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MX2007006916A - Derivado de acido aminocarboxilico y uso medicinal del mismo. - Google Patents

Derivado de acido aminocarboxilico y uso medicinal del mismo.

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Publication number
MX2007006916A
MX2007006916A MX2007006916A MX2007006916A MX2007006916A MX 2007006916 A MX2007006916 A MX 2007006916A MX 2007006916 A MX2007006916 A MX 2007006916A MX 2007006916 A MX2007006916 A MX 2007006916A MX 2007006916 A MX2007006916 A MX 2007006916A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
acid
dihydro
salt
prodrug
Prior art date
Application number
MX2007006916A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiromu Habashita
Shinji Nakade
Haruto Kurata
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of MX2007006916A publication Critical patent/MX2007006916A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la formula (I), una sal del mismo, una forma de N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo y un medicamento que contiene el mismo. El compuesto representado por la formula (I) tiene la capacidad para unirse a un receptor de S1P (particularmente, EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8) y es util para la prevencion y el tratamiento para el rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra hospedante, enfermedades autoinmunes, enfermedades alergicas, enfermedades neurodegenerativas y similares.

Description

DERIVADO DE ACIDO AMINOCARBOXILICO Y USO MEDICINAL DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto capaz de unirse al receptor de fosfato de esfingosina-1 (en lo sucesivo abreviado como "SIP") el cual es útil como un medicamento y un medicamento que contiene el mismo como ingrediente activo. Más específicamente, la presente invención se refiere a: (1) un compuesto representado por la fórmula (I): en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que aquel descrito posteriormente; una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo; y (2) un medicamento que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo como ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fosfato de esfingosina-1 (SIP) representado por REF: 183047 la fórmula (A) es un lipido que es sintetizado por la producción metabólica intracelular de esfingolipidos o la acción extracelular de la esfingosina cinasa secretoria. Se destaca que la SIP actúa como un mensajero intercelular e intracelular (Biochem Pharm . , 58, 201 (1999)).
Como receptores de SIP, se conocen el EDG-1 el cual es un receptor acoplado a la proteina G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (también llamados SIPi, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5, respectivamente) . Estos son llamados la familia EDG junto con EDG-2, EDG-4 y EDG-7, los cuales son receptores de ácido lisofosfatidico (LPA) . Los receptores de SIP se unen a SIP y suministran señales dentro de las células por via de la proteina G acoplada con los receptores. Gs, Gi, Gq y GX2/?3 etcétera son conocidas como proteínas G a las cuales puede acoplarse el receptor de SIP y se considera que el receptor está implicado en respuestas tales como el incremento de la proliferación celular, supresión de la proliferación celular, inducción de la quimiotaxis celular e inhibición de la quimiotaxis celular. Como una acción biológica del SIP, la inhibición de la migración de células de músculo liso o células cancerosas, la agregación de plaquetas, la inducción de quimiotaxis celular, la inhibición de quimiotaxis celular y similares son experimentos in vitro conocidos y como los resultados de los experimentos in vitro se sabe que el SIP muestra efectos para controlar la presión sanguínea, promover la angiogénesis, reducir el flujo sanguíneo renal, inhibir la fibrosis pulmonar, promover la residencia de linfocitos en órganos linfáticos y similares. Se considera que esos efectos fisiológicos diversos son mediados por los receptores de SIP que existen en la membrana celular. Sin embargo, se ha aclarado insuficientemente excluyendo algunos casos en los cuales los subtipos de receptores de SIP median estos efectos en la práctica. Recientemente, a partir del estudio para ratones genéticamente deficientes de EDG-1, se indica enfáticamente que el SIP indujo la angiogénesis por via de EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Por lo tanto, se sugiere que un agonista de EDG-1 se utiliza como un agonista para tratar enfermedades causadas por la anangioplasia . Por ejemplo, se utiliza como un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad arterial periférica tal como arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, enfermedad de Buerger o neuropatía diabética; vena varicosa tal como hemorroide, fisura anal o fístula anal; aneurisma disecante de la aorta, sepsis, enfermedad inflamatoria tal como angitis, nefritis o neumonía, varias enfermedades edematosas implicadas en la isquemia de varios órganos e incremento de la permeabilidad de la sangre, por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, angina, coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés), pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción de órganos múltiples, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre y similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede utilizar como un agente para mejorar la curación de heridas de cornea, piel, órganos digestivos o similares o, por ejemplo, como un agente para la prevención y/o tratamiento de escara, quemadura, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohon y similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede utilizar como un activador preoperativo, post-operativo y/o pronosticado para vasos sanguíneos que acompañan el transplante de varios órganos, por ejemplo, como un activador de la adherencia de órganos transplantados tales como transplante de corazón, transplante renal, transplante dérmico o transplante de higado. Por otra parte, el EDG-6 está localizado y es expresado poderosamente en células de los sistemas linfático y hematopoyético que incluyen el vazo, leucocitos, glándula linfática, timo, médula ósea, pulmón y similares, lo cual sugiere la posibilidad que el EDG-6 está relacionado estrechamente con los efectos del SIP en el curso de la inflamación o en el sistema inmune (Biochem. Biophys, Res.
Commun., 268, 583 (2000)). Además, se sabe que el polipéptido de EDG-6 o su homólogo está implicado en la inmunomodulación, antiinflamación y similares de una manera similar como el EDG-1, lo cual da lugar a la utilidad potencial de esas sustancias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, distrofia muscular y similares), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos y alergia a fármacos químicos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaina) y similares) y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo cáncer y similares) , leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican la infiltración de linfocitos en un tejido, tal como disfunción de órganos múltiples y lesión por reperfusión después de la isquemia, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre y similares. Mientras tanto, se ha sabido que el EDG-8 es expresado principalmente en células neuronales, de manera que el EDG-8 puede utilizarse para tratar varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) .
De esta manera, se ha considerado que un fármaco que actúa sobre el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 es útil como un fármaco preventivo y/o un fármaco terapéutico para el rechazo al transplante, anulación de órganos transplantados, enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia grave y distrofia muscular) , enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos y alergia a fármacos químicos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaina y similares) , asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo, cáncer), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican la infiltración de linfocitos en un tejido, tal como disfunción de órganos múltiples y lesión por reperfusión después de la isquemia, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) y similares. En años recientes, se ha reportado que el agonista de EDG-1 es útil como un agente inmunosupresor. Sin embargo, no existe una descripción sobre que el agonista o antagonista de EDG- 6 sea útil como un agente inmunosupresor (véase el Documento de Patente 1 : WO 03/061567 ) . Por otra parte , se describe que un compuesto representado por la fórmula ( S ) : en donde Ars representa fenilo o naftilo: As representa carboxi o similares; ns representa 2, 3 o 4; Rls y R2S representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o fenilo el cual puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; R3S representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por 1 a 3 hidroxi o átomos de halógeno; R4Ss representan cada uno independientemente hidroxi, un átomo de halógeno, carboxi o similares; Cs representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o similares o Cs es nil; y Bs representa fenilo, alquilo de 5 a 16 átomos de carbono o similares (solo se extraen las partes necesarias de las definiciones de los símbolos) ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (T ) en donde Art representa fenilo o naftilo: At representa carboxi o similares; mt representa 0 o 1; nt representa 0 o 1; Rlt y R2T representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual puede ser sustituido por un átomo de halógeno o similares; R3T representa un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por hidroxi o un átomo de halógeno o similares; R4t's representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o similares: Ct representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o similares o Ct es nil; y Bt representa fenilo, alquilo de 5 a 16 átomos de carbono o similares (solo se extraen las partes necesarias de las definiciones de los símbolos); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del mismo son útiles como agonistas de EDG-1 (véase el Documento de Patente 2: WO 03/062248 y el Documento de Patente 3: WO 03/062252).
Por otra parte, se describe que un derivado de ácido carboxilico representado por la fórmula (Z): en donde Rlz representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo; el anillo Az representa un anillo carbociclico monociclico de 5 a 7 átomos de carbono o un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre; Ez representa -CH2-, -O-, -S- o -NR6Z-, en la cual R6Z representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo; R3Z representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; RZ representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o R2Z y R4z se pueden tomar conjuntamente para formar -CH2CH2- o -CH=CH-; GZ representa -C0NR7Z-, -NR7zC0-, -S02NR7Z-, -NR7ZS02-, -CH2NR7X- o -NR7ZCH2-, en las cuales R7Z representa un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o similares; Qz representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o similares; pz representa 0 o un número entero de 1 a 5; qz representa un número entero de 4 a 6; r representa 0 o un número entero de 1 a 4; y representa un enlace individual o un enlace doble, un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo se conoce como un agonista de EDG-1 (véase el Documento de Patente 4: WO 02/092068). Además, se describe que un compuesto representado por la fórmula (Y) : en donde el anillo A? representa un grupo cíclico; el anillo B? representa un grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) ; X? representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos en la cual un átomo en el separador se puede tomar junto con un sustituyente en el anillo B? para formar un grupo de anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente ( s) ; Y? representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos en los cuales un átomo en el separador se puede tomar junto con un sustituyente en el anillo B? para formar un grupo de anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) ; Z? representa un grupo ácido el cual puede ser protegido; nY representa 0 o 1, en donde cuando nY es 0, mY representa 1 y Rl? representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente y cuando nY es 1, mY es O o un número entero de 1 a 7 y Rl? representa un sustituyente en el cual cuando mY es 2 o más, una pluralidad de Rl?s son los mismos o diferentes entre si, una sal del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo tiene una capacidad de enlace al receptor de SIP (véase el Documento de Patente 5; WO 2005/020882) . Documento de Patente 1: WO 03/061576 Documento de Patente 2: WO 2003/062248 Documento de Patente 3: WO 2003/062252 Documento de Patente 4: WO 2002/092068 Documento de Patente 5: WO 2005/020882 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN Un agente inmunosupresor es útil para prevenir y/o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y/o rechazo al transplante. Sin embargo, un agente inmunosupresor y un fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes, los cuales se utilizan actualmente, causan efectos secundarios severos en una frecuencia considerable. Además, muchos de los agentes inmunosupresores existentes tienen un efecto de duración insuficiente. De esta manera, se desea un fármaco novedoso que sea seguro, que no tenga efecto sobre una enzima metabólica y que tenga una duración suficiente y que tenga menos efectos secundarios como un agente inmunosupresor y un fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Los inventores de la presente invención han hecho estudios extensivos sobre compuestos que tienen la capacidad para unirse al receptor de fosfato de esfingosina-1 (SIP) que son útiles como un fármaco médico. Como resultado, se descubrió inesperadamente que los compuestos de la presente invención indicaron un fuerte efecto agonista con respecto a un receptor de SIP, particularmente, EDG-1 y/o EDG-6. Además, también descubrieron que: una parte de los compuestos de la presente invención tenia un efecto agonista con respecto a EDG-8; aquellos compuestos de la presente invención redujeron el número de linfocitos en la sangre periférica y expresaron un efecto inmunodepresivo; y el efecto inmunodepresivo de los compuestos de la presente invención continuó aún después de 24 horas, pero esto no puede esperarse del todo de la actividad in vitro de los mismos. Además, se descubrió sorprendentemente que aquellos compuestos de la presente invención no tenían efectos secundarios y eran seguros para múltiples especies de animales. De esta manera, la presente invención ha sido completada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Es decir, la presente invención se refiere a: [1] un compuesto representado por la fórmula (I) en donde un anillo A representa un grupo cíclico, un anillo B representa un grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) , X representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos y un átomo de los cuales se puede tomar junto con un sustituyente del anillo B para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) , Y representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos y un átomo de los cuales se puede tomar junto con un sustituyente del anillo B para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) , Z representa un grupo ácido el cual puede ser protegido, y n representa 0 o 1, con la condición que cuando n sea 0, n representa 1 y R1 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente y cuando n sea 1, m representa 0 o un número entero de 1 a 7 y R1 representa un sustituyente, cuando m es 2 o más, una pluralidad de R1s pueden ser los mismos o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo; [2] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde Z representa (1) un grupo carboxilo el cual puede ser protegido, (2) un grupo hidroxi el cual puede ser protegido, (3) un grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido, (4) un grupo ácido sulfónico el cual puede ser protegido, (5) un grupo ácido borónico el cual puede ser protegido, (6) un grupo carbamoilo el cual puede ser protegido, (7) un grupo sulfamoilo el cual puede ser protegido, (8) un grupo -P (=0) (OR2) (OR3) , en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o R2 y R3 se unen para representar un grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono o (9) un grupo tetrazolilo; [3] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde Y representa en donde un átomo de carbono o un átomo de hidrógeno pueden ser sustituidos por un número arbitrario de sustituyentes en sus posiciones arbitrarias donde los sustituyentes pueden estar colocados y una flecha derecha se une a Z ; [4] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual un anillo B es un anillo de benceno el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) o un anillo de dihidronaftaleno el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) ; [5] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde en donde R4, R4"1, R5, R5"1 y R5"2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; p representa 0 o un número entero de 1 a 4 , en el cual cuando p es 2 o más, una pluralidad de R4's pueden ser los mismos o diferentes; y una flecha derecha se une a Z; [6] el compuesto de acuerdo con los artículos [1] y [5] anteriores, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en los artículos [1] y [5] anteriores; [7] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual X representa en donde R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi el cual puede ser protegido, amino el cual puede ser protegido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxi el cual puede ser protegido; o R6 y R7 se pueden tomar junto con un átomo de carbono al cual están enlazados para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) ; un simbolo ..••* representa una configuración a; un símbolo representa una configuración ß; y una flecha derecha se une al anillo B; [8] el compuesto de acuerdo con el artículo [7] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, en el cual X representa en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en el artículo [7] anterior; [9] el compuesto de acuerdo con el articulo [8] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual X representa en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en el articulo [7] anterior; [10] el compuesto de acuerdo con el artículo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; [11] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual R1 representa un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; [12] el compuesto de acuerdo con el articulo [5] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en los artículos [1] y [5] anteriores; [13] el compuesto de acuerdo con el articulo [12] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en el cual Z es carboxilo el cual puede ser protegido; [14] el compuesto de acuerdo con el articulo [12] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde X representa en donde una flecha derecha se une a un anillo B y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos en el artículo [7] anterior; [15] el compuesto de acuerdo con el articulo [12] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde un anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; [16] el compuesto de acuerdo con el articulo [12] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde R1 representa un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) ; [17] el compuesto de acuerdo con el artículo [12] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en cual es un compuesto representado por la fórmula (IC-2): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en los artículos [1] y [5] anteriores; [18] el compuesto de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, el cual es ácido 1- ({ 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1-( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido l-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido l-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-isopropoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { l-cloro-6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- ( { l-cloro-6-[ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- [ ( l-cloro-6-{ [ (2S) -3- (2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-({6-[(4-etil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2- naftalenil } etil) -3-azetidincarboxílico, ácido l-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-cloro-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[2- (difluorometoxi) -4-propilbencil] oxi }-l, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico o ácido l-({6-[(2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico; [19] el compuesto de acuerdo con el articulo [17], anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, el cual es ácido 1- ({ 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico o ácido 1- [ (6-{ [2, 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico; [20] una composición farmacéutica la cual comprende el compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con el artículo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo ; [21] la composición farmacéutica de acuerdo con el artículo [20] anterior, la cual es un agonista de EDG-1, un agonista de EDG-6 y/o un agonista de EDG-8; [22] la composición farmacéutica de acuerdo con el artículo [21] anterior, la cual es un agonista de EDG-1; [23] la composición farmacéutica de acuerdo con el artículo [20] anterior, la cual es un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8; [24] la composición farmacéutica de acuerdo con el artículo [23] anterior, en donde la enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 es el rechazo al transplante de un órgano, tejidos y/o células, enfermedad autoinmune, enfermedad alérgica, asma, disfunción de órganos múltiples, lesión por isquemia-reperfusión, tumor maligno y/o enfermedad neurodegenerativa, [25] la composición farmacéutica de acuerdo con el articulo [24] anterior, en donde el rechazo al transplante de un órgano, tejidos y/o células es un rechazo al transplante de riñon, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, cornea, vascular, cuerdas, huesos, células de la médula ósea, células neuronales y/o células de islotes pancreáticos; la enfermedad autoinmune es la enfermedad de la colágena, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar y/o fibrosis hepática y la enfermedad alérgica es dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen y/o alergia a los alimentos; [26] la composición farmacéutica de acuerdo con el articulo [20] anterior, la cual es un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia; [27] un agente que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) descrito en el artículo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo en combinación con uno o al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste de un antimetabolito, agente alquilante, inhibidor de la activación de células T, inhibidor de calcineurina, inhibidor de señales de proliferación, esteroide, agente inmunosupresor, anticuerpo utilizado en la supresión inmune, agente para tratar el rechazo, antibiótico, agente antiviral y agente antifungal; [28] un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) descrito anteriormente en el artículo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo; [29] un método para la supresión inmune y/o linfopenia en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo; [30] el uso del compuesto representado por la fórmula (I) descrito en el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo para la manufactura de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8; [31] el uso del compuesto representado por la fórmula (I) descrito en el artículo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo para la manufactura de un agente inumnosupresor y/o agente que causa linfopenia; [32] un método para la preparación del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con el articulo [1] anterior, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo. En la presente especificación, SIP significa fosfato de esfingosina-1 (fosfato de (2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hidroxioctadec-4-enil-l) . EDG significa gen de diferenciación endotelial el cual es un término genérico que incluye de EDG-1 a EDG-8. Entre los EDGs, el EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (nombrados SIPi, S1P3, S1P2, S1P y S1P5, respectivamente) se consideran como receptores de SIP.
En la presente especificación, un compuesto que tiene la capacidad para unirse a un receptor incluye un agonista, un antagonista y un agonista inverso. El agonista incluye un agonista completo y un agonista parcial. En la presente invención, un compuesto preferible que tiene la capacidad para unirse a un receptor de SIP es un agonista de EDG-1 el cual puede tener una actividad agonista contra el EDG-6 y/o un agonista de EDG-6 el cual puede tener una actividad agonista contra el EDG-1. En la presente especificación, los ejemplos de la enfermedad relacionada con el EDG-1 y/o EDG-6 incluyen el rechazo al transplante, anulación de órganos transplantados, enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave y distrofia muscular), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos y alergia a fármacos químicos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaina) ) , asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo, cáncer), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican la infiltración de linfocitos en un tejido, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, insuficiencia cardíaca aguda, angina, apoplejía cerebral, traumatismo, enfermedad genética, enfermedad arterial periférica tal como arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, enfermedad de Buerger, neuropatía diabética, sepsis, angitis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto de miocardio, trastorno edematoso, vena varicosa tal como hemorroide, fisura anal o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta, DIC, pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción de órganos múltiples, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, escara, quemadura, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohon, osteoporosis, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática) , neumonía intersticial, hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia renal crónica y esclerosis de glomérulos renales. Además, el EDG-1 también se relaciona con un activador preoperativo, post-operativo y/o pronosticado para vasos sanguíneos que acompañan el transplante de varios órganos, tejidos y/o células, por ejemplo, un activador de la adherencia de órganos, tejidos y/o células transplantados en el transplante del corazón, transplante renal, transplante dérmico, transplante de higado y similares. En la presente especificación, los ejemplos de la enfermedad relacionada con el EDG-8 incluyen enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen todas las enfermedades que implican la desnaturalización de nervios y no están limitadas por las causas de las enfermedades. Las enfermedades neurodegenerativas de la presente invención también incluyen un trastorno nervioso. Los ejemplos preferibles de las enfermedades neurodegenerativas incluyen las enfermedades neurológicas centrales tales como enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica familiar, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebral, atrofia dentato-rubro-pallido-luysian, atropia olivopontocerebelar, degeneración corticobasal, demencia familiar, demencia frontotemporal, demencia senil, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración estriato-nigral, corea-atetosis, distonía, síndrome de Meige, atrofia cortical cerebelar tardía, paraplejía espástica familiar, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de Pick, disfunción neurológica después de la embolia cerebral (por ejemplo, hemorragia cerebral tal como hemorragia intracerebral hipertensa, infarto cerebral tal como trombosis cerebral y embolización cerebral, ataque isquémico transitorio y hemorragia subaragnoide) , disfunción neurológica después de un traumatismo cerebroespinal, enfermedad desmielinizante (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, cerebelitis aguda y mielitis transversal) , tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma) , enfermedad del cerebro y la médula espinal que compaña la infección (por ejemplo, meningitis, absceso cerebral, CJD y demencia por el SIDA) y trastorno mental (por ejemplo, síndrome de trastorno de integración, trastorno bipolar, enfermedad nerviosa, trastorno psicosomático y epilepsia) . Como las enfermedades neurodegenerativas son más preferibles, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y similares. Además, los trastornos nerviosos incluyen todas las enfermedades con disfunción neuronal. Es decir, los trastornos incluyen generalmente trastornos reconocidos como síntomas en enfermedades. Los ejemplos del trastorno en la enfermedad de Parkinson o el síndrome parkinsoniano incluyen temblor, rigidez muscular, movimiento lento, alteración de reflejos de posición, trastorno autónomo, fenómenos de apresuramiento, trastorno del modo de andar y manifestación neurológica. La enfermedad de Alzheimer incluye la demencia. La esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis lateral amiotrófica familiar incluyen la atrofia muscular, debilidad muscular, disfunciones de las extremidades superiores, trastorno del modo de andar, disartria, disfagia y trastorno de la respiración.
En la presente especificación, el rechazo incluye un rechazo agudo que ocurre dentro de 3 meses, un rechazo crónico que ocurre posteriormente y la enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo la enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares) . En la presente especificación, el injerto significa un órgano transplantado (por ejemplo, riñon, hígado, corazón, pulmón e intestino delgado), un tejido transplantado (por ejemplo, piel tal como injerto de piel de espesor completo, injerto epidérmico, injerto dérmico e injerto de Davis; cornea; vasos; cuerda; hueso; tejido fetal y similares) o células transplantadas (por ejemplo, células de médula ósea, células madre hematopoyéticas, células madre de sangre periférica, células madre de sangre de cordón, células de islotes pancreáticos, células de islotes de Largerhans que son parte de las mismas, hepatocitos, células neuronales y células epiteliales intestinales). Como órganos preferibles, se puede citar el riñon, higado, corazón y pulmón. Como tejidos preferibles, se puede citar la piel, cornea, vasos, cuerda y huesos. Como células preferibles, se pueden citar las células de médula ósea, neuronas y células de islotes pancreáticos . En la presente especificación, "mediado por células T" significa que una célula T se involucra en cualquiera de los procesos para la formación, exacerbación y continuación de trastornos. En la presente especificación, la enfermedad autoinmune incluye colagenosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome nefrótico, lupus nefritis, síndrome de Sjoegren, escleroderma, miositis múltiple, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio (por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y similares), enfermedad de tejido conectivo mezclado, mixedema primaria, enfermedad de Addison, anemia hipoplástica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, trombopenia autoinmune, diabetes autoinmune (por ejemplo, diabetes tipo I), uvé'itis, enfermedad anti-receptores, miastenia grave, distrofitirotoxicósis muscular, tiroiditis, enfermedad de Hashimoto y similares. En la presente especificación, la enfermedad alérgica incluye dermatitis atópica, rinitis, conjuntivitis, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos, alergia a fármacos químicos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaína) ) y similares. Como una enfermedad alérgica preferible, se puede citar la dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen y alergia a los alimentos. En la presente especificación, un agente inmunosupresor significa un fármaco el cual se utiliza principalmente para prevenir y/o tratar el rechazo al transplante. Como este fármaco se puede utilizar, por ejemplo, un antimetabolito, agente alquilante, inhibidor de la activación de células T (por ejemplo, un supresor de la función de células T) , inhibidor de calcineurina, inhibidor de señales de proliferación, esteroide, anticuerpo utilizado en la supresión inmune, otros remedios para el rechazo y similares. Esos fármacos se utilizan clínicamente para enfermedades autoinmunes. En la presente especificación, el agente que causa linfopenia significa un fármaco que tiene efectos para reducir los linfocitos en la sangre periférica, reducir los linfocitos circulantes, reducir la cantidad de linfocitos permeados, promover la residencia de linfocitos en un tejido linfático secundario, suprimir la recirculación de linfocitos de los nodos linfáticos en la sangre y similares. En la presente especificación, el tejido linfático secundario incluye los nodos linfáticos, el parche de Peyer (por ejemplo, un tejido linfático intestinal), vazos y similares. En la presente especificación, el efecto de promoción de la residencia de linfocitos en un tejido linfático secundario significa la promoción de la migración de linfocitos dentro de un tejido linfático secundario, el aumento de la separación de linfocitos en un tejido linfático secundario, prolongación de la sustentación de linfocitos en un tejido linfático secundario y similares. Debido a estos efectos, los linfocitos pueden reducirse en un sitio que sufre de inflamación o rechazo o similares. Además, se puede esperar el efecto de la protección de linfocitos en la sangre periférica durante la terapia para el cáncer. El efecto de la protección de linfocitos en la sangre periférica durante la terapia para el cáncer significa un efecto de los linfocitos residentes preliminarmente en la sangre periférica en un tejido linfático secundario antes de una terapia para el cáncer (en particular, quimioterapia, radioterapia, etcétera) para proteger con lo cual a los linfocitos. Este efecto incluye la protección de linfocitos en un paso previo al transplante que consiste en administrar una gran cantidad de un agente carcinoestático . Se sabe que el tratamiento del cáncer por medio de una quimioterapia o similares con el uso de un agente carcinoestático está acompañado por efectos secundarios serios tales como la hipofunción de células hematopoyéticas, haciendo con lo cual un paciente infectable. Estos efectos secundarios pueden disminuirse por medio de la función descrita anteriormente. El compuesto de la presente invención se puede utilizar como un fármaco antirechazo y similares con un efecto preventivo para la infección bacteriana, por ejemplo, debido a que el compuesto que tiene un efecto linfopénico no puede disminuir todos los linfocitos en el cuerpo vivo. En la presente especificación, el efecto secundario que está implicado en el uso de un agente inmunosupresor significa un trastorno renal, trastorno hepático, infección, linfoma, trastorno circulatorio tal como bradicardia o hipertensión, diarrea, emesis, alopecia, hirsutismo, hiperlipidemia, un trastorno respiratorio, un trastorno del sistema nervioso central y una influencia sobre el peso de los órganos . En la presente especificación, un "grupo cíclico" significa un "anillo carbociclico" o un "anillo heterociclico" . En la presente especificación, un "anillo carbocíclico se refiere a, por ejemplo un "anillo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono". Un "anillo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono" incluye un anillo monocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un anillo de arilo carbocíclico policíclico, un anillo carbociclico saturado en una parte o la totalidad del mismo, un anillo carbociclico policiclico sujetado a un enlace espiro y un anillo carbocíclico policíclico sujetado a una reticulación. Los ejemplos del mismo incluyen los anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, 6, 7-dihidro-5H-benzo [7 ] anuleno, 5H-benzo [7 ] anuleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro [4.4 ] nonano, espiro [4.5] decano, espiro [5.5] undecano, biciclo[2.2.1] -heptano, biciclo [2.2.1] hept-2-eno, biciclo[3.1.1] heptano, biciclo[3.1.1] hept-2-eno, biciclo[2.2.2] octano, biciclo [2.2.2] oct-2-eno, adamantano y noradamantano. En la presente especificación, un "anillo monociclico de 5 a 12 átomos de carbono o un anillo carbociclico biciclico" se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 12 átomos de carbono o un anillo de arilo carbocíclico bicíclico o uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo. Los ejemplos del mismo incluyen los anillos de ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, 6, 7-dihidro-5H-benzo [7 ] anuleno, 5H-benzo [7] anuleno, heptaleno y perhidroheptaleno . En la presente especificación, un "anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono" se refiere a un anillo de arilo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono o uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo. Los ejemplos del mismo incluyen el anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno y benceno. En la presente especificación, los ejemplos del "anillo carbocíclico saturado, monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y cicloheptano . En la presente especificación, un "anillo heterocíclico" se refiere a un "anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre". Un "anillo heterociclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre" incluye un anillo monocíclico de 3 a 15 miembros o un anillo de arilo heterocíclico policíclico que incluye de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo, un anillo heterocíclico policíclico sujetado a un enlace espiro y un anillo heterocíclico policiclico sujetado a una reticulación. Los ejemplos del mismo incluyen los anillos de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxa-diazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzo-tiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxailina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzo-diazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidro-dibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindan, benzodioxano, cromeno, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro [4.4] nonano, oxazaespiro [4.4 ] nonano, dioxaespiro- [4.4]nonano, azaespiro [4.5] decano, tiaespiro [4.5] decano, ditiaespiro [4.5] decano, dioxaespiro [4.5] decano, oxazaespiro- [4.5] decano, azaespiro [5.5] undecano, oxaespiro [5.5] undecano, dioxaespiro [5.5] undecano, azabiciclo [2.2.1] heptano, oxabiciclo- [2.2. l]heptano, azabiciclo [3.1.1] heptano, azabiciclo [3.2.1] -octano, azabiciclo [2.2.2] octano, diazabiciclo [2.2.2] octano, oxazaespiro [2.5] octano, 1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decano, 2,7-diazaespiro [4.5] decano, 1, 4, 9-triazaespiro [5.5] undecano y azabiciclo [2.1.1] hexano. En la presente especificación, un "anillo heterocíclico monocíclico o policíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 12 miembros o un anillo de arilo heterociclico policíclico que incluye de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo, un anillo heterocíclico policíclico sujetado a un enlace espiro y un anillo heterocíclico policíclico sujetado a una reticulación". Los ejemplos del mismo incluyen el anillo de pirrol, imidazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, dihidrobenzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidro-oxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotia-diazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzo-tiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroiso-quinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidro-quinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, bezoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidro-bencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidro-benzoxazepina, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindan, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro [4.4] nonano, oxazaespiro [4.4 ] nonano, dioxaespiro [4.4 ] nonano, azaespiro [4.5] decano, tiaespiro- [4.5]decano, diazaespiro [4.5] decano, dioxaespiro [4.5] decano, oxazaespiro [4.5] decano, azaespiro [5.5] undecano, oxaespiro-[5.5] undecano, dioxaespiro [5.5] undecano, azabiciclo [2.2.1 ] -heptano, oxabiciclo [2.2.1] heptano, azabiciclo [3.1.1] heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo [2.2.2] octano, oxazaespiro [2.5] octano, 1,3,8-triazaespiro [4.5] decano, 2, 7-diazaespiro [4.5] decano, 1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano y azabiciclo [2.1.1 ] hexano . En la presente especificación, un "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre" es uno obtenido por medio de la saturación del anillo de arilo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre o uno obtenido por medio de la saturación parcial o completa del anillo. Los ejemplos del mismo incluyen el anillo de pirrol, imidazol, pirazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiodiazol, tetrahidrotiodiazol, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrooxadiazepina, perhidro-oxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina y tiomorfolina . En la presente especificación, un "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre" de "se toman junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre" representa lo mismo que el "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre" mencionado anteriormente . En la presente especificación, un "grupo cíclico" de un "grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) ", un "grupo cíclico el cual puede ser sustituido" y "sustituido por un grupo cíclico" representa lo mismo que el "grupo cíclico" mencionado anteriormente. En la presente especificación, el "sustituyente" en el "grupo cíclico el cual puede tener uno (unos) sustituyente (s) " no está limitado particularmente, siempre y cuando sea un sustituyente. Los ejemplos del sustituyente incluyen (1) alquilo de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (2) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (3) alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (4) alquilideno de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (5) un grupo cíclico el cual puede ser sustituido, (6) oxo, (7) hidroxi, (8) alquiloxi de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (9) alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (10) alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (11) hidroxi el cual es protegido por un grupo cíclico el cual puede ser sustituido, (12) aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (13) tioxo, (14) mercapto, (15) alquiltio de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (16) alqueniltio de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (17) alquiniltio de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (18) mercapto sustituido por un grupo cíclico el cual puede ser sustituido, (19) alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (20) alquenilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (21) alquinilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (22) sulfinilo sustituido por un grupo cíclico el cual puede ser sustituido, (23) alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (24) alquenilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (25) alquinilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (26) sulfonilo sustituido por un grupo cíclico el cual puede ser sustituido, (27) sulfino el cual puede ser sustituido, (28) sulfo el cual puede ser sustituido, (29) sulfamoilo el cual puede ser sustituido (cuando los sustituyentes son dos, se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (este anillo heterociclico puede ser sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o amino) ) , (30) carboxilo el cual puede ser sustituido, (31) carboxi el cual puede ser sustituido, (32) acilo de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, (33) carbamoilo el cual puede ser sustituido (cuando los sustituyentes son dos, se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre (este anillo heterocíclico puede ser sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o amino)), (34) ciano, (35) amidino el cual puede ser sustituido (cuando los sustituyentes son dos, se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterociclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre (este anillo heterocíclico puede ser sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o amino)), (36) nitro, (37) nitroso, (38) imino el cual puede ser sustituido, (39) amino el cual puede ser sustituido (cuando los sustituyentes son dos, se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre (este anillo heterociclico puede ser sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o amino)), (40) trifluorometilo, (41) trifluorometoxi y (42) un átomo de halógeno y similares. En la presente especificación, el "sustituyente" en "alquilo de 1 a 20 átomos de carbono el cual puede ser sustituido" o similares es, por ejemplo, (1) alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, (2) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, (3) alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (4) alquilideno de 1 a 20 átomos de carbono, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo de a 1 a 20 átomos de carbono con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi de 1 a 20 átomos de carbono, (10) alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, (11) alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, (12) hidroxi protegido por un grupo cíclico, (13) aciltio de 1 a 20 átomos de carbono, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio de 1 a 20 átomos de carbono, (17) alqueniltio de 2 a 20 átomos de carbono, (18) alquiniltio de 2 a 20 átomos de carbono, (19) mercapto sustituido por un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono, (21) alquenilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (22) alquinilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (23) sulfinilo sustituido por un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono, (25) alquenilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono, (26) alquinilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono, (27) sulfonilo sustituido por un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono sustituido por un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoilo, (32) carboxi, (33) acilo de 1 a 20 átomos de carbono, (34) acilo de 1 a 20 átomos de carbono sustituido por un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido por un grupo cíclico, (36) carbamoilo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) amino, (44) di (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi y (47) un átomo de halógeno o similares. Estos pueden existir en cualquier posición sustituible, puede existir cualquier número sustituible de sustituyentes. En la presente especificación, "alquilo de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, icosenilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nonadecinilo, icosinilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquilideno de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, octilideno, nonilideno, decilideno, undecilideno, dodecilideno, tridecilideno, tetradecilideno, pentadecilideno, hexadecilideno, heptadecilideno, octadecilideno, nonadecilideno, icosilideno e isómeros del O mismo . En la presente especificación, "alquiloxi de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi, trideciloxi, tetradeciloxi, pentadeciloxi, hexadeciloxi, heptadeciloxi, octadeciloxi, nonadeciloxi, icosiloxi e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono" incluye eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi, noneniloxi, deceniloxi, undeceniloxi, dodeceniloxi, trideceniloxi, tetradeceniloxi, pentadeceniloxi, hexadeceniloxi, heptadeceniloxi, octadeceniloxi, nonadeceniloxi, icoseniloxi e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi, octiniloxi, noniniloxi, deciniloxi, undeciniloxi, dodeciniloxi, trideciniloxi, tetradeciniloxi, pentadeciniloxi, hexadeciniloxi, heptadeciniloxi, octadeciniloxi, nonadeciniloxi, icosiniloxi e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquiltio de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, noniltio, deciltio, undeciltio, dodeciltio, trideciltio, tetradeciltio, pentadeciltio, hexadeciltio, heptadeciltio, octadeciltio, nonadeciltio, icosiltio e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alqueniltio de 2 a 20 átomos de carbono" incluye eteniltio, propeniltio, buteniltio, penteniltio, hexeniltio, hepteniltio, octeniltio, noneniltio, deceniltio, undeceniltio, dodeceniltio, trideceniltio, tetradeceniltio, pentadeceniltio, hexadeceniltio, heptadeceniltio, octadeceniltio, nonadeceniltio, icoseniltio e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquiniltio de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etiniltio, propiniltio, butiniltio, pentiniltio, hexiniltio, heptiniltio, octiniltio, noniniltio, deciniltio, undeciniltio, dodeciniltio, trideciniltio, tetradeciniltio, pentadeciniltio, hexadeciniltio, heptadeciniltio, octadeciniltio, nonadeciniltio, icosiniltio e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, heptilsulfinilo, octilsulfinilo, nonilsulfinilo, decilsulfinilo, undecilsulfinilo, dodecilsulfinilo, tridecilsulfinilo, tetradecilsulfinilo, pentadecilsulfinilo, hexadecilsulfinilo, heptadecilsulfinilo, octadecilsulfinilo, nonadecilsulfinilo, icosilsulfinilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquenilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etenilsulfinilo, propenilsulfinilo, butenilsulfinilo, pentenilsulfinilo, hexenilsulfinilo, heptenilsulfinilo, octenilsulfinilo, nonenilsulfinilo, decenilsulfinilo, undecenilsulfinilo, dodecenilsulfinilo, tridecenilsulfinilo, tetradecenil-sulfinilo, pentadecenilsulfinilo, hexadecenilsulfinilo, heptadecenilsulfinilo, octadecenil-sulfinilo, nonadecenil-sulfinilo, icosenilsulfinilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquinilsulfinilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etinilsulfinilo, propinilsulfinilo, butinilsulfinilo, pentinilsulfinilo, hexinilsulfinilo, heptinilsulfinilo, octinilsulfinilo, noninilsulfinilo, decinilsulfinilo, undecinilsulfinilo, dodecinilsulfinilo, tridecinilsulfinilo, tetradecinil-sulfinilo, pentadecinilsulfinilo, hexadecinil-sulfinilo, hepta-decinilsulfinilo, octadecinilsulfinilo, nonadecinil-sulfinilo, icosinilsulfinilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo, nonilsulfonilo, decilsulfonilo, undecilsulfonilo, dodecilsulfonilo, tridecilsulfonilo, tetradecilsulfonilo, pentadecilsulfonilo, hexadecilsulfonilo, heptadecilsulfonilo, octadecilsulfonilo, nonadecilsulfonilo, icosilsulfonilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquenilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etenilsulfonilo, propenilsulfonilo, butenilsulfonilo, pentenilsulfonilo, hexenilsulfonilo, heptenilsulfonilo, octenilsulfonilo, nonenilsulfonilo, decenilsulfonilo, undecenilsulfonilo, dodecenilsulfonilo, trideceriilsulfonilo, tetradecenil-sulfonilo, pentadecenilsulfonilo, hexadecenil-sulfonilo, heptadecenilsulfonilo, octadecenilsulfonilo, nonadecenil-sulfonilo, icosenilsulfonilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "alquinilsulfonilo de 2 a 20 átomos de carbono" incluye etinilsulfonilo, propinilsulfonilo, butinilsulfonilo, pentinilsulfonilo, hexinilsulfonilo, heptinilsulfonilo, octinilsulfonilo, noninilsulfonilo, decinilsulfonilo, undecinilsulfonilo, dodecinilsulfonilo, tridecinilsulfonilo, tetradecinil-sulfonilo, pentadecinilsulfonilo, hexadecinilsulfonilo, heptadecinilsulfonilo, octadecinilsulfonilo, nonadecinil-sulfonilo, icosinilsulfonilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "acilo de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metanoilo, etanoilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo e isómeros del mismo. En la presente especificación, "aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono" incluye metanoiloxi, etanoiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, octanoiloxi, nonanoiloxi, decanoiloxi, undecanoiloxi, dodecanoiloxi, tridecanoiloxi, tetradecanoiloxi, pentadecanoiloxi, hexadecanoiloxi, heptadecanoiloxi, octadecanoiloxi, nonadecanoiloxi, icosanoiloxi e isómeros del mismo. En la presente especificación, "mono (alquil Cj.-Cs) amino" incluye metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino, octilamino e isómeros del mismo. En la presente especificación, di (alquil Ci-Cs) amino" incluye dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino e isómeros del mismo. En la presente especificación, un "grupo protector" de un "grupo ácido el cual puede ser protegido", un "grupo carboxilo el cual puede ser protegido", un "grupo hidroxi el cual puede ser protegido", un "grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido", un "grupo ácido sulfónico el cual puede ser protegido", un "grupo ácido borónico el cual puede ser protegido", un "grupo carbamoilo el cual puede ser protegido", un "grupo sulfamoilo el cual puede ser protegido" y un "grupo amino el cual puede ser protegido" representa lo mismo que el "sustituyente" de "el cual puede ser sustituido (por un sustituyente)" mencionado anteriormente.
En la presente especificación, el "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente especificación, el "enlace" significa que los átomos son enlazados directamente sin intermediación de algún otro átomo. En la presente especificación, el "separador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos significa la separación en la cual 1 a 10 átomos son unidos continuamente en su cadena principal. En este caso, el "número de átomos como una cadena principal" debe contarse de tal manera que el número de átomos en su cadena principal se vuelva mínimo. Por ejemplo, el número de átomos de 1,2-ciclopentileno se cuenta como 2 y el número de átomos de 1,3-ciclopentileno se cuenta como 3. El "separador" que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos" incluye un grupo divalente que tiene de 1 a 10 átomos en su cadena principal la cual está compuesta de 1 a 4 combinaciones seleccionadas del grupo que consiste de alquileno de 1 a 10 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un átomo de nitrógeno (-NH-) el cual puede ser sustituido, -CO-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -(anillo carbocíclico el cual puede ser sustituido)-, -(anillo heterocíclico el cual puede ser sustituido)- y similares.
En la presente especificación, "alquileno de 1 a 10 átomos de carbono" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquileno de 2 a 4 átomos de carbono" incluye etileno, trimetileno, tetrametileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, decenileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono" incluye etinileno, propinileno, bitinileno, pentinileno, hexinileno, pentinileno, octinileno, noninileno, decinileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, el "separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 9 átomos" significa la separación en la cual de 1 a 9 átomos son unidos continuamente en su cadena principal. En este caso, el "número de átomos como una cadena principal" debe contarse de tal manera que el número de átomos en su cadena principal se vuelva minimo. Por ejemplo, el número de átomos de 1,2-ciclopentileno se cuenta como 2 y el número de átomos de 1,3-ciclopentileno se cuenta como 3. El "separado el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 9 átomos" incluye un grupo divalente que tiene de 1 a 9 átomos en su cadena principal la cual está compuesta de 1 a 4 combinaciones seleccionadas del grupo que consiste de alquileno de 1 a 9 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquenileno de 2 a 9 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquinileno de 2 a 9 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un átomo de nitrógeno (-NH-) el puede ser sustituido, -CO-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -(anillo carbocíclico el cual puede ser sustituido)-, -(anillo heterocíclico el cual puede ser sustituido)- y similares. En la presente especificación, "alquileno de 1 a 9 átomos de carbono" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquenileno de 2 a 9 átomos de carbono" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquinileno de 2 a 9 átomos de carbono" incluye etinileno, propinileno, bitinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, el "separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos" significa la separación en la cual de 1 a 8 átomos son unidos continuamente en su cadena principal. En este caso, el "número de átomos como una cadena principal" debe contarse de tal manera que el número de átomos en su cadena principal se vuelva mínimo. Por ejemplo, el número de átomos de 1,2-ciclopentileno se cuenta como 2 y el número de átomos de 1,3-ciclopentileno se cuenta como 3. El "separado el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos" incluye un grupo divalente que tiene de 1 a 8 átomos en su cadena principal la cual está compuesta de 1 a 4 combinaciones seleccionadas del grupo que consiste de alquileno de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquinileno de 2 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un átomo de nitrógeno (-NH-) el puede ser sustituido, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -(anillo carbocíclico el cual puede ser sustituido)-, -(anillo heterociclico el cual puede ser sustituido)-, 1, 2, -oxadiazol el cual puede ser sustituido y similares. En la presente especificación, "alquileno de 1 a 8 átomos de carbono" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquinileno de 2 a 8 átomos de carbono" incluye etinileno, propinileno, bitinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, el "separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 7 átomos" significa la separación en la cual de 1 a 7 átomos son unidos continuamente en su cadena principal. En este caso, el "número de átomos como una cadena principal" debe contarse de tal manera que el número de átomos en su cadena principal se vuelva minimo. Por ejemplo, el número de átomos de 1,2-ciclopentileno se cuenta como 2 y el número de átomos de 1,3-ciclopentileno se cuenta como 3. El "separado el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 7 átomos" incluye un grupo divalente que tiene de 1 a 7 átomos en su cadena principal la cual está compuesto de 1 a 4 combinaciones seleccionadas del grupo que consiste de alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un átomo de nitrógeno (-NH-) el puede ser sustituido, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -(anillo carbocíclico el cual puede ser sustituido)-, -(anillo heterociclico el cual puede ser sustituido)-, 1, 2 , 4-oxadiazol el cual puede ser sustituido y similares. En la presente especificación, "alquileno de 1 a 7 átomos de carbono" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, "alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono" incluye etinileno, propinileno, bitinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno e isómeros de los mismos. En la presente especificación, los ejemplos de un grupo ácido incluyen los siguientes grupos los cuales pueden ser protegidos: (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo hidroxi que produce un ácido (por ejemplo, un grupo hidroxi fenólico), (3) un grupo ácido hidroxámico, (4) un grupo ácido sulfónico, (5) un grupo ácido borónico, (6) un grupo carbamoilo, (7) un grupo sulfamoilo, (8) un grupo P(=0) (OH)2, (9) un grupo P (=0) (OR2) (OR3) (en el grupo, R2 y R3 representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente) y (10) un grupo tetrazolilo. En la presente especificación, un "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " representado por un átomo separador representado por X con el sustituyente de un anillo B es un "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " formado por un átomo separador representado por X junto con un sustituyente de un anillo B. El "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " representa lo mismo que un "grupo cíclico el cual puede tener además sustituyente ( s) " mencionado anteriormente. En la presente especificación, un "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " representado por un átomo separador representado por Y junto con el sustituyente de un anillo B es un "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " formado por un átomo separador representado por Y con un sustituyente de un anillo B. Un ejemplo del "anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) " incluye un "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " . Un ejemplo del "anillo heterociclico que contiene nitrógeno" del "anillo heterociclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " incluye un "anillo heterociclico de 3 a 15 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre". Un "anillo heterociclico de 3 a 15 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre" incluye un anillo monociclico de 3 a 15 miembros o un anillo de arilo heterociclico policiclico que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede ser saturado parcial o completamente, un anillo heterociclico policiclico sujetado a un enlace espiro y un anillo heterocíclico policiclico sujetado a una reticulación. Los ejemplos del mismo incluyen pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, azepina, diazepina, indol, isoindol, indolizina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, pirrolopiridina, bencimidazol, benzazepina, benzodiazepina, benzotriazol, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, fenantridina, fenantrolina, perimidina, pirazoloisoquinolina, pirazolonaftiridina, pirimidoindol, indolizinoindol, aziridina, azetidin, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidro-tiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidro-tiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidro-isoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidro- quinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidro-quinazolina, tetrahidropirrolopiridina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, dihidrobenzoxazepina, tetrahidro-benzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, tetrapiridonaftiridina, dihidro-ß-carbolina, tetrahidro-ß-carbolina, dihidrodihidroazepinoindol, hexahidroazepinoindol, tetrahidropirazoloisoquinolina, tetrahidropirazolonaftiridina, dihidroazepinoindazol, hexahidroazepinoindazol, dihidropirazolopiridoazepina, hexahidropirazolopiridoazepina, tetrahidropirimidoindol, dihidrotiazinoindol, tetrahidrotiazinoindol, dihidrooxazino-indol, tetrahidrooxazinoindol, hexahidroindolizinoindol, dihidroindolobenzodiazepina, octahidroindoloquinolizina, hexahidroimidazopiridoindol, hexahidropirrolotiazepinoindol, azaespiro [4.4 ] nonano, oxazaespiro [4.4 ] nonano, oxazaespiro-[2.5]octano, azaespiro [4.5] decano, 1, 3, 8-triazaespiro [4.5] -decano, 2, 7-diazaespiro [4.5] decano, 1, 4 , 9-triazaespiro [5.5] -undecano, oxazaespiro [4.5] decano, azaespiro [5.5] undecano, azabiciclo[2.2.1] heptano, azabiciclo [3.1.1] heptano, azabiciclo [3.2.1] octano, azabiciclo [2.2.2 ] octano, azabiciclo-[2.1.1]hexano. En la presente especificación, un "anillo heterociclico policíclico de 9 a 15 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre" incluye un "anillo heterociclico policiclico de 9 a 15 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede ser saturado parcial o completamente". Los ejemplos del mismo incluyen indol, isoindol, indolizina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, fenantridina, fenantrolina, pirimidina, indolina, isoindolina, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, retrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidro-quinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidro-benzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidro-ß-carbolina, tetrahidro-ß-carbolina, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, azaespiro [4.4 ] nonano, oxazaespiro- [4.4]nonano, azaespiro [4.5] decano, oxazaespiro [ 4.5] decano, azaespiro [5.5] undecano . En la presente especificación, un "sustituyente" representado por R1 tiene los mismos significados que el "sustituyente" en "el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " mencionado anteriormente. En la presente especificación, R4 y R4_1 tienen los mismos significados que el "sustituyente" en el anillo B "grupo cíclico el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " . En la presente especificación, R5 y R5"1 y R5"2 representan lo mismo que un "sustituyente" de un "separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos y un átomo de los cuales puede formar un anillo que puede tener un (unos) sustituyente (s) junto con un sustituyente del anillo B", el cual es representado por Y. En la presente especificación, un "anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " representado por R6 y R7 junto con un átomo de carbono que se enlaza con el mismo representa lo mismo que el "grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) " mencionado anteriormente. En la presente especificación, es preferible cualquiera del anillo, grupo y átomo representado por un anillo A, un anillo B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R4"1, R5, R5"1, R5"2, R6 y R7, respectivamente. En lo sucesivo, se lista un grupo, un anillo y un átomo preferibles. Se debe observar que todos los símbolos utilizados en este documento representan lo mismo que los símbolos descritos anteriormente. En la presente invención, un anillo A es preferiblemente un "anillo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono" o un "anillo heterociclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 15 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre", más preferiblemente un "anillo carbocíclico monociclico de 3 a 7 átomos de carbono" o un "anillo heterociclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxigeno y/o un átomo de azufre" o de manera particularmente preferible un anillo de benceno o un anillo de piridina. En la presente invención, un "grupo cíclico" de un "grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) " en un anillo B es preferiblemente un "anillo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono" o un "anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros", más preferiblemente un "anillo carbociclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de carbono" y un "anillo heterociclico monocíclico o policíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y cada uno de los cuales puede ser saturado parcial o completamente o de manera particularmente preferible un anillo de benceno, un anillo de dihidronaftaleno, un anillo de pirazol, un anillo de piridina y un anillo de benzotiofeno. En la presente invención, un "anillo" de un "anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " representado por un átomo separador representado por Y junto con un sustituyente del anillo B es preferiblemente un "anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, más preferiblemente un "anillo heterociclico policiclico de 9 a miembros que incluye un átomo de nitrógeno y el cual puede incluir además de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o de manera particularmente preferible un anillo de tetrahidroisoquinolina y un anillo de tetrahidro-ß-carbolina. En la presente invención, X es preferiblemente un grupo divalente el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos y el cual está compuesto de una combinación de 1 a 4 grupos seleccionados de un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un grupo alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, -CO-, -S-, -0- y un grupo 1, 2, 4-oxadiazol el cual puede ser sustituido, más preferiblemente en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; aún más preferiblemente en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, o de manera particularmente preferible en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente. En la presente invención, Y es preferiblemente un grupo divalente el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos y el cual está compuesto de una combinación de 1 a 4 grupos seleccionados de un grupo alquileno de 1 a 10 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un grupo alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, un átomo de nitrógeno (-NH-) el cual puede ser sustituido, -CO-, -O-, -S-, -(una aziridina la cual puede ser sustituida)-, -(una azetidina la cual puede ser sustituida)-, -(una pirrolidina la cual puede ser sustituida)-, -(una piperidina la cual puede ser sustituida)-, -(una piperazina la cual puede ser sustituida)- y -(una tetrahidropiridina la cual puede ser sustituida)-, más preferiblemente -CH2NH- (CH2)2-, -CH2- (azetidina) -, -CH2- (piperidina) - (CH2) 2-, (tetrahidropiridina)- (CH2) 2, -CH=CH-CH2NH- (CH2) 2- y -CR5_1=CR5" 2-CH2 (azetidina) - (en los grupos, R5_1 y R5"2 representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente) , mucho más preferiblemente -CH2- (azetidina) - . En la presente especificación, Z es preferiblemente un grupo ácido el cual puede ser protegido, más preferiblemente un grupo carboxilo el cual puede ser protegido, un grupo hidroxi el cual puede ser protegido (por ejemplo, se incluye -OP (=0) (OR2) (OR3) (en los grupos, R2 y R3 representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente) ) , un grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido, un grupo ácido sulfónico el cual puede ser protegido, un grupo ácido borónico el cual puede ser protegido, un grupo carbamoilo el cual puede ser protegido, un grupo sulfamoilo el cual puede ser protegido, -0P(=0) (OR2) (OR3) (en los grupos, R2 y R3 representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente) o un grupo tetrazolilo, de manera particularmente preferible un grupo carboxilo el cual puede ser protegido. En la presente invención, un "grupo protector" de un "grupo ácido el cual puede ser protegido (por un grupo protector) " de Z es preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono al cual puede ser sustituido. Además, también es preferible un caso en donde Z no es protegido. En la presente invención, R1 representa preferiblemente un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido y similares y representa más preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo difluorometoxi, grupo isopropoxi o grupo sec-butoxi y similares. En la presente invención, R2 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido y similares y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y similares. En la presente invención, R3 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido y similares y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y similares. En la presente invención, R4 y R4"1 representan preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi y similares y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, grupo metilo, grupo metoxi, grupo trifluorometilo y similares. En la presente invención, R5, R5"1 y R5"2 representan preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi y similares y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, grupo metilo, grupo trifluorometilo y similares. En la presente invención, R6 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi el cual puede ser protegido, amino el cual puede ser protegido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por hidroxi el cual puede ser protegido y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo metoxi y similares. En la presente invención, R7 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi el cual puede ser protegido, amino el cual puede ser protegido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por hidroxi el cual puede ser protegido y representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo metoxi y similares . En la presente invención, un "anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) " representado por R6 y R7 junto con un átomo de carbono que se enlaza con el mismo es preferiblemente un "anillo carbociclico monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono", más preferiblemente un "anillo carboxilico, saturado, monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono" o de manera particularmente preferible un anillo de ciclopropano y un anillo de ciclobutano. En la presente invención, m representa preferiblemente 0, 1 o 2 y representa más preferiblemente 2. En la presente invención, n representa preferiblemente 0 o 1 y representa más preferiblemente 1.
En la presente invención, p representa preferiblemente O, 1 o 2. En la presente invención, es preferible un compuesto representado por la fórmula (I) el cual contiene las combinaciones listadas anteriormente como grupos preferibles, anillos preferibles y átomos preferibles. Es más preferible un compuesto el cual es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo: la fórmula (IA-1) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IA-2) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IA-3) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IA-4) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IA-5) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; y la fórmula (IA-6): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; Un compuesto el cual es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo es particularmente preferible: la fórmula (IB-1): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IB-2) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IB-3) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IB-4) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IB-5) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; y la fórmula (IB-6) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente. Un compuesto el cual es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo es particularmente preferible: la fórmula (IC-1): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IC-2) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (ID-1) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (ID-2) : (ID-2) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente. Un compuesto el cual es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo es mucho más particularmente preferible: la fórmula (IC-1-1) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; la fórmula (IC-2-1) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; y la fórmula (ID-2-1) : (ID-2-1) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente. Además, en las fórmulas mencionadas anteriormente (IC-1), (IC-2), (IC-1-1) y (IC-2-1), m es preferiblemente 2 y la pluralidad de R1s son los mismos o diferentes. Además, las posiciones de sustitución son preferiblemente las posiciones 2 y 4, posiciones 3 y 4 y posiciones 3 y 5, de manera particularmente preferible las posiciones 2 y 4. Además, en la presente invención, un compuesto descrito en los Ejemplos, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo y un profármaco del mismo todos son preferibles. Los ejemplos particularmente preferibles del mismo incluyen ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil ) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-3-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- ( { 6- [ (2-etoxi-4-isobutilbencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-2- ( trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- ( { l-cloro-6-[ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- [ (l-cloro-6-{[(2S)-3-(2, 4-difluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-({6-[(4-etil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil } -metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil ) oxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, ácido l-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil ) -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -1-cloro-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido 1— [ ( 6— { [ 2-(difluorometoxi) -4-propilbencil] oxi } -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil ) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico y ácido l-({6-[(2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi]-l, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo y un profármaco del mismo. Los ejemplos aún más particularmente preferibles del mismo incluyen ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4- propilbencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { l-cloro-6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil } -metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- [( 6- { [2, 4-bis (trifluorometil) -bencil] oxi}-l-cloro-3, 4 -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido 1- [( 6- { [2- (difluorometoxi ) -4-propilbencil] oxi } -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico y ácido l-({6-[(2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil ) -3-azetidincarboxílico, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo y un profármaco del mismo. Los ejemplos mucho más preferibles del mismo incluyen ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico y ácido 1- [ (6-{ [2, 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo y un profármaco del mismo.
Isómeros A menos que se mencione específicamente de otra manera, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alquenilo alquinilo, alquiloxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsufonilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, acilo y aciloxi incluyen una cadena recta y cadenas ramificadas. Además, todos los isómeros debido a un enlace doble, anillo y anillo fusionado (formas E, Z, cis y trans), isómeros debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico o similares (configuración R, S, a y ß, enantiómero y diastereómero) , materiales ópticamente activos que tienen una rotación óptica (formas D, L, d y 1) , un compuesto polar por la separación cromatográfica (un compuesto más polar y un compuesto menos polar) , compuestos de equilibrio, rotámeros, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica están incluidos en la presente invención. Todos los tautómeros también están incluidos en la presente invención. En la presente invención, a menos que se especifique de otra manera, como es claro para la persona experta en el campo: un símbolo .••** significa una configuración a; un símbolo significa una configuración ß; y el símbolo / significa una mezcla de la configuración a y la configuración ß por medio de una relación arbitraria.
Se debe observar que, en la presente invención, un compuesto que tiene cada configuración descrita anteriormente no está limitado a uno que sea sustancialmente puro u homogéneo siempre y cuando el compuesto incluya la configuración en predominio.
Sal, forma de N-óxido y solvato Las sales del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales tienen cada una preferiblemente ausencia de toxicidad y solubilidad en agua. La sal del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) incluye preferiblemente sales de metal alcalino (tales como potasio, sodio y litio) , sales de metal alcalinotérreo (tal como calcio y magnesio) , sales de amonio (tal como sal de tetrametilamonio y sal de tetrabutilamonio) , sales de amina orgánica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina) y sales de adición de ácido (tales como sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato, isetionato, glucoronato y gluconato) o similares) . Entre éstas, es preferible la sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio o clorhidrato. Las sales incluyen además una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario significa el compuesto representado por la fórmula (I) el átomo de nitrógeno que es cuaternizado por un grupo R°. El grupo R° representa alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por fenilo. Una forma de N-óxido del compuesto representado por la fórmula (I) representa una forma en la cual el átomo de nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (I) es oxidado. Además, la forma de N-óxido de la presente invención puede ser una sal de metal alcalino (terreo) , una sal de amonio, sales de amina orgánica y sales de adición de ácido. Los ejemplos de un solvato apropiado del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen solvatos tales como hidrato y alcoholato (tal como metanolato y etanolato) . Los solvatos tienen cada uno preferiblemente ausencia de toxicidad y solubilidad en agua, por ejemplo, es preferiblemente el monohidrato. Además, los solvatos del compuesto de la presente invención incluyen solvatos de sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales de amina orgánica, sales de adición de ácido y formas de N-óxido del compuesto mencionado anteriormente de la presente invención. El compuesto representado por la fórmula (I) puede convertirse en cualquiera de las sales y solvatos mencionados anteriormente por medio de un método convencionalmente conocido.
Profármacos Un profármaco del compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo significa un compuesto el cual es convertido al compuesto representado por la fórmula (I) por medio de la reacción con una enzima, ácido gástrico o similares en el cuerpo vivo. Por ejemplo, con respecto a un profármaco del compuesto representado por la fórmula (I), cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene amino, los compuestos en los cuales el grupo amino es, por ejemplo, acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo amino del compuesto representado por la fórmula (I) es eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidil-metilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado o terc-butilado) ; cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene hidroxi, los compuestos en donde el grupo hidrosi es, por ejemplo, acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula (I) es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado) ; y cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene carboxi, los compuestos donde el grupo carboxi del compuesto representado por la fórmula (I) es, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo, los compuestos de los cuales el grupo carboxi del compuesto representado por la fórmula (I) se hace en éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietilico, éster ftalidilico, éster (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metílico, éster ciclohexiloxicarbonil-etílico o metilamida) . Estos compuestos pueden prepararse por medio de un método convencionalmente conocido per se. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) puede ser ya sea un hidrato o puede no ser un hidrato. Un profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) también puede ser un compuesto el cual se convierte al compuesto representado por la fórmula (I) bajo una condición fisiológica como se describe en "Iyakuhin no kaihatsu", Volumen 7 "Bunshi-sekkei", páginas 163-198 (Hirokawa-Shoten) , 1990. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) también puede ser etiquetado por un radioisótopo (tal como 3H, 14C, 35S, 125I, etcétera ) . Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos (en lo sucesivo, también abreviados como "los compuestos de la presente invención") tienen excelente solubilidad y capacidad de absorción oral, exhiben una acción farmacológica prolongada (por ejemplo, promoviendo la actividad de residencia de linfocitos y la acción inmunosupresora de linfocitos), son afectados difícilmente por enzimas metabólicas de fármacos y tienen baja toxicidad. Esas características son las propiedades físicas, químicas y farmacéuticas más importantes que se requieren en el desarrollo de fármacos. Satisfaciendo estos requerimientos, es probable que los compuestos de la presente invención sean fármacos sumamente excelentes (véase The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a edición, Merck & Co . ) . El hecho que el compuesto de la presente invención el cual tiene excelente solubilidad y capacidad de absorción oral, exhibe una acción farmacológica prolongada, tiene una excelente seguridad y exhibe un índice de seguridad alto (SI, por sus siglas en inglés) es útil como un fármaco medicinal puede evaluarse por medio de un método descrito en los diversos sistemas experimentales o muestras biológicas siguientes o un método el cual se puede llevar a cabo al mejorar apropiadamente el método. También se puede evaluar fácilmente que el compuesto de la presente invención es excelente en términos de una longitud del período de vida útil en el suero, estabilidad en el tracto gastrointestinal, absorción de preparaciones orales, biodisponibilidad o similares por medio de métodos convencionalmente conocidos, por ejemplo, un método descrito en "Yakubutsu bioavailability (Hyouka to Kaizen no kagaku) ", 6 de Julio de 1998, Gendaiiryou-sha o similares.
(I) Experimentos para evaluar las propiedades del compuesto Evaluación de la solubilidad del compuesto de la presente invención [Método experimental] Aproximadamente de 3 a 5 mg de un compuesto de prueba que habia sido calentado a 37°C (medido con un termómetro en la práctica) se toman como muestra en un tubo de ensayo. Luego, un solvente (Solución Oficial I especificada en la Farmacopea Japonesa, Solución Oficial II especificada en la Farmacopea Japonesa y Solución Oficial II agregada por medio de ácido biliar bovino en jugo biliar artificial (0.5% (p/p), SIGMA)), una solución de amortiguador pH 7.4 (preparada al diluir 4 veces de amortiguador de Mcllvaine) , una solución de amortiguador pH 4.0 (preparada el diluir 4 veces de amortiguador de Macllvaine) , agua purificada y solución salina, que habían sido calentados a 37°C en un baño de agua, se agregan al mismo para proporcionar respectivamente concentraciones de 1.5 mg/mL. Después de la agitación a una temperatura constante de 37°C durante 30 minutos, la mezcla se filtra a través de un filtro (en general, DISMIC-13cp, acetato de celulosa, hidrófilo, 0.20 µm, Advantec) . Inmediatamente después, el producto filtrado se diluye dos veces con un solvente orgánico en el cual el compuesto de prueba es altamente soluble (acetonitrilo o metanol) y se agita. La solubilidad del compuesto de prueba se puede evaluar al calcular su concentración por medio del método estándar externo con el uso de la CLAR.
Prueba de absorción del compuesto de la presente invención en la administración oral a perros [Método experimental] A perros beagle adultos en ayunas se les inyecta pentagastrina (10 µg/kg) por la ruta intramuscular (i.m.). Quince minutos después, cada compuesto de prueba se administra por la ruta oral (100 mg/cuerpo) con agua (20 mL) . Quince minutos después, se inyecta pentagastrina (10 µg/kg) por la ruta intramuscular (i.m.) . En seguida, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la administración del compuesto de prueba, la sangre del animal es recolectada y extraída con acetonitrilo. Luego, la concentración del compuesto en el plasma se mide por medio de la cromatografia liquida de alta resolución (el método estándar interno) . Por medio del uso de las concentraciones de la sangre en el plasma obtenidas de esta manera es posible determinar el área bajo la curva de concentración en el plasma (AUC, µg min/mL) y la concentración máxima en el plasma (Cmax, ng/mL) .
(II) Sistema experimental para evaluar el compuesto de la presente invención para la validez (modelo patológico) El hecho que el compuesto de la presente invención tenga una acción inmunosupresora se puede confirmar con el siguiente sistema. Por ejemplo, el hecho que el compuesto tenga un efecto terapéutico sobre el rechazo al transplante se puede confirmar con un modelo de transplante para corazón, riñon, hígado, páncreas, pulmón, médula ósea, piel o similares. A continuación se proporcionará la descripción de un modelo para el transplante de corazón como un ejemplo.
Modelo de transplante de corazón ectópico de rata1 [Método experimental] Utilizando ratas, el corazón se extrae de una rata donadora y se transplanta en el abdomen de una rata receptora. Por medio de la administración oral de un compuesto de prueba con un propósito preventivo, se calculan los días de supervivencia después del transplante de corazón y el efecto terapéutico se puede evaluar de esta manera. El hecho que el compuesto de la presente invención tenga un efecto preventivo y/o terapéutico sobre una enfermedad autoinmune se puede confirmar con los siguientes experimentos. Por ejemplo, el hecho que el compuesto tenga un efecto preventivo y/o terapéutico sobre una neuropatía (tal como esclerosis múltiple) se puede confirmar con el siguiente experimento .
Modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) [Método experimental] Utilizando ratas Lewis, se induce la encefalomielitis alérgica experimental por medio del uso de varios antígenos tales como médula espinal o glicoproteina mielínica oligodendrocitaria, elicoproteina (MOG, por sus siglas en inglés) . Al comparar un grupo al cual se administra por la ruta oral un compuesto de prueba con un grupo no administrado, se puede evaluar un efecto terapéutico o preventivo.
(III) Experimentos para evaluar la toxicidad del compuesto de la presente invención Evaluación de la actividad del compuesto de la presente invención contra la corriente IKr de hERG [Método experimental] De acuerdo con el reporte de Zou y colaboradores ( Biophys , J., 74, 230-241 (1998)), utilizando células HEK293 sobreexpresadas del gen humano relacionado con éter a-go-go (hERG) , la corriente máxima en cola de la corriente IKr de hERG inducida por un impulso de despolarización, seguido por un impulso de repolarización se mide por medio del registro de detectores parciales. La proporción de cambio (relación de inhibición) se calcula por medio de la comparación de la corriente máxima en cola entre antes de la adición del compuesto de prueba y 10 minutos después. La influencia del compuesto de prueba contra la corriente I r de hERG se puede evaluar por medio de la relación de inhibición. El compuesto de la presente invención se nombró por medio del uso de ACD/NAMEMR manufacturado por Advanced Chemistry Development como un programa de computadora para producir mecánicamente un nombre IUPAC. Por ejemplo, el siguiente compuesto se nombró ácido 1- { [ l-cloro-6- ( 3-ciclohexilpropoxi) -3, -dihidronaftalen-2-il] metil }azetidina-3-carboxílico .
[Proceso para la preparación del compuesto de la presente invención] El compuesto de la presente invención se puede preparar al modificar y combinar apropiadamente un método conocido tal como un método descrito en el documento WO 02/092068, Synth. Commun., volumen 33(19), 3347 (2003) o en Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preprations, 2a edición (por Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)), el siguiente método y/o un método de acuerdo con el siguiente método y un método descrito en un ejemplo. Se debe observar que se puede utilizar un compuesto de material de partida como una sal en cada uno de los siguientes métodos. La sal del compuesto representado por la fórmula (I) descrito anteriormente en este documento se utiliza comg esta sal. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por medio de métodos descritos en los siguientes procesos (A) a (H) . (A) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual X se une a un anillo B a través de un átomo de oxígeno, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-l-A) : en donde Xq representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 7 átomos y otros símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede preparar por medio de los métodos de los siguientes procesos (A-l) o (A-2).
(A-l) El compuesto representado por la fórmula (2) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; y el compuesto representado por la fórmula (3) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente; se sujeta a la reacción de Mitsunobu y luego se realiza la desprotección de los grupos protectores, si se requiere, para producir con lo cual el compuesto representado por la fórmula (I-l-A) . La reacción de Mitsunobu es conocida en el campo y se realiza, por ejemplo, en un solvente orgánico (tal como diclorometano, éter dimetilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno o tolueno) en presencia de un compuesto de azo (tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina o 1, 1 ' -azobis (N,N-dimetilformamida) ) y un compuesto de fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina o trifenilfosfina soportada por polímero) , a una temperatura de aproximadamente 0 a 60°C. Además, la reacción de desprotección de los grupos protectores de un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, ácido hidroxámico, ácido sulfónico, ácido borónico, grupo carbamoilo, grupo sulfamoilo, ácido fosfónico, ácido fosfórico y grupo tetrazolilo se puede realizar por medio de un método conocido, por ejemplo, un método descrito en el documento WO 02/092068, un método asemejado al mismo y/o un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greeene, John Wiley & Sons Inc. (1999)). Un grupo protector no está limitado siempre cuando el grupo pueda ser desprotegido de manera fácil y selectiva. (A-2) El compuesto representado por la fórmula (2) y el compuesto representado por la fórmula (4) : en donde L representa grupos salientes tales como un átomo de halógeno, grupo metanosulfoniloxi (grupo OMs) , grupo toluenosulfoniloxi (grupo OTs) , grupo trifluorometanosulfoniloxi (grupo OTf) , grupo alquiltio, grupo alquilsulfinilo, grupo alquilsulfonilo y grupo hidroxisulfonilo y otros símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, o el compuesto representado por la fórmula (5) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (3) se sujetan a una reacción de eterificación y luego se realiza la desprotección de los grupos protectores, si se requiere, para producir con lo cual el compuesto representado por la fórmula (I-l-A) . La eterificación es conocida en el campo y se realiza, por ejemplo, en un solvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano, éter dietilico, tetrahidrofurano o éter terc-butil-metilico) , en presencia de un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario o hidróxido de calcio) , un carbonato (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio) , soluciones acuosas de los mismos o mezclas de los mismos a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C. La desprotección de los grupos protectores se pueden realizar de acuerdo con el método descrito anteriormente.
(B) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Y es representado por en donde Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal con 1 a 8 átomos (con la condición que el número total de átomos de una cadena principal en Y2 e Y3 no exceda 8) y R102 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente o un anillo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) se puede realizar por medio de un átomo del separador representado por Y2 junto con R102, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-l-B) ( 1)m - -- - B -Y3-CH2—N—Y2-Z (1-1-B) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede prepara como sigue. El compuesto representado por la fórmula (6): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (7) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se sujetan a la aminación reductiva y luego se realiza la desprotección de los grupos protectores, si se requiere. La aminación reductiva es conocida en el campo y se realiza, por ejemplo, en un solvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano, metanol por sí mismos o un solvente mezclado que comprende cualquier parte de estos solventes) , en presencia o ausencia de un agente de deshidratación (tal como trimetoximetano o trietoximetano) , en presencia o ausencia de un ácido orgánico (tal como ácido acético) , en presencia o ausencia de una base (tal como trietilamina, carbonato ácido de sodio o hidróxido de sodio) , utilizando un agente de reducción (tal como triacetoxiborohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio, borohidruro de tetrabutilamonio o borohidruro de sodio) a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C. La desprotección de los grupos protectores se puede realizar de acuerdo con el método descrito anteriormente. (C) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Y es representado por —Y1—N Y6— ¿102 en donde Y1 e Y6 representan cada uno independientemente un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal con 1 a 9 átomos (con la condición que el número atómico total de una cadena principal en Y1 e Y6 no exceda 9) y todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-l-C): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede preparar como sigue. El compuesto representado por la fórmula (8): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (9): L Y6—Z (9) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, o el compuesto representado por la fórmula (10) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (11) : HN Y6—Z A (11) 102 en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descrito anteriormente, se sujetan a la alquilación, respectivamente y luego se realiza la desprotección de los grupos protectores, si se requiere . La alquilación es conocida en el campo y se realiza, por ejemplo en un solvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano o éter terc-butil-metílico) , en presencia de un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario o hidróxido de calcio) , un carbonato (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio) , soluciones acuosas de los mismos o mezclas de los mismos a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C. La desprotección de los grupos protectores se puede realizar de acuerdo con el método descrito anteriormente. (D) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Y es representado por R103 R105 — Y4— N — C — C — ¿102 ¿104 H en donde Y representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal con 1 a 7 átomos, R103, R104 y R105 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente y otros símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-l-D): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede preparar como sigue. El compuesto representado por la fórmula (12) : en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (13) R103 R10S ¿=C-Z (13) ¿104 en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se sujetan a la reacción de adición de la amina y luego se realiza la desprotección de los grupos protectores, si se requiere . La reacción de adición de la amina es conocida y se realiza en, por ejemplo, un solvente orgánico (tal como metanol, etanol, propanol, benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o dimetoxietano) o sin solvente en presencia o ausencia de una base (tal como diisopropiletilamina) de aproximadamente -78°C a la temperatura de reflujo. La desprotección de los grupos protectores se puede realizar de acuerdo con el método descrito anteriormente. (E) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Z representa un grupo hidroxi el cual puede ser desprotegido, e Y representa —Yß-CH2— en donde Y5 representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 9 átomos, es decir un compuesto representado por la fórmula (I-2-E): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se prepara al sujetar un compuesto, el cual se puede preparar por medio del método mencionado anteriormente, en el cual Z representa un grupo carboxilo el cual puede ser protegido, es decir, un compuesto representado por la fórmula (1-1): en donde R101 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector el cual representa lo mismo que el "grupo protector" en el "grupo carboxilo el cual puede ser protegido" representado por el grupo Z y otros símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente a una reacción de reducción; e introducir un grupo protector como se requiera. La reacción de reducción es conocida y se realiza en un solvente orgánico (tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico) en presencia de un agente de reducción (tal como hidruro de litio-aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, un complejo de borano-piridina o un complejo de borano-tetrahidrofurano) a una temperatura de aproximadamente -10°C a la temperatura de reflujo. La reacción para introducir un grupo protector en un grupo hidroxi se puede realizar al emplear un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (por T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999)). (F) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Z representa un grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-3-F): en donde R121 y R122 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector el cual representa lo mismo que el "grupo protector" en el "grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido" representado por el grupo Z y otros símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se prepara al sujetar un compuesto, el cual se puede preparar por medio del método mencionado anteriormente, en el cual Z representa un grupo carboxílico, es decir, el compuesto representado por la fórmula (1-1-1): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente y un compuesto representado por la fórmula (14) OR122 H (14) V21 en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente a un reacción de amidación; y desproteger un grupo protector como se requiera. La reacción de amidación es conocida y los ejemplos de un método para la reacción incluyen (1) un método que implica el uso de un haluro ácido, (2) un método que implica el uso de un anhídrido ácido mezclado y (3) un método que implica el uso de un agente 'de condensación. Esos métodos serán descritos específicamente. Por ejemplo, (1) el método que implica el uso de un haluro ácido se realiza al: causar que un ácido carboxilico reaccione con un agente de halogenación acida (tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) en un solvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin solvente de aproximadamente -20 °C a la temperatura de reflujo; y causar que el haluro ácido resultante reaccione con una amina en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) en un solvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietilico o tetrahidrofurano) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
Alternativamente, el método también se puede realizar al causar que el haluro ácido resultante reaccione con una amina en un solvente orgánico (tal como dioxano o tetrahidrofurano) por medio del uso de una solución acuosa alcalina (tal como una solución de carbonato ácido de sodio o una solución de hidróxido de sodio) de aproximadamente 0 a 40°C. por ejemplo, (2) el método que implica el uso de un anhídrido ácido mezclado se realiza al: causar que un ácido carboxilico reaccione con un haluro ácido (tal como cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) o con un derivado ácido (tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin solvente en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) de aproximadamente 0 a 40°C; y causar que el anhídrido ácido mezclado resultante reaccione con una amina en un solvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) de aproximadamente 0 a 40°C. Por ejemplo, (3) el método que implica el uso de un agente de condensación se realiza al causar que un ácido carboxílico y una amina reaccionen entre sí de aproximadamente 0 a 40°C en un solvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin solvente en presencia o ausencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) por medio del uso de un agente de condensación (tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-[3-(dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-l-metilpiridiniomiodina, o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PPA)) y al utilizar o sin utilizar 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Cada una de estas reacciones (1), (2) y (3) se realiza de manera deseable bajo una atmósfera de gas inerte (tal como argón o nitrógeno) bajo una condición anhidra. La desprotección de los grupos protectores se puede realizar de acuerdo con el método descrito anteriormente. (G) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Z representa un grupo tetrazolilo, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-4-G): en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede preparar al sujetar un compuesto representado por la fórmula (15) : (15) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, a una reacción de formación de anillos de tetrazol. La reacción de formación de anillos de tetrazol es conocida y se realiza en, por ejemplo, un solvente orgánico (tal como dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano) en presencia de un compuesto de azida (tal como azida de sodio, azida de trimetilsililo o azida de tríbutilestaño) de aproximadamente -10 a 150°C. (H) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el cual Z representa -OP(=0) (OR2) (OR3) en donde R2 y R3 representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, es decir, un compuesto representado por la fórmula ( I-5-H) en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se puede preparar por medio de cualquiera de los siguientes métodos [H-l] y [H-2] . (H-l) Entre los compuestos representados cada uno por la fórmula (I-5-H), un compuesto en el cual R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-5-H-1): (R1)m— ( A 7~~x— f B7~~ ? — ° JL -OH (I-5-H-1) ¿H en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente, se prepara al sujetar un compuesto, el cual se puede preparar por medio del método mencionado anteriormente, en el cual Z representa un grupo hidroxi, es decir, un compuesto representado por la fórmula (1-1-2): (R1)m—fA —?—í B —Y OH (1-1-2) y un compuesto de dialquilfosforoamidita a una reacción; y sujetar el producto resultante a una reacción de oxidación y luego a una reacción de reducción. La reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidita y la reacción de oxidación son conocidas. La reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidita se realiza al causar que el compuesto de alcohol reaccione con el compuesto de dialquilfosforoamidita (tal como dibencilfosforoamidita o N, N-dietil-1, 5-dihidro-2, , 3-benzodioxafosfepin-3-amina) en un solvente orgánico (tal como cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano) en presencia de tetrazol. La reacción de oxidación se realiza subsecuentemente con un oxidante (tal como ácido m-cloroperbenzoico, yodo o peróxido de hidrógeno) . La reacción de reducción también es conocida y se realiza en un solvente [tal como un éter (tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dietílico) , un alcohol (tal como metanol o etanol) , un benceno (tal como benceno o tolueno) , una cetona (tal como acetona o metil-etil-cetona) , un nitrilo (tal como acetonitrilo) , una amida (tal como dimetilformamida) , agua, acetato de etilo, ácido acético o un solvente mezclado que contiene dos o más clases de estos] en presencia de un catalizador de hidrogenación (tal como paladio-carbón, negro de paladio, paladio, hidróxido de paladio, dióxido de platino, platino-carbón, níquel, níquel Raney, cloruro de rutenio o un catalizador de ASCA-2 (manufacturado por N.E. CHEMCAT CORPORATION, un catalizador de 4.5% de paladio-0.5% de platino que lleva carbón activado, véase Fine Chemical, 1 de Octubre de 2002, páginas 5 a 15)) en presencia o ausencia de un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético o ácido fórmico) bajo una atmósfera de hidrógeno bajo presión normal o presión incrementada en presencia de formiato de amonio o hidrazina a una temperatura de aproximadamente 0 a 200°C. Cada una de la reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidita, la reacción de oxidación y la reacción de reducción también se puede realizar por medio de un método descrito en "Guide to Organic Chemistry Experímen t 3-Synthesis Reaction [I]-" editada por Toshio Goto, Tetsuo Shiba y Teruo Matsura, Kagaku-dojin Publishing Company, INC, 1990) además del método mencionado anteriormente . (H-2) Entre los compuestos representados cada uno por la fórmula (I-5-H), un compuesto en el cual R2 y R3 representan cada uno excepto un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-5-H-2): en donde R y R representan lo mismo que aquellos de R2 y R3 con la condición que ninguno de estos represente un átomo de hidrógeno, se puede preparar al sujetar el compuesto representado por la fórmula (1-1-2) y un compuesto representado por la fórmula en donde todos los símbolos representan lo mismo que aquellos descritos anteriormente a una reacción. La reacción es conocida y se realiza en un solvente orgánico (tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno) en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina o butil-litio) de aproximadamente -78°C a 40°C. En la presente invención, los compuestos que se utilizan como materiales de partida y que son representados por las fórmulas (1) a (16) son conocidos convencionalmente por sí mismos o se pueden preparar por medio de cualquier método conocido convencionalmente. En cada reacción de la presente especificación, se puede utilizar un reactivo en fase sólida el cual es soportado por un polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol). En cada reacción de la presente especificación, los productos obtenidos se pueden purificar por medio de técnicas de purificación convencionales. Por ejemplo, la purificación puede llevarse a cabo por medio de la destilación bajo presión atmosférica o reducida, por medio de la cromatografía líquida de alta resolución, por medio del uso de gel de sílice o silicato de magnesio, por medio de la cromatografia de capa delgada, por medio de la resina de intercambio iónico, por medio de la resina depuradora, por medio de la cromatografía en columna, por medio del lavado o por medio de la recristalización. La purificación se puede realizar en cada reacción o después de varias reacciones. En cada reacción de la presente especificación, como es bien sabido para aquellas personas expertas en el campo, la reacción con calentamiento se puede realizar por medio del uso de un baño de agua, baño de aceite, baño de arena o microondas.
Toxicidad: Los compuestos de la presente invención tienen toxicidades suficientemente bajas y, por lo tanto, se considera que son suficientemente seguros cuando se utilizan como fármacos.
Aplicación para preparaciones farmacéuticas: El compuesto de la presente invención tiene la capacidad para unirse al receptor de SIP (particularmente, EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8, preferiblemente EDG-1 y/o EDG-6) . Por lo tanto, en los mamíferos (por ejemplo humanos y animales diferentes de humanos tales como monos, ovejas, vacas, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones), el compuesto es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para el rechazo al transplante, anulación de órganos transplantados, enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares) , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, escleroderma, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, distrofia muscular y esclerosis múltiple) , enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos, psoriasis y alergia a fármacos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaina)), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, vena varicosa tal como hemorroide, fisura anal o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angitis, nefritis, neumonía y hepatitis activa crónica), enfermedad respiratoria (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma y neumonía intersticial) , enfermedad metabólica y enfermedad endocrina (por ejemplo, diabetes tipo I), enfermedad del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos de reperfusión por isquemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca aguda y angina) , diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de la hiperpermeabilidad de la sangre (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, DIC, pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción de órganos múltiples), traumatismo (por ejemplo, escara y quemadura), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica, esclerosis glomerulosa renal, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo cáncer), leucemia, embolismo cerebral, anormalidad isquémica de diversos órganos, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, enfermedad genética, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) y similares. Además, el compuesto de la presente invención es útil, no únicamente in vivo sino también in vitro, como un agente de ajuste tal como un activador de diferenciación de células o similares. Cuando el compuesto de la presente invención o una preparación de combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco se utiliza para el propósito descrito anteriormente, se administra normalmente por la ruta sistémica o local, por medio de la administración oral o parenteral. Las dosis a administrarse se determinan dependiendo de, por ejemplo, la edad, peso corporal, síntoma, efecto terapéutico deseado, ruta de administración y duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son generalmente de 1 ng a 100 mg, por medio de la administración oral, de una vez hasta varias veces al día, de 0.1 ng a 10 mg, por medio de la administración parenteral, de una vez hasta varias veces al día, o la infusión continua de 1 a 24 horas al día desde la vena. Como se describiera anteriormente, las dosis a administrarse dependen de varias condiciones. Por lo tanto, existen casos en los cuales se requiere que se administren dosis más bajas que o mayores que los rangos descritos anteriormente. Cuando se administra el compuesto de la presente invención o una preparación de combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco, se utiliza en la forma de un sólido para la administración oral, formas liquidas para la administración oral, inyecciones, linimentos, supositorios, colirio, inhalante o similares para la administración parenteral. Las formas sólidas para la administración oral incluyen tabletas, pildoras, cápsulas, medicina en polvo y granulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves. Las tabletas incluyen tabletas sublinguales, tabletas adhesivas bucales, tabletas orales de desintegración rápida y similares. También, en estas formas sólidas para la administración oral, se pueden utilizar directamente uno o más materiales activos o se pueden mezclar con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidón) , una sustancia aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio) , un desintegrante (tal como glicolato de celulosa-calcio) , lubricantes (tal como estearato de magnesio) , un agente de estabilización y un agente de solubilización (tal como ácido glutámico o ácido aspártico) y se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo. Las formas sólidas pueden revestirse, si es necesario, con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o pueden revestirse con dos o más capas. Además, el revestimiento puede incluir cápsulas hechas de materiales absorbibles tales como gelatina. Las tabletas subliguales se preparan de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, una o más sustancias activas se utilizan después de hacerse en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo al mezclarse con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal o almidón) , una sustancia aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio) , un desintegrante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa de sodio o glicolato de celulosa-calcio) , un lubricante (tal como estearato de magnesio) , un agente de expansión (tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma de xantano o goma guar) un adyuvante de expansión (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico o arginina) , un agente de estabilización, un agente de solubilización (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico o ácido aspártico) , un agente saborizante (tal como naranja, fresa, menta, limón o vainilla) y similares. También, si es necesario, pueden revestirse con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o pueden revestirse con dos o más capas. Además, si es necesario, los agentes aditivos utilizados generalmente, tal como un antiséptico, antioxidante, colorante y agente endulzante también se pueden agregar a los mismos. Las tabletas adhesivas bucales se producen o se preparan de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, una o más sustancias activas se utilizan después de hacerse en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo al mezclarse con un vehiculo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal o almidón) , una sustancia aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio) , un desintegrante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa de sodio o glicolato de celulosa-calcio) , un lubricante (tal como estearato de magnesio) , un agente de adherencia (tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma de xantano o goma guar) , un adyuvante de adherencia (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico o arginina) , un agente de estabilización, un agente de solubilización (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico o ácido aspártico) , un agente saborizante (tal como naranja, fresa, menta, limón o vainilla) y similares. También, si es necesario, pueden revestirse con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o pueden revestirse con dos o más capas. Además, si es necesario, los agentes aditivos utilizados generalmente tal como un antiséptico, antioxidante, colorante y agente edulcorante también se pueden agregar a los mismos. Las tabletas orales de desintegración rápida se producen de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, una o más sustancias activas se utilizan como tales o después de hacerse en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo al mezclar las sustancias activas, preparadas por medio del revestimiento del polvo del material o partículas de material granulado con un agente de revestimiento apropiado (tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o copolímero de acrilato-metacrilato) y un plastificante (tal como polietilenglicol o citrato de trietilo) , con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal o almidón) , una sustancia aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio) , un desintegrante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa de sodio o glicolato de celulosa-calcio) , un lubricante (tal como estearato de magnesio) , un adyuvante de dispersión (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico o arginina) , un agente de estabilización, un agente de solubilización (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico o ácido aspártico) , un agente saborizante (tal como naranja, fresa, menta, limón o vainilla) y similares. También, si es necesario, pueden revestirse con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o pueden revestirse con dos o más capas. Además, si es necesario, los agentes aditivos utilizados generalmente tal como un conservador, antioxidante, colorante y agente edulcorante también se pueden agregar a los mismos. Las formas liquidas para la administración oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. En las formas líquidas, uno o más materiales activos pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en un diluyente utilizado comúnmente en el campo (tal como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además, las formas líquidas también pueden incluir agentes humidificantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromáticos, conservadores o agentes de amortiguamiento. El agente para la administración parenteral puede estar en la forma de, por ejemplo, un ungüento, gel, crema, compresa húmeda, pasta, linimento, nébula, inhalante, pulverización, aerosol, colirio, gotas nasales o similares. Cada uno de estos agentes contiene uno o más materiales activos y se preparan por medio de métodos conocidos convencionalmente o formulaciones utilizadas comúnmente. El ungüento se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos son triturados o disueltos en una base para preparar este ungüento. La base del ungüento se selecciona de materiales conocidos o utilizados comúnmente. Por ejemplo, un ácido alifático superior o éster de ácido alifático superior (por ejemplo, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico y éster de ácido oleico), cera (por ejemplo, cera de abeja, cera de ballena y ceresina) , agente tensoactivo (por ejemplo, éster de ácido polioxietilenalquileterfosfórico) , alcohol superior (por ejemplo, cetanol, alcohol estearilico y alcohol setoestearílico) , aceite de silicio (por ejemplo, polisiloxano de dimetilo), hidrocarburos (por ejemplo, petrolato hidrófilo, petrolato blanco, lanolina purificada y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), aceite vegetal (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de olivo, aceite de ajonjolí y aceite de trementina), aceite animal (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, aceite de escualano y aceite de tiburón) , agua, acelerador de la absorción o agente para prevenir el salpullido se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base puede incluir además un humectante, conservador, estabilizador, antioxidante, perfume o similares. El gel se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven en una base para preparar este gel. La base de gel se selecciona de materiales conocidos o utilizados comúnmente. Por ejemplo, un alcohol inferior (por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico), agente de gelificación (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa) , agente de neutralización (por ejemplo, trietanolamina y diisopropanolamina) , agente tensoactivo (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol), goma, agua, acelerador de la absorción o agente para prevenir el salpullido se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base de gel puede incluir además un conservador, antioxidante, perfume o similares. La crema se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven o emulsifican en una base para producir o preparar esta crema. La base de crema se selecciona de materiales conocidos o utilizados comúnmente. Por ejemplo, el éster de ácido alifático superior, alcohol inferior, hidrocarburos, alcohol polivalente (por ejemplo, propilenglicol y 1, 3-butilenglicol ) , alcohol superior (por ejemplo, 2-hexildecanol y cetanol) , un emulsionante (por ejemplo, éter polioxietilen-alquilico y éster de ácido alifático) , agua, acelerador de la absorción o agente para prevenir el salpullido se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base de crema puede incluir además un conservador, antioxidante, perfume o similares . La compresa húmeda se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven en una base y luego una mezcla amasada se extiende y se aplica sobre un soporte para preparar esta compresa húmeda. La base de la compresa húmeda se selecciona de materiales conocidos o utilizados comúnmente. Por ejemplo, un agente de espesamiento (por ejemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina y metilcelulosa) , un agente de humedecimiento (por ejemplo, urea, glicerina y propilenglicol), un material de relleno (por ejemplo, caolín, óxido de zinc, talco, calcio y magnesio) , agua, agente de solubilización, agente de pegajosidad, y agente para prevenir el salpullido se pueden agregar solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base de la compresa húmeda puede incluir además un conservador, antioxidante, perfume o similares . El agente de empastado se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven en una base y luego se extiende y se aplica sobre un soporte para preparar este agente de empastado. La base del agente de empastado se selecciona de materiales conocidos o utilizados comúnmente. Por ejemplo, una base polimérica, grasa o aceite, ácido alifático superior, agente de pegajosidad o agente para prevenir el salpullido se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base del agente de empastado puede incluir además un conservador, antioxidante, perfume o similares. El linimento se prepara por medio de formulaciones conocidas o utilizadas comúnmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven, suspenden o emulsionan en uno o una combinación de dos o más materiales seleccionados de agua, alcohol (por ejemplo, metanol y polietilenglicol), ácido alifático superior, glicerina, jabón, emulsionante, agente de suspensión y similares para preparar este linimento. El linimento puede incluir además un conservador, antioxidante, perfume o similares. La nébula, el inhalante y la pulverización pueden incluir cada uno un estabilizador tal como sulfito ácido de sodio y un amortiguador capaz de proporcionar isotonicidad tal como un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio y ácido cítrico) . La inyección para la administración parenteral puede estar en la forma de una solución, suspensión, emulsión o inyección sólida para disolverse o suspenderse en un solvente en el uso. La inyección se prepara al disolver, suspender o emulsionar uno o más materiales activos en un solvente. Como este solvente se puede utilizar agua destilada para inyección, solución salina, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol o similares y/o la combinación de los mismos. La inyección puede incluir además un estabilizador, agente de solubilización (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, Polysorbate 80MR (nombre comercial)), agente de suspensión, emulsionante, agente de ablandamiento, amortiguador, antiséptico o similares. La inyección es esterilizada en el paso final o se prepara por medio de un proceso aséptico. Alternativamente, un agente sólido aséptico tal como un producto secado por congelamiento se puede utilizar al volverse aséptico o disolverse en agua destilada aséptica para la inyección u otro solvente antes del uso. El colirio para la administración parenteral puede estar en la forma de liquido, suspensión, emulsión o ungüento o puede disolverse en un solvente en el uso. Este colirio se prepara por medio de métodos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven, suspenden o emulsionan en un solvente. Como este solvente para el colirio se puede utilizar agua purificada esterilizada, solución salina y otros solventes acuosos o no acuosos para inyección (por ejemplo, aceite vegetal) y la combinación de los mismos. El colirio puede incluir un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio y glicerina concentrada), agente de amortiguamiento (por ejemplo, fosfato de sodio y acetato de sodio), agente tensoactivo (por ejemplo, Polysolvate 80MR (nombre comercial), estearato de polioxilo 40, aceite de ricino endurecido con polioxietileno) , estabilizador (por ejemplo, citrato de sodio y edetato de sodio) , antiséptico (por ejemplo, cloruro de benzalconio y parabeno) o similares a seleccionarse apropiadamente como sea necesario. El colirio se esteriliza o se prepara por medio de un proceso aséptico en el paso final. Alternativamente, un agente sólido aséptico tal como un producto secado por congelamiento se puede utilizar al volverse aséptico o disolverse en agua destilada aséptica para inyección u otro solvente antes del uso. El inhalante para la administración parenteral puede estar en la forma de un aerosol, polvo para inhalación o líquido para inhalación. El líquido para inhalación puede disolverse o suspenderse en agua u otro medio apropiado en el uso. Estos inhalantes se preparan por medio de un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, el líquido para inhalación se prepara a partir de materiales seleccionados apropiadamente de antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio y parabeno) , colorantes, agentes de amortiguamiento (por ejemplo, fosfato de sodio y acetato de sodio) , agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro de sodio y glicerina concentrada), agentes de espesamiento (por ejemplo, polímero de carboxivinilo) , aceleradores de la absorción y similares, si fuera necesario. El polvo para inhalación se prepara a partir de materiales seleccionados apropiadamente de lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico y sales del mismo), sustancias aglutinantes (por ejemplo, almidón y dextrina), vehículos (por ejemplo lactosa y celulosa), colorantes, antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio y parabeno), aceleradores de la absorción o similares, si fuera necesario. A fin de administrar el liquido para inhalación, se utiliza normalmente un pulverizador (por ejemplo, atomizador o nebulizador) . A fin de administrar el polvo para inhalación, se utiliza normalmente un inhalador de polvo. Otros ejemplos de la composición para la administración oral incluyen un supositorio para la administración rectal y un pesario para la administración vaginal preparado por medio de una formulación ordinaria y que incluye uno o más materiales activos. El compuesto de la presente invención puede administrarse como una preparación de combinación al combinarse con otros productos farmacéuticos con el propósito de: 1) complemento y/o mejoramiento de un efecto de prevención y/o un efecto de tratamiento del compuesto; 2) mejoramiento en la farmacocinética y absorción y reducción de dosis a administrarse del compuesto; y/o 3) reducción de efectos secundarios del compuesto. La preparación de combinación del compuesto de la presente invención con otros productos farmacéuticos puede administrarse en forma de un agente combinado en el cual ambos componentes son combinados en una preparación o pueden estar en una forma en la cual se administran por medio de preparaciones separadas. El caso de la administración por medio de preparaciones separadas incluye una administración simultánea y administraciones con intervalos de tiempo. En el caso de administraciones con intervalos de tiempo, el compuesto de la presente invención puede administrarse primero, seguido por la administración del otro producto farmacéutico o el otro producto farmacéutico puede administrarse primero, seguido por la administración del compuesto de la presente invención. Los métodos para cada una de las administraciones pueden ser los mismos o diferentes. Las preparaciones de combinación con otros productos farmacéuticos los cuales complementan y/o mejoran el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención no están limitadas a aquellas ejemplificadas en la presente especificación. También, las preparaciones de combinación con otros productos farmacéuticos los cuales complementan y/o mejoran el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención incluyen no únicamente aquellos que se han descubierto ahora sino también aquellos que se descubrirán en el futuro en base a mecanismos descritos en la presente especificación. Las enfermedades contra las cuales los fármacos combinados descritos anteriormente tienen efectos preventivos y/o terapéuticos no están restringidas particularmente. Específicamente, pueden ser enfermedades con las cuales los efectos preventivos y/o terapéuticos de los compuestos de la presente invención pueden complementarse y/o mejorarse. Por ejemplo, otros agentes inmunosupresores, antibióticos o similares se pueden citar como fármacos para utilizarse para complementar y/o mejorar los efectos preventivos y/o terapéuticos sobre el rechazo al transplante, el cual es una enfermedad relacionada con EDG-1 y/o EDG-6. Los esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs, por sus siglas in inglés), fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades (DMARDs, por sus siglas en inglés) , fármacos antirreumáticos de acción lenta) , otros agentes inmunosupresores, inhibidores de células T, preparaciones de enzimas antiinflamatorias, agentes protectores de cartílago, prostaglandinas, inhibidores de prostaglandina sintasa, inhibidores de IL-1, inhibidores de IL-6 (inclusive preparaciones proteinicas tal como un anticuerpo antireceptor de IL-6) , inhibidores de TNF-a (inclusive preparaciones proteinicas tal como un anticuerpo anti-TNF-a, agonista de interferón ?, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de metaloproteinasa y similares se pueden citar como fármacos para utilizarse para complementar y/o mejorar la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Concerniente a los fármacos a utilizarse para complementar y/o mejorar los efectos preventivos y/o terapéuticos sobre enfermedades alérgicas, los ejemplos de fármacos a utilizarse para complementar y/o mejorar los efectos preventivos y/o terapéuticos sobre, por ejemplo, dermatitis atópica incluyen agentes inmunosupresores, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, prostaglandinas, agentes antialérgicos, inhibidores de la liberación de mediadores, fármacos antihistaminicos, preparaciones de forskolina, inhibidores de fosfodiesterasa y estimuladores de receptores de canabinoide-2. Los ejemplos de los inmunosupresores incluyen azatioprina (nombre comercial: IMULM4MR y AZANINMR) , mizoribina (nombre comercial: BREDININMR) , metotrexato (nombre comercial: METHOTREXATE -,M"1R", micofenolato-mofetilo (nombre comercial: CELLCEPTMR) , ciclofosfamida (nombre comercial: ENDOXAN PMR) , ciclosporina A (nombre comercial: NEORALMR, SANDIMMUNMR) , tacrolimus (FK506, nombre comercial: PROGRAFMR) , sirolimus (RAPAMYCINMR) , everolimus (nombre comercial: CERTICANMR) , prednisolona (nombre comercial: PREDONINMR) , metilprednisolona (nombre comercial: MEDROL MR\ ortoclon OKT3 (nombre comercial MUROMONAB CD30MR) , globulina anti-linfocitaria humana (ALG, nombre comercial: ALBULINMR) , desoxiespergualina (DSG, clorhidrato de gusperimus y nombre comercial: SPANIDINMR) . Los ejemplos de los antibióticos incluyen cefuroxima de sodio, trihidrato de meropenem, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuteno, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina o clorhidrato de cefetamet-pivoxilo . Los ejemplos de antibióticos como inhalantes incluyen PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina o clorhidrato de cefetamet-pivoxilo . Los ejemplos del estereoide, en el caso de preparaciones extrenas, incluyen propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de mometasona, dipropionato de betametasona, butirato-propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato-propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato-acetato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, propionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona y fludroxicortida . Los ejemplos de medicinas e inyecciones internas incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, sodio-fosfato de hidrocortisona, sodio-succinato de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, sodio-succinato de prednisolona, butilacetato de prednisolona, sodio-fosfato de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, sodio-succinato de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonida de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, sodio-fosfato de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona. Los ejemplos de inhalantes incluyen propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furancarbonato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona y sodio-succinato de metilprednisolona. Los ejemplos del fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) incluyen sasapirina, salicilato de sodio, aspirina, formulación de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropil-azuleno, bufexamac, felbinac, diclofenaco, tolmetin-sodio, Clinoril, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacin-farnesil, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenac-sodio, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, ibuprofen-piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofen-axetil, cetoprofeno, fenoprofen-calcio, tiaprofeneno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofen-sodio, aluminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, anpiroxicam, crema de napageina, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, Migrenina, Saridon, Sedes G, Amipylo N, Sorbon, antipirétios del sistema de pirina, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, formulación de simetrida y antipiréticos del sistema de antipirina. Los ejemplos del fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMAR) , fármaco anti-reumático de acción lenta) incluyen aurotioglucosa, aurotiomalado de sodio, auranofina, actarit, preparaciones de D-penicilamina, lobenzarit disódico, bucilamina, hidroxicloroquina, salazosulfapiridina, metotrexato y leflunomida. Los ejemplos de las preparaciones de enzimas antiinflamatorias incluyen cloruro de lisozima, bromelaina, pronasa, serrapeptasa o formulación de estreptocinasa-estreptodornasa . Los ejemplos de los agentes protectores de cartílago incluyen hilauronato de sodio, glucosamina, sulfato de condroitina y polisulfato de glucosaminoglicano . Los ejemplos de prostaglandinas (en lo sucesivo abreviadas como "PG") incluyen un agonista de receptores de PG y un antagonista de receptores de PG . Los ejemplos de receptor de PG incluyen el receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptor de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (EP) , receptor de PGI (IP) o receptor de TX (TP) . Los ejemplos del inhibidor de prostaglandina sintasa incluyen salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofina, carprofena, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, Meoxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, piroxicam betadex, cinamato de piroxicam, indometacinato de tropina, zaltoprofeno y pranoprofeno. Los ejemplos de inhibidores de IL-1 (inclusive preparaciones proteínicas tal como un antagonista humano de receptores de IL-1 humana) incluyen anakinra. Los ejemplos de inhibidores de IL-6 (inclusive preparaciones proteínicas tal como un anticuerpo antireceptor de IL-6) incluyen MRA. Los ejemplos de los inhibidores de TNF-a (inclusive preparaciones proteinicas tal como un anticuerpo anti-TNF-a) incluyen infliximab, adalimumab y etanercept. Los ejemplos del inhibidor de fosfodiesterasa incluyen rolipram, cilomilast (nombre comercial: Ariflo) , Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BGL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 o ONO-6126 como un inhibidor de PDE-4.
Los ejemplos del inhibidor de la liberación de mediadores incluyen tranilast, cromoglicato de sodio, anlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast y pemilolast de potasio. Los ejemplos de los fármacos antihistamínicos incluyen fumarato de ketotifen, mequitazina, azelastina, clorhidrato, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, lolatadina, deslolatadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofin y acrivastina.
EFECTO DE LA INVENCIÓN El compuesto de la presente invención tiene la capacidad para unirse al receptor de SIP (particularmente, EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8) . Por lo tanto, en los mamíferos (por ejemplo humanos y animales diferentes de humanos tales como monos, ovejas, vacas, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones), el compuesto es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para el rechazo al transplante, anulación de órganos transplantados, enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, escleroderma, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, distrofia muscular y esclerosis múltiple) , enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, psoriasis, alergia a los alimentos y alergia a fármacos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaína) ) , enfermedades inflamatorias (por ejemplo, vena varicosa tal como hemorroide, fisura anal o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angitis, nefritis, neumonía y hepatitis activa crónica), enfermedad respiratoria (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma y neumonía intersticial) , enfermedad metabólica y enfermedad endocrina (por ejemplo, diabetes tipo I), enfermedad del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos de reperfusión por isquemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca aguda y angina) , diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de la hiperpermeabilidad de la sangre (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, coagulación intravascular diseminada (DIC), pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción de órganos múltiples), traumatismo (por ejemplo, escara y quemadura), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica, esclerosis glomerulosa renal, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo cáncer) , leucemia, embolismo cerebral, anormalidad isquémica de diversos órganos, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, enfermedad genética y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) y similares.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención será descrita con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos. Sin embargo no se considera que la presente invención esté restringida a los mismos . Concerniente a la separación cromatográfica o CCD, un solvente entre paréntesis corresponde a un solvente de elusión o un solvente de desarrollo empleado y una relación se expresa en volumen. El amoniaco acuoso a utilizarse es amoníaco acuoso al 28% comercialmente disponible. Un solvente entre paréntesis mostrado en la RMN se utilizó para la medición. Un difractograma de polvo de rayos X se midió bajo las siguientes condiciones: Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS, manufacturado por BRUKER axs; Target: Cu; Filtro: Ninguno; Voltaje: 40 kV; Corriente eléctrica: 40 mA; Tiempo de exposición: 5 minutos. La intensidad relativa mostrada en las tablas es expresada como un porcentaje con relación al máximo más alto (establecido a 100%) . La caloría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) se midió bajo las siguientes condiciones: Dispositivo: DSC 822e, manufacturado por METTLER TOLEDO; Celda de muestra: celda abierta de aluminio; Velocidad de flujo de gas de argón: 40 mL/minuto; Velocidad de calentamiento: indicada en cada Ejemplo.
Ejemplo 1: 6- (benciloxi) -3, 4-dihidronaftaleno-1 (2H) -ona A una solución de la 6-hidroxi-3, 4-dihidronaftalen-l(2H)-ona (24.3 g) en acetona (160 mL) se agregó bromuro de bencilo (29.4 mL) y carbonato de potasio (31.1 g) a temperatura ambiente, seguido por la agitación a 40°C durante 3.5 horas. Después de filtrar completamente los materiales insolubles y concentrar el producto filtrado, el producto resultante se lavó con un solvente mezclado de éter terc-butil-metílico-hexano (1:4), para obtener con lo cual el compuesto del título (34.5 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.38 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 2: 7- (benciloxi) -4-metil-l, 2-dihidronaftaleno A una solución del compuesto (34.5 g) preparado en el Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (300 mL) se agregó bromuro de metilmagnesio (3 mol/L de solución de éter dietílico, 55 mL) a 0°C, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se vertió en una solución acuosa, saturada, helada de cloruro de amonio. Después de agregar 2 mol/L de ácido clorhídrico, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 10:1), para obtener con lo cual el compuesto del titulo (24.8 g) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.57 (hexano : acetato de etilo = 15:1).
Ejemplo 3: 6- (benciloxi) -l-metil-3, 4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído Al oxicloruro de fósforo (26.7 g) se agregó gota a gota N, N-dimetilformamida (60 mL) a 0°C, seguido por la agitación durante 20 minutos. Luego, una solución del compuesto (24.8 g) preparado en el Ejemplo 2 en cloruro de metileno (60 mL) se agregó gota a gota lentamente a la misma, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se vertió en hielo y luego se dejó reposar durante algún tiempo. Después, el producto resultante se extrajo con un solvente mezclado de hexano-acetato de etilo (1:2). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró. El sólido obtenido se lavó con éter terc-butil-metílico, para obtener con lo cual el compuesto del título (19.9 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.50 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 4: 6-hidroxi-l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-carbaldehído Al tioanisol (35 mL) se agregó ácido trifluoroacético (140 mL) a 0°C. Luego, el compuesto (9.17 g) preparado en el Ejemplo 3 se agregó en porciones al mismo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, seguido por la adición de 5 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio. Después del lavado con éter terc-butil-metilico, se agregó 1 mol/L de ácido clorhídrico a la capa acuosa, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1 a 2:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (6.03 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.26 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 5: 6- [3- (4-fluorofenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-carbaldehído El procedimiento del Ejemplo 1 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 4 como un sustituto para la 6-hidroxi-3, 4-dihidronaftalen-1 (2H) -ona mientras que se utilizaba el 1-bromo-3- (4-fluorofenil) propano como un sustituto para el bromuro de bencilo, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.40 (hexano : acetato de etilo = 3:1). RMN-1!. (CDC13) : d 10.32 (s, ÍH) , 7.48 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H) , 6.97 (t, J=8.50Hz, 2H) , 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH), 6.73 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.69-2.75 (m, 2H) , 2.47-2.56 (m, SH) , 2.04-2.14 (m, 2H) .
Ejemplo 6: 1- ({ 6- [3- ( 4-fluorofenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de metilo A una solución de tetrahidrofurano (50 mL) del compuesto (5.04 g) preparado en Ejemplo 5 se agregaron sucesivamente trietilamina (4.33 mL) , clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (4.71 g, el cual se preparó en el Ejemplo 38 descrito posteriormente) y triacetoxiborohidruro de sodio (9.88 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se concentró y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. El producto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1 a 1:1 a 1:6), para obtener con lo cual el compuesto del título (6.12 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.52 (hexano: acetato de etilo = 1:3). RMN-1!. (CDC13) : d 7.11-7.21 (m, 3H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 6.66-6.74 (m, 2H) , 3.94 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.50-3.58 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 5H) , 2.78 (t, J=7.50Hz 2H) , 2.62-2.72 (m, 2H) , 2.22-2.31 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.00-2.13 (m, 2H) .
Ejemplos 6-1 a 6-10 El procedimiento del ejemplo 6 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba un aldehido correspondiente como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 5. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenia las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 6-1: 1- ({ 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.34 (hexano : acetato de etilo = 1:3); RMN-XH (CDC13) : d 7.09-7.28 (m, 5H) , 6.62-6.75 (m, 2H) , 3.94 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.24-3.41 (m, 5H) , 2.78 (t, J=7.55Hz, 2H) , 2.63-2.72 (m, 2H) , 2.22-2.32 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.00-2.12 (m, 2H) .
Ejemplo 6-2: 1- ({ 6- [2- (4-isopropilfenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.89 (cloroformo ¡metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : d 7.12-7.24 (m, 5H) , 6.63-6.76 (m, 2H) , 4.04-4.12 (m, ÍH) , 3.91 (t, J=9.00Hz, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.48-3.61 (m, 2H) , 3.09-3.43 (m, 6H) , 2.82-2.94 (m, ÍH) , 2.66 (t, J=9.00Hz, 2H) , 2.17-2.30 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.40 (d, J=6.95Hz, 3H) , 1.25 (d, J=6.95Hz, 6H) .
Ejemplo 6-3: 1- [ ( 6- { [ (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.46 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.06-7.23 (m, 3H) , 6.89-7.02 (m, 2H) , 6.63-6.75 (m, 2H), 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.51-3.59 (m, 2H) , 3.22-3.41 (m, 6H) , 2.84 (dd, J=13.5, 6.4Hz, ÍH) , 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.52 (dd, J=13.5, 7.9Hz, ÍH) , 2.12 -2.31 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 6-4: 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-fluorofenil ) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.18 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.08-7.16 (m, 2H) , 6.91-7.01 (m, 2H) , 6.64-6.74 (m, 2H) , 3.76 (d, J=5.85Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.43-3.61 (m, 2H) , 3.23-3.41 (m, 5H) , 2.84 (dd, J=13.45, 6.50Hz, ÍH) , 2.61-2.75 (m, 2H) , 2.52 (dd, J=13.45, 7.68Hz, ÍH) , 2.12-2.33 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H) .
Ejemplo 6-5: 1- ({ l-cloro-6- [3- (4-fluorofenil) propoxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.83 (cloroformo ¡metanol = 9:1); RMN-1!! (CDC13) : d 7.51 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.11-7.19 (m, 2H) , 6.91-7.02 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.66 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 3.95 (t, J=6.22Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.57 (t, J=7.14Hz, 2H) , 3.28-3.47 (m, 5H) , 2.78 (t, J=7.20Hz, 2H) , 2.75 (t, J=7.20Hz, 2H) , 2.43 (t, J=7.50Hz, 2H) , 1.99-2.13 (m, 2H) .
Ejemplo 6-6: 1- [( 6- {[ 1- ( 4-fluorobencil) ciclopropil] metoxi } -1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.73 (cloroformo :metanol = 9:1).
Ejemplo 6-7: 1- {[ 6- [ 3- (4-fluorofenil) propoxi] -3- (trifluorometil) -l-benzotien-2-il]metil } -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.54 (hexano: acetato de etilo = 3:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.70-7.80 (m, ÍH) , 7.11-7.29 (m, 3H) , 6.92-7.09 (m, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H) , 3.66-3.77 (m, 5H) , 3.34-3.51 (m, 3H), 2.81 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.04-2.19 (m, 2H) .
Ejemplo 6-8: 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (2 , 4-difluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo = 1:2); RMN-1.! (CDCI3) : d 7.18 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.08-7.16 (m, ÍH) , 6.74-6.82 (m, 2H) , 6.66-6.72 (m, 2H) , 3.78 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.25-3.37 (m, 5H) , 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, ÍH) , 2.64-2.71 (m, 2H) , 2.57 (dd, J=14.00, 7.50Hz, ÍH) , 2.17-2.31 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.01 (d, J=6.50Hz, 3H) .
Ejemplo 6-9: 1- [ (6-{ [ (2S) -3- (4-cloro-2-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4 -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo = 1:2); RMN-1!. (CDC13) : d 7.18 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.01-7.14 (m, 3H) , 6.65-6.72 (m, 2H) , 3.78 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.51-3.58 (m, 2H) , 3.24-3.40 (m, 5H) , 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, ÍH), 2.64-2.71 (m, 2H) , 2.58 (dd, J=14.00, 8.00Hz, 12.19-2.31 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.01 (d, J=6.50Hz, 3H) .
Ejemplo 6-10: 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil ) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil] -3-azetidincarboxilato de metilo CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.64-6.72 (m, 2H) , 3.75 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.50-3.59 (m, 2H) , 3.23-3.41 (m, 6H) , 2.85 (dd, J=13.5, 6.5Hz, ÍH) , 2.67 (t, J=7.1Hz, 2H) , 2.52 (dd, J=13.5, 7.8Hz, ÍH) , 2.13-2.32 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 7: ácido 1- ({ 6- [3- (4-fluorofenil) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico A una solución de metanol (120 mL) del compuesto (6.02 g) preparada en el Ejemplo 6, 1 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (40 mL) se agregó gota a gota bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla se agregó 1 mol/L de ácido clorhídrico (40 mL) . El material insoluble generado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se recristalizó a partir de agua-tetrahidrofurano, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (5.55 g) que tenia las siguientes propiedades físicas. Punto de fusión: 154.0-155.3°C; CCD: Rf 0.35 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!. (CD30D) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 6.92-7.02 (m, 2H) , 6.75 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.95 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.66-2.82 (m, 4H) , 2.20-2.28 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.98-2.10 (m, 2H) .
Ejemplos 7-1 a 7-10 El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 7 se llevó a cabo utilizando los compuestos preparados en los Ejemplos 6-1 a 6-10 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 6. Cuando se requirió, el producto resultante se convirtió en una sal correspondiente, para obtener con lo cual los compuestos del título que tenían cada uno las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 7-1: ácido 1- ({ 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico Punto de fusión: 165.4-166.9°C; CCD: Rf 0.32 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!. (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.16-7.28 (m, 4H) , 6.75 (dd, J=8.60, 2.74Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 4.09-4.24 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H) , 3.34-3.47 (m, ÍH) , 2.67-2.82 (m, 4H) , 2.17-2.28 (m, 5H) , 1.99-2.11 (m, 2H) .
Ejemplo 7-2: clorhidrato del ácido l-({6-[2-(4-isopropilfenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.11 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.12-7.23 (m, 4H) , 6.75 (dd, J=8.60, 2.65Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.65Hz, ÍH) , 4.20-4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 2H) , 4.07 (dd, J=9.30, 6.30Hz, ÍH) , 3.98 (dd, J=9.30, 7.50Hz, ÍH) , 3.60-3.76 (m, ÍH) , 3.10-3.20 (m, ÍH) , 2.79-2.92 (m, ÍH) , 2.67-2.76 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17-2.27 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.95Hz, 3H) , 1.23 (d, J=6.95Hz, 6H) .
Ejemplo 7-3: ácido 1- [ ( 6- { [ (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.40 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.09-7.23 (m, 2H) , 6.87-7.03 (m, 2H) , 6.74 (dd, J=8.42, 2.56Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.56Hz, ÍH), 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.78 (d, J=6.04Hz, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.83 (dd, J=13.45, 6.50Hz, ÍH) , 2.67-2.75 (m, 2H) , 2.54 (dd, J=13.45, 7.78Hz, ÍH) , 2.20 (s, 3H), 2.09-2.29 (m, 3H) , 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 7-4: ácido 1- [ (6-{ [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico Punto de fusión: 142.5-143.6°C; CCD: Rf 0.24 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 5:1:0.1); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.09-7.23 (m, 2H) , 6.87-7.03 (m, 2H) , 6.74 (dd, J=8.42, 2.56Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.78 (d, J=6.04Hz, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.83 (dd, J=13.45, 6.50Hz, ÍH) , 2.67-2.75 (m, 2H) , 2.54 (dd, J=13.45, 7.78Hz, ÍH) , 2.20 (s, 3H) , 2.09-2.29 (m, 3H) , 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 7-5: ácido 1- ({ l-cloro-6- [3- ( 4-fluorofenil) propoxi] - 3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.12 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 5:1:0.1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.10-7.26 (m, 2H) , 6.92-7.05 (m, 2H) , 6.80 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H) , 6.76 (d, J=2.38Hz, ÍH) , 4.22 (d, J=8.40Hz, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.36-3.49 (m, ÍH) , 2.70-2.89 (m, 4H) , 2.41-2.49 (m, 2H) , 1.97-2.11 (m, 2H) .
Ejemplo 7-6: ácido 1- [( 6- { [1- (4-fluorobencil) ciclopropil] -metoxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.14 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 5:1:0.1); RMN-1!- (CD3OD) : d 7.29 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.13-7.22 (m, 2H) , 6.88-6.98 (m, 2H) , 6.65-6.73 (m, 2H) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.36-3.47 (m, ÍH), 2.78 (s, 2H) , 2.66-2.75 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 5H) , 0.52-0.68 (m, 4H) .
Ejemplo 7-7: ácido l-{ [ 6- [3- (4-fluorofenil) propoxi] -3- (trifluorometil) -l-benzotien-2-il] metil } -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.32 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.71 (dd, J=9.0, 1.4Hz, ÍH) , 7.39 (d, J=2.4Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H) , 7.05 (dd, J=9.0, 2.4Hz, ÍH), 6.98 (t, J=8.8Hz, 2H) , 4.09 (d, J=2.0Hz, 2H) , 4.02 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.72 (t, J=8.2Hz, 2H) , 3.50 (t, J=8.2Hz, 2H) , 3.23-3.35 (m, ÍH) , 2.81 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.01-2.15 (m, 2H) .
Ejemplo 7-8: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (2 , 4-difluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); [a]D25:+30.6o (c 0.10;cloroformo-etanol, 1:1); RMN-XH (CDC13 + CD3OD) : d 7.26 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.09-7.18 (m, ÍH) , 6.75-6.83 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.68 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.31 (dd, J=10.00, 5.00Hz, 2H) , 4.00 (t, J=10.00Hz, 2H), 3.94 (s, 2H) , 3.80 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.20-3.32 (m, ÍH) , 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.58 (dd, J=14.00, 7.50Hz, ÍH) , 2.20-2.35 (m, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.02 (d, J=6.50Hz, 3H) .
Ejemplo 7-9: ácido 1- [ (6-{ [ (2S) -3- (4-cloro-2-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (clorof ormo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4) ; [a]D25:+ 64.1° (c 0.10; clorof ormo-etanol, 1:1) ; RMN^H (CDCI3 + CD3OD) : d 7.26 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.03-7.15 (m, 3H) , 6.72 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.67 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.25-4.35 (m, 2H) , 3.99 (t, J=10.00Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.22 - 3.32 (m, ÍH) , 2.86 (dd, J=14.00, 6.50Hz, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.59 (dd, J=14.00, 7.50Hz, ÍH), 2.21-2.36 (m, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.03 (d, J=6.50Hz, 3H) .
Ejemplo 7-10: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico Punto de fusión: 148.6-148.9°C; [a]D25:+43.2° (c 0.50, etanol); CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.66-6.78 (m, 2H) , 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H) , 3.78 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.33-3.50 (m, ÍH) , 2.84 (dd, J=13.5, 6.5Hz, ÍH) , 2.65-2.77 (m, 2H) , 2.55 (dd, J=13.5, 7.8Hz, ÍH) , 2.12-2.31 (m, 6H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 8: ácido 1- ( { 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -3, -dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico El ácido azetidin-3-carboxílico (46 mg) y el hidróxido de sodio (18 mg) se disolvieron en metanol (4 mL) . A esta solución se agregaron sucesivamente el trimetoximetano (0.050 mL) y una solución mezclada en tetrahidrofurano (1 mL)-metanol (1 mL) de 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -3, 4-dihidronaftalen-2-carboaldehido (100 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregó borohidruro de sodio (17 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. Después, se agregaron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo hasta que fue neutra y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:10:1 a 80:20:4), para obtener con lo cual el compuesto del título (79 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.21 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1H (CD3OD) : d 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 6.68-6.72 (m, 2H) , 6.60 (s, ÍH) , 4.11-4.25 (m, 4H) , 3.94 (t, J=6.00Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.35-3.48 (m, ÍH) , 2.73-2.86 (m, 4H) , 2.22-2.30 (m, 2H) , 1.98-2.10 (m, 2H) .
Ejemplos 8-1 a 8-5 El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8 se llevó a cabo utilizando un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-carboaldehído . Cuando se requirió, el producto resultante se convirtió en una sal correspondiente, para obtener con lo cual los compuestos del título que tenían cada uno las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 8-1: ácido 1- ( { 6- [4- ( 4-clorofenil) butoxi] -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico (forma libre) CCD: Rf 0.29 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.17 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.74 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.09-4.22 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.95-4.02 (m, 2H) , 3.34-3.45 (m, ÍH) , 2.63-2.76 (m, 4H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.74-1.81 (m, 4H) . (clorhidrato) CCD: Rf 0.29 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80¡20¡4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.19-4.45 (m, 4H) , 4.16 (s, 2H) , 3.95-4.02 (m, 2H) , 3.64-3.78 (m, ÍH) , 2.62-2.76 (m, 4H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.74-1.81 (m, 4H) .
Ejemplo 8-2: clorhidrato del ácido 1- ( { 6- [3- (4-clorofenil) -2, 2-dimetilpropoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.16 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-XH (CD30D) : d 7.35 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 7.07-7.11 (m, 2H) , 6.74-6.82 (m, 2H) , 4.19-4.49 (m, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 3.63-3.79 (m, ÍH) , 3.53 (s, 2H) , 2.71 (s, 2H) , 2.68-2.79 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18-2.31 (m, 2H) , 1.01 (s, 6H) .
Ejemplo 8-3: clorhidrato del ácido 1- [ (6-{ [1- (4-clorobencil) ciclopropil] metoxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftgalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.14 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.14-7.24 (m, 4H) , 6.71 (dd, J=8.60, 2.40Hz, ÍH) , 6.67 (d, J=2.40Hz, ÍH) , 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H) , 3.66-3.78 (m, ÍH) , 3.61 (s, 2H) , 2.78 (s, 2H) , 2.67-2.76 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17-2.30 (m, 2H) , 0.54-0.69 (m, 4H) .
Ejemplo 8-4: clorhidrato del ácido 1- [ ( 6- { [ (2E) -3- (4-clorofenil) -2-propenil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.17 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!. (CD3OD) : d 7.41 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.31 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.84 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 6.72 (dt, J=16.00, 1.50Hz, ÍH) , 6.46 (dt, J=16.00, 5.50Hz, ÍH) , 4.71 (dd, J=5.50, 1.50Hz, 2H) , 4.18-4.47 (m, 4H) , 4.16 (s, 2H) , 3.65-3.78 (m, ÍH) , 2.72-2.78 (m, 2H) , 2.21-2.29 (m, 5H) .
Ejemplo 8-5: clorhidrato del ácido l-({6-[4-(4-fluorofenil) utoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) - 3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.23 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN^H (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.50Hz, 2H) , 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH), 6.71 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.20-4.45 (m, 4H) , 4.15 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H) , 3.63-3.78 (m, ÍH) , 2.62-2.77 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 5H) , 1.72-1.82 (m, 4H) .
Ejemplo 9: 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terc-butilo Utilizando el 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo, 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N- [ (trifluorometil) sulfonil] -metanosulfonamida y 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2' -bi-1, 3, 2-dioxaborano, se llevó a cabo el procedimiento similar a aquel descrito en Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705-3708, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.63 (hexano : acetato de etilo = 3:1); RMN-XH (CDCI3) : d 6.25-6.70 (m, ÍH) , 3.86-4.02 (m, 2H) , 3.44 (t, J=5.58Hz, 2H) , 2.12-2.34 (m, 2H) , 1.42-1.49 (m, 9H) , 1.26 -(s, 12H) .
Ejemplo 10: 4- [2-metil-4- (3-fenilpropoxi) fenil] -3, 6-dihidro- 1 (2H) -piridincarboxilato de terc-butilo A una solución de N, N-dimetilformamida anhidra (10 mL) de l-bromo-2-metil-4- (3-fenilpropoxi) benceno (641 mg) , el compuesto (620 mg) preparado en el Ejemplo 9, se agregaron sucesivamente carbonato de potasio (829 mg) y dicloro [ (difenilfosfino) ferrocen] paladio (II) (88 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio (20 mL) y éter terc-butil- metílico (30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexano : acetato de etilo = 20:1 a 1:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (180 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.50 (hexano : acetato de etilo = 5:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.24-7.38 (m, 2H) , 7.15-7.25 (m, 3H) , 6.98 (d, J=8.23Hz, ÍH), 6.72 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 6.68 (dd, J=8.23, 2.56Hz, ÍH) , 5.41-5.60 (m, ÍH) , 3.98-4.06 (m, 2H) , 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.60 (t, J=5.67Hz, 2H) , 2.74-2.87 (m, 2H) , 2.27- 2.39 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.02-2.17 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
Ejemplo 11: clorhidrato de 4- [2-metil-4- (3-fenilpropoxi) fenil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina A una solución de cloruro de metilo (0.5 mL) del compuesto (180 mg) preparado en el Ejemplo 10, se agregaron 4 mol/L de una solución de cloruro de hidrógeno/1, -dioxano (2.0 mL) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró. Al residuo obtenido se agregó éter diisopropílico y se secó, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (140 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.28 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 8:1:0.1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.08-7.32 (m, 5H) , 7.00 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 6.74 (d, J=2.20Hz, ÍH) , 6.70 (dd, J=8.23, 2.20Hz, ÍH) , 5.54-5.62 (m, ÍH) , 3.93 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.72-3.84 (m, 2H) , 3.34-3.49 (m, 2H) , 2.73-2.83 (m, 2H) , 2.46-2.64 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.96-2.13 (m, 2H) .
Ejemplo 12: 3- [4- [2-metil-4- ( 3-fenilpropoxi) fenil] -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridinil] propanoato de terc-butilo A una solución de metanol (2 mL) del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 11, se agregaron sucesivamente acrilato de terc-butilo (0.13 mL) y N, N-diisopropiletilamina (0.105 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró. La residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexano: acetato de etilo : trietilamina = 20:1:0 a 67:33:1), para obtener con lo cual el compuesto del titulo (116 mg) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.78 (hexano : acetato de etilo : trietilamina = 1:1:0.5); RMN-XH (CDC13) : d 7.24-7.34 (m, 2H) , 7.13-7.24 (m, 3H) , 7.00 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 6.69-6.73 (m, ÍH) , 6.63-6.69 (m, ÍH) , 5.44-5.54 (m, ÍH) , 3.94 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.08-3.17 (m, 2H) , 2.74-2.85 (m, 4H) , 2.69 (t, J=5.58Hz, 2H) , 2.50 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.29-2.41 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.04-2.15 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Ejemplo 13: trifluoroacetato del ácido 3- [4- [2-metil-4- (3-fenilpropoxi ) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] propanoico El ácido trifluoroacético (1.0 mL) se agregó a una solución de cloruro de metileno (0.5 mL) del compuesto (116 mg) preparado en el Ejemplo 12 a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo obtenido se disolvió en una solución mezclada de agua-acetonitrilo. La solución se secó por congelamiento, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (100 mg) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.44 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-XH (d6-DMSO) : d 7.11-7.36 (m, 5H) , 7.01 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 6.75-6.78 (m, ÍH) , 6.70-6.75 (m, ÍH) , 5.48-5.56 (m, ÍH) , 3.98 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.81-3.90 (m, 2H) , 3.40-3.52 (m, 4H) , 2.82 (t, J=7.32Hz, 2H) , 2.71-2.78 (m, 2H) , 2.52-2.63 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.95-2.11 (m, 2H) .
Ejemplos 13-1 a 13-4 El procedimiento de los Ejemplos 12 a 13 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba un compuesto de amina correspondiente como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 11. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenían las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 13-1: trifluoroacetato del ácido 3- [4- [3- (3-fenilpropoxi) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] propanoico CCD: Rf 0.44 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-1!! (d6-DMSO) : d 7.11-7.35 (m, 6H) , 7.00-7.08 (m, ÍH), 6.95-6.99 (m, ÍH) , 6.83-6.93 (m, ÍH) , 6.01-6.17 (m, ÍH) , 4.03 (t, J=6.40Hz, 2H) , 3.84-3.95 (m, 2H) , 3.36-3.53 (m, 4H) , 2.69-2.87 (m, 6H) , 1.98-2.13 (m, 2H) .
Ejemplo 13-2: bistrifluoroacetato del ácido 3-[6-(3-fenilpropoxi) -3' , 6' -dihidro-3, ' -bipiridin-1' (2'H)-il] propanoico CCD: Rf 0.44 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-1!! (d6-DMSO) : d 8.24 (d, J=2.56Hz, ÍH), 7.80 (dd, J=8.69, 2.56Hz, ÍH) , 7.11-7.34 (m, 5H) , 6.80 (d, J=8.69Hz, ÍH) , 6.04-6.15 (m, ÍH) , 4.31 (t, J-6.59Hz, 2H) , 3.87-3.98 (m, 2H) , 3.47-3.54 (m, 2H) , 3.44 (t, J=7.32Hz, 2H) , 2.61-2.88 (m, 6H) , 1.98-2.13 (m, 2H) .
Ejemplo 13-3: bistrifluoroacetato del ácido 3-[4-[l-(4-fenilbutil) -lH-pirazol-4-il] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] propanoico CCD: Rf 0.44 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-XH (d6-DMSO) : d 7.79 (s, ÍH), 7.59 (s, ÍH) , 7.20-7.32 (m, 2H) , 7.08-7.20 (m, 3H) , 5.83-5.94 (m, ÍH) , 4.10 (t, J=6.86Hz, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H) , 3.36-3.54 (m, 4H) , 2.79 (t, J=7.32Hz, 2H) , 2.54-2.70 (m, 4H) , 1.72-1.89 (m, 2H) , 1.50-1.66 (m, 2H) .
Ejemplo 13-4: trifluoroacetato del ácido 3- [6- [5- (4-isobutilfenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -3, -dihidro-2 (ÍH) -isoquinolinil] propanoico CCD: Rf 0.19 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-1!! (CD3OD) : d 8.12 (d, J=8.23Hz, 2H) , 8.00-8.10 (m, 2H) , 7.35-7.50 (m, 3H) , 4.58 (s, 2H) , 3.65-3.77 (m, 2H) , 3.60 (t, J=6.86Hz, 2H) , 3.29-3.39 (m, 2H) , 2.94 (t, J=6.86Hz, 2H) , 2.61 (d, J=6.95Hz, 2H) , 1.84-2.06 (m, ÍH) , 0.95 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 14: 7- (benciloxi) -2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-ß-carbolina Una solución acuosa de formalina al 37% (0.18 mL) se agregó a una solución mezclada de metanol-tetrahidrofurano (1:1, 10 mL) de { 2- ( 6- (benciloxi-lH-indol-3-il] etil lamina (520 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de que la solución de reacción se agitó durante 2 horas, se agregó a la misma amortiguador de fosfato (pH 6.8) (1.0 mL) . Luego, la solución de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó por medio de una solución mezclada de agua-metanol, para obtener con lo cual el compuesto del título (300 mg) que tenía las siguientes propiedades . CCD: Rf 0.64 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso 8:2:0.4); RMN-1!! (d6-DMSO) : d 10.48 (s, ÍH) , 7.42-7.52 (m, 2H) , 7.33-7.41 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, ÍH) , 7.22 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.86 (d, J=2.38Hz, ÍH) , 6.67 (dd, J=8.42, 2.38Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, ÍH) , 2.79-2.93 (m, 2H) , 2.57-2.70 (m, 2H) .
Ejemplo 15: 7- (benciloxi) -2- ( 3-terc-butoxi-3-oxopropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-ß-carbolin-9-carboxilato de terc-butilo El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 12 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 14 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 11. El compuesto obtenido se protegió utilizando bicarbonato de di-terc-butilo, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.45 (hexano: acetato de etilo = 3:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.80-7.86 (m, ÍH) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.30-7.42 (m, 3H) , 7.27 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.93 (dd, J=8.42, 2.38Hz, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 2.93 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H) , 2.64-2.74 (m, 2H) , 2.54 (t, J=7.50Hz, 2H) , 1.65 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) .
Ejemplo 16: 2- ( 3-terc-butoxi-3-oxopropil) -7-hidroxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-9H-ß-carbolin-9-carboxilato de terc-butilo El catalizador de ASCA-II (paladio al 4.5%-platino al 0.5%/carbón) (140 mg) se agregó a una solución mezclada de metanol-acetato de etilo (4:1, 5 mL) del compuesto (290 mg) preparado en el Ejemplo 15 a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de argón. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se reemplazó con una' atmósfera de gas de argón. La mezcla se filtró utilizando CeliteMR (nombre comercial) y el producto filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1), para obtener con lo cual el compuesto del titulo (203 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.24 (hexano : acetato de etilo = 3:1) RMN-1!! (CDC13) : d 7.54-7.68 (m, ÍH) , 7.20 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=8.42, 2.29Hz, ÍH) , 4.54-5.36 (m, ÍH) , 3.90 (s, 2H) , 2.87-3.03 (m, 2H) , 2.77-2.88 (m, 2H) , 2.60-2.77 (m, 2H) , 2.45-2.58 (m, 2H) , 1.66 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) .
Ejemplo 17: 2- (3-terc-butoxi-3-oxopropil) -7- (3-fenilpropoxi) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-ß-carbolin-9-carboxilato de terc-butilo A una solución anhidra de tetrahidrofurano (2.0 mL) del compuesto (112 mg) preparado en el Ejemplo 16, se agregaron sucesivamente 3-fenilpropan-1-ol (0.074 mL) , 1,1'-azobis (N, N' -dimetilformamida) (93 mg) y trifenilfosfina (141 mg) bajo una atmósfera de gas de argón. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la solución de reacción se agregó éter terc-butil-metilico (3 mL) , el material insoluble generado se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (84 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.71 (hexano: acetato de etilo = 1:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.66-7.76 (m, ÍH) , 7.15-7.35 (m, 6H) , 6.86 (dd, J=8.42, 2.20Hz, ÍH) , 4.02 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 2.93 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.78-2.89 (m, 4H) , 2.64-2.75 (m, 2H) , 2.54 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 1.65 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) .
Ejemplo 18: trifluoroacetato del ácido 3- [7- (3-fenilpropoxi) -1,3,4, 9-tetrahidro-2H-ß-carbolin-2-il] propanoico El procedimiento del Ejemplo 13 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 17 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 12. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenían las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.12 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.07-7.29 (m, 5H) , 6.86 (d, J=2.20Hz, ÍH) , 6.74 (dd, J=8.60, 2.20Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.67-3.78 (m, 2H) , 3.63 (t, J=6.95Hz, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H) , 2.94 (t, J=6.95Hz, 2H) , 2.75-2.87 (m, 2H) , 2.00-2.16 (m, 2H) Ejemplo 18-1: ácido 3- { 7- [3- (4-clorofenil) propoxi] -1, 3, 4 , 9-tetrahidro-2H-ß-carbolin-2-il}propanoico Los procedimientos similares a aquel de los Ejemplos 17 y 18 se llevaron a cabo utilizando el 3- (4-clorofenil) propan-1-ol en lugar del 3-fenilpropan-1-ol .
Cuando se requirió, los materiales resultantes se convirtieron en clorhidrato, para obtener con lo cual los compuestos del título que tenían las siguientes propiedades físicas . (trifluoroacetato) CCD: Rf 0.11 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-1!! (CD30D) : d 7.35 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.79Hz, 2H) , 6.85 (d, J=2.01Hz, ÍH) , 6.74 (dd, J=8.60, 2.01Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H) , 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.67-3.80 (m, 2H) , 3.63 (t, J=6.95Hz, 2H) , 3.02-3.16 (m, 2H) , 2.94 (t, J=6.95Hz, 2H) , 2.74-2.86 (m, 2H) , 1.98-2.19 (m, 2H) . (clorhidrato) CCD: Rf 0.11 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 8¡2¡0.4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.34 (d, J=8.78Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.78Hz, 2H) , 7.19 (d, J=8.78Hz, 2H) , 6.85 (d, J=2.20Hz, ÍH) , 6.73 (dd, J=8.78, 2.20Hz, ÍH) , 4.40-4.65 (m, 2H) , 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.57-3.78 (m, 4H) , 3.05-3.16 (m, 2H) , 2.94 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.75-2.86 (m, 2H) , 1.97-2.17 (m, 2H) .
Ejemplo 19: ácido 3- [ 6- (3-fenilpropoxi) -1, 3, 4 , 9-tetrahidro-2H-ß-carbonilin-2-il] propanoico Los procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos 14, 12 y 13 se llevaron a cabo utilizando la {2- [5-(3-fenilpropoxi) -lH-indol-3-il] etil } amina en lugar de la {2-[ 6- (benciloxi) -lH-indol-3-il] etil } amina . El producto resultante se purificó por medio de la cromatografia de gel de sílice, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.16 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 8:2:0.4); RMN-1!! (CD30D) : d 6.99-7.28 (m, 6H) , 6.83 (d, J=2.29Hz, ÍH) , 6.72 (dd, J=8.69, 2.29Hz, ÍH) , 4.33 (s, 2H) , 3.88 (t, J=6.04Hz, 2H) , 3.51 (t, J=6.04Hz, 2H) , 3.36 (t, J=6.77Hz, 2H) , 2.95 (t, J=6.04Hz, 2H) , 2.67-2.77 (m, 2H) , 2.57 (t, J=6.77Hz, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H) .
Ejemplo 20: N' -hidroxi-4- (hidroximetil) bencencarboxiimidamida Una solución de metanol (50 mL) de clorhidrato de hidroxilamina (5.2 g) , 4- (hidroximetil) benzonitrilo (5.0 g) y carbonato ácido de sodio (12.6 g) se calentó a reflujo bajo calentamiento durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de CeliteMR (nombre comercial) . El producto filtrado se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. El compuesto obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional. CCD: Rf 0.21 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 8:1:0.1); RMN-XH (CDC13) : d 7.61 (d, J=8.10Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.10Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H) .
Ejemplo 21: { - [ 5- (4-isobutilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }metanol El compuesto preparado en el Ejemplo 20 se disolvió en N, N-dimetilformamida (60 mL) . A esta solución, se agregaron a temperatura ambiente ácido 4-isobutilbenzoico (6.7 g) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (7.28 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5.1 g) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua (50 mL) y se extrajo con una solución mezclada de acetato de etilo-hexano (10:1). El extracto se lavó sucesivamente con 0.5 mol/L de ácido clorhídrico una solución saturada de carbonato ácido de sodio y agua. El producto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano: acetato de etilo = 1:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (4.14 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.54 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN^H (CD3OD) : d 8.13 (d, J=8.60Hz, 2H) , 8.11 (d, J=8.42Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.60Hz, 2H) , 7.41 (d, J=8.42Hz, 2H) , 4.69 (s, 2H) , 2.61 (d, J=7.14Hz, 2H) , 1.86-2.04 (m, ÍH) , 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 22: 4- [5- ( 4-isobutilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] benzaldehido El sulfóxido de dimetilo (2.13 mL) se agregó a una solución en cloruro de metileno (40 mL) de cloruro de oxalilo (1.74 mL) a -78°C bajo una atmósfera de gas de argón. Después de agitar la mezcla de reacción a -78°C durante 10 minutos, el compuesto (2.14 g) preparado en el Ejemplo 21 y N,N-diisopropiletilamina (14.6 mL) se agregaron a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con 0.5 mol/L de una solución de sulfato ácido de potasio, 1 mol/L de ácido clorhídrico, una solución saturada de carbonato ácido de sodio y agua. El producto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1), para obtener con lo cual el compuesto del titulo (1.4 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.61 (hexano : acetato de etilo 3:1); RMN-XH (CDC13) : d 10.11 (s, ÍH) , 8.36 (d, J=8.23Hz, 2H) , 8.13 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.42Hz, 2H) , 7.34 (d, J=8.23Hz, 2H), 2.59 (d, J=7.32Hz, 2H) , 1.82-2.07 (m, ÍH) , 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 23: 2- ( { - [ 5- (4-isobutilfenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] bencil Jamino) etanol A una solución de ácido acético al 5% que contenia 1, 2-dicloroetano (1.0 mL) del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 22, se agregaron 2-aminoetanol (0.030 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (138 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 28 horas. La mezcla se concentró. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavo sucesivamente con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y agua. El producto resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 160:10:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (75 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCD: Rf 0.48 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 8:1:0.1); RMN-XH (CD3OD) : d 8.12-8.16 (m, 4H) , 7.58 (d, J=8.23Hz, 2H) , 7.41 (d, J=8.23Hz, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.73 (t, J=5.50Hz, 2H) , 2.88 (t, J=5.50Hz, 2H) , 2.60 (d, J=7.32Hz, 2H) , 1.91-2.04 (m, ÍH) , 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 24: 3- (3-oxo-l-piperidinil) propanoato de terc-butilo El procedimiento de los Ejemplos 12 a 22 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba piperidin-3-ol como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 11. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenían las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.71 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 8:1:0.1); RMN-XH (CDCI3) : d 3.02 (s, 2H) , 2.73 (t, J=7.14Hz, 2H) , 2.64-2.70 (m, 2H) , 2.40 (t, J=7.14Hz, 2H) , 2.35 (t, J=6.77Hz, 2H) , 1.87-2.01 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
Ejemplo 25: 3- { 3- [4- (3-fenilpropoxi) benciliden] -1-piperidinil Ipropanoato de terc-butilo (Mezcla de isómeros E y Z) El hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 800 mg) se agregó a temperatura ambiente a sulfóxido de dimetilo (20 mL) bajo una atmósfera de gas de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. De la solución obtenida total, se agregaron 1.3 mL a temperatura ambiente a una solución cn sulfóxido de dimetilo (2.0 mL) de una sal de bromuro de trifenil [4- (4-fenilbutil) bencil] fosfonio (830 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregó con una solución de sulfóxido de dimetilo (2.0 mL) del compuesto (830 mg) preparado en el Ejemplo 24. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se agregó con agua (10 mL) y se extrajo con éter dietilico. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1), para obtener con lo cual el compuesto del titulo (112 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.44 (hexano : acetato de etilo 1:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.16-7.35 (m, 5H) , 7.04-7.16 (m, 2H) , 6.84 (d, J=7.87Hz, 2H) , 6.24-6.34 (m, ÍH) , 3.89-4.03 (m, 2H) , 2.98-3.21 (m, 2H) , 2.76-2.89 (m, 2H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 2.51-2.62 (m, 2H) , 2.44-2.52 (m, ÍH) , 2.31-2.44 (m, 2H) , 2.20-2.31 (m, ÍH) , 2.03-2.16 (m, 2H) , 1.66-1.82 (m, ÍH) , 1.51-1.67 (m, ÍH) , 1.36-1.49 (m, 9H) .
Ejemplos 26-1 a 26-16 El procedimiento del Ejemplo 6 se realizó de manera similar mientras que se utilizada un compuesto de aldehido correspondiente como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 5. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 26-1: 1- [ ( 6- { [ (2E) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropan-2-enil] oxi } -l-metil-3, -dihidronaftalen-2-il) metil ]azetidin-3-carboxilato de metilo Q CCD: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo = 1:3); RMN-1!! (CDC13) : d 7.17-7.30 (m, 3H) , 6.98-7.07 (m, 2H) , 6.74-6.82 (m, 2H) , 6.58 (s, ÍH) , 4.55 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.50-3.61 (m, 2H) , 3.25-3.41 (m, 5H) , 2.64-2.74 (m, 2H) , 2.22-2.32 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94 (d, J=1.46Hz, 3H) .
Ejemplo 26-2: 1- [( 6- {[ (2S) -2- (4-fluorobencil) butil] oxi } -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.34 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.20 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.06-7.16 (m, 2H) , 6.86-7.01 (m, 2H) , 6.51-6.77 (m, 2H) , 3.88-4.05 (m, 2H) , 3.78 (d, J=4.94Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.52-3.62 (m, 5H) , 2.64-2.80 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.89-2.01 (m, ÍH) , 1.39-1.56 (m, 2H) , 0.97 (t, J=7.20Hz, 3H) .
Ejemplo 26-3: 1- [( 6- {[ (2R) -2- (4-fluorobencil) -3-metilbutil] oxi ) -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.34 (clorof ormo : metanol = 9:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.07-7.21 (m, 3H) , 6.80-7.02 (m, 2H) , 6.49-6.72 (m, 2H) , 3.80 (d, J=5.12Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.58-3.68 (m, 2H) , 3.22-3.49 (m, 5H) , 2.57-2.83 (m, 4H) , 2.18-2.34 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.79-1.99 (m, 2H) , 0.97-1.03 (m, 6H) .
Ejemplo 26-4: l-cloro-6- { [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -3, 4-dihidronaftalen-2-carbaldehído CCD: Rf 0.60 (hexano: acetato de etilo = 10:1); RMN-XH (CDCI3) : d 10.33 (s, ÍH) , 7.79 (d, J=8.78Hz, ÍH) , 7.06-7.17 (m, 2H) , 6.89-7.04 (m, 2H) , 6.80 (dd, J=8.78, 2.56Hz, ÍH) , 6.72 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 3.81 (d, J=5.85Hz, 2H) , 2.75-2.89 (m, 3H) , 2.47-2.68 (m, 3H) , 2.10-2.32 (m, ÍH) , 1.03 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 26-5: 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] -oxi } -4, 4-dimeti1-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.08-7.18 (m, 2H) , 6.89-7.02 (m, 3H) , 6.83 (d, J=2.2Hz, ÍH), 6.62 (dd, J=8.2, 2.2Hz, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.56 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.23-3.43 (m, 3H) , 3.13 (s, 2H) , 2.86 (dd, J=13.4, 6.0Hz, ÍH) , 2.52 (dd, J=13.4, 7.7Hz, ÍH) , 2.07-2.26 (m, 4H) , 1.22 (s, 6H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 26-6: 1- ({ 6- [3- (4-fluorofenil) propoxi] -l-benzotien-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.45 (cloroformo ¡metanol = 20:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.56 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=2.4Hz, ÍH), 7.16 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H) , 6.88-7.06 (m, 4H) , 3.99 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.83 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.55-3.67 (m, 2H) , 3.29-3.45 (m, 3H) , 2.80 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.02-2.18 (m, 2H) . Ejemplo 26-7: 1- { [ l-cloro-6- (3-ciclohexilpropoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-il] metil } azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.51 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 6.74 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.67 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 3.95 (t, J=6.7Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.57 (t, J=7.0Hz, 2H) , 3.27-3.49 (m, 5H) , 2.76 (t, J=7.1Hz, 2H) , 2.43 (t, J=7.1Hz, 2H) , 1.60-1.88 (m, 7H) , 1.09-1.39 (m, 6H) , 0.82-1.01 (m, 2H) .
Ejemplo 26-8: 1- ( { l-cloro-6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-1!! (CDC13) : d 7.51 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.2Hz, 2H) , 6.73 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.66 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 3.94 (t, J=6.1Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.56 (t, J=6.5Hz, 2H) , 3.28-3.47 (m, 5H) , 2.70-2.83 (m, 4H) , 2.43 (t, J=8.4Hz, 2H) , 2.00-2.13 (m, 2H) .
Ejemplo 26-9: 1- [ ( l-cloro-6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil]azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.51 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.72 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.65 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.57 (t, J=7.2Hz, 2H) , 3.28-3.49 (m, 6H) , 2.84 (dd, J=13.5, 6.3Hz, ÍH) , 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.52 (dd, J=13.5, 7.7Hz, ÍH) , 2.43 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.13-2.28 (m, ÍH) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 26-10: 1- ({ 6- [2- (4-fluorofenoxi) etoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.15 (hexano : acetato de etilo = 1:5); RMN-XH (CDC13) : d 7.19 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.84-7.01 (m, 4H) , 6.70-6.79 (m, 2H) , 4.23-4.34 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.50-3.59 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 5H) , 2.62-2.73 (m, 2H) , 2.22-2.31 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) .
Ejemplo 26-11: 1- ({ 6- [2- ( 4-fluorofenoxi) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.45 (hexano : acetato de etilo = 1:6); RMN-XH (CDCI3) : d 7.19 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.87-7.01 (m, 4H) , 6.67-6.75 (m, 2H) , 4.56-4.69 (m, ÍH) , 4.14 (dd, J=9.79, 5.67Hz, ÍH) , 3.99 (dd, J=9.79, 5.03Hz, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.49-3.59 (m, 2H) , 3.24-3.40 (m, 5H) , 2.62-2.72 (m, 2H) , 2.21-2.31 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.42 (d, J=6.40Hz, 3H) .
Ejemplo 26-12: 1- (( 6- [ (4-isobutil-l, 3-oxazol-2-il) metoxi] -1-metil-3, -dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.12 (hexano : acetato de etilo = 1:2); RMN-XH (CDCI3) : d 7.39 (t, J=1.00Hz, ÍH) , 7.18 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.83 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.79 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) , 3.51-3.57 (m, 2H) , 3.25-3.37 (m, 5H) , 2.64-2.71 (m, 2H) , 2.39 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H) , 2.22- 2.30 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.91-2.03 (m, ÍH) , 0.93 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 26-13: 1- ({ 6- [3- ( 4-metoxifenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il Imetil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 20:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.18 (d, J=8.2Hz, ÍH), 7.12 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.83 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.66-6.74 (m, 2H) , 3.94 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.22-3.40 (m, 6H) , 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.99-2.13 (m, 5H) .
Ejemplo 26-14: 1- ({ 6- [3- ( 4-fluorofenoxi) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 1:5); RMN-XH (CDC13) : d 7.19 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.91-7.00 (m, 2H) , 6.80-6.87 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=8.42, 2.74Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 4.07-4.19 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.50-3.59 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 5H) , 2.62-2.71 (m, 2H) , 2.18-2.31 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) .
Ejemplo 26-15: 1- ({ 6- [3- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi } -2- (4-fluorobencil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il Imetil) azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.50 (cloroformo ¡metanol = 9:1); RMN-XH (CDCI3) : d 7.08-7.19 (m, 3H) , 6.89-6.98 (m, 2H) , 6.61-6.71 (m, 2H) , 3.87 (dd, J=5.67, 2.20Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.59-3.68 (m, 2H) , 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.27 (s, 5H) , 2.73 (d, J=7.68Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H) , 2.11-2.30 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 0.89 (s, 9H) , 0.01 (s, 6H) .
Ejemplo 26-16: 1- [ (2E) -3- ( 4- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi} fenil) but-2-enil] azetidin-3-carboxilato de metilo CCD: Rf 0.18 (hexano: acetato de etilo = 1:3); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.30 (d, J=9.00Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.82 (d, J=9.00Hz, 2H) , 5.63 (tq, J=7.00, 1.00Hz, ÍH) , 3.75 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 2H) , 3.30-3.37 (m, 3H) , 3.26 (d, J=7.00 Hz, 2H) , 2.84 (dd, J=13.50, 6.50Hz, ÍH) , 2.52 (dd, J=13.50, 7.50Hz, ÍH) , 2.15-2.26 (m, ÍH) , 2.04 (d, J=1.00Hz, 3H) , 1.00 (d, J=7.00Hz, 3H) . Ejemplos 27-1 a 27-16 El procedimiento del Ejemplo 7 se realizó de manera similar mientras que utilizaba cada uno de los compuestos preparados en los Ejemplos 26-1 a 26-16 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 6. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenian las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 27-1: ácido 1- [ (6-{ [ (2E) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropan-2-enil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.23 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CDC13) : d 7.13-7.24 (m, 3H) , 6.88-6.98 (m, 2H) , 6.74 (dd, J=8.40, 2.54Hz, ÍH) , 6.68 (d, J=2.54Hz, ÍH) , 6.50 (s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.10-4.21 (m, 2H) , 3.95-4.07 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.16-3.30 (m, ÍH) , 2.62-2.71 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.86 (d, J=1.10Hz, 3H) .
Ejemplo 27-2: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -2- ( 4-fluorobencil) butil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil ]azetidin-3-carboxilico CCD: Rf 0.13 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1H (CD3OD) : d 7.29 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.10-7.19 (m, 2H) , 6.90-7.01 (m, 2H) , 6.72 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.67 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 4.09-4.25 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.80 (d, J=5.12Hz, 2H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.64-2.78 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.15-2.32 (m, 2H) , 1.83-2.03 (m, ÍH) , 1.37-1.58 (m, 2H) , 0.98 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 27-3: ácido 1- [ (6-{ [ (2R) -2- (4-fluorobencil) -3-metilbutil] oxi } -l-metil-3, -dihidronaftalen-2-il) metil] -azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.13 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.28 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.11-7.22 (m, 2H) , 6.88-7.03 (m, 2H) , 6.68 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H) , 6.62 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 4.08-4.23 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.78-3.89 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, ÍH) , 2.61-2.83 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.16-2.27 (m, 2H) , 1.80-1.97 (m, 2H) , 1.03 (d, J=6.30Hz, 3H) , 1.01 (d, J=6.60Hz, 3H) .
Ejemplo 27-4: ácido 1- [ ( l-cloro-6- ( [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxilico CCD: Rf 0.16 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.10-7.25 (m, 2H) , 6.90-7.03 (m, 2H) , 6.80 (dd, J=8.60, 2.38Hz, ÍH) , 6.75 (d, J=2.38Hz, ÍH), 4.19-4.27 (m, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 3.75-3.86 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, ÍH) , 2.77-2.90 (m, 3H) , 2.55 (dd, J=13.36, 7.68Hz, ÍH) , 2.40-2.50 (m, 2H) , 2.09-2.27 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 27-5: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -4, 4-dimetil-3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] -azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.27 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.17 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H) , 7.05 (d, J=8.2Hz, ÍH) , 6.97 (t, J=8.4Hz, 2H) , 6.84 (d, J=2.2Hz, ÍH) , 6.68 (dd, J=8.2, 2.2Hz, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 4.08-4.27 (m, 4H) , 3.88 (s, 2H) , 3.79 (d, J=5.7Hz, 2H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.84 (dd, J=13.5, 6.6Hz, ÍH) , 2.55 (dd, J=13.5, 7.8Hz, ÍH) , 2.08-2.27 (m, 3H) , 1.23 (s, 6H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 27-6: ácido 1- ({ 6- [3- (3-fluorofenil) propoxi] -1-benzotien-2-il}metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.23 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.70 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 7.37 (d, J=2.2Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J=8.8, 5.5Hz, 2H) , 6.92-7.06 (m, 3H) , 4.51 (s, 2H) , 4.10-4.18 (m, 4H) , 4.01 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.32-3.47 (m, ÍH) , 2.80 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.01-2.15 (m, 2H) .
Ejemplo 27-7: ácido 1- { [l-cloro-6- (3-ciclohexilpropoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-il] metil } azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.73-6.84 (m, 2H) , 4.24 (d, J=8.1Hz, 4H) , 4.18 (s, 2H) , 3.97 (t, J=6.5Hz, 2H) , 3.34-3.53 (m, ÍH) , 2.84 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.45 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.60-1.84 (m, 7H) , 1.13-1.41 (m, 6H) , 0.83-1.02 (m, 2H) .
Ejemplo 27-8: ácido 1- ({ l-cloro-6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.80 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.75 (d, J=2.7Hz, ÍH), 4.23 (d, J=8.2Hz, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 3.97 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.35-3.51 (m, ÍH) , 2.72-2.88 (m, 4H) , 2.40-2.51 (m, 2H) , 1.96-2.17 (m, 2H) .
Ejemplo 27-9: ácido 1- [ ( l-cloro-6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -3, 4-dihidronaftalen-2-il) metil] azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.79 (dd, J=8.4, 2.6Hz, ÍH) , 6.74 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 4.17-4.23 (m, 4H) , 4.14 (s, 2H) , 3.81 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.77-2.89 (m, 3H) , 2.55 (dd, J=13.4, 7.9Hz, ÍH) , 2.40-2.50 (m, 2H) , 2.12-2.28 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 27-10: ácido 1- ({ 6- [2- (4-fluorofenoxi) etoxi] -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.29 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); R N^H (CD3OD) : d 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.90-7.05 (m, 4H) , 6.83 (dd, J=8.60, 2.74Hz, ÍH) , 6.79 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 4.13-4.37 (m, 8H) , 4.10 (s, 2H) , 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.68-2.80 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.19-2.30 (m, 2H) .
Ejemplo 27-11: ácido 1- ({ 6- [2- (4-fluorofenoxi) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.31 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.91-7.03 (m, 4H) , 6.78 (d, J=8.60, 2.74Hz, ÍH) , 6.73 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 4.61-4.75 (m, ÍH), 4.00-4.30 (m, 8H) , 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.65-2.78 (m, 2H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.37 (d, J=6.40Hz, 3H) .
Ejemplo 27-12: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-l, 3-oxazol-2-il) metoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxilico CCD: Rf 0.14 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.65 (t, J=1.00Hz, ÍH) , 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.86 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.82 (d, J=2.50Hz, ÍH) , .12 (s, 2H), 4.09-4.23 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH), 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.39 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H) , 2.18-2.29 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, ÍH) , 0.92 (d, J=6.50 Hz, 6H) .
Ejemplo 27-13: ácido 1- ({ 6- [3- (4-metoxifenil) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-i1 }metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H) , 6.81 (d, J=8.8Hz, 2H) , 6.74 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.7Hz, ÍH), 4.04-4.21 (m, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 3.94 (t, J=6.3Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.32-3.47 (m, ÍH) , 2.65-2.78 (m, 4H) , 2.20-2.28 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.95-2.08 (m, 2H) .
Ejemplo 27-14: ácido 1- ({ 6- [3- (4-fluorofenoxi) propoxi] -1-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il}metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.28 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.85-7.02 (m, 4H) , 6.79 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.74 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 4.06-4.27 (m, 10H), 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.65-2.76 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.14-2.29 (m, 4H) .
Ejemplo 27-15: ácido 1- ({ 6- [2- (4-fluorobencil ) -3-hidroxipropoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il }metil) azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.17 ( 1-butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.15-7.24 (m, 2H) , 6.91-7.04 (m, 2H) , 6.74 (dd, J=8.60, 2.38Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.38Hz, ÍH) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.91 (d, J=5.31Hz, 2H) , 3.63 (d, J=5.85Hz, 2H) , 3.34-3.52 (m, ÍH) , 2.65-2.79 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.13-2.28 (m, 3H) .
Ejemplo 27-16: ácido 1- [ (2E) -3- (4- { [ (2S) -3- ( 4-clorofenil ) -2-metilpropil] oxi} fenil) but-2-enil] azetidin-3-carboxílico CCD: Rf 0.22 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.38 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.87 (d, J=8.50Hz, 2H) , 5.64 (tq, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 3.98 (d, J=7.50Hz, 2H) , 3.79 (d, J=6.00Hz, 2H) , 3.35-3.43 (m, ÍH) , 2.85 (dd, J=13.50, 6.50Hz, ÍH) , 2.55 (dd, J=13.50, 7.50Hz, ÍH) , 2.13-2.25 (m, 4H) , 1.01 (d, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 28: ácido 1- ( (2E) -3- { 4- [3- (4-clorofenil) proproxi] fenil) but-2-enil) azetidin-3-carboxílico El procedimiento del Ejemplo 8 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba un compuesto de aldehido correspondiente como un substituto para el 6- [3- (4-clorofenil) propoxi] -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2- carboaldehído . De esta manera, se obtuvo el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.18 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CDC13 + CD3OD) : d 7.34 (d, J=9.00Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.87 (d, J=9.00Hz, 2H) , 5.60-5.67 (m, ÍH) , 4.23 (dd, J=10.00, 6.00Hz, 2H) , 4.05 (t, J=10.00Hz, 2H) , 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H) , 3.85-3.91 (m, 2H) , 3.24-3.33 (m, ÍH) , 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.15 (d, J=1.00Hz, 3H) , 2.04-2.14 (m, 2H) .
Ejemplos 29-1 a 29-5 El procedimiento de cada uno de los Ejemplos 12 y 13 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba un compuesto de amina correspondiente como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 11. De esta manera, se obtuvo cada uno de los compuestos que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 29-1: trifluoroacetato del ácido 3- [4- { 4- [3- ( 4-clorofenil) propoxi] fenil }-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] propanoico CCD: Rf 0.28 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H) , 7.19 (d, J=8.60Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.97Hz, 2H) , 5.97-6.08 (m, ÍH) , 3.90-4.01 (m, 4H) , 3.55-3.63 (m, 2H) , 3.51 (t, J=6.59Hz, 2H) , 2.82-2.93 (m, 4H) , 2.74-2.83 (m, 2H) , 1.95-2.15 (m, 2H) .
Ejemplo 29-2: trifluoroacetato del ácido 3- [4- (4- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } fenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] propanoico CCD: Rf 0.24 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.41Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.41Hz, 2H) , 6.89 (d, J=8.97Hz, 2H) , 5.94-6.11 (m, ÍH) , 3.86-4.00 (m, 2H) , 3.79 (d, J=5.85Hz, 2H) , 3.45-3.64 (m, 4H) , 2.79-2.93 (m, 5H) , 2.44-2.66 (m, ÍH) , 2.10-2.33 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 29-3: trifluoroacetato del ácido 3-{7-[(5-fenilpentil) oxi] -1, 3, , 5-tetrahidro-2H-2-benzoazepin-2-il }propanoico CCD: Rf 0.38 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.07-7.19 (m, 3H) , 6.83 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 6.79 (dd, J=8.23, 2.56Hz, ÍH), 4.42-4.52 (m, 2H) , 3.97 (t, J=6.40Hz, 2H) , 3.41-3.69 (m, 2H) , 3.14-3.39 (m, 2H) , 2.93-3.06 (m, 2H) , 2.82 (t, J=6.95Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H) , 1.86-2.19 (m, 2H) , 1.74-1.85 (m, 2H) , 1.61-1.73 (m, 2H) , 1.42-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 29-4: trifluoroacetato del ácido 3-{7-[3-(4-clorofenil) propoxi] -9-meti1-1, 3,4, 9-tetrahidro-2H-ß-carbolin-2-il } propanoico CCD: Rf 0.27 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN^H (CD3OD) : d 7.37 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.78Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.78Hz, 2H) , 6.87 (d, J=2.01Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=8.42, 2.01Hz, ÍH) , 4.55-4.69 (m, 2H) , 4.01 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.57-3.76 (m, 4H) , 3.06-3.17 (m, 2H) , 2.98 (t, J=7.14Hz, 2H) , 2.77-2.89 (m, 2H) , 2.00-2.17 (m, 2H) .
Ejemplo 29-5: trifluoroacetato del ácido 3-{5-[(5-fenilpentil) oxi] -1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il } propanoico CCD: Rf 0.21 (cloroformo ".metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.19-7.31 (m, 3H) , 7.07-7.19 (m, 3H) , 6.86-6.98 (m, 2H) , 4.51-4.79 (m, 4H) , 3.97 (t, J=6.31Hz, 2H) , 3.69 (t, J=6.86Hz, 2H) , 2.88 (t, J=6.86Hz, 2H) , 2.56-2.69 (m, 2H) , 1.74-1.88 (m, 2H) , 1.60-1.74 (m, 2H) , 1.42-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 30: N- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-il ) metil] -ß-alaninato de metilo El procedimiento del Ejemplo 6 se realizó de manera similar mientras que se utilizada el 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidronaftalen-2-carbaldehído como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 5 y utilizando metil-ß-alaninato como un substituto para el clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.62 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:10:1).
Ejemplo 31: N- [ ( 6- { [ (2S) -3- ( 4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -l-metil-3, 4 -dihidronaftalen-2-il) metil] -ß-alanina El procedimiento del Ejemplo 7 se preparó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 30 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 6. De esta manera, se obtuvo el compuesto que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.27 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.28 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.73 (dd, J=8.6, 2.8Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.8Hz, ÍH) , 3.88 (s, 2H) , 3.78 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.18 (t, J=6.3Hz, 2H) , 2.84 (dd, J=13.4, 6.4Hz, ÍH) , 2.75 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.47-2.60 (m, 3H) , 2.33 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.11- 2.25 (m, 4H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 32: 1- (metoximetoxi) -3-propilbenceno El cloruro de metoximetilo (8.4 mL) y carbonato de potasio (30 g) se agregaron a una solución en N,N-dimetilformamida (150 mL) de 3-propilfenol (10 g) a temperatura ambiente, seguido por la agitación a 50°C durante un día. La solución de reacción se vertió en agua helada. El material soluble se filtró completamente y se extrajo con un solvente mezclado de hexano-acetato de etilo (1:1). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El producto resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografia en columna de gel de sílice (hexano únicamente para hexano ¡acetato de etilo = 10:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (8.0 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.64 (hexano : acetato de etilo = 10:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.18 (dd, J=8.50, 7.50Hz, ÍH) , 6.80-6.88 (m, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 2.56 (1, J=7.50Hz, 2H) , 1.56-1.71 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 33: 2- (metoximetoxi) -4-propilbenzaldehído La solución de terc-butil-litio (1.56 mol/L de solución de petano, 33.9 mL) se agregó a una solución de hexano (100 mL) del compuesto (7.95 g) preparado en el Ejemplo 32 a 0°C, seguido por la agitación durante 30 minutos. La N, N-dimetilformamida (5.12 mL) se agregó gota a gota a la misma. La solución de reacción se agregó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 14:1 a 10:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (4.94 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo= 10:1); RMN-1!! (CDC13) : d 10.44 (s, ÍH) , 7.76 (d, J=7.9Hz, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.91 (d, J=7.9Hz, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 2.62 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.58-1.75 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 34: 2-hidroxi-4-propilbenzaldehído Una solución de 4 mol/L de cloruro de hidrógeno/1 , 4-dioxano (50 mL) se agregó a una solución de 1,4-dioxano (10 mL) del compuesto (4.50 g) preparado en el Ejemplo 33, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (3.48 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.57 (hexano : acetato de etilo = 10:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 11.04 (s, ÍH) , 9.83 (s, ÍH) , 7.45 (d, J=7.9H ÍH) , 6.83 (d, J=7.9Hz, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.58-1.74 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 35: 2-metoxi-4-propilbenzaldehído El carbonato de potasio (3.79 g) y yoduro de metilo (1.71 mL) se agregaron a una solución de N, N-dimetilformamida (40 mL) del compuesto (3.00 g) preparado en el Ejemplo 34 a temperatura ambiente, seguido por la agitación a 40°C durante 2 horas. La solución de reacción se agregó con agua y se extrajo con un solvente mezclado de hexano-acetato de etilo (3:1) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (8.0 g) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.40 (hexano : acetato de etilo = 10:1); RMN-XH (CDC13) : d 10.41 (s, ÍH) , 7.75 (d, J=7.9Hz, ÍH) , 6.86 (d, J=7.9Hz, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.59-1.77 (m, 2H) , 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 36: 1- (hidroximetil) -2-metoxi-4-propilbenceno El borohidruro de sodio (958 mg) se agregó a una solución de metanol (40 mL) del compuesto (3.02 g) preparado en el Ejemplo 35 a 0°C, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografia en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6:1 a 3:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (2.87 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo 3:1); RMN-1.! (CDC13) : d 7.16 (d, J=7.5Hz, ÍH) , 6.76 (d, J=7.5Hz, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.58 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.57-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 37: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico Los procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos 5, 6 y 7 se realizaron mientras que se utilizaba el 1- (bromometil) -2-metoxi-4-propilbenceno (el cual se preparó al agregar tribromuro de fósforo al compuesto preparado en el Ejemplo 36 en éter dietilico a 0°C y al hacer reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora) como un substituto para el l-bromo-3- (4-fluorofenil) propano, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. RMN-XH (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.7Hz, ÍH) , 6.73-6.86 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.15-2.31 (m, 5H) , 1.57-1.74 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H) ; amorfo. Ejemplos 37-1 a 37-16 El Ejemplo 37 se realizó de manera similar mientras que se utilizada el compuesto de fenol correspondiente como un substituto para un compuesto preparado en el Ejemplo 4 y utilizando un compuesto de alcohol correspondiente como un substituto para un compuesto preparado en el Ejemplo 36, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 37-1: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.23 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80¡20¡4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.26 (d, J=7.68Hz, 1H) , 6.83 (dd, J=8.60, 2.74Hz, ÍH) , 6.77-6.80 (m, 2H) , 6.71-6.75 (m, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 4.11-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.67-2.77 (m, 2H) , 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.18-2.28 (m, 2H) , 1.81-1.95 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.77Hz, 6H) .
Ejemplo 37-2: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-3-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.17 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.05 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.98 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.90 (dd, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 4.12-4.26 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.34-3.47 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.46 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.19-2.29 (m, 5H) , 1.81-1.95 (m, ÍH) , 0.86 (d, J=7.00Hz, 6H) .
Ejemplo 37-3: ácido 1- ( { 6- [ (2-etoxi-4-isobutilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.32 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.5Hz, ÍH) , 6.68-6.88 (m, 4H) , 5.06 (s, 2H) , 4.12-4.30 (m, 4H) , 4.03-4.14 (m, 4H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.6Hz, 2H) , 2.46 (d, J=7.1Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H) , 1.78-1.96 (m, ÍH) , 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H) , 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H) .
Ejemplo 37-4: ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.23 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.58 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.19 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.62-4.73 (m, ÍH) , 4.08-4.24 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.70-2.77 (m, 2H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.33 (d, J=6.00Hz, 6H) .
Ejemplo 37-5: ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico 2 1 RMN-1!! (CD3OD) : d 7.96-8.03 (m, 3H) , 7.36 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.82-6.88 (m, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.37-3.49 (m, ÍH) , 2.70-2.79 (m, 2H) , 2.19-2.30 (m, 5H) ; amorfo. Ejemplo 37-6: ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.29 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.55 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=7.7Hz, ÍH) , 6.86 (dd, J=8.6, 2.6Hz, ÍH) , 6.80-6.84 (m, 2H) , 6.76 (d, J=7.7Hz, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.23 (d, J=8.2Hz, 4H) , 4.18 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.35-3.51 (m, ÍH) , 2.83 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.45 (t, J=7.3Hz, 2H) , 1.56-1.74 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H) ; cristal; Punto de fusión 157.9-158.0°C . Ejemplo 37-7: ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, -dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.32 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.56 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.5Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J=8.6, 2.6Hz, ÍH) , 6.84 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 6.79 (d, J=1.3Hz, ÍH) , 6.74 (dd, J=7.5, 1.3Hz, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.24 (d, J=8.2Hz, 4H) , 4.19 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.37-3.50 (m, ÍH) , 2.84 (t, J=7.7Hz, 2H) , 2.41-2.52 (m, 4H) , 1.80-1.97 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.8Hz, 6H) ; amorfo .
Ejemplo 37-8: ácido 1- [ (l-cloro-6- { [ (2S) -3- (2 , 4-difluorofenil) -2-metilpropil] oxi} -3, 4-dihidro-2-naftalenil) -metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.24 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.53 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.15-7.31 (m, ÍH) , 6.81-6.94 (m, 2H) , 6.71-6.81 (m, 2H) , 3.97-4.18 (m, 6H) , 3.83 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.31-3.46 (m, ÍH) , 2.76-2.92 (m, 3H) , 2.59 (dd, J=14.1, 7.9Hz, ÍH) , 2.44 (t, J=8.6Hz, 2H) , 2.15-2.31 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 37-9: ácido 1- [ ( 6- { [4-etoxi-2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.33 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.59 (d, J=8.80Hz, ÍH) 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH), 7.21 (d, J=2.60Hz, ÍH) 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, ÍH) , 6.74-6.87 (m, 2H) 5.14 (s, 2H) 4.11-4.31 (m, 4H) 4.02-4.15 (m, 4H) 3.34-3.50 (m, ÍH) 2.73 (t, J=6.80Hz, 2H) , 2.14-2.32 (m, 5H) 1.40 (t, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 37-10: ácido 1- ( { 6- [ (4-etil-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.28 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.74-6.85 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.08-4.24 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35-3.46 (m, ÍH) , 2.60-2.76 (m, 4H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.24 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 37-11: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-1H (CD3OD) : d 7.27 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.21 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H) , 6.76 (dd, J=7.50, 1.00Hz, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35-3.46 (m, ÍH) , 2.70-2.77 (m, 2H) , 2.56-2.63 (m, 2H) , 2.17-2.27 (m, 8H) , 1.59-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) . Ejemplo 37-12: ácido 1- ( { 6- [ (2-difluorometoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.15 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.42 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.01-7.11 (m, 2H) , 6.82 (t, J=74.00Hz, ÍH) , 6.79-6.86 (m, 2H), 5.08 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.35- 3.49 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.61 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.58-1.72 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 37-13: ácido 1- [( 6- { [2, 4-bis (trifluorometil) -bencil] oxi}-l-cloro-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.35 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-XH (CD3OD) : d 7.92-8.08 (m, 3H) , 7.61 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.86-6.96 (m, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 4.07-4.25 (m, 6H) , 3.36-3.49 (m, ÍH), 2.79-2.92 (m, 2H) , 2.40-2.52 (m, 2H) ; cristal .
Ejemplo 37-14: ácido 1- [( 6- { [2- (difluorometoxi) -4-propilbencil]oxi}-l, 5-dimeti1-3, 4-dihidro-2-naftalenil) -metil } -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.43 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.08 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 6.85 (d, J=8.50 ÍH) , 6.82 (t, J=74.00Hz, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.34-3.47 (m, ÍH) , 2.70-2.77 (m, 2H) , 2.58-2.66 (m, 2H) , 2.17-2.28 (m, 8H) , 1.59-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) ; cristal. Ejemplo 37-15: ácido 1- [ ( 6- { [4-etoxi-3- ( trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.58-7.64 (m, 2H) , 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.15 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.50Hz, ÍH), 5.05 (s, 2H) , 4.11-4.25 (m, 6H) , 4.08 (s, 2H) , 3.35-3.48 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.18-2.27 (m, 5H) , 1.41 (t, J=7.00Hz, 3H) ; cristal . Ejemplo 37-16: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil } metil) -3-a zetidincarboxílico CCD: Rf 0.40 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso 80:20:4); RMN-1.! (CD3OD) : d 7.62 (d, J=7.32Hz, ÍH) , 7.22 (d, J=8.78Hz, ÍH) , 6.82 (d, J=8.78Hz, ÍH) , 6.77 (d, J=7.32Hz, ÍH) , 5.00 (s, 2H) , 4.08-4.24 (m, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.61-2.69 (m, 2H) , 2.14-2.29 (m, 8H), 1.64-1.85 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H) ; cristal . Ejemplo 38: clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo El metanol (70 mL) se agregó gota a gota bajo agitación a 0°C a cloruro de tionilo (23.4 mL) y se agregó el ácido azetidin-3-carboxílico (CAS No. 36476-78-5, 25 g) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (36 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.68 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 4.18-4.33 (m, 4H) , 3.72-3.81 (m, 4H) .
Ejemplo 38-1: clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de etilo El procedimiento del Ejemplo 38 se realizó mientras que se utilizaba un etanol como substituto para el metanol.
De esta manera, se obtuvo el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.20 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-XH (DMSO-d6) : d 9.19-9.59 (m, ÍH) , 9.01-9.26 (m, ÍH) , 4.13 (q, J=7.1Hz, 2H) , 3.95-4.15 (m, 4H) , 3.60-3.76 (m, ÍH) , 1.20 (t, J=7.lHz, 3H) .
Ejemplo 39: l-bencilazetidin-3-carboxilato de etilo El tetrahidrato de acetato de tetraetilamonio (9.42 g) se agregó a una solución en 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (DMPU, 40 mL) de 1-bencilazetidin-3, 3-dicarboxilato de dietilo (7.00 g, el cual se preparó de acuerdo con el método descrito en Syntetic Communications, volumen 33, No. 19, página 3347, 2003), seguido por la agitación a 130°C durante 12 horas. La solución de reacción se agregó con agua y se extrajo con un solvente mezclado de acetato de etilo-hexano (1:1). La capa orgánica se lavó con agua, se agregó hexano y se extrajo con 0.5 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa se lavó con éter terc-butil-metílico y el pH se ajustó a 8 utilizando 5 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido por la extracción adicional con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (3.21 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.54 (hexano : acetato de etilo = 1:2); RMN-1H (CDC13) : d 7.11-7.41 (m, 5H) , 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.46-3.58 (m, 2H) , 3.23-3.41 (m, 3H) , 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H) .
Ejemplo 40: clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de etilo La solución de cloruro de hidrógeno 4N/dioxano (4.6 mL) se agregó a una solución de 1,4-dioxano (5 mL) del compuesto (2.00 g) preparado en el Ejemplo 39. La mezcla se agitó durante algún tiempo y se concentró. El producto resultante se agregó con etanol (30 mL) e hidróxido de paladio al 20%/carbono (aproximadamente 50% húmedo, 200 mg) , seguido por la agitación a 70°C durante 7 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (1.60 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.14 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 80:10:1).
Ejemplo 41: 2-metoxi-4-propilfenol El paladio-carbono (5% en masa, 54 mg) se agregó a una solución en 2-propanol (2.5 mL) de eugenol (CAS No. 97-53-0, 500 mg) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a una temperatura externa de 50°C bajo un flujo de hidrógeno durante aproximadamente 4.5 horas. La solución de reacción se filtró a través de CeliteMR y el producto filtrado se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (447 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.55 (hexano : acetato de etilo = 6:1).
Ejemplo 42: trifluorometanosulfonato de 2-metoxi-4-propilfenilo La piridina (63.3 mL) se agregó a una solución de acetonitrilo (450 mL) del compuesto (100.0 g) preparado en el Ejemplo 41. La solución de reacción se enfrió a una temperatura interna de -4°C y se agregó gota a gota lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (108.6 mL) , seguido por la agitación a una temperatura interna de aproximadamente 0 a 10 °C durante aproximadamente 30 minutos. La solución de reacción se agregó con 0.5 mol/L de ácido clorhídrico (400 mL) y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (178.7 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.63 (hexano: acetato de etilo = 6:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.10 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.83 (d, J=2.00Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=8.40, 2.00Hz, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 2.59 (t, J=7.60Hz, 2H) , 1.59-1.73 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.20Hz, 3H) .
Ejemplo 43: 2-metoxi-4-propilbenzoato de metilo A una solución mezclada de sulfóxido de dimetilo (20 mL) -metanol (15 mL) del compuesto (5.00 g) preparado en el Ejemplo 42, se agregaron trietilamina (4.70 mL) , 1,3-bis (difenilfosfino) propano (DPPP, 346 mg) y acetato de paladio (94 mg) , seguido por la agitación vigorosa a una temperatura interna de aproximadamente 70°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante aproximadamente 2.5 horas. La solución de reacción se enfrió y se diluyó con éter metil-terc-butílico (20 mL) y se agregó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 3.5% (67 mL) , ácido tiocianúrico (201 mg) y carbón activado (500 mg) , seguido por la agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto precipitado se filtró. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (3.10 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.50 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RMN-1.! (CDC13) : d 7.73 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 6.77-6.82 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.61 (t, J=7.50Hz, 2H) , 1.59-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) . Ejemplo 44: (2-metoxi-4-propilfenil) metanol Una solución de Red-Al/tolueno (contenido del 66.5%, 2.05 g) se agregó lentamente a una solución de tetrahidrofurano (3 mL) del compuesto (1.00 g) preparado en el Ejemplo 43 a una temperatura interna de 5°C, seguido por la agitación a una temperatura interna de aproximadamente 35°C durante aproximadamente 2.5 horas. El metanol (0.5 mL) se agregó a la solución de reacción a una temperatura interna de 9°C para detener la reacción. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de tetrahidrato de tartrato de potasio-sodio al 50% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (0.91 g) que tenia las siguientes propiedades físicas . CCD: Rf 0.43 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RMN-XH (CDC13) : d 7.16 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.58 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.20 (s, ÍH) , 1.58-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 45: 1- (clorometil) -2-metoxi-4-propilbenceno La piridina (79 mL) se agregó a una solución en dimetoxietano (640 mL) del compuesto (160 g) preparado en el Ejemplo 44. El cloruro de tionilo (71.3 mL) se agregó gota a gota lentamente bajo agitación, seguido por la agitación adicional durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió, se agregó con agua helada y se extrajo con éter metil-terc-butilico . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del título (169 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.65 (hexano : acetato de etilo = 10:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.24 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 4.64 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.53-2.64 (m, 2H) , 1.57-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 46: 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalencarboaldehído El fosfato de potasio (189 g) se agregó a una solución de N, N-dimetilacetamida (584 mL) del compuesto (146 g) preparado en el Ejemplo 4 y el compuesto (162 g) preparado en el Ejemplo 45, seguido por la agitación a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió y se agregó con agua. El producto precipitado se filtró y se secó. El producto crudo obtenido (263 g) se recristalizó del solvente mezclado de acetato de etilo (520 mL) -heptano (2600 mL) , para obtener con lo cual el compuesto del título (213 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.25 (hexano : acetato de etilo = 6:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 10.30 (s, ÍH) , 7.46 (d, J=8.50Hz ÍH) , 7.31 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.89 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.84 (d J=2.50Hz, ÍH) , 6.79 (dd, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 6.73 (d, J=1.50Hz, ÍH), 5.10 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.68-2.76 (m, 2H) , 2.56-2.63 (m, 2H) , 2.47-2.54 (m, 5H) , 1.58-1.73 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 46-1: 6- { [2, 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalencarboaldehído El procedimiento del Ejemplo 46 se realizó de manera similar mientras que se utilizada el cloruro de 2,4-bis (trifluorometil)bencilo (CAS No. 195136-46-0) como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 45. De esta manera, se obtuvo el compuesto del titulo que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo = 5:1); RMN-1!! (CDC13) : d 10.33 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.92 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 7.85 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 7.50 (d, J=8.50Hz, ÍH), 6.82-6.88 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 2.71-2.78 (m, 2H) , 2.48-2.55 (m, 5H) .
Ejemplo 47: 1- ({ 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de etilo La trietilamina (95.5 mL) y el triacetoxiborohidruro de sodio (145 g) se agregaron a 0°C a una solución de tetrahidrofurano (800 mL) del compuesto (200 g) preparado en el Ejemplo 46, seguido por la agitación durante 10 minutos. Una solución de acetonitrilo (400 mL) del compuesto (113 g) preparado en el Ejemplo 38-1 se agregó gota a gota a la mezcla resultante, seguido por la agitación de 30 a 40°C durante 1.5 horas. La solución de reacción se agregó con una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio, se secó y se concentró, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (281 g) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN-1!! (CDC13) : d 7.33 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.19 (d, J=8.50Hz, ÍH), 6.76-6.84 (m, 3H) , 6.72 (s, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 3.25-3.38 (m, 5H) , 2.64-2.72 (m, 2H) , 2.55-2.63 (m, 2H) , 2.22-2.30 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.58-1.72 (m, 2H) , 1.26 (t, J=7.00Hz, 3H) , 0.95 (t, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 47-1: 1- [( 6- { [2, 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de etilo El procedimiento del Ejemplo 47 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 46-1 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 46. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.13 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RMN-1!! (CDCI3) : d 7.91-7.97 (m, 2H) , 7.83 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.73-6.79 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H) , 3.51-3.61 (m, 2H) , 3.23-3.37 (m, 5H) , 2.65-2.73 (m, 2H) , 2.22-2.33 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.26 (t, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 48: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico Una solución acuosa (135 mL) de hidróxido de sodio (28 g) se agregó a una solución de metanol (1320 mL) del compuesto (262 g) preparado en el Ejemplo 47, seguido por la agitación a 40°C durante 2 horas. La solución de reacción se agregó con 5 mol/L de ácido clorhídrico (135 mL) y agua (1050 mL) y el producto precipitado se filtró. El producto precipitado obtenido se lavó con un solvente mezclado de metanol-agua (1:1) (470 mL) y se secó. El polvo obtenido se suspendió en acetona (2.0 L), seguido por la agitación a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió. El producto precipitado se filtró y se lavó con acetona (390 mL) , para obtener con lo cual el compuesto del título (191 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. Punto de fusión 158-163°C; CCD: Rf 0.20 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H (CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.82 (m, 2H) , 6.77 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.41 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=8.06Hz, 2H) , 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.23 (m, 5H) , 1.65 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H) ; IR (KBr): 3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993, 489 cm"1; Espectro de difracción de polvo de rayos X: Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 1 y el diagrama se muestra en la Figura 1.
[Tabla 1] Calorimetría de exploración diferencial (DSC, velocidad de calentamiento: 5°C/minuto) : Se confirmó un máximo endotérmico cerca de 170°C. El diagrama se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 48-1: ácido 1- [( 6- { [2 , 4-bis (trifluorometil) -bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil}-3-azetidincarboxílico El procedimiento del Ejemplo 48 se realizó de manera similar mientras se utilizada el compuesto preparado en el Ejemplo 47-1 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 47. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas . Punto de fusión 155-165°C; CCD: Rf 0.18 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.89-8.02 (m, 3H) , 7.33 (d, J=8.43Hz, ÍH) , 6.77-6.86 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.13-4.29 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.68-2.79 (m, 2H) , 2.17-2.33 (m, 5H) ; Espectro de difracción de polvo de rayos X: Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 2 y el diagrama se muestra en la Figura 3.
[Tabla 2] Calorimetría de exploración diferencial (DSC, velocidad de calentamiento: 10°C/minuto) : Se confirmó un máximo endotérmico cerca de 172°C. El diagrama se muestra en la Fig. 4.
Ejemplo 49: monohidrato del ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico Un solvente mezclado de metanol (150 mL) -agua (15 mL) se agregó al compuesto (3.10 g) preparado en el Ejemplo 48. La mezcla resultante se calentó a 60°C para ser disuelta completamente. La solución resultante se agregó con agua (210 mL) y se dejó reposar a 0°C durante 1 hora. El producto precipitado se filtró. El producto precipitado obtenido se lavó con solvente mezclado de metanol-agua (2:3) y se secó, para obtener con lo cual el compuesto del título (cristal tipo A) (2.89 g) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-XH (CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.24 (d, J=7.7Hz, ÍH) , 6.70-6.87 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.12-4.28 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H) , 1.57-1.74 (m, 2H) , 0.94 (1, J=7.3Hz, 3H) ; Espectro de difracción de polvo de rayos X: Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 3 y el diagrama se muestra en la Figura 5.
[Tabla 3] Calorimetría de exploración diferencial (DSC, velocidad de calentamiento: 5°C/minuto) : Se confirmaron máximos endotérmicos cerca de 123 °C y cerca de 168 °C. El diagrama se muestra en la Figura 6. Una solución mezclada de metil-etil-cetona-agua (10:1) (3.75 mL) se agregó bajo calentamiento a 70°C al compuesto del título (cristal tipo A) (500 mg) preparado en este ejemplo.
Después de que la mezcla se disolvió completamente, la solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche y se dejó reposar subsecuentemente a una temperatura baja (aproximadamente 5°C) durante 2 días. El sólido obtenido se recolectó por un filtro, se secó a 40°C bajo presión reducida (aproximadamente 6 mmHg) durante 4 horas, para obtener con lo cual un sólido color blanco del compuesto del título (cristal tipo B) (305 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. Espectro de difracción de polvo de rayos X: Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 4 y el diagrama se muestra en la Figura 7.
Calorimetría de exploración diferencial (DSC, velocidad de calentamiento: 5°C/minuto) : Se confirmaron máximos endotérmicos cerca de 115°C y cerca de 167°C. El diagrama se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 49-1: monohidrato del ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico El procedimiento del Ejemplo 49 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 48-1 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 48. De esta manera, se obtuvo el compuesto del titulo que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.18 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 7.91-8.03 (m, 3H) , 7.35 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.79-6.88 (m, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 4.13-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 2.17-2.33 (m, 5H) ; Espectro de difracción de polvo de rayos X: Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 5 y el diagrama se muestra en la Figura 9.
[Tabla 5] Calorimetría de exploración diferencial (DSC, velocidad de calentamiento: 10 °C/minuto) : El diagrama se muestra en la Figura 10.
Ejemplo 50: clorhidrato del ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico 0.1 mol/L de ácido clorhídrico (5.54 mL) se agregó gradualmente a una solución mezclada de metanol (8 mL) -agua (2 mL) del compuesto (201 mg) preparado en el Ejemplo 48 bajo enfriamiento con hielo. La solución se secó por congelamiento, para obtener con lo cual el compuesto del título (218 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CDC13) : d 7.17-7.48 (m, 2H) , 6.63-6.92 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 3.23-4.71 (m, 12H) , 2.65-2.82 (m, 2H) , 2.57 (t, J=7.41Hz, 2H) , 2.31-2.45 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.50-1.79 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 50-1: clorhidrato del ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico El procedimiento del Ejemplo 50 se realizó de manera similar mientras que se utilizaba el compuesto preparado en el Ejemplo 48-1 como un substituto para el compuesto preparado en el Ejemplo 48. De esta manera, se obtuvo el compuesto que tenía las siguientes propiedades físicas . CCD: Rf 0.18 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.87-8.09 (m, 3H) , 7.37 (d, J=8.05Hz, ÍH) , 6.76-6.95 (m, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.21-4.50 (m, 4H) , 4.16 (s, 2H) , 3.57-3.82 (m, ÍH) , 2.58-2.83 (m, 2H) , 2.15-2.38 (m, 5H) .
Ejemplo 51: 1- ({ 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil Jmetil) -3-azetidincarboxilato de sodio Al compuesto (200 mg) preparado en el Ejemplo 48, se agregó 0.1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (4.56 mL) y la solución se secó por congelamiento. El residuo obtenido se disolvió en agua y nuevamente se secó por congelamiento, para obtener con lo cual el compuesto del titulo (209 mg) que tenia las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.20 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CDC13) : d 7.21-7.30 (m, 2H) , 6.99-7.15 (m, ÍH) , 6.59-6.78 (m, 3H) , 4.95 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m, 2H) , 3.07-3.30 (m, 5H) , 2.45-2.70 (m, 4H) , 2.06-2.20 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.51-1.68 (m, 2H) , 0.92 (t, J=7.23Hz, 3H) .
Ejemplos 51-2 a 51-5 El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 51 se llevó a cabo utilizando una solución acuosa de hidróxido de potasio o una solución acuosa de hidróxido de calcio en lugar de una solución acuosa de hidróxido de sodio utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 48-1 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 48, para obtener con lo cual los compuestos respectivos que tenían las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 51-2: 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1-metil-3, 4 -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de potasio CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDCla) : d 7.21-7.37 (m, 2H) , 7.06 (d, J=9.15Hz, ÍH) , 6.50-6.87 (m, 3H) , 4.94 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.30-3.47 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 4H) , 2.82-2.99 (m, ÍH) , 2.41-2.68 (m, 4H) , 2.06-220 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.46-1.71(m, 2H) , 0.91 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 51-3: sal de hemicalcio del ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil ) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CDC13) : d 7.17-7.40 (m, 2H) , 6.67-6.90 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 3.94-4.42 (m, 4H) , 3.90 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.27-3.56 (m, ÍH), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.52-2.62 (m, 2H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.54-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 51-4: 1- [( 6- { [2 , 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de sodio CCD: Rf 0.18 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.89-8.10 (m, 3H) , 7.18-7.36 (m, ÍH) , 6.73- 6.85 (m, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 3.51-3.73 (m, 2H) , 3.35-3.48 (m, 4H) , 3.17-3.26 (m, ÍH) , 2.56-2.78 (m, 2H) , 2.17-2.34 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) .
Ejemplo 51-5: 1- [( 6- { [2, 4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilato de potasio CCD: Rf 0.18 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.84-8.12 (m, 3H) , 7.16-7.38 (m, ÍH) , 6.65-6.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H) , 3.55-3.70 (m, 2H) , 3.35-3.50 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, ÍH) , 2.62-2.77 (m, 2H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) .
Ejemplo 52: 1-óxido de 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de etilo El ácido M-cloroperbenzoico (57.3 mg) se agregó bajo un baño de hielo a una solución de diclorometano (2 mL) del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 47, seguido por la agitación durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y diclorometano se agregaron a la solución de reacción. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto amorfo obtenido (128 mg) se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 4:1 a diclorometanol :metanol = 10:1) para aislar con lo cual individualmente cada uno de los compuestos del titulo que tenían las siguientes propiedades físicas. Compuesto menos polar CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo ¡metanol = 4:1); RMN-^ÍCDCls) : d 7.24-7.38 (m, 2H) , 6.65-6.92 (m, 4H) , 5.08 (s, 2H) , 4.42-4.69 (m, 2H) , 4.27-4.40 (m, 2H) , 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.18-3.34 (m, ÍH) , 2.51-2.85 (m, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 1.58-1.74 (m, 2H) , 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) . Compuesto más polar CCD: Rf 0.13 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN-1H(CDC13) : d 7.19-7.39 (m, 2H) , 6.60-6.98 (m, AH ) , 5.08 (s, 2H) , 4.49-4.67 (m, 2H) , 4.03-4.26 (m, 6H) , 3.81-3.98 (m, 4H) , 2.47-2.95 (m, 6H) , 2.18 (s, 3H) , 1.55-1.74 (m, 2H) , 1.26 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) .
Ejemplo 53: 1-óxido del ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil ) -3-azetidincarboxilico 5 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (700 µL) se agregaron bajo un baño de hielo a una solución mezclada de tetrahidrofurano-metanol (1:1) (2.8 mL) del compuesto (compuesto menos polar, 43 mg) preparado en el Ejemplo 52, seguido por la agitación durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se purificó por medio de la cromatografia en columna de gel de sílice (diclorometanol :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (27 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. Compuesto menos polar CCD: Rf 0.32 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CDC13) : d 7.20-7.37 (m, 2H) , 6.65-6.92 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 4.82-5.00 (m, 2H) , 4.40-4.59 (m, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.27-3.42 (m, ÍH) , 2.63-2.78 (m, 2H) , 2.53-2.63 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.53-1.75 (m, 2H) , 0.90-0.99 (m, 3H) . El compuesto (compuesto más polar) preparado en el Ejemplo 52 se sujetó al mismo procedimiento descrito anteriormente, para obtener con lo cual el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. Compuesto más polar CCD: Rf 0.30 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDCls) : d 7.21-7.35 (m, 2H) , 6.66-6.90 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H), 4.49-4.77 (m, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 3.52-3.69 (m, ÍH) , 2.37-2.77 (m, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 1.52-1.75 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H) .
Ejemplo 54: ácido rel-1- ( { ( IR, 2R) -6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1-metil-l, 2,3, -tetrahidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico (isómero cis, la configuración RS todavía no es determinada) El paladio al 10%-carbón (húmedo, 10 mg) se agregó a una solución de metanol-acetato de etilo-tetrahidrofurano (2:1:1) (8.0 mL) del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 48, seguido por la agitación a temperatura ambiente bajo un flujo de hidrógeno durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de CeliteMR (nombre comercial) y se concentró. El residuo obtenido se pruficó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 80:10:1 a 20:5:1), para obtener con lo cual el compuesto del título (45 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. CCD: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.24 (d, J=7.68Hz, ÍH) , 7.00 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 6.69-6.78 (m, 2H) , 6.63-6.69 (m, ÍH) , 4.98 (s, 2H), 4.12-4.30 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 3.33-3.50 (m, ÍH) , 3.23-3.29 (m, ÍH) , 3.16 (dd, J=12.81, 8.23Hz, ÍH) , 2.75-2.96 (m, 3H) , 2.51-2.63 (m, 2H) , 1.95-2.18 (m, ÍH) , 1.55-1.81 (m, 4H) , 1.09 (d, J=7.14Hz, 3H) , 0.94 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 55: ácido 1- { [ 6-hidroxi-7- (2-metoxi-4-propilbencil) -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil] metil } -3-azetidincarboxílico (Compuesto 55 (a)) y ácido 1- { [ 6-hidroxi-5- (2-metoxi-4-propilbencil) -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil] metil }-3-azetidincarboxílico (Compuesto 55 (b) ) El primer líquido (200 mL) especificado en la prueba de desintegración de la Famacopea Japonesa 14a edición se agregó al compuesto (200 mg) preparado en el Ejemplo 48, seguido por la agitación a 37°C durante un día. La solución de reacción se enfrió a 0°C y se ajustó a pH 4 a 5 utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio. El producto precipitado se filtró. El producto precipitado se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 80:10:1 a 20:5:1), para obtener con lo cual el compuesto del título 55 (a) (60 mg) y el compuesto del título 55 (b) (9 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. Compuesto 55 (a) : CCD: Rf 0.22 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDaOD) : d 6.98 (s, ÍH) , 6.90 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.75 (d, J=1.46Hz, ÍH) , 6.64 (dd, J=7.50, 1.46Hz, ÍH) , 6.57 (s, ÍH) , 4.08-4.24 (m, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, ÍH) , 2.59-2.69 (m, 2H) , 2.49-2.59 (m, 2H) , 2.15-2.24 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.55-1,69 (m, 2H) , 0.92 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Compuesto 55 (b) : CCD¡ Rf 0.22 (cloroformo ¡metanol ¡ amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^fCDsOD) : d 7.20 (d, J=8.45Hz, ÍH) , 6.72-6.75 (m, ÍH) , 6.73 (d, J=8.45Hz, ÍH) , 6.48-6.56 (m, 2H) , 4.04-4.24 (m, 4H) , 4.03 (s, 2H), 3.92 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.30-3.45 (m, ÍH) , 2.42-2.57 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.00-2.13 (m, 2H) , 1.52-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.41Hz, 3H) .
Ejemplos 56-1 a 56-9 Los procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos 5 y 6, y como se requirió, el procedimiento del Ejemplo 7, se llevaron a cabo utilizando el compuesto de bromuro de bencilo correspondiente en lugar del l-bromo-3- (4-fluorofenil ) propano y utilizando un compuesto de azetidina correspondiente en lugar del clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo, para obtener con lo cual cada uno de los compuestos del titulo que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 56-1: 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxamida CCD: Rf 0.38 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 280:30:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.25 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.19 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.68-6.81 (m, 4H) , 5.02 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.48-3.58 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 5H) , 2.58-2.72 (m, 2H) , 2.48 (d, J=7.14Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.78-1.98 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 56-2: 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -N-metil-3-azetidincarboxamida CCD: Rf 0.47 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 280:30:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.26 (d, J=7.68Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 6.68-6.82 (m, 4H) , 5.02 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.46-3.60 (m, 2H), 3.19-3.41 (m, 5H) , 2.72 (s, 3H) , 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.15-2.30 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.81-1.96 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 56-3: N-hidroxi-1- ( { 6- [ ( 4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxamida CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 80:10:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.26 (d, J=7.68Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.66-6.83 (m, 4H) , 5.02 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.46-3.57 (m, 2H) , 3.34-3.44 (m, 4H) , 3.10-3.26 (m, ÍH) , 2.59-2.71 (m, 2H) , 2.47 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.14-2.30 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.80-1.96 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 56-4: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi ] -1-metil-2-naftil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.21 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD30D:CDC13=3.6:1) : d 8.03 (d, J=10.06Hz, ÍH) , 7.66 (d, J=8.60Hz, ÍH), 7.24-7.29 (m, 4H) , 6.73-6.82 (m, 2H) , 5.17 (s, 2H), 4.56 (s, 2H) , 4.11-4.25 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 3.31-3.46 (m, ÍH) , 2.72 (s, 3H) , 2.58 (t, J=7.70Hz, 2H) , 1.58-1.72 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 56-5: ácido 1- [ (6-{ [2, 4-bis (trifluorometil) encil] -oxi } -1-metil-2-naftil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.31 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 8.14 (d, J=9.15Hz, ÍH) , 7.96-8.10 (m, 3H) , 7.72 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.43 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.31-7.39 (m, 2H), 5.48 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.14-4.25 (m, 4H) , 3.33-3.48 (m, ÍH) , 2.75 (s, 3H) .
Ejemplo 56-6: ácido 1- [ ( 6- { [4- (2-hidroxipropil ) -2-metoxibencil]oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.28 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.87 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.77-6.85 (m, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 4.13-4.25 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.91-4.01 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H) , 3.36-3.47 (m, ÍH) , 2.63-2.82 (m, 4H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.15 (d, J=6.00Hz, 3H) .
Ejemplo 56-7: ácido 1- [ ( 6- { [4- (1-hidroxipropil ) -2-metoxibencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.14 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.26-7.35 (m, 2H) , 7.00 (d, J=1.28Hz, ÍH) , 6.89 (dd, J=7.78, 1.28Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.41, 2.74Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.52 (t, J=6.50Hz, ÍH) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.65-2.76 (m, 2H) , 2.16-2.29 (m, 5H) , 1.64-1.83 (m, 2H) , 0.90 (t, J=7.41Hz, 3H) .
Ejemplo 56-8: ácido 1- ( { 6- [ (5-hidroxi-2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.24 ( cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1).
Ejemplo 56-9: ácido 1- ( { 6- [ (3-hidroxi-2-metoxi-4-propilbencil ) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico Ejemplos 57-1 a 57-87 Los procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos 5, 6, y 7 se llevaron a cabo utilizando un haluro correspondiente en lugar del l-bromo-3- (4-fluorofenil) propano, para obtener con lo cual cada uno de los compuestos del titulo que tenían las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 57-1: ácido 1- {[ 6- (2-hidroxi-3-fenilpropoxi) -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil] metil} -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.13 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-^ÍCDaOD) : d 7.31 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.08-7.28 (m, 5H) , 6.76 (dd, J=8.42, 2.70Hz, ÍH) , 6.72 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 4.08-4.24 (m, 5H) , 4.07 (s, 2H) , 3.93 (dd, J=9.60, 3.90Hz, ÍH) , 3.85 (dd, J=9.60, 5.70Hz, ÍH) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.96 (dd, J=13.50, 6.30Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J=13.50, 7.20Hz, ÍH) , 2.67-2.75 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.17-2.28 (m, 2H) .
Ejemplo 57-2: ácido 1- ({ 6- [3- (4-fluorofenil) -2-metoxipropoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.15 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.19-7.29 (m, 2H) , 6.92-7.05 (m, 2H) , 6.76 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=2.56Hz, ÍH), 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.99 (dd, J=9.90, 3.90Hz, ÍH) , 3.89 (dd, J=9.90, 5.10Hz, ÍH) , 3.67-3.79 (m, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 3.37-3.48 (m, ÍH) , 2.83-3.00 (m, 2H) , 2.65-2.76 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.14-2.28 (m, 2H) .
Ejemplo 57-3: ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (4-isobutilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.57 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.1Hz, 2H) , 6.90 (dd, J=8.4, 2.6Hz, ÍH) , 6.86 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.23 (d, J=8.1Hz, 4H) , 4.18 (s, 2H) , 3.36-3.51 (m, ÍH), 2.84 (t, J=7.2Hz, 2H) , 2.41-2.51 (m, 4H), 1.77-1.94 (m, ÍH) , 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H) .
Ejemplo 57-4: ácido 1- [ (2Z) -3-cloro-3- (4- { [ (2S) -3- ( 4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } fenil) -2-propenil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.22 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-^ÍCDCls) : d 7.54 (d, J=9.00Hz, 2H) , 7.04-7.15 (m, 2H) , 6.95 (t, J=8.69Hz, 2H) , 6.85 (d, J=9.00Hz, 2H) , 6.15 (t, J=6.86Hz, ÍH), 4.16-4.32 (m, 2H) , 3.89-4.05 (m, 4H) , 3.78 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.18-3.35 (m, ÍH) , 2,82 (dd, J=13.50, 6.60Hz, ÍH) , 2.54 (dd, J=13.50, 7.80Hz, ÍH) , 2.08-2.30 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 57-5: ácido 1- ({ 6- [2- (4-fluorobencil) -3-metoxipropoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.15 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-^tCDaOD) : d 7.26 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.14-7.22 (m, 2H) , 6.91-7.04 (m, 2H) , 6.72 (dd, J=8.42, 2.56Hz, ÍH) , 6.67 (d, J=2.56Hz, ÍH), 3.75-4.02 (m, 7H) , 3.41 (d, J=5.85Hz, 2H) , 3.25-3.38 (m, 5H) , 2.76 (d, J=7.68Hz, 2H) , 2.63-2.72 (m, 2H) , 2.18-2.31 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) .
Ejemplo 57-6: ácido 1- ( { 6- [ (3-isobutilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.29 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.18-7.30 (m, 3H) , 7.06-7.11 (m, ÍH) , 6.84 (dd, J=8.60, 2.74Hz, ÍH) , 6.79 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.34-3.47 (m, ÍH) , 2.66-2.76 (m, 2H) , 2.47 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.77-1.92 (m, ÍH) , 0.88 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 57-7: ácido 1- [ (2E) -3- (4- { [ (2S) -3- (4-clorofenil ) -2-metilpropil] oxi } -2-metilfenil) -2-butenil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.18 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.96 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 6.65-6.72 (m, 2H), 5.23 (t, J=7.00Hz, ÍH) , 4.15-4.26 (m, 4H) , 3.97 (d, J=7.00Hz, 2H) , 3.75 (d, J=5.50Hz, 2H) , 3.37-3.44 (m, ÍH) , 2.82 (dd, J=13.50, 6.50Hz, ÍH) , 2.55 (dd, J=13.50, 7.50Hz, ÍH) , 2.23 (s, 3H) , 2.13-2.22 (m, ÍH) , 2.06 (s, 3H) , 1.00 (d, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 57-8: ácido 1- [ (l-cloro-6- { [ (2S) -3- (4-cloro-2-fluorofenil) -2—metilpropil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.51 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.21 (t, J=8.20Hz, ÍH) , 7.06-7.17 (m, 2H) , 6.76 (dd, J=8.60, 2.70Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 3.87-3.97 (m, 2H) , 3.75-3.87 (m, 6H) , 3.24-3.41 (m, ÍH) , 2.87 (dd, J=12.40, 5.30Hz, ÍH) , 2.79 (t, J=7.10Hz, 2H) , 2.60 (dd, J=12.40, 8.00Hz, ÍH) , 2.43 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, ÍH) , 1.01 (d, J=6.80Hz, 3H) .
Ejemplo 57-9: ácido 1- ( { 6- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.26-7.39 (m, 5H) , 6.75 (dd, J=8.50, 2.70Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 4.83-4.92 (m, ÍH) , 4.07-4.25 (m, 5H) , 4.04 (s, 2H) , 3.89-4.01 (m, ÍH) , 3.33-3.47 (m, ÍH) , 2.71 (t, J=7.00Hz, 2H) , 2.00-2.29 (m, 7H) .
Ejemplo 57-10: ácido 1- [ (2Z) -3-cloro-3- (4-{ [ (2S) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] oxi } -2-metilfenil) -2-propenil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.12-7.21 (m, 3H) , 6.89-7.03 (m, 2H) , 6.67- 6,78 (m, 2H) , 5.79 (t, J=6.90Hz, ÍH) , 4.16-4.32 (m, 4H) , 4.09 (d, J=6.90Hz, 2H) , 3.70-3.85 (m, 2H) , 3.34-3.51 (m, ÍH) , 2.82 (dd, J=13.54, 6.40Hz, ÍH) , 2.54 (dd, J=13.54, 7.68Hz, ÍH) , 2.33 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, ÍH) , 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H) .
Ejemplo 57-11: ácido 1- ( { 6- [3- (4-clorofenil) -3-metoxipropoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.22 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDsOD) : d 7.24-7.41 (m, 5H) , 6.74 (dd, J=8.6, 2.6Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 4.42 (dd, J=7.9, 5.3Hz, ÍH) , 4.06-4.23 (m, 5H) , 4.03 (s, 2H) , 3.85-3.96 (m, ÍH) , 3.35-3.46 (m, ÍH) , 3.19 (s, 3H) , 2.71 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.10-2.29 (m, 5H) , 1.92-2.07 (m, 2H) .
Ejemplo 57-12: ácido 1- ( { l-cloro-6- [ ( 3-isobutilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.22 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.56 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.18-7.31 (m, 3H) , 7.07-7.13 (m, ÍH) , 6.83-6.92 (m, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 4.21 (d, J=7.7Hz, 4H) , 4.16 (s, 2H) , 3.35-3.50 (m, ÍH) , 2.83 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.41-2.52 (m, 4H) , 1.78-1,93 (m, ÍH) , 0.88 (d, J=6.6Hz, 6H) .
Ejemplo 57-13: ácido 1- ( { 6- [3- (4 , -difluorociclohexil) -propoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.28 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.29 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.75 (dd, J=8.4, 2.8Hz, ÍH), 6.70 (d, J=2.8Hz, ÍH) , 4.03-4.22 (m, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.32-3.46 (m, ÍH) , 2.71 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.23 (t, J=7.1Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.91-2.09 (m, 2H) , 1.58-1.88 (m, 7H) , 1.33-1.49 (m, 2H) , 1.14-1.31 (m, 2H) .
Ejemplo 57-14: 1- ({ 6- [( 6-isobutil-3-piridinil) metoxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilato de sodio CCD: Rf 0.15 (butanol : ácido acético:agua = 20:4:1); RMN-1H(CD3OD) : d 8.49 (d, J=1.46Hz, ÍH) , 7.82 (dd, J=8.05, 1.46Hz, ÍH), 7.29 (d, J=8.05Hz, ÍH) , 7.21 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 6.72-6.86 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.54 (t, J=7.59Hz, 2H) , 3.14-3.39 (m, 3H) , 2.55-2.73 (m, 5H) , 2.17-2.29 (m, 2H) , 209 (s, 3H) , 1.96-2.15 (m, 2H) , 0.93 (d, J=6.59, 6H) .
Ejemplo 57-15: ácido 1- ( { 6- [ (2-fluoro-4-isobutilbencil) oxi] -l-metil-3, 4 -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.31 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31-7.42 (m, 2H) , 6.90-7.01 (m, 2H) , 6.86 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.11-4.24 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.49 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.79-1.94 (m, ÍH) , 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-16: ácido 1- ( { 6- [ ( 5-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.14 (d, J=2.00Hz, ÍH), 7.05 (dd, J=8.50, 2.00Hz, ÍH) , 6.89 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.11-4.23 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.36-3.45 (m, ÍH) , 2.66-2.76 (m, 2H) , 2.39 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.70-1.84 (m, ÍH) , 0.85 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-17: ácido 1- ( { 6- [ (2 , 4-dimetoxibencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo rmetanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.26 (d, J=8.2Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.4, 2.6Hz, ÍH) , 6.77 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 6.56 (d, J=2.4Hz, ÍH) , 6.50 (dd, J=8.2, 2.4Hz, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.10-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.0Hz, 2H) , 2.17-2.30 (m, 5H) .
Ejemplo 57-18: ácido 1- [( 6- { [4- (benciloxi) -2-metoxibencil] oxi } -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^fCDsOD) : d 7.23-7.48 (m, 7H) , 6.82 (dd, J=8.4, 2.9Hz, ÍH), 6.77 (d, J=2.9Hz, ÍH) , 6.64 (d, J=2.0Hz, 1H) , 6.58 (dd, J=8.3, 2.0Hz, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.10-4.29 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.33-3.50 (m, 1H) , 2.72 (t, J=5.7Hz, 2H) , 2.17-2.29 (m, 5H) .
Ejemplo 57-19: ácido 1- ( ( 6- [ (3-isobutil-2-metoxibencil ) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.21 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN^íMCDsOD) : d 7.32 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J=7.50, 2.00Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J=7.50, 2.00Hz, ÍH) , 7.04 (t, J=7.50Hz, ÍH), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 4.10-4.24 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.68-2.76 (m, 2H) , 2.54 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.87-2.02 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-20: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.21 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.99 (s, ÍH) , 6.95 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.01-4.18 (m, 4H) , 3.99 (s, 2H) , 3.34-3.45 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.44 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.18-2.29 (m, 5H) , 1.77-1.93 (m, ÍH) , 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-21: ácido 1- ( { 6- [ (4-butil-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.5Hz, ÍH) , 6.72-6.86 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7Hz, 2H) , 2.15-2.31 (m, 5H) , 1.54-1.67 (m, 2H) , 1.30-1.44 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H) .
Ejemplo 57-22: ácido 1- [ ( 6- { [4- (2 , 2-dimetilpropil) -2-metoxibencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.26 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.68-6.88 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 4.12-4.28 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.33-3.51 (m, ÍH) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 2.51 (s, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H) , 0.92 (s, 9H) .
Ejemplo 57-23: ácido 1- ( { 6- [ (4-isopropoxi-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.31 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.77 (d, J=2.7Hz, 1H) , 6.52 (d, J=2.4Hz, ÍH) , 6.48 (dd, J=8.4, 2.4Hz, ÍH) , 4.98 (s, 2H) , 4.53-4.66 (m, ÍH) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H) .
Ejemplo 57-24: ácido 1- ( { 6- [ (4-ciclohexil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.32 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.32 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.26 (d, J=7.7Hz, ÍH) , 6.73-6.88 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.12-4.30 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.36-3.51 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.40-2.62 (m, ÍH) , 2.15-2.30 (m, 5H) , 1.69-1.93 (m, 5H) , 1.22-1.56 (m, SH) .
Ejemplo 57-25: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-isopropoxibencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil } -metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.32 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.7Hz, ÍH), 6.67-6.88 (m, 4H) , 5.03 (s, 2H) , 4.57-4.70 (m, ÍH) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.35-3.50 (m, 1H) , 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.45 (d, J=7.3Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H) , 1.77-1.95 (m, ÍH) , 1.31 (d, J=5.9Hz, 6H) , 0.90 (d, J=6.8Hz, 6H) .
Ejemplo 57-26: ácido 1- [ ( 6- { [4-isobutil-2-( trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.17 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.62 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.42 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.78-6.85 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.35-3.49 (m, ÍH), 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.57 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.19-2.27 (m, 5H), 1.84-1.97 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-27: ácido 1- ( { 6- [ (2-cloro-4-isobutilbencil) oxi] -1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.23 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.43 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 7.11 (dd, J=8.00, 1.50Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.10-4.24 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.36-3.47 (m, ÍH) , 2.70-2.78 (m, 2H) , 2.48 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.81-1.92 (m, ÍH) , 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-28: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4- { [ ( 1S) -1-metilpropil] oxi } bencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftaleniljmetil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.32 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=8.4Hz, ÍH), 6.82 (dd, J=8.4, 2.7Hz, ÍH) , 6.77 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 6.53 (d, J=2.2Hz, ÍH) , 6.48 (dd, J=8.6, 2.2Hz, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.29-4.45 (m, ÍH) , 4.11-4.28 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.33-3.51 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.16-2.29 (m, 5H), 1.54-1.79 (m, 2H) , 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H) , 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H) .
Ejemplo 57-29: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4- { [ ( IR) -1-metilpropil] oxi} bencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.32 ( cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.4, 2.7Hz, ÍH) , 6.77 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 6.53 (d, J=2.2Hz, ÍH), 6.48 (dd, J=8.6, 2.2Hz, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.29-4.45 (m, ÍH) , 4.11-4.28 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, ÍH) , 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.16-2.29 (m, 5H), 1.54-1.79 (m, 2H) , 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H) , 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H) .
Ejemplo 57-30: ácido 1- ( { 6- [ (3-isobutil-5-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-xH(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.78-6.86 (m, 4H) , 6.62-6.66 (m, ÍH) , 5.03 (s, 2H) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, ÍH) , 2.68-2.76 ( , 2H) , 2.44 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 5H) , 1.79-1.91 (m, ÍH) , 0.88 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-31: ácido 1- ( { 6- [ ( 3-isobutil-4-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-xH(CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J=8.00, 2.00Hz, ÍH) , 7.12 (d, J=2.00Hz, ÍH) , 6.90 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 6.83 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 4.98 (s, 2H), 4.07-4.22 (m, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.35-3.46 (m, ÍH) , 2.66-2.76 (m, 2H) , 2.46 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.18-2.27 (m, 5H) , 1.81-1.96 (m, ÍH) , 0.86 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-32: ácido 1- [ (l-metil-6- { [4-propoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -3, -dihidro-2-naftalenil) metil] - 3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.60 (d, J=8.80Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.22 (d, J=2.60Hz, ÍH), 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H) , 6.74-6.87 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.99 (t, J=6.50Hz, 2H) , 3.34-3.49 (m, 1H) , 2.73 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H) , 1.74-1.89 (m, 2H) , 1.05 (t, J=7.40Hz, 3H) .
Ejemplo 57-33: ácido 1- [ ( 6- { [4-butoxi-2-( trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) -metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDsOD) : d 7.59 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH), 7.21 (d, J=2.60Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, ÍH) , 6.75-6.86 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.40Hz, 2H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.73 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16-2.31 (m, 5H) , 1.70-1.85 (m, 2H) , 1.44-1.60 (m, 2H) , 0.99 (t, J=7.40Hz, 3H) .
Ejemplo 57-34: ácido 1- [ ( 6- { [4- (ciclobutiloxi ) -2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.33 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDaOD) : d 7.58 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.40Hz, ÍH), 7.13 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 7.06 (dd, J=8.40, 2.70Hz, ÍH) , 6.74-6.86 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.68-4.81 (m, ÍH) , 4.11-4.31 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.33-3.51 (m, ÍH) , 2.73 (t, J=7.10Hz, 2H) , 2.39-2.57 (m, 2H) , 2.04-2.32 (m, 7H) , 1.65-1.97 (m, 2H) .
Ejemplo 57-35: ácido 1- [ ( 6- { [4- (ciclopentiloxi) -2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.58 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.60Hz, ÍH), 7.18 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 7.13 (dd, J=8.60, 2.70Hz, ÍH) , 6.74-6.87 (m, 2H) , , 5.14 (s, 2H) , 4.80-4.94 (m, ÍH) , 4.12-4.30 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.35-3.50 (m, ÍH) , 2.73 (t, J=7.30Hz, 2H) , 2.16-2.32 (m, 5H) , 1.56-2.07 (m, 8H) .
Ejemplo 57-36: ácido 1- [ ( 6- { [4-isobutoxi-2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil ]-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.60 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.22 (d, J=2.60Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J=8.40, 2.60Hz, ÍH) , 6.73-6.88 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.10-4.30 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.80 (d, J=6.40Hz, 2H) , 3.33-3.50 (m, ÍH) , 2.73 (t, J=7.30Hz, 2H) , 2.16-2.32 (m, 5H) , 1.99-2.16 (m, ÍH) , 1.04 (d, J=6.60Hz, 6H) .
Ejemplo 57-37: ácido 1- ( { 6- [ (2-cloro-4-propilbencil) oxi] -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.15 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.43 (d, J=8.00Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.50Hz, ÍH), 7.26 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 7.14 (dd, J=8.00, 1.50Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.11-4.26 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.69-2.78 (m, 2H) , 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.56-1.74 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 57-38: ácido 1- [ ( l-metil-6- { [4-( trifluorometil) bencil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) -metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.14 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.66 (d, J=8.50Hz, 2H) , 7.64 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.82-6.89 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.69-2.78 (m, 2H) , 2.18-2.28 (m, 5H) .
Ejemplo 57-39: ácido 1- ( { 6- [ (2, 4-dimetilbencil) oxi] -1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.15 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.33 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.03 (s, ÍH), 6.98 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.12-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H) , 3.36-3.47 (m, ÍH) , 2.70-2.78 (m, 2H) , 2.31(s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.19-2.28 (m, 5H) .
Ejemplo 57-40: ácido 1- [ ( 6- { [2-fluoro-4-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3 -azetidincarboxílico CCD: Rf 0.15 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.74 (dd, J=7.50, 7.50Hz, ÍH) , 7.46-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J=8.50, 2.50Hz, ÍH) , 6.84 (d, J=2.50Hz, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 4.11-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.36-3.48 (m, ÍH) , 2.71-2.78 (m, 2H) , 2.19-2.30 (m, 5H) .
Ejemplo 57-41: ácido 1- ( { 6- [ (2-isobutil-6-metoxi-4-piridinil) metoxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.24 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) ¡ d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.78-6.85 (m, 3H) , 6.63 (s, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, ÍH) , 2.67-2.77 (m, 2H) , 2.53 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 2.03-2.15 (m, ÍH) , 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-42: ácido 1- ( { 6- [ (5-cloro-6-isobutil-3-piridinil) metoxi] -l-metil-3, 4 -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) ¡ d 8.46 (d, J=2.00Hz, ÍH) , 7.90 (d, J=2.00Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.82-6.91 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.11-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.37-3.46 (m, ÍH) , 2.83 (d, J=7.50Hz, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H) , 2.11-2.29 (m, 6H) , 0.95 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-43: ácido 1- ( { 6- [ (2-fluoro-4-isopropoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil} metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.28 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.28-7.42 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.7Hz, ÍH), 6.79 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 6.64-6.76 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.53-4.67 (m, ÍH) , 4.11-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.33-3.50 (m, ÍH), 2.73 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.16-2.30 (m, 5H) , 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H) .
Ejemplo 57-44: ácido 1- ( { 6- [ (4-isopropil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.18 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDaOD) : d 7.23-7.33 (m, 2H) , 6.74-6.88 (m, 4H) , 5.03 (s, 2H), 4.10-4.24 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35- 3.47 (m, ÍH), 2.82-2.96 (m, ÍH) , 2.65-2.77 (m, 2H) , 2.13-2.32 (m, 5H), 1.25 (d, J=6.95Hz, 6H) .
Ejemplo 57-45: ácido 1- ( { 6- [ (2-ciano-4-isopropoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.21 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.54 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 7.28 (d, J=2.7Hz, ÍH) , 7.20 (dd, J=8.6, 2.7Hz, ÍH) , 6.87 (dd, J=8.6, 2.6Hz, ÍH) , 6.83 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.58-4.74 (m, ÍH), 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.33-3.48 (m, ÍH) , 2.74 (t, J=7.0Hz, 2H) , 2.17-2.31 (m, 5H) , 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H) .
Ejemplo 57-46: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- ( 4-clorofenil) -2-metilpropil] oxi } -1, 5-dimeti1-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.18-7.26 (m, 3H) , 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H) , 6.70 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.79 (d, J=5.50Hz, 2H) , 3.35-3.45 (m, ÍH) , 2.88 (dd, J=13.00, 6.50Hz, ÍH) , 2.70-2.77 (m, 2H) , 2.60 (dd, J=13.00, 7.50Hz, ÍH), 2.18-2.28 (m, 9H) , 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 57-47: ácido 1- [ ( 6- { [4-isobutil-2- (metilsulfonil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo:metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.87 (d, J=1.80Hz, ÍH) , 7.66 (d, J=7.90Hz, ÍH), 7.52 (dd, J=7.90, 1.80Hz, ÍH) , 7.36 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 6.81-6.94 (m, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 4.11-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, ÍH) , 3.20 (s, 3H) , 2.75 (t, J=7.10Hz, 2H) , 2.61 (d, J=7.10Hz, 2H) , 2.17-2.31 (m, 5H) , 1.84-1.99 (m, ÍH) , 0.93 (d, J=6.60Hz, 6H) .
Ejemplo 57-48: ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-2-(metilsulfonil) bencil] oxi} -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDsOD) : d 7.62 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.56 (d, J=2.60Hz, ÍH) , 7.36 (d, J=8.40Hz, ÍH) , 7.23 (dd, J=8.40, 2.60Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J=8.40, 2.40Hz, ÍH) , 6.84 (d, J=2.40Hz, ÍH) , 5.41 (s, 2H), 4.64-4.78 (m, ÍH) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.33-3.49 (m, ÍH) , 3.20 (s, 3H) , 2.74 (t, J=8.20Hz, 2H) , 2.17-2.30 (m, 5H) , 1.35 (d, J=6.00Hz, 6H) .
Ejemplo 57-49: ácido 1- [ ( 6- { [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.60 (s, ÍH), 7.49 (d, J=9.70Hz, ÍH) , 7.30-7.43 (m, 2H) , 6.80-6.93 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.74 (t, J=8.10Hz, 2H) , 2.14-2.31 (m, 5H) .
Ejemplo 57-50: ácido 1- [ ( 6- { [4-fluoro-2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.71-7.83 (m, ÍH) , 7.52 (dd, J=9.20, 2.70Hz, ÍH), 7.30-7.46 (m, 2H) , 6.76-6.88 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.33-3.48 (m, ÍH), 2.74 (t, J=6.60Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H) .
Ejemplo 57-51: ácido 1- ( { 6- [ (3-fluoro-4-isopropoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftaleniljmetil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDsOD) : d 7.31 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.05 (t, J=8.32Hz, ÍH) , 6.76-6.87 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.50-4.64 (m, ÍH) , 4.09-4.27 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.33-3.49 (m, ÍH), 2.67-2.78 (m, 2H) , 2.19-2.28 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.32 (d, J=6.04Hz, 6H) .
Ejemplo 57-52: ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.21 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.53-7.66 (m, 2H) , 7.32 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.17 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.78-6.88 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.66-4.80 (m, ÍH) , 4.08-4.27 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.34-3.51 (m, ÍH) , 2.66-2.79 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.18-2.29 (m, 2H) , 1.34 (d, J=6.04Hz, 6H) .
Ejemplo 57-53: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1, 7-dimeti1-3, 4 -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo : etanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.28 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 6.82 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.75-6.79 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.66-2.73 (m, 2H) , 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.18-2.26 (m, 8H) , 1.59-1.72 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 57-54: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil ) -2-metoxipropil] oxi } -1, 7-dimeti1-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.25 (d, J=8.00Hz, 2H) , 7.14-7.18 (m, 3H) , 6.60 (s, ÍH), 4.10-4.24 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.35-3.47 (m, ÍH) , 2.86 (dd, J=13.50, 6.50Hz, ÍH) , 2.64-2.72 (m, 2H) , 2.59 (dd, J=13.50, 7.50Hz, ÍH) , 2.18-2.26 (m, 9H) , 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 57-55: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil ) -2-metilpropil] oxi } -5-metoxi-l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.70-3.89 (m, 5H) , 3.34-3.51 (m, ÍH) , 2.90 (dd, J=14.3, 6.6Hz, ÍH) , 2.72-2.84 (m, 2H) , 2.58 (dd, J=14.3, 7.5Hz, ÍH) , 2.12-2.30 (m, 6H) , 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H) .
Ejemplo 57-56: ácido 1- [ ( 6- { [ (2S) -3- (4-clorofenil ) -2-metilpropil] oxi } -7-metoxi-l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.24 (d, J=8.60Hz, 2H) , 7.17 (d, J=8.60Hz, 2H) , 7.00 (s, ÍH), 6.69 (s, ÍH) , 4.12-4.28 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) , 3.81 (d, J=5.90Hz, 2H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.87 (dd, J=13.40, 6.80Hz, ÍH) , 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.55 (dd, J=13.40, 7.70Hz, ÍH) , 2.14-2.29 (m, 6H) , 1.01 (d, J=6.80Hz, 3H) .
Ejemplo 57-57: ácido 1- ( { 5-metoxi-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.25 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.30 (d, J=7.70Hz, ÍH) , 7.13 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.92 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.83 (d, J=1.30Hz, ÍH) , 6.77 (dd, J=7.70, 1.30Hz, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.13-4.28 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.72-2.85 (m, 2H) , 2.59 (t, J=7.30Hz, 2H) , 2.11-2.27 (m, 5H) , 1.57-1.74 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.30Hz, 3H) .
Ejemplo 57-58: ácido 1- ( { 7-metoxi-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.27 (d, J=8.10Hz, ÍH) , 6.99 (s, ÍH) , 6.79-6.84 (m, 2H) , 6.76 (dd, J=8.10, 1.60Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 4.06-4.23 (m, 4H) , 4.04 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.33-3.45 (m, ÍH) , 2.53-2.70 (m, 4H) , 2.15-2.26 (m, 5H) , 1.59-1.71 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.40Hz, 3H) .
Ejemplo 57-59: ácido 1- ( { 6- [ (4-sec-butil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo ¡metanol ¡ amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) ¡ d 7.22-7.35 (m, 2H) , 6.72-6.87 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35-3.47 (m, ÍH), 2.66-2.78 (m, 2H) , 2.54-2.64 (m, ÍH) , 2.14-2.31 (m, 5H) , 1.53-1.69 (m, 2H) , 1.23 (d, J=6.95Hz, 3H) , 0.82 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 57-60: ácido 1- ( { l-cloro-6- [ ( 4-etil-2-metoxibencil) oxi] -3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.55 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=7.70Hz, ÍH), 6.81-6.90 (m, 3H) , 6.78 (dd, J=7.70, 1.60Hz, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.23 (d, J=8.20Hz, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.83 (t, J=7.50Hz, 2H) , 2.64 (q, J=7.50Hz, 2H) , 2.45 (t, J=7.50Hz, 2H) , 1.23 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 57-61: ácido 1- [ ( l-cloro-6- { [ 4-etoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.59 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.58 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.22 (d, J=2.60Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J=8.60, 2.60Hz, ÍH) , 6.87 (dd, J=8.60, 2.60Hz, ÍH) , 6.82-6.85 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.23 (d, J=8.10Hz, 4H) , 4.17 (s, 2H) , 4.10 (q, J=7.00Hz, 2H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.85 (t, J=7.10Hz, 2H) , 2.46 (t, J=7.10Hz, 2H) , 1.41 (t, J=7.00Hz, 3H) .
Ejemplo 57-62: ácido 1- [ (l-cloro-6- { [4-isopropoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN^HfCDsOD) : d 7.52-7.64 (m, 2H) , 7.19 (d, J=2.6Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J=8.6, 2.6Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J=8.2, 2.6Hz, ÍH) , 6.82-6.85 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.61-4.75 (m, ÍH) , 4.23 (d, J=8.4Hz, 4H) , 4.18 (s, 2H) , 3.36-3.51 (m, ÍH) , 2.85 (t, J= 7.0Hz, 2H) , 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H) , 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H) .
Ejemplo 57-63: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-metilbencil) oxi] -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.31 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.23 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.69-6.88 (m, 4H) , 5.03 (s, 2H) , 4.10-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.64-2.79 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 5H) .
Ejemplo 57-64: ácido 1- ( { 6- [ ( 4-cloro-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.19 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.28-7.38 (m, 2H) , 7.03 (d, J=1.65Hz, ÍH) , 6.95 (dd, J=8.14, 1.65Hz, ÍH) , 6.76-6.85 (m, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 4.09-4.24 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.35-3.49 (m, ÍH) , 2.64-2.78 (m, 2H) , 2.14-2.31 (m, 5H) .
Ejemplo 57-65: ácido 1- ({ 6- [ (2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.21-7.43 (m, 3H) , 6.97-7.03 (m, ÍH) , 6.88- 6.96 (m, ÍH), 6.77-6.88 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.08-4.26 (m, 4H) , 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) , 3.35-3.49 (m, ÍH) , 2.64-2.82 (m, 2H) , 2.12-2.31 (m, 5H) .
Ejemplo 57-66: ácido 1- {[ 6- (benciloxi) -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil] metil} -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.20 (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.22-7.46 (m, 6H), 6.85 (dd, J=8.72, 2.74Hz, ÍH) , 6.81 (d, J=2.74Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 4.12-4.30 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H), 3.33-3.51 (m, ÍH) , 2.66-2.80 (m, 2H) , 2.17-2.31 (m, 5H) . Ejemplo 57-67: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-6-propil-3-piridinil) metoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.19 ( cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.61 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.32 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.73-6.87 (m, 3H) , 5.01 (s, 2H) , 4.10-4.29 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, ÍH) , 2.57-2.81 (m, 4H) , 2.15-2.31 (m, 5H) , 1.67-1.82 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H) .
Ejemplo 57-68: ácido 1- [( 6- {[ 6-isobutil-4- (trifluorometil ) -3-piridinil] metoxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.21 ( cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^CDsOD) : d 8.80 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.37 (d, J=8.42Hz, ÍH), 6.81-6.91 (m, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 4.14-4.29 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.34-3.51 (m, ÍH) , 2.77 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.71-2.80 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19-2.30 (m, 2H) , 2.04-2.18 (m, ÍH) , 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H) .
Ejemplo 57-69: ácido 1- ( { 6- [ (4-cloro-6-isobutil-3-piridinil) metoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.21 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 8.55 (s, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.36 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 6.89 (dd, J=8.42, 2.56Hz, ÍH) , 6.85 (d, J=2.56Hz, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 4.12-4.28 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.33-3.50 (m, ÍH) , 2.70-2.79 (m, 2H) , 2.66 (d, J=7.32Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.00-2.13 (m, ÍH) , 0.93 (d, J=6.77Hz, 6H) .
Ejemplo 57-70: ácido 1- [ ( 6-{ [2-metoxi-4- ( trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.11 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.58 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.33 (d, J=8.23Hz, ÍH) , 7.19-7.28 (m, 2H) , 6.76-6.90 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.35-3.50 (m, ÍH) , 2.67-2.79 (m, 2H) , 2.16-2.31 (m, 5H) .
Ejemplo 57-71: ácido 1- ( { 6- [ (5-cloro-2-metoxibencil) oxi] -1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.13 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.29-7.38 (m, 2H) , 7.26 (dd, J=8.78, 2.74Hz, ÍH) , 6.98 (d, J=8.78Hz, ÍH) , 6.78-6.86 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 4.13-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.36-3.52 (m, ÍH) , 2.66-2.81 (m, 2H) , 2.16-2.31 (m, 5H) .
Ejemplo 57-72: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.30 (cloroformo ¡metanol : amoniaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.24 (d, J=7.70Hz, ÍH) , 7.02 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 6.69-6.82 (m, 4H) , 6.59 (s, ÍH) , 5.03 (s, 2H) , 4.10-4.27 (m, 4H) , 3.89 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m, ÍH) , 2.81 (t, J=8.10Hz, 2H) , 2.48 (d, J=7.10Hz, 2H) , 2.26 (t, J=8.10Hz, 2H) , 1.79-1.97 (m, ÍH) , 0.91 (d, J=6.80Hz, 6H) .
Ejemplo 57-73: ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.30 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.24 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.01 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 6.71-6.85 (m, 4H) , 6.59 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.10-4.27 (m, 4H), 3.89 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.33-3.50 (m, ÍH) , 2.81 (t, J=8.10Hz, 2H) , 2.59 (t, J=7.10Hz, 2H) , 2.26 (t, J=8.10Hz, 2H) , 1.56-1.74 (m, 2H) , 0.94 (t, J=7.30Hz, 3H) .
Ejemplo 57-74: ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.26 (cloroformo ¡metanol ¡ amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.27 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.21 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.83 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.73 (dd, J=7.50, 1.50Hz, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.10-4.25 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) , 3.34-3.43 (m, ÍH) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 2.48 (d, J=7.00Hz, 2H) , 2.17-2.27 (m, 8H) , 1.81-1.95 (m, ÍH), 0.92 (d, J=6.50Hz, 6H) .
Ejemplo 57-75: ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi }-l, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.20 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.58-7.65 (m, 2H) , 7.24 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.18 (d, J=9.00Hz, ÍH) , 6.87 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.68-4.81 (m, ÍH) , 4.11-4.24 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.36-3.47 (m, ÍH) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 2.17-2.27 (m, 8H) , 1.34 (d, J=6.00Hz, 6H) .
Ejemplo 57-76¡ ácido 1- [ ( l-metil-6- { [4- (2, 2 , 2-trifluorometoxi) -3- (trifluorometil) bencil] oxi }-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.62-7.74 (m, 2H) , 7.33 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.79-6.90 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.66 (q, J=8.2Hz, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.35-3.51 (m, ÍH) , 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H) , 2.15-2.30 (m, 5H) .
Ejemplo 57-77: ácido 1- [ ( l-metil-6- { [4- { [ ( 1S) -1-metilpropil] oxi } -3- (trifluorometil) bencil ] oxi} -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.35 (cloroformo ¡metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.53-7.64 (m, 2H) , 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.77-6.89 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.46-4.60 (m, ÍH), 4.12-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.73 (t, J=8.lHz, 2H) , 2.17-2.30 (m, 5H) , 1.61-1.81 (m, 2H) , 1.30 (d, J=6.0Hz, 3H) , 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) .
Ejemplo 57-78: ácido 1- [( 6- ([ 6-isopropoxi-4- (trifluorometil) -3-piridinil] metoxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 8.39 (s, ÍH) , 7.35 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.85 (dd, J=8.60, 2.56Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.56Hz, ÍH), 5.28-5.42 (m, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.13-4.29 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.70-2.80 (m, 2H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.22Hz, 6H) .
Ejemplo 57-79: ácido 1- ( { 6- [ (4-cloro-6-isopropoxi-3-piridinil) metoxi] -l-metil-3, -dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 8.20 (s, ÍH) , 7.33 (d, J=8.42Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 6.84 (dd, J=8.42, 2.56Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=2.56Hz, ÍH), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.87 (m, ÍH) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.69-2.78 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 1.37 (d, J=6.04Hz, 6H) .
Ejemplo 57-80: ácido 1- [ ( 6- { [4- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2-metoxibencil] oxi } -l-metil-3, 4 -dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.31 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.27 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 6.89 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.77-6.85 (m, 3H) , 5.06 (s, 2H) , 4.11-4.25 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.35-3.46 (m, ÍH) , 2.68-2.77 (m, 4H) , 2.19-2.28 (m, 5H) , 1.18 (s, 6H) .
Ejemplo 57-81: ácido 1- ( { l-terc-butil-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.27 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^tCDsOD) : d 7.35 (d, J=8.50Hz, ÍH) , 7.26 (d, J=7.50Hz, ÍH), 6.82 (d, J=1.50Hz, ÍH) , 6.73-6.79 (m, 3H) , 5.03 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H), 4.03-4.23 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.33-3.43 (m, ÍH), 2.55-2.63 (m, 2H) , 2.46-2.53 (m, 2H) , 1.89-1.96 (m, 2H) , 1.58-1.73 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H) .
Ejemplo 57-82: ácido 1- [ ( l-metil-6- { [4- (2 , 2, 2-trifluoroetoxi) -2- (trifluorometil) bencil] oxi } -3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.69 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.42, 2.74Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.60, 2.54Hz, ÍH) , 6.79 (d, J=2.54Hz, ÍH) , 5.19 (s, 2H) , 4.64 (q, J=8.29Hz, 2H) , 4.10-4.27 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 3.34-3.50 (m, ÍH) , 2.68-2.79 (m, 2H) , 2.19-2.29 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 57-83: ácido 1- ( { 6- [ (4-metoxi-6-propil-3-piridinil) metoxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.27 (cloroformo:metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^fCDsOD) : d 8.28 (s, ÍH) , 7.33 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 6.77-6.88 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.09-4.28 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.34-3.48 (m, ÍH) , 2.67-2.78 (m, 4H) , 2.15-2.32 (m, 5H) , 1.65-1.83 (m, 2H) , 0.97 (t, J=7.32Hz, 3H) .
Ejemplo 57-84: ácido 1- ( { 5-yodo-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.38 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDsOD) : d 7.44 (d, J=7.50Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.86 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 6.74-6.83 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) , 3.36-3.49 (m, ÍH) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 2.53-2.65 (m, 2H) , 2.13-2.33 (m, 5H) , 1.55-1.73 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H) .
Ejemplo 57-85: ácido 1- [( 6- { [2 , 4-bis (trifluorometil) -bencil] oxi} -5-yodo-l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico CCD: Rf 0.28 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-^ÍCDaOD) : d 8.24-8.30 (m, ÍH) , 8.00-8.06 (m, 2H) , 7.44 (d, J=8.60Hz, ÍH), 6.88 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 5.44 (s, 2H) , 4.15-4.32 (m, 4H) , 4.14 (s, 2H) , 3.36-3.50 (m, ÍH) , 2.90-3.01 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) .
Ejemplo 57-86: ácido 1- { [l-etil-6- (4-fenilbutoxi) -3, 4-dihidro-2-naftalenil] metil} -3-azetidincarboxilico CCD: Rf 0.29 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.30 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.08-7.27 (m, 5H) , 6.74 (dd, J=8.60, 2.70Hz, ÍH) , 6.70 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 4.09-4.26 (m, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 3.92-4.01 (m, 2H) , 3.34-3.47 (m, ÍH) , 2.60-2.77 (m, 6H) , 2.15-2.24 (m, 2H) , 1.72-1.81 (m, 4H) , 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H) .
Ejemplo 57-87: ácido 1- ({ 6- [3- ( 4-clorofenil) propoxi] -1-etil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico CCD: R.f 0.30 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso = 20:5:1); RMN-1H(CD3OD) : d 7.29 (d, J=8.60Hz, ÍH) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.13-7.19 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=8.60, 2.70Hz, ÍH) , 6.69 (d, J=2.70Hz, ÍH) , 4.07-4.24 (m, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 3.93 (t, J=6.13Hz, 2H) , 3.33-3.46 (m, ÍH) , 2.63-2.79 (m, 6H) , 2.15-2.26 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H) , 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H) .
[Ejemplos Biológicos] Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se confirmaron por medio de los siguientes Ejemplos Biológicos. Todas las operaciones se llevaron a cabo por medio de métodos convencionales al preparar células que expresaban elevadamente genes en base a las técnicas de ingeniería genética fundamentales. También, los métodos de medición en la presente invención para evaluar los compuestos de la presente invención son mejorados en los métodos de medición, precisión de medición y/o sensibilidad de medición. Los detalles se describen a continuación. La elaboración de la preparación histológica también se llevó a cabo por medio de métodos convencionales basados en las técnicas de ingeniería genética fundamentales con una modificación apropiada.
Ejemplo Biológico 1: Medición de la actividad inhibitoria del compuesto de la presente invención sobre la unión de [3H]-PhSlP al EDG-6 [Método experimental] Por medio del uso de la fracción de membrana celular de una célula de Ovario de Hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés) que sobreexpresaba el EDG-6 y 1 mg de proteina/mL de la fracción de membrana, la reacción se llevó a cabo en una placa de ensayo de 96 pocilios. En cada placa, se agregaron 80 µL de una solución de vehiculo (DMSO) diluida con Amortiguador de Enlace 2x (100 mmol/L de Tris pH 7.5, NaCl 200 mM, NaF 30 mM, BSA al 1%) o una solución de ligando que tenía una concentración dos veces más alta y 40 µL de 10 mmol/L de [3H]-PhSlP (fosfato de 5, 5, 6, 6-tetratritio-fitosfingosina-1, el cual se preparó de la siguiente manera. Un compuesto (anti-7: (4S) -4- [( 1S, 2R) -1- (benciloxi) -2-hidroxihexadec-3-in-l-il] -2, 2-dimetil-l, 3-oxazolizin-3-carboxilato de terc-butilo) preparado de acuerdo con el método descrito en el documento (Tetrahedron lett., 38(34), 6027-6030 (1997)) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo en tetrahidrofurano en presencia de hexametildisililamida de potasio para proteger con lo cual el grupo hidroxi. Luego, se trató en una solución del cloruro de hidrógeno/metanol para desbloquear el grupo acetonida. El compuesto obtenido de esta manera se hizo reaccionar con la N, N-dietil-1, 5-dihidro-2, 4 , 3-benzodioxafosfepin-3-amina en cloruro de metileno en presencia de tetrazol y luego se oxidó con ácido m-cloroperbenzoico. Luego, se hizo reaccionar en presencia del catalizador de ASCA-2 (manufacturado por N.E. CHEMCAT CORPORATION, catalizador de 4.5% de paladio-0.5% de platino llevado sobre carbón activo, véase, Fine Chemical 1 de Octubre de 2002, páginas 5 a 14) en metanol bajo una atmósfera de tritio. El compuesto obtenido se trató con una solución 4N de cloruro de hidrógeno/1 , 4-dioxano en cloruro de metileno para obtener con lo cual el compuesto deseado) . Además, se agregaron 40 µL de la solución de fracción de membrana y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la consumación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró por medio de la aspiración con un UNIFILTERMR de 96 pocilios, se lavó con 50 mL de un amortiguador de lavado (50 mmol/L de Tris pH 7.5, BSA al 0.5%) tres veces y se secó a 60°C durante 45 minutos. Luego, se agregaron 50 µL/pocillo de MicroScint 20MR y la placa se cubrió con TopSeal-PMR. Después se midió la radioactividad con TopCountMR (manufacturado por Perkin Elmer Inc.).
[Resultados] Los compuestos de la presente invención mostraron actividades inhibitorias sobre el enlace de [3H]-PhSlP al EDG-6.
Ejemplo biológico 2: Conteo del número de linfocitos en la sangre [Método Experimental] Los compuestos de prueba se administraron por la ruta oral a ratas macho BALB/c o ratas macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Japan, Inc. 6 semanas de edad el momento del uso) . De 4 a 72 horas después de la administración, la sangre se recolectó de la aorta abdominal bajo anestesia de éter. El número del conteo de linfocitos total, el conteo de linfocitos, el conteo de neutrófilos, el conteo de eritrocitos, el conteo de plaquetas en la sangre y el valor de hematocrito se midieron con un contador de células sanguíneas automático para múltiples propósitos (SF-3000, manufacturado por Sysmex Corporation). La evaluación se hizo al ajustar el conteo de células sanguíneas promedio en un grupo al cual se administró un vehículo (grupo de vehículo) como 100% y al calcular el porcentaje del vehículo del conteo de células sanguíneas promedio de cada grupo al cual se administró el compuesto de prueba. En base a las dosis del compuesto de prueba y los porcentajes de vehiculo 2 con las dosis, la dosis del compuesto requerida para disminuir el conteo de células sanguíneas al 50% se calculó como ED50.
[Resultados] Los compuestos de la presente invención disminuyeron significativamente el número de linfocitos en la sangre en una dosis oral de 10 mg/kg. Por ejemplo, los valores ED50 después de 24 horas de la administración de los compuestos preparados en el Ejemplo 27-7 y el Ejemplo 37 fueron 1.6 mg/kg y 0.029 mg/kg, respectivamente.
Ejemplo Biológico 3: Evaluación de una actividad agonista contra el EDG del compuesto de la presente invención al supervisar los cambios en la concentración intracelular de iones de calcio [Ca2+]i [Método Experimental] Las células CHO que expresaban los genes EDG-1, EDG-3, EDG-5 o EDG-8 humanos se cultivaron en un medio Ham' s F12 (manufacturado por GibcoBRL) que contenía FBS al 10% (suero bovino fetal), penicilina/estreptomicina y blasticidina (5 µg/ml). Las células cultivadas se incubaron en una solución Fura2-AM 5 µM (medio Ham' s F12 que contenía % de PES, amortiguador de HEPES 20 mM (pH 7.4) y probenecid 2.5 mM) a 37 °C durante 60 minutos. Después de lavar una vez con solución de Hanks que contenía amortiguador de HEPES 20 mM (pH 7.4) y probenecid 2.5 mM, la placa se remojó en la misma solución. Luego, la placa se estableció sobre un sistema de selección de fármaco fluorescente (FDSS 6000; Hamamatsu Photonics K.K.) y la concentración intracelular de iones de calcio se midió sin estimulación durante 30 segundos. Un compuesto de prueba (concentración final: 1 nM a 10 µM, solución de sulfóxido de dimetilo (DMSO)) se agregó y el SIP (concentración final de: 100 nM) se agregó 5 minutos después. Luego, el incremento en la concentración intracelular de iones de calcio se midió antes y después de la adición de SIP en intervalos de 3 segundos (longitud de onda de excitación: 340 nm y 380 nm, longitud de onda de fluorescencia: 500 nm) . La actividad agonista del compuesto contra cada EDG se determinó al utilizar el valor máximo debido a la estimulación de SIP en un pocilio que contenía DMSO como sustituto para el compuesto evaluado como un valor de control (A) , comparar el valor antes de la adición del compuesto evaluado con el valor incrementado (B) en la relación fluorescente después de la adición y calcular la relación de incremento (%) en la concentración intracelular de iones de calcio [Ca2+]? como: relación de incremento (%) = (B/A) x 100. Se determinaron las relaciones de incremento del compuesto en concentraciones individuales y se calculó el valor EC50.
[Resultados] Se observó que los compuestos de la presente invención mostraron una actividad agonista contra el EDG-1. Por ejemplo, los valores EC50 de los compuestos preparados en los ejemplos 18, 13-4, 29-1, 27-7, 37 y 37-6 fueron 662 mmol/L, 41 mmol/L, 133 mmol/L, 0.7 mmol/L, 1.0 mmol/L y 0.7 mmol/L, respectivamente.
Ejemplo Biológico 4: Modelo de ratón de dermatitis causada por la aplicación continúa de hapteno: [Método Experimental] Una solución de 4-etoximetilen-2-fenil-2-oxazolin-5-ona al 1% (p/v) (en lo sucesivo, abreviada como "oxalon") se aplicó (20 µL) a una aurícula (derecha, ambas caras) de ratones (machos BALB/c) para realizar la sensibilización primaria. Siete días después de la sensibilización se aplicó una solución de oxalon al 1% (p/v) (20 µL) a la aurícula para la respuesta (Día 0) . El mismo procedimiento que el Día 0 se repitió en los Días 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16. Un compuesto de prueba se disolvió en un vehiculo y luego se administró oralmente o se aplicó a ambas caras de la oreja derecha (20 µL) antes de la aplicación de oxalon. Al grupo de control, solo se aplicó el vehículo. Inmediatamente antes de la administración del compuesto de prueba y 24 horas después de la aplicación de oxalon, se midió el espesor de la aurícula del ratón con DialthicknessgaugeMR (OZAKI MFG. CO., LTD) como una indicación de la eficacia para el modelo de ratón de dermatitis inducida por la aplicación continua de hapteno.
Ejemplo Biológico 5: Modelo de artritis inducida por adyuvantes [Método Experimental] La evaluación se hizo utilizando ratas Lewis macho o hembra de 7 semanas de edad. Después de medir el volumen de la pata posterior izquierda de las ratas, una suspensión de 500 µg/rata de células secas de Mycobacterium butyricum (Difco) , la cual se empleó como adyuvante, en parafina liquida se inyecto por la ruta subcutánea en la almohadilla de la pata posterior derecha de cada rata, produciendo con lo cual un modelo de artritis inducida por adyuvantes en ratas. Al comparar un grupo de prueba, al cual se administró por la ruta oral el compuesto de prueba, con un grupo de control, al cual no se administró el compuesto de prueba, se midieron los efectos terapéuticos o preventivos.
Ejemplo Biológico 6: Modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) (Caso 1) Administración del compuesto de la presente invención desde el día de la sensibilización [Método Experimental] La bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis H37 Ra, Difco, No. de Cat. 231141) se suspendió en agua destilada para inyección para disolver la MBP (proteína básica Mielina, SIGMA, No. de Cat. M-2295) (bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis: 1000 µg/mL, MBP: 60 µL/mL) . Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, No. de Cat. AR001) para preparar con lo cual una emulsión. Las ratas hembras LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc., 6 semanas de edad al momento de la adquisición, 7 semanas de edad al momento de la sensibilización) se sensibilizaron con antígenos por medio de una inyección subcutánea individual (0.1 mL/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pata derecha bajo una ligera anestesia de éter, induciendo con lo cual los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El día de la sensibilización se definió como el Día 0. Los síntomas de EAE de las ratas se observaron cada día desde el Día 8 hasta el Día 20 y se evaluaron en base a los siguientes criterios: Relajación de la cola: 1 punto, Parálisis incompleta de las patas posteriores: 1 punto, Parálisis completa de las patas posteriores: otro 1 punto e Incontinencia: 1 punto. El registro máximo fue 4 puntos. La Muerte fue 5 puntos. Utilizando una solución de MC al 0.5% (Solución 400 cp de Metil-Celulosa al 0.5% p/v, Wako Puré Chemical Industries, Ltd., No. de Cat. 133-14255) como un vehículo, el compuesto de prueba se administró a la fuerza por la ruta oral en una cantidad de 5 mL/kg una vez al día desde antes del día de la sensibilización hasta el Día 19. A un grupo de control, se administró a la fuerza por la ruta oral la misma cantidad de solución de MC al 0.5% una vez al día durante el mismo período. El peso corporal se midió cada día desde el Día 0 y la dosis se determinó en base al peso corporal de cada dia.
[Resultados] La eficacia del compuesto de prueba se evaluó al comparar el grupo de prueba, al cual se administró por la ruta oral el compuesto de prueba, con el grupo de control, al cual solo se administró por la ruta oral el vehículo. En este período de administración, el compuesto preparado en el ejemplo 37 inhibió casi completamente el desarrollo de los síntomas en una dosis oral de 0.1 mg/kg e inhibió completamente el desarrollo de los síntomas en una dosis oral de 0.3 mg/kg. El compuesto preparado en el Ejemplo 37-5 inhibió casi completamente el desarrollo de los síntomas en una dosis oral de 0.3 mg/kg.
(Caso 2) Administración del compuesto de la presente invención desde inmediatamente antes del desarrollo de los síntomas [Método Experimental] La bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis H37 Ra, Difco, No. de Cat. 231141) se suspendió en agua destilada para inyección para disolver la MBP (proteína básica Mielina, SIGMA, No. de Cat. M-2295) (bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis: 1000 µg/mL, MBP: 60 µL/mL) . Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, No. de Cat. AR001) para preparar con lo cual una emulsión. Las ratas hembras LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc., 6 semanas de edad al momento de la adquisición, 7 semanas de edad al momento de la sensibilización) se sensibilizaron con antígenos por medio de una inyección subcutánea individual (0.1 mL/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pata derecha bajo una ligera anestesia de éter, induciendo con lo cual los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El día de la sensibilización se definió como el Día 0. Los síntomas de EAE de las ratas se observaron cada día desde el Día 7 hasta el Día 20 y se evaluaron en base a los siguientes criterios: Relajación de la cola: 1 punto, Parálisis incompleta de las patas posteriores: 1 punto, Parálisis completa de las patas posteriores: otro 1 punto e Incontinencia: 1 punto. El registro máximo fue 4 puntos. La Muerte fue 5 puntos. Utilizando una solución de MC al 0.5% (Solución 400 cp de Metil-Celulosa al 0.5% p/v, Wako Puré Chemical Industries, Ltd., No. de Cat. 133-14255) como un vehiculo, el compuesto de prueba se administró a la fuerza por la ruta oral en una cantidad de 5 mL/kg una vez al día desde el Día 9 antes de la sensibilización hasta el Dia 19. A un grupo de control, se administró a la fuerza por la ruta oral la misma cantidad de solución de MC al 0.5% una vez al dia durante el mismo período. El peso corporal se midió cada día desde el Día 9 y la dosis se determinó en base al peso corporal de cada día.
[Resultados] La eficacia del compuesto de prueba se evaluó al comparar el grupo de prueba, al cual se administró por la ruta oral el compuesto de prueba, con el grupo de control, al cual solo se administró por la ruta oral el vehículo. En este período de administración, el compuesto preparado en el ejemplo 37 inhibió casi completamente el desarrollo de los síntomas en una dosis oral de 0.3 mg/kg. Se confirmó que el compuesto preparado en el Ejemplo 37-5 tenía el efecto de inhibir el desarrollo de síntomas en una dosis oral de 0.3 mg/kg.
(Caso 3) Administración del compuesto de la presente invención después del desarrollo de los síntomas [Método Experimental] La bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis H37 Ra, Difco, No. de Cat. 231141) se suspendió en agua destilada para inyección para disolver la MBP (proteína básica Mielina, SIGMA, No. de Cat. M-2295) (bacteria inactivada Mycobacterium tuberculosis: 1000 µg/mL, MBP: 60 µL/mL). Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, No. de Cat. AR001) para preparar con lo cual una emulsión. Las ratas hembras LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc., 6 semanas de edad al momento de la adquisición, 7 semanas de edad al momento de la sensibilización) se sensibilizaron con antigenos por medio de una inyección subcutánea individual (0.1 mL/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pata derecha bajo una ligera anestesia de éter, induciendo con lo cual los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El dia de la sensibilización se definió como el Día 0. Los síntomas de EAE de las ratas se observaron cada dia desde el Dia 10 hasta el Dia 20 y se evaluaron en base a los siguientes criterios: Relajación de la cola: 1 punto, Parálisis incompleta de las patas posteriores: 1 punto, Parálisis completa de las patas posteriores: otro 1 punto e Incontinencia: 1 punto. El registro máximo fue 4 puntos. La Muerte fue 5 puntos. Utilizando una solución de MC al 0.5% (Solución 400 cp de Metil-Celulosa al 0.5% p/v, Wako Puré Chemical Industries, Ltd., No. de Cat. 133-14255) como un vehiculo, el compuesto de prueba se administró a la fuerza por la ruta oral en una cantidad de 5 mL/kg una vez al día desde el Día 11 o el Día 12 hasta el Día 19 después de que todas las ratas desarrollaron los síntomas de EAE. A un grupo de control, se administró a la fuerza por la ruta oral la misma cantidad de solución de MC al 0.5% una vez al día durante el mismo período. El peso corporal se midió cada día desde el Día 10 y la dosis se determinó en base al peso corporal de cada dia.
[Resultados] La eficacia del compuesto de prueba se evaluó al comparar el grupo de prueba, al cual se administró por la ruta oral el compuesto de prueba, con el grupo de control, al cual solo se administró por la ruta oral el vehículo.
Ejemplo Biológico 7: Evaluación de cardiotoxicidad (bradicardia) [Método Experimental] Un catéter se insertó en la vena yugular y la arteria carótida (o la vena femoral y la arteria femoral) de mamíferos (por ejemplo, una rata SD y un conejo) . La punta de la cánula arterial se conectó a un transductor de presión (DX-100, manufacturado por NIHON KOHDEN CORP.), midiendo con lo cual la presión sanguínea a través de un amplificador de tensión (AP-641G, manufacturado por NIHON KOHDEN CORP.) y midiendo la frecuencia cardiaca a través de una unidad de medición de la frecuencia cardíaca instantánea (AT-601G, manufacturado por NIHON KOHDEN CORP.), respectivamente. Alternativamente, la frecuencia cardíaca se midió con un electrocardiograma. Bajo anestesia o con conciencia después de que se indujo el despertamiento, el compuesto de prueba se administró por la ruta intravenosa o la ruta oral. Luego, se midieron los cambios en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca .
[Resultados] La influencia del compuesto de la presente invención sobre la cardiotoxicidad fue ligera. Por ejemplo, cuando el compuesto preparado en el Ejemplo 37 se administró por la ruta intravenosa a conejos en una dosis de 0.01 mg/kg, la frecuencia cardiaca de los conejos disminuyó tanto como 20% o menos. Cuando los valores ED5o después de 24 horas de la administración del compuesto de prueba en una dosis determinada por medio del método de acuerdo con el Ejemplo Biológico 2 se definieron como Cmg/kg y la dosis determinada por medio del método de acuerdo con este ejemplo biológico, a la cual diminuyó la frecuencia cardiaca por 20%, se definió como D?mg/kg, la relación (DA/C) se puede definir como un índice de seguridad (A) (SIA: Índice de seguridad A) del compuesto .
Ejemplo Biológico 8: Evaluación de seguridad del compuesto de la presente invención [Método Experimental] El compuesto de la presente invención se administró a la fuerza por la ruta oral, a través de una sonda, al interior del estomago de ratas SD (Crj¡CD (SD) IGS, machos de 6 semanas de edad) una vez al dia durante un periodo de 4 dias a 14 días. Las ratas se diseccionaron el día después de la terminación de la administración y se sujetaron a una medición de los pesos de varios órganos, una prueba histopatológica, una prueba hematológica y una prueba bioquímica de sangre.
[Resultados] Se probó que el compuesto de la presente invención es suficientemente seguro. Cuando los valores ED50 después de 24 horas de la administración del compuesto de prueba en una dosis determinada por el método de acuerdo con el Ejemplo Biológico 2 se definieron como Cmg/kg y la dosis determinada por medio del método de acuerdo con este ejemplo biológico, en la cual el peso del hígado se incrementó significativamente, se definió como DBmg/kg, la relación (DB/C) se puede definir como un índice de seguridad (B) (SIB¡ Índice de seguridad B) del compuesto.
Ejemplos de Formulación Los Ejemplos de Formulación que se pueden llevar a cabo en la presente invención se muestran a continuación. Ejemplo de Formulación 1 El ácido l-{ [l-cloro-6- (3-ciclohexilpropoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-il] metil } azetidin-3-carboxílico (100 g) , carboximetilcelulosa de sodio (desintegrante, 20.0 g) , estearato de magnesio (lubricante, 10.0 g) y celulosa microcristalina (870 g) se mezclaron de manera convencional, se troquelaron para obtener 10,000 tabletas que contenían cada una 10 mg del ingrediente activo.
Ejemplo de Formulación 2 El ácido 1- { [l-cloro-6- (3-ciclohexilpropoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-il]metil } azetidin-3-carboxilico (100 g) , manitol (2 kg) y agua destilada (50 L) se mezclaron de manera convencional. Luego la solución se filtró a través de un filtro a prueba de polvo y luego las alícuotas de 5 ml se cargaron en ampolletas, las cuales se sometieron al tratamiento en autoclave para obtener 10,000 ampolletas que contenían cada una 10 mg del ingrediente activo.
[Aplicabilidad Industrial] El compuesto de la presente invención se puede aplicar a las siguientes sustancias farmacéuticas. El compuesto de la presente invención tiene la capacidad para enlazarse al receptor de SIP (en particular, EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8). Por consiguiente, el compuesto es útil como un agente de prevención y/o tratamiento para los mamíferos (por ejemplo humanos o animales diferentes de humanos tales como simios, ovejunos, bovinos, equinos, caninos, felinos, leporinos, ratas y ratones), para: el rechazo al transplante, anulación de órganos transplantados, enfermedad de injerto contra hospedante (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra hospedante durante el transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoínmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, escleroderma, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, distrofia muscular y esclerosis múltiple), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen, alergia a los alimentos, psoriasis y alergia a fármacos (por ejemplo, un anestésico tal como lidocaina) ) , enfermedades inflamatorias (por ejemplo, vena varicosa tal como hemorroide, fisura anal o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angitis, nefritis, neumonía y hepatitis activa crónica) , enfermedad respiratoria (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma y neumonía intersticial), enfermedad metabólica y enfermedad endocrina (por ejemplo, diabetes tipo I), enfermedad del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos de reperfusión por isquemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca aguda y angina), diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de la hiperpermeabilidad de la sangre (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, DIC coagulación intravasular diseminada, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción de órganos múltiples), traumatismo (por ejemplo, escara y quemadura), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica, esclerosis glomerulosa renal, infección, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo cáncer) , leucemia, embolismo cerebral, anormalidad isquémica de diversos órganos, choque con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, enfermedad genética, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) y similares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X de un compuesto preparado en el Ejemplo 48. La Figura 2 es un diagrama de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 48. La Figura 3 es un difractograma de polvo de rayos X de un compuesto preparado en el Ejemplo 48(1) . La Figura 4 es un diagrama de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 48 (1) . La Figura 5 es un difractograma de polvo de rayos X de un compuesto (cristal tipo A) preparado en el Ejemplo 49. La Figura 6 es un diagrama de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto (cristal tipo A) preparado en el Ejemplo 49. La Figura 7 es un difractograma de polvo de rayos X de un compuesto (cristal tipo B) preparado en el Ejemplo 49. La Figura 8 es un diagrama de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto (cristal tipo B) preparado en el Ejemplo 49. La Figura 9 es un difractograma de polvo de rayos X de un compuesto preparado en el Ejemplo 49(1) . La Figura 10 es un diagrama de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 49(1) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) caracterizado porque un anillo A representa un grupo cíclico, un anillo B representa un grupo cíclico el cual puede tener además un (unos) sustituyente (s) , X representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos y un átomo de los cuales se puede tomar junto con un sustituyente del anillo B para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) , Y representa un enlace o un separador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos y un átomo de los cuales se puede tomar junto con un sustituyente del anillo B para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) , Z representa un grupo ácido el cual puede ser protegido, y n representa 0 o 1, con la condición que cuando n sea O, n representa 1 y R1 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente y cuando n sea 1, m representa 0 o un número entero de 1 a 7 y R1 representa un sustituyente, cuando m es 2 o más, una pluralidad de R1s pueden ser los mismos o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque Z representa (1) un grupo carboxilo el cual puede ser protegido, (2) un grupo hidroxi el cual puede ser protegido, (3) un grupo ácido hidroxámico el cual puede ser protegido, (4) un grupo ácido sulfónico el cual puede ser protegido, (5) un grupo ácido borónico el cual puede ser protegido, (6) un grupo carbamoilo el cual puede ser protegido, (7) un grupo sulfamoilo el cual puede ser protegido, (8) un grupo -P (=0) (OR2) (OR3) , en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o R2 y R3 se unen para representar un grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono o (9) un grupo tetrazolilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque Y representa en donde un átomo de carbono o un átomo de hidrógeno pueden ser sustituidos por un número arbitrario de sustituyentes en sus posiciones arbitrarias donde los sustituyentes pueden estar colocados y una flecha derecha se une a Z.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque un anillo B es un anillo de benceno el cual puede tener un(unos) sus t i tuyent e ( s ) o un anillo de dihidronaftaleno el cual puede tener un(unos) sus t i t uyente ( s ) .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque en donde R R-? R3 R 5-1 y R ,5-2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; p representa 0 o un número entero de 1 a 4 , en el cual cuando p es 2 o más, una pluralidad de R's pueden ser los mismos o diferentes; y una flecha derecha se une a Z.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en las reivindicaciones 1 y 5.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque X representa en donde R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi el cual puede ser protegido, amino el cual puede ser protegido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxi el cual puede ser protegido; o R6 y R7 se pueden tomar junto con un átomo de carbono al cual están enlazados para formar un anillo el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) ; un simbolo ,U representa una configuración a; un símbolo representa una configuración ß; y una flecha derecha se une al anillo B.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo un profármaco del mismo, caracterizado porque X representa ?H, H3C< H CHS H3C CH3 ~7 ^° en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicación 7.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque X representa en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicación 7.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en las reivindicaciones 1 y 5.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque Z es carboxilo el cual puede ser protegido.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque X representa en donde una flecha derecha se une a un anillo B y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicación 7.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque un anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un (unos) sustituyente ( s) o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un (unos) sustituyente (s) .
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque es un compuesto representado por la fórmula (IC-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados descritos en las reivindicacines 1 y 5.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque es ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (4-isobutil-3- metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { 6- [ (2-etoxi-4-isobutilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- [ ( 6- { [4-isopropoxi-2-(trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido 1- ( { l-cloro-6- [ (4-isobutil-2-metoxibencil) oxi] -3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxilico, ácido 1- [ (l-cloro-6-{ [ (2S) -3- (2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[4-etoxi-2- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-({6-[(4-etil-2-metoxibencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido l-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -1, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi }-l-cloro-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico, ácido l-[(6-{[2- (difluorometoxi) -4-propilbencil] oxi }-l, 5-dimetil-3, 4-dihidro- 2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico, ácido l-[(6-([4-etoxi-3- (trifluorometil) bencil] oxi } -l-metil-3, 4-dihidro-2- naftalenil) metil] -3-azetidincarboxílico o ácido l-({6-[(2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi]-l, 5-dimetil-3, 4-dihidro-2-naftalenil }metil) -3-azetidincarboxílico .
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, caracterizado porque es ácido 1- ( { 6- [ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi] -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico o ácido l-[(6-{[2,4-bis (trifluorometil) bencil] oxi} -l-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil) metil] -3-azetidincarboxilico .
  20. 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque es un agonista de EDG-1, un agonista de EDG-6 y/o un agonista de EDG-8;
  22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque es un agonista de EDG-1.
  23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque es un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8.
  24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 es el rechazo al transplante de un órgano, tejidos y/o células, enfermedad autoinmune, enfermedad alérgica, asma, disfunción de órganos múltiples, lesión por isquemia-reperfusión, tumor maligno y/o enfermedad neurodegenerativa.
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el rechazo al transplante de un órgano, tejidos y/o células es un rechazo al transplante de riñon, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, cornea, vascular, cuerdas, huesos, células de la médula ósea, células neuronales y/o células de islotes pancreáticos; la enfermedad autoinmune es la enfermedad de la colágena, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar y/o fibrosis hepática y la enfermedad alérgica es dermatitis atópica, enfermedad causada por el polen y/o alergia a los alimentos .
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque es un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia.
  27. 27. Un agente, caracterizado porque comprende el compuesto representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo en combinación con uno o al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste de un antimetabolito, agente alquilante, inhibidor de la activación de células T, inhibidor de calcineurina, inhibidor de señales de proliferación, esteroide, agente inmunosupresor, anticuerpo utilizado en la supresión inmune, agente para tratar el rechazo, antibiótico, agente antiviral y agente antifungal.
  28. 28. Un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
  29. 29. Un método para la supresión inmune y/o linfopenia en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
  30. 30. El uso del compuesto representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo para la manufactura de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con el EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8.
  31. 31. El uso del compuesto representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo para la manufactura de un agente inumnosupresor y/o agente que causa linfopenia.
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