MX2009000429A - Derivados de [4,5']bipirimidinil-6,4'-diamina como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una clase novedosa de compuestos de la fórmula I: (ver fórmula (I)) en donde los símbolos tienen los significados dados en la descripción y en las reivindicaciones, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de la cinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de la cinasa FGFR3.

Description

DERIVADOS DE r4.5'1BIPIRIMIDIN IL-6.4'-DIAM INA COMO IN HIBIDORES DE CINASA DE PROTE ÍNA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad de cinasa anormal o mal regulada, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de la cinasa FGFR3. Antecedentes Las cinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, que tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial , no limitante, de estas cinasas, incluye: cinasas de tirosina receptoras, tales como la cinasa Receptora del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular 2 (VEG F-42 = KDR), la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso , trkB , Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; las cinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl , Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y las cinasas de serina/treonina, tales como las cinasas b-RAF, c-RAF , sgk, MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc. ), y SAPK2a, SAPK2p, y SAPK3. Se ha observado una actividad de cinasa aberrante en muchos estados de enfermedad , incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en las enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más cinasas de proteína, y por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con cinasa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I : en donde: Y es N y Z es CH , o bien Z es n e Y es CH ; Ri es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)N R7R8, -N R7C(0)R8, -N R7S(0)2R8, -S(0)2N R7R8, -N R7R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -C(0)N R7OR8, y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, el cual contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N , y S ; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, o es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (pirrolidino, piperidino, piperazino, ó 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Ri y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4a se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, -X1R9, -C(O)NR10Xi Rg, y XiNR10Rn; en donde cada Xi se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N, y S, y un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N, y S; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; R1 0 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el arilo en los anillos monocíclicos o bicíclicos de R9 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X2R1 2, y -OX2N R1 3R1 4; en donde cada X2 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 1 3 y R 1 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 se selecciona a partir de un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N , y S, opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X3C(0)N R1 5R1 6, -X3ORi6, -X3C(0)X3OR1 5, -X3C(0)R1 5, y -X3N R1 5R1 6; en donde el anillo monocíclico de R1 2 puede estar saturado, insaturado, o parcialmente insaturado; en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R 5 y R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; en donde cualesquiera sustituyentes de alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo; los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco , derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y/o las sales las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes (farmacéuticamente aceptables) adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de FG FR3, pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patolog ía y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I , un derivado de N-óxido, un isómero individual, una mezcla de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa, en particular la actividad de FGFR3, contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad . En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco , derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un octavo aspecto , la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I , un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal (incluyendo humano), en especial para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de FGFR3, pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patolog ía y/o la sintomatología de la enfermedad , o para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de esta enfermedad . DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo" , como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno , y alcoxilo , puede ser de cadena recta o ramificada . Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, penta-fluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo . "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo.

"Un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N, y S" incluye, por ejemplo, piridilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, etc. El término "un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N, y S (que puede estar saturado, insaturado, o parcialmente saturado)" incluye, por ejemplo, indazolilo, quinoxalinilo, qutnolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxol, benzo-imidazolilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, etc. "Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Panel de Cinasa" es una lista de cinasas que comprende Abl (humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, B-Raf, BRK, MEK1, CaMKII (rata), Met, CDK1 /ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1 , c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3p, Syk, IGF-1R, Tie-2, ???ß, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, A PK (rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1 , SAPK2P, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1 , MRCKp, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1 Ba, EphA1 , PDGFRp, EphA2, Pim-1, EphA5, ???ß, EphB2, ???ß?, EphB4, PKC6, FGFR1, PKCn., FGFR2, PKC0, FGFR4, PKD2, Fgr, PKGip, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, IRR, ROCK-II (humana), JNK2a2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 ??, PI3 ?d, y ??3-?ß. Los compuestos de la invención se rastrean contra el panel de cinasa (de tipo silvestre y/o mutación de la misma), e inhiben la actividad de cuando menos uno de estos miembros del panel. "Formas mutantes de BCR-Abl" significa cambios de aminoácidos individuales o múltiples desde la secuencia de tipo silvestre. Las mutaciones en BCR-Abl actúan mediante la interrupción de los puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y similares), más frecuentemente mediante la inducción de una transición desde el estado inactivo hasta el estado activo, es decir, hasta una conformación en la que BCR-Abl y Gleevec son incapaces de enlazarse. A partir de los análisis de las muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontradas en asociación con el fenotipo resistente ha estado aumentando lentamente pero de una manera inexorable a través del tiempo. Las mutaciones parecen acumularse en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R , Y253F/H , E255K/V) incluye los aminoácidos que forman el ciclo de enlace de fosfato para ATP (también conocido como el ciclo-P). Un segundo grupo (V289A, P31 1 L, T31 5I , F31 7L) se puede encontrar en el sitio de enlace de Gleevec, e interactúa directamente con el inhibidor por medio de enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351 T, E355G) se acumula en estrecha proximidad al dominio catal ítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) se localiza en el ciclo de activación , cuya conformación es el cambio molecular que controla la activación/inactivación de la cinasa. Las mutaciones puntuales de BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec detectadas en los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia linfocítica aguda (ALL) incluyen : M224V, L248V, G250E , G250R, Q252R, Q252H , Y253H , Y253F, E255K, E255V, D276G , T277A, V289A, F31 1 L, T31 5I , T31 5N , F31 7L , M343T, M31 5T, E355G , F359V, F359A, V379I , F382L, L387M , L387F, H396P, H396R, A397P, S41 7Y, E459K, y F486S (las posiciones de aminoácidos, indicadas por el código de una sola letra, son aquéllas para la secuencia GenBank, número de acceso AAB60394, y corresponden a ABL tipo 1 a; Martinelli y colaboradores, Haematologica/The Hematology Journal, Abril de 2005; 90-4). A menos que se informe de otra manera para esta invención , Bcr-Abl se refiere a las formas de tipo silvestre y mutantes de la enzima .

"Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la cinasa, en particular las enfermedades relacionadas con la cinasa FGFR3. Por ejemplo, el cáncer de vejiga, el mieloma múltiple, y otros cánceres asociados con la sobre-expresión o mutación de FGFR3, pueden ser tratados a través de la inhibición de FGFR3. En una modalidad, con referencia a los compuestos de la Fórmula I, Y es N y Z es CH, o bien Z es N e Y es CH, siendo cualquiera de estas variantes independientemente una modalidad preferida de la invención. En otra modalidad, RT es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R8, -NR7S(0)2R8, -NR7R8, -C(0)OR8, -C(0)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S, o Ri y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH; en donde R se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4a se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R6 se selecciona a partir de hidrógeno, -X1R9, -C(O)NR10XiR9 y X1NR10R11; en donde cada ? se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo monocíciico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N y S; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; R 0 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X2R12, y -OX2NRi3R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de un anillo monocíciico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X3C(0)N R1 5R16, -X3OR16, -X3C(0)X3OR1 5, -X3C(0)R1 5 y -X3N R1 5R16; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de Ri 2 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R1 5 y R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo. En otra modalidad , Ri es metoxilo; y R2 se selecciona a partir de ciano, metoxilo, etil-amino-carbonilo, ciclopropil-amino-carbonilo, ciclopropil-carbonil-amino, metí I -carbón i l-a mi no, metil-sulfonil-amino, amino , metoxi-carbonilo, etoxi-amino-carbonilo y amino-carbonilo ; o Ri y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH . En otra modalidad , R3 se selecciona a partir de hidrógeno , cloro, flúor, bromo y metilo; R4a se selecciona a partir de cloro, flúor, metilo y oxazol ; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y R5 es hidrógeno. En otra modalidad , R6 se selecciona a partir de: hid rógeno ; morfolino-etilo; morfolino-etil-amino-carbonilo; dimetil-amino-butilo; metil-piperazinil-etilo; metil-piperazinil-etil-amino-carbonilo; piridinilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de 1 -hidroxi-etilo o en especial morfolino-metilo, amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-carbonil-piperazini l-metilo, morfolino-etilo, piperidini l-metilo, pirrolidinil-metilo, dimetil-amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil- amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-piperazi ni l-metilo, etil-piperazinil-metilo, hidroxi-etil-piperazinil-metilo , etil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, hidroxi-metil-carbonil-piperazinilo , dietil-amino-metilo y dimetil-amino-metilo; y fenilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de etil-piperazinilo, 1 -hidroxi-etilo, morfolino-metilo, dietil-amino-etoxilo y morfolino, o es fenilo que está sustituido con piperazinil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad , R2 es -C(0)N R7OR8, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R8 se selecciona a partir de (halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-fenilo, tal como 3-trifluoro-metilo, o 4-[4-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]-3-(halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-fenilo, tal como 4-(4-etil-piperazi n-1 -il-metil )-3-trifluoro-metilo. En otra modalidad , están los compuestos de la Fórmula I seleccionados a partir de N4'-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fen¡l)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6 ,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimidi nil-6,4'-diamina , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l )-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4, 5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )- piridin-2-il]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4,-diamina , N4'-(2,6-D¡cloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , 1 -[4'-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-urea , 1 -[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil )-urea , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il )-fenil]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-morfolin-4-il-fenil )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(3-morfolin-4-il-propil )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-dimetil-amino-butil)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, amida del ácido 4-{6-[4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -carboxílico, 1 -(4-{6-[4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil^ piperazin-1 -il)-etanona , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[4-(2-dietil-amino-etoxi )-fenil]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3 ,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, dimetil-amida del ácido 4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -carboxílico, metil-amida del ácido 4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-pirid i n-3-il-metil}-piperazin-1 -carboxílico, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-[4, 5']-bi- pirimidinil-6,4'-cliamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-piperidin-1 -)l-metil-piridin-2-il )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , metil-éster del ácido 3-(6-Amino-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino)-2,4-dicloro-5-metoxi-benzoico, 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5,]-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida , 2 ,4-D¡cloro-N-etoxi-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-met¡l-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4,-il-amino]-benzamida , 2 ,4-Dicloro-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, metil-éster del ácido 2,4-Dicloro-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzoico, N4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-dietil-amino-metil-pi ridin-2-il)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 1 -{3-[4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidi nil-4'-il-amino}-benzamida, 2,4-Dicloro-3-[6-(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-N-etil-5-metoxi-benzamida , 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil )-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-benzamida, 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-benzamida, 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, 2,4-Dicloro-N-etil-3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)- fenil-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4,-il-amino}-5-metoxi-benzamida, ?4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , metil-éster del ácido 2 ,4-Dicloro-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il-amino]-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzoico , 2,4-Dicloro-N-etil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzamida , N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-d¡metoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimid¡nil-6,4'-diam¡na, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetox¡-fenil )-N6-[5-(4-et¡l-piperazin-1 -¡l-met¡l)-p¡rid¡n-2-il]-[4,5']-bi-pirim¡di nil-6,4'-diam¡na, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fen¡l )-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinM-6,4'-diamina , ?4'-(2-Bromo-6-cloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-et¡l-piperaz¡n-1 -il)-p¡ridin-2-il]-[4,5,]-b¡-pir¡midinil-6,4'-diam¡na, N4'-(2-Cloro-3,5-d¡-metoxi-6-metil-fen¡l )-N6-[5-(4-et¡l-piperazin-1 -il )-pir¡d¡n-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4,-(2-Bromo-6-cloro-3, 5-d¡metox¡-fenil )-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , ?4'-(2-Bromo-6-cloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2-Bromo-6- cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidini 1-6, 4'-d ¡amina , N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin- 1 -il-metil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 2 ,4-Dicloro-N-ciclopropil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[4-(2-morfolin-4-il-etil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6 ,4'-diamina, 2,4-Dicloro-N-ciclopropil-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida , 2 ,4-Dicloro-N-ciclopropil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-[4,5,]-bi-pirimidinil-4,-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il )-fenil]-[4,5']-bi-pirimidi nil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 1 -(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanona, N4'-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)- [4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, 1 -(4-{6-[4'-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil} p¡perazin-1 -il)-etanona, 3-{6-[5-(4-Acetil-piperazin-1 -il-metil )-piridi n-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-2 ,4-dicloro-N-ciclopropil-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N6-[5-(4-Etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-N4,-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 2-(4-{6-[4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-M-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanol , N4'-(2-Fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N6-[5-(4-Etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-N4,-(2-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, 2-(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil} piperazin-1 -il )-etanol , 2-(4-{6-[4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanol , 2-(4-{6-[4,-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4 , 5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanol , 2-(4-{6 [4,-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanol , 1 -{3-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 1 -{3-[4'-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimi dinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirirriidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4,-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4J5']-bi-pirimidinil-6-il- amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil amino)-[4 ,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-M}-etanol , 1 -{6-[4'-(2 )6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , N4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4, 5']-bi-pirimidinil-e^'-diamina , N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(2 morfolin-4-il-etil )-piridin-2-il]-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 1 -(4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidi nil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil} piperazin-1 -il)-2-hidroxi-etanona , 1 -(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil} piperaz¡n-1 -il)-2-hidroxi-etanona, y N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-2'-metil-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan a partir del grupo que consiste en 2 ,4-dicloro-5-metoxi-3-(6-(5-(morfolino-metil)-piridin-2-il-amino)-4,5'-bipirimidin-4'-il-amino)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida, 2,4-dicloro-N-(4-((4-etil-piperazin-1 -il )-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil )-5-metoxi-3-(6-(5-(morfolino-metil)-pi ridin-2-il-amino)-4, 5'-bipirimidin-4'-il-amino)-benzamida, {6-[3-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5- morfolin-4-il-metil-piridin-2-M)-amina , {6-[3-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-morfoMn-4-il-metil-piridin-2-¡l)-amina , {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-[2-(morfolin-4-il)-etil]-pirid'in-2-il )-amina, {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-M]-pirimidin-4-il}-(4-[2-(morfolin-4-il )-etil]-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -(2-hidroxi-etil)-piperazin-4-il]-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -(2-hidroxi-1 -oxo-etil )-piperazin-4-il]-piridin-2-il )-amina , {6-[3-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -hydroxi-etil]-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2 ,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-amina, {6-[3-(2 ,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-N-(5-(morfolin-4-il-metil )-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2 ,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-(morfolin-4-il-metil )-piridin-2-il )-amina, 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il )-pirimidin-4-amina , 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il )-N-(5-(morfolino-metii)-piridin-2-il)-pirimidin-4-amina , 6-(3-(2 ,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il )-N-(5-(2-morfolino-etil )-piridin-2-il )-pirimidin-4-amina , 6-(3-(2 ,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-N-(4-(4-etil-piperazin-1 -il )-fenil)-pirimidin-4-amina, y 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-N-(4-(2-(dietil-amino)-etoxi )-fenil)-pirimidin-4-amina. Otros compuestos preferidos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I y en la Tabla I I , que se encuentran más adelante. Cuando se menciona un compuesto de la Fórmula I o un compuesto de la invención (y también un precursor del mismo) de una manera general o específica, esto pretende incluir también un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, por ejemplo hidrato, respectivamente. Cuando se usa el plural (por ejemplo, compuestos, sales, isómeros, o similares), esto pretende también incluir al singular correspondiente (por ejemplo, un compuesto, una sal , un isómero , o similar). Se prefiere en especial un compuesto de la fórmula I puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con todas las modalidades de la invención . Farmacología v Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de las cinasas, y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde las cinasas contribuyan a la patología y/o sintomatología de la enfermedad . Los ejemplos de las cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritas en la presente, y contra las cuales son útiles los métodos descritos en la presente incluyen , pero no se limitan a, FGFR3, Fms, c-RAF, KDR, y Tie2 , y además B-Raf, LCK, y (en especial Bcr-)Abl . La senda de señalización Ras-Raf-M EK-ERK media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras se muta hasta una forma oncogénica en aproximadamente el 15 por ciento del cáncer humano. La familia Raf pertenece a la cinasa de proteína serina/treonina, e incluye a tres miembros: A-Raf, B-Raf, y c-Raf (ó Raf-1). Estando el enfoque en Raf, se ha centrado un objetivo de fármaco en la relación de Raf como un efector corriente abajo de Raf. Sin embargo, B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin requerimiento alguno de un alelo Ras activado (Nature 417: 949-954 (2002). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos. Los tratamientos médicos existentes para melanoma están limitados en su efectividad, en especial para los melanomas en etapa tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la cinasa B-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de los cánceres humanos, tales como melanoma. Se cree que ciertas condiciones proliferativas están asociadas con la expresión de Raf y, por consiguiente, se cree que responden a la inhibición de la expresión de Raf. También están implicados niveles anormalmente altos de expresión de la proteína Raf en la transformación y en la proliferación celular anormal. También se cree que estas condiciones proliferativas anormales responden a la inhibición de la expresión de Raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-Raf tiene un papel en la proliferación celular anormal, debido a que se ha reportado que el 60 por ciento de todas las líneas celulares de carcinoma pulmonar expresan niveles inusualmente altos de ARNm y proteína de c-Raf. Otros ejemplos de condiciones proliferativas anormales son trastornos hiper-proliferativos, tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de células de músculo liso en los vasos sangu íneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía . La senda de señalización celular de la que es parte Raf también se ha implicado en los trastornos inflamatorios caracterizados por proliferación de células-T (activación y crecimiento de células-T), tales como rechazo de injerto de tejido, choque por endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir los procesos celulares que involucran a la cinasa c-Raf. c-Raf es activada por el oncogén Ras, que se muta en un amplio número de cánceres humanos. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de cinasa de c-Raf puede proporcionar una manera de prevenir el crecimiento tumoral mediado por Ras [Campbell , S. L. , Oncogene, 1 7, 1 395 ( 1 998)]. El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) es un miembro de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento de fibroblastos. Las mutaciones activadoras de FGFR3 se encuentran en el 74 por ciento de los pacientes de cáncer de vejiga superficial (del 38 al 46 por ciento del cáncer de vejiga total ), el 5 por ciento de los pacientes de cáncer cervical , y aproximadamente el 1 0 por ciento de los pacientes de mieloma múltiple con translocalización cromosómica t(4; 1 4)(p1 6.3;q32.3). La translocalización cromosómica t(4; 14), que se encuentra en aproximadamente el 1 5 por ciento de los pacientes de mieloma múltiple, da como resultado una expresión elevada de FGFR3 en las células de plasma. Cuando se expresan en las células hematopoiéticas, los FGFR3 mutantes activos y de tipo silvestre son tumorigénicos. Por consiguiente, los inhibidores de FG FR3, tales como los compuestos de la invención , pueden proporcionar un tratamiento terapéutico nuevo y efectivo para el cáncer de vejiga , y otros tales como mieloma múltiple t(4; 1 4). Se ha demostrado que el FGFR3 ejerce un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo, y una inhibición de la proliferación de los condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, y una mutación , TDI I FGFR3, tiene una actividad de cinasa de tirosina constitutiva que activa al factor de transcripción Statl , conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, paro del crecimiento, y un desarrollo óseo anormal (Su y colaboradores, Nature, 1 997, 386, 288-292). FGFR3 también se expresa con frecuencia en los cánceres de tipo mieloma múltiple. Los inhibidores de la actividad de FG FR3 son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-ir, incluyendo, pero no limitándose a , artritis reumatoide (RA), artritis por colágeno I I , esclerosis múltiple (MS ), lupus eritematoso sistémico (SLE), soriasis, diabetes de establecimiento juvenil , enfermedad de Sjogren , enfermedad de la tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa ), enfermedad celiaca , y miastenia gravis. La cinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl , c-Abl ) está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica , y en la transmisión de información acerca del medio ambiente celular a través de la señalización de integrina . Parece que la proteína Abl sirve a un papel complejo como un módulo celular que integra las señales desde diferentes fuentes extracelulares e intracelulares, y que tiene influencia sobre las decisiones con respecto al ciclo celular y a la apoptosis. La cinasa de tirosina de Abelson incluye los subtipos derivados, tales como la fusión quimérica (oncoproteína) Bcr-AbI con una actividad de cinasa de tirosina mal regulada, o la v-Abl . La Bcr-AbI es importante en la patogénesis del 95 por ciento de la leucemia mielógena crónica (CM L) y del 1 0 por ciento de la leucemia linfocítica aguda . Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la cinasa Abl , por ejemplo, la cinasa v-Abl . Los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa Bcr-AbI de tipo silvestre, y las mutaciones de la cinasa Bcr-AbI , y por lo tanto, pueden ser adecuados para el tratamiento de cáncer y enfermedades tumorales positivas para Bcr-AbI , tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda ), y otros trastornos de proliferación relacionados con Bcr-AbI . Los compuestos de la presente invención también pueden ser efectivos contra las células totipotentes leucémicas, y pueden ser potencialmente útiles para la purificación de estas células in vitro después de remover las células (por ejemplo, remoción de médula ósea), y de reimplantar las células una vez que se han limpiado de las células de cáncer (por ejemplo, reimplante de células de médula ósea purificadas). La familia de cinasas Src está implicada en cáncer, disfunción del sistema inmune, y enfermedades de remodelación ósea . Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho cinasas en mamíferos: Src, Fyn , Yes, Fgr, Lyn , Hck, Lck, y Blk. Para las revisiones generales, ver Thomas y Grugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. ( 1 997) 1 3, 51 3; Lawrence y Niu, Pharmacol. Ther. ( 1 998) 77 , 81 ; Tatosyan y Mizenina , Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49; Boschelli y colaboradores, Drugs of the Future 2000, 25(7), 71 7. Lck tiene un papel en la señalización de células-T. Los ratones que carecen del gen Lck, tienen una mala capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de células-T, sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, tal como artritis reumatoide. Molina y colaboradores, Nature, 357 , 1 61 ( 1 992). Hck, Fgr, y Lyn se han identificado como mediadores importantes de la señalización de integrina en los leucocitos mieloides. Lowell y colaboradores, J. Leukoc. Diol. , 65, 31 3 ( 1999). Por consiguiente, la inhibición de los mediadores de cinasa puede ser útil para el tratamiento de inflamación. Boschelli y colaboradores, Drugs of the Future 2000, 25(7), 71 7.

Lyn, un miembro de la familia Src, tiene un papel en la regulación de las respuestas inmunes de las células-B. Los ratones deficientes en Lyn exhiben una función de células-B alterada, que conduce a auto-inmunidad y desgranulación de los mastocitos defectuosos. Los estudios también han sugerido que Lyn es un regulador negativo de la apoptosis en diferentes sistemas celulares. En las células leucémicas, Lyn se activa constitutivamente, y la inhibición de la proliferación revertida de expresión de Lyn . En adición , se ha demostrado que Lyn se expresa en el colon y en las células PC, y que la sobre-expresión de un Lyn activo dominante en las l íneas celulares de cáncer de colon inducía quimio-resistencia . (Goldenberg-Furmanov y colaboradores, Cáncer Res. 64: 1 058-1 066 (2004)). La cinasa c-Src transmite las señales oncogénicas de muchos receptores . Por ejemplo, la sobre-expresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico o de HER2/neu en los tumores, conduce a la activación constitutiva de c-Src, que es una característica para las células malignas, pero que está ausente de las células normales. Por otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-Src exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando una participación clave de c-Src en la función de los osteoclastos, y una posible involucración en los trastornos relacionados. La cinasa de tirosina c-Src (CSK) tiene influencia sobre el potencial metastásico de las células de cáncer, en particular cáncer de colon . c-Kit tiene una homología sustancial con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y con el receptor CSF-1 (c-Fms). Las investigaciones sobre diferentes líneas celulares eritroides y mieloides indican una expresión del gen c-Kit en las primeras etapas de la diferenciación (Andre y colaboradores, Oncogene 4 (1989), 1047-1049). Ciertos tumores, tales como las células de glioblastoma, de la misma manera exhiben una expresión pronunciada del gen c-Kit. El receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa (referido posteriormente en la presente como "KDR") [Publicación Internacional Número WO 92/14748; Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 88: 9026 (1991)]; Biochem. Biophys. Res. Comm., 187: 1579 (1992); Publicación Internacional Número WO 94/11499), y la cinasa de tirosina tipo Fms (referida posteriormente en la presente como "Flt1") [Oncogene, 5: 519 (1990); Science, 255: 989 (1992)], pertenecen a la familia de la cinasa de tirosina tipo receptora. Se ha reportado que el factor de crecimiento endotelial vascular se enlaza específicamente con Flt-1 y KDR en valores Kd de 20 pM y 75 pM, y que Flt 1 y KDR se expresan en las células endoteliales vasculares de una manera específica [Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 90: 7533 (1993); Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 90: 8915 (1993)]. Con respecto a Flt-1 en diferentes enfermedades, se ha reportado que, en comparación con las células endoteliales vasculares en los tejidos normales, la expresión del ARNm de Flt-1 aumenta en las células endoteliales vasculares tumorales de los tejidos de glioblastoma humanos [Nature, 359: 845 (1992)], y en las células endoteliales vasculares tumorales de los tejidos de cáncer de órganos digestivos humanos [Cáncer Research, 53: 4727 (1993)]. Adicionalmente, se ha reportado que se observa la expresión del ARNm de Flt-1 mediante hibridación in situ en las células endoteliales vasculares de las articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide [J. Experimental Medicine, 180: 341 (1994)]. Los estudios también sugieren que Flt-1 tiene un importante papel en la angiogénesis tumoral. Flt3 es un miembro de la familia de cinasa de tirosina receptora tipo III (RTK). Flt3 (cinasa de tirosina tipo Fms) también se conoce como Flk-2 (cinasa de hígado fetal 2). La expresión aberrante del gen Flt3 se ha documentado en leucemias tanto de adultos como de la niñez, incluyendo la leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), y síndrome mielodisplásico (MDS). En aproximadamente el 25 por ciento de la leucemia mieloide aguda, las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de cinasa de tirosina FLT3 auto-fosforilada (p) sobre la superficie celular. La actividad de la p-FLT3 confiere una ventaja de crecimiento y sobrevivencia a las células leucémicas. La inhibición de la actividad de cinasa p-FLT3 induce apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas. La cinasa de tumor de mama (Brk) es una cinasa de proteína tirosina soluble sobre-expresada en la mayoría de los cánceres de mama, y también en el epitelio normal de piel e intestino, pero no en las células epiteliales de mama normales. (Zhang y colaboradores, J.

Biol . Chem . 280: 1 982-1 991 (2005)). Las cinasas Janus (JAK) son una familia de cinasas de tirosina consistente en JAK1 , JAK2 , JAK3, y TYK2. Las JAKs tienen un papel importante en la señalización de citoquina . Los sustratos corriente abajo de la familia de cinasas JAK incluyen el transductor de señales y el activador de las proteínas de transcripción (STAT). La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes, tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, así como en las malignidades sólidas y hematológicas, tales como leucemias y linfomas. Un factor importante en la angiogénesis tumoral es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F). El factor de crecimiento endotelial vascular puede promover y mantener el establecimiento del sistema vascular tumoral , y también puede promover el crecimiento tumoral directamente. El factor de crecimiento endotelial vascular puede inducir la mitogénesis y quimiotaxis de las células endoteliales vasculares (VEC) y de las células tumorales (TC). Casi todos los tipos de células tumorales y células endoteliales vasculares tumorales pueden secretar el factor de crecimiento endotelial vascular, pero la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular en el tejido normal es muy baja. En los cuatro receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, KDR es el receptor principal que da lugar a las funciones del factor de crecimiento endotelial vascular. KDR se expresa altamente en las células tumorales y en las células epiteliales vasculares tumorales, mientras que se expresa muy poco en los tejidos normales. (Ren y colaboradores, World J . Gastroenterol . 8: 596-601 (2002)). Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de las sendas de transducción de señales conservadas que activan los factores de transcripción, los factores de traducción , y otras moléculas objetivo, en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno son activadas por la fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia Thr-X-Tyr, mediante las cinasas de cinasa de proteína activada por mitógeno (MKKs). En los eucariotes superiores, se ha correlacionado el papel fisiológico de la señalización de las cinasas de proteína activadas por mitógeno, con los eventos celulares tales como proliferación , oncogénesis, desarrollo, y diferenciación . De conformidad con lo anterior, la capacidad para regular la transducción de señales por medio de estas sendas (en particular por medio de MKK4 y MKK6), podría conducir al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para las enfermedades humanas asociadas con la señalización de las cinasas de proteína activadas por mitógeno, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y cáncer. Múltiples formas de la p38 MAPK (a, ß, ?, d), cada una codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de cinasa involucrada en la respuesta de las células a una variedad de estímulos, incluyendo tensión osmótica, luz ultravioleta, y eventos mediados por citoquina. Se piensa que estas cuatro isoformas de p38 regulan diferentes aspectos de la señalización intracelular. Su activación es parte de una cascada de eventos de señalización que conducen a la síntesis y producción de las citoquinas pro-inflamatorias como TN Fa. p38 funciona mediante la fosforilación de los sustratos corriente abajo que incluyen otras cinasas y factores de transcripción . Se ha demostrado que los agentes que inhiben la cinasa p38 bloquean la producción de citoquinas, incluyendo , pero no limitándose a, TN Fa, I L-6, I L-8, e I L-1 ß. Se ha demostrado que los monocitos sanguíneos periféricos (PBMCs) expresan y secretan las citoquinas pro-inflamatorias cuando son estimulados con lipopolisacárido (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean de una manera eficiente este evento cuando los monocitos sangu íneos periféricos son previamente tratados con estos compuestos antes de estimularse con lipopolisacárido. Los inhibidores de p38 son eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Los efectos destructivos de muchos estados de enfermedad son causados por la sobre-producción de citoquinas pro-inflamatorias. La capacidad de los inhibidores de p38 para regular esta sobre-producción los hace útiles como agentes modificadores de la enfermedad . Se ha demostrado que las moléculas que bloquean la función de p38 son efectivas para inhibir la resorción ósea, la inflamación , y otras patologías basadas en la inmunidad y en la inflamación . Por consiguiente, un inhibidor de p38 seguro y efectivo proporcionaría un medio para tratar las enfermedades debilitantes que pueden ser reguladas mediante la modulación de la señalización de p38. Por consiguiente, los compuestos de la invención que inhiben la actividad de p38 son útiles para el tratamiento de inflamación , osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citoquina.

El PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, el cual tiene un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica , tal como se ve en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sangu íneos, por ejemplo en ateroesclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), y por consiguiente, pueden ser adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata , y tumores de colon , mama , y ovario. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar no solamente como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer pulmonar de células pequeñas, sino también como un agente para tratar los trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, soriasis, esclerodermia, y fibrosis. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para la protección de las células totipotentes, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoro-uracilo, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Los compuestos de la presente invención pueden exhibir efectos útiles en el tratamiento de los trastornos que se presenten como un resultado de trasplante, por ejemplo trasplante alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obiiterativa (OB ), es decir, un rechazo crónico de los trasplantes pulmonares alogénicos. En contraste con los pacientes sin bronquiolitis obiiterativa , aquéllos que tienen bronquiolitis obiiterativa con frecuencia muestran una concentración elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas en los fluidos de los lavados broncoalveolares. Los compuestos de la presente invención también pueden ser efectivos en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células de músculo liso vasculares (en donde también con frecuencia tienen un papel el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como restenosis y ateroesclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de las células de músculo liso vasculares in vitro e in vivo, se pueden demostrar mediante la administración de los compuestos de la presente invención , y también mediante la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular en seguida de lesión mecánica in vivo. La cinasa C de proteína ( PKC) funciona en procesos relevantes para la carcinogénesis, metástasis de células tumorales, y apoptosis. La PKCa está asociada con un diverso rango de cánceres, y previamente se demostró que se sobre-expresa en tres de cuatro l íneas celulares de cáncer de mama resistentes al anti-estrógeno. ( Frankel y colaboradores, Breast Cáncer Res. Treat. 24 de octubre de 2006 (Publicación Electrónica)). Las cinasas de proteína activadas por tensión (SAPKs) son una familia de cinasas de proteína que representan el penúltimo paso en las sendas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-Jun y la expresión de genes regulados por c-Jun. En particular, c-Jun está involucrado en la transcripción de los genes que codifican las proteínas involucradas en la reparación del ADN que se haya dañado debido a agresiones genotóxicas. Por consiguiente, los agentes que inhiban la actividad de las cinasas de proteína activadas por tensión en una célula, impiden la reparación del ADN , y sensibilizan a la célula a los agentes que inducen el daño del ADN ó que inhiben la síntesis del ADN e inducen apoptosis de una célula, o que inhiben la proliferación celular. La región que abarca el locus SN F 1 LK (también conocido como SI K) se ha implicado en los defectos card íacos congénitos observados con frecuencia en los pacientes con síndrome de Down. Snfl lk también se expresa en las células progenitoras de músculo esquelético del somito que empieza en 9.5 dpc, sugiriendo un papel más general para snfl lk en las etapas más tempranas del crecimiento y/o la diferenciación del músculo. (Genomics 83: 1 1 05-1 5 (2004)). Syk es una cinasa de tirosina que tiene un papel importante en la desgranulación de los mastocitos y en la activación de los eosinófilos. De conformidad con lo anterior, la cinasa Syk está implicada en diferentes trastornos alérgicos, en particular asma. Se ha demostrado que Syk se enlaza con la cadena gamma fosforilada del receptor FcsR1 por medio de los dominios SH2 N-terminales, y es importante para la señalización corriente abajo. Se ha demostrado una inhibición del crecimiento y la vascularización tumorales, y una disminución en las metástasis pulmonares durante las infecciones adenovirales o durante las inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en los modelos de xeno-injerto de tumor de mama y melanoma. Lin y colaboradores, J . Clin . Invest. 100, 8: 2072-2078 (1997) y P . Lin , PNAS 95, 8829-8834 , ( 1 998). Los inhibidores de Tie-2 se pueden utilizar en situaciones en las que la neovascularización tenga lugar de una manera inapropiada (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, soriasis, sarcoma de Kaposi , neovascularización crónica debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil , y cánceres). Se ha reportado que las cinasas de tirosina receptora clase I I I (RTKs), las cuales incluyen c-FMS , c-KIT, FLT3, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa) y ?(PDGFR ?), están asociadas con la patogénesis de un número creciente de malignidades. Blume-Jensen y colaboradores, Nature 41 1 : 355-565 (2001 ); Scheijin y colaboradores, Oncogene 21 :331 4-3333 (2002)). De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (ver "Administración y Composiciones Farmacéuticas", más adelante) de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración , de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Admi nistración v Composiciones Farmacéuticas En general , los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia , ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad , de la edad , y de la salud relativa del sujeto , de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general , se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal .

Una dosificación diaria indicada en el mam ífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1 00 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al d ía, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio . Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con : a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol , sorbitol , celulosa, y/o glicina ; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol ; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d ) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH . En adición , también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un veh ículo . Un veh ículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped . Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo , un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel . También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles bien conocidos en la técnica. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad , reguladores del pH , y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias inmuno-moduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina , rapamicina , o ascomicina , o análogos inmunosupresores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina , ácido micofenólico, micofenolato-mofetil , 1 5-desoxi-espergualina, anticuerpos inmuno-supresores, en especial anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo M HC, CD2 , CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58, o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41 g. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.

La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit terapéutico, las cuales comprenden : a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El kit terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir reg ímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación . El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia , sin l ímites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel , por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Procesos para Hacer los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final , para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales, y su introducción y remoción se puede efectuar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G . M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" , John Wiley and Sons, 1 991 .

Los compuestos de la Fórmula I , en donde Y es CH y Z es N , se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I : Esquema de Reacción I en donde R, , R2, R3 , R4a. R4b, R5 y R6 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o en las modalidades preferidas. Un compuesto de la Fórmula 2 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 1 con NaSMe en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano). Un compuesto de la Fórmula 3 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 y malonato de dimetilo en la presencia de un solvente (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, N ,N-dimetil-formamida, y similares) utilizando una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio (NaH)). Un compuesto de la Fórmula 4 se puede preparar mediante la descarboxilación de un compuesto de la Fórmula 3 con una cantidad catal ítica de base (por ejemplo, NaOMe) en un solvente adecuado (por ejemplo, MeOH) y puede tomar hasta 4 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula 4 se pueden convertir para dar los compuestos de la Fórmula 5 con un reactivo de formación de enamina adecuado (por ejemplo, dimetil-acetal de ? ,?-dimetil-formamida) y puede tomar hasta 24 horas para completarse. La reacción de la enamina resultante 5 con una amidina apropiada proporciona un compuesto de la Fórmula 6. Los compuestos de la Fórmula 7 se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula 6 con un reactivo de cloración adecuado (por ejemplo, POCI3 o similar) en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina). La reacción se puede efectuar en un solvente apropiado (por ejemplo, CH3CN ) y requiere hasta 24 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula 8 se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 7 con una anilina apropiada (por ejemplo, 2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-anilina) mediante dos métodos. Para la anilina estérica y menos reactiva, la reacción procede en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, sal de Pd ( I I ), o similar), un ligando adecuado (por ejemplo, DPEphos, o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, 1 ,4-dioxano, o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 1 50°C, y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para completarse. Para las condensaciones de la Fórmula 7 con anilinas más reactivas o menos impedidas, éstas se llevan a cabo con o sin ácido (por ejemplo, TsOH , HOAc, HCI , o similar) en un solvente adecuado (por ejemplo, alcohol , sulfóxido de dimetilo, ? , ?-dimetil-formamida, o similar). Los compuestos de la Fórmula 8 se pueden oxidar adicionalmente para dar los compuestos de la Fórmula 9, con un agente de oxidación adecuado (por ejemplo, ácido m-cloro-peroxi-benzoico (mCPBA), o similar), y puede tomar hasta 6 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula 1 0 se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 9 con una amina o anilina apropiada. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 1 00°C a 1 50°C, y puede tomar hasta 1 0 horas para completarse. Las condiciones de reacción para el desplazamiento de la alquil-amina involucran calentar un compuesto de la Fórmula 9 con 5 a 1 0 equivalentes de amina en un solvente adecuado (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, ? , ?-dimetil-formamida , o similar). Los compuestos de la Fórmula 1 1 se pueden preparar mediante la aminación de los compuestos de la Fórmula 9 con NH3 en un solvente apropiado (por ejemplo, isopropanol o similar) en un intervalo de temperatura de 1 00°C a 1 50°C, y puede tomar hasta 20 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula 1 2 se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 1 1 con un bromuro apropiado (por ejemplo , 4-(6-bromo-piridil-3-il-metil )-morfolina). La reacción procede en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, sal de Pd ( I I ), o similar), un ligando adecuado (por ejemplo, DPEphos, Xantphos o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, 1 ,4-dioxano, o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 1 50°C y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para completarse. Un compuesto de la Fórmula 1 3 se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 1 1 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, y similares), un intermediario qu ímico reactivo adecuado (por ejemplo, cloroformato de fenilo, y similares), y una base adecuada (por ejemplo, piridina, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C y puede tomar hasta aproximadamente 2 horas para completarse. El carbamato resultante se hace reaccionar adicionalmente con una amina apropiada (por ejemplo, 4-(2-amino-et¡l)-morfolina), procediendo a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Los compuestos de la Fórmula I, en donde Z es CH e Y es N, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción II: Esquema en donde R1( R2, R3, R4a, R4b y R6 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención o para las modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula I . La reacción del compuesto 33 hasta el compuesto 34 se puede preparar como se describe para los compuestos 1 y 2 en el Esquema I . Un compuesto de la Fórmula 35 se puede preparar en la presencia de ácido yodh ídrico (o un precursor apropiado) en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, dicloro-metano, a temperaturas apropiadas, por ejemplo, de 0°C a 40°C. El compuesto de la fórmula 35 se puede entonces convertir hasta el compuesto 36 en la presencia de un reactivo de Grignard , tal como un complejo de isopropilo-MgCI , seguido por un reactivo apropiado para la introducción de un sustituyente-Sn trialquilado, por ejemplo, un haluro de estaño trialquilado, tal como SnBu3CI , por ejemplo, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, teniendo lugar las reacciones de preferencia a temperaturas más bajas, por ejemplo, de -90°C a 0°C. El compuesto de la fórmula 36 se puede convertir entonces hasta un compuesto de la Fórmula 37 bajo condiciones de acoplamiento de Stille con un catalizador apropiado, por ejemplo, con trifenil-fosfina en la presencia de acetato de paladio(l l ), en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como dioxano, por ejemplo, a temperaturas elevadas en el intervalo de 50°C a 1 40°C. El compuesto de la fórmula 38 se puede obtener mediante el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 37 con una anilina que lleve los sustituyentes R2, R3 y R4b en las posiciones derivables de la Fórmula I bajo condiciones análogas a las mencionadas anteriormente para la conversión del compuesto 7 hasta el compuesto 8. Un compuesto de la Fórmula 39 se puede obtener a partir de un compuesto de la Fórmula 38 mediante una oxidación análoga a la descrita anteriormente para la oxidación del compuesto 8. Un compuesto de la Fórmula 39 se pueden convertir mediante la reacción con una amina o anilina complementaria R5R6NH directamente hasta un compuesto de la Fórmula 41 , por ejemplo, como se describe anteriormente para la conversión del compuesto 9 hasta 10, o primero con amoníaco en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcohol , tal como propanol , hasta un compuesto de amino de la fórmula 40, por ejemplo, bajo condiciones como se describen anteriormente para la conversión del compuesto 1 1 hasta 1 2 , o mediante acilación como se describe anteriormente para la conversión del compuesto 1 1 hasta el compuesto 1 3. Los compuestos de la fórmula I , si no se describe de otra manera , también se pueden obtener en analog ía a los métodos descritos en los Ejemplos, así como los materiales de partida. Los materiales de partida están comercialmente disponibles, se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, y/o se pueden obtener mediante, o en analogía a, los métodos descritos en los Ejemplos. Los ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante.

Procesos Ad icionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención , se puede preparar mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido, se puede convertir hasta la base libre correspondiente, mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base, se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente, mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc. ). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención , mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, sulfuro, dióxido de sulfuro, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricioruro de fósforo, tribromuro, o similar) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso, o similar) de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia (por ejemplo , para mayores detalles, ver Saulnier y colaboradores ( 1 994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1 985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similar). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, I nc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente, o se pueden formar durante el proceso de la invención , como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente mediante re-cristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina , tetrahidrofurano, o metanol . Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención , se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión , puntos de ebullición , solubilidades, reactividad , etc. ), y se pueden separar fácilmente sacando ventaja de estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad . Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución , por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización . Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H . Wilen , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, I nc. , 1 981 .

En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquél del Esquema de Reacción I ; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal ; (d ) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g ) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h ) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada . Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que similarmente se pueden emplear otros métodos bien conocidos. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguiente ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención. En los Ejemplos, así como en el resto de la memoria descriptiva, se utilizan las siguientes abreviaturas: Bu Butilo. DCM Dicloro-metano. DMF N, N -d i metí l-form amida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. DPEPhos Et Etilo. mCPBA Ácido mefa-cloro-perbenzoico Me Metilo. Ph Fenilo. Pr Propilo. 'Pr Isopropilo. ¡PrOH Isopropanol. TEA Trietil-amina. THF Tetrahidrofurano. Xanthphos Ejemplo 1 Síntesis de N4'-(2,6-Dicloro-3.5-dimetoxi-fenin-N6-(5-morfolin-4-metil-piridin-2-ih-r4.5'l-bi-pirimidinil-6.4'-diamina Esquema 1 Una mezcla de 4,6-dicloro-pirimidina 1 (20.93 gramos, 140 milimoles), tiometóxido de sodio (10.34 gramos, 147 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se divide entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera, y se seca sobre Na2S04. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de hexanos (60 mililitros) para proporcionar la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina. El licor madre se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 10 por ciento, para dar la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina conteniendo pequeñas cantidades del sub-producto de 4,6-bis-tiometil-pirimidina, que se remueve fácilmente en el siguiente paso. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). 3A 3B (la estructura fue tentativamente asignada) A una suspensión de NaH (1.98 gramos, 50 milimoles, al 60 por ciento en aceite) en sulfóxido de dimetilo (20 mililitros), se le agrega malonato de dimetilo (5.67 mililitros, 50 milimoles) a 23°C (se enfría con agua helada si es necesario). Después de que ha cesado el desprendimiento de hidrógeno, se agrega la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina 2 (3.22 gramos, 20 milimoles). La reacción se calienta adicionalmente a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se apaga con una solución saturada de N H4CI (50 mililitros). Los orgánicos se extraen con acetato de etilo (60 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 veces), y se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran . Se agregan 50 mililitros de hexanos al residuo, y se calienta a 60°C durante media hora , y luego se enfría a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se lava con hexanos para proporcionar el dimetil-éster del ácido 2-(6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-malónico. (Si es necesario, el lavado de hexanos se puede concentrar y purificar mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 40 por ciento para proporcionar producto adicional). H RMN 400 M Hz (DMSO-af6) Compuesto A d 8.92 (s, 1 H ), 7.53 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H) 3.70 (s, 6H ), 2.56 (s, 3H ); Compuesto B (tautómero de A, ia estructura fue tentativamente asignada) 8.37 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.66 (s, 6H ), 2.48 (s, 3H ).

Una mezcla del dimetil-éster del ácido 2-(6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il )-malónico 3 (3.35 gramos, 1 3 milimoles) y metóxido de sodio (0.300 mililitros de una solución al 25 por ciento en peso/volumen, 1 .30 milimoles, 0.1 equivalentes) en MeOH (100 mililitros) se calienta a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con una solución de HCI 1 N ( 1 .30 mililitros), y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 50 por ciento, para proporcionar el metil-éster del ácido (6-metil-sulfanil-pirimidi n-4-il )-acético como un aceite amarillo. 1 H RM N 400 M Hz (CDCI3) d 8.86 (s, 1 H), 7.1 8 (s, 1 H), 3.73 (s, 3H ), 3.70 (s, 2H ), 2.55 (s, 3H ).

Una mezcla del metil-éster del ácido (6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-acético 4 (4.83 gramos, 24 milimoles) y dimetil-acetal de N ,N-dimetil-formamida (35 mililitros, 263 milimoles) se calienta a 1 1 0°C, durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra y se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación . 5 6 Una mezcla del 5 crudo ( 1 .36 gramos) y acetato de formamidina (2.79 gramos, 26.8 milimoles, 5.0 equivalentes) en 2-metoxi-etanol (20 mililitros) se calienta a 1 1 0°C en un tubo sellado durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra, y el sólido se filtra y se lava con agua, se seca para dar el 6-metil-sulfanil-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-ol como un sólido color café. 1 H RMN 400 MHz (DMSO-c/6) d 8.98 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H ), 8.39 (s, 1 H ), 2.57 (s, 3H ). 6 7 Se agrega lentamente POCI3 ( 1 .51 mililitros, 1 6.2 milimoles, 3.0 equivalentes), a una suspensión del 6-metil-sulfanil-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-ol 6 ( 1 .20 gramos, 5.44 milimoles) y trietil-amina (0.76 mililitros, 5.44 milimoles, 1 .0 equivalentes) en acetonitrilo (30 mililitros). Después de calentar a 85°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada , se neutraliza mediante una solución saturada de NaHC03, y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 40 por ciento, para dar el 4'-cloro-6-metil-sulfanil-[4,5']-bi-pirimidinilo como un sólido blanco. 1H RMN 400 MHz (DMSO- d6) d 9.19 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 2.62 (s, 3H).

Una suspensión de la cloro-pirimido-pirimidina 7 ((10.00 gramos, 41.9 milimoles), 2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-anilina (10.70 gramos, 48.2 milimoles), DPEphos (4.52 gramos, 8.39 milimoles), acetato de paladio(ll) (940 miligramos, 4.19 milimoles), y carbonato de cesio (27.36 gramos, 84.0 milimoles) en dioxano (150 mililitros) se desgasifica, y se sella en un tubo a presión. Después de agitar a 150°C durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfría y se apaga con una solución de sal sódica del ácido dietil-ditiocarbámico al 5 por ciento (200 mililitros) y agua (100 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se recolecta un sólido color café mediante filtración, y se lava con agua. El producto crudo se tritura mediante agitación/filtración sucesivamente en metanol caliente o frío (100 mililitros, 3 veces) para remover el exceso de anilina, y en CH2CI2 (100 mililitros) para remover el ligando. El producto se obtiene como un sólido color café. Se puede obtener más producto mediante una purificación cromatográfica adicional de los filtrados de la trituración. 1H RMN 400 MHz (DMSO-c/6) d 11.22 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 2.64 (s, 3H); MS m/z 424.0 (M + 1).

A una suspensión del sulfuro 8 (3.346 gramos, 7.88 milimoles) en CH2CI2 (250 mililitros), se le agrega ácido meta-cloro-perbenzoico (1.766 gramos, 7.88 milimoles) en porciones durante 3 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas, se agrega ácido meta-cloro-perbenzoico adicional (0.34 gramos, 1.5 milimoles), y se agita durante 3.5 horas adicionales. Se agrega más ácido meta-cloro-perbenzoico (0.17 gramos, 0.76 milimoles), y se agita durante otra hora. La reacción se apaga entonces con Na2S203 al 5 por ciento (60 mililitros) y NaHC03 saturado (40 mililitros). La capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los orgánicos se lavan con salmuera (40 mililitros), se secan sobre MgS04, y se evaporan para dar un sólido amarillo. El sólido se agita en EtOAc (aproximadamente 30 mililitros) durante 30 minutos, y se recolecta mediante filtración: MS m/z 440.0 (M + 1). 10 El sulfóxido 9 (3.01 gramos, 7.27 milimoles) se suspende en una solución de amoníaco/2-propanol (2M, 30 mililitros) en un tubo sellado. Después de agitar a 100°C durante la noche, la reacción se enfría a temperatura ambiente. El sólido color café claro se recolecta mediante filtración, se lava con éter, y se seca. El crudo se agita en EtOAc (30 mililitros) durante 30 minutos y se filtra para dar un sólido color café claro: 1H R N 400 MHz (DMSO-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.96 (s, 6H); MS m/z 393.1 (M + 1).

Una suspensión de amino-pirimido-pirimidina 10 (2.50 gramos, 6.36 milimoles), 4-(6-bromo-piridin-3-il-metil)-morfolina 13 (2.45 gramos, 9.54 milimoles), Xantphos (736 miligramos, 1.27 milimoles), acetato de paladio(ll) (142 miligramos, 0.64 milimoles) y carbonato de cesio (4.14 gramos, 12.72 milimoles) en dioxano (30 mililitros), se desgasifica, y se sella en un tubo a presión. Después de agitar a 150°C durante 1.5 horas, la reacción se enfría y se apaga con una solución de sal sódica del ácido dietil-ditiocarbámico (30 mililitros) y agua (30 mililitros). Se recolecta un sólido color café mediante filtración, se lava con agua y se seca. El producto crudo se tritura sucesivamente mediante agitación/filtración en éter (300 mililitros) y CH2CI2. Se recolecta un sólido color café claro y se remueve el color café mediante purificación cromatográfica por evaporación instantánea (Si02, NH3 al 1 por ciento en CH3OH/EtOAc del 0 al 10 por ciento) para dar un polvo blanco: 1H RMN 400 MHz (DMSO-tfe) d 11.30 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.59 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.37 (s, 4H); MS m/z 569.1 (M + 1).

A una suspensión de 2-bromo-5-metil-piridina 11 (5.00 gramos, 29 milimoles) y NBS (5.162 gramos, 29 milimoles) en CCI4 (40 mililitros), se le agrega AIBN (0.477 gramos, 2.9 milimoles). La reacción se agita a 75°C durante 5 horas y se filtra. La torta del filtro se lava con CCI4, y el filtrado se evapora para dar un residuo amarillo claro. El crudo se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (40 mililitros), se agrega DI EA (5.03 mililitros, 29 milimoles), seguido por la adición de morfolina (3.0 mililitros, 34.3 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se divide entre NaHC03 saturado (30 mililitros) y EtOAc ( 1 00 mililitros) y se separa . El EtOAc se lava con salmuera (30 mililitros), se seca y se evapora. El crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Si02, NH3 al 1 por ciento en CH3OH/CH2CI2 del 0 al 10 por ciento) para dar un sólido color bronceado claro: H RMN 400 M Hz (DMSO-d6) d 8.31 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd , J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H ), 7.62 (d , J = 8.0 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H ), 3.48 (s, 2H), 2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H); MS m/z 257.1 (M + 1 ).

Esquema 3 N-(3,5-Dimetoxi-fenil)-acetamida (1 ) A una solución de 3,5-dimetoxi-fenil-amina (22.0 gramos, 1 43.6 milimoles) en tolueno (1 00 mililitros), se le agrega lentamente Ac20 ( 1 4 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega hexano (50 mililitros) con agitación a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra y se lava con hexano (50 mililitros) para ofrecer el producto designado como un sólido blanco 14. N-(2,6-Dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-acetamida A una suspensión de N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida 14 (1 0.0 gramos, 51 .22 milimoles) en MeCN ( 1 50 mililitros), enfriada a 0°C, se le agrega lentamente cloruro de sulfurilo (8.23 mililitros, 1 01 .53 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de que se remueve el solvente (MeCN ) al vacío, se agregan NaHC03 (saturado, 200 mililitros) y acetato de etilo (250 mililitros), y se agitan durante 30 minutos. El sólido blanco se obtiene mediante filtración de la mezcla anterior, se lava con agua, y se seca para dar el producto 1 5: (Rf = 0.3: hexano/acetato de etilo, 1 : 1 ): MS m/z 264.00 (M + 1 ). Los tres sub-productos restantes se quedan en la fase de solución . 2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amina (16) A una suspensión de N-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)- acetamida 1 5 (6.50 gramos, 24.61 milimoles) en una mezcla de EtOH (80 mililitros) y agua (30 mililitros), se le agrega KOH (20 gramos) y se agita durante 2 d ías a 80°C. Después de que se remueve el solvente (EtOH) al vacío, se agrega agua (aproximadamente 1 5 mililitros), se recolecta un sólido blanco mediante filtración, se lava con agua, y se seca para dar el producto final 16: 1 H RMN 600 MHz (CDCI3) d 6.03 (s, 1 H ), 4.55 (s, 2H ), 3.88 (s, 6H ); MS m/z 222.00 (M + 1 ).

Esquema 4 Preparación de Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amina 22: Paso A: Una solución de 3,5-dimetoxi-benzoato de metilo 17 (27.6 gramos, 0.1 4 moles) en 70 mililitros de acetonitrilo, se enfría a 0°C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega una suspensión de Harina Select (75.0 gramos, 0.21 moles) en 1 .3 litros de acetonitrilo, manteniendo la temperatura cerca de 0°C. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El solvente se evapora , y se agregan 200 mililitros de una solución saturada de carbonato de sodio. Se extrae con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgS0 y se concentra. La mezcla cruda se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano/éter (30/1 ; 10/1 ; 7/1 ; 4/1 ) para obtener el metil-éster del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico ( 18); 1 H RM N 400 M Hz (CDCI3) d 6.91 -6.89 (m , 1 H ), 6.71 -6.68 (m , 1 H ), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H ), 3.81 (s, 3H); MS m/z 21 5.0(M + 1 ) y el metil-éster del ácido 2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (19); 1 H RM N 400 M Hz (CDCI3) d 6.73 (t, 1 H) , 3.96 (s, 3H ), 3.89 (s, 6H); MS m/z 233.0 (M + 1 ). Paso B: Una solución del metil-éster del ácido 2-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (8.3 gramos, 38.7 milimoles) en 330 mililitros de acetonitrilo, se enfría a 0°C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega por goteo S02CI2 (5.2 gramos, 38.7 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente lentamente. Después de 1 hora, se completa la reacción . La reacción se apaga con bicarbonato de sodio saturado, y se extrae con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lava con salmuera , se seca con MgS04 y se concentra. La mezcla cruda se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter (20: 1 a 1 0: 1 y 5: 1 ) para obtener el metil-éster del ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (20); 1 H RMN 400 M Hz (CDCI3) d 6.64 (d , 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H ), 3.89 (s, 3H ); MS m/z 249.0 (M + 1 ).

Paso C : Una suspensión del metil-éster del ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (7.9 gramos, 31 .9 milimoles) e hidróxido de sodio (3.2 gramos, 79.6 milimoles) en 96 mililitros de etanol anhidro se pone a reflujo durante 24 horas. El etanol se concentra al vacío, y el residuo sólido se disuelve en agua y se extrae dos veces con éter. La capa acuosa se acidifica con HCI concentrado , y el precipitado blanco se filtra, se lava con agua fría, y se seca al vacío para proporcionar el ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (21 ); 1 H RM N 400 MHz (CDCI3) d 6.61 (d , 1 H) , 3.87 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H);MS m/z 235.0 (M + 1 ). Paso D: Una suspensión del ácido 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-benzoico (2.5 gramos, 1 0.7 milimoles) y trietil-amina ( 1 .29 gramos, 1 2.8 milimoles) en 60 mililitros de terbutanol , se agita durante 5 minutos. A la mezcla de reacción , se le agrega azida de difenil-fosforilo (3.52 gramos, 12.8 milimoles). La reacción se calienta hasta 82°C y se mantiene a esta temperatura durante la noche. La solución de la reacción se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en CH2CI2 (25 mililitros). Se agrega ácido trifluoroacético (5 mililitros) a la solución anterior a 0°C, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío. Entonces, se agrega acetato de etilo (40 mililitros), y la solución resultante se lava dos veces con una solución saturada de carbonato de potasio, se seca, se filtra , y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano/éter ( 1 00 a 65/35) para ofrecer el producto como un sólido 22. H RM N 400 M Hz (CDCI3) d 6.03 (d , 1 H) , 4.1 5 (bs, 2H ), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H);MS m/z 206.0 (M + 1 ).

Esquema 5 Preparación de 2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amina Paso A: El compuesto 19 ( 1 .35 gramos, 5.82 milimoles) se usa como un material de partida, empleando el mismo procedimiento del Paso C (Esquema 4), y se obtiene el ácido 2 ,6-difluoro-3, 5- dimetoxi-benzoico (23) ( 1 .21 gramos, 95.3 por ciento) como un sólido. Paso B: El compuesto 23 (0.6 gramos, 2.75 milimoles) se usa como un material de partida, empleando el mismo procedimiento del Paso D (Esquema 4), y se obtiene la 2,6-difluoro-3, 5-dimetoxi-fenil- amina (24) como un sólido.

Esquema Preparación de N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina: Paso A: Una solución del metil-éster del ácido 2-formil-3,5-dimetoxi-benzoico 25 ( 1 0.0 gramos, 44.6 moles) en 250 mililitros acetato de etilo se hidrogena en la presencia de Pd/C (4.5 gramos, 1 0 por ciento) bajo el globo. Después de que la mezcla se agita durante la noche, el catalizador se filtra . El solvente se remueve para dar el producto crudo 26. Paso B: La solución del metil-éster del ácido 2-formil-3,5-dimetoxi-benzoico crudo 26 (6.0 gramos, 28.54 milimoles) en 60 mililitros de acetonitrilo se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Paso B del Esquema 4. La mezcla de reacción se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el metil-éster del ácido 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoico 27. Paso C : La solución del metil-éster del ácido 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoico 27 (3.6 gramos, 1 7.75 milimoles) se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Paso C del Esquema 4, para proporcionar el ácido 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoico 28.

Paso D : La solución del ácido 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoico 28 (3.1 gramos, 1 3.47 milimoles) se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Paso D del Esq uema 4, para proporcionar la 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil-amina 29. Paso E : Una solución de cloro-pirimido-pirimidina 7 ((2.38 gramos, 9.92 milimoles) y 2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil-amina 29 (2.0 gramos, 9.92 milimoles) en 2-propanol (250 mililitros), se calienta a 85°C durante 1 4 horas. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se recolecta la sal mediante filtración. El sólido se suspende en acetato de etilo y se neutraliza con NaHC03 saturado, para ofrecer la (2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil )-(6-metil-sulfanil-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il)-amina 30 como el producto puro. Paso F : La solución del compuesto 30 (0.8 gramos, 1 .98 milimoles) se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Esquema 1 para el compuesto 8, para proporcionar la (2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil)-(6-metan-sulfinil-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il )-amina 31 . Paso G : La solución del compuesto 31 (0.6 gramos, 1 .43 milimoles) se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Esquema 1 para el compuesto 9, para proporcionar la N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina 32. Paso H : La solución del compuesto 32 se lleva a cabo mediante la misma reacción que en el Esquema 1 para el compuesto 10, para proporcionar la N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina como el producto final .

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I , como se identifican en la Tabla 1 .

Tabla 1 ComDatos Físicos puesto Estructura 1H RMN 400 MHz Número (DMSO-d6) y/o MS (m/z) (m, 10H); MS m/z 519.2(M + 1) 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 15 7.88 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 4.29-2.96 (m, 8H); MSm/z611.2(M + 1) 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 9.05 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, o" 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 16 (s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 4.08-3.61 (m, 4H), 3.45-3.19 (m, 4H), ComDatos Físicos puesto Estructura H RMN 400 MHz Número (DMSO-d6) y/o MS (m/z) 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 8.92(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 31 7.12 (s, 1H ), 7.09(d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.15 (t, 3H); MS m/z 568.1 (M + 1)· 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 8.89(s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 32 ciTS (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.11 (s, 1H ), 3.88 (s, 3H), 4.01 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.37-3.30 (m, 4H), ComDatos Físicos puesto Estructura 1H RMN 400 MHz Número (DMSO-d6) y/o MS (m/z) 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (bs, 4H), 3.50 (bs, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.16 (bs, 2H), 3.05 (t, 2H); MS m/z 567.1 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (CD3OD)68.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),7.85 (d, 1H), 57 CIY 7.77 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.31 (s, 2H),3.88 (s, 3H), 4.18-3.49 (m, 4H), 3.43-3.00 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 1H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.59-0.49 (m, 2H); MS Ejemplo 94: Síntesis de {6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetox¡-fenil-amino)-piraz¡n-2-il]-p¡rimid in-4-il}-(5-morfolin-4-il-metil-p¡ridi n-2- ¡l)-amina La síntesis se hace como se describe en el Esquema 7 y en la siguiente descripción : Esq uema 7 : En la siguiente descripción detallada, los números de los compuestos corresponden a los que se dan en el Esquema 7: 4-Cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina (34 en el Esquema 7)) Una mezcla de la 4,6-dicloro-pirimidina 1 (20.93 gramos, 1 40 milimoles) y tiometóxido de sodio (1 0.34 gramos, 147 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 00 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de reaccionar durante la noche, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se divide entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera , y se seca sobre Na2S04. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de hexanos (60 mililitros) para proporcionar la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina. El licor madre se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 1 0 por ciento, para proporcionar la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina conteniendo una pequeña cantidad del sub-producto de 4,6-bis-tiometil-pirimidina, el cual se puede remover fácilmente en el siguiente paso. 1 H RM N 400 M Hz (CDCI3) d 8.72 (s, 1 H ), 7.21 (s, 1 H ), 2.58 (s, 3H ). 4-Yodo-6-metil-sulfanil-pirimidi na (35) Una mezcla de la 4-cloro-6-metil-sulfanil-pirimidina 34 (0.54 gramos, 3.36 milimoles) y una solución de ácido yodh ídrico al 57 por ciento (2.50 mililitros, 1 8.95 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de 5 horas, el sólido se recolecta mediante filtración y se lava con dicloro-metano.

La torta se disuelve en agua ( 1 0 mililitros) y se basifica con una solución saturada de NaHC03 a un pH = 8. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran para proporcionar el producto deseado de 4-yodo-6-metil-sulfanil-pirimidina 35. 4-Metil-sulfanil-6-tributil-estananil-pirimidi na (36) Una solución de 'Pr gCI (2M en solución de tetrahidrofurano, 5 mililitros, 10 milimoles), se agrega lentamente a una solución de la 4-yodo-6-metil-sulfanil-pirimidina 35 (2.53 gramos, 1 0 moles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -78°C. Después de 1 0 minutos, se agrega Bu3SnCI (2.75 mililitros, 1 0 milimoles). Después de reaccionar durante la noche, la mezcla de reacción se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 por ciento al 1 0 por ciento, para proporcionar la 4-metil-sulfanil-6-tributil-estananil-pirimidina (36). 4-(3-Cloro-pirazin-2-il)-6-metil-sulfanil-pirimidina (37) Una mezcla de la 4-metil-sulfanil-6-tributil-estananil-pirimidina (4) ( 1 .80 gramos, 4.33 milimoles), 2,3-dicloro-pirazina ( 1 .94 gramos, 1 3 milimoles), PPh3 (0.907 gramos, 3.46 milimoles), y acetato de paladio( l l ) ( 1 94 miligramos, 0.866 milimoles) en dioxano ( 1 5 mililitros), se desgasifica y se sella en un tubo a presión . Después de agitar a 1 20°C durante 1 6 horas, la mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 1 0 por ciento al 30 por ciento, para proporcionar el producto deseado de 4-(3-cloro-pirazin-2-il )-6-metil-sulfanil-pirimidina (37). (2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-pirazin-2-i l]-ami na (38) Una suspensión de la 4-(3-cloro-pirazin-2-ii)-6-metil-sulfanil-pirimidina (37) (200 miligramos, 0.838 milimoles), 2 ,6-dicloro-3,5-dimetoxi-anilina (280 miligramos, 1 .26 milimoles), DPEphos (90 miligramos, 0.1 67 milimoles), acetato de paladio( l l ) ( 1 9 miligramos, 0.085 milimoles), y carbonato de cesio (546 miligramos, 1 .68 milimoles) en dioxano (8 mililitros), se desgasifica. Después de purgar con Ar, el frasco se sella con la tapa y se irradia a 1 50°C durante 30 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 1 0 por ciento al 30 por ciento, para proporcionar el producto deseado de (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-pirazin-2-il]-amina (38). (2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(6-metan-sulfinil-pirimidin-4-il)-pirazin-2-i l]-ami na (39) A una suspensión de la (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(6-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-pirazin-2-il]-amina (6) (308 miligramos, 0.725 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agrega ácido meta-cloro-perbenzoico (250 miligramos, 1 .02 milimoles) en porciones durante 3 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 .5 horas, la reacción se apaga entonces con Na2S203 al 5 por ciento ( 1 0 mililitros) y NaHC03 saturado (5 mililitros). La fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Los orgánicos se lavan con salmuera (40 mililitros), se secan sobre MgS04, y se evaporan para dar un sólido amarillo . Este crudo (39) se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación . 6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-feni l-amino)-p¡razin-2-il]-pirimidin-4-i l-amina (40) La (2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(6-metan-sulfinil-pirimidin-4-il)-pirazin-2-il]-amina 7 (200 miligramos, 0.41 4 milimoíes) se suspende en una solución de amoníaco/2-propanol (2M , 3 mililitros, 6 milimoíes) en un tubo sellado. Después de agitar a 1 00°C durante la noche, la reacción se enfría a temperatura ambiente. El sólido amarillo claro se recolecta mediante filtración , se lava con agua y 2-propanol , y se seca, para proporcionar el producto deseado de (6-[3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il-amina (40). El filtrado se puede utilizar para mayor purificación, para dar un producto adicional . {6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-ami no)-pirazin-2-il]-pirimid in-4-il}-(5-morfoli n-4-il-metil-pirid in-2-il)-ami na (41 ) Una suspensión de la (6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il-amina (41 ) (30 gramos, 0.076 milimoíes), 4-(6-bromo-piridin-3-il-metil )-morfolina 12 (29 miligramos, 0.1 1 4 milimoíes), Xantphos ( 1 0 miligramos, 0.01 78 milimoíes), acetato de paladio( l l ) (2 miligramos, 0.0089 milimoíes), y carbonato de cesio (50 miligramos, 0.1 52 miiimoies) en dioxano ( 1 .5 mililitros), se desgasifica. Después de purgar con Ar, el frasco se sella con la tapa y se irradia a 1 50°C durante 20 minutos en un Sintetizador Smith. La mezcla de reacción se trata con 4 mililitros de una solución de sal sódica del ácido dietil-ditiocarbamílico al 5 por ciento. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con agua , y luego se seca. El crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con N H3 al 1 por ciento en CH3OH/EtOAc del 0 al 1 0 por ciento, para proporcionar el producto deseado de {6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina (41 ) (Ejemplo 94) . Los intermediarios específicos útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar como sigue: Material de partida c (Esquema 8) : 4-(6-Bromo-piridi n-3-il-metil)-morfolina (c) A una suspensión de la 2-bromo-5-metil-piridina a (5.00 gramos, 29 miiimoies) y NBS (5.1 62 gramos, 29 miiimoies) en CCI4 (40 mililitros), se le agrega AI BN (0.477 gramos, 2.9 milimoles). La reacción se agita a 75°C durante 5 horas, y se filtra. La torta del filtro se lava con CCI4, y el filtrado se evapora para dar un residuo amarillo claro. El crudo se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (40 mililitros). Se le agrega DIEA (5.03 mililitros, 29 milimoles), seguida por la adición de morfolina (3.0 mililitros, 34.3 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora , la reacción se divide entre NaHC03 saturado (30 mililitros) y EtOAc (100 mililitros), y se separa. El extracto de EtOAc obtenido se lava con salmuera (30 mililitros), se seca y se evapora. El crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Si02, N H3 al 1 por ciento en CH3OH/CH2CI2 del 0 al 10 por ciento) para dar el (c) como un sólido color bronceado claro: 1 H RM N 400 M Hz (DMSO-de) d 8.31 (d , J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd , J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d , J = 8.0 Hz, 1 H ), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H ), 3.48 (s, 2H ), 2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H); MS m/z 257.1 (M + ).

Paso Tres N-(3,5-Dimetoxi-fenil)-acetamida (e) A una solución de la 3,5-dimetoxi-fenil-amina (d ) (22.0 gramos, 143.6 milimoles) en tolueno ( 1 00 mililitros), se le agrega lentamente Ac20 ( 1 4 mililitros), a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega hexano (50 mililitros) con agitación a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra y se lava con hexano (50 mililitros), para ofrecer el producto del título e como un sólido blanco. N-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (f) A una suspensión de la N-(3,5-dimetoxi-fenil )-acetamida (e) ( 1 0.0 gramos, 51 .22 milimoles) en MeCN ( 1 50 mililitros), enfriada a 0°C, se le agrega lentamente cloruro de sulfurilo (8.23 mililitros, 1 01 .53 milimoles). Después de agitar durante media hora , la solución se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Después de que el solvente (MeCN) se remueve al vacío , se agregan NaHC03 (saturado, 200 mililitros) y acetato de etilo (250 mililitros), y se agitan durante media hora. El sólido blanco se obtiene mediante filtración de la mezcla resultante, se lava con agua y se seca para dar el producto del título f: hexano/acetato de etilo, 1 : 1 ): MS m/z 264.00 (M + 1 ). El resto de los tres sub-productos se queda en la fase de solución . 2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amina (g) A una suspensión de la N-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-acetamida (f) (6.50 gramos, 24.61 milimoles) en una mezcla de EtOH (80 mililitros) y agua (30 mililitros), se le agrega KOH (20 gramos), y la mezcla se agita durante 2 días a 80°C. Después de que el solvente (EtOH) se remueve al vacío, se agrega agua (aproximadamente 15 mililitros), y se recolecta un sólido blanco mediante filtración, y se lava con agua y se seca para dar el producto final g: 1H RMN 600 MHz (CDCI3) d 6.03 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 6H); MS m/z 222.00 (M + 1). Los siguientes productos se pueden obtener en analogía al Ejemplo 94: Tabla 2 Ensayos Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación de Células Ba/F3 dependientes de FGFR3. En adición, los compuestos se ensayan para medir su capacidad para inhibir un panel de cinasas. FGFR3 (Ensayo Enzimático) Se lleva a cabo el ensayo de la actividad de cinasa con FGFR3 purificada (Upstate), en un volumen final de 10 microlitros , conteniendo 0.25 microgramos/mililitro de enzima en regulador de cinasa (Tris-HCI 30 mM , pH de 7.5, MgCI2 1 5 mM , MnCI2 4.5 mM , Na3V04 1 5 µ? , y 50 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y sustratos (5 microgramos/mililitro de biotina-poli-EY(Glu , Tyr) (CIS-US , I nc. ) y ATP 3 µ? ). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 microlitros contiene la enzima FGFR3 en regulador de cinasa , que primero se dosificó en una ProxiPlate® de formato-384 (Perkin-Elmer) seguido por la adición de 50 nanolitros de los compuestos disueltos en sulfóxido de dimetilo; luego se agregaron 5 microlitros de la segunda solución conteniendo al sustrato (poli-EY) y ATP en regulador de cinasa a cada pozo. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante una hora, se detiene mediante la adición de 1 0 microlitros de mezcla de detección de HTRF, la cual contiene Tris-HCI 30 mM , pH de 7.5, KF 0.5 M , EDTA 50 mM , 0.2 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, 1 5 microgramos/ mililitro de estreptavidina-XL665 (CIS-US, I nc. ), y 1 50 nanogramos/ mililitro de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CIS-US, I nc. ). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de estreptavidina-biotina, se leen las señales fluorescentes resueltas en el tiempo en el Analyst GT (Molecular Devices Corp. ). Los valores I C50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones (dilución a 1 :3 desde 50 µ? hasta 0.28 nM ). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen una IC5o en el intervalo de 1 0 nM a 2 µ? . FGFR3 (Ensayo Celular) Los compuestos de la invención se prueban para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, la cual depende de la actividad de la cinasa celular FGFR3. Las Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultivan hasta 800,000 células/ mililitro en suspensión, con RPM I 1640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa de formato de 384 pozos a 5,000 células/pozo en 50 microlitros de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se hacen diluciones en serie de 1 :3 de doce puntos en sulfóxido de dimetilo , para crear un gradiente de concentraciones típicamente en el intervalo de 10 mM a 0.05 µ? . Las células se agregan con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. Se agrega a las células AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), el cual se puede utilizar para monitorear el medio ambiente reductor creado por las células proliferantes, en una concentración final del 1 0 por ciento. Después de cuatro horas adicionales de incubación en una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales de fluorescencia a partir del AlamarBlue® reducido (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) en el Analyst GT (Molecular Devices Corp. ). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 1 2 concentraciones. B-Raf (Ensayo Enzimático) Los compuestos de la invención se pueden probar para determinar su capacidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas MaxiSorp de 384 pozos (N UNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, ???a se diluye en DPBS ( 1 :750), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4!C durante la noche, y se lavan 3 veces con TBST (Tris 25 mM , pH de 8.0, NaCI 1 50 mM, y Tween-20 al 0.05 por ciento), utilizando el lavador de placas EM BLA. Las placas se bloquean mediante Superblock ( 1 5 microlitros/pozo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan 3 veces con TBST, y se secan. Se agrega regulador de ensayo conteniendo ATP 20µ? ( 1 0 microlitros) a cada pozo, seguido por 1 00 nanolitros ó 500 nanolitros del compuesto. Se diluye b-Raf en el regulador de ensayo ( 1 microlitro en 25 microlitros), y se agregan 1 0 microlitros de b-Raf diluida a cada pozo (0.4 microgramos/pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se detiene lavando las placas 6 veces con TBST. Se diluye el anticuerpo Fosf-???a (Ser32/36) en Superblock ( 1 : 1 0,000), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan 6 veces con TBST. La IgG de cabra anti-ratón conjugada con AP se diluye en Superblock ( 1 : 1 ,500), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavan 6 veces con TBST.

Se agregan a cada pozo 1 5 microlitros de sustrato Attophos AP fluorescente (Promega), y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 5 minutos. Las placas se leen en Acquest o Analyst GT, utilizando un Programa de Intensidad de Fluorescencia (Excitación 455 nanómetros, Emisión 580 nanómetros). B-Raf (Ensayo Celular) Los compuestos de la invención se prueban en células A375 , para determinar su capacidad para inhibir la fosforilación de M EK. La l ínea celular A375 (ATCC) se deriva de un paciente humano con melanoma , y tiene una mutación V599E sobre el gen B-Raf. Los niveles de M EK fosforilada se elevan debido a la mutación de B-Raf. Se incuban las células A375 sub-confluentes a confluentes con los compuestos durante 2 horas a 37°C en un medio sin suero. Luego las células se lavan una vez con suero regulado con fosfato frío, y se lisan con regulador de lisis conteniendo Tritón X1 00 al 1 por ciento. Después de la centrifugación , los sobrenadantes se someten a SDS-PAGE, y luego se transfieren a membranas de nitrocelulosa . Entonces las membranas se someten a Western blot con anticuerpo anti-fosfo-M EK (ser21 7/221 ) (Señalización Celular). La cantidad de MEK fosforilada se monitorea por la densidad de las bandas de fosfo-MEK sobre las membranas de nitrocelulosa. Inhibición de la proliferación celular dependiente de Bcr-Abl (método de Alta Producción) La l ínea celular de murino denominada como la línea de células progenitoras hematopoiéticas 32D, se puede transformar con ADNc de Bcr-Abl (32D-p210). Estas células se mantienen en RPM I/suero fetal de becerro al 1 0 por ciento ( RPM I/FCS) complementado con 50 microgramos/mililitro de penicilina, 50 microgramos/mililitro de estreptomicina , y L-glutamina 200 mM . Las células 32D no transformadas se mantienen similarmente con la adición del 1 5 por ciento de medio acondicionado WEHI como una fuente de I L3. 50 microlitros de una suspensión de células 32D ó 32D-p21 0 se aplican a microplacas de 384 pozos Greiner (negras) en una densidad de 5,000 células por pozo. Se agregan 50 nanolitros del compuesto de prueba ( 1 mM en una solución de suministro de sulfóxido de dimetilo) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Se agregan 10 microlitros de una solución de Azul Alamar al 60 por ciento (Tek Diagnostics) a cada pozo, y las células se incuban durante 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) se cuantifica utilizando el sistema AcquestM R (Molecular Devices). Inhibición de la proliferación celular dependiente de Bcr-Abl Las células 32D-p21 0 se aplican a placas TC de 96 pozos en una densidad de 1 5,000 células por pozo. Se agregan 50 microlitros de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µ?) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento, se agregan 1 5 microlitros de MTT (Promega) a cada pozo, y las células se incuban durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nanómetros se cuantifica espectrofotométricamente, y los valores IC50, la concentración del compuesto requerida para una inhibición del 50 por ciento, se determinan a partir de una curva de respuesta a la dosis. Efecto sobre la distribución del ciclo cel ular Las células 32D y 32D-p21 0 se aplican a placas TC de 6 pozos a 2.5 x 1 06 células por pozo en 5 mililitros del medio, y se agrega el compuesto de prueba a 1 ó 10 µ? (se incluye STI 571 como un control ). Entonces las células se incuban durante 24 ó 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento . 2 mililitros de suspensión celular se lavan con suero regulado con fosfato , se fijan en EtOH al 70 por ciento durante 1 hora, y se tratan con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se agrega yoduro de propidio (Cf = 1 0 microgramos/ mililitro), y se cuantifica la intensidad de fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScalibur R (BD Biosciences). En algunas modalidades, los compuestos de prueba de la presente invención pueden demostrar un efecto apoptotico sobre las células 32D-p21 0, pero no inducen apoptosis en las células progenitoras 32D. Efecto sobre la autofosforilación celular de Bcr-Abl La autofosforilación de Bcr-Abl se cuantifica con un EL ISA de captura utilizando un anticuerpo de captura específico de c-Abl y un anticuerpo anti-fosfotirosina. Las células 32D-p21 0 se aplican a placas TC de 96 pozos a 2 x 105 células por pozo en 50 microlitros del medio. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 1 0 µ? ) (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Entonces las células se tratan durante 1 hora sobre hielo con 1 50 microlitros de regulador de lisis (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.4, NaCI 1 50 mM , EDTA 5 mM , EGTA 1 mM , y N P-40 al 1 por ciento) conteniendo inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se agregan 50 microlitros del Usado celular a optiplacas de 96 pozos previamente recubiertas con anticuerpo específico anti-Abl y se bloquean . Las placas se incuban durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 50 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina, y la placa se incuba adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 90 microlitros de un sustrato luminiscente, y se cuantifica la luminiscencia utilizando el sistema AcquestM R (Molecular Devices). En algunas modalidades, los compuestos de prueba de la invención pueden inhibir la proliferación de las células que expresan Bcr-Abl , inhibiendo la autofosforilación celular de Bcr-Abl de una manera dependiente de la dosis. Efecto sobre la proliferación de las células que expresan las formas mutantes de Bcr-Abl Los compuestos de la invención se pueden probar para determinar su efecto anti-proliferativo sobre las células Ba/F3 que expresen las formas de tipo silvestre o mutantes de Bcr-Abl (G250E, E255V, T31 5I , F31 7L, M351 T), que confiere resistencia o una sensibilidad disminuida al STI571 . El efecto anti-proliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan Bcr-Abl mutante y sobre las células no transformadas se puede probar en 1 0, 3.3, 1 .1 y 0.37 µ? como se describe anteriormente (en un medio que carezca de I L3). Los valores IC50 de los compuestos que carecen de toxicidad sobre las células no transformadas, se determinan a partir de curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se describe anteriormente. FLT3 y PDGFRB Se pueden probar los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 y PDG FR , siguiendo métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FGFR3, utilizando Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGF R . Los compuestos de la invención se pueden probar para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de las células Ba/F3-FLT3-ITD o Ba/F3-Tel-PDG F R transformadas, la cual depende de la actividad de cinasa celular FLT3 o PDGFR . Las Ba/F3-FLT3-ITD o se cultivan hasta 800,000 células/mililitro en suspensión , con RPM I 1 640 complementado con suero bovino fetal al 1 0 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa de formato de 384 pozos a 5,000 células/pozo, en 50 microlitros del medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se hacen diluciones en serie a 1 :3 de doce puntos en sulfóxido de dimetilo, para crear un gradiente de concentraciones típicamente en el intervalo de 1 0 mM a 0.05 µ? . Las células se agregan con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en la incubadora de cultivo celular. Se agrega a las células AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), el cual se puede utilizar para monitorear el medio ambiente reductor creado por las células proliferantes, en una concentración final del 10 por ciento . Después de cuatro horas adicionales de incubación en una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales de fluorescencia a partir del AlamarBIue® reducido (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) en un Analyst GT (Molecular Devices Corp. ). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 1 2 concentraciones. FLT3 .PDGFRft . KDR. ALK. EphA/B. InsR. JAK2. c-Kit. Lck. Lvn . c-Met. Ret. Ron. Ros. Src. Svk. Tie-2. TrkB. TYK2 v Zap-70 (Ensayo Celular) Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3, PDGFRft , KDR, ALK, EphA/B , I nsR, JAK2, c-Kit, Lck, Lyn, c-Met, Ret, Ron, Ros, Src, Syk, Tie-2 , TrkB , TYK2 y Zap-70, se conducen empleando métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FG FR3, excepto que en lugar de utilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, se utilizan Ba/F3-TEL-FLT3, Ba/F3-T EL- PDGFRft, Ba/F3-TEL-KDR, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3-TEL-EphA/B , Ba/F3-TEL-lnsR, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-c-Kit, Ba/F3-TEL-Lck, Ba/F3-TEL-Lyn , Ba/F3-TEL-c-Met, Ba/F3-TEL-Ret, Ba/F3- TEL-Ron, Ba/F3-TEL-Ros, Ba/F3-TEL-Src, Ba/F3-TEL-Syk, Ba/F3-TEL-Tie-2, Ba/F3-TEL-TrkB, Ba/F3-TEL-TYK2 y Ba/F3-TEL-Zap-70, respectivamente. U pstate KinaseProfilerM R - Ensayo de enlace de fi ltro radio-enzimático Los compuestos de la invención se evalúan para determinar su capacidad para inhibir a los miembros individuales del panel de cinasa. Los compuestos se prueban por duplicado en una concentración final de 1 0µ? , siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición de regulador de cinasa y los sustratos varían para las diferentes cinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerM R". Se mezclan regulador de cinasa (2.5 microlitros, 1 0 x - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), cinasa activa (de 0.001 a 0.01 Unidades; 2.5 microlitros), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 µ? ó .01 miligramos/mililitro) en regulador de cinasa, y regulador de cinasa (50 µ? ; 5 microlitros), en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP ( 1 0 microlitros; MgCl2 67.5 (ó 33.75) mM , ATP 450 (ó 225) µ? , y 1 µ??/G???G?? G? de [?-32?]-ATP (3000 Ci/milimol)), y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 1 0 minutos. La mezcla de reacción es aplica (20 microlitros) sobre un cuadro de papel de 2 centímetros x 2 centímetros de P81 (fosfocelulosa para los sustratos peptídicos positivamente cargados) o Whatman No. 1 (para el sustrato peptídico de Poli(Glu4-Tyr). Los cuadros de ensayo se lavan 4 veces, durante 5 minutos cada una , con ácido fosfórico al 0.75 por ciento , y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros de ensayo se transfieren a un frasco de cintilación , se agregan 5 mililitros de cóctel de cintilación , y se cuantifica la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de cintilación Beckman . Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud . Los compuestos de la Fórmula I son selectivos para FG FR3 (por ejemplo, cada compuesto es de 1 0 a > 1 000 veces selectivo para FG FR3 sobre KDR), y de preferencia muestra una IC50 en el intervalo de 500 nM o menos, de preferencia menos de 400 nM , 300 nM , 200 nM , 100 nM y 50 nM en el ensayo celular de FGFR3. Por ejemplo, la Tabla 3 detalla la actividad de los compuestos de la Tabla 1 en el ensayo celular de FGFR3, en donde "*","**" y "***" indica una actividad de 250-500 nM , 1 00-250 nM y <0-1 00 nM , respectivamente: Tabla 3 ComFGFR3 ComFGFR3 ComFGFR3 puesto Celular puesto Celular puesto Celular Número (nM) Número (nM) Número (nM) 1 ** 31 *** 61 *?* 2 *** 32 ** 62 + ** ComFGFR3 ComFGFR3 ComFGFR3 puesto Celular puesto Celular puesto Celular Número (nM) Número (nM) Número (nM) 3 *** 33 *** 63 *** 4 *** 34 * 64 *** 5 *** 35 *** 65 *** 6 *** 36 *** 66 *** 7 *** 37 ** 67 *** 8 ** 38 ** 68 * ** 9 **? 39 * * 69 *** 10 *** 40 *** 70 *** 11 *** 41 *** 71 *** 12 ** 42 *** 72 *** 13 * 43 * * * 73 *** 14 * 44 *** 74 * * * 15 * * * 45 * * * 75 *** * * 16 *** 46 *** 76 * 17 *** 47 *** 77 *** 18 *** 48 *** 78 ** * 19 * + * 49 *** 79 * * * ComFGFR3 ComFGFR3 ComFGFR3 puesto Celular puesto Celular puesto Celular Número (nM) Número (nM) Número (nM) 20 *** 50 *** 80 * + * 21 * 51 *** 81 *** 22 *** 52 *** 82 ** * 23 53 *** 83 *** 24 *** 54 *** 84 *** 25 *** 55 *** 85 *** 26 * 56 * * * 86 * 27 *** 57 *** 87 *** 28 ** + 58 *** 88 *** 29 *?* 59 *** 89 ** * 30 *** 60 *** 90 * * * 91 *** ComFGFR3 ComFGFR3 ComFGFR3 puesto Celular puesto Celular puesto Celular Número (nM) Número (nM) Número (nM) 92 *** 98 *** 1 04 *** 93 *** 99 - 1 05 *** ComFGFR3 ComFGFR3 ComFGFR3 puesto Celular puesto Celular puesto Celular Número (nM) Número (nM) Número (nM) 94 *** 1 00 *** 1 06 *** 95 *** 101 *** 107 >500 nM 96 *** 102 *** 97 *** 1 03 >500 nM Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que las personas expertas en la técnica pensarán en diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud , y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan por referencia para todos los propósitos, pero no deben considerarse como técnica anterior que afecte la patentabilidad de la presente invención .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la Fórmula I : en donde: Y es N y Z es CH , o bien Z es N e Y es CH ; Ri es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R8, -N R7S(0)2R8, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, -C(0)OR8 > -OC(0)R8 > -C(0)NR7OR8, y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S ; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, o es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Ri y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH ; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4a se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, -?^9 y XT N RKJ RH ; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S , y un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N y S; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; R1 0 y Rn se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el arilo de los anillos monocíclicos o bicíclicos de R9 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X2Ri 2> y -OX2N R1 3Ri ; en donde cada X2 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R1 3 y R1 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 se selecciona a partir de un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X3C(0)N R1 5Ri6, -X3OR16, -X3C(0)X3OR1 5, -X3C(0)R1 5 y -X3NR 5R16; en donde el anillo monocíclico de Ri 2 puede estar saturado, insaturado, o parcialmente insaturado; en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R1 5 y R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo; un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente. 2. Los compuestos de la reivindicación 1 , en donde R2 se selecciona a partir de ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)N R7R8, -N R7C(0)R8, -N R7S(0)2R8, -S(0)2N R7R8, -N R7R8 l -C(0)OR8, -OC(0)R8, -C(0)N R7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S ; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono. 3. Los compuestos de la reivindicación 1 , en donde R2 se selecciona a partir de fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 4. Los compuestos de la reivindicación 1 , en donde Z es N , Y es CH, y R, , R2, R3 > R4a > R t> > R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1 . 5. Los compuestos de la reivindicación 1 , en donde Y es N , Z es CH, y R, , R2, R3, R4a, R4b , R5 y R6 son como se definen en la reivindicación . 6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde: R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)N R7R8, -N R7C(0)R8, -N R7S(0)2 R8 , -N R7R8, -C(0)OR8, -C(0)N R7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S ; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono ; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4a se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, -XiR9 y XiNR10R ; en donde cada se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N y S; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; R10 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X2R12, y -OX2NR13R 4; en donde cada X2 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y Ri4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - X3C(0)NR 5Ri6 , -X3OR 6, -X3C(0)X3OR1 5, -X3C(0)R1 5 y -X3N R1 5R16; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R12 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R1 5 y R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de alquilo de Rg pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo. 7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde: Ri es H o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de H , ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , -C(0)N R7R8, -N R7C(0)R8, -N R7S(0)2R8, -N R7R8, -C(0)OR8, -C(0)N R7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S ; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono ; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4a se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, -X1R9 y XTNRÍORH; en donde cada X1 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N y S; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; R10 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -X2 i2, y -OX2NR 3R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O , N y S opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - X3C(0)N R1 5R16 > -X3ORi6, -X3C(0)X3OR1 5, -X3C(0)R1 5 y -X3N Ri 5 i6; en donde estos anillos monocíclicos y bicíclicos puenteados o fusionados de R12 pueden estar saturados, insaturados, o parcialmente insaturados; en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R1 5 y R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualesquiera sustituyentes de alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde: R! es metoxilo; y R2 se selecciona a partir de ciano, metoxilo, etil-amino-carbonilo , ciclopropil-amino-carbonilo, ciclopropil-carbonil-amino, metil-carbonil-amino, metil-sulfonil-amino, amino, metoxi-carbonilo, etoxi-amino-carbonilo y amino-carbonilo. 9. El compuesto de la reivindicación 7 , en donde: R1 es H o metoxilo; y R2 se selecciona a partir de H , ciano, metoxilo, etil-amino-carbonilo , ciclopropil-amino-carbonilo, ciclopropil-carbonil-amino, metil-carbonil-amino, metil-sulfonil-amino, amino, metoxi-carbonilo, etoxi-amino-carbonilo, y amino-carbonilo. 1 0. El compuesto de la reivindicación 8, en donde: R3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, bromo, y metilo; R4a se selecciona a partir de cloro, flúor, metilo, y oxazol; R4b se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y R5 es hidrógeno. 1 1 . El compuesto de la reivindicación 9, en donde: R3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, bromo, y metilo; R4a se selecciona a partir de cloro, flúor, metilo, y oxazol ; R b se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y R5 es hidrógeno. 1 2. El compuesto de la reivindicación 1 0, en donde R6 se selecciona a partir de: hidrógeno; morfolino-etilo; dimetil-amino-butilo; metil-piperazinil-etilo; piridinilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de morfolino-metilo, amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-carbonil-piperazinil-metilo, morfolino-etilo, piperidinil-metilo, pirrolidini l-metilo, di metil-amino-carbonil-piperazini l-metilo, metí l-amino-carbon i l-piperazi ni l-metilo, metil-piperazini l-metilo, etil-piperazinil-metilo, hidroxi-eti l-piperazi ni l-metilo, etil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, hidroxi-metil-carbonil-piperazinilo, dietil-amino-metilo y dimetil-amino-metilo; y fenilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de etil-piperazinilo, 1 -hidroxi-etilo, morfolino-metilo, dietil-amino-etoxilo, y morfolino. 1 3. El compuesto de la reivindicación 1 1 , en donde R6 se selecciona a partir de: hidrógeno; morfolino-etilo; dimetil-amino- butilo; metil-piperazinil-etilo; piridinilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de morfolino-metilo, amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-carbonil-piperazinil-metilo, morfolino-etilo, piperidinil-metilo, pirrolidinil-metilo, dimetil-amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-amino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazini l-metilo, hidroxi-etil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, hidroxi-metil-carbonil-piperazinilo, dietil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; y fenilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de etil-piperazinilo, 1 -hidroxi-etilo, morfolino-metilo, dietil-amino-etoxilo, y morfolino. 1 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es -C(0)N R7OR8 en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R8 es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o es 5-(morfolino-metil)-piridin-2-il-amino o 6-(5-(2-morfolino-etil)-piridin-2-il-amino, un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente. 1 5. El compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado a partir de N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6 ,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il)-[4, 5,]-bi-pirimidinil-6,4' -diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-metM-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina1 N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[415,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6 ,4,-diamina > 1 -[4'-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-M]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il )-etil]-urea, 1 -[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil )-urea, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-morfolin-4-il-fenil )-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(3-morfolin-4-il-propil )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-dimetil-amino-butM )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[2-(4-met?I-piperaz?n-1 -¡l)-et¡l]-[4,5']-bi-p¡r¡m¡d¡n¡l-6l4,-diamina, amida del ácido 4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -carboxílico, 1 -(4-{6-[4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanona, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4,5·]-bi-pirimidinil-6,4,- diamina, dimetil-amida del ácido 4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil>-piperazin-1 -carboxílico, metil-amida del ácido 4-{6-[4'-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -carboxílico, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morform-4-il-metil-piridin-3-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-piperidin-1 -il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, metil-éster del ácido 3-(6-Amino-[4, 5']-bi-pirimidinil-4,-il-amino)-2,4-dicloro-5-metoxi-benzoico, 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5,]-b¡-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida , 2 ,4-Dicloro-N-etoxi-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, 2,4-Dicloro-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amin benzamida, metil-éster del ácido 2,4-Dicloro-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzoico, N4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-dietil-amino-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina , 1 -{3-[4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il-amino]-[4>5,]-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-benzamida, 2,4-Dicloro-3-[6-(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il-amino]-[4, 5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-benzamida, 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(4- morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4, 5,]-bi-pirimidinil-4'-M-amino]-benzamida , 2 ,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-[4,5,]-bi-pirimidinil-4,-il-amino}-benzamida, 2,4-Dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, 2 ,4-Dicloro-N-etil-3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4 ,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina ) N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-614'-diamina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diannina, metil-éster del ácido 2,4-Dicloro-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-[4,5,]-bi-pirimidinil-4,-il-amino}-5-metoxi-benzoico, 2 ,4-Dicloro-N-etil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil )-pirid i n-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina , N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Bromo-6-cloro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina , ?4'-(2-???G?-3,5-???G?ß????-6-G??T??-?6???)-?6-[5-(4-ß???-? TG3???-1-?)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Bromo-6-cloro-315-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Bromo-6-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Bromo-6-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina, N4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 2,4-Dicloro-N-ciclopropil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pir¡midinil-6,4'-d ¡amina, 2,4-D¡cloro-N-ciclopropil-5-metox¡-3-[6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino]-benzamida, 2,4-Dicloro-N-ciclopropil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-M-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4,-il-amino}-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-[4,5']-bi-pir'imidinil-6,4,-d'iamina, 4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il )-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 1 -(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-ii-metil}-piperazin-1-il)-etanona, N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4- etil-piperazin-1 -M )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina, ?4'-(216-Difluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-morfol¡n-4-il-metil-piridiri-2-¡l)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, N4'-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(4-et¡l-piperazin-1 -¡l-met¡l)-pir¡d¡n-2-il]-[4,5,]-b¡-p?r¡midin¡l-6)4,-diamina, N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, 1 -(4-{6-[4'-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanona, 3-{6-[5-(4-Acetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-[4,5']-bi-pirimidinil-4'-il-amino}-2,4-dicloro-N-ciclopropil-5-metoxi-benzamida, N4'-(2-Fluoro-3, 5-dimetoxi-fenil )-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina, N6-[5-(4-Etil-piperazin-1 -il-met¡l)-piridin-2-¡l]-N4'-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-[4,5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamtna, 2-(4-{6-[4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanol , N4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-[4, 5']-bi-pirimidini 1-6 ,4'-diamina, N6-[5-(4-Etil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il]-N4'-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-diamina, 2-(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanol , 2-(4-{6-[4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanol , 2-(4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-t4,5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il)-etanol, 2-(4-{6-[4'-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil-am¡no)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-etanol , 1 -{3- [4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 1 -{3-t4'-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-fenil}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4'-(2 ,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5,]-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4,-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , 1 -{6-[4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il}-etanol , N4'-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil )-piridin-2-il]-[4,5']-bi-pirimidinil-6 ,4'-diamina, N4'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4'-d ¡amina, N4'-(2-Cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-il-etil )-piridin-2-il]-[4,5,]-bi-pirimidinil-6,4'-diamina , 1 -(4-{6-[4'-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4, 5']-bi-pirimidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-2-hidroxi-etanona , 1 -(4-{6-[4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-[4,5']-bi-pirirnidinil-6-il-amino]-piridin-3-il-metil}-piperazin-1 -il )-2-hidroxi-etanona, y N4'-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil )-2'-metil-N6-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il )-[4, 5']-bi-pirimidinil-6,4,-diamina, un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente. 1 6. Un compuesto de la Fórmula I , de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo que consiste en 2 ,4-dicloro-5-metoxi-3-(6-(5-(morfolino-metil)-piridin-2-il-amino)-4, 5'-bipirimidin-4'-il-amino)-N-(3-(trifluoro-metil )-fenil )-benzamida, 2,4-dicloro-N-(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil )-5-metoxi-3-(6-(5-(morfolino-metil)-piridin-2-il-amino)-4,5'-bipirimidin-4'-il-amino)-benzamida, {6-[3-(2 ,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amina , {6-[3-(2 ,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-[2-(morfolin-4-il)-etil]-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2-cloro-3, 5-dimetoxi-6-fluoro fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-[2- (morfolin-4-il)-etil]-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3, 5-di metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -(2-hydroxi-etil )-piperazin-4-il]-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -(2-hidroxi-1 -oxo-etil)-piperazin-4-il]-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2,6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1 -hydroxi-etil]-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-amina , {6-[3-(2 ,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-N-(5-(morfolin-4-il-metil )-piridin-2-il )-amina, {6-[3-(2 ,6-Difluoro-3-metoxi-fenil-amino)-pirazin-2-il]- pirimidin-4-il}-(4-(morfolin-4-il-metil )-piridin-2-il )-amina, 6-(3-(2 ,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-pirimidin-4-amina , 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-N-(5-(morfolino-metil )-piridin-2-il )-pirimidin-4-amina, 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-N-(5-(2-morfolino-etil)-piridin-2-il)-pirimidin-4-amina, 6-(3-(2,6-dicloro-fenM-amino)-pirazin-2-il )-N-(4-(4-etil-piperazin-1 -il )-fenil )-pirimidin-4-amina, y 6-(3-(2,6-dicloro-fenil-amino)-pirazin-2-il)-N-(4-(2-(dietil-amino)-etoxi)-fenil )-pirimidin-4-amina, o un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente. 1 7. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 8. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal , en donde la inhibición de la actividad de cinasa pueda inhibir o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad , cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente. 1 9. El método de la reivindicación 1 8, en donde la cinasa es una cinasa de tirosina receptora . 20. El método de la reivindicación 1 9, en donde la cinasa de tirosina receptora es FGFR3. 21 . El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad se selecciona a partir de cáncer de vejiga, cáncer cervical , y mieloma múltiple. 22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , un derivado de N-óxido, un isómero individual , una mezcla de isómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un solvato, respectivamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal , en donde la actividad de cinasa de FGFR3 contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad .