MX2009000710A - Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace. - Google Patents
Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace.Info
- Publication number
- MX2009000710A MX2009000710A MX2009000710A MX2009000710A MX2009000710A MX 2009000710 A MX2009000710 A MX 2009000710A MX 2009000710 A MX2009000710 A MX 2009000710A MX 2009000710 A MX2009000710 A MX 2009000710A MX 2009000710 A MX2009000710 A MX 2009000710A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- tetrahydro
- benzo
- dioxo
- Prior art date
Links
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 101150058765 BACE1 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 chroman-4-yl Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005739 1,1,2,2-tetrafluoroethanediyl group Chemical group FC(F)([*:1])C(F)(F)[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 2
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JPELMNSUASPHPS-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-5-[pent-4-enyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(COC)=CC(N(CCCC=C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JPELMNSUASPHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- CEPJQAFVPMIAJG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butylphenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C2(N)CC2)=C1 CEPJQAFVPMIAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYNKCDPOIBRQLW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylpyridin-2-yl)cyclopropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C2(N)CC2)=C1 CYNKCDPOIBRQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-1-ene Chemical compound BrCCCC=C LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFGUDSWQBZVJSS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,2-dimethylpropyl)-1,2-oxazol-3-yl]cyclopropan-1-amine Chemical compound O1C(CC(C)(C)C)=CC(C2(N)CC2)=N1 CFGUDSWQBZVJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPHOZQXFUMPVAF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-[pent-4-enyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(=O)O)=CC(N(CCCC=C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=NC=CO1 DPHOZQXFUMPVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXZSZEGMJMPTGD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(pent-4-enylamino)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(NCCCC=C)=CC(C(O)=O)=C1 LXZSZEGMJMPTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBORPKFMUFQZJH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)CC1=CC(C(O)=O)=NO1 LBORPKFMUFQZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 3
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- NBFFJUBLMVGICW-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methyl-4-prop-2-enoxybutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CCOCC=C NBFFJUBLMVGICW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PHTOJBANGYSTOH-MRXNPFEDSA-N (4r)-5,5-diphenyl-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1NC(=O)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PHTOJBANGYSTOH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RUSNYPWBTXEEPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1N=CC(Br)=CC=1C1(N)CC1 RUSNYPWBTXEEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZGZMEKHQIZSZOH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=N1 ZGZMEKHQIZSZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDCRRJQLTHVSMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-pent-4-enoxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(OCCCC=C)=C1 JDCRRJQLTHVSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBYQNRJCNZUPK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-pent-4-enoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCCCC=C)=CC(C=2OC=CN=2)=C1 SIBYQNRJCNZUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- KIXANLFZKAVMTA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonyl-5-pent-4-enoxybenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCC=C)=CC(C(O)=O)=C1 KIXANLFZKAVMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNJVUMXKVWAAMC-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOCC=C KNJVUMXKVWAAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKZJORGRQBSQU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropyl)-1,2-oxazole-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)CC1=CC(C#N)=NO1 PNKZJORGRQBSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- XUTBOPMAOCHWPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-6-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=NC(NC(C)=O)=C1 XUTBOPMAOCHWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQQKNHPNDWBER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=NC(N)=C1 PYQQKNHPNDWBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYZEJAPVNWKNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylcarbamoyl)-5-pent-4-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCC=C)=CC(C(=O)N(C)C)=C1 AVYZEJAPVNWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPZSKXILDSYMO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-(pent-4-enylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NCCCC=C)=CC(OC)=C1 ALPZSKXILDSYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVQMWMNXJXPRE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2OC=CN=2)=C1 GSVQMWMNXJXPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidine Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CC1 RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYKMZGMPZPSNA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylpyridin-2-yl)cyclopropan-1-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC(C2(N)CC2)=C1 RPYKMZGMPZPSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroisonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYUENRMUSNQRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC=CO1 OLYUENRMUSNQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICQYGULEMLONW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridine-4-carboxylic acid 2-chloro-6-(methoxymethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)O)C=C(N1)CO.ClC=1C=C(C(=O)O)C=C(N1)COC XICQYGULEMLONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSQARUDZYUHET-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound C=1C(C=2OC=CN=2)=CC(C(=O)O)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QNSQARUDZYUHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLPBTVBFNJQDHM-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound COCC1=CN=CC=C1C(O)=O RLPBTVBFNJQDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJUAPVQWDTKAH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoic acid 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)NC2=CC(=CC(=C2)C(=O)O)C3=NC=CO3.C1=COC(=N1)C2=CC(=CC(=C2)N)C(=O)O HSJUAPVQWDTKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVOCUTXMTYIPP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoic acid 3-nitro-5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1=COC(=N1)C2=CC(=CC(=C2)N)C(=O)O.C1=COC(=N1)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O VCVOCUTXMTYIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEMTZANGFGKMX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 DBEMTZANGFGKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZVFTNLCXDJER-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonyl-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KAZVFTNLCXDJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPGFLGRBOECCN-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(C=2OC=CN=2)=C1 MTPGFLGRBOECCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)C AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-Pentenal Chemical compound C=CCCC=O QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHMQTRICHYLGF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC=C1 YSHMQTRICHYLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVPEYXQJUPGRR-UHFFFAOYSA-N 5-pent-4-enoxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc(OCCCC=C)cc(c1)C(O)=O LXVPEYXQJUPGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- MCZQGJXPPZHLTG-UHFFFAOYSA-N C.[Cl] Chemical compound C.[Cl] MCZQGJXPPZHLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOEHRZARNJPSIM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].OCC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].OCC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C1)[N+](=O)[O-] AOEHRZARNJPSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSGZNSPIWXHNF-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])CO)=O.COC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])COC)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])CO)=O.COC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])COC)=O RDSGZNSPIWXHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000869010 Homo sapiens Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UNOMOKBVBBHHMU-UHFFFAOYSA-N benzylidene-dicyclohexyl-(4,4-dichlorocyclohexyl)-lambda5-phosphane ruthenium Chemical compound [Ru].ClC1(Cl)CCC(CC1)P(=Cc1ccccc1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UNOMOKBVBBHHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DKDXHNMKTYUOOT-UHFFFAOYSA-N bis(4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)phosphane Chemical compound C1CC(C2)CCC12PC1(C2)CCC2CC1 DKDXHNMKTYUOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEITWJRWUFSHT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-pent-4-enoxybenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCC=C)=CC(C(=O)OC)=C1 BAEITWJRWUFSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKRCPXJFSMTCU-TWGQIWQCSA-N ethyl (z)-2-hydroxy-6,6-dimethyl-4-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\O)=C\C(=O)CC(C)(C)C PSKRCPXJFSMTCU-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- OSKNCBKTIUUUCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-6-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=NC(NN=C(C)C)=C1 OSKNCBKTIUUUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBICIWBUDRQIBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBICIWBUDRQIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000053356 human CTSD Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-BKFZFHPZSA-N lithium-12 Chemical compound [12Li] WHXSMMKQMYFTQS-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OWLXPRLRACEKMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound C=1C(C=2OC=CN=2)=CC(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OWLXPRLRACEKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNIBVUMCCBOTC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-[pent-4-enyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]benzoate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC(N(CCCC=C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=NC=CO1 WTNIBVUMCCBOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCQMQWDDPGHIP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-oxazol-2-yl)-5-pent-4-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCC=C)=CC(C=2OC=CN=2)=C1 HJCQMQWDDPGHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEBAHXDQSARPIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylcarbamoyl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PEBAHXDQSARPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYBHJWTKWYDRY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylcarbamoyl)-5-[pent-4-enyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]benzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N(CCCC=C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DTYBHJWTKWYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTHCCPCKZCYLD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methoxymethyl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(COC)=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FHTHCCPCKZCYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTQPWIWNSKRJH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methoxymethyl)-5-nitrobenzoate;methyl 3-(methoxymethyl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound COCC1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1.COC(=O)C1=CC(COC)=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 XNTQPWIWNSKRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMZQNZFHGAVCN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(OC)=C1 OWMZQNZFHGAVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDAAZYPIWFUOI-UHFFFAOYSA-M sodium;1-methyl-4-sulfonatosulfonylbenzene Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O)C=C1 AJDAAZYPIWFUOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a compuestos macrocíclicos novedosos de la Fórmula (I) en donde todo de las variables son como se definen en la especificación, en la forma de base libre o en la forma de sal de adición ácida, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos que los comprenden.
Description
COMPUESTOS MACROCICLICOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE BACE
Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos marcrocíclicos novedosos, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos que los comprenden. Antecedentes de la Invención Más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula
en donde Rt es -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0, 1 ó 2; Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3.8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C -4), croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ilo, 1 , 1 -dioxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-
1 lambda*6*-benzo[e][1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-Mo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxep¡n-5-ilo; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), en el cual (a) uno de los miembros del anillo de carbono de la porción cicloalquilo de (C3-8), en donde son diferentes del miembro de anillo de carbono, para el cual el átomo de nitrógeno que porta Ra está unido, es reemplazado opcionalmente por un miembro de hetero-anillo, seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2- y -N(RC)-, en donde Rc es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3.8)-alquilo de C^), arilo, aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo o heteroaril-alquilo de (Ci-4), (b) la porción cicloalquilo de (C3-8) es sustituida por 1 a 4 sustituyentes, independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C -4), alcoxi de (Ci-4)-alcoxi de (C-i- ), alquiltio de (C1- ), alquilsulfinilo de (C1-4), alquilsulfonilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), alquilcarboniloxi de (C -4), alcoxicarbonilo de (Ci-4), alcoxicarboniloxi de (Ci-4) y un grupo opcionalmente sustituido
de alquilo de (C -8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), a r i I o , aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci- ), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (C1- ) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ilo, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; y (c) la porción cicloalquilo de (C3-8) es opcionalmente sustituida en dos miembros de anillo de carbono adyacentes, que forman, junto con los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales están unidos, un grupo cicloalquilo de (C3-8), en donde (i) uno de los miembros de anillo de carbono del grupo cicloalquilo de (C3-8) formado de esta forma, los cuales son diferentes de los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales los dos sustituyentes están opcionalmente unidos, es reemplazado opcionalmente por un miembro hetero-anillo, seleccionado del grupo que consiste de
-O-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2- y -N(Rd)-, en donde Rd es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C-i-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (C -4), heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C -4), y (ii) el grupo cicloalquilo de (C3-8) formado así es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (C1-4)-alcoxi de (Ci-4), alquiltio de (C1-4), alquilsulfinilo de (Ci-4), alquilsulfonilo de (C^. 4), alquilcarbonilo de (Ci-4), alquilcarboniloxi de (C1-4), alcoxicarbonilo de (Ci-4), alcoxicarboniloxi de (C1-4) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3.8)> cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (Ci-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci- ), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (Ci-4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -i lo, 1 , 1 -dioxo-1 ,2,3, 4-tetrah id ro-1 lambda*6*-benzo[e][1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1,3,4,5-
tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; R2 es hidrógeno o alquilo de (C -8); R3 es hidrógeno, alquilo de (Ci-8) o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3- B)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3-8)alquilo de (C1-4)OC( = 0)NH, aril-alquilo de (C1-4)OC( = 0)NH, heteroaril-alquilo de (d. 4)OC( = 0)NH, alquilo de (C1-4)C( = 0)NH, cicloalquilo de (C3- 8)C( = 0)NH, ariloC( = 0)NH, aril-alquilo de (C1.4)C( = 0)NH, heteroariloC( = 0)NH o heteroaril-alquilo de (Ci- )C( = 0)NH; U es un enlace, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1 ,2-ileno, alquilenoxi de (C-i.3), alquilenamino de (C1-3), alquileno de (Ci-8), NRe o un anillo aromático o heteroaromático, cuyo anillo es opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de (C1-8), hidroxi o alquilo de (C1-8), por lo cual Z y V están en la posición orto o meta entre sí, en donde Re es hidrógeno, alquilo de (C1-8) o cicloalquilo de (C3-7); V es CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 o
CRfRfCRfRf, en donde cada Rf, independientemente, es hidrógeno, fluoro o alquilo de (C1-8); ya sea Vi es hidrógeno, y V2 es hidroxi o y V2 juntos son oxo;
W es alquileno de (C1-8), O, S, S( = 0)2, C( = 0), C( = 0)0, OC( = 0), N(Rg)C( = 0), C( = 0)NRg o NRg, en donde Rg es hidrógeno o alquilo de (Ci-8); X es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, por lo cual Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta entre sí; Y es un enlace, O, S( = 0)2, S( = 0)2NRh, N(Rh)S( = 0)2, NRh, C(Rh)OH, C( = 0)NRh, N(Rh)C( = 0), C( = 0)N(Rh)0 o ON(Rh)C( = 0), en donde Rh es hidrógeno, alquilo de (Ci-8) o cicloalquilo de
(C3-8); Z es O, CH2, CF2, CHF, CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno o un enlace; y n es 0 a 5, el número de átomos de anillo incluidos en el anillo macrocíclico es 14, 15, 16 ó 17, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. Por ejemplo, debido a uno o más de un átomo de carbono asimétrico, el cual puede estar presente en un compuesto de la fórmula I, un compuesto correspondiente de la fórmula I puede existir en forma pura ópticamente activa o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de una mezcla racémica. Todo de tales isómeros ópticos puros y todo de sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. Todo de tales compuestos libres y sales son parte de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma tautomérica. Todo de tales tautómeros son parte de la presente invención. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Sustituyentes opcionales en grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo no aromático o porciones pueden ser uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de hidroxi, hidroxi-alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4), alcoxi de (C -4)-alquilo de (C-,. 4), alcoxi de (Ci-4)-alcoxi de (C1-4), alquilsulfanilo de (C1-4), alcoxicarbonilo de (C-i-4), alquilcarboniloxi de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), alquilsulfonilo de (C-i- ), ciano, oxo, cicloalquilo de (C3.7), arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo de (C1-4) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo de (C1-4) opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionalmente en grupos o porciones de croman-4.ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxa-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 - ilo, 1 , 1 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 lambda*6*-benzo[e][ 1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 , 2] ti azi n-
4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][ ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo, arilo o heteroarilo o en anillo aromáticos o heteroaromáticos pueden ser de uno a cuatro, especialmente uno a tres, grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo de (Ci-8), alcoxi de (C -6), alcoxi de (C1- )-alquilo de (C-i- ), S( = 0)2alquilo de (C - ), cicloalquilo de (C3-7), cicloalquilo de (C3-7)-alquilo de (C1-4), ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y carbamoilo opcionalmente sustituido. Un grupo o porción arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático o heteroaromático puede también llevar o portar, como sustituyentes opcionales, uno a tres grupos seleccionados de benciloxi, fenoxi, S( = 0)2NH2, N(H)S( = 0)2-alquilo de (C-|.3), carboxi, alcoxicarbonilo de (Ci-4), alquilcarbamoilo de (Ci-4), alquilcarboniloxi de (C -4), alquilcarbonilo de (Ci- ), hidroxi-alquilo de (C -4) y amino opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales en grupos amino o porciones pueden ser uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo de (C-i- ), alcoxi de (C1-4)-alquilo de (Ci. ), alcoxicarbonilo de (Ci- ), aril-alcoxicarbonilo de (Ci-4) y heteroaril-alcoxicarbonilo de (C1-4).
Sustituyentes opcionales en grupos carbamoilo o porciones pueden ser uno o dos grupos seleccionados de alquilo de (Ci-4) y alcoxi de (C1-4)-alquilo de (C -4). Arilo o un anillo aromático es naftilo o de preferencia fenilo. También puede ser fusionado con un cicloalquilo o un anillo heteroaromático (por ejemplo para formar un grupo quinolilo o indolilo). Heteroarilo o un anillo heteroaromático es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, en donde 1 , 2 ó 3 átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, tal como tiazolilo, pirimidilo o, de preferencia, oxazolilo, isoxazolilo o piridilo. También puede fusionarse con un cicloalquilo o un anillo aromático o heteroaromático (por ejemplo para formar un grupo quinolilo o indolilo). Un grupo o porción heterociclilo no aromático es una estructura cíclica no aromática de 5 ó 6 miembros, en donde 1 , 2 ó 3 miembros de anillo de estructura cíclica son miembros de heteroanillo seleccionados independientemente del grupo que consiste de un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxígeno y un miembro de anillo de azufre, tal como pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo. Cualquier grupo o porción que contiene carbono no cíclico con más de 1 átomo de carbono es de cadena lineal o ramificada.
A menos que se define de otra manera, grupos que contienen carbono, porciones o moléculas contienen de 1 a 8, de preferencia de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4, de preferencia de 1 ó 2, átomos de carbono. En modalidades preferidas, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, en donde (1) Ri es -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0, 1 ó 2; Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C -8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (Ci-4), arilo, aril-alquilo de (Ci- ), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci-4), croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ilo, 1 ,1 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), en el cual (a) uno de los miembros del anillo de carbono de la
porción cicloalquilo de (C3-8), en donde son diferentes del miembro de anillo de carbono, para el cual el átomo de nitrógeno que porta Ra está unido, es reemplazado opcionalmente por un miembro de hetero-anillo, seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S( = 0)-,
-S( = 0)2- y -N(RC)-, en donde Rc es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de Ci-4), arilo, aril- alquilo de (C1-4), heteroarilo o heteroaril-alquilo de
(b) la porción cicloalquilo de (C3-8) es sustituida por 1 a 4 sustituyentes, independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (Ci-4), alcoxi de (C1-4)-alcoxi de (C1-4), alquiltio de (C
4), alquilsulfinilo de (Ci-4), alquilsulfonilo de (C - ), alquilcarbonilo de (Ci-4), alquilcarboniloxi de (C1-4), alcoxicarbonilo de (C1-4), alcoxicarboniloxi de (C - ) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C^
4), arilo, aril-alquilo de (C1- ), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1- ), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (Ci-4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-
isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo1 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinol-4-??, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ilo, 1,1- d i oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4- ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*- benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H- 1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4- dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5- tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro- benzo[c]oxepin-5-ilo; y (c) la porción cicloalquilo de (C3-8) es opcionalmente sustituida en dos miembros de anillo de carbono adyacentes, que forman, junto con los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales están unidos, un grupo cicloalquilo de (C3-8), en donde (i) uno de los miembros de anillo de carbono del grupo cicloalquilo de (C3.8) formado de esta forma, los cuales son diferentes de los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales los dos sustituyentes están opcionalmente unidos, es reemplazado opcionalmente por un miembro hetero-anillo, seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2- y -N(Rd)-, en donde Rd es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (C -4), heteroarilo o
heteroaril-alquilo de (C1-4), y (ii) el grupo cicloalquilo de (C3-8) formado así es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (C1-4)-alcoxi de (C1-4), alquiltio de (C1- ), alquilsulfinilo de (Ci-4), alquilsulfonilo de (0^ ), alquilcarbonilo de (C -4), alquilcarboniloxi de (Ci_ ), alcoxicarbonilo de (C-i- ), alcoxicarboniloxi de (C^ 4) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (Ci-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1- ), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (Ci-4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ilo, 1 ,1 -dioxo-1 ,2,3 ,4-tetrahidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][ 1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-
benzo[b]o.xepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro- benzo[c]oxep¡n-5-ilo; de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), cuyo grupo cicloalquilo de (C3-8) es sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (Ci-4)-alcoxi de (C1-4), alquiltio de (C1-4), alquilsulfinilo de (C1-4), alquilsulfonilo de (C -4), alquilcarbonilo de (Ci.4), alquilcarboniloxi de (Ci.4), alcoxicarbonilo de (Ci- ), alcoxicarboniloxi de (Ci- ) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (Ci.B), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1- ), arilo, aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci-4), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (C -4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ilo, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tet ra hidro-1lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin -4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxat¡in -4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo,
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), cuyo grupo cicloalquilo de (C3-8) es monosustituido por un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), cuyo grupo cicloalquilo de (C3-8) es mono-sustituido por un grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido; de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), cuyo grupo cicloalquilo de (C3-8) es mono-sustituido por un grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo, cuyo grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo es mono-sustituido por halógeno o alquilo de (C1-8); de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), cuyo grupo
cicloalquilo de (C3-8) es mono-sustituido, de preferencia en la posición 1, por un grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo, cuyo grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo es mono-sustituido por halógeno o alquilo de (C1.7); de preferencia -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0; Ra es hidrógeno; y Rb es un grupo ciclopropilo, cuyo grupo ciclopropilo es mono-sustituido, de preferencia en la posición 1, por un grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo, cuyo grupo fenilo, piridilo o isoxazolilo es mono-sustituido por halógeno o alquilo de (C -6);
(2) R2 es hidrógeno o alquilo de (C1-8); (3) R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-8) o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3-8)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3.8)alquilo de (C1-4)OC( = 0)NH, aril-alquilo de (Ci-4)OC( = 0)NH , heteroaril-alquilo de (C1.4)OC( = 0)NH, alquilo de (C1-4)C( = 0)NH, cicloalquilo de (C3-8)C( = 0)NH, ariloC( = 0)N H , aril-alquilo de (d. 4)C( = 0)NH, heteroariloC( = 0)NH o heteroaril-alquilo de (d. 4)C( = 0)NH; de preferencia hidrógeno; (4) U es un enlace, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1 ,2-ileno, alquilenoxi de (Ci.3), alquilenamino de (C-i-3), alquileno de (Ci-8), NRe o un anillo aromático o heteroaromático, cuyo anillo es opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de (C1-8),
hidroxi o alquilo de (C-i-8), por lo cual Z y V están en la posición orto o meta entre sí, en donde Re es hidrógeno, alquilo de (C1-8) o cicloalquilo de (C3.7); de preferencia un enlace o alquilenoxi de (d-3); (5) Ves CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 o CRfRfCRfRf, en donde cada Rf, independientemente, es hidrógeno, fluoro o alquilo de (Ci-8); de preferencia CH2CH2; (6) va sea es hidrógeno, y V2 es hidroxi o Vi y V2 juntos son oxo; de preferencia Vi es hidrógeno y V2 es hidroxi; (7) W es alquileno de (Ci-8), O, S, S( = 0)2, C( = 0), C( = 0)0, OC( = 0), N(Rg)C( = 0), C( = 0)NRg o NRg, en donde Rg es hidrógeno o alquilo de (C1-8); de preferencia alquileno de (Ci-8); de preferencia alquileno de (C1- ); de preferencia CH(CH3); (8) X es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, por lo cual Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta entre sí; de preferencia un anillo fenilo o piridilo opcionalmente
sustituido, siendo los sustituyentes opcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-8), alcoxi de (Ci.6), alcoxi de (Ci-4)-alquilo de (Ci-4), heteroarilo y N , N-di[alquilo de (Ci-4)]aminocarbonilo; de preferencia un anillo fenilo o piridilo mono-sustituido, siendo el sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (Ci-6), alcoxi de (C1-6), alcoxi de (C - )-alquilo de (C1.4), oxazolilo y N,N-di[alquilo de (d. 4)]aminocarbonilo; (9) Y es un enlace, O, S( = 0)2, S( = 0)2NRh, N(Rh)S( = 0)2, NRh, C(Rh)OH, C( = 0)NRh, N(Rh)C( = 0), C( = 0)N(Rh)0 o ON(Rh)C( = 0), en donde Rh es hidrógeno, alquilo de (C1-8) o cicloalquilo de (C3.8); de preferencia O o NRh, en donde Rh es hidrógeno, alquilo de (C -8) o cicloalquilo de (C3-8); de preferencia O o NH; (10) Z es O, CH2, CF2, CHF, CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno o un enlace; de preferencia CH2 o CH = CH; (11 ) n es 0 a 5, de preferencia 0 a 3; de preferencia 0 ó 3; (12) el número de átomos de anillo incluidos en el anillo macrocíclico es 14, 15, 16 ó 17; de preferencia 16. Las modalidades (1) a (12) preferidas son
independientemente preferidas, de manera colectiva o en cualquier combinación o sub-combinación. En modalidades especialmente preferidas, la invención se refiere a uno o más de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos más adelante, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, que comprende las etapas de a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es N(Ra)Rb. i es hidrógeno y V2 es hidroxi, reacción de un compuesto de la fórmula
en donde R2, R3, U, V, W, X, Y, Z y n son como se definen para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula HN(Ra)Rb (III), en donde Ra y Rb son como se definen para la fórmula I, o b) ciclización por metátesis de un compuesto precursor adecuado de cadena abierta, el cual porta, en cada caso, un enlace doble carbono-carbono en cada uno de los dos extremos de la cadena abierta, en presencia de un catalizador, por
ejemplo un complejo de rutenio, tungsteno o molibdeno, en cada caso seguido opcionalmente por reducción, oxidación u otra funcionalización del compuesto resultante y/o por disociación de cualesquiera grupos protectores opcionalmente presentes, y de recuperación del compuesto obtenible así de la fórmula I en la forma de base libre o en la forma de sal de adición ácida.
Las reacciones pueden ser efectuadas de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo como se describen en los Ejemplos. La elaboración de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos obtenibles de esta forma pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Pueden prepararse sales de adición ácida a partir de bases libres de manera conocida, y viceversa. Compuestos de la fórmula I pueden también prepararse por procesos convencionales adicionales, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo, como se describen en los Ejemplos. Los materiales de partida de las fórmulas II y III y los compuestos precursores de cadena abierta, los cuales son utilizados de acuerdo con la variante de proceso b), son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales que parte de compuestos conocidos, por ejemplo como se describen en los Ejemplos.
Compuestos de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, de aquí en adelante referida con frecuencia como "agentes de la invención", presentan propiedades farmacológicas valiosas, cuando se prueban in vitro o in vivo, y son, por lo tanto, útiles en medicamentos. Por ejemplo, agentes de la invención son inhibidores de proteasas aspárticas y pueden utilizarse para el tratamiento de una condición, enfermedad o trastorno que implican procesamiento por tales enzimas. Particularmente, agentes de la invención inhiben beta-secretasa y, de esta forma, la generación de beta-amiloidea y la agregación subsecuente en oligómeros y fibrillas. Las propiedades inhibidoras de un agente de la invención hacia proteasas pueden ser evaluadas, por ejemplo, en una prueba como se describe en adelante. Prueba 1. Inhibición de BACE humana BACE recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar) en concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en amortiguador de acetato de 10 a 100 mM, pH 4.5, que contiene 0.1% de CHAPS. Substrato de péptido templado sintético con fluorescencia, derivado de la secuencia de APP y que contiene un par templador con fluoróforo adecuado, se
agrega a una concentración final de 1 a 5 µ?, y el aumento en fluorescencia es registrado a una longitud de onda de excitación / emisión adecuada en un fluorímetro con espectro de microplaca durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Se calcularon valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE como una función de la concentración del compuesto de prueba. Prueba 2. Inhibición de BACE-2 humana BACE-2 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar) en concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en amortiguador de acetato de 10 a 100 mM, pH 4.5, que contiene 0.1% de CHAPS. Substrato de péptido sintético, derivado de la secuencia de APP y que contiene un par templador con fluoróforo adecuado, se agrega a una concentración final de 1 a 5 µ?, y el aumento en fluorescencia es registrado a una longitud de onda de excitación / emisión adecuada en un fluorímetro con espectro de microplaca durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Se calcularon valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE-2 como una función de la concentración del compuesto de prueba. Prueba 3. Inhibición de catepsina D humana Catepsina D recombinante (expresada como procatepsina
D en baculovirus, y purificada utilizando métodos estándar y activada por incubación en amortiguador de formato de sodio pH 3.7) se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en amortiguador de formato de sodio o acetato de sodio a un pH adecuado dentro del intervalo de pH 3.0 a 5.0. Se agrega sustrato de péptido sintético Mca-Gly-Lys-Pro-I le-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 a una concentración final de 1 a 5 µ?, y el aumento en fluorescencia es registrado en excitación de 325 nm y emisión a 400 nm en un fluorímetro con espectro de microplaca durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Se calcularon valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de catepsina D como una función de la concentración del compuesto de prueba. Prueba 4: Inhibición de liberación celular de péptido amiloideo 1 -40 Se transfectaron células de ovario de hámster chino con el gen para proteína precursora amiloidea. Las células se colocaron a una densidad de 8000 células/pozo en placas microtituladoras de 96 pozos y se cultivaron durante 24 horas en un medio de cultivo de células DMEM que contiene 10% de FCS. El compuesto de prueba se agrega a las células en varias concentraciones, y las células son cultivadas durante 24 horas en presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se recolectaron, y la concentración de péptido amiloideo 1-40 se
determina utilizando ELISA intercalado. La potencia del compuesto es calculado a partir del porcentaje de inhibición de liberación de péptido amiloideo como una función de la concentración del compuesto de prueba. En al menos una de las pruebas descritas anteriormente, agentes de la invención muestran actividad en concentraciones por debajo de 50 µ?. Específicamente, el agente de la invención descrito en el Ejemplo 7 muestra un valor IC50 de 0.04 µ? en la Prueba 1. Debido a sus propiedades inhibidoras hacia proteasas, los agentes de la invención son útiles, por ejemplo en el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en el cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, tal como una condición, enfermedad o trastorno neurodegenerativo, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, dificultad de la memoria, perjuicio cognitivo, demencia, neuropatías amiloideas, inflamación del cerebro, trauma del nervio, trauma cerebral, amiloidosis vascular o hemorragia cerebral con amiloidosis, o, basado en la inhibición de BACE-2 (enzima 2 que disocia beta-sitio APP) o catepsina D, que son homólogos cerrados de las aspartil proteasas tipo pepsina y beta-secretasa, y la correlación de la expresión de BACE-2 o catepsina D con un potencial más tumorigénico o metastático de células tumorales, en la supresión del proceso de metástasis
asociado con células tumorales. Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificación apropiada variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado como ingrediente farmacéutico activo, el huésped, el modo de administración, la naturaleza y severidad de la condición, enfermedad o trastorno o el efecto deseado. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios en animales son indicados hasta ser obtenidos en una dosificación diaria desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, de preferencia de 1 a aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2000, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 200, mg de un agente de la invención convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces un día o en forma de liberación prolongada. Un agente de la invención puede administrare por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de una solución inyectable o suspensión. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención se refiere a un agente de la invención para uso como un medicamento, por ejemplo para el tratamiento o prevención
de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en la cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorales. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en un medicamento, por ejemplo para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en la cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorales. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede fabricarse de manera convencional, por ejemplo mezclando sus componentes. Formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500, mg de un agente de la invención. Un agente de la invención puede administrarse como ingrediente farmacéutico o como una combinación con al menos un ingrediente farmacéutico efectivo distinto, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o
trastorno neurológico o vascular, en la cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorales. Tal combinación farmacéutica puede estar en la forma de una forma de dosificación unitaria, cuya forma de dosificación unitaria comprende una cantidad predeterminada de cada uno de al menos dos componentes activos en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente activo. Alternativamente, la combinación farmacéutica puede estar en la forma de un envase o empaque que comprende al menos dos componentes activos de manera separada, por ejemplo, un envase o dispositivo dispensador adaptado para la administración concomitante o separada de al menos dos componentes activos, en los cuales estos componentes activos están dispuestos de manera separada. En un aspecto adicional, la invención se refiere a tales combinaciones farmacéuticas. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en la cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorales. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una condición,
enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en la cual la generación o agregación beta-amiloideo juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorales, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, prevención o supresión, cuyo método comprende administrar a tal sujeto una cantidad efectiva de un agente de la invención. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no limitándola. Ejemplos Abreviaturas AcCN acetonitrilo AcOH ácido acético ac. acuoso b.p. punto de ebullición (p.e.) BINAP (±)-1 , 1 '-binaftalina-2,2'-diil-bis-(difenilfosfina) Boc ter-butoxicarbonilo Cbz-CI cloroformato de bencilo conc. concentrado DBU diazabicicloundeceno DCM diclorometano DI PEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMPU ?,?'-dimetilpropilen-urea DMSO dimetilsulfóxido
-et¡l-3-[3-(dimet¡lam¡no)propil]
ES pulverización de electrones Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol catalizador Grubbs II 1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenil-metileno)- (triciclohexilfosfina)rutenio h hora(s) RMN-1H espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión (CLAP) LC cromatografía líquida (CL) LDA diisopropilamida de litio m.p. punto de fusión (p.f.) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometría de masas (EM) NH3 13.4 N de amoníaco acuoso PPTS para-toluensulfonato de piridinio Rf factor de retención (cromatografía de capa fina) rt temperatura ambiente (t.a)
SK-CC02-A complejo de dinorbornilfosfina de cloruro de 2-(dimetilamino)ferrocen-l - N- paladio(l I ) TBME ter-butil-metiléter TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ejemplo 1: ( 10R, 12S)-12-{( R)-2-[1 -(4-ter-B uti l-pi rid-2-i i )-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona a) clorhidrato de ( 1 S,3R)-1 -((S)-2-cloro-1 -h id roxi-etil )-3-metil-hept-6-enil-amino Una solución de 709 mg (2.32 mmol) ter-butiléster del ácido [(1 S,3R)-1 -((S)-2-cloro-1 - hid roxi-etil )-3-metil-hept-6-en i I]-carbámico en 5 mi de DCM se enfrió a 0°C y se agregaron 7.0 mi de HCI 5 M en Et20 (35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (t.a) durante 1.5 h. El solvente se evaporó para producir el producto deseado como un polvo pardusco castaño pálido (566 mg), el cual se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. EM (CL/EM): 205.9 = [MH] + . b) Benciléster del ácido {3-[( 1 S ,3R)-1 -((S )-2-cloro-1 -h id roxi-etil )-3-metil-hept-6-en i lcarbamoil]-5-metoximetil-f en i l}-pent-4-enil-carbámico A una solución enfriada con hielo de 1.23 g (3.2 mmol) de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-
benzoico (A2), 693 mg (4.48 mmol) de HOBt.H20, 0.559 mi (3.2 mmol) de DIPEA y 775 mg (3.2 mmol) de clorhidrato de 1(S)-(2-cloro-1 (S)-hidroxi-etil)-3(R)-metil-hept-6-enilo en 16 mi de DCM se agregaron 751 mg (3.84 mmol) de EDC.HCI. La mezcla se agitó a t.a durante 17 h. Después que se enfrió con un baño de hielo se agregaron 10.5 mi de HCI 1.0 M y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de potasio
I M, agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (tolueno/EtOH 97/3) y dio el producto como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.15 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.97-4.80 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.65-1.38 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 3H), 0.83 (d, 3H). c) Benciléster del ácido (E/Z)-(10R,12S)-12-((S)-2-cloro-1 -hidroxi -etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-2,13 -diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19) ,6,15,17-tetraeno-2-carboxílico Una solución de 1.18 g (2.07 mmol) de benciléster del ácido {3-[(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-3-metil-hept-6-enilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}-pent-4-enil-carbámico en 10.4 mi de DCM se agregó en gotas en el transcurso de una hora a una solución de reflujo de 88 mg de catalizador Grubbs
II en 207 mi de DCM. La mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos adicionales, se agregaron 0.62 mi de butilviniléter y se
continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice y se sometió a cromatografía (DCM a DCM/MeOH 98/2) para dar el producto como una espuma pardusco castaño. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.13 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.49-5.27 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.12-1.89 (m, 4H), 1.71-1.38 (m, 5H), 1.34-1.19 (m, 3H), 0.74 (d, 3H). d) (10R, 2S)- 2-((S)-2-Cloro-1-hidroxi-etil)- 7-metox¡metil-10-meti 1-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1( 19), 15,17-trien-14-ona Una solución de 895 mg (1.65 mmol) de benciléster del ácido (E/Z)-(10R,12S)-12-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]-nonadeca-1 (19), 6, 15, 17-tetraeno-2-carboxílico en 16.5 mi de EtOH se agitó a t.a en presencia de 330 mg de 10% de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en 50 mi de EtOH/DCM (90/10) y se agitó a t.a en presencia de 330 mg de 10% de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH 99/1 a 98/2) y dio el compuesto
del título como un sólido gris. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.17 (m, 12), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.83 (d, 3H). e) (10R,12S)-17-Metoximetil-10-metil-12-(S)-oxiranil-2,13-diaza-biciclo- [13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-14-ona A una solución de 323 mg (0.78 mmol) de (10R, 12S)-12- ((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19), 15, 17-trien-14-ona en 1.6 mi de THF se agregaron en gotas a 0°C 1.6 mi de hidróxido de sodio 1 M acuoso y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Se agregaron 15.7 mi de una solución de cloruro de amonio semi-saturada, acuosa y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto como un sólido incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.09 (d, 1H), 6.79 (br s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.71-1.09 (m, 13H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.83 (d, 3H).
f) (10R,12S)-12-{(R)-2-[1-(4-ter-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-2,13-d iaza-biciclo[13.3.1 jnonadeca-1 (19), 15,17-trien-14-ona Una solución de 79 mg (0.2 mmol) de ( 10R, 12S)-17-metoximetil-10-metil-12-(S)-oxiranil-2, 13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19), 15, 17-trien-14-ona y 145 mg (0.76 mmol) de 1 -(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina en 0.66 mi de DCM y 0.1 mi de DMF se calentó a 80°C. Después que se evaporó el DCM se continuó la agitación durante 8 h. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH y se purificó por CLAP preparativa (Xterra RP18, 19x150 mm, 5 µp?, 10-100% de AcCN (20 min.), 25 ml/min.). El producto crudo se purificó luego por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (DCM/MeOH 90/10) produciendo un sólido incoloro. RMN- H (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.93-5.87 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.11 (m, 15H), 1.22 (s, 9H), 1.01-0.90 (m, 3H), 0.82 (d, 3H). Ejemplo 1a: ( 10R, 12S)-12-(( R)-2-{1 -[5-(2,2-D i meti I -propi I)-isoxazol-3-il]-ciclopropil-amino}-1-hidroxi-etil)-17-m etoximetil-10-m etil -2,13 -diaza-biciclo-[13.3.1 ]nonadeca- 1(19),15,17-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al
ejemplo 1, utilizando 1 -[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropilamina (bloque de construcción C1) en la etapa f). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.92 (d, 1H), 6.80 (br s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.56-1.15 (m, 12H), 1.07-0.89 (m, 5H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (d, 3H). Ejemplo 2: ( 10R, 12S)-12-{( R)-2-[1 -(4-ter-B uti i-pi rid-2-i I)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-10-metil-17-oxazol-2-il-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benzoico (bloque de construcción A3) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.59-1.11 (m, 15H), 1.18 (s, 9H), 1.04-0.91 (m, 3H), 0.84 (d, 3H). Ejemplo 3: (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-10-metil-17-oxazol-2-il-2-
oxa-13-aza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-eniloxi-benzoico (bloque de construcción A4) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b). RM N- H (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.60-1.11 (m, 15H), 1.17 (s, 9H), 1.04-0.92 (m, 3H), 0.84 (d, 3H). Ejemplo 4: Dimetilamida del ácido (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidrox¡-etil}-10-metil-14-oxo-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trieno-17-carboxílico Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N , N-dimetil-isoftálmico (bloque de construcción A5) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b) y 1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloque de construcción C3) en lugar de 1 -(4-ter-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C1) en la etapa f). RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.98 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-
7.11 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 3H), 2.95 (br s, 3H), 2.89 (br s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.68-1.18 (m, 16H), 1.24 (s, 9H), 1.01-0.83 (m, 4H), 0.81 (d, 3H). Ejemplo 4a: Dimetilamida del ácido (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-10-metil-14-oxo-2,13-d iaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (18), 15(19), 16-trieno-17-carboxílico Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftálmico (bloque de construcción A5) en lugar de ácido 3-(benciloxi-carbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 2.94 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.72-1.11 (m, 16H), 1.22 (s, 9H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.82 (d, 3H). Ejemplo 5: Dimetilamida del ácido (10R.12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-butíl-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1 - hidrox¡-etil}-10-metil-14-oxo-2-oxa-13-aza-biciclo[13.3.1]-nonadeca-1(18),15(19),16-trieno-17-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido N,N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftálmico (bloque de construcción A6) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b). RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.57-1.11 (m, 15H), 1.20 (s, 9H), 1.02-0.90 (m, 3H), 0.82 (d, 3H). Ejemplo 5a: Dimetilamida del ácido (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(5-bromo-pirid-3-il)-ciclopro ilamino]-1-hidroxi-etil}-10-metil-14-oxo-2-oxa-13-aza-biciclo[13.3.1]-nonadeca-1(18),15(19),16-trieno-17-carboxílico Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido N,N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftálmico (bloque de construcción A6) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b) y 1 -(5-bromo-pirid-3-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C4) en lugar de 1-(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C1 ) en la etapa f). RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.46-8.43 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H),
4.71 (d, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.18 (m, 15H), 1.07-0.93 (m, 4H), 0.83 (d, 3H). Ejemplo 6: (10R.12S)- 7-Cloro-12-{(R)-1 -hidroxi-2-[1 -(4-isopropil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-etil}-10-metil-2-oxa-13,18-diaza-bicicio[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 2-cloro-6-pent-4-eniloxi-isonicotínico (bloque de construcción A7) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b) y 1 -(4-isopropil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C2) en lugar de 1 -(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C1) en la etapa f). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.46 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 1.77-1.11 (m, 16H), 1.14 (d, 6H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.83 (d, 3H). Ejemplo 7: (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoxi-10-metil-2,13-diaza-b¡cíclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, utilizando ácido 3-metoxi-5-pent-4-enilamino-benzoico (bloque de construcción A8) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa b). RM N-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.56-1.11 (m, 15H), 1.23 (s, 9H), 1.02-0.89 (m, 3H), 0.82 (d, 3H). Ejemplo 8: (10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(3-ter-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-7-oxa-2,13-diaza-b¡ciclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-14-ona a) ter-Butiléster del ácido (( 1 S ,3S )-5-a I i loxi-3-meti 1-1 -(S)-oxiranil-pentil)-carbámico A una solución enfriada con hielo de 3.71 g (11 mmol) de ter-butiléster del ácido [(1 S,3S)-5-aliloxi-1 -((S)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-3-metil-pentil]-carbámico (bloque de construcción B1) en 22 mi de THF se agregaron en gotas 22 mi de hidróxido de sodio 1 M acuoso (22 mmol), la solución se hizo turbia. Después de la adición de 11 mi de MeOH se agitó la mezcla de reacción trasparente a 0°C durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con 220 mi de solución de cloruro de amonio acuoso semi-
saturada, los solventes orgánicos se evaporaron y la solución residual se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El producto se obtuvo como aceite pardusco castaño, el cual se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO, 100°C): 6.27 (d, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 5.24-5.07 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (d, 3H). b) ter-Butiléster del ácido (( 1 S , 3S)-5-al i loxi-1 -{( R)-2-[1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidrox¡-etil}-3-metil-pentil)-carbámico A una solución de 1.65 g (5.5 mmol) de ter-butiléster del ácido ((1S,3S)-5-aliloxi-3-metil-1-(S)-oxiranil-pentil)-carbámico en 27.5 mi de EtOH se agregaron 1.46 g (7.72 mmol) de 1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloque de construcción C3) y la mezcla se calentó a 50°C durante 44 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por dos cromatografías sucesivas sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 60/40) y dio el compuesto del título como un aceite pardusco castaño pálido. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.32 (br s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.23-5.08 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H),
3.27-3.21 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.56-1.23 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.92-0.81 (m, 4H), 0.79 (d, 3H). c) Benciléster del ácido ((2R,3S,5S)-7-aliloxi-3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-5-metil-heptil)-[1 -(3-ter-buti S-fenil)-ciclopropil]-carbámico A una solución de 886 mg (1.81 mmol) de ter-butiléster del ácido ((1 S,3S)-5-al i loxi-1 -{(R)-2-[ 1 -(3-ter-buti l-fenil )-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-3-metil-pentil)-carbámico en 14.5 mi de DCM se agregaron 0.295 mi (1.99 mmol) de cloroformato de bencilo y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego se agregaron cada 30 minutos 0.054 mi (0.38 mmol) de cloroformato de bencilo (3 veces). Después de 30 minutos se enfrió la última adición de la mezcla de reacción a 0°C y se agregaron 22 mi de solución de amoníaco acuoso 2 M, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 90/10 a 80/20) y dio el compuesto del título como aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO, 121°C): 7.30-7.19 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.91-5.82 (m, 2H), 5.24-5.03 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 7H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.86 (d, 3H).
d) Clorhidrato de benciléster del ácido ((2 R,3S ,5S )-7-al i loxi-3-amino-2-hidroxi-5-metil-heptil)-[1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-carbámico A una solución enfriada con hielo de 2.05 g (3.29 mmol) de benciléster del ácido ((2R,3S,5S)-7-aliloxi-3-ter-butoxicarbonil-amino-2-hidroxi-5-metil-heptil)-[1 -(3-ter-but¡l-fenil)-ciclopropil]-carbámico en 25 mi de DCM se agregaron 4.75 mi (33.7 mmol) de HCI 7.1 M en Et20 y la mezcla se agitó durante 4 h mientras que se dejaba calentar a t.a. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta, la cual se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO, 121°C): 7.69 (br s, 3H), 7.29-7.11 (m, 8H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.25-5.02 (m, 4H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.64-1.20 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.87 (d, 3H). e) Benciléster del ácido alil-{3-[1 S,3S)-5-a liloxi-1 -((R)-2-{benciloxicarbonil-[1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidroxi-etil)-3-metil-pentilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}-carbámico A una solución enfriada con hielo de 587 mg (1.05 mmol) de clorhidrato de benciléster del ácido ((2R,3S,5S)-7-aliloxi-3-amino-2-hidroxi-5-metil-heptil)-[1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-carbámico, 410 mg (1.15 mmol) de ácido 3-(bencilox¡carbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (A2) y 227 mg (1.47
mmol) de HOBt.H20 en 6 mi de DCM se agregaron 0.183 mi (1.05 mmol) de DI PEA y 246 mg (1.26 mmol) de EDC.HCI, la mezcla se agitó a t.a durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1 mi de EtOH y se lavó con carbonato ácido de potasio acuoso 1 M, HCI acuoso 0.5 M y solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 95/5 a 55/45) y dio el producto como una resina amarillenta. RM N-1 H (400 MHz, d6-DMSO, 121°C): 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31-7.18 (m, 11H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 5.91-5.77 (m, 2H), 5.18-5.02 (m, 8H), 4.47 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.69-1.35 (m, 6H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.88 (d, 3H). f) Benciléster del ácido (E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-[benciloxicarbonil-[1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidroxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (19),4,15,17-tetraeno-2-carboxílico Una solución de 774 mg (1.0 mmol) de benciléster del ácido alil-{3-[1 S,3S)-5-aliloxi-1 -((R)-2-{benciloxícarbonil-[1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1-hidroxi-etil)-3-metil-pentilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}-carbámico en 10 mi de
DCM se agregó en gotas en el transcurso de 30 minutos a una solución de reflujo de 42 mg de [1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)-dicloro(fenilmetileno)- (triciclohexilfosfina)rutenio] (catalizador Grubbs II) en 80 mi de DCM. El control de reacción por CCF y la CL-EM mostró que no se dejó material de partida, se agregaron 0.6 mi de butilviniléter y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a un volumen de 10 mi, se vertió en una columna de gel de sílice y se sometió a cromatografía (cicIohexano/EtOAc 80/20 a 40/60) para dar el producto como una espuma incolora. EM (ES + ): 832.5 = [M + H] + g) (10S,12S)-12-{(R)-2-[1-(3-ter-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-h¡drox¡-etil}-17-metoximet¡l-10-met¡l-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona A una solución de 458 mg (0.55 mmol) de benciléster del ácido (E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-{benciloxicarbonil-[1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 - hidroxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 jnonadeca- 1 (19), 4, 15, 17-tetraeno-2-carboxílico en 10 mi de MeOH se agregan 0.5 mi de amoníaco acuoso 13.4 N y 300 mg de Ni Raney, la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 23 h. El catalizador se eliminó por filtración, el solvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se basificó
con amoníaco acuoso 13.4 N y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. Debido a la reacción incompleta se disolvió el residuo en 100 mi de MeOH, 15 mi de amoníaco acuoso 13.4 N y se agregaron 500 mg de Ni Raney y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1.75 h. Después de la elaboración como se describió para la primera hidrogenación se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc a EtOAc/EtOH 95/5) y dio el producto como una espuma incolora. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.81 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.59-3.24 (m, 9H), 3.26 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.49-1.21 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.80 (d, 3H). Ejemplo 9: ( 1 OS , 12S)-12-{( R)-2-[1 -(4-ter-Buti l-pi rid-2-i !)-ciclopropilamino]-1-h¡droxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (18), 15(19), 16-trie n -14-o na Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 8, utilizando 1 -(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C1) en lugar de 1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloque de construcción C3) en la etapa b) e hidrogenación del enlace doble con Ni Raney en EtOH seguido
por eliminación de Cbz con 10% de Pd-C en EtOH en la etapa
g). RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.98-390 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.47-3.28 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.81 (d, 3H). Ejemplo 10: ( 1 OS , 12S )-12-{( R)-2-[1 -(3-ter-Buti l-fen i ! )-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-7-o xa -2,13,18-triaza-biciclo[13.3.1 ] no nadeca-1 (18),15(19), 16-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 8, utilizando ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloque de construcción A10) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa e) e hidrogenación del enlace doble con Ni Raney en EtOH seguido por eliminación de Cbz con 10% de Pd-C en EtOH en la etapa g). RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO, 120°C): 7.57 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 0.99-0.86 (m, 4H), 0.84 (d,
3H). Ejemplo 11: ( 10S, 12S )-12-{(R)-2-[1 -(3-ter-Butil-fen i I )-ciclopropilamino]-1 -hidroxi-etil}-10,17-dimetil-7-oxa-2,13,18-triaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (18),15(19),16-trien- 4-ona a) (10S,12S)-2-Acetil-12-{(R)-2-[1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-10,17-dimetil-7-oxa-2,13,18-íriaza-b¡c¡clo[13.3.1 ]nonadeca-1 (18), 15(19), 16-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 8, utilizando ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico (bloque de construcción A9) en lugar de ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico (bloque de construcción A2) en la etapa e), hidrogenación del enlace doble y eliminación de Cbz con Ni-Raney en EtOH en la etapa g). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.61-1.29 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 0.96-0.79 (m, 4H), 0.77 (d, 3H). b) (10S,12S)-12-{(R)-2-[1-(3-ter-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 -hidroxi-etil}-10,17-dimetil-7-oxa-2,13,18-triaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-14-ona A una solución de 69 mg (0.12 mmol) de (10S,12S)-2-acetil-12-{(R)-2-[1 - (3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidroxi-
etil}-10, 17-dimetil-7-oxa-2,13,18-triaza-biciclo[13.3.1]-nonadeca-1(18),15(19),16-trien-14-ona en 5 mi de EtOH se agregaron 0.6 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 M, la mezcla se agitó y se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con DCM, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 90/9/1) para dar una resina incolora. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO, 120°C): 7.49 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.56-3.29 (m, 5H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 0.99-0.85 (m, 4H), 0.83 (d, 3H). Ejemplo 12: (1 OS 2S)-12-{(R)-2-[1 -^-ter-Butil-pirid^-iO-ciclopropMaminol-l-hidroxi-etí^-IO.IT-dimetil-T-oxa^,^ triaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 11, utilizando 1 -(4-ter-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloque de construcción C1) en lugar de 1 -(3-ter-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloque de construcción C3) en la etapa b) e hidrogenación del enlace doble y eliminación de Cbz con Ni Raney en EtOH en la etapa g) como en la síntesis del ejemplo 8).
RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.58 (m, 4H), 1.49-1.13 (m, 7H), 1.23 (s, 9H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.81 (d, 3H). Ejemplo 13: ( E/Z)-( 1 OS , 12S)-12-{( R)-2-[1 -(3-ter-But¡ l-fen i I )-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-7-oxa-2, 13-d iaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (18),4, 15(19), 16-tetraen-14-ona A una solución de 250 mg (0.3 mmol) de benciléster del ácido (E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-{benciloxicarbonil-[1-(3-ter-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 - hidroxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 jnonadeca-1 (19), 4, 15, 17-tetraeno-2-carboxílico en 5 mi de DCM se agregaron 0.88 mi (6.0 mmol) de yodotrimetilsilano y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se agregaron 3 mi de MeOH durante 30 minutos adicionales. Después de la adición de amoníaco acuoso 13.4 N y agua se extrajo la mezcla con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por CLAP preparativa (Xterra RP18, 19x150 mm, 5 µ??, 10-100% de AcCN (20 minutos), 27 ml/min) para dar un sólido incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.70 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-
7.11 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.05-5.97 (m, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95-3.79 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 5H), 1.23 (s, 9H), 0.94-0.77 (m, 4H), 0.82 (d, 3H). Ejemplo 13a: (E/Z)-(10S,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-ter-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-meti!-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(18),4,15(19),16-tetraen-14-ona Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 9, aplicando en la etapa g) las condiciones descritas para el ejemplo 13 seguido mediante purificación por cromatografía de capa fina preparativa (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1 ). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15-3.77 (m, 4H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.65-1.11 (m, 7H), 1.28 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.87 (d, 3H). Bloque de construcción A1: Ácido 3-(alil-benciloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzoico a) Metiléster del ácido 3-hidroximetil-5-nitro-benzoico Monometil-5-nitroisoftalato (22.5 g, 100 mmol, 1 eq.) y trietilamina (16.7 mi, 120 mmol, 1.2 eq.) se disolvieron en THF
(200 mi) y se agitaron a 0°C. Se agrego en el transcurso de 30 minutos isopropilcloroformato en tolueno (140 mi, 1 N en tolueno, 140 mmol, 1.4 eq.). Después de agitar durante 90 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se vertió en hielo y 50 mi de HCI acuoso 0.1 M, y luego se diluyó con TBME. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en 300 mi de THF y se agitó a temperatura ambiente. Se disolvió borohidruro de sodio (12.5 g, 330 mmol, 3.3 eq.) en 100 mi de agua helada y se agregó en el transcurso de 15 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluyó la mezcla con TBME y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.01 (s, 3H). b) Metiléster del ácido 3-metoximetil-5-nitro-benzoico Metiléster del ácido 3-hidroximetil-5-nitro-benzoico (8.0 g, 37.9 mmol, 1 eq.) se disolvió en 80 mi de DMF. Se agregó hidruro de sodio (2.15 g, 49.3 mmol, 1.3 eq.) a 0°C. La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó yoduro de metilo (4.57 mi, 49.3 mmol, 1.3 eq.). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se templó luego por la adición de HCI 1 M y TBME. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano en una relación de 1 a 3 para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). c) Metiléster del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-metoximetil-benzoico Metiléster del ácido 3-metoximetil-5-nitro-benzoico (3.80 g, 16.9 mmol, 1 eq.) se disuelve en EtOH (80 mi). Se agrega dihidrato de cloruro de estaño(ll) (1.58 g, 7 mmol, 7 eq.) y la reacción se calienta a 75°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso, la capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar un residuo. El producto crudo se disuelve en THF, y se agrega CbzCI (0.4 mi, 1.30 mmol, 1.2 eq.) a la mezcla de reacción, seguido por bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa orgánica se diluye con EtOAc, se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano en una relación de 1 a 4 para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 7.94 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
d) Metiléster del ácido 3-(alil-benciloxicarboni!-amino)-5-metoximetil-benzoico Metiléster del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-metoximetil-benzoico (1.98 g, 6 mmol, 1 eq.) se disuelve en 25 mi de DMF. Se agrega hidruro de sodio (327 mg, 55%, 7.5 mmol, 1.25 eq.) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante 40 minutos a 0°C. Se agrega bromuro de alilo (653 µ?, 7.5 mmol, 1.25 eq.), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se vierte luego en agua de hielo y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano en una relación de 1 a 4 para dar el producto. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 7.92-7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). e) Ácido 3-(alil-benciloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzoico Metiléster del ácido 3-(alil-benciloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzoico (1.10 g, 2.68 mmol, 1 eq.) se disuelve en metanol (40 mi) e hidróxido de litio acuoso 1 N (6 mi). La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye luego con HCI acuoso 1 M y DCM, los solventes orgánicos combinados se separan y se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 7.94 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.40 (s, 3H). Bloque de construcción A2: Ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzoico Se preparó el compuesto del título de manera similar al bloque de construcción A1, utilizando 5-bromo-pent-1 -eno en lugar de bromuro de alilo en la etapa d). RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.70 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.33-7.22 (m, 6H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 1.97 (q, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H). Bloque de construcción A3: Ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benzoico a) Metiléster del ácido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benzoico A una suspensión de 20 g (87.9 mmol) de mono-metil-5-nitroisoftalato en 300 mi de tolueno se agregan 300 µ? de DMF y 12.93 mi (175.9 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentra para dar cristales blancos. Los cristales se disuelven en 200 mi de sulfolano, luego se agrega 13.4 g (194 mmol) de triazol, seguido por 12.3 g (88.0 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra luego y se
diluye con dietiléter y solución de HCI acuoso 0.1 N. La capa orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando acetona y hexano en una relación de 1/6 para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H). b) Ácido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benzoico Metiléster del ácido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benzoico (2.50 g, 10.0 mmol, 1 eq.) se disuelve en MeOH (130 mi), THF (50 mi) y agua (40 mi). Se agrega monohidrato de hidróxido de litio (3.25 g, 76.7 mmol, 7.69 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y solución de HCI 1 N, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar el producto. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). c) Ácido 3-amino-5-oxazol-2-il-benzoico Ácido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benzoico (1 g, 4.23 mmol, 1 eq.) se disuelve en una mezcla de MeOH (50 mi) y THF (25 mi). Se agrega Pd sobre carbón (100 mg, Engelhard 4505) y la reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente en 1 bar de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y se concentra para dar el producto.
RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41
(s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.70 (bs, 2H). d) Ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benzoico Ácido 3-amino-5-oxazol-2-il-benzoico (800 mg, 3.38 mmol, 1 eq.) se suspende en THF (50 mi). Se agrega cloruro de carbobenzoxi (1.47 mi, 50%, 4.40 mmol, 1.3 eq.) en tolueno, seguido por bicarbonato de sodio acuoso saturado. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron HCI 2N acuoso y EtOAc y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano/AcOH en una relación de 50/49/1 para dar el producto. EM: 339 (M + H) + , 337 (M-H)+ e) Metiléster del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benzoico A la solución de cloruro de tionilo (2.11 mi, 28.7 mmol, 7 eq.) en MeOH (20 mi) y THF (10 mi) se agrega lentamente a 0°C la solución de ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benzoico (1.4 g, 4.10 mmol, 1 eq.) en MeOH (10 mi). La mezcla de reacción se agita durante 20 horas y luego se diluye con EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar el producto. EM: 353 (M + H)+, 351 (M-H) +
f) Metiléster del ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benzoico Una mezcla de 0.2 g (0.57 mmol) de metiléster del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benzoico, 0.158 mg (1.14 mmol) de carbonato de potasio y 0.17 mi (1.14 mmol) de 5-bromo-1 -penteno en 3 mi de DMF se agitan durante 16 h. Se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 4:1) EM(ES + ): 421 = [M + H] + g) Ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benzoico Una solución de 3.3 g (7.87 mmol) de metiléster del ácido 3-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benzoico en 30 mi de MeOH se trata con 15.7 mi de hidróxido de sodio 1 N. Cuando desaparecido el material de partida se neutraliza la mezcla con HCI 1 N (pH 3) y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.03-4.95 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H). Bloque de construcción A4: Ácido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-eniloxi-benzoico
a) Dimetiléster del ácido 5-pent-4-eniloxi-isoftálico A una solución de dimetiléster del ácido 5-hidroxi-isoftálico en 200 mi de acetona se agregan 17.97 g (130 mmol) de carbonato de potasio y 12.51 mi (17.88 g, 120 mmol) de 5-bromo-1 -penteno, la mezcla se calienta a reflujo durante 16 h. Se agregan 6.25 g (8.94 g, 60 mmol) de 5-bromo-1 -penteno y 9.67 g (70 mmol) de carbonato de potasio adicionales y se continuó el reflujo durante 8 h. A la mezcla se agregan 130 mi de DCM, 130 mi de HCI 1 M y las capas se separan. La fase acuosa se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturada, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para producir el producto como aceite amarillento que se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.03 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.18 (q, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). b) Monometiléster del ácido 5-pent-4-eniloxi-isoftálico Se agregan a 0°C a una solución de 20.6 g (74 mmol) de dimetiléster del ácido 5-pent-4-eniloxi-isoftálico en 243 mi de THF/MeOH (1/2) 81 mi (81 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 1 M, la mezcla se agita a 0°C durante 2 h y a t.a durante 2 h. La mezcla de reacción se acidifica a pH 3 al agregar 85 mi de HCI 1 M y los solventes orgánicos se evaporan. La solución residual se extrae con TBME y DCM, las capas orgánicas
combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH 98/2 a 80/20) y da el producto como sólido incoloro. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.04 (t, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (q, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H). c) Metiléster del ácido N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-pent-4-enilox¡-isoftalámico A una solución de 6.61 g (25 mmol) de monometiléster del ácido 5-pent-4-eniloxi-isoftálico en 250 mi de DCM se agregan 2.41 mi (3.56 g, 27.5 mmol) de cloruro de oxalilo y 0.01 mi de DMF, la mezcla se agita a t.a durante 4 h. Una solución de 3.06 mi (2.98 g, 27.5 mmol) de aminoacetaldehído-dimetilacetal en 50 mi de DCM se agrega a 0°C seguido por 165 mi de una solución de carbonato de sodio 1 M acuoso y se continúa la agitación a t.a durante 1 h. Se agregan a la mezcla de reacción 125 mi de solución de cloruro de sodio acuoso saturado, las capas se separan, la fase acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH 99//1 a 95/5) y da el producto como un aceite incoloro. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.74 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.96 (m, 2H),
4.51 (t, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.19 (q, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H). d) Metiléster del ácido N-(2-oxo-etil)-5-pent-4-eniloxi-isoftalámico A una solución de 5.2 g (14.8 mmol) de metiléster del ácido N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-pent-4-eniloxi-isoftalámico en 29.6 mi de THF se agregan 14.8 mi de HCI 2 M y la mezcla se agita a t.a durante 7 h, seguido por 30 minutos a 50°C. Se agregan a t.a 150 mi de DCM, las capas se separan, la fase acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. Esto produce el producto como aceite espeso el cual se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 9.51 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H). e) Metiléster del ácido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-eniloxi-benzoico A una solución de 4.71 g (14.8 mmol) de metiléster del ácido N-(2-oxo-etil)-5-pent-4-eniloxi-isoftalámico en 220 mi de AcCN se agregan 7.36 g (29.5 mmol) de hexacloroetano, 7.86 g (295 mmol) de trifenilfosfina, 4.23 mi (4.15 g, 59.1 mmol) de piridina y la mezcla se agita a t.a durante 16 h. Después de agregar 450 mi de DCM y 300 mi de solución de cloruro de
sodio acuoso saturado, las capas se separan, la capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 90/10) y da el producto como un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (q, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H). f) Ácido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-eniloxi-benzoico A una solución de 1.37 g (4.77 mmol) de metiléster del ácido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-eniloxi-benzoico en 20.8 mi de THF/MeOH (1/1) se agregan a 0°C 5.2 mi de hidróxido de sodio 1 M acuoso y la mezcla se agita durante 72 h y se deja calentar a t.a. Los solventes orgánicos se evaporan, la solución acuosa residual se lava con TBME, se acidifica a pH 2 al agregar HCI 1 M y se extrae con DCM/EtOH (80/20). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan para producir el producto como un sólido incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (br, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H). Bloque de construcción A5: Ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftálmico
a) Monometiléster del ácido 5-benciloxicarbonilamino-isoftálico Monometil-5-nitroisoftalato (50 g, 220 mmol, 1 eq.) se disuelve en una mezcla de 650 mi de MeOH y 350 mi de THF. Se agregan 3 g de Pd/C, y la reacción se hidrogena durante la noche bajo 1 bar de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra luego y se concentra para dar la amina como un producto crudo, el cual se disuelve luego en una mezcla de THF (200 mi) y bicarbonato de sodio acuoso (400 mi). CbzCI (62 mi, 50% en tolueno, 0.9 eq.) se agregan a la mezcla de reacción, y la reacción se agita durante 1 hora. CbzCI (31 mi, 50% en tolueno, 92 mmol, 0.45 eq.) se agregan, y la reacción se agita durante la noche. El sólido blanco el cual estalló fuera, se lava con agua y dietiléter para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). b) Metiléster del ácido 5-benciloxicarbonilamino-N,N-dimetil-isoftalámico A 10 mi de cloruro de tionilo se agregan 3.29 g (9.99 mmol) de monometiléster del ácido 5-benciloxicarbonilamino-isoftálico y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h, se evapora el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se disuelve en 20 mi de DCM. A 0°C se agrega en gotas una solución de 1.36 g (30 mmol) de dimetilamina en 30 mi de THF luego se agita la mezcla a t.a durante 1 h. A la mezcla de reacción se
agregan 80 mi de DCM y 100 mi de solución de cloruro de amonio acuoso semi-saturada. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 80/20 a EtOAc) y da el producto como un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 10.13 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.86 (br s, 3H). c) Metiléster del ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftalámico A una solución de 803 mg (2.25 mmol) de metiléster del ácido 5-benciloxicarbonil-amino-N,N-dimetil-isoftalámico en 4.5 mi de DMF se agregan a 0°C 177 mg (4.06 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite) y 0.412 mi (519 mg, 3.38 mmol) de 5-bromo-1 -penteno, la mezcla se deja calentar a t.a y se agita a t.a durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregan 45 mi de tolueno y 45 mi de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, las capas se separan y la capa acuosa se extrae con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 90/10 a 50/50) y da el producto como una resina incolora.
RM N-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.86 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.97 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H). d) Ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftálmico A una solución de 509 mg (1.20 mmol) de metiléster del ácido 5-(benciloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftalámico en 72 mi de THF/MeOH (1/1) se agregan a 0°C 1.8 mi de hidróxido de sodio 1 M acuoso y la mezcla se agita a t.a durante 3 h. La mezcla se acidifica a pH 3 al agregar HCI 1 M y los solventes orgánicos se evaporan. La solución acuosa residual se extrae con DCM/EtOH (80/20), las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para dar el producto como un sólido incoloro. RM N-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 13.32 (br, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 1.98 (q, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H). Bloque de construcción A6: Ácido N,N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftálmico a) Metiléster del ácido N,N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftaSámico A 12.6 mi de cloruro de tionilo se agregan 3.33 g (12.5 mmol) de monometiléster del ácido 5-pent-4-eniloxi-isoftálico
(ver bloque de construcción A4) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h, se evapora el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se disuelve en 26 mi de DCM. A 0°C se agrega en gotas una solución de 1.72 g (37.8 mmol) de dimetilamina en 38 mi de THF luego se agita la mezcla a t.a durante 1 h. A la mezcla de reacción se agregan 80 mi de DCM y 100 mi de solución de cloruro de amonio acuoso semi-saturada. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH 99.5/0.5 a 95/5) y da el producto como un aceite incoloro. RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.18 (q, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H). b) Ácido ,N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftálmico A una solución de 2.2 g (7.57 mmol) de metiléster del ácido N , N-dimetil-5-pent-4-eniloxi-isoftalámico se agregan 5 en 16.6 mi de THF/MeOH (1/1) a 0°C 8.3 mi de hidróxido de sodio 1 M acuoso y la mezcla se agita a t.a durante 3 h. La mezcla se acidifica a pH 3 al agregar HCI 1 M y los solventes orgánicos se evaporan. La solución acuosa residual se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturada, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para dar el producto como un sólido
incoloro. RM N-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 13.18 (br, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 2.97 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.17 (q, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H). Bloque de construcción A7: Ácido 2-cloro-6-pent-4-eniloxi-isonicotínico A una solución de 2.35 g (12.0 mmol) de ácido 2,6-dicloroisonicotínico en 25 mi de 4-penten-1 -ol se agregan en porciones 1.1 g (25.2 mmol) de hidruro de sodio (55%) y la mezcla se calienta a 120°C durante 17 h. Se agregan 314 mg adicionales (7.2 mmol) de hidruro de sodio (55%) y después de 7 h a 120°C, se agregaron 157 mg (3.6 mmol) de hidruro de sodio (55%) y se continúa la agitación a 120°C durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a t.a se agregaron lentamente 192 mi de agua y la mezcla se extrae con TBME. La fase acuosa se acidifica con 15.6 mi de HCI 4 M a pH 1 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 85/13.5/1.5) y produce el producto como una espuma pardusco castaño. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.22 (s, 1H), 7.18 (br, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.07-4.93 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.15 (q, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H).
Bloque de construcción A8: Ácido 3-metoxi-5-pent-4-enilamino-benzoico a) etiléster del ácido 3-metoxi-5-nitro-benzoico A una solución de 12.82 g (68.6 mmol) de ácido 3-hidroxi-5-nitrobenzoico en 70 mi de DMF se agregan 28.7 g (206 mmol) de carbonato de potasio en polvo, la mezcla se enfría a 0°C y se agregan 9.46 mi (151 mi) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se deja calentar a t.a y se continúa la agitación durante 16 h. Se agregan 350 mi de agua y la mezcla se extrae con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para producir el producto como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). b) Metiléster del ácido 3-amino-5-metoxi-benzoico Una solución de 13.2 g (61.0 mmol) de metiléster del ácido 3-metoxi-5-nitro-benzoico en 915 mi de MeOH se agita a t.a en presencia de 2.64 g de 10% de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se extrae por filtración y el filtrado se evapora para dar el producto como un sólido incoloro. RMN- H (400 MHz, d6-DMSO): 6.81 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). c) Metiléster del ácido 3-metoxi-5-pent-4-enilamino-benzoico A una solución de 544 mg (3.0 mmol) de metiléster del
ácido 3-amino-5-metoxi-benzoico en 30 mi de MeOH se agregan 0.035 mi (0.6 mmol) de ácido acético glacial y 0.367 mi (3.6 mmol) de 4-pentenal. Después de agitar durante 15 minutos a t.a la mezcla se enfría a 0°C y se agregan 273 mg (3.9 mmol) de cianoborohidruro de sodio, se continúa la agitación durante 16 h dejando la mezcla de reacción calentar a t.a. Al agregar HCI 1 M se ajusta el pH a 7, el solvente orgánico se evapora y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio semi-saturada, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM) y da el producto como un sólido incoloro. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 6.79 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 2.12 (q, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H). d) Ácido 3-metoxi-5-pent-4-enilamino-benzoico A una solución de 420 mg (1.68 mmol) de metiléster del ácido 3-metoxi-5-pent-4-enilamino-benzoico en 11 mi de THF/MeOH (1/1) se agregan a 0°C 37 mi (3.7 mmol) de hidróxido de sodio 1 M acuoso, mientras que la agitación durante 16 h de la mezcla se deja calentar a t.a. Al agregar HCI 1 M se ajusta el pH a 3, los solventes orgánicos se evaporan y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio semi-saturada, se
secan con sulfato de sodio y se evaporan para dar el producto como un sólido amarillento. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 12.64 (br s, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 588-5.77 (m, 2H), 5.05-4.94 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 2.10 (q, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H). Bloque de construcción: Ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico a) Etiléster del ácido 2-(N'-isopropiliden-hidrazino)-6-metii-isonicotínico Una mezcla de 7.35 g (42.86 mmol) de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico, 10.75 g (250 mmol) de hidrato de hidrazina y 10.7 mi de hidróxido de sodio 4 N acuoso se agita a 125°C durante 24 h. La mezcla se evapora hasta sequedad, se absorbe en 35 mi de agua, 35 mi de EtOH y 50 mi de acetona y se agita durante 1 h. La mezcla se concentra una vez más y se lleva a reflujo en una solución de 20 mi de cloruro de tionilo en 200 mi de EtOH. Después de 1.5 h la mezcla se enfría y se filtra. El filtrado se diluye con acetato de etilo y se lava con 10% de solución de bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrae con EtOAc/acetona (4:1) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1:2) para dar un aceite pardusco castaño, el cual se cristaliza a partir de EtOH/agua. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 8.05 (br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (s,
1H), 4.39 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). b) Etiléster del ácido 2-amino-6-metil-isonicotínico Una solución de 8.37 g (35.6 mmol) de etiléster del ácido 2-(N'-isopropiliden-hidrazino)-6-metil-isonicotín¡co en 150 mi de EtOH se hidrogena durante 11 h a 80°C y 6 bar de hidrógeno en presencia de 25 g de Ni Raney. Después de enfriamiento la mezcla se filtra sobre celita y se evapora. El producto se cristaliza a partir de EtOH/agua para dar cristales blancos. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). c) Etiléster del ácido 2-acetilamino-6-metil-isonicotínico Una mezcla de 4.50 g (25 mmol) de etiléster del ácido 2-amino-6-metil-isonicotínico, 30 mi de anhídrido acético y 40 mi de piridina se agita durante 60 h. La mezcla se evapora y el compuesto del título se aisla como un sólido blanco y se utiliza sin otra purificación. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8.54 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). d) Ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico Una mezcla de 5.0 g (22.5 mmol) de etiléster del ácido 2-acetilamino-6-metil-isonicotínico, 4.7 g (33.7 mmol) de carbonato de potasio y 3.8 mi (45 mmol) de bromuro de alilo se agitan en 20 mi de DMF. Después de 15 horas la reacción se está completa de acuerdo con el análisis de CCF (TLC). Se
agregan bromuro de alilo (1.9 mi, 22.5 mmol), carbonato de cesio (7.3 g, 22.5 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (8.3 g, 22.5 mmol) y la mezcla se agita durante 2 días. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de tolueno/TBME 9 a 2:1). Rendimiento de 5.79 g de etiléster contaminado con 10% de aliléster que podría no ser separado. El producto se disuelve en 50 mi de MeOH y se trata con 26.5 mi de hidróxido de sodio 1 N acuoso. Cuando el material de partida a desaparecido se neutraliza la mezcla con HCI 1 N (pH 3) y se extrae con acetato de etilo. El producto se evapora y se cristaliza a partir de MeOH acuoso para dar el compuesto del título como cristales blancos. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). Bloque de construcción A10: Ácido 2-alilam¡no-6-metoximetil-isonicotínico a) Ácido 2-cloro-6-metil-1 -oxi-isonicotínico Ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (6.86 g, 40 mmol, 1 eq.) se disuelve en AcOH (40 mi). Se agregan a la mezcla de reacción 2 mi de peróxido de hidrógeno (35% en agua), y la reacción se agita durante 76 horas a 95°C. Durante el tiempo de reacción, se agregan cinco veces en intervalos regulares 2 mi
de peróxido de hidrógeno (35% en agua). La mezcla de reacción se concentra y se co-evapora con tolueno para dar el producto. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 2.46 (s, 3H). b) Ácido 2-cloro-6-hidroximetil-¡sonicotínico Ácido 2-cloro-6-metil-1 -oxi-isonicotínico (7.3 g, 39 mmol, 1 eq.) se disuelve en anhídrido de ácido acético, y la mezcla de reacción se agita a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría luego a 40°C, y se agrega agua (40 mi) durante 2 horas. La mezcla se concentra y se purifica por cromatografía de columna utilizando DCM/MeOH/AcOH en una relación de 360 a 39 a 1 para dar el producto acetilado. El producto acetilado se disolvió en MeOH (50 mi) y se agregó hidróxido de sodio 2 N acuoso (25 mi). La reacción se agitó durante 4 horas y luego se diluyó con HCI 2 N. La mezcla se concentró y luego se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto. EM (ES-): 186 = [M-H]" c) Ácido 2-cloro-6-metoximetil-isonicotínico Ácido 2-cloro-6-hidroximetil-isonicotínico (4.6 g, 24.5 mmol, 1 eq.) se disuelve en 100 mi de DMF. Se agrega hidruro de sodio (3.53 g, 73.5 mmol, 3 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 10°C, luego se agrega en el transcurso de 15 minutos yoduro de metilo (7.63 mi, 123 mmol,
eq.). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se templa con 10 mi de hidróxido de sodio 4 N acuoso. La mezcla de reacción se diluye luego con HCI 4 N y se concentra. El residuo se diluye con DCM/MeOH 9 a 1, y la capa orgánica se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando DCM/EtOH/AcOH en una relación de 180 a 19 a 1 para dar el producto. EM (ES + ): 202 = [M + H] + d) ter-Butiléster del ácido 2-cloro-6-metoximetil-isonicotínico Ácido 2-cloro-6-metoximetil-isonicotínico (3.48 g, 15.5 mmol, 1 eq.) se disuelve en tolueno (60 mi) y se calienta a 80°C. Se agrega en porciones N , N-dimetilformamid-di-terbutilacetal (7.53 mi, 31 mmol, 2 eq.) durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluye luego con TBME y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar el producto. EM (Es + ): 258 = [M + H] + e) ter-Butiléster del ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico Pd(OAc)2 (97 mg, 0.42 mmol, 0.05 eq.), (+/-)-BINAP (269 mg, 0.42 mmol, 0.05 eq.), ter-butanolato de sodio (1.66 g, 17 mmol, 2 eq.) y alilamina (784 mg, 12.7 mmol, 1.5 eq.) son disueltos en tolueno (80 mi) y se agitan a 50°C durante 20 minutos. Se disuelve ter-butiléster del ácido 2-cloro-6-
metoximetil-isonicotínico (1.38 g, 5.4 mmol, 1 eq.) en tolueno (20 mi) y se agrega a la mezcla de reacción a 50°C en el transcurso de 20 minutos. La reacción se agita a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo y TBME (200 mi). Se agregan 4 g de cloruro de amonio, y la mezcla se agita durante 20 minutos. La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar el producto. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H),
4.01-3.97 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.62 (s, 9H). f) Ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico ter-Butiléster del ácido 2-alilamino-6-metox¡metil-isonicotínico (270 mg, 0.97 mmol, 1 eq.) se disuelve en HCI 4 N en dioxano (4.9 mi). La reacción se agita durante 83 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra luego y se co-evapora con tolueno para dar el producto. EM (ES + ): 223 = [M + H] + Bloque de construcción B1: ter-Butiléster del ácido [(1S.3S)-5-al¡loxi-1-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-3-metil-pentil]-carbámico a) Ácido 4-aliloxi-butírico Una mezcla de 13.77 g (160 mmol) ?-butirolactona y 40 mi de hidróxido de sodio 4 N acuoso se lleva a reflujo durante 10 minutos y se evapora. El sólido blanco residual se seca a 80°C
bajo alto vacío. El producto se absorbe en 200 mi de DMSO seco y subsecuentemente 6.3 g (150 mmol) de cloruro de litio anhidro y se agregan 12 g (150 mmol) de ter-butóxido de litio. Bajo enfriamiento de hielo se agregan 25.4 mi (300 mmol) de bromuro de alilo a una velocidad que la temperatura de reacción no exceda 35°C. La mezcla se agita durante tres horas. Se agregan 300 mi de hidróxido de sodio 2 N acuoso. Después de agitar durante 1 hora se lava la mezcla con 100 mi de TBME, se acidifica con HCI 6 N y hielo y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La destilación proporciona el producto como un líquido incoloro. RM N-1 H (400 MHz, CDCI3): 6.00-5.87 (m, 1H), 5.30 (dt, 1H), 5.21 (dt, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.96 (q, 2H). b) (R)-3-((R)-4-Aliloxi-2-metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 13.78 g (95.66 mmol) de ácido 4-aliloxi-butírico en 400 mi de THF a -30°C se agregan 11.54 g (95.66 mmol) de cloruro de pivaloilo y 34.7 mi (248.7 mmol) de trietilamina. La mezcla se agita durante 1.5 h a -20°C y se agregan 26.9 g (95.66 mmol) de (R)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona seguido por 4.66 g (110 mmol) de cloruro de litio. La mezcla se agita durante la noche mientras que la temperatura se deja elevar lentamente a 20°C. Se agregan una
solución acuosa al 10% de cloruro de amonio (300 mi) y 300 mi de TBME. La fase orgánica se lava con HCI 1 N, hidróxido de sodio 1 N acuoso y salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se absorbe en TBME/hexanos y después de agitar durante 1 hora se eliminan por filtración 1.68 g de (R)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona. El producto se obtiene como un aceite incoloro. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 7.53-7.30 (m, 10H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.26 (dt, 1H), 5.18 (dt, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). c) (R)-3-((R)-4-Aliloxi-2-metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona A una solución de 34.2 g (84 mmol) de (R)-3-((R)-4-aliloxi-2-metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona en 250 mi de THF a -70°C se agregan 100 mi (100 mmol) de una solución 1 M de hexametildisilazida de sodio en THF durante un período de 30 minutos. La mezcla se agita durante 1.5 h a -70°C y se agregan 26.2 mi (420 mmol) de yodometano. Se continúa la agitación mientras que se calienta lentamente la mezcla hasta sin separar el baño de enfriamiento. Después de 2 h se completa la reacción de acuerdo con el análisis de CCF y se vierte en 400 mi de 10% de solución de cloruro de amonio acuoso y 300 mi de TBME. La fase orgánica se lava con 5% de ácido cítrico y de manera extensa con agua. Después de la
eliminación de todos los solventes se obtuvo (R)-3-((R)-4-aliloxi-2-metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona como un aceite incoloro, bastante puro para otras transformaciones. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 7.56-7.29 (m, 10H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.15 (dt, 1H), 5.09 (dt, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 309-3.02 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). d) Metiléster del ácido (R)-4-aliloxi-2-metil-butírico A una solución de 36 g (855 mmol) de (R)-3-((R)-4-aliloxi-2-metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona en 180 mi de THF y 450 mi de MeOH a 10°C se agregaron 35.7 g (410 mmol) de bromuro de litio anhidro. Después de 5 minutos la mezcla se hizo homogénea y se agregaron 13 g (85.5 mmol) de DBU. Después de 5 horas se agregaron bajo enfriamiento 180 mi de 10% de solución de cloruro de amonio acuoso y 500 mi de agua. La mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con agua y TBME. Se recuperaron 13.4 g del auxiliar quiral. El filtrado se extrae con TBME dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavan con HCI 1 N y salmuera. El producto se seca con sulfato de magnesio y se destila a 1 mm Hg, p.e. 40-41°C como un líquido incoloro. RMN- H (400 MHz, CDCI3): 5.99-5.87 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H), 5.20 (dt, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H),
2.71-2.62 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.21 (d, 3H). e) (R)-4-Aliloxi-2-metil-butan-1 -ol Una solución de 12.9 g (75 mmol) de metiléster del ácido (R)-4-aliloxi-2-metil-butírico en 10 mi de dietiléter se agrega en gotas a una suspensión de reflujo de 2.85 g (75 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 100 mi de dietiléter. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se destruyó el exceso de hidruro de litio-aluminio por adición cuidadosa de 2.9 mi de agua, 2.9 mi de hidróxido de sodio 4 N acuoso y 6.5 mi de agua. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente se filtra la mezcla y se evapora para dar el compuesto del título como un líquido incoloro bastante puro para otras transformaciones. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 6.00-5.89 (m, 1H), 5.32 (dt, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 3H), 0.98 (d, 3H). f) Dietiléster del ácido 2-((S)-4-aliloxi-2-metil-butil)-malónico
En +10°C se agregan en porciones 21.9 g (115 mmol) de cloruro de tosilo a una solución de 15.2 g (105 mmol) de (R)-4-aliloxi-2-metil-butan-1 -ol en 150 mi de piridina seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de TsCI se destruye por la adición de 0.5 mi de agua y agitación durante 1 hora. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con 5% de ácido cítrico acuoso hasta que se elimina toda la piridina de acuerdo con el análisis de CCF. Subsecuentemente se lava con
agua (4x) y se evapora para dar 28.35 g del tosilato crudo como un aceite coloreado ligeramente. Este producto se absorbe en 10 mi de THF y se agrega a una solución agitada de dietilmalonato de sodio, preparado a partir de 21.6 mi (142 mmol) de malonato de dietilo y 5.68 g (142 mmol, 60% en aceite mineral) de hidruro de sodio en 100 mi de THF. A la solución homogénea se agregan 1 g (2.7 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y 35 mi de DMF. La mezcla se calienta a 75°C durante la noche. Durante la reacción se precipitó el tosilsulfonato de sodio. Después del enfriamiento se diluyó la mezcla con 5% de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. El exceso de malonato de dietilo se elimina por destilación bajo alto vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1 :20; 1:8 y 1:3) y da el compuesto del título como un aceite incoloro. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 6.00-5.89 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H), 5.20 (dt, 1H), 4.22 (q, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.30 (t, 6H), 0.97 (d, 3H). g) Etiléster del ácido (S)-2-acet¡lamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico A una solución de 2.01 g (87.4 mmol) de metal de sodio en 75 mi de EtOH se agregan 25 g (87.4 mmol) de dietiléster del ácido 2-((S)-4-aliloxi-2-metil-butil)-malónico. La mezcla se
enfría a -20°C y se agregan 12.2 mi de nitrito de isoamilo (87.4 mmol). La mezcla se agita a -10°C hasta que ha desaparecido el material de partida. Se agrega agua y la mezcla se acidifica con HCI 2 N a pH 5 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora para producir 18.2 g de etiléster del ácido (S)-6-aliloxi-2-[(Z)-hidroxiimino]-4-metil-hexanoico crudo. La oxima intermedia se trata con 20 g (306 mmol) de polvo de Zn en 250 mi de AcOH. La reacción es exotérmica y la temperatura se eleva a 45°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se filtra sobre celita, se evapora y se trata inmediatamente con 23 g de anhídrido ácido y 31 mi de trietilamina. Después de 2 horas se diluye la mezcla con 200 mi de EtOH/agua y se agita durante 1 hora. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con 10% de carbonato de sodio acuoso, 5% de ácido cítrico acuoso y salmuera. Se obtuvo el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros 1:1 después de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 1:2; 1:1). EM (ES + ): 272 = [M + H] + h) Etiléster del ácido (2S,4S)-2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico Una suspensión de 15.87 g (58.48 mmol) de etiléster del ácido (2S,4R/S)-2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico en 60 g de amortiguador fosfato de pH 7.5 se trata con 160 µ? de Alcalase Typ DX (Lot: PMN0466) bajo condiciones establecidas
de pH. Cuando se alcanza la conversión del 41.9% se ajusta la mezcla de reacción a pH 8 y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina bajo presión reducida para producir el isómero no deseado como un aceite amarillo. Etiléster del ácido (2R,4S)-2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico 92.92% d.e. (HPLC Chiralpak AD-H 1192, 250x4.6 mm, 5 µ?, Hexano/EtOH/MeOH 96/2/2, 1 ml/min,) tiempo de retención = 12.53 min (2R.4S), 17.63 min (2S.4S). RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 1.00 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.40-1.80 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (q, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.90 (m, 2H), 6.10 (d, 1H). La solución acuosa que contiene el producto se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. Etiléster del ácido (2S,4S)-2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico Rf: (AcCN/EtOH/ácido acético/H20 = 70/20/5/5): 0.67. i) Ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-amino-4-metil-hexanoico A la fase acuosa que contiene etiléster del ácido (2S.4S)- 2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico, se agrega CoCI2 a una concentración final de 10"4 molar. Después de la adición de 250 mg de Acylase Amano (Lot: ACV12502) la mezcla se agita a temperatura hasta que desaparece completamente el etiléster del ácido (2S,4S)-2-acetilamino-6-aliloxi-4-metil-hexanoico.
Esta solución se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación Rf: (AcCN/EtOH/ácido acético/H20 = 70/20/5/5): 0.21. j) Ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-hexanoico A la solución acuosa de ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-amino-4-metil-hexanoico se agregaron a 0°C 100 mi de THF seguido por la adición de 7.9 g (57.1 mmol) de carbonato de sodio y 9.4 g (43.7 mmol) de Boc20. Después de agitar durante la noche a t.a se eliminó THF en vacío y la mezcla de reacción acuosa se lavó 3 veces con DCM. El pH se ajusta a 3 y la solución acuosa se extrae con DCM. La fase acuosa se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar el producto como un aceite incoloro. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3): 1.00 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H) k) Metiléster del ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-hexanoico Una solución de 5.3 g (17.2 mmol) de ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-hexanoico en 17.2 mi de DMF se enfría a 0°C, se agregan 4.81 g (34.5 mmol) de carbonato de potasio (en polvo) y 1.73 (3.94 g, 27.7 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante 2.5 días mientras que se calienta a t.a. Después de la adición de 85 mi de agua y
la mezcla se extrae con tolueno, se lavan las capas orgánicas con agua, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para dar el producto como un aceite incoloro, el cual se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.19 (d, 1H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.84 (d, 3H). I) ter-Butiléster del ácido [( 1 S,3S )-5-a I i lox i- -(2-cíoro-acetil)-3-metil-pentil]-carbámico Una solución de 315 mg (1.00 mmol) de metiléster del ácido (2S,4S)-6-aliloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-hexanoico en 10 mi de THF se enfría a -78°C y se agregan 0.30 mi (4.0 mmol) de metano de cloro y yodo. Una solución de THF 0.84 M de LDA (5.94 mi, 5. mmol) se agrega en gotas mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de -73°C, y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se templa cuidadosamente con 1.1 mi (19.2 mmol) de ácido acético glacial mientras que la temperatura se mantiene por debajo de -65°C. Después de agitar durante 15 minutos a -78°C la mezcla se deja calentar a 0°C y se agregan 15 mi de una solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturada. La mezcla se extrae con TBME, la capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio 1 M acuoso y sulfito de sodio 1 M, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El
producto se utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación. EM (CL/EM): 355.8 = [M + Na] + m) ter-Butiléster del ácido [( 1 S,3S)-5-aliloxi-1 -((S)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-3-metil-pentil]-carbámico Una solución de 77 mg (2.0 mmol) de borohidruro de sodio en 22 mi de EtOH se enfría a -78°C, se agrega en gotas una solución de 605 mg (1.00 mmol) de ter-butiléster del ácido [(1S,3S)-5-aliloxi-1-(2-cloro-acetil)-3-metil-pentil]-carbámico crudo en 6 mi de EtOH, manteniendo la temperatura interna por debajo de -75°C. Después de agitar se continúa a -78°C durante 30 minutos, se agregan en gotas 4.0 mi de HCI 0.5 M manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La mezcla se deja calentar a t.a, el pH se ajusta a 7 y se evapora EtOH. El residuo se absorbe hasta EtOAc, se lava con solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturada, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 90/10 a 80/20) y da el producto como un sólido amorfo café pálido. RMN- H (400 MHz, d6-DMSO): 6.56 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.56
(d, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H),
1.40-1.28 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (d, 3H). Los siguientes compuestos son obtenidos a partir de los nitrilos correspondientes siguiendo análogamente los procedimientos conocidos. Los nitrilos están disponibles
comercialmente o pueden prepararse siguiendo análogamente los procedimientos conocidos. Bloque de construcción C1: 1 -(4-ter-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H). Bloque de construcción C2: 1 -(4-lsopropil-pirid-2-il)-ciclopropilamina RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.19-2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (q, 2H), 0.91 (q, 2H). Bloque de construcción C3: 1 -(3-ter-Butil-fenil)-ciclopropilamina RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H). Bloque de construcción C4: 1 -(5-Bromo-pirid-3-il)-ciclopropilamina RMN-1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8.42 (t, 2H), 7.94 (t, 1H), 1.01 (d, 4H). Bloque de construcción C5: 1 -[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropilamina a) Etiléster del ácido (Z)-2-hidroxi-6,6-dimetil-4-oxo-hept-2-enoico A una solución enfriada con hielo de etanolato de sodio
(128.5 g, 1.79 mol) en EtOH (2500 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega 4,4-dimetil-pentan-2-ona (195.0 g, 1.71 mol). Media hora más tarde, se agrega dietiléster del ácido oxálico (231.5 g, 1.71 mol). Después que se agitara a t.a durante 24 h, se diluye la mezcla de reacción con agua, y se acidifica a pH 2.0 por ácido clorhídrico acuoso 6N. La mezcla se contrae o reduce a aproximadamente 1 L y se extrae con DCM. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran ¡n vacuo para producir el producto como un líquido café. RMN-1H (300 MHz, CDCI3): 6.32 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.60 (t, 3H), 1.04 (s, 9H). b) Ácido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxílico A una solución de etiléster del ácido (Z)-2-hidroxi-6,6-dimetil-4-oxo-hept-2-enoico (298.5 g, 1.39 mol) en EtOH (1600 mi) se agrega clorhidrato de hidroxílamina (106.5 g, 1.53 mol) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agrega hidróxido de sodio acuoso 2N (1740 mi, 3.48 mol) a la reacción y la solución resultante se agita a t.a durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 6N, se concentra a aproximadamente 3 L, y se extrae con EtOAc (2000 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El sólido resultante se lava con éter y se seca para producir el producto.
RMN-1 H (300 MHz, DMSO-d6): 6.61 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 0.94 (s, 9H). c) ter-Butilamida del ácido 5-(2,2-dimetil-prop¡l)-isoxazol-3-carboxílico A una solución de ácido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxílico (125.4 g, 0.685 mol) en THF (1500 mi) y MeCN (1500 mi) se agregó HOBT (101.75 g, 0.753 mol) y EDCI (144.3 g, 0.753 mol). Después de 30 minutos de agitación, se agrega en gotas ter-butilamina (86.7 mi, 0.821 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se agita la reacción a t.a durante 1.5 horas. Los solventes son evaporados bajo presión reducida y el residuo se absorbe en DCM (200 mi). La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mi x 2), la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice (DCM) para dar el producto como un sólido blanco. EM (CL/EM): 239 = [M + H] + d) 5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrilo Una mezcla de ter-butilamida del ácido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxílico (58.0 g, 0.243 mol) y oxicloruro de fósforo (III) (156 mi, 1.70 mol) se calienta bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a t.a y se concentra para eliminar el exceso de oxicloruro de fósforo (III). El residuo se diluye con DCM (2000 mi) y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(500 mi x 2). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice (DCM/hexanos 1/1) para producir el compuesto objetivo como un líquido amarillo. RMN-1H (300 MHz, CDCI3): 6.36 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.00 (s, 9H). e) 1-[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropilamina A una mezcla de 5 g (30.4 mmol) de 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrilo y 10.1 mi (34.1 mmol) de isopropóxido de tita n i o ( I V) en 150 mi de dietiléter seco se agrega una solución de 22 mi de bromuro de etilmagnesio (3 M en dietiléter, 66.0 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se deja alcanzar la t.a en el transcurso de dos horas, 7.6 mi (60.6 mmol) de trifluoruro de boro-eterato de dietilo se agregan y se continúa la agitación durante una hora. Después de la adición de 90 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 M y 450 mi de dietiléter se obtienen fases trasparentes que son tratadas con 300 mi de 10% de hidróxido de sodio acuoso. La fase acuosa se extrae con dietiléter, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para producir un aceite anaranjado oscuro. Después de la filtración sobre una columna de elución de enlace C18 (Varían) con THF / MeCN, el aceite se purifica por CLAP (HPLC) (disuelta en 6 mi de tetrahidrofurano, 25 inyecciones, XBbridge columna C18, 19x150 mm, 5 µ?, gradiente de 95% de MeCN en agua a 10% de MeCN en agua,
que contiene 0.02% de hidróxido de amonio). Las fracciones de producto combinadas son concentradas y el producto se extrae con DCM para producir el producto como un sólido anaranjado. RMN- H (360 MHz, CDCI3): 5.50 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.90 (s, 9H).
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R^ es -(CH2)kN(Ra)Rb, en donde k es 0, 1 ó 2; Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci-4), croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -i I o , , -dioxo-1 , 2,3, 4-tetrah id rolla mbda*6*-benzo[e][ 1 ,2]tiazin-4-i lo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; y Rb es un grupo cicloalquilo de (C3-8), en el cual (a) uno de los miembros del anillo de carbono de la porción cicloalquilo de (C3-8), en donde son diferentes del miembro de anillo de carbono, para el cual el átomo de nitrógeno que porta Ra está unido, es reemplazado opcionalmente por un miembro de hetero-anillo, seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2- y -N(Rc)-, en donde Rc es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (Ci-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de Ci- ), arilo, aril- alquilo de (C1-4), heteroarilo o heteroaril-alquilo de (b) la porción cicloalquilo de (C3-8) es sustituida por 1 a 4 sustituyentes, independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (Ci-4)-alcoxi de (C1- ), alquiltio de (C^. ), alquilsulfinilo de (C1-4), alquilsulfonilo de (C -4), alquilcarbonilo de (Ci- ), alquilcarboniloxi de (C1-4), alcoxicarbonilo de (C1-4), alcoxicarboniloxi de (C1- ) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1. ), arilo, aril-alquilo de (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C -4), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (Ci-4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 ,1-dioxo- 1lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naft-1 - i I o , 1,1-d i oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-¡lo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1 lambda*6*-benzo[c][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo o ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo; y (c) la porción cicloalquilo de (C3-8) es opcionalmente sustituida en dos miembros de anillo de carbono adyacentes, que forman, junto con los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales están unidos, un grupo cicloalquilo de (C3-8), en donde (i) uno de los miembros de anillo de carbono del grupo cicloalquilo de (C3.8) formado de esta forma, los cuales son diferentes de los dos miembros de anillo de carbono adyacentes, a los cuales los dos sustituyentes están opcionalmente unidos, es reemplazado opcionalmente por un miembro hetero- anillo, seleccionado del grupo que consiste de -O-, - S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2- y -N(Rd)-, en donde Rd es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C -8), cicloalquilo de
- (C3-8)> cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (C1-4), arilo, aril-alquilo de (Ci-4), heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1- ), y (ii) el grupo cicloalquilo de (C3-8) formado así es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (Ci-4)-alcoxi de (C1- ), alquiltio de (C1-4), alquilsulfinilo de (C1-4), alquilsulfonilo de (C^. 4), alquilcarbonilo de (C1-4), alquilcarboniloxi de (C-i. 4), alcoxicarbonilo de (C1-4), alcoxicarboniloxi de (C . 4) y un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8), cicloalquilo de (C3-8), cicloalquilo de (C3-8)-alquilo de (Ci-4), arilo, aril-alquilo de (C1- ), heteroarilo, heteroaril-alquilo de (Ci-4), heterociclilo no aromático, heterociclil-alquilo de (C1-4) no aromático, croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -i lo, 1 ,1 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 lambda*6*-benzo[e][1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2- dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro- benzo[b]oxepin-5-ilo o 1 ,3,4,5-tetrahidro- benzo[c]oxepin-5-ilo; R2 es hidrógeno o alquilo de (Ci-8); R3 es hidrógeno, alquilo de (01-8) o un grupo opcionalmente sustituido de alquilo de (C1-8)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3- 8)OC( = 0)NH, cicloalquilo de (C3-8)alquilo de (d -4)OC( = 0)N H , aril-alquilo de (Ci-4)OC( = 0)NH, heteroaril-alquilo de (d. 4)OC( = 0)NH, alquilo de (C1-4)C( = 0)NH, cicloalquilo de (C3- 8)C( = 0)NH, ariloC( = 0)NH, aril-alquilo de (C1-4)C( = 0)NH, heteroariloC( = 0)NH o heteroaril-alquilo de (Ci- )C( = 0)NH; U es un enlace, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1 ,2-ileno, alquilenoxi de (C -3), alquilenamino de (C1-3), alquileno de (C1-8), NRe o un anillo aromático o heteroaromático, cuyo anillo es opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de (C1-8), hidroxi o alquilo de (C1-8), por lo cual Z y V están en la posición orto o meta entre sí, en donde Re es hidrógeno, alquilo de (C1-8) o cicloalquilo de (C3-7); V es CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 o CRfRfCRfRf, en donde cada Rf, independientemente, es hidrógeno, fluoro o alquilo de
- (C1-8); ya sea V! es hidrógeno, y
- V2 es hidroxi _ i y V2 juntos son oxo; W es alquileno de (Ci-8), O, S, S( = 0)2, C( = 0), C( = 0)0, OC( = 0), N(Rg)C( = 0), C( = 0)NRg o NRg, en donde Rg es hidrógeno o alquilo de (C1-8); X es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, por lo cual Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta entre sí; Y es un enlace, O, S( = 0)2, S( = 0)2NRh, N(Rh)S( = 0)2, NRh, C(Rh)OH, C( = 0)NRh) N(Rh)C( = 0), C( = 0)N(Rh)0 o ON(Rh)C( = 0), en donde Rh es hidrógeno, alquilo de (Ci-8) o cicloalquilo de (C3-8); Z es O, CH2, CF2, CHF, CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno o un enlace; y n es 0 a 5, el número de átomos de anillo incluidos en el anillo macrocíclico es 14, 15, 16 ó 17, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. 2. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, caracterizado porque comprende las etapas de a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R es N(Ra)Rb, i es hidrógeno y V2 es hidroxi, reacción de un compuesto de la fórmula en donde R2, R3, U, V, W, X, Y, Z y n son como se definen para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula HN(Ra)Rb (III), en donde Ra y Rb son como se definen para la fórmula I, o b) ciclización por metátesis de un compuesto precursor adecuado de cadena abierta, el cual porta, en cada caso, un enlace doble carbono-carbono en cada uno de los dos extremos de la cadena abierta, en presencia de un catalizador, por ejemplo un complejo de rutenio, tungsteno o molibdeno, en cada caso seguido opcionalmente por reducción, oxidación u otra funcionalización del compuesto resultante y/o por disociación de cualesquiera grupos protectores opcionalmente presentes, y de recuperación del compuesto obtenible así de la fórmula I en la forma de base libre o en la forma de sal de adición ácida. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque está en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque está en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación beta-amiloidea.
- 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéutico.
- 6. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación beta-amiloidea.
- 7. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque está en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación beta-amiloidea.
- 8. Un método para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación beta-amiloidea en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
- 9. Una combinación, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, para la administración simultánea o secuencial.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06117571 | 2006-07-20 | ||
| PCT/EP2007/057540 WO2008009750A2 (en) | 2006-07-20 | 2007-07-20 | Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2009000710A true MX2009000710A (es) | 2009-01-30 |
Family
ID=37467481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2009000710A MX2009000710A (es) | 2006-07-20 | 2007-07-20 | Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090312370A1 (es) |
| EP (1) | EP2046761A2 (es) |
| JP (1) | JP2009544599A (es) |
| KR (1) | KR20090039726A (es) |
| CN (1) | CN101490018A (es) |
| AU (1) | AU2007275067A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0715440A2 (es) |
| CA (1) | CA2657280A1 (es) |
| MX (1) | MX2009000710A (es) |
| RU (1) | RU2009105762A (es) |
| WO (1) | WO2008009750A2 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0325830D0 (en) * | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2007130794A (ru) * | 2005-01-13 | 2009-02-20 | Новартис АГ (CH) | Макроциклические соединения для применения в качестве ингибиторов bace |
| GB0500683D0 (en) * | 2005-01-13 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526614D0 (en) | 2005-12-30 | 2006-02-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2009105764A (ru) * | 2006-07-20 | 2010-08-27 | Новартис АГ (CH) | Макроциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов васе |
| WO2014021383A1 (ja) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | 協和発酵キリン株式会社 | 縮環複素環化合物 |
| US10202355B2 (en) | 2013-02-12 | 2019-02-12 | Buck Institute For Research On Aging | Hydantoins that modulate bace-mediated app processing |
| CN108732355B (zh) * | 2017-04-25 | 2021-06-25 | 首都医科大学附属北京安定医院 | 一种测定bace1酶切nrg1活性的检测方法及其试剂盒 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03011466A (es) * | 2001-06-12 | 2004-07-01 | Elan Pharm Inc | Macrociclos utiles en tratamiento de enfermedades de alzheimer. |
| US7067507B2 (en) * | 2001-06-12 | 2006-06-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease |
| GB0325830D0 (en) * | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2007130794A (ru) * | 2005-01-13 | 2009-02-20 | Новартис АГ (CH) | Макроциклические соединения для применения в качестве ингибиторов bace |
| GB0500683D0 (en) * | 2005-01-13 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526614D0 (en) * | 2005-12-30 | 2006-02-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2009105764A (ru) * | 2006-07-20 | 2010-08-27 | Новартис АГ (CH) | Макроциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов васе |
| RU2009105826A (ru) * | 2006-07-21 | 2010-08-27 | Новартис АГ (CH) | 2,4-ди(ариламино)питимидин-5-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов jak-киназ |
-
2007
- 2007-07-20 KR KR1020097001065A patent/KR20090039726A/ko not_active Withdrawn
- 2007-07-20 AU AU2007275067A patent/AU2007275067A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-20 JP JP2009519995A patent/JP2009544599A/ja not_active Withdrawn
- 2007-07-20 BR BRPI0715440-2A patent/BRPI0715440A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-07-20 CN CNA2007800274885A patent/CN101490018A/zh active Pending
- 2007-07-20 CA CA002657280A patent/CA2657280A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-20 WO PCT/EP2007/057540 patent/WO2008009750A2/en not_active Ceased
- 2007-07-20 RU RU2009105762/04A patent/RU2009105762A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-07-20 EP EP07819910A patent/EP2046761A2/en not_active Withdrawn
- 2007-07-20 MX MX2009000710A patent/MX2009000710A/es unknown
- 2007-07-20 US US12/374,467 patent/US20090312370A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007275067A1 (en) | 2008-01-24 |
| CA2657280A1 (en) | 2008-01-24 |
| KR20090039726A (ko) | 2009-04-22 |
| CN101490018A (zh) | 2009-07-22 |
| US20090312370A1 (en) | 2009-12-17 |
| EP2046761A2 (en) | 2009-04-15 |
| JP2009544599A (ja) | 2009-12-17 |
| RU2009105762A (ru) | 2010-08-27 |
| WO2008009750A3 (en) | 2008-03-20 |
| WO2008009750A2 (en) | 2008-01-24 |
| BRPI0715440A2 (pt) | 2013-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2009000710A (es) | Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace. | |
| JP2010031029A (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| US8039455B2 (en) | Macrocyclic compounds useful as BACE inhibitors | |
| CN116848096B (zh) | 经取代的吗啉的衍生物及其用途 | |
| US20090170878A1 (en) | Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors | |
| US20080132477A1 (en) | Macrocyclic Compounds Useful as Bace Inhibitors | |
| US8008250B2 (en) | Macrocyclic compounds and compositions useful as BACE inhibitors | |
| WO2009013293A1 (en) | Substituted cyclohexanecarboxamides useful as bace inhibitors | |
| MX2008008528A (es) | Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HH | Correction or change in general |