JP2010031029A

JP2010031029A - ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2010031029A
Application number: JP2009230269A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Iwayama; 聡岩山; Hajime Koganei; 肇小金井; Shinichi Fujita; 真一藤田; Tomoko Takeda; 智子武田; Hiroshi Yamamoto; 浩史山本; Seiji Niwa; 誠司丹羽
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2010-02-12
Also published as: EP1481673A1; JP4428053B2; WO2003066040A1; US20050009814A1; AU2003207219A1; US7713957B2; JPWO2003066040A1; EP1481673A4

Abstract

【課題】疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物を提供する。
【解決手段】ガバペンチンもしくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩と、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、例えば、下記構造を有する化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。

【選択図】なし

Description

本発明は、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物に関するものであり、主として、疼痛の予防・軽減・治療に有効な医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記活性成分による疼痛の予防・軽減・治療方法、及び、上記活性成分の使用に関する。

ガバペンチンは疼痛の軽減作用を有することが知られている。現在のところ、ガバペンチンの作用機序は明確にはされていない。γ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体ではあるが、GABA受容体には結合しない。しかしながら、脳内GABA濃度およびGABA合成率を増加させる。GABAは抑制性神経伝達物質であり、また、GABAアゴニストが顕著な抗アロデニア作用を持つことが動物モデルで知られていることから、ガバペンチンが上記の作用を通して鎮痛作用を示している可能性が示唆されている（Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000）。また、ガバペンチンはカルシウムチャンネルのα2δサブユニットに結合することから、カルシウム電流を抑制する可能性も示唆されている。しかしながら、ガバペンチンはN型カルシウムチャンネルを含む電位依存性カルシウムチャンネルに作用しないとする報告（Epilepsy Res. 16:89-98, 1993）から、Ｎ型カルシウムチャンネルには作用しない事を示唆すると共に、P/Q型カルシウムチャンネルに作用するとする報告（Br. J. Pharmacol. 130:900-906, 2000）、さらにはN型、L型およびP/Q型カルシウムチャンネルに作用するとする報告（Br. J. Pharmacol. 135:257-265, 2002）まで様々あり、統一された見解には至っていない。
プレガバリンもガバペンチンと同じくGABAの誘導体であり、疼痛の軽減作用を有することが知られている。その作用機序は明確ではないが、ガバペンチンと同様に神経組織におけるGABA濃度を上昇させると予測されている。また、プレガバリンはガバペンチン結合部位からガバペンチンを遊離させることも知られている（Epilepsy Res. 34:1-41, 1999）。

一方、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤も疼痛の軽減作用を有することが知られている。Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤は、神経に特異的に存在するＮ型カルシウムチャネルに作用し、神経へのカルシウムの流入を阻害する。痛み信号を伝える求心性侵害受容性神経の前シナプス末端には高密度でＮ型カルシウムチャンネルが存在し、痛み信号の中枢神経への伝達に関与している（Exp. Opin. Ther. Patents 8:1237-1250, 1998）。Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤は、このＮ型カルシウムチャンネルを介したカルシウムの神経への流入を阻害し、神経伝達物質の放出を抑制し、中枢神経への痛み信号の伝達を阻害するため、その鎮痛作用を発揮する。
ところで、ガバペンチン若しくはプレガバリンは、種々の薬剤と併用する態様が知られており、このような併用の態様は、下記文献や特許に記載されている。 1）Eur. Neurol.、2000年、44巻、45-48頁には、(a)ガバペンチン、及び、(b)ラモトリジン若しくはカルバマゼピンを併用することが記載されている。

2）Anesthesiology、2000年、92巻、500-506頁には、(a)ガバペンチン、及び、(b)非NMDA拮抗剤である6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dioneを併用することが記載されている。
3）Anesthesiology、1999年、91巻、1006-1013頁には、(a)ガバペンチン、及び、(b)非ステロイド系抗炎症剤であるイブプロフェンを併用することが記載されている。
4）Pain、1997年、72巻、375-382頁には、(a)ガバペンチン、及び、(b)モルヒネを併用することが記載されている。
5) WO 99/12537には、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン、及び、(b)鎮痛剤若しくはN‐メチル‐D‐アスパルテート受容体拮抗剤若しくは非ステロイド抗炎症薬を併用することが記載されている。
6) WO 00/61188には、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン、及び、(b)ナトリウムチャンネル阻害薬を併用することが記載されている。

しかしながら、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物は知られておらず、しかも、ガバペンチン若しくはプレガバリン及びＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤の併用による効果はこれまでのところ確認されていない。
なお、WO2001/76576には、(a)ニコチン受容体パーシャルアゴニスト、(b)鎮痛薬、及び、(c)医薬的に許容しうる担体、から成る疼痛や偏頭痛の治療のための医薬組成物が記載されており、その構成要素である鎮痛薬(b)中に、抗痙攣薬又はＮ型カルシウムチャンネル阻害薬等が記載されており、その抗痙攣薬としてガバペンチン若しくはプレガバリン等を含むとの記載が見られるが、WO2001/76576は、 (a),(b),(c)の三成分からなることを特徴とする疼痛や偏頭痛治療のための医薬組成物、及び、三成分を有することによる併用効果が開示されているのであって、本願記載の発明である、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の記載はなく、更に、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、による併用の効果の記載は一切見られない。

疼痛の予防・治療においては従来の医薬にも増して、その治療効果が優れ、かつ副作用が見られないなど、医薬として充分に優れた性質を有する医薬が切望されている。例えば、ガバペンチンの場合、帯状疱疹後神経痛における患者の自己評価による有効率は約60％と報告されているが（Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000）、さらに治療効果を高めることは、その治療において大きな意義を持つと考えられる。
更に、ガバペンチンによる疼痛治療には高用量の投与が必要であるが、ガバペンチンの高用量の投与においては、傾眠、めまい、運動失調等の副作用の発現が認められている（Pharmacol. Ther. 88:163-185, 2000 ）。
また、プレガバリンの高用量の投与においても、運動機能の有意な抑制が見られることがラットで認められており（Br. J. Pharmacol. 121: 1513-1522, 1997）、臨床試験においても、傾眠、めまい等の副作用の発現が認められている（Neurology. 54(S3): A421, 2000）。
したがって、現在の疼痛療法の多くで認められる副作用の発生率を低下させる疼痛療法の必要性は非常に高い。

本発明は、疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、ガバペンチンを単独で投与した場合の鎮痛効果に対し、ガバペンチンをＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤と併用投与した場合、さらに強力な鎮痛作用を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは、プレガバリンを単独で投与した場合の鎮痛効果に対し、プレガバリンをＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤と併用投与した場合、さらに強力な鎮痛作用を示すことも見いだした。
なお、併用投与における潜在的な利点として、単一の薬剤を高用量で投与する場合と比較し、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、を併用投与することにより、治療効果を達成するために必要な薬剤用量を低減させることができ、結果として副作用が低減できることが考えられる。

すなわち、本発明は、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供する。
また、本発明は、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、活性成分として、(a)疼痛を予防・軽減・治療する有効量のガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b) 疼痛を予防・軽減・治療する有効量のＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防・軽減・治療方法を提供する。
また、本発明は、疼痛の予防・軽減・治療剤製造のための、（a）ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、および、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用に関する。

図１は、ホルマリンテストにおいてガバペンチンの鎮痛作用を示す図である。図２は、ホルマリンテストにおいて化合物A、ガバペンチン、及び、「化合物Aとガバペンチンの併用時」の鎮痛作用を示す図である。図３は、ホルマリンテストにおいて、化合物B、ガバペンチン、及び「化合物Bとガバペンチンの併用時」の鎮痛作用を示す図である。図４は、ホルマリンテストにおいてプレガバリンの鎮痛作用を示す図である。図５は、ホルマリンテストにおいて、化合物B、プレガバリン、及び「化合物Bとプレガバリンの併用時」の鎮痛作用を示す図である。

本発明の活性成分である「ガバペンチン」および「プレガバリン」は一般名称であり、その化学名はそれぞれ１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸および（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と表される。
また、本発明の活性成分である「Ｎ型カルシウムチャネル拮抗剤」とは、神経に特異的に存在するＮ型カルシウムチャネルに作用し、神経へのカルシウムの流入を阻害する薬剤を表す。
「Ｎ型カルシウムチャネル拮抗剤」の一例として、下記（I）〜（X）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
なお、（I）で示される化合物は新規なＮ型カルシウムチャネル拮抗剤であり、一方、(II)〜(X)で示される化合物は公知のＮ型カルシウムチャネル拮抗剤で、表１記載の化学構造式を有しており、表中の文献・特許中に記載されている。

本発明の活性成分であるＮ型カルシウムチャネル拮抗剤としては、下記(I)で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
（I）：下記一般式（１）、（２）、（３）若しくは（４）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩。

(式中、Aは -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-、-CH₂-S-、-S-CH₂-、-O-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-N(R¹⁷)-CH₂-、-CH₂- N(R¹⁷)-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-N(R¹⁷)-(CO)-、-(CO)-N(R¹⁷)-、-(CO)-、-(SO)-、-C(R¹⁸R¹⁹)-（ここでR¹⁷はH、低級アルキルおよびアリールを表し、R¹⁸及びR¹⁹はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリールおよび-C(O)OR¹⁵（ここでR¹⁵は低級アルキル又はアリールを表す。）から選択される）を表し；
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCR¹あるいはCR²から選択され；
または、a、b、cおよびdのうちの1つはNであり；
各R¹、R²及びR⁴は独立して、H、ハロゲン、-CF₃、-OR¹⁴、-COR¹⁴、-SR¹⁴、-S(O)_tR¹⁵、-N(R¹⁴)₂、-NO₂、-OC(O)R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-OCO₂R¹⁴、-CN、-NR¹⁴COOR¹⁵、-SR¹⁵C(O)OR¹⁵または-SR¹⁵N(R¹⁶)₂（ここでR¹⁴はH、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル基を表し、R¹⁵は低級アルキル又はアリールを表し、各R¹⁶は独立してHおよび-C(O)OR¹⁵から選択され、tは1または2である）から選択され；

R³はHを表し；
Ｖ−ＷはＣ＝Ｃ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、またはＮ−ＣＨを表し；
ZはC、CHまたはNから選択され（ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる）；
nは0〜3を表し、
R⁵及びR⁶は独立してH、ハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを表し；
またはR⁵及びR⁶は一緒になって=Oまたは=Sを表し；
Y¹はOまたはSであり；

BはNR^17a、-NR^17a(CH₂)_vCHR²¹-、-(CH₂)_v-CHR²¹-を表し（ここでvは０から３を表し、R^17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、-(CH₂)_w-COOR²⁹、-(CH₂)_w-NR²⁹R³⁰（ここでR²⁹、R³⁰はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、ｗは０〜４を表す）、-(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
Gは-(CO)-、-(SO)-、-(SO₂)-、または共有結合を表し；
mは0から6を表し；
Y²はＣまたはSであり；
p及びqはそれぞれ独立に1、2または3から選択され；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、R^19aはH、低級アルキル、アリールを表し；またはR^18aとR^19aは一緒になってハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す）、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）または下記一般式（５）で表される基であり；

（式中Y⁴及びY³はそれぞれO又はSを表し；sは0から6を表し；
EはNR²²、CHR²³を表し（ここでR²²はH、低級アルキルおよびアリールを表し；R²³はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-(CH₂)₄NH₂、-(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
R²⁴はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R²⁵はH、低級アルキル、アリール、-OR^18a、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰または-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表す。）
R⁹はH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰または-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表し；
R¹⁰はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R¹¹はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R¹²はH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）又は下記一般式（６）で表されるような置換基を表し；

（式中sは1から6を表し；
Y³はOまたはSを表し；
R²⁶はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R²⁷はH、低級アルキル、アリール、-OR^18a、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表す）；
またはR¹¹及びR¹²は窒素原子と一緒になって下記一般式（７）で表されるような置換基を表す。

（ここでY³はOまたはSを表し、R²⁷は前述した基を表す。））
本発明に於ける「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を示している。アルキル基、アルケニル基、、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルカノイル基の成分としてのアルキル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基がそのようなアルキル基の例である。これらのうち、炭素数が１〜４の基が好ましい。アリール低級アルキル基は例えばベンジル基等が挙げられる。ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。本明細書において、アリール基は、置換及び無置換のアリール基を意味し、好ましくはフェニル及び置換されたフェニル基でありハロゲン、アルキル及びアルコキシが特に置換基として考えられる。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。鎖中にヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。

上記（Ｉ）中一般式（１）、（２）、（３）、（４）においてＡで表される基は -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-、-CH₂-S-、-S-CH₂-が好ましく、特に-CH=CH-が好ましい。
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCHが好ましい。
R¹〜R⁴は水素原子が好ましい。
Ｖ−Ｗで表される基は好ましくはＣ＝Ｃ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、またはＮ−ＣＨから選択され、特にＣ＝Ｃが好ましい。
Ｚで表される基は好ましくはＣ、ＣＨまたはＮから選択され（ただしＺがＣのとき点線で表される結合は二重結合となり、ＺがＣＨまたはＮのとき点線で表される結合は単結合となる）、特に好ましくはＣである。
nは好ましくは1または2を表し、特に好ましくは２である。
R⁵及びR⁶は水素原子が好ましく、またはR⁵及びR⁶は一緒になって=Oが好ましい。

Y¹は好ましくは酸素原子を表す。
Ｂで表される基であるNR^17a、-NR^17a(CH₂)_vCHR²¹-のＲ17としては水素原子が好ましく、-NR^17a(CH₂)_vCHR²¹-、-(CH₂)_v-CHR²¹-のＲ21としては水素原子、ヒドロキシメチル基が好ましい。Ｂとしては-(CH₂)_v-CHR²¹が特に好ましい。ｖは０から３が好ましいが特に２と３が好ましい。
またＧで表される基は-(CO)-または共有結合が好ましい。
mは0〜６を表し、０から３が好ましい。
p及びqは好ましくはそれぞれ独立に1を表し、Ｙ²は炭素原子及び硫黄原子のいずれもが好ましい。
R⁷及びR⁸として水素原子、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰が好ましい。ここでR^18aは低級アルキルが好ましいが特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基が好ましい。R^19aは水素原子、低級アルキル基が好ましく、またはR^18aと一緒になってシクロアルキルを形成するものが好ましい。R²⁰としては低級アルキル基が好ましく特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基が好ましい。

またはR⁷及びR⁸として上記一般式（５）で表される基が好ましい。式中sは0〜2が好ましく、Eは好ましくはCHR²³を表し（ここでR²³は好ましくはHを表す）、Y³、Y⁴は好ましくはOを表す；またR24は好ましくはHを表し、R25は好ましくは-OR²⁰、-(CO)OR²⁰を表す。
R⁹として-(CO)OR²⁰が好ましい。
R¹⁰は好ましくはHを表し；
R¹¹は好ましくはHを表し；
R¹²は好ましくは上記一般式（６）で表されるような置換基を表し；
（式中sは好ましくは2または3を表し； Y3は好ましくはOを表し；
R²⁶は好ましくはHを表し； R²⁷は好ましくは-OR²⁰、-(CO)OR²⁰を表す）。
またはR¹¹及びR¹²は窒素原子と一緒になって上記一般式（７）で表されるような置換基を表すのが好ましい。（式中、Y³は好ましくはOを表し、R²⁷は好ましくは-OR²⁰、-(CO)OR²⁰を表す）
また不斉炭素原子を有する場合その立体配置は（Ｒ）体、（Ｓ）体またはそれらの混合物のいずれもが好ましい。

又、一般式（１）、（２）、（３）及び（４）中、
Ｖ−ＷがＣ＝Ｃ、ＣＨ−ＣＨ、またはＮ−ＣＨで表され；
ZはC、CHまたはNから選択され（ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる）；
BがNR^17a、CHR²¹、CH₂CHR²¹で表され（ここでR^17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-(CH₂)₄NH₂、-(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
R^18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R^19aがH、低級アルキル、アリールで表され；またはR^18aとR^19aが一緒になってハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表され、R²⁵及びR²⁷がそれぞれH、低級アルキル、アリール、、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰または-(CS)OR²⁰で表わされるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

又、一般式（１）、（２）、（３）及び（４）中、
Aが -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-、-CH₂-S-、-S-CH₂-を表し；
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し；
R³及びR⁴がそれぞれHを表し；
R⁵及びR⁶がそれぞれHを表し；
またはR⁵及びR⁶が一緒になって=Oを表し；
nが1または2を表し、

Y¹がOを表し；
BがNR^17a、CHR²¹、CH₂CHR²¹を表し（ここでR²¹はH、低級アルキル、アリール、-CH₂OHを表す）；
Gが-(CO)-または共有結合を表し；
mが0から6を表し；
p及びqがそれぞれ1を表し；
R⁷及びR⁸がそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリールを表す）、-(CO)N R^18aR^19a、（ここでR^19aはH、低級アルキル、アリールであり；またはR^18aと一緒になってハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す）、-(CO)OR²⁰（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）または下記一般式（８）で表される基であり；

（式中Y⁴及びY³はそれぞれOを表し；sは1または2を表し；
EはCHR²³を表し（ここでR²³はHを表す）；
R²⁴はHを表し；
R²⁵は-(CO)OR²⁰を表す）；
R⁹が-(CO)OR²⁰を表し；
R¹⁰がHを表し；
R¹¹がHを表し；
R¹²が下記一般式（９）で表されるような置換基を表し；

（式中sは2または3を表し；
Y3はOを表し；
R²⁶はHを表し；
R²⁷は-(CO)OR²⁰を表す）
またはR¹¹及びR¹²が窒素原子と一緒になって下記一般式（１０）で表されるような置換基を表すジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

又、一般式（１）中、Aが -CH=CH-、-CH₂-CH₂-を表し；
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し；
R¹及びR²がそれぞれHを表し；
R³及びR⁴がそれぞれHを表し；
Ｖ−ＷがＣ＝Ｃを表し；
nが2を表し；
R⁵及びR⁶がそれぞれHを表し；
Y¹がOを表すジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル
誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

又、一般式（１）、（２）、（３）及び（４）中、
Ｖ−ＷがＣ＝Ｃ、ＣＨ−ＣＨ、またはＮ−ＣＨで表され；
ZがC、CHまたはNから選択され（ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる）；
Bが-(CH₂)_v-CHR²¹を表し（ここでvは２または３を表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
R^18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R^19aがH、低級アルキル、アリールで表され；またはR^18aとR^19aが一緒になってハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

又、一般式（１）中、
Aが -CH=CH-、-CH₂-CH₂-を表し；
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し；
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶がそれぞれHを表し；
Ｖ−ＷがＣ＝Ｃを表し；
ｍが０を、nは2を表し；
Y¹が酸素原子を表し、Ｇが共有結合を表し、
R⁷及びR⁸がそれぞれ独立にH、低級アルキル、-(CO) R^18a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリールを表す）、-(CO)OR²⁰（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリールを表す）で表されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明では、これらのうち、下記一般式（１１）で示されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。

（式中、R28は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数１から１２の環状アルキル基または環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基である。好ましくは分岐アルキル基であり、特に炭素数３〜８の分岐アルキル基が好ましい。）
本発明では、これらのうち、Aは -CH=CH-、-CH₂-CH₂-を表し；
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し；
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶がそれぞれHを表し；
Ｖ−ＷがＣ＝Ｃを表し；
ZがCかつ点線で表される結合が二重結合を表し；
nが2を表し；
Y¹がOを表すのが好ましい。
また、一般式（１）〜（４）中、特に、一般式（１）で表される化合物が好ましい。特に上記好ましい基を有する化合物がさらに好ましい。
本発明の活性成分であるＮ型カルシウムチャネル拮抗剤としては、更に、下記一般式（１−A）で示される化合物又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。

（式中、Aが -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-を表し；
Bが-(CH₂)_v-CHR²¹-を表し（ここでvは０から３を表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-(CH₂)_w-COOR²⁹、-(CH₂)_w-NR²⁹R³⁰（ここでR²⁹、R³⁰はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、ｗは０〜４を表す）を表す）；
Gが-(CO)-または共有結合を表し；
mが0から6を表し；
R⁷及びR⁸がそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）、-(CO)OR²⁰、（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す。）
本発明の活性成分であるＮ型カルシウムチャネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩としては、特に、下記化合物群（１−B）又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

特に、下記式で示される化合物、その類縁体又はそれらの医薬的に許容し得る塩が好ましい。

本発明の活性成分であるＮ型カルシウムチャネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩としては、表１に記載された下記（II）〜（X）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩も好ましい。
（II）：（−）−１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）へキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（III）：（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（IV）：３−フェニルプロピル４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（V）：（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタン酸［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］アミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VI）：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミノ］−４−メチルペンタン酸［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル］アミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VII）：（Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［（４−ベンジルオキシフェニル）−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−メチルペンタン−１−オン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VIII）：１−（６，６−ジフェニルヘキサノイル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］ピペラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（IX）：２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（２−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（X）：２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−［５−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩。

また、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物において、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が上記一般式（I）〜（X）、(１−Ａ)、若しくは、化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩であるのが好ましい。特に、一般式（II）〜（X）若しくは化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
また、活性成分として、(a)疼痛を予防・軽減・治療する有効量のガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b) 疼痛を予防・軽減・治療する有効量の上記化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩、を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防・軽減・治療方法において、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が上記一般式（I）〜（X）、(１−Ａ)、若しくは、化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩であるのが好ましい。特に、一般式（II）〜（X）若しくは化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。

また、疼痛の予防・軽減・治療剤製造のための、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用において、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が上記一般式（I）〜（X）、(１−Ａ)、若しくは、化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩であるのが好ましい。特に、一般式（II）〜（X）若しくは化合物群（１−Ｂ）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば疼痛の予防・軽減・治療剤として用いることができる。
「疼痛」とは、組織の実質的または潜在的障害と関連した、または、そのような傷害の言葉によって表される不快な感覚、情緒的体験と定義される。この疼痛としては、例えば、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症等に伴なう慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・糖尿病性神経痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内蔵痛、心因性疼痛、背部痛、反射性交感神経性ジストロフィー等が挙げられる。さらに、本発明の医薬組成物は、片頭痛、慢性頭痛の予防・軽減・治療剤としても利用できる。

本発明の活性成分であるガバペンチン若しくはプレガバリン、及び、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤は、医薬的に許容しうる塩の形態を取っていても良く、例えば、アンモニウム塩・ナトリウム・カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム・マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、モルホリン・ピペリジン等の有機アミンとの塩、アルギニン・リジン等の塩基性アミノ酸との塩、塩酸・硫酸・硝酸・臭化水素酸・リン酸等の無機酸との塩、シュウ酸・マレイン酸・酒石酸・フマル酸・コハク酸等の有機酸との塩、メタンスルホン酸・ベンゼンスルホン酸・ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、公知の手段に従って、医薬的に許容しうる担体と混合することによって製剤化されていても良い。

本発明の医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤・散剤・丸剤・顆粒剤・カプセル剤・シロップ等の経口剤、皮下注射剤・静脈内注射剤・筋肉内注射剤・硬膜外腔注射剤・クモ膜下腔注射剤等の注射剤、経鼻投与製剤・経皮製剤・軟膏剤等の外用剤、直腸坐剤・膣坐剤等の坐剤、点滴剤等が挙げられる。適当な製薬担体の例としては、カルボキシメチルセルロース・エチルセルロース等のセルロース誘導体、ポテトスターチ・コーンスターチ等の澱粉類、乳糖・ショ糖等の糖類、ピーナツ油・コーン油・ゴマ油等の植物性油、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、タルク等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、投与時に、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩とが組み合わされていればよい。すなわち、本発明の活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩は同時に投与される場合もあれば、時間差をおいて順次投与される場合もある。同時に投与される場合、本発明の各活性成分は同時に製剤化して得られる単一の製剤として投与される場合もあれば、各活性成分を別々に製剤化して得られる複数の製剤を同一投与経路もしくは異なる経路で投与する場合もある。時間差をおいて順次投与される場合は、各活性成分を別々に製剤化して得られる複数の製剤は、同一の投与経路または異なる投与経路で投与される。この際の各活性成分の投与順序は適宜選択できる。

本発明の医薬組成物は哺乳動物に対して用いられる。本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択できるが、通常、成人1日あたりの投与量として、ガバペンチンもしくはプレガバリンまたはそれらの塩は約１ｍｇから3600ｍｇ、Ｎ型カルシウム拮抗剤は0.01μｇから5ｇを用いる。
本発明のジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体（１）、（２）、（３）および（４）は次に示した方法を用いることにより製造することができる。
例えば、一般式（１）および（３）において、Ｙ₁が酸素原子であり、Ｂが-(ＣＨ₂)_V-ＣＨＲ²¹であり、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体（１−１）および（３−１）、また一般式（２）において、Ｙ₁が酸素原子であり、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体（２−１）は次の様にして製造することができる。

アミン（１３）または（１６）とカルボン酸（１４）または（１５）とを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体を得ることができる。このとき、３−（１０，１１−ジヒドロ−５H−ジベンゾ［a,d］［７］アヌレン−５−イリデン）ピロリジンについては[Patent: Fr1522934]にしたがって合成した。またＲ²¹がヒドロキシアルキル基である（１−１）、（１−３）はＲ²¹に対応するエステルを有する（１４）または水酸基を保護した（１４）を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。Ｒ²¹中にカルボキシル基を有する（１−１）、（１−３）はＲ²¹に対応するエステルを有する（１４）を用いて縮合後エステルを例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することによっても得られる。またＲ²¹中に１級または２級アミノ基を有する（１−１）、（１−３）はたとえばtert-ブトキシカルボニル基等でアミノ基を保護した（１４）を用いて縮合後酸等によって脱保護することによっても得られる。
また、一般式（１）および（３）において、Ｙ₁が酸素原子であり、ＢがNR^17a、-NR^17a(CH₂)_vCHR²¹-であり、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体（１−２）、（１−２'）、（３−２）および（３−２'）は例えば次の様にして製造することができる。

アミン（１３）または（１６）とアミン（１７）または（１７'）とを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、１，１’−カルボニルビス−１H−イミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体を得ることができる。またＲ²¹がヒドロキシアルキル基である（１−２'）、（３−２'）はＲ²¹に対応するエステルを有する（１７'）または水酸基を保護した（１７'）を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。
（１−３）および（３−３）において、次のようにｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）が存在している場合、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて（１−４）および（３−４）のようなアミンとすることができる。これに例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えば酸クロライドまたは酸無水物またはクロロ蟻酸エステルまたはカルバミン酸クロライドなどのアシル化剤を用いてアシル化し、（１−５）および（３−５）のようなジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体を得ることができる。

また、一般式（１）において、Ｙ₁が酸素原子であり、Ｂが-(CH₂)_v-CHR²¹-であり、Ｖ＝ＷがＮ−Ｃであり、nが２であり、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルキル誘導体（１−６）は例えば次の様にして製造することができる。ただし、ＸはＩ，Ｂｒ，Ｃｌなどのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基を表す。

（１８）のようなアニリン誘導体に対し、（１９）のようなハロゲン化物またはスルホン酸エステルを例えば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下で反応させると、（２０）のような３級アニリン誘導体を得ることができる。この（２０）に対し、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒を用いて脱ベンジル化を行い、（２１）のような２級アミンを得ることができる。この２級アミン（２１）に対し、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて（１４）のようなカルボン酸と縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体を得ることができる。またＲ²¹がヒドロキシアルキル基である（１−６）はＲ²¹に対応するエステルを有する（１４）または水酸基を保護した（１４）を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。
また（４）においてＹ₁が酸素原子の場合、（２２）のようなカルボン酸と（２３）のようなアミンとを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキル誘導体（４−１）を得ることができる。

（２２）のうち、Ｚ＝Ｃ、ｎ＝０の化合物（２４）は例えば以下のように合成できる。

例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下、ケトン（２５）をジエチルホスホノ酢酸エチル（２６）と縮合させ、目的化合物（２４）を得ることができる。
また、本発明に記載された上記(II)〜(X)で示される化合物は、例えば、表１から表２に示される文献記載の方法等に従って製造することができる。

参考例
次に、本発明に記載される化合物の製造方法を、参考例としてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら参考例に何ら限定されるものではない。
参考例１
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン３．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン２．２９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．１４ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２．２０ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１〜２：１）で精製して表題化合物を得た。
収量４．２９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）収率９４％
MS (ESI, m/z) 431 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (4H, m), 3.02 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.81-4.01 (3H, m), 5.51 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.38 (8H, m).

参考例２
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメート１．４０g（３
．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液１２ｍｌを加えて一晩撹拌した。４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、溶媒を減圧留去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル：ヘキサン１：２の溶液１０ｍｌを足し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加えた。生じた沈殿を濾別後、酢酸エチル：ヘキサン１：２の溶液で洗浄し、風乾した。さらに減圧下乾燥し、表題化合物を得た。
収量１．１５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）収率９４％
MS (ESI, m/z) 415 (M+H+DMSO-d₆)⁺
¹H-NMR (CDCl₃) (フリー体): 2.12-2.36 (4H, m), 2.36 (2H, s), 2.76-3.12 (2H, m), 3.13-3.50 (3H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.12-7.38 (8H, m).

参考例３
エチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩３７５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３０３ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えた後にクロロ蟻酸エチルエステル１３０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解したものをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９８：２）で粗精製後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）で精製して表題化合物を得た。
収量２１３ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）収率５３％
MS (ESI, m/z) 403(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.24 (3H, t), 2.12-2.36 (4H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 4.13 (2H, q), 5.65 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).

参考例４
t-ブチル（１Ｓ）−１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチルブチルカルバメートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１００ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシン１０９ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０５ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８４：１６〜７５：２５）で精製して表題化合物を得た。
収量２９．５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）収率１７％
MS (ESI, m/z) 487(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.84-0.99 (6H, m), 1.23-1.31 (2H, m), 1.41 (9H, d), 1.70 (1H, m), 2.10-2.40 (4H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.28 (1H, d), 6.92 (2H, d), 7.14-7.38 (8H, m).

参考例５
（１Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミドの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩２００ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１３７ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を加えた後に（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド８６．１ｍｇ（０．６５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９８：２）で粗精製後、シリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex^TM NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル９２：８〜１：４）で精製して表題化合物を得た。
収量１５４ｍｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）収率６７％
MS (ESI, m/z) 427 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.73 (1H, m), 1.04-1.19 (7H, m), 1.36 (1H, m), 2.12-2.36 (4H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.80-4.16 (3H, m), 6.65 (1H, bs), 6.92 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.21-7.40 (6H, m).

参考例６
（１Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミドの合成：
（１Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド７２．８ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）にエタノール１０ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）７２．８ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中４．０ＭＰａで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量６７．１ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 429(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.75 (1H, dd), 1.05-1.41 (7H, m), 1.37 (1H, dd), 2.30-2.51 (4H, m), 2.35-2.82 (2H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 3.31-3.46 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 4.00-4.19 (3H, m), 6.68 (1H, br s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.04-7.18 (6H, m).

参考例８
Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩１００ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８２．３ｍｇ（０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。ピバリン酸クロライド３９．２ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜３：１）で精製して表題化合物を得た。
収量６２．９ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）収率５６％
MS (ESI, m/z) 415 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.21 (9H, s), 2.14-2.35 (4H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.88-4.09 (3H, m), 6.83 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.12-7.22 (2H, m), 7.22-7.40 (6H, m).

参考例９
Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタンアミドの合成：
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸１００ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン２３．５ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７７．１ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解しトリエチルアミン３５．２ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜４：６）で精製し、表題化合物を得た。
収量３３．３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）収率２９％
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.32 (9H, s), 2.08-2.36 (4H, m), 2.41 (2H, t), 2.50-2.71 (2H, m), 2.24-2.96 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.93 (1H, m), 5.77 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.38 (8H, m).

参考例１０
Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２−メチル−１−プロパンアミン塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（イソブチル）カルバメート１２８．５ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．５ｍｌを加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜６５：３５）で精製した。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液を加えて生じた沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて表題化合物を得た。
収量１０２．６ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 387 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.08 (6H, d), 2.10-2.40 (５h, m), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (1H, br s), 3.69-4.10 (3H, m), 6.92 (2H, s), 7.10-7.21 (2H, m), 7.23-7.39 (6H, m), 9.03 (1H, br s), 9.68 (1H, br s).

参考例１１
Ｎ−｛３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
工程１
Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−β−アラニンの合成：
３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩５５８ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌに溶解させ、すぐにピバリン酸クロライド３６２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。２規定塩酸水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量１７３ｍｇ（０．９２９ｍｍｏｌ）収率２３％
¹H-NMR (CDCl₃): 1.18 (9H, s), 2.60 (2H, t), 3.51 (2H, q), 6.34 (1H, br s).

工程２
Ｎ−｛３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン２７５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−β−アラニン９０．０ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解した。トリエチルアミン１５２ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex^TM NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜７：３）で粗精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：３〜１：４）で精製して表題化合物を得た。
収量１４７ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.16 (9H, s), 2.11-2.36 (4H, m), 2.48 (2H, q), 2.94-3.12 (2H, m), 3.52 (3H, q), 3.84-4.00 (1H, m), 6.62 (1H, t), 6.92 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.38 (6H, m).

参考例１２
Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジメチルブタンアミドの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩８０.０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７５．９ｍｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。３，３−ジメチルブタン酸クロライド３５．１ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９３：７〜３：１）で精製して表題化合物を得た。
収量８０．１ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）収率８６％
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.03 (9H, s), 2.12 (2H, s), 2.15-2.39 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.40-3.54 (1H, m), 3.88-4.13 (3H, m), 6.49 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.21-7.41 (6H, m).

参考例１３
イソプロピル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩８０．０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７５．９ｍｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロ蟻酸イソプロピルエステル３１．９ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９３：７〜３：１）で精製して表題化合物を得た。
収量３８．６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）収率４３％
MS (ESI, m/z) 417(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.23 (6H, d), 2.12-2.48 (4H, m), 2.92-3.11 (2H, m), 3.36-3.53 (1H, m), 3.83-4.09 (3H, m), 4.90 (1H, m), 5.59 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).

参考例１４
Ｎ−｛３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１−プロパンアミン塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル（ネオペンチル）カルバメート１８４．１ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテル５ｍｌを加えて４規定塩酸／酢酸エチル溶液１ｍｌを入れ、生じた沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて表題化合物を得た。
収量１４９ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）収率１００％
MS (ESI, m/z) 415 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.24 (9H, s), 2.14-2.43 (4H, m), 2.52 (2H, s), 2.62-3.37 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.12-7.24 (2H, m), 7.26-7.40 (6H, m), 9.05 (1H, br s), 9.55 (1H, br s).

参考例１５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−アゼパンカルボキシアミド合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１００ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−アゼパンカルボキシアミド−（Ｌ）−ロイシン１２４ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０５g（０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解した。トリエチルアミン７４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１〜６５：３５）で粗精製後、再度シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して表題化合物を得た。
収量９８．９ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）収率５３％
MS (ESI, m/z) 512 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.54-1.02 (6H, m), 1.23-1.82 (11H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.39 (4H, m), 3.65 (1H, m), 3.3 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.21 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.15-7.39 (8H, m).

参考例１６
ｔ−ブチル２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメート４００ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）にエタノール５ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）４００ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中３．９ＭＰａで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量３９７ｇ（０．９１８ｍｍｏｌ）収率９９％
MS (ESI, m/z) 433 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.46 (9H, s), 2.29-2.50 (4H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.87-4.10 (3H, m), 5.56 (1H, br s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.09-7.20 (6H, m).

参考例１７
ｔ−ブチル２−オキソ−２−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメートの合成：
４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジン５００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５１５ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに懸濁させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン４１５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３６２ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９８：２）で粗精製後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１５：１）で精製して表題化合物を得た。
収量４３．１ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）収率５．６％
MS (ESI, m/z) 437 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.45 (9H, s), 2.50-2.64 (2H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 2.92-3.14 (2H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.13-4.24 (1H, m), 5.53 (1H, br s), 7.16-7.32 (6H, m), 7.48-7.54 (2H, d).

参考例１８
エチル２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
エチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメート１０５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）にエタノール３ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）１００ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中３．６ＭＰａで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量１０１．８ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）収率９７％
MS (ESI, m/z) 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.26 (3H, t), 2.30-2.52 (4H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.90-4.20 (５h, m), 5.68(1H, br s), 6.98-7.07 (2H, m), 7.07-7.21 (6H, m).

参考例１９
エチル２−オキソ−２−［４−（９H−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメートの合成：
工程１
２−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル２−オキソ−２−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート１３５ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタン２ｍｌを足し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加える。生じた沈殿を濾別後、ジクロロメタンで洗浄し、風乾した。さらに減圧下乾燥し、表題化合物を得た。
収量７２．４ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）収率６６％
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.40-2.54 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.34-3.75 (1H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 7.22-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 8.16 (3H, br s).

工程２
エチル２−オキソ−２−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメートの合成：
２−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン４１ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた後クロロ蟻酸エチルエステル１７．５ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものを加えた。１５分撹拌の後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８５：１００）で精製し、表題化合物を得た。
収量３６．７ｍｇ（０．０８９７ｍｍｏｌ）収率６７％
MS (ESI, m/z) 409 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.26 (3H, t), 2.48-2.64 (2H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 2.92-3.16 (2H, m), 3.51-3.64 (1H, m), 3.90-4.24 (５h, m), 5.67 (1H, br s), 7.22-7.33 (6H, m), 7.51 (2H, d).

参考例２０
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン５０ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロピオン酸４１．５ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５２．６ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：３）で精製し、表題化合物を得た。
収量７２．３ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）収率８９％
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1,49 (3H, s), 2.12-2.36 (4H, m), 3.86-3.36 (4H, m), 3.52-3.28 (1H, m), 3.85-4.08 (1H, m), 4.40-4.58 (1H, d), 4.69-4.83 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.22-7.39 (6H, m).

参考例２１
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレートの合成：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロピオン酸のかわりに３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を用いて参考例２０と同様に反応、精製を行った。
収量７０．８ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）収率７９％
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.29-1.52 (9H, m), 2.10-2.50 (4H, m), 2.70-3.45 (4H, m), 3.51-3.76 (1H, m), 3.82-4.07 (1H, m), 4.47 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.82-5.23 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.20-7.40 (6H, m).

参考例２２
ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシレートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１００ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−プロリン９４．０ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０５．２ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解しトリエチルアミン７４ｍｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１５５．８ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）収率９１％
MS (ESI, m/z) 471(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.26-1.52 (9H, m), 1.60-2.53 (8H, m), 2.80-3.26 (2H, m), 3.28-3.71 (3H, m), 3.77-4.10 (1H, m), 4.46-4.72 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.11-7.40 (8H, m).

参考例２３
ｔ−ブチル２−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピロリジン９４．０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン８３．７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０３．８ｍg（０．５４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解した。トリエチルアミン７２．８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８８：１２〜５：１）で精製して表題化合物を得た。
収量９７．９ｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 419 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.43 (9H, s), 2.48-2.67 (1H, m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.20-3.39 (3H, m), 3.58-4.00 (4H, m), 4.30 (1H, t), 5.45 (1H, br s), 7.00-7.24 (8H, m).

参考例２４
ｔ−ブチル２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリデン−１−ピペリジニル）−２−オキソエチルカルボキシレートの合成：
４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリデン−１−ピペリジン８８．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン６９．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８６．３g（０．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解した。トリエチルアミン６０．７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８８：１２〜５：１）で精製して表題化合物を得た。
収量１１５．８ｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）収率８６％
MS (ESI, m/z) 451 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.45 (9H, s), 2.09-2.20 (2H, m), 2.38-2.61 (2H, m), 3.10-3.52 (4H, m), 3.34-4.08 (3H, m), 4.86 (1H, d), 5.52 (1H, br s), 6.96-7.16 (５h, m), 7.20-7.35 (3H, m).

参考例２５
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルホルムアミドの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩１５０ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１−ヨードプロパン８０．５ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム８４．３ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１２０℃で一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜２：３）で精製して表題化合物を得た。
収量１８．８ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）収率１３％
MS (ESI, m/z) 359 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 2.14-2.38 (4H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.88-4.18 (3H, m), 6.76 (1H, br s), 6.93 (2H, s), 7.10-7.42 (8H, m), 8.25 (1H, s).

参考例２６
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（イソブチル）カルバメートの合成：
工程１
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−イソブチルグリシンの合成：
イソブチルアミン３６６ｍｇ（５．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．５２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌ中に溶解し、ブロモ酢酸６９５ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。さらに、ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート１．６３g（７．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液を加え、さらに１時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、ジクロロメタンで２回抽出する。さらに、水層に１規定塩酸水溶液１１ｍｌを加え、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量８２９．１ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）収率７２％
¹H-NMR (CDCl₃): 0.89 (6H, d), 1.45 (9H, d), 1.83 (1H, m), 3.09 (2H, t), 3.93 (2H, d).
工程２
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（イソブチル）カルバメートの合成：
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−イソブチルグリシン１７８ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１５０ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２１０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解した。トリエチルアミン１３９ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９５：５〜４：１）で精製して表題化合物を得た。
収量２２２．１ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）収率８３％
MS (ESI, m/z) 487 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.87 (6H, d), 1.44 (9H, d), 1.85 (1H, m), 2.10-2.48 (4H, m), 3.42-3.40 (4H, m), 3.49 (1H, br s), 3.72-4.34 (3H, m), 6.92 (2H, s), 7.12-7.38 (8H, m).

参考例２７
ｔ−ブチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（メチル）カルバメートの合成：
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン８３．１ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１００ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０５ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに溶解した。トリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜６５：３５）で精製して表題化合物を得た。
収量１０２ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）収率６３％
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.45 (9H, d), 2.12-2.37 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.95-3.12 (2H, m), 3.49 (1H, br s), 3.82-4.18 (3H, m), 6.93 (2H, s), 7.14-7.36 (8H, m).

参考例２８
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝ウレアの合成：
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール８９．２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２５．３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解させ、ｔ−ブチルアミン３６．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶かしたものをアルゴン気流下０℃でゆっくりと加えた。１時間撹拌の後、２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩１１０．７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３０．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させたものをゆっくりと加えた。２時間撹拌後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８５：１５〜３：２）で精製して表題化合物を得た。
収量７０．７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）収率６６％
MS (ESI, m/z) 430(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.31 (9H, s), 2.10-2.35 (4H, m), 2.03-3.10 (2H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.84-4.10 (3H, m), 4.56 (1H, br s), 5.30 (1H, s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.24 (2H, m), 7.27-7.7.27 (6H, m).

参考例２９
ｔ−ブチル２−（｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩３５．０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン１９．７ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７．２ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解した。トリエチルアミン１９．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３〜３：７）で精製して表題化合物を得た。
収量３１．８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）収率６９％
MS (ESI, m/z) 488 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.45 (9H, s), 2.12-2.38 (4H, m), 2.94-3.11 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.91-4.10 (3H, m), 5.06 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.00 (1H, br s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.22-7.39 (6H, m).

参考例３０
ｔ−ブチル３−（｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩３５．０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン２１．５ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７．２ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解する。トリエチルアミン１９．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３〜３：７）で精製して表題化合物を得た。
収量３２．５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）収率６８％
MS (ESI, m/z) 502 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.42 (9H, s), 2.12-2.38 (4H, m), 2.45 (2H, t), 3.04 (2H, m), 3.32-3.51 (3H, m), 3.87-4.10 (3H, m), 5.14 (1H, br s), 6.59 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.13-7.40 (8H, m).

参考例３１
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル（ネオペンチル）カルバメートの合成：
２，２−ジメチルプロピルアミン８７２ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、ナトリウムエトキシド３４．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、エチルアクリル酸１．００g（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。水を１ｍｌ加えて有機溶媒を減圧下留去し、ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート２．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて３時間３０分間撹拌した。ジクロロメタンで２回抽出した後、水層を１規定塩酸水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。これをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１４５ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１２２ｍｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトリエチルアミン１０７．５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜４：１）で精製して表題化合物を得た。
収量２３３ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）収率８５％
MS (ESI, m/z) 515 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.91 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.10-2.40 (4H, m), 2.48-2.71 (2H, m), 2.94-3.21 (4H, m), 3,49 (2H, t), 3.62 (1H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).

参考例３２
ｔ−ブチル２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
５−（４−ピペリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン６０．０ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン５０．０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６２．１ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解した。トリエチルアミン４３．７ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜６５：３５）で精製して表題化合物を得た。
収量８１．１ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）８６％
MS (ESI, m/z) 436 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.43 (9H, s), 1.60-1.77 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.77 (2H, br s), 3.15 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.38-3.60 (3H, m), 3.80-4.02 (3H, m), 4.20 (1H, m), 5.50(1H, br s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.05-7.15 (6H, m).

参考例３３
ｔ−ブチル（１Ｓ）−１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル（メチル）カルバメートの合成：
ジクロロメタン１０ｍｌ中ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン３８９ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１１ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン４１６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量３６８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）収率４８％
MS (ESI, m/z) 501 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.86-0.98 (6H, dd), 1.34-1.65 (10H, m), 2.03-2.38 (4H, m), 2.64-2.84 (3H, m), 2.88-4.18 (6H, m), 4.78-5.12 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.11-7.38 (8H, m).

参考例３４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル（１Ｓ）−１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル（メチル）カルバメート３４４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液４ｍｌを加えた。室温で５時間撹拌後減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量３０１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）収率１００％
MS (ESI, m/z) 401 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.86-1.04 (6H, m), 1.66-2.01 (５Ｈ, m), 2.16-2.56 (4H, m), 2.72 (3H, d), 2.94-3.26 (2H, m), 3.54-3.72 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.22-7.38 (6H, m).

参考例３５
ｔ−ブチル２−［［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
ジクロロメタン５ｍｌ中ｔ−ブトキシカルボニルグリシン１２９ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）に氷浴下１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１３４ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、プロトリプチリン塩酸塩１７６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７６ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量２２８ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 421 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.13-1.30 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2.73 (3H, d), 3.27-3.42 (1H, m), 4.36 (1H, s), 5.31 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.49 (2H, s), 7.29-7.50 (8H, m).

参考例３６
ｔ−ブチル２−［［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメートの合成工程１
３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミンの合成：
クロロホルム２０ｍｌ中シクロベンザプリン塩酸塩２．４６７ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え室温で１０分間撹拌した。クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にトルエン１５ｍｌを加え８０℃に加熱しクロロギ酸エチル４．０ｍｌ（４１．８ｍｍｏｌ）加え８０℃で１晩撹拌した。さらにクロロギ酸エチル４．０ｍｌ（４１．８ｍｍｏｌ）加え２日間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製した。これに１−ブタノール１１．４ｍｌ、粉状の水酸化カリウム１．９７ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で４時間加熱撹拌した。室温で反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量１．７２５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）収率８３％
MS (ESI, m/z) 262 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 2.26-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.53-2.66 (2H, m), 5.53 (1H, t), 6.86 (2H, d), 7.21-7.37 (8H, m).

工程２
ｔ−ブチル２−［［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
ジクロロメタン５ｍｌ中ｔ−ブトキシカルボニルグリシン１０５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン１３３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量１３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）収率６１％
MS (ESI, m/z) 419 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.45 (9H, d), 2.23-2.52 (2H, m), 2.68 (3H, d), 3.10-3.58 (2H, m), 3.72-3.88 (2H, m), 5.40-5.53 (2H, m), 6.84-6.88 (2H, m), 7.15-7.40 (8H, m).

参考例３７
ｔ−ブチル（１Ｓ）−１−｛［［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル（メチル）カルバメートの合成：
ジクロロメタン１０ｍｌ中ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン２８０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２０４ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン２７１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８２：１８）で精製し表題化合物を得た。
収量１７８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）収率３５％
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.63-0.96 (6H, m), 1.24-1.62 (11H, m), 2.22-2.91 (9H, m), 3.10-3.70 (2H, m), 4.66-5.08 (1H, m), 5.41-5.58 (1H, m), 6.79-6.91 (2H, m), 7.16-7.38 (8H, m).

参考例３８
（２Ｓ）−Ｎ−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］−Ｎ，４−ジメチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド塩酸塩の合成：
ｔ−ブチル（１Ｓ）−１−｛［［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル（メチル）カルバメート１６９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン５ｍｌ、トリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液を加えた。減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量１４５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）収率９９％
MS (ESI, m/z) 389 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.74-0.94 (6H, m), 1.40-1.75 (2H, m), 2.06-2.83 (9H, m), 3.08-3.60 (2H, m), 3.75-4.11 (1H, m), 5.40-5.51 (1H, m), 6.77-6.92 (2H, m), 7.16-7.41 (8H, m).

参考例３９
ｔ−ブチル２−［［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
ジクロロメタン１０ｍｌ中ｔ−ブトキシカルボニルグリシン２５１ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）に氷浴下１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２８１ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、ノルトリプチリン塩酸塩２８１ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４０ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製し表題化合物を得た。
収量２０３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）収率３３％
MS (ESI, m/z) 421 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.44 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2.30-2.48 (2H, m), 2.77 (3H, d), 2.85-3.56 (6H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 5.43-5.75 (1H, brd), 5.79 (1H, dt), 7.00-7.28 (8H, m).

参考例４０
ｔ−ブチル２−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデンアセチル）アミノ］エチルカルバメートの合成：
工程１
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン酢酸の合成：
ジメチルスルホキシド５５ｍｌ中ジエチルホスホノ酢酸エチル４．９９ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（６０％油性）８９０ｍｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−５−シクロヘプテンノン４．５８ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間１５分撹拌後１００℃で２日間加熱撹拌した。ジメチルスルホキシドを減圧下で留去、残渣にエタノール２０ｍｌ、６規定水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え１００℃で３日間加熱撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後１規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量１．５５２ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）収率２８％
MS (ESI, m/z) 247 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl₃): 5.90 (1H, s), 6.94 (2H, q), 7.30-7.46 (8H, m).

工程２
ｔ−ブチル２−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデンアセチル）アミノ］エチルカルバメートの合成：
ジクロロメタン５ｍｌ中５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン酢酸１７３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ―（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル１２４ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３）で精製し表題化合物を得た。
収量１８５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）収率６８％
MS (ESI, m/z) 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.44 (9H, s), 2.78-3.08 (3H, m), 3.27-3.42 (1H, m), 4.36 (1H, s), 5.31 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.49 (2H, s), 7.29-7.50 (8H, m).

参考例４１
ｔ−ブチル３−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデンアセチル）アミノ］プロピルカルバメートの合成：
ジクロロメタン５ｍｌ中５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン酢酸１７３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ―（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル１３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３）で精製し表題化合物を得た。
収量２３２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）収率８２％
MS (ESI, m/z) 403 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl₃): 1.24-1.37 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.82 (2H, q), 2.90-3.04 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.77 (1H, s), 5.48 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.29-7.50 (8H, m).

参考例４２
ｔ−ブチル４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデンアセチル）−１−ピペラジンカルボキシレートの合成：
ジクロロメタン５ｍｌ中５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン酢酸１７２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート１４４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量２７３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）収率９５％
MS (ESI, m/z) 417 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.42 (9H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.83-6.96 (2H, m), 7.28-7.57 (8H, m).

参考例４３
１−エチル−１−メチルプロピル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成
工程１
｛［（１−エチル−１−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの合成：
イソシアナート酢酸エチル０．５００ｍｌ（４．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．０５ｍｌを加え室温で５分撹拌した。反応液に３−メチル−３−ペンタノール０．５４７ｍｌ（４．４１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物を得た。
収量６２２ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）収率６７％
¹H-NMR (CDCl₃): 0.85 (6H, t), 1.26 (3H, t), 1.35 (3H, s), 1.66-1.91 (4H, m), 3.87 (2H, d), 4.19 (2H, q), 5.04 (1H, br s).

工程２
｛［（１−エチル−１−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸の合成：｛［（１−エチル−１−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル３００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール：水２．３：１の混合溶媒２．５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１．５６ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴｈｅＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙのｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒｅｓｉｎ“ＤＯＷＥＸ”（５０Ｗ−Ｘ２１００−２００ｍｅｓｈＨｆｏｒｍ）を穏やかに撹拌しながらｐＨ５になるまで加え、樹脂を吸引濾過した。濾液を減圧下濃縮し乾燥させ、表題化合物を得た。
収量２８４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）収率１００％
MS (ESI, m/z) 202 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl₃): 0.82 (6H, br t), 1.33 (3H, s), 1.67-1.84 (4H, m), 3.69 (2H, br s), 5.86 (1H, br s).

工程３
１−エチル−１−メチルプロピル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
｛［（１−エチル−１−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸２８４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン３２０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３２２ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）、をジクロロメタン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１４．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン９５：５〜２：３）で精製し、表題化合物を得た。
収量２０４ｍｇ（０．４４５ｍｍｏｌ）収率３８％
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 0.85 (6H, t), 1.35 (3H, s), 1.66-1.91 (4H, m), 2.14-2.33 (4H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.84-4.00 (3H, m), 5.54 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m).

参考例４４
Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタンアミドの合成
工程１
４−（ｔ−ブチルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成：
無水コハク酸３．０７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに懸濁し、ｔ−ブチルアミン４．１ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。析出した白色結晶を酢酸エチルで洗浄し、１規定水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌに溶解して室温で２時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
収量２．７５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）収率５２％
MS (ESI, m/z) 172 (M-H)^-
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.20 (9H, s), 2.21-2.26 (2H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 7.39 (1H, br s).
工程２
Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタナミドの合成：
５−（４−ピペリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン８３．２ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）と、４−（ｔ−ブチルアミノ）−４−オキソブタン酸６２．２ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８２．６ｍｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０６ｍｌ（０．４３１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３．６７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え１規定塩酸水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１０２ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）収率７９％
MS (ESI, m/z) 434 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.31 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.50-2.82 (4H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.49 (2H, br s), 3.62-3.69 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 5.78 (1H, br s), 6.92-6.99 (2H, m), 7.08-7.10 (6H, m).

参考例４５
Ｎ−｛２−[４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル]−２−オキソエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩２００ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン０．１９ｍｌを加えた。これに別途ジクロロメタン３ｍｌに溶解したＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド７０．３ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で３０分撹拌した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層中に析出した白色結晶を濾別し、表題化合物を得た。
収量１５８ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 430 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 2.20-2.33 (4H, m), 2.93 (6H, s), 3.01-3.10 (2H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 5.51 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.36 (4H, m).

参考例４６
Ｎ−｛２−[４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボキサミドの合成：
２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタンアミン塩酸塩２００ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン０．１９ｍｌを加えた。これに１−ピペリジンカルボニルクロリド９６．５ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３ｍｌを氷冷下滴下し、室温で３０分撹拌した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量２０１ｍｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）収率８４％
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.49-1.62 (6H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.34-3.37 (4H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.90-4.11 (3H, m), 5.58 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.28-7.35 (6H, m).

参考例４７
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサミドの合成
工程１
ｔ−ブチル（｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテートの合成：
Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール４７５ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．４５ｍｌ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分撹拌した。氷冷し、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩４６０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を約１０分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。氷冷し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン５００ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５〜２：３）で精製し、表題化合物を得た。
収量７５２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）収率９５％
MS (ESI, m/z) 431 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.46 (9H, s), 2.12-2.20 (2H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.90 (2H, d), 4.91 (1H, br t).

工程２
（｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）酢酸の合成：
ｔ−ブチル（｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート７５２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解し水を加え、析出した白色結晶を濾取し、表題化合物を得た。
収量４９８ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）収率７６％
MS (ESI, m/z) 373 (M-H)^-
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.85-1.93 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.62 (2H, d), 6.82 (1H, br t), 6.96 (2H, s), 7.19-7.30 (4H, m), 7.35-7.40 (4H, m), 12.28 (1H, br s).

工程３
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサミドの合成：
（｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）酢酸３００ｍｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン１．０ｍｌ（０．９６１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール４：１〜１：９）で精製し、表題化合物を得た。
収量１９８ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）収率６０％
MS (ESI, m/z) 430 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.34 (9H, s), 2.11-2.18 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.52-.3.59 (2H, m), 3.79 (2H, d), 5.28 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.91 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m).

参考例４８
Ｎ−［２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミドの合成
工程１
３−ヒドロキシ−２−［（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸メチルの合成：
セリンメチルエステル塩酸塩１．００ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）とイミダゾール９６０ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．０７ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌを氷冷下滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．３５ｍｌ（９．６５ｍｍｏｌ）と１−ピペリジンカルボニルクロリド０．９７ｍｌ（７．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え５０℃で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下２規定塩酸１０ｍｌを滴下して室温で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０〜９：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量４２８ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）収率２９％
MS (ESI, m/z) 231 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.57-1.59 (6H, m), 2.98 (1H, br s), 3.36-3.39 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 5.43 (1H, br d).

工程２
３−ヒドロキシ−２−［（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成：
３−ヒドロキシ−２−［（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸メチル２００ｍｇ（０．８６９ｍｍｏｌ）をメタノール：テトラヒドロフラン１：１の混合溶媒６ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１．０４ｍｌ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。減圧下濃縮し、１規定塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物を得た。
収量６４ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）収率３４％
MS (ESI, m/z) 215 (M-H)^-
¹H-NMR (CD₃OD): 1.51-1.69 (6H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.38-3.42 (4H, m), 3.80-3.94 (2H, m), 4.36 (1H, t).

工程３
Ｎ−［２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミドの合成：
３−ヒドロキシ−２−［（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸６４．０ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン８０．９ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８５．１ｍｇ（０．４４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０９１ｍｌ（０．６５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９：１）で精製し、表題化合物を得た。収量１００ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 472 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.49-1.62 (6H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.92-3.37 (6H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.83-4.01 (1H, m), 4.08-4.31 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 5.87-5.92 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.14-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m).

参考例４９
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシアミドの合成
工程１
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピオン酸の合成：
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−（ＤＬ）−セリン１．５０g（６．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、イミダゾール８８５ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．９８g（１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて一晩撹拌した。水を加えて１０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量２．２１ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）収率１００％
¹H-NMR (CDCl₃): -0.01-0.10 (6H, m), 0.62-0.94 (9H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.32-4.48 (1H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 5.59 (1H, s), 7.28-7.40 (5H, m).

工程２
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルアミドの合成：
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピオン酸２．２１ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．４４ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン７９．０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９５２ｍｇ（９．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。ｔ−ブチルアミン５０４ｍｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９７：３〜８８：１２）で精製して表題化合物を得た。
収量１．０７ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）収率４２％
¹H-NMR (CDCl₃): 0.10 (6H, m), 0.90 (9H, s), 1.33 (9H, s), 3.56 (1H, t), 3.94-4.09 (2H, m), 5.12 (2H, m), 5.67 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.28-7.39 (5H, m).

工程３
２−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルアミドの合成：
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルアミド９９０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）にエタノール５ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）５００ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中で一晩撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量６２０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）９３％
¹H-NMR (CDCl₃): 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (9H, s), 1.63 (2H, s), 3.30 (1H, t), 3.76 (2H, d), 7.10 (1H, br s).

工程４
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサアミドの合成：
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール５９．１ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３６．９ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解させ、２−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルアミド１００ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かしたものをゆっくりと加えた。２時間撹拌の後、２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン９９．６ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３６．９ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解させたものをゆっくりと加えた。一晩撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜７：３）で精製して表題化合物を得た。
収量１１３ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）収率５４％
¹H-NMR (CDCl₃): 0.11 (6H, d), 0.90 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 3.30-3.12 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.50-3.61 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.10-4.18 (1H, m), 5.57 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.91 (2H, s), 7.13-7.36 (8H, m).

工程５
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサミドの合成：
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソエチル］−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサミド１１３ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液を０．２２ｍｌ加えて３０分間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜３：２）で精製して表題化合物を得た。
収量６６．９ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）収率７４％
MS (ESI, m/z) 460(M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.35 (9H, s), 2.13-2.26 (2H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 3.01-3.15 (2H, m), 3.50-3.64 (3H, m), 4.03-4.26 (2H, m), 5.64 (1H, d), 6.77 (1H, br s), 6.94 (2H, s), 7.16-7.40 (8H, m).

参考例５０
Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
工程１
３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸の合成：
４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸２．０g（６．１８ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌとトルエン１
２ｍｌの混合溶媒に溶解し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液３．７ｍｌを加えて３時間撹拌した。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液０．５ｍｌをさらに加えて１時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。エタノール２０ｍｌに溶解してパラジウム炭素（１０％w/ｖ）２．０ｇを加え、水素ガス雰囲気中で１９時間撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量１．５０ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）収率９８％
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.38 (9H, s), 2.49-2.70 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.32 (1H, m), 7.23 (1H, d).

工程２
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸メチルの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン１．１０ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）、３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸酸１．００ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９３０ｍｇ（４．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４８．９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン５３２ｍｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１）で精製して表題化合物を得た。
収量１．１７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）収率５８％
MS (ESI, m/z) 503 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.43 (9H, d), 2.10-2.38 (4H, m), 2.73 (1H, m), 2.90-3.18 (3H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.73 (3H, d), 3.83-3.95 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 5.77 (1H, t), 6.91 (2H, s), 7.16-7.36 (8H, m).

工程３
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジジル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルの合成：
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸メチル６００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加えて０℃で３時間撹拌した。さらに室温で一晩撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６０２ｍｇ（５．９５ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロライド１５８ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで３回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８９：１１〜６５：３５）で精製し表題化合物を得た。
収量４６８ｍｇ（０．９６２ｍｍｏｌ）収率８１％
MS (ESI, m/z) 487 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.20 (9H, d), 2.10-2.38 (4H, m), 2.60-2.81 (1H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 3.74 (3H, d), 3.80-3.98 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.11-7.38 (8H, m).

工程４
Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル１０６ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ホウ素リチウム５．７ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。１時間３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量７２．３ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.18 (9H, d), 2.11-2.35 (4H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 2.88-3.21 (2H, m), 3.56-3.79 (3H, m), 3.85-4.15 (3H, m), 6.95-7.00 (3H, m), 7.11-7.33 (8H, m).

参考例５１
シクロヘキシル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成
工程１
｛［（シクロヘキシロキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸の合成：
イソシアナート酢酸エチル６２０ｍｇ（４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、シクロヘキサノール０．５６ｍｌ（５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌを氷冷下加え、室温で１５分撹拌した。減圧下濃縮し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液５．８ｍｌを加え、メタノール：水２：１の混合溶媒中、室温で２時間撹拌した。減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで洗浄した水層に、０．１規定塩酸水溶液を、ｐＨ２〜３になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
収量８６．１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）収率８．９％
MS (ESI, m/z) 200 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl₃): 1.22-1.56 (6H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.65 (1H, br s), 5.15 (1H, br s).

工程２
シクロヘキシル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
｛［（シクロヘキシロキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸８６．１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン１７６ｍｇ（０．６４２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９８．５ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．０８６ｍｌ（０．６１７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９５：５〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量８２．９ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）収率４３％
MS (ESI, m/z) 457 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.32-1.42 (4H, m), 1.45-1.57 (3H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.15-2.34 (4H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.88-3.99 (2H, m), 4.58-4.67 (1H, m), 5.62 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.28-7.29 (1H, m), 7.32-7.37 (4H, m).

参考例５２
１−メチルシクロペンチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジジル］−２−オキソエチルカルバメートの合成
工程１
（｛［（１−メチルシクロペンチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸の合成：
イソシアナート酢酸エチル５００ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．０５ｍｌを加えた。１−メチルシクロペンタノール４６５ｍｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を加え、３時間３０分間撹拌した。メタノール１０ｍｌと１規定水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え、１５分間撹拌する。減圧下有機溶媒を留去後、ジクロロメタンで２回抽出し、水層を１規定塩酸水溶液で中和後ジクロロメタンで３回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。生成物はこれ以上の精製を加えず、次の反応に用いた。
収量４３．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）収率５．５％
¹H-NMR (CDCl₃): 不純物が混在しているため、主なピークのみ示す。1.56 (3H, s), 5.22 (1H, d).
工程２
１−メチルシクロペンチル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン７０．２ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）、（｛［（１−メチルシクロペンチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸４３．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４９．３ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２６．０ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜３：２）で精製して表題化合物を得た。
収量５６．７ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）収率５８％
MS (ESI, m/z) 457 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.48-1.76 (9H, m), 2.00-2.36 (6H, m), 3.02 (2H, m), 3.37-3.50 (1H, m), 3.80-4.05 (3H, m), 5.53 (1H, s), 6.92 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m).

参考例５３
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成
工程１
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの合成：
イソシアナート酢酸エチル０．６００ｍｌ（４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．０６ｍｌを加え室温で５分撹拌した。反応液にテトラヒドロ−４Ｈ−４−ピラノール０．５０３ｍｌ（５．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量５８４ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）収率５３％
¹H-NMR (CDCl₃): 1.29 (3H, t), 1.61-1.73 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.22 (2H, q), 4.81-4.90 (1H, m), 5.13-5.20 (1H, br s).

工程２
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸の合成：
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル２８７ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１．４９ｍｌより、参考例４３工程２の合成に準じて表題化合物を得た。
収量２６９ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）収率１００％
MS (ESI, m/z) 202 (M-H)^-
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.40-1.52 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 3.28-3.43 (4H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.63 (1H, sept), 6.31 (1H, br s).

工程３
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルカルバメートの合成：
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン５６３ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５６３ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液にジメチルホルムアミド２０ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した後、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２６３ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１〜１：２）で精製し、表題化合物を得た。
収量３２．１ｍｇ（０．０７００ｍｍｏｌ）収率５．１％
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl₃): 1.62-1.72 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.42-3.56 (3H, m), 3.86-4.13 (５Ｈ, m), 4.81-4.86 (1H, m), 5.70 (1H, br t), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m).

参考例５４
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルの合成：
参考例５０工程３の化合物。

参考例５５
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸メチルの合成：
参考例５０工程２の化合物。

参考例５６
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンソ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸の合成：
参考例５５の化合物１５０ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を、メタノール：テトラヒドロフラン１：１の混合溶媒２ｍｌに溶解し、室温で１Ｎ水酸化リチウム水溶液０．３６ｍｌを加えた。３．５時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量１５０ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）収率定量的
MS (ESI, m/z) 172 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.43 (9H, d), 2.16-2.44 (4H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 2.93-3.24 (3H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 5.78 (1H, br d), 6.92 (2H, d), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.37 (4H, m).

参考例５７
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成：
参考例５４の化合物より参考例５６と同様にして得た。
収量１３３ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）収率定量的
MS (ESI, m/z) 471 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl3): 1.20 (9H, d), 2.21-2.34 (3H, m), 2.42-2.61 (2H, m), 2.98-3.30 (3H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.97-4.13 (1H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.07 (1H, br d), 7.13-7.19 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m).

参考例５８
（Ｓ）−Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸より参考例５０と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.18 (9H, d), 2.11-2.37 (4H, m), 2.57-2.82 (2H, m), 2.89-3.22 (2H, m), 3.58-3.80 (3H, m), 3.87-4.13 (3H, m), 6.92 (2H, s), 6.89-6.99 (1H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).

参考例５９
（Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸より参考例５０と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.18 (9H, d), 2.12-2.37 (4H, m), 2.59-2.82 (2H, m), 2.91-3.22 (2H, m), 3.57-3.82 (3H, m), 3.86-4.13 (3H, m), 6.92 (2H, s), 6.89-6.97 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m).

参考例６０
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
参考例５０工程２の化合物より参考例５０工程４と同様にして得た。
収量５６．３ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）収率５５％
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.42 (9H, d), 2.16-2.35 (4H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.58-3.75 (4H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 5.49 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m).

参考例６１
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
工程１
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オールの合成：
水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（５．２９ｍｍｏｌ）に、室温で水４ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍｌ、ジベンゾスベレノン１．５０ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液２０ｍｌを加え、一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量１．４８ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）収率９８％
¹H-NMR (CDCl3): 2.41 (1H, d), 5.43 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.36-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d).

工程２
ｔ−ブチル４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジンカルボキシレートの合成：
上記工程１で得られる化合物７５０ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）をベンゼン８ｍｌに溶解し、ピリジン０．０２ｍｌを加え、氷冷下で塩化チオニル３．５ｍｌ（４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、氷冷下でトリエチルアミン２．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート８０５ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻し一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン９：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１．２５ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 377 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.39 (9H, s), 1.92 (4H, br t), 3.13 (4H, br t), 4.26 (1H, s), 6.96 (2H, s), 7.27-7.39 (8H, m).

工程３
ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピルカルバメート
上記工程２で得られる化合物３００ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、氷冷下で４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、室温で７．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸１７５ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９１ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。続いてトリエチルアミン０．１３ｍｌ（０．９２５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１９：１〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量１８１ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）収率５２％
MS (ESI, m/z) 448 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.41 (9H, s), 1.95 (4H, br t), 2.38 (2H, br t), 3.13 (2H, br t), 3.30-3.38 (4H, m), 4.27 (1H, s), 5.26 (1H, br s), 6.96 (2H, s), 7.28-7.40 (8H, m).

参考例６２
（Ｓ）−Ｎ−｛２−アミノ−３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
工程１
ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［４−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチルカルバメートの合成：

（Ｓ）−３−アミノ−２−［（ｔ−ブトキシキカルボニル）アミノ］プロパン酸０．３水和物１．７０ｇ（８．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２．７４ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロライド１．２０ｍｌ（９．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら４時間撹拌した。氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン７０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．４８ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン２．００ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン８６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜１：３）で精製し、表題化合物を得た。
収量１．４０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）収率３２％
MS (ESI, m/z) 544 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.17 (9H, d), 1.42 (9H, d), 2.15-2.46 (4H, m), 2.90-3.25 (3H, m), 3.52-4.00 (3H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.72 (1H, br t), 6.38 (1H, br d), 6.91 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m).

工程２
（Ｓ）−Ｎ−｛２−アミノ−３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
上記工程１で得られる化合物１．４０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２ｍｌに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸／酢酸エチル１０ｍｌを加えた。徐々に室温に戻し３．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量１．０８ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）収率８８％
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.14 (9H, d), 2.04-2.46 (4H, m), 2.81-3.02 (1H, m), 3.20-3.43 (2H, m), 3.58-3.89 (3H, m), 4.41 (1H, br s), 6.88 (2H, d), 7.07-7.16 (2H, m), 7.22-7.34 (6H, m), 7.70 (1H, br s), 8.42 (2H, br s).

参考例６３
（Ｒ）−Ｎ−｛２−アミノ−３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
参考例６２の合成に準じて表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.14 (9H, d), 1.82-2.50 (4H, m), 2.80-3.04 (1H, m), 3.16-3.94 (5H, m), 4.41 (1H, br s), 6.88 (2H, d), 7.05-7.17 (2H, m), 7.21-7.36 (6H, m), 7.72 (1H, br s), 8.40 (2H, br s).

参考例６４
Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
工程１
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成：
参考例６１工程２で得られる化合物４４２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、氷冷下で４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１．５ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。氷冷下４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン０．１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−ブタン酸３４７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１４ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を加えてジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２０ｍｌ（１．６４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：１〜６５：３５）で精製し、表題化合物を得た。
収量５２４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）収率８９％
MS (ESI, m/z) 506 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.43 (9H, s), 1.93-1.98 (4H, m), 2.64 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 3.12 (2H, br t), 3.28 (2H, br t), 3.71 (3H, s), 4.27 (1H, s), 4.50 (1H, dt), 5.73 (1H, d), 6.95 (2H, s), 7.27-7.40 (8H, m).

工程２
４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成：
上記工程１で得られる化合物５２２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）より参考例５０工程３と同様にし得た。
収量４０６ｍｇ（０．８２９ｍｍｏｌ）収率６３％
MS (ESI, m/z) 490 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.19 (9H, s), 1.92-1.99 (4H, m), 2.62 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.13 (2H, br t), 3.28 (2H, br t), 3.71 (3H, s), 4.27 (1H, s), 4.80 (1H, dt), 6.95 (2H, s), 6.99 (1H, br d), 7.28-7.40 (8H, m).

工程３
Ｎ−［３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−１−ピペラジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
上記工程２で得られる化合物４０５ｍｇ（０．８２７ｍｍｏｌ）より参考例５０工程４と同様にして得たのち塩酸塩とした。
収量３０７ｍｇ（０．６６５ｍｍｏｌ）収率８１％
MS (ESI, m/z) 462 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.16 (9H, s), 1.93-2.00 (4H, m), 2.61 (2H, qd), 3.23-3.40 (4H, m), 3.58-3.74 (2H, m), 3.93-4.03 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.88 (1H, dd), 6.95 (2H, s), 7.28-7.40 (8H, m). (free体)

参考例６５
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成：
工程１
ｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレートの合成：
参考例２の化合物７００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸４９３ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５１２ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．７７ｍｌ（５．５９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量８５６ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）収率８５％
MS (ESI, m/z) 528 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.45 (9H, br s), 1.57-1.92 (3H, m), 2.04-2.33 (6H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.14-3.54 (3H, m), 3.89-4.36 (4H, m), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.32-7.37 (3H, m).

工程２
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成：
上記工程１で得られる化合物８５４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、室温で２．５時間撹拌した。氷冷し４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン５ｍｌを加え、更に室温で２時間撹拌し、氷冷下４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン２．５ｍｌを加えた。室温で１時間撹拌した後、更に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン７．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、表題化合物を得た。
収量７４７ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）収率９９％
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 2.05 (4H, m), 2.18-2.27 (4H, m), 2.48 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.30-3.52 (3H, m), 3.81-3.95 (2H, m), 4.29 (1H, brd), 4.72 (1H, brd), 6.91 (2H, d), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.34 (4H, m), 8.60 (1H, d).

参考例６６
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成：
（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて参考例６５と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.78-2.32 (8H, m), 2.33-2.51 (1H, m), 2.88-3.15 (2H, m), 3.28-3.55 (3H, m), 3.78-3.98 (2H, m), 4.36 (1H, dt), 4.70 (1H, brd), 6.91 (2H, d), 7.13-7.19 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m), 8.76 (1H, d).

参考例６７
（Ｓ）−ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸より参考例６０と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.42 (9H, d), 2.15-2.38 (4H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.53-3.82 (4H, m), 3.83-4.02 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).

参考例６８
（Ｒ）−ｔ−ブチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸より参考例６０と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.42 (9H, d), 2.14-2.35 (4H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.58-3.79 (4H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m).

参考例６９
（Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
（Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸メチル７４５ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌに溶解し、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｖ）１．４９ｇを加え、水素ガス雰囲気下、４．４気圧室温で、３．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣より参考例５０工程３−４と同様にして得た。
収量５６７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）収率８３％
MS (ESI, m/z) 461 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.19 (9H, d), 2.29-2.50 (4H, m), 2.65-2.90 (4H, m), 3.03-3.42 (4H, m), 3.68-3.80 (3H, m), 3.72-4.15 (3H, m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.08-7.19 (6H, m).

参考例７０
（Ｓ）−Ｎ−［３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
参考例６９と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 461 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.19 (9H, d), 2.28-2.51 (4H, m), 2.63-2.90 (4H, m), 3.02-3.44 (4H, m), 3.64-3.83 (3H, m), 3.95-4.17 (3H, m), 6.94-7.07 (3H, m), 7.08-7.20 (6H, m).

参考例７１
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
工程１
（Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸の合成：
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸より参考例５０工程１と同様にして得た。
収量７．４４ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）収率定量的
MS (ESI, m/z) 430 (M-H)^-
¹H-NMR (CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.38-2.55 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 5.16 (1H, br d).

工程２
（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［４−（５Ｈ−ジベンソ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−５−オキソペンタン酸メチルエステルの合成：
上記工程１で得られる化合物５．２０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）より参考例５０工程２と同様にして得た。
収量８．３５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）収率９３％
MS (ESI, m/z) 517 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.42 (9H, s), 1.92-2.04 (1H, m), 2.11-2.43 (7H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.51 (1H, dt), 3.72 (3H, d), 3.89-3.98 (1H, m), 4.27 (1H, br s), 5.29 (1H, br d), 6.92 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m).

工程３
（Ｓ）−５−［４−（５Ｈ−ジベンソ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチルエステルの合成：
上記工程２で得られる化合物８５０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）より参考例５０工程３と同様にして得た。
収量８４０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）収率定量的
MS (ESI, m/z) 501 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.18 (9H, d), 2.07-2.49 (8H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.71 (3H, d), 3.88-3.98 (1H, m), 4.38-4.46 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.06 (1H, br t), 7.16-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.36 (4H, m).

工程４
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
上記工程３で得られる化合物８４０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃で２Ｍ水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液０．８３ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１００：１〜２０：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量７１７ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 473 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.16 (9H, d), 1.87-1.96 (2H, m), 2.13-2.50 (6H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.50-3.57 (3H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 3.97 (1H, dt), 6.83-6.89 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.32-7.36 (4H, m).

参考例７２
（Ｒ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸より参考例７１と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 473 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.16 (9H, d), 1.88-1.96 (2H, m), 2.14-2.50 (6H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.50-3.57 (3H, m), 3.81 (2H, br s), 3.96 (1H, dt), 6.84-6.90 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31-7.36 (4H, m).

参考例７３
（Ｒ）−エチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
工程１
（Ｒ）−４−［４［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成：
（Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸メチル
２．１３ｍｇ（４．２３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ酢酸エチルに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸／酢酸エチル３０ｍｌを１０分間で加え、室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン４３ｍｌに溶解し、氷冷下でジエチルピロカーボネート０．９４ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１９ｍｌ（８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１〜１：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１．８３ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）収率９１％
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.24 (3H, dt), 2.13-2.34 (4H, m), 2.75 (1H, td), 2.91-3.17 (3H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.74 (3H, d), 3.89 (1H, dt), 4.06-4.13 (2H, m), 4.56-4 62 (1H, m), 5.92 (1H, br t), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.36 (4H, m).

工程２
（Ｒ）−エチル３−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカルバメートの合成：
上記工程１で得られる化合物１．８２ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）より参考例７１工程４と同様にして得た。
収量１．５４ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）収率９０％
MS (ESI, m/z) 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.19-1.28 (3H, m), 2.14-2.30 (4H, m), 2.70-2.75 (2H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.45 (1H, br s), 3.58-3.64 (1H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 3.90-3.98 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 5.64 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m).

参考例７４
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチルカルバメートの合成：
参考例７１工程２で得られる化合物８９０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）より参考例７１工程４と同様にして得た。
収量７７６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.42 (9H, d), 1.73-1.86 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.13-2.47 (6H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.29(1H, br s), 3.51-3.56 (4H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m).

参考例７５
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチルカルバメートの合成：
参考例７４と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.43 (9H, d), 1.73-1.89 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.14-2.48 (6H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.27 (1H, br s), 3.49-3.59 (4H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.36 (4H, m).

参考例７６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピルカルバメートの合成：
工程１
メチル（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ブタノエートの合成：
ジクロロメタン２０ｍｌ中の（Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸１．２９０ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）に氷浴下で１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．００ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７３ｍｌ（５．２４ｍｍｏｌ）、４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）ピペリジン１．３５１ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３〜１：１）で精製して表題化合物を得た。
収量１．６４５ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）収率６７％
MS (ESI, m/z) 509 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.45 (9H, d), 2.48-3.24 (8H, m), 3.58-4.20 (5H, m), 4.52-4.66 (1H, m), 5.80 (1H, t), 7.17-7.32 (6H, m), 7.51 (2H, d).
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピルカルバメートの合成：
上記工程１で得られる化合物７１４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）より参考例７１工程４と同様にして得た。
収量５５４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）収率８２％
MS (ESI, m/z) 481 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.44 (9H, d), 2.49-3.22 (8H, m), 3.48-3.98 (5H, m), 4.15-4.26 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.17-7.31 (6H, m), 7.51 (2H, d).

参考例７７
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
工程１
メチル（２Ｒ）−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−オキソ−４−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ブタノエートの合成：
参考例７６工程１で得られる化合物８２１ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）より参考例５０工程３と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 493 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.22 (9H, d), 2.46-3.26 (8H, m), 3.58-4.20 (5H, m), 4.81-4.96 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.17-7.32 (6H, m), 7.51 (2H, d).
工程２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
上記工程１で得られる化合物全量より参考例７１工程４と同様にして得た。
収量５７４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）収率７７％（２工程）
MS (ESI, m/z) 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.20 (9H, d), 2.47-3.25 (8H, m), 3.62-4.27 (6H, m), 6.91-7.02 (1H, m), 7.17-7.31 (6H, m), 7.51 (2H, d).

参考例７８
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（１０，１１）−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン］−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
参考例７１の化合物１．９１ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｖ）２．５ｇを加え、水素ガス雰囲気下、５気圧室温で、３．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール６０：１〜２０：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１．７７ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）収率９２％
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.18 (9H, d), 1.90-1.99 (2H, m), 2.27-2.48 (6H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.53-3.64 (3H, m), 3.74-3.88 (2H, m), 4.06 (1H, dt), 6.89 (1H, dd), 7.02-7.04 (2H, m), 7.09-7.17 (6H, m).

参考例７９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
工程１
ピバロイル−Ｌ−セリンの合成：
Ｌ−セリン５．２５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。氷浴下で１規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとジエチルエーテル１２ｍｌに溶解したピバリン酸クロライド５ｍｌ（４０．６ｍｍｏｌ）を２５分間で同時に滴下した。２．５時間撹拌後１規定塩酸７０ｍｌを加え酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量３．９５ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）収率５２％
¹H-NMR (DMSO):1.12 (9H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 4.19-4.26 (1H, m).
工程２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
ジクロロメタン２０ｍｌ中の４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）ピペリジン１．２３１ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）に氷浴下で１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８８０ｍｇ（４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６３ｍｌ（４．５２ｍｍｏｌ）、ピバロイル−Ｌ−セリン８６０ｍｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。１規定塩酸を加えた後ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３〜１：２）で精製して表題化合物を得た。
収量１．０３２ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）収率５２％
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.22 (9H, d), 2.14-2.44 (4H, m), 2.90-3.27 (2H, m), 3.61-4.06 (5H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.01-7.38 (8H, m).

参考例８０
Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
Ｄ−セリンよりより参考例７９と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.22 (9H, d), 2.16-2.44 (4H, m), 2.90-3.26 (2H, m), 3.62-4.06 (5H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.01-7.38 (8H, m).

参考例８１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
工程１
メチル（２S）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−5−オキソ−5
−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ペンタノエート
参考例７１工程１で得られる化合物５１１ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）、４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）ピペリジン４７０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）より参考例５０工程２と同様にして得た。
収量７４２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）収率８５％
MS (ESI, m/z) 523 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.44 (9H, d), 1.91-2.79 (8H, m), 2.88-3.18 (2H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.75 (3H, d), 4.12-4.38 (2H, m), 5.26-5.37 (1H, m), 7.17-7.53 (8H, m).
工程２
メチル（２S）−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−5−オキソ−5−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ペンタノエートの合成：
上記工程１で得られる化合物７３６ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）より参考例５０工程３と同様にして得た。
¹H-NMR (CDCl3): 1.20 (9H, d), 2.04-2.80 (8H, m), 2.88-3.18 (2H, m), 3.60-3.78 (4H, m), 4.11-4.26 (1H, m), 4.41-4.52 (1H, m), 7.04 (1H, t), 7.17-7.33 (6H, m), 7.51 (2H, d).
工程３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４−［４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
上記工程１で得られる化合物全量より参考例７１工程４と同様にして得た。
収量５６４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）収率８４％（２工程）
MS (ESI, m/z) 479 (M+H)⁺
¹H-NMR (CDCl3): 1.18 (9H, d), 1.86-2.02 (2H, m), 2.28-2.82 (6H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.48-3.88 (5H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 6.79-6.92 (1H, m), 7.17-7.31 (6H, m), 7.51 (2H, d).

参考例８２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成：
工程１
（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸ベンジルの合成
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸４９８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１０ｍｌ、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３０６ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）、４−（５H−ジベンゾ［a,d］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジン４２１ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１２ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３）で精製し表題化合物を得た。
収量８３９ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）収率９４％
1H-NMR (CDCl3)： 1.50 (9H, d), 2.08-2.38 (4H, m), 2.54-3.28 (4H, m), 3.62-4.04 (2H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 5.10 (2H, d), 7.13-7.39 (8H, m)

工程２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成
（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸ベンジル７９７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃で２Ｍ水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液１．４５ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１〜１：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量１８０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）収率２８％
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)⁺
1H-NMR (CDCl3)： 1.44 (9H, d), 1.20-1.99 (2H, m), 2.94-3.22 (2H, m), 3.54-4.03 (4H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.92 (2H, d), 7.18-7.38 (8H, m)

参考例８３
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］アセトアミドの合成：

工程１
（Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−５−オキソ−１−ペンタノール塩酸塩の合成
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］−アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチルカルバメートを酢酸エチル５ｍｌに溶解し氷浴下４Ｎ塩酸−酢酸エチル１０ｍｌを加え６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量６０７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）収率１００％
工程２
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］アセトアミドの合成
（Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−５−オキソ−１−ペンタノール塩酸塩１５１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ、ジエチルエーテル３ｍｌ、酢酸エチル２ｍｌを加えた。激しく攪拌しながら塩化アセチル０．０４ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し２時間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール２００：１〜５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量１１４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）収率７５％
MS (ESI, m/z) 431 (M+H)⁺
1H-NMR (CDCl3)： 1.70-1.97 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.12-2.31 (4H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.48-3.59 (3H, m), 3.74-4.01 (3H, m), 6.67 (1H, t), 6.92 (2H, d), 7.15-7.37 (8H, m)

参考例８４
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］−２−メチルプロパンアミドの合成：
塩化イソブチリルを使用し参考例８３の工程２）と同様にして得た。
収量１０８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）収率７２％
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)⁺
1H-NMR (CDCl3)： 1.07-1.20 (6H, m), 1.93 (2H, qua), 2.12-2.48 (7H, m), 2.94-3.13 (2H, m), 3.48-3.62 (3H, m), 3.76-4.02 (2H, m), 6.65-6.76 (1H, m), 6.92 (2H, m), 7.14-7.38 (8H, m)

参考例８５
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
塩化シクロヘキサノイルを使用し参考例８３の工程２）と同様にして得た。
収量８７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）収率６８％
MS (ESI, m/z) 499 (M+H)⁺
1H-NMR (CDCl3)： 1.12-1.51 (6H, m), 1.58-2.48 (13H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.46-3.60 (3H, m), 3.75-4.02 (3H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.92 (2H, m), 7.14-7.38 (8H, m)

参考例８６
（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソブチル］ベンズアミドの合成：
塩化ベンゾイルを使用し参考例８３の工程２）と同様にして得た。
収量９５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）収率７５％
MS (ESI, m/z) 493 (M+H)⁺
1H-NMR (CDCl3)： 1.94-2.32 (6H, m), 2.35-2.58 (2H, m), 2.90-3.11 (2H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.88-4.13 (2H, m), 6.90 (2H, d), 7.06-7.67 (12H, m), 7.78-7.89 (2H, m)
参考例１〜８６で得た化合物の構造式を表３〜１３に示す

（参考試験例１）Ｎ型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性（蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞IMR-32はATCC(American Type Culture Collection)から入手した。培地はフェノールレッド不含、アールズ塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)）に2mM L-グルタミン（GIBCO)）、1mM ピルビン酸ナトリウムpH6.5（GIBCO)）、antibiotic/antimicoticantimycotic混合液（GIBCO)）、10%牛胎児血清（Cell Culture Technologies）を用いた。ポリ-Ｌ-リジン（SIGMA製）処理、コラーゲン（COLLAGEN VITROGEN100: コラーゲン社製）処理、を施したガラス底面の直径35mmディッシュ（イワキガラス製）に３mlの1x10⁵個／mlのIMR-32細胞を播いた。１日培養後、終濃度1mMジブチルcAMP（dibutyl cAMP)、2.5μM ５−ブロモデオキシウリジン（buromodeoxyuridine)（SIGMA製）を添加し、さらに10から14日培養した細胞を活性測定に用いた。
上記のように調製したIMR-32細胞の培地を1mlの2.5μM fura-2/AM（同仁化学製）を含むフェノールレッド不含、アールス塩アールズ塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)に置換し、37℃で30分間インキュベートした。次に培地をレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl₂、 1.8mM CaCl₂、 13.8mM D-グルコース）に置換した。Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性は、蛍光顕微鏡（ニコン製）と画像解析装置ARGUS50（浜松ホトニクス製）を用い測定解析した。すなわち１μMのニフェジピンを含有するレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl₂、 1.8mM CaCl₂、 13.8mM D-グルコース）をＹチューブ法にて測定細胞に２分間環流潅流投与し、その後60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤をＹチューブ法にて急速投与した。この時の細胞内カルシウム濃度変化をN型カルシウムチャンネル活性とした。次に同じ細胞に対し、試験化合物を0.1、１、10μMを含んだ60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次、Ｙチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定した。10μMでの阻害率（％）からN型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性を算出した。

（参考試験例２）Ｌ型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性
ラット摘出胸部大動脈標本のKCl 拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す方法により、本発明の新規ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルキルジアリールアルカン誘導体のＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性拮抗活性を測定した。
１）ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Wistar系ラットから摘出した胸部大動脈条片を用いた。血管をリング状になるように約3mm 幅で切断し、血管内皮細胞を機械的に除去した。標本をO₂ (95%)及び CO₂ (5%) の混合ガスを通気したTyrode液（158.3 mM NaCl, 4.0 mM KCl, 1.05 mM MgCl₂, 0.42 mM NaH₂PO₄, 10 mM NaHCO₃, 2 mM CaCl₂, 5mM Glucose) 中のストレインゲージに懸垂し、2gの静止張力を負荷した。血管の張力はトランスデューサーを用い、張力用アンプ（EF-601G;日本光電）により増幅してマルチペンレコーダー（理化電機工業）に記録した。実験は37℃の条件下で実施した。

２） KCl拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、標本槽内の栄養液をHigh K⁺ Tyrode液 (112.3 mM NaCl, 50 mM KCl, 1.05 mM MgCl₂, 0.42 mM NaH₂PO₄, 10 mM NaHCO₃, 2 mM CaCl₂, 5 mM glucose) に置換して収縮反応を得た。30分後、標本槽内をnormal Tyrode 液に置換した。再び、標本槽内を High K⁺ Tyrode液に置換して収縮反応を観察し、最大収縮反応を得た後に試験化合物を90分間隔で10^-9、10 ^-8、10 ^-7、10 ^-6M になるように累積的に添加した。最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率をＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害拮抗活性の指標とした。
表１４に蛍光色素法によるＮ型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性（10μMでの阻害率：％）とＬ型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性（pIC₅₀値）の測定結果を示す。pIC₅₀とは、試験化合物の阻害拮抗活性を示すもので、５０％阻害するのに必要な薬物濃度の負の対数である。

実施例
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１
ラット疼痛モデルに対するガバペンチンの効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。雄性９週令のスプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群６〜７匹とし、試験群を４群[対照群（生理食塩水投与群）並びにガバペンチン30、100および300 mg/kg投与群]として実験に用いた。ガバペンチンは生理食塩水に溶解させて用いた。
ラットに生理食塩水もしくはガバペンチンの各用量を4 ml/kgの容量で経口投与した。その3時間後にハロタンにてラットを鎮静化させ、その左下肢の甲部に2.5％ホルマリン溶液（100μL）を皮下注入した。その後すぐに麻酔から覚醒させ、60分間行動を観察した。ホルマリン注入5分後までは1分ごとに1分間、10分後以降60分目までは5分ごとに1分間、ホルマリンを注入された足の引き込み動作、すなわちフリンチング行動の発現回数を計測した。ホルマリン刺激による疼痛反応は、文献（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263:136-146, 1992）に報告されているとおり、二相性に発現した。ホルマリン注入の10から60分後（第二相）において計測された各ラットのフリンチング回数の合計値を疼痛性行動の指標とした。
<結果>
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図１に示す。対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、ガバペンチン30、100および300 mg/kg投与群のフリンチング抑制率はそれぞれ11%、42%、47%であった。ガバペンチン30 mg/kg、100 mg/kgの経口投与では、対照群に比較して用量依存的なフリンチング回数の減少が認められたが、100 mg/kg以上の投与用量ではガバペンチンの疼痛抑制効果は飽和する傾向が認められた。

実施例２
ラット疼痛モデルに対する化合物A、ガバペンチン、及び、「化合物Aとガバペンチンの併用時」の鎮痛作用
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。雄性９週令のスプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群６〜７匹とし、試験群を４群[対照群、化合物A（参考例１１の化合物：3 mg/kg）投与群、ガバペンチン（100 mg/kg）投与群、併用投与群（化合物A 3 mg/kgおよびガバペンチン100 mg/kg）]として実験に用いた。なお、各群における投与容量は以下のとおりである。対照群のラットには0.5％トラガカント溶液5 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。化合物A投与群には0.5%トラガカント溶液に懸濁した化合物A 5 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。ガバペンチン投与群には0.5%トラガカント溶液5 ml/kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン4 ml/kgを経口投与した。併用投与群には0.5%トラガカント溶液に懸濁した化合物A 5 ml/kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン4 ml/kgを経口投与した。
投与後、実施例１に従い、60分間にわたりラットの行動を観察し、フリンチング回数を測定した。
＜結果＞
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図２に示す。対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、化合物A（3 mg/kg）投与群、ガバペンチン（100 mg/kg）投与群、および併用投与群（化合物A 3 mg/kgおよびガバペンチン100 mg/kg）のフリンチング抑制率はそれぞれ38%、47%、68%であった。実施例１によると、経口投与されたガバペンチンの用量が100 mg/kg以上では、その鎮痛効果は飽和する傾向が認められ、ガバペンチンを300 mg/kg投与しても、そのフリンチング抑制率はガバペンチン100 mg/kg投与時と大きく変わらなかった。これに対し、化合物A 3 mg/kgをガバペンチン100 mg/kgと併用することにより、ガバペンチン100 mg/kg投与時の効果を大きく超え、ガバペンチン300 mg/kg投与時よりも顕著な疼痛抑制効果を示すことが明らかとなった。

実施例３
ラット疼痛モデルに対する化合物B、ガバペンチン、及び「化合物Bとガバペンチンの併用時」の鎮痛作用
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。雄性9週齢のスプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群6匹とし、試験群を4群[対照群、化合物B（参考例71の化合物：3 mg/kg）投与群、ガバペンチン（100 mg/kg）投与群、併用投与群（化合物B 3 mg/kgおよびガバペンチン100 mg/kg）]として実験に用いた。なお、各群における投与容量は以下のとおりである。対照群のラットにはpolyethylene glycol 400（PEG）3 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。化合物B投与群にはPEGに溶解した化合物B 3 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。ガバペンチン投与群にはPEG 3 ml/kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン4 ml/kgを経口投与した。併用投与群にはPEGに溶解した化合物B 3 ml/kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン4 ml/kgを経口投与した。
投与後、実施例1に従い、60分間にわたりラットの行動を観察し、フリンチング回数を測定した。
＜結果＞
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図3に示す。対照群のフリンチング回数を基準とした際に、化合物B（3 mg/kg）投与群、ガバペンチン（100 mg/kg）投与群、および併用投与群（化合物B 3 mg/kgおよびガバペンチン100 mg/kg）のフリンチング抑制率はそれぞれ16 %、59 %および78 %であった。化合物B 3 mg/kgをガバペンチン100 mg/kgと併用することにより、ガバペンチン100 mg/kg投与の際の作用を上回り、実施例1のガバペンチン300 mg/kg投与時と比較して顕著な疼痛抑制作用を示すことが明らかとなった。

実施例4
ラット疼痛モデルに対するプレガバリンの効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。雄性９週令のスプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群６匹とし、試験群を４群[対照群（生理食塩水投与群）並びにプレガバリン10、30および100 mg/kg投与群]として実験に用いた。プレガバリンは生理食塩水に溶解させて用いた。ラットに生理食塩水もしくはプレガバリンの各用量を4 ml/kgの容量で経口投与した。
投与後、実施例1に従い、60分間にわたりラットの行動を観察し、フリンチング回数を測定した。
<結果>
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図4に示す。対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、プレガバリン10、30および100 mg/kg投与群のフリンチング抑制率はそれぞれ31%、61%、61%であった。プレガバリン10 mg/kg、30 mg/kgの経口投与では、対照群に比較して用量依存的なフリンチング回数の減少が認められたが、30 mg/kg以上の投与用量ではプレガバリンの疼痛抑制効果は飽和する傾向が認められた。

実施例5
ラット疼痛モデルに対する化合物B、プレガバリン、及び「化合物Bとプレガバリンの併用時」の鎮痛作用
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。雄性9週齢のスプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群5〜6匹とし、試験群を4群[対照群、化合物B（参考例71の化合物：3 mg/kg）投与群、プレガバリン（30 mg/kg）投与群、併用投与群（化合物B 3 mg/kgおよびプレガバリン30 mg/kg）]として実験に用いた。なお、各群における投与容量は以下のとおりである。対照群のラットにはpolyethylene glycol 400（PEG）3 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。化合物B投与群にはPEGに溶解した化合物B 3 ml/kgと生理食塩水4 ml/kgを経口投与した。プレガバリン投与群にはPEG 3 ml/kgと生理食塩水に溶解したプレガバリン4 ml/kgを経口投与した。併用投与群にはPEGに溶解した化合物B 3 ml/kgと生理食塩水に溶解したプレガバリン4 ml/kgを経口投与した。
投与後、実施例1に従い、60分間にわたりラットの行動を観察し、フリンチング回数を測定した。
＜結果＞
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図5に示す。対照群のフリンチング回数を基準とした際に、化合物B（3 mg/kg）投与群、プレガバリン（30 mg/kg）投与群、および併用投与群（化合物B 3 mg/kgおよびプレガバリン30 mg/kg）のフリンチング抑制率はそれぞれ7%、48%および70%であった。化合物B 3 mg/kgをプレガバリン30 mg/kgと併用することにより、プレガバリン30 mg/kg投与の際の作用を上回り、実施例4のプレガバリン100 mg/kg投与時と比較して顕著な疼痛抑制作用を示すことが明らかとなった。

疼痛の予防・治療においては従来の医薬にも増して、その治療効果が優れ、かつ副作用が見られないなど、医薬として充分に優れた性質を有する医薬が切望されている。本発明によれば、活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、を組み合わせて用いることにより、それらを単独使用する場合よりも、さらに強い鎮痛効果を発揮させることができるため、疼痛の治療に有用である。
また、臨床において、ガバペンチンは傾眠、めまい等の副作用を引き起こす。また、前臨床試験においては300 mg/kg以上の全身投与により、運動機能の有意な低下が観察されている。
また、臨床において、プレガバリンは傾眠、めまい等の副作用を引き起こす。また、前臨床試験においては100 mg/kg以上の全身投与により、運動機能の有意な低下が観察されている。
したがって、潜在的な利点として、単一の薬剤を高用量で投与する場合と比較し、治療効果を達成するために必要な薬剤用量が減り、結果として副作用が低減できることが考えられる。

Claims

活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、下記（I）〜（X）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。
（I）：下記一般式（１）、（２）、（３）若しくは（４）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩：

(式中、Aは -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-、-CH₂-S-、-S-CH₂-、-O-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-N(R¹⁷)-CH₂-、-CH₂- N(R¹⁷)-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-N(R¹⁷)-(CO)-、-(CO)-N(R¹⁷)-、-(CO)-、-(SO)-、-C(R¹⁸R¹⁹)-（ここでR¹⁷はH、低級アルキルおよびアリールを表し、R¹⁸及びR¹⁹はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリールおよび-C(O)OR¹⁵（ここでR¹⁵は低級アルキル又はアリールを表す。）から選択される）を表し；
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCR¹あるいはCR²から選択され；
または、a、b、cおよびdのうちの1つはNであり；
各R¹、R²及びR⁴は独立して、H、ハロゲン、-CF₃、-OR¹⁴、-COR¹⁴、-SR¹⁴、-S(O)_tR¹⁵、-N(R¹⁴)₂、-NO₂、-OC(O)R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-OCO₂R¹⁴、-CN、-NR¹⁴COOR¹⁵、-SR¹⁵C(O)OR¹⁵または-SR¹⁵N(R¹⁶)₂（ここでR¹⁴はH、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル基を表し、R¹⁵は低級アルキル又はアリールを表し、各R¹⁶は独立してHおよび-C(O)OR¹⁵から選択され、tは1または2である）から選択され；
R³はHを表し；
Ｖ−ＷはＣ＝Ｃ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、またはＮ−ＣＨを表し；
ZはC、CHまたはNから選択され（ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる）；
nは0〜3を表し、
R⁵及びR⁶は独立してH、ハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを表し；
またはR⁵及びR⁶は一緒になって=Oまたは=Sを表し；
Y¹はOまたはSであり；
BはNR^17a、-NR^17a(CH₂)_vCHR²¹-、-(CH₂)_v-CHR²¹-を表し（ここでvは０から３を表し、R^17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、-(CH₂)_w-COOR²⁹、-(CH₂)_w-NR²⁹R³⁰（ここでR²⁹、R³⁰はそれぞれ
独立に水素原子または低級アルキル基を表し、ｗは０〜４を表す）、-(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
Gは-(CO)-、-(SO)-、-(SO₂)-、または共有結合を表し；
mは0から6を表し；
Y²はＣまたはSであり；
p及びqはそれぞれ独立に1、2または3から選択され；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、R^19aはH、低級アルキル、アリールを表し；またはR^18aとR^19aは一緒になってハロゲン、-CF₃、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す）、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）または下記一般式（５）で表される基であり；

（式中Y⁴及びY³はそれぞれO又はSを表し；sは0から6を表し；
EはNR²²、CHR²³を表し（ここでR²²はH、低級アルキルおよびアリールを表し；R²³はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂(CO)NH₂、-CH₂CH₂(CO)NH₂、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-(CH₂)₄NH₂、-(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す）；
R²⁴はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R²⁵はH、低級アルキル、アリール、-OR^18a、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰または-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表す。）
R⁹はH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰または-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表し；
R¹⁰はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R¹¹はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R¹²はH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）又は下記一般式（６）で表されるような置換基を表し；

（式中sは1から6を表し；
Y³はOまたはSを表し；
R²⁶はH、低級アルキルおよびアリールを表し；
R²⁷はH、低級アルキル、アリール、-OR^18a、-(CO)R^18a、-(CS) R^18a、-(CO)N R^18aR^19a、-(CS)N R^18aR^19a、-(CO)OR²⁰、-(CS)OR²⁰（ここでR^18a、R^19a、R²⁰は前述した基を表す）を表す）；
またはR¹¹及びR¹²は窒素原子と一緒になって下記一般式（７）で表されるような置換基を表す。

（ここでY³はOまたはSを表し、R²⁷は前述した基を表す。））
（II）：（−）−１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）へキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（III）：（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（IV）：３−フェニルプロピル４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−６−［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（V）：（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタン酸［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］アミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VI）：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミノ］−４−メチルペンタン酸［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル］アミド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VII）：（Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［（４−ベンジルオキシフェニル）−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−メチルペンタン−１−オン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（VIII）：１−（６，６−ジフェニルヘキサノイル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］ピペラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（IX）：２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（２−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
（X）：２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−［５−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、下記一般式（１−A）で表される化合物若しくは請求項２記載の（II）〜（X）で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。

（式中、Aは -CH=CH-、-CH₂-CH₂-、-S-を表し；
Bは-(CH₂)_v-CHR²¹-を表し（ここでvは０から３を表し、R²¹はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-(CH₂)_w-COOR²⁹、-(CH₂)_w-NR²⁹R³⁰（ここでR²⁹、R³⁰はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、ｗは０〜４を表す）を表す）；
Gは-(CO)-または共有結合を表し；
mは0から6を表し；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R^18a（ここでR^18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）、-(CO)OR²⁰、（ここでR²⁰は炭素数１から１２のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、下記化合物群（１−B）又はそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。
(a)成分がガバペンチン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項２記載の医薬組成物。
(a)成分がプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項２記載の医薬組成物。
活性成分として、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、請求項２記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項７記載の疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、請求項３記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項７記載の疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、請求項４記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項７記載の疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
(a)成分がガバペンチン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項８記載の疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
(a)成分がプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項８記載の疼痛の予防・軽減・治療のための医薬組成物。
活性成分として、(a)疼痛を予防・軽減・治療する有効量のガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b) 疼痛を予防・軽減・治療する有効量のＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防・軽減・治療方法。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項２記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１３記載の疼痛の予防・軽減・治療方法。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項３記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１３記載の疼痛の予防・軽減・治療方法。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項４記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１３記載の疼痛の予防・軽減・治療方法。
疼痛の予防・軽減・治療剤製造のための、(a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、及び、(b)Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項２記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１７記載の使用。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項３記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１７記載の使用。
Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項４記載の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項１７記載の使用。