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CN116848096B - 经取代的吗啉的衍生物及其用途 - Google Patents

经取代的吗啉的衍生物及其用途

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CN116848096B
CN116848096B CN202280015922.2A CN202280015922A CN116848096B CN 116848096 B CN116848096 B CN 116848096B CN 202280015922 A CN202280015922 A CN 202280015922A CN 116848096 B CN116848096 B CN 116848096B
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methyl
morpholine
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ethoxyphenoxy
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J·K·帕迪亚
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Supernus Pharmaceuticals Inc
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Supernus Pharmaceuticals Inc
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Abstract

一种式I化合物包括其立体异构体和/或其盐；其中R1是经取代的烷烃基团、杂环基或吡啶基团；X是氢、卤素、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基、烷基或酯。此类化合物可用于药物组合物中并且用于治疗中枢神经系统(CNS)病症：

Description

经取代的吗啉的衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月18日提交的美国临时申请第63/162,671号的优先权，所述临时申请的全部内容并入本文。
技术领域
本技术大体上涉及经取代的吗啉的衍生物及其在药物组合物中和用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的用途。
背景技术
(R,S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉：
是双环吗啉衍生物，指定CAS号46817-91-8(对于HCl盐，CAS号35604-67-2)。其特征在于式C13H19NO3，分子量为237.295g/mol。
已知2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉具有几种期望的药理学用途，包括治疗抑郁症、夜间遗尿、发作性睡病、睡眠障碍和酒精中毒等。2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉先前在几个欧洲国家上市用于治疗重度抑郁症(MDD)。2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉是去甲肾上腺素(“NRI”)再摄取的抑制剂，但也可增强血清素从神经元储存的释放。
然而，用2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉治疗一直与许多副作用有关，所述副作用包括恶心、呕吐、食欲不振、红细胞沉降增加、EKG和EEG异常、上腹痛、腹泻、便秘、眩晕、直立性低血压、下肢水肿、构音障碍、震颤、精神运动性激动、精神错乱、抗利尿激素分泌不当、转氨酶增加和癫痫。
为了使与2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉相关的副作用最小化，化学家已经合成了保留2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉的药理学性质的衍生物和类似物。经取代的吗啉的衍生物先前已在本领域中公开，例如在英国专利1 243 391和英国专利1 260 886中。在不同的方法中，本发明人合成了经取代的吗啉的新型衍生物。前药是在许多情况下具有很少或没有药理学活性的一类衍生物，所述衍生物在体内转化为治疗活性化合物。在一些情况下，前药本身可具有生物活性。前药活化可通过载体与药物分子之间的临时键的酶促或非酶促裂解，或两者的顺序或同时组合而发生。
新合成的经取代的吗啉的衍生物(2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉的结构中吗啉的胺基经衍生化)产生化学稳定的化合物来充当新型化合物。2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉的这些衍生物可用于药物组合物中和用于治疗中枢神经系统(CNS)病症。
发明内容
在一个方面，提供了经取代的吗啉的衍生物，包括式I化合物、其立体异构体或其盐：
在式I中，R1可以是烷基、杂环基或吡啶基，R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且X可以是H、F、Cl、Br、I、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基、烷基、酯。
在一些实施方案中，本技术涉及根据式I I化合物的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐：
在式II中，L可以是烷基、经取代的吡啶羧酸或经取代的乙酸氮烷二基酯；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，本技术涉及根据式III化合物的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐：
在式II I中，Y可以是F、Cl、Br、I、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基、烷基或酯；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，提供了根据式IV的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐：
在式IV中，Z可以是H、F、Cl、Br、I、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基或含氮基团；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在任何以上实施方案中，R2可以是CH2CH3。在任何以上实施方案中，R3-R14可各自为H。
在一些方面中，提供了一种组合物，所述组合物包含式I、II、III或IV的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些方面，提供了中枢神经系统(“CNS”)病症的治疗，所述治疗包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含经取代的吗啉的衍生物，包括式I、II、III或IV的化合物。
在一些方面中，提供了一种用于制备经取代的吗啉的衍生物，包括式I、II、III或IV的化合物、其立体异构体和/或其盐的方法，所述方法包括使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐、中间体1、中间体2或中间体3与适合于形成式I、II、III或IV的化合物的反应性化合物接触。
具体实施方式
定义。以下术语如下文所定义在全篇使用。
如本文所用，术语“维洛沙嗪(vi loxazine)”或2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉意指(R,S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉]，包括其药学上可接受的盐或酯，包括单一(-)对映异构体或单一(+)对映异构体，或呈具有不同量的(-)和(+)对映异构体的对映异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物的形式。
如在本文和随附权利要求书中所用，在描述要素的上下文中(尤其在以下权利要求书的上下文中)，单数冠词诸如“一个/种(a/an)”和“所述”以及类似的指代物应解释为涵盖单数和复数两者，除非本文中另外指明或与上下文明显相矛盾。除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非本文另外指明或上下文明显矛盾，否则可按任何适合的顺序来执行本文所述的全部方法。除非另外陈述，否则使用的任何和所有实例，或本文所提供的示例性语言(例如，“诸如”)仅意图更好地说明实施方案并且不对权利要求书的范围造成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为指示所必需的任何未要求保护的要素。
如本文所用，“约”将被本领域的普通技术人员了解并且将取决于使用它的上下文而在一定程度上变化。如果所述术语的使用对于本领域的普通技术人员来说不清楚，则鉴于使用它的上下文，“约”将表示达到特定术语的加或减10％。
一般来说，提及某种元素诸如氢或H意味着包括所述元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素诸如氚、C14、P32和S35的化合物在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将此类标记插入本技术的化合物中的程序对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
一般而言，“经取代的”是指如下文所定义的有机基团(例如，烷基)，其中，其中所含的与氢原子的一个或多个键被与非氢原子或非碳原子的键替代。经取代的基团还包括其中与碳原子或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替代的基团。因此，除非另有说明，否则经取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，经取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧酸酯；酯类；聚氨酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜类；磺酰基；五氟硫烷基(即SF5)、磺酰胺类；胺类；N-氧化物；肼类；酰肼类；腙；叠氮化物；酰胺类；尿素；脒；胍类；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈类(即CN)；等等。
如本文所用的术语“羧酸酯”是指具有化学式-COO的羧酸的共轭碱。
如本文所用的术语“酯”是指–COOR2-和–C(O)O-G基团。R2是如本文所定义的取代的或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。G是羧酸酯保护基团。羧酸酯保护基团是本领域普通技术人员众所周知的。羧酸酯官能团的保护基团的详细列表可在Protective Groups in Organic Synthes is,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wi ley&Sons,New York,NY,(第3版,1999)中找到，所述保护基团可使用其中规定的程序添加或去除，并且所述文献特此以引用的方式整体且出于任何和所有目的并入，如同在本文中充分阐述一样。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别C(O)NR3R4和-NRC(O)-R基团。R3和R4独立地为氢或如本文所定义的取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。酰胺基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(NHC(O)H)。在一些实施方案中，酰胺是–NRC(O)-(C1-5烷基)且所述基团被称为“羰基氨基”，并且在其他实施方案中，酰胺是-NHC(O)-烷基且所述基团被称为“烷酰基氨基”。
如本文所用的术语“胺”(或“氨基”)是指–NR5R6基团，其中R5和R6独立地为氢或如本文所定义的取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施方案中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其他实施方案中，胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤基”是指溴(Br)、氯(Cl)、氟(F)或碘(I)。在一些实施方案中，卤素是氯(Cl)。
如本文所用的术语“多肽”或“肽”是指通过一个氨基酸的羧基末端与另一个氨基酸的氨基末端之间的肽(即，酰胺)键连接的两个或更多个氨基酸。术语“肽”可与指示肽中氨基酸数量的前缀组合，例如“五肽”是具有五个氨基酸的肽。
术语“氨基酸”是本领域公认的并且通常是指天然或非天然的α或β氨基酸。术语“氨基酸”包括但不限于天然存在的肽中通常发现的二十一种标准L-氨基酸中的任一者。
如本文所用的术语“具有疏水性侧链的氨基酸残基”是指以下氨基酸：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(I le)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)。在一些实施方案中，具有疏水性侧链的氨基酸残基是缬氨酸(Val)。在其他实施方案中，具有疏水性侧链的氨基酸残基是苯丙氨酸(Phe)。
如本文所用的术语“乙酰基”是指与羰基(CH3CO-)键合的甲基。
如本文所用的术语“吡啶”基团是指具有化学式为C5H5N的杂环有机化合物的基团。
如本文所用的术语“吡啶羧酸”是指具有吡啶环和羧基的化合物。
如本文所用的术语“氮烷二基”是指具有式-NH的官能团；所述基团通过两个单键与化合物的其余部分键合。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围内，并且包括保留所需药理活性并且不是生物学上不期望的酸或碱加成盐(例如，所述盐没有过度毒性、过敏性或刺激性，并且是生物可利用的)。当本技术的化合物具有碱性基团(诸如例如氨基)时，可与无机酸(诸如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(诸如天冬氨酸和谷氨酸)形成药学上可接受的盐。当本技术的化合物具有酸性基团(诸如例如羧酸基团)时，其可与金属，诸如碱金属和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+或Zn2+)、氨或有机胺(例如二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸)形成盐。此类盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离碱或游离酸形式的纯化的化合物分别与适合的酸或碱单独反应以及分离因此形成的盐来制备。
除非明确指出具体的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构体和外消旋形式。因此，如从描述中显而易见的，本技术中使用的化合物包括在任何或所有不对称原子处富集的或拆分的光学异构体。可分离或合成外消旋和非对映异构体混合物以及单独的光学异构体，从而基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指被行业和管理机构广泛接受的那些物质，诸如在诸如USP-NF、食品化学品法典、联邦法规(CFR)、FDA非活性成分指南以及在列出通常被视为安全(GRAS)食品成分的物质的21CFR第182和184部分的概要中公布的专著中列出的那些物质。
在一个方面中，提供由式I表示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在式I化合物中，R1可以是烷基、杂环基或吡啶基；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且X可以是H、卤素、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基、烷基、酯。在一些优选的实施方案中，R2是乙基。在任何以上实施方案中，R1可以是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、(CH3)2C、(CH3)2CHCH或(CH3)3CCH。在任何以上实施方案中，X可以是氨基酸残基。在此类实施方案中，氨基酸残基还可包括疏水性侧链。在任何以上实施方案中，氨基酸残基可以是缬氨酸或苯丙氨酸。在任何以上实施方案中，R3-R14中的每一个可独立地为H、F、Cl、Br、I或烷基。在一些此类实施方案中，R3-R14中的每一个可独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3-R14都是H。在任何以上实施方案中，R1可以是CH2CH2或CH2CH2CH2CH2。在以上各种实施方案中，R1可以是CH2或C2H5，并且/或者X可以是酯。在以上各种实施方案中，R1可以是吡啶基并且X可以是F、Cl、Br或I。
在各种实施方案中，由式I表示的化合物是一种或多种以下化合物，应理解，当存在手性中心时，每个表示也包括任何R、S或外消旋结构：
在一些实施方案中，由式I表示的化合物是：
在上式中，R15可以是H、烷基或-C(O)OR17；R16可以是H、烷基或-C(O)OR17；并且R17可以是H或烷基。在一些实施方案中，R15可以是烷基，并且R16可以是H或烷基。在此类实施方案中，R15可以是甲基，并且R16可以是H或甲基。在一些实施方案中，R15和R16是甲基。在一些实施方案中，R15是-C(O)OR17，R16是H，并且R17是甲基。
在另一方面中，提供由式I I表示的化合物或其立体异构体和/或其盐：
在式II中，L是烷基、经取代的吡啶羧酸或经取代的乙酸氮烷二基酯；R2是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R2是乙基。
在一些实施方案中，由式I I表示的化合物是：
在各种实施方案中，式II化合物是以下中的一种或多种：
在另一方面中，提供由式I II表示的化合物或其立体异构体和/或其盐：
在式II I中，Y可以是F、Cl、Br、I、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基、烷基或酯；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R2是乙基。
在一些实施方案中，由式I II表示的化合物是：
在一些实施方案中，由式I II表示的化合物是：
在另一方面中，提供由式IV表示的化合物或其立体异构体和/或其盐：
在式I II中，Z可以是H、F、Cl、Br、I、氨基酸残基、经取代的氨基酸残基或含氮基团；R2可以是烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且R3-R14可各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R2是乙基。
在一些实施方案中，由式IV表示的化合物是：
在一些实施方案中，由式IV表示的化合物是：
在一些实施方案中，组合物包含式I、I I、II I或IV的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，药物组合物包括包含式I、II、I II或IV的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐与药学上可接受的载体或赋形剂。药物制剂可呈适当的剂型。说明性的剂型包括但不限于注射剂、口服剂型、栓剂、扁囊剂、袋剂、透皮剂等。
在另一方面中，通过向有需要的受试者施用包含如本文所述的式I、II、II I或IV的经取代的吗啉的衍生物或其盐的组合物来提供CNS病症的治疗。
在另一方面中，提供了用于向受试者施用包含式I、I I、II I或IV的化合物或其盐的组合物的方法。在一个方面中，受试者是哺乳动物。在其他实施方案中，哺乳动物受试者是人。在特定实施方案中，哺乳动物受试者是成年人或人类儿童。
在一些实施方案中，本文描述的方法包括将式I、I I、III或IV的经取代的吗啉的衍生物、其立体异构体和/或其盐与至少一种额外药剂一起施用。在一些实施方案中，至少一种额外药剂是用于CNS病症的另一种剂。在其他实施方案中，至少一种额外药剂是2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐。
在一个实施方案中，经取代的吗啉的衍生物可由2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐制备。
在一个实施方案中，经取代的吗啉的衍生物可通过使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐与碳酸氢钠反应以形成具有以下结构的中间体1来制备：
在一个实施方案中，经取代的吗啉的衍生物可通过使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐与氯甲酸1-氯甲酯反应、从而形成具有以下结构的中间体2来制备：
在一个实施方案中，经取代的吗啉的衍生物可通过使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐与1-氯甲酸氯乙酯反应、从而形成具有以下结构的中间体3来制备：
在一个实施方案中，式I、II、III或IV的经取代的吗啉的衍生物通过使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉或其盐与中间体1、中间体2或中间体3反应来制备。
在另一个实施方案中，提供了制备式I、I I、III或IV的经取代的吗啉的衍生物的方法。
经取代的吗啉的衍生物可通过液相色谱-质谱(LCMS)和核磁共振(NMR)光谱进行分析。
通过参考以下实施例，将更容易地理解如此大体上描述的本发明，所述实施例以说明的方式提供并且不意图限制本发明。
实施例
用于制备中间体的程序。应理解，虽然在一些结构中，手性中心以R或S构型表示，但本文也公开了其他构型。
中间体1：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-碳酰氯的合成。
将2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉盐酸盐(500mg，1.83mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液逐滴添加至碳酸氢钠浆液(460mg，5.48mmol)中。将反应混合物搅拌30分钟。在10℃-15℃下历经15分钟添加三光气(358mg，1.21mmol)于二氯甲烷(25ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤反应物质以除去氯化钠，并在真空中浓缩滤液，得到438mg呈浅黄色油状的乙基甲基氨基甲酰氯(产率：80％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 6.88-6.91(m,4H),4.39-4.47(br t,1H),3.96-4.25(m,6H),3.83-3.87(br t,1H),3.61-3.71(br t,1H),3.03-3.38(m,2H),1.44(t,3H)。
中间体2：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯。
向2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉盐酸盐(1.3gm，4.52mmol)、三甲胺(1.01gm，9.95mmol)二氯甲烷的搅拌的冰冷混合物中逐滴添加氯甲酸1-氯甲酯。将反应混合物在10℃-15℃下搅拌，使其达到室温并搅拌5小时。过滤沉淀的固体并浓缩滤液。将粗产物通过柱色谱法(己烷:EtOAc 7:3)纯化，得到1.2gm(80％)白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.46(t,3H),1.59(s,4H),3.05(d,2H),3.63(d,1H),3.92-4.02(m,2H),4.04-4.15(m,4H),4.23(br.s.,1H),5.76-5.86(m,2H),6.84-7.00(m,4H)。
中间体3：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯。
向2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉盐酸盐(2gm，6.96mmol)、三甲胺(1.01g，9.95mmol)二氯甲烷的搅拌的冰冷混合物中逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(1.19g，83.5mmol)。将反应混合物在10℃-15℃下搅拌并使其达到室温且搅拌5小时。过滤沉淀的固体并浓缩滤液。将粗产物通过柱色谱法(己烷:EtOAc 7:3)纯化，得到1.42gm(59.3％)白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.39-1.51(m,3H),1.83(d,3H),2.92-3.12(m,2H),3.54-3.72(m,1H),3.85(br.s.,1H),3.89-4.13(m,7H),4.20(d,1H),6.61(m,1H),6.84-7.01(m,4H)。
用于合成式I、II、I II或IV的化合物的程序：
SP-16：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4甲酸((D-缬氨酰基)氧基)甲酯。
步骤1.
将N-Boc-D-缬氨酸(175mg，0.80mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)于甲醇(3.3ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)(177mg，0.52mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化，得到112mg(39.4％)半固体油状物。
步骤2：
将SP-16A(65mg，0.12mmol)和2M HCl于二噁烷中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并在真空下干燥，得到50mg(95.6％)呈棕色半固体的纯的所需产物(SP-16)。LCMS：纯度：根据ELS检测器96.27％。MS：M+H＝411.14。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.12(t,6H),1.44(t,3H),2.46(br.s,1H),2.90-3.10(m,2H),3.52-3.66(m,1H),3.85-420(m,10H),5.83(br.s,1H),5.95(d,1H),6.85-6.96(m,4H),8.24(br.s,2H)。
SP-17：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4甲酸1-((L-缬氨酰基)氧基)乙酯。
步骤1.
将N-Boc-L-缬氨酸(175mg，0.80mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)于甲醇(3.3ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(184mg，0.52mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 8:2)纯化，得到141mg(48.3％)半固体油状物。
步骤2：
将SP-17A(65mg，0.11mmol)和2M HCl于二噁烷中的溶液在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂并在真空下干燥产物，得到51mg(92.4％)呈棕色固体的纯的所需产物(SP-17)。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝425.17。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.12(t,6H),1.44(t,3H),2.46(br.s.,1H),2.90-3.10(m,2H),3.52-3.66(m,1H),3.85-420(m,10H),5.83(br.s.,1H),5.95(d,1H),6.85-6.96(m,4H),8.24(br.s,2H)。
SP-18：(2R)-2-氨基-N-((2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉代)甲基)-3-甲基丁酰胺双盐酸盐。
步骤1：
向2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉盐酸盐(108mg，0.4mmol)和聚甲醛(50mg)于THF(2ml)中的溶液添加碳酸氢钠浆液(92mg，1.1mmol)。将反应混合物搅拌48小时。过滤反应物质并在真空下浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 8:1)纯化，得到80mg(43％)半固体油状物。
步骤2：
将SP-18A(70mg，0.15mmol)和2M HCl于二噁烷中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并在真空下干燥，得到50mg(76％)呈棕色固体的纯的所需产物(SP-18)。LCMS：M+H＝366.20。根据ELS检测器，纯度98.73％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 9.8-10.5(br m,1H),8.2-8.5(br s,2H),6.75-7.1(m,4H),4.2-5.0(m,4H),3.9-4.2(m,6H),3.70-3.87(m,2H),3.0-3.5(br s,1H),1.75-2.25(m,4H),1.3-1.5(m,3H),1.1(br s,6H)。
SP-19：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸吡啶-2-基酯
将三光气(163mg，0.55mmol)于二氯甲烷(DCM；1ml)中的溶液在冰浴中在0℃-5℃温度下搅拌15分钟，并逐滴添加2-羟基吡啶(150mg，1.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；208mg，1.61mmol)于DCM(1ml)中的溶液。使反应混合物达到室温。通过TLC监测反应的完成。在反应完成后，将反应混合物蒸发，用DCM重构并蒸发(X3)以除去过量的三光气。用DCM重构残余物，并添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉盐酸盐(363mg，1.26mmol)和TEA(13.6mg，1.34mmol)于DCM中的溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附在二氧化硅上，并通过柱色谱法使用己烷-乙酸乙酯(2:1)进行纯化，得到呈半固体的目标化合物(SP-19)56mg(12.3％)。LCMS：M+H＝359.08。根据ELS检测器，纯度100％。1H NMR(400MHz,CDCL3):δ1.25-1.46(m,3H),3.02-3.34(m,2H),3.69-3.76(m,1H),3.95–4.16(m,7H),4.28–4.42(d,1H),6.85-6.99(m,4H),7.11(dd,1H),7.21(dd,1H),7.75-7.83(m,1H),8.39(dd,1H)。
SP-20：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸2-氯吡啶-4-基酯。
向2-氯-4-羟基吡啶(95mg，0.73mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌且冰冷却的溶液添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-碳酰氯(中间体1)(273mg，0.33mmol)，然后逐滴添加NaH(60％于油中，35mg，0.146mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌14小时。在真空中蒸发溶剂后，添加水(5mL)并用乙醚(3×10mL)萃取。将有机相用稀NaOH(pH 10-11)洗涤，干燥，并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 2:1)纯化得到83mg(29％)半固体(SP-20)。LCMS：根据ELS检测器，纯度100％。MS：M+H＝393.08。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.38-1.47(m,3H),3.04-3.32(m,2H),3.70(t,1H)3.9-3.93(m,1H),4.03-4.08(m,5H),4.15-4.18(m,1H),4.30-4.35(m,1H),6.87-6.99(m,4H),7.11-7.12(m,1H),7.23(d,1H),8.37(d,1H)。
SP-21：双(2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸)亚甲基酯。
向2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉盐酸盐(108mg，0.4mmol)和二溴甲烷(50mg)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸铯浆液(100mg，1.2mmol)。将二氧化碳气体通入反应中30分钟并将混合物在室温下搅拌48小时。过滤反应物质并在真空下浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化，得到52mg(22.6％)固体。根据ELS检测器，纯度100％。MS：M+H＝575.15。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 6.7-7.00(m,8H),5.83(s,2H),3.8-4.2(m,16H),3.5-3.6(m,2H),2.8-3.0(m,4H),1.43-1.47(t,6H)。
SP-22：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((L-苯丙氨酰基)氧基)乙酯。
步骤1.
将N-Boc-苯丙氨酸(175mg，0.66mmol)、碳酸铯(107mg，0.33mmol)于甲醇(1.3ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(150mg，0.42mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。然后在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中，然后通过柱色谱法(己烷:EtOAc 8:2)纯化，得到232mg(61％)半固体油状物。
步骤2：
将SP-22A(140mg，0.238mmol)和2M HCl于二噁烷中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并在真空下干燥，得到58mg(52％)呈浅棕色固体的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝495.24。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.25-1.50(m,6H),2.95-3.06(m,2H),3.35–3.71(m,4H)3.76-4.13(m,8H)4.34–4.40(m,2H)6.85-6.92(m,5H),7.25-7.36(m,5H),8.70(br.s.,1H),8.79(br.s.,1H)。
SP-23 2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((二甲基-L-缬氨酰基)氧基)乙酯，盐酸盐。
将L-Val-N,N-二甲基(100mg，0.68mmol)、碳酸铯(110mg，0.34mmol)于甲醇(0.75ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(160mg，0.44mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 3:2)纯化，得到91mg(45.7％)半固体。
将77mg母体化合物溶解于2ml氯仿中并添加0.17ml的2M于二噁烷中的HCl。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在氩气下蒸发溶剂，然后在真空下蒸发溶剂，得到81mg油状物。LCMS：纯度：根据ELS检测器99.61％。MS：M+H＝453.30M+Na＝475.28。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 0.89(dd,3H),0.97(d,3H),1.45(t,3H),1.53(d,3H),1.63(s,1H),2.01(dt,6.54Hz,1H),2.31(s,6H),2.72(m,1H),3.04(br.s.,2H),3.59(d,1H),3.81–4.18(m,8H),6.88-6.91(m,5H)。
SP-24：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((乙酰基-L-缬氨酰基)氧基)乙酯。
将N-乙酰基缬氨酸(120mg，0.69mmol)、碳酸铯(110mg，0.34mmol)于甲醇(0.9ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(160mg，0.44mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 3:2)纯化，得到75mg(37％)油状物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝473.26M+Na＝495.24。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 0.82-1.03(m,3H),0.93(d,3H),1.45(br.s.,3H),1.52-1.53(m,3H),2.04(d,3H),2.17(m,1H),2.94-3.10(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.84-4.17(m,8H),4.55-4.62(m,1H),5.97(br.s.,1H),6.89-6.95(m,5H)。
SP-25：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((甲基-D-缬氨酰基)氧基)乙酯，三氟乙酸盐。
步骤1.
将N-Boc-D-缬氨酸(160mg，0.69mmol)、碳酸铯(110mg，0.35mmol)于甲醇(1.2ml)中的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(160mg，0.44mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 2:1)纯化，得到90mg(36.1％)半固体油状物。
步骤2：
将SP-25A(50mg，0.09mmol)于DCM(1ml)和TFA(0.1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜(18小时)。然后蒸发溶剂并在真空下干燥，得到35.8mg(85.3％)呈黄色油状物的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝439.24。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98-1.15(m,6H),1.36-1.49(m,3H),1.57(d,3H),2.37(br.s.,1H),2.78(s,3H),2.88-3.10(m,2H),3.14(d,1H),3.49-3.64(m,1H),3.67(br.s.,1H),3.84(br.s.,1H),3.89(br.s.,1H),3.97(br.s.,2H),4.00-4.11(m,3H),4.16(d,2H),6.84-7.00(m,5H)。
SP-26：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉-4-甲酸1-((D-缬氨酰基)氧基)-2-甲基丙酯HCl盐。
步骤1：
向2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉盐酸盐(350mg，1.22mmol)、三甲胺(271mg，2.68mmol)二氯甲烷的搅拌的冰冷混合物中逐滴添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(210mg，1.46mmol)。将反应混合物在10℃-15℃下搅拌并使其达到室温且搅拌2小时。过滤沉淀的固体并浓缩滤液。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化粗产物，得到0.55gm(59.3％)油状物。1HNMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.06-1.09(m,6H),1.43–1.46(t,3H),2.18–2.22(m,1H),2.95-3.20(m,2H),3.55-3.69(m,1H),3.86-4.27(m,8H),6.36–6.37(d,1H),6.86–6.97(m,4H)。
步骤2.
将N-Boc-D-缬氨酸(200mg，0.92mmol)、碳酸铯(150mg，0.46mmol)于甲醇(1.5ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯-2-甲基丙酯(SP-26A)(230mg，0.59mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化，得到170mg(52.1％)半固体油状物。
步骤3：
将SP-26B(110mg，0.2mmol)于二噁烷(1ml)和2M于二噁烷中的HCl(0.4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜(18小时)。然后蒸发溶剂并在真空下干燥，得到80mg(88％)呈油状物的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝453.22。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 0.92-1.04(m,6H),1.04-1.23(m,6H),1.42(t,3H),2.09(br,1H),2.48(br,1H),2.89-3.17(m,1H),3.49-4.25(m,13H),6.81-6.73(m,1H),6.88–6.92(m,4H),8.70–8.76(d,2H)。
SP-27：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)乙酯三氟乙酸盐。
步骤1.
将N-Boc-3-氨基-2-异丙酸(100mg，0.43mmol)、碳酸铯(70mg，0.22mmol)于甲醇(0.75ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时(“h”)，然后蒸发甲醇，用DMF(0.75ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(99mg，0.28mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于氯仿中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化，得到117mg(77.6％)半固体。
步骤2：
将SP-27A(58mg，0.012mmol)于氯仿(1ml)和TFA(0.2ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后蒸发溶剂并在真空下干燥，得到52mg(90％)呈油状物的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝439.21。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm0.86-1.04(m,6H),1.35-1.49(m,3H),1.53(br.s.,3H),2.96-3.09(m,1H),3.10-3.31(m,2H),3.79-3.91(m,2H),3.92-4.16(m,6H),6.85-7.01(m,4H),7.65(br.s.,3H)。
SP-28：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)乙酯三氟乙酸盐。
步骤1.
将Boc-Val-Val(150mg，0.47mmol)、碳酸铯(80mg，0.24mmol)于甲醇(1.13ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)(110mg，0.3mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于DCM中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化，得到35mg(11.9％)半固体。
步骤2：
将SP-28A(32mg，0.005mmol)于氯仿(1ml)和TFA(0.085ml)中的溶液在室温下搅拌6小时。然后蒸发溶剂并在真空下干燥，得到33mg(98％)呈黄色半固体的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝524.27。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm0.87-1.16(m,11H),1.36-1.56(m,6H),2.18(br.s.,2H),2.99-3.05(m,2H),3.59-4.24(m,11H),6.18(br.s.,2H),6.84-7.05(m,5H),7.34-7.53(m,1H),8.10(br.s.,2H)。
SP-29：2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉-4-甲酸(((R)-3-氨基-4-甲基戊酰基)氧基)甲酯，三氟乙酸盐
步骤1.
将Boc-L-β-亮氨酸(150mg，0.65mmol)、碳酸铯(110mg，0.146mmol)于甲醇(1.13ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)(140mg，0.42mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于DCM中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化，得到120mg(54.5％)半固体。
步骤2：
将SP-29A(58mg，0.11mmol)于氯仿(1ml)和TFA(0.55ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后蒸发溶剂并在真空下干燥，得到50mg(90％)呈油状物的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝425.19。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.03(dd,6H),1.36-1.48(m,3H),2.04(m,1H),2.79(d,2H),2.93-3.22(m,2H),3.46(br.s.1H),3.57–3.65(m,1H),3.90-4.18(m,6H),5.72-5.91(m,2H),6.86-7.02(m,3H),7.43-7.73(m,3H),8.35(br.s.,3H)。
SP-30：吡啶-3,5-二甲酸双(((2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-羰基)氧基)甲基)酯
将3,5-吡啶二甲酸(75mg，0.4mmol)、碳酸铯(190mg，0.6mmol)于甲醇(0.6ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)(370mg，1.1mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于DCM中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化，得到56mg(18.5％)半固体油状物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝754.21。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.44(t,6H),2.92-3.21(m,4H),3.57-3.67(m,2H),3.84(br.s,2H)3.93-4.12(m,12H),4.18-4.27(m,2H),6.07-6.11(m,4H),6.82-7.04(m,8H),8.93(s,1H),9.43(s,2H)。
SP-31：双(2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸)((2,2'-(甲基氮烷二基)双(乙酰基))双(氧基))双(亚甲基)酯。
将甲基亚氨基二乙酸(50mg，0.3mmol)、碳酸铯(144mg，0.4mmol)于甲醇(0.4ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)(280mg，0.8mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于DCM中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化。将所得产物通过反相C18柱使用乙腈和水梯度混合物重新纯化，得到30.5mg(13.8％)的纯半固体油状物产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝734.23。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 1.43–1.48(t,6H),2.55(s,3H),2.89-3.18(m,4H),3.51-3.69(m,6H),3.82-4.24(m,16H),5.82(s,4H),6.83-7.00(m,8H)。
SP-32：2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)甲酯，三氟乙酸盐。
步骤1.
将N-Boc-3-氨基-2-异丙基丙酸(10mg，0.4mmol)、碳酸铯(78mg，0.2mmol)于甲醇(0.85ml)中的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发甲醇，用DMF(1ml)重构残余物。向反应混合物中添加2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)(95mg，0.3mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。在真空下蒸发DMF，将残余物溶解于DCM中并通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化，得到80mg(50.8％)半固体。
步骤2：
将SP-32A(65mg，0.124mmol)于氯仿(1ml)和TFA(0.23ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并在真空下干燥，得到49mg(93％)呈半固体油状物的纯的所需产物。LCMS：纯度：根据ELS检测器100％。MS：M+H＝425.18。1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 0.95(d,3H),0.93(d,3H),1.40-1.48(m,3H),2.13(br.s.,1H),2.72-2.83(m,1H),2.90-3.16(m,3H),3.20-3.32(m,1H),3.51-3.67(m,1H),3.84(d,1H),3.91-4.20(m,7H),5.74-5.86(m,2H),6.83-7.01(m,4H)。
虽然已经说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，可在不脱离如在以下权利要求书中所定义的本技术的更广泛方面下根据本领域的一般技术对其进行改变和修改。
本文说明性描述的实施方案可在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下进行适当地实践。因此，例如，术语“包含/包括”、“包括”、“含有”等应被扩展地且无限制地理解。另外，本文中采用的术语和表述已被用作描述性术语而非限制性术语，并且在使用此类术语和表述时并不意图排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效物，但是应认识到，各种修改在所要求保护的技术范围内是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体列举的那些要素以及不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些额外要素。短语“由……组成”排除任何未指定的要素。
本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可进行许多修改和变化，所述修改和变化对于本领域技术人员将显而易见。根据前述描述，除了本文列举的那些方法和组合物之外的在本公开范围内的功能上等效的方法和组合物对于本领域技术人员将是显而易见的。此类修改和变化意图落入随附权利要求书的范围内。本公开仅由所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等效物的全部范围来限制。应当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，它们当然可以变化。还将理解，本文所使用的术语仅仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图具有限制性。
此外，在根据马库什组(Markush group)描述本公开内容的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开内容也由此根据马库什组的任何单个成员或成员的亚组来描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围都可以被容易地识别为充分描述相同的范围并使相同的范围能够被分解成至少相等的两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围都可以被容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等所有语言包括所列举的数字，并且是指可以随后分解成如上讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每一单个成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已授权专利和其他文件均以引用的方式并入本文，如同明确并个别地指示每个个别公布、专利申请、已授权专利或其他文件是以引用的方式整体并入一般。以引用的方式并入的文本中包含的定义在与本公开中的定义相矛盾的程度上被排除在外。
在一个实施方案中，提供了一种用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-碳酰氯(中间体1)的方法，所述方法包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉与包含三光气的反应混合物反应
在其他实施方案中，反应混合物包含二氯甲烷。在其他实施方案中，反应混合物包含碳酸氢钠。
在一些实施方案中，中间体1用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸2-氯吡啶-4-基酯(SP-20)，包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-碳酰氯(中间体1)与包含2-氯-4-羟基吡啶的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物还包含无水四氢呋喃。
在一些实施方案中，提供了一种用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)的方法，所述方法包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉与包含氯甲酸1-氯甲酯的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含三甲胺。在其他实施方案中，此反应混合物包含二氯甲烷。
在一些实施方案中，中间体2用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸((D-缬氨酰基)氧基)甲酯(SP-16)，包括：
(a)通过使中间体2与包含N-Boc-D-缬氨酸的反应混合物反应而形成(SP-16A)；以及
(b)使SP-16A与二噁烷在有机酸中反应
在其他实施方案中，反应混合物包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物包含甲醇。在一些实施方案中，有机酸是盐酸。
在一些实施方案中，中间体2用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉-4-甲酸(((R)-3-氨基-4-甲基戊酰基)氧基)甲酯(SP-29)，包括：
(a)通过使中间体2与包含Boc-L-β-亮氨酸的反应混合物反应而形成SP-29A；以及
(b)在氯仿和三氟乙酸中搅拌SP-29A
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在其他实施方案中，中间体2用于制备吡啶-3,5-二甲酸双(((2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-羰基)氧基)甲基)酯(SP-30)，包括：
使中间体2与包含3,5-吡啶二甲酸的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在一些实施方案中，中间体2用于制备双(2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸)((2-2'-(甲基氮烷二基)双(乙酰基))双(氧基))双(亚甲基)酯(SP-31)，包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸氯甲酯(中间体2)与包含甲基亚氨基二乙酸的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在其他实施方案中，中间体2用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉-4-甲酸(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)甲酯，三氟乙酸盐(SP-32)，包括：
(a)通过使中间体2与包含N-Boc-3-氨基-2-异丙基丙酸的反应混合物反应而形成SP-32A；以及
(b)在氯仿和三氟乙酸中搅拌SP-32A
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在另一个实施方案中，提供了一种用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-氯乙酯(中间体3)的方法，所述方法包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉与包含氯甲酸1-氯乙酯的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含三甲胺。在其他实施方案中，反应混合物包含二氯甲烷。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((L-缬氨酰基)氧基)乙酯(SP-17)，包括：
(a)通过使中间体3与包含N-Boc-L-缬氨酸的反应混合物反应而形成SP-17A；以及
(b)使SP-17A与二噁烷在有机酸中反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含甲醇。在其他实施方案中，反应混合物包含碳酸铯。在一些其他实施方案中，有机酸是盐酸。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((l-苯丙氨酰基)氧基)乙酯(SP-22)，包括：
(a)通过使中间体3与包含N-Boc-苯丙氨酸的反应混合物反应而形成SP-22A；以及
(b)使SP-22A与二噁烷在有机酸中反应
在其他实施方案中，此反应混合物还包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物还包含甲醇。在替代实施方案中，有机酸是盐酸。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((二甲基-L-缬氨酰基)氧基)乙酯(SP-23)，包括：
使中间体3与包含L-Val-N,N-二甲基的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在一些实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((乙酰基-L-缬氨酰基)氧基)乙酯(SP-24)，包括：
使中间体3与包含N-乙酰基缬氨酸的反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含碳酸铯。在一些实施方案中，反应混合物包含甲醇。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((甲基-D-缬氨酰基)氧基)乙酯(SP-25)，包括：
(a)通过使中间体3与包含N-Boc-D-缬氨酸的反应混合物反应而形成SP-25A；以及
(b)使SP-25A与二氯甲烷和三氟乙酸反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含甲醇。在一些实施方案中，反应混合物包含碳酸铯。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉-4-甲酸1-(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)乙酯(SP-27)，包括：
(a)通过使中间体3与包含N-Boc-3-氨基-2-异丙酸的反应混合物反应而形成SP-27A；以及
(b)在氯仿和三氟乙酸中搅拌SP-27A的溶液
在其他实施方案中，此反应混合物还包含碳酸铯。在其他实施方案中，反应混合物还包含甲醇。
在一些实施方案中，中间体3用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉-4-甲酸1-(((R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酰基)氧基)乙酯(SP-28)，包括：
(a)通过使中间体3与包含Boc-Val-Val的反应混合物反应而形成SP-28A；以及
(b)在氯仿和三氟乙酸中搅拌SP-28A的溶液
在其他实施方案中，此反应混合物还包含碳酸铯。在一些实施方案中，反应混合物还包含甲醇。
在一个实施方案中，提供了一种用于制备(2R)-2-氨基-N-((2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉代)甲基)-3-甲基丁酰胺(SP-18)的方法，所述方法包括：
(a)通过使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉与包含聚甲醛的反应混合物反应而形成SP-18A；以及
(b)使SP-18A与二噁烷在有机酸中反应
在其他实施方案中，此反应混合物还包含四氢呋喃。在一些实施方案中，有机酸是盐酸。
在另一个实施方案中，提供了一种用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸吡啶-2-基酯(SP-19)的方法，所述方法包括：
(a)通过使2-羟基吡啶与包含N,N-二异丙基乙胺的反应混合物反应而形成氯甲酸吡啶-2-基酯；以及
(b)使氯甲酸吡啶-2-基酯与包含2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉的第二反应混合物反应
在其他实施方案中，此反应混合物包含三光气。在一些实施方案中，反应混合物包含二氯甲烷。在其他实施方案中，第二反应混合物包含二氯甲烷。在其他实施方案中，第二反应混合物包含三乙胺。
在一个实施方案中，提供了一种用于制备双(2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸亚甲基酯(SP-21)的方法，所述方法包括：
使2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-吗啉与包含二溴甲烷的反应混合物反应
在其他实施方案中，反应混合物包含二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，使二氧化碳气体通过反应混合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于制备2-((2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸1-((D-缬氨酰基)氧基)-2-甲基丙酯(SP-26)的方法，所述方法包括：
(a)通过使(2-((2-乙氧基苯氧基)-甲基)吗啉与包含氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯的第一反应混合物反应而形成SP-26A；
(b)通过使SP-26A与包含N-Boc-D-缬氨酸的第二反应混合物反应而形成SP-26B；以及
(c)使SP-26B与二噁烷在有机酸中反应
在其他实施方案中，第一反应混合物包含三甲胺。在一些实施方案中，第一反应混合物包含二氯甲烷。在其他实施方案中，第二反应混合物包含碳酸铯。在一些实施方案中，第二反应混合物包含甲醇。在其他实施方案中，有机酸是盐酸。
其他实施方案在所附权利要求书中阐述。

Claims (25)

1.一种式I化合物、其立体异构体或其盐：
其中：
R1是CH2、CH2CH2、CH3CH、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH3CH2CH2CH、(CH3)2C、(CH3)2CHCH、(CH3)3CCH或吡啶基；
R2是乙基；
R3-R14各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2或C1-C6烷基；并且
X，当R1是吡啶基时，是H或卤素；或
X，当R1是CH2、CH2CH2、CH3CH、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH3CH2CH2CH、(CH3)2C、(CH3)2CHCH或(CH3)3CCH时，是卤素、具有疏水性侧链的氨基酸残基或酯；
其中所述具有疏水性侧链的氨基酸残基选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，并且
当X是酯时，式I化合物是：
2.权利要求1所述的化合物，其中所述具有疏水性侧链的氨基酸残基是未取代的。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述具有疏水性侧链的氨基酸残基是缬氨酸。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是CH2、CH3CH或(CH3)2CHCH。
5.权利要求4所述的化合物，所述化合物是：
6.权利要求2所述的化合物，其中所述具有疏水性侧链的氨基酸残基是苯丙氨酸。
7.权利要求6所述的化合物，其中R1是CH3CH。
8.权利要求7所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
9.权利要求2所述的化合物，其中R3-R14中的每一个独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3-R14中的每一个各自独立地为H或C1-C6烷基。
11.权利要求10所述的化合物，其中R3-R14全部是H。
12.权利要求11所述的化合物，其中R1是CH2、CH2CH2、CH3CH、CH2CH2CH2CH2或CH3CH2CH2CH或(CH3)3CCH。
13.一种下式的化合物：
其中：
R15是H、甲基或-C(O)R17，其中R17是H或甲基；并且
R16是H、甲基或-C(O)R17，其中R17是H或甲基。
14.权利要求13所述的化合物，其中R15是甲基，并且R16是H或甲基。
15.权利要求14所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
16.权利要求14所述的化合物，其中R15和R16是甲基。
17.权利要求16所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
18.权利要求13所述的化合物，其中R15是-C(O)R17，其中R17是甲基；并且R16是H。
19.权利要求18所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
20.权利要求1所述的化合物，其中R1是CH2或CH3CH。
21.权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
22.权利要求1所述的化合物，其中R1是吡啶基，并且X是H。
23.权利要求22所述的化合物，所述化合物是：
24.权利要求1所述的化合物，其中R1是吡啶基，并且X是F、Cl、Br或I。
25.权利要求24所述的化合物，所述化合物是：
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