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MXPA06014247A - Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.

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Publication number
MXPA06014247A
MXPA06014247A MXPA06014247A MXPA06014247A MXPA06014247A MX PA06014247 A MXPA06014247 A MX PA06014247A MX PA06014247 A MXPA06014247 A MX PA06014247A MX PA06014247 A MXPA06014247 A MX PA06014247A MX PA06014247 A MXPA06014247 A MX PA06014247A
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MX
Mexico
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methyl
ylamino
pyrimidin
imidazol
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA06014247A
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English (en)
Inventor
Qiang Ding
Guobao Zhang
Taebo Sim
Pingda Ren
Xia Wang
Shuli You
Nathanael Schiander Gray
Greg Chopiuk
Qiong Zhang
Pamela A Albaugh
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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Abstract

La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden a estos compuestos, y metodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad de quinasa anormal o desregulada, en particular enfermedades o trastornos que involucren la activacion anormal de las quinasas Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2 2, MK, c-RAFm MKK6, SAPK2 y SAPK2.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEI NA QUI NASA Referencia a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Número 60/578,491 , presentada el 1 0 de junio de 2004. La descripción completa de esta solicitud se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de quinasa anormal o desregulada, en particular enfermedades o trastornos q ue involucren la activación anormal de las quinasas Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, M KK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y SAPK2ß. Antecedentes de la Invención Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas, las cuales tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas, incluye: quinasas de tirosina receptoras, tales como quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), la receptora del factor de crecimiento de nervios, trkB, y la receptora del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3, B-RAF; las quinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl, y la quinasa de fusión BCR-Abl , Lck, Bmx, y c-src; y las quinasas de serina/treonina , tales como c-RAF, sgk, quinasas MAP (por ejemplo, MKK4, M KK6, etcétera) , y SAPK2a y SAPK2ß. Se ha observado una actividad de quinasa aberrante en muchos estados de enfermedad , incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína quinasas, y por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con quinasa. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I : I en donde: m y n se seleccionan independientemente a partir de 0, 1 , y 2; RT se selecciona a partir de -XNR5R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 y -XS(O)0-2R5; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno a dos radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó Rs y Re, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R5 y R6 entre sí, forman heteroarilo ó heterocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo de R5, o la combinación de R5 y R6, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, - XC(O)NR7XNR7R8, -XN R7(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C( = N R7)NR7R8, -XS(O)2R9, XN R7C(O)R8, -XN R7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)N R7R8, y -XSNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde el heterocicloalquilo ó heteroarilo de Rg está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -XNR7XN R7R7, XNR7XOR7, y XOR7; R2 y R se seleccionan independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de -NR10Rn , - RioCÍOJRn , -NR10S(O) o-2Rn , y -NR10C(O)NR 0Rn ; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rn se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq uilo de R, , está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -NR1 2C(O)R? 3, -NR1 2C(O)NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR12S(O)0-2Ri3 y -S(O)0-2N R12R1 3; en donde R1 2 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq uilo de R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XNR7R8, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde X, R7, y R8 son como se describen anteriormente, y en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R13 está además opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad de quinasa, en particular de la actividad de Abl, BCR-Abl, PDG F-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, B-RAF, SGK, Tie2, Lck, J NK2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y/o SAPK2ß, pueda prevenir, inhibir, o reducir la patología y/o sintomatolog ía de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el q ue la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, B-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y SAPK2ß, contribuya a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad . En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los m ismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Descripción Detallada de da Invención Definiciones "Alquilo" como un grupo o como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un montaje de anillo aromático monocíclico ó bicíclico fusionado que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono del anillo.
Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo.
"Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los m iembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, q uinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, proporciona que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, ó -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]-dec-8-ilo, etc. "Halógeno" o (halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Formas mutantes de BCR-Abl" significa cambios de aminoácidos individuales o múltiples de la secuencia de tipo silvestre. Se han reportado más de 22 mutaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E, E225V, T31 5I , F31 7L, y M351 T. "Tratar", "tratando" y "tratam iento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. Descripción de las Modalidades Preferidas La proteína de fusión BCR-Abl es un resultado de una translocación recíproca que fusiona el proto-oncogén Abl con el gen Bcr. Entonces, BCR-Abl es capaz de transformar las células-B a través del aumento de la actividad mitogénica. Este aumento da como resultado una reducción de la sensibilidad a la apoptosis, así como altera la adhesión y el regreso de las células progenitoras CML. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con quinasa, en particular enfermedades relacionadas con quinasa Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, B-RAF, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, M KK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y SAPK2ß. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-Abl, se puede tratar mediante la inhibición de las formas de tipo silvestre y mutante de Bcr-Abl . En una modalidad, con referencia a los compuestos de la Fórmula I , están los compuestos de la Fórmula la: la en donde: p se selecciona a partir de 0 y 1 ; n se selecciona a partir de 0, 1 , 2, y 3; q se selecciona a partir de 0 y 1 ; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R5, R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R5 y R6 entre sí, forman heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalq uilo, y heterocicloalq uilo de R5, o la combinación de R5 y R6, pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, XN R7S(O)R8, -XN R7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)N R7XN R7R8, -XNR7C(O)N R7R8, -XN R7XNR7R8, -XN R7XOR7, -XNR7C( = N R7)NR7R8, -XS(O)2R9, XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)N R7R8, y -XSNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde éste heterocicloalquilo ó heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -XN R7XNR7R7, XNR7XOR7, y XOR7; en donde X y R7 son como se describen anteriormente; R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 5 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, y alcoxilo sustituido por halógeno; y R1 6 se selecciona a partir de -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR1 2S(O)0-2Ri3, y -S(O)0-2NR12R13; en donde R12 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XNR7R8, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde X, R7, y R8 son como se describen anteriormente, y en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R13 está además opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno. En otra modalidad , R5 se selecciona a partir de hidrógeno, morfolino-etilo, ciclopropilo, metilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilo, hidroxímetil- fenilo, (l -hidroxietil)-fenilo, morfolino, piridinilo, metil-carbonilo, metil-sulfonilo, metil-piridinilo, amino-ciclohexilo, piperidinilo, metil-piperazinil-etilo, d imetil-pirazolilo, metil-pirazolilo, dimetil-piridinilo, metil-piridinilo, etil-piperazinil-piridinilo, amino-carbonil-piridinilo, ciano-piridinilo, dimetil-amino-etilo, etoxi-etilo, metil-pirrolidinil-etilo, eti I-pirazolilo, dimetil-amino-propilo, isopropilo, furanil-metilo, metil-piperazinil-propilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilmetilo, 2-metil-6-morfolin— 4-il-piridin-3-ilo, metil-pirimidinilo, metoxi-piridinilo, fluoro-fenilo, dimetil-amino-etil-aminocarbonilo, piridinil-metilo, tiazolil-metilo, metil-pirazinil-metilo, imidazolil-propilo, amino-carbonil-fenilo; ó R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están ambos unidos, forman un grupo seleccionado a partir de morfolino, piperidinilo, y piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado a partir de etilo, piridinilo, y morfolino. En una modalidad adicional, R16 se selecciona a partir de -NHC(O)R13, -NHC(O)NHR13, -C(O)NHR1 3, -N HS(O)2R13, y -S(O)2NH R13; en donde R13 se selecciona a partir de fenilo, piridazinilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, q uinoxalinilo, tienilo, y tiazolilo; en donde R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, butilo terciario, halógeno, trifluorometilo, dietil-amino, dimetil-amino, bencilo, piperidinil-amino, pirrolidinil-metoxilo, etil-piperazinil-metilo, morfolino, metil-piperazinilo, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilo, metil-imidazolilo, morfolino-metilo, pirrolidinil-piperidinilo, piperazinil-metilo, hidroxi-piperidinilo, 1 -metil-piperidin-4-iloxilo, piperidinil-oxilo, metil-pirazinilo, pirazinilo, e hidroxietil-piperazinilo. Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan a partir de N-[4-metil-3-( 1 -{6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil-amino]-pirimid in-4-il}-1 H -¡ midazol-2-i la m¡no)-fen i l]-3-trifluoro-met¡ l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3- (4-eti l-pi pe razin- 1 -i I )-5-trifluoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-i la mino]-4-metil-fen i l}-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}- 1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-(1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-ciclopropil-amina, (3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-metanol, 1 -(3-{6-[2-(2-cloro-fenilamino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-etanol, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina, N-(3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimid in-4-ilamino}-fenil)-acetamida , 1 -(3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimid in-4-il}-amina, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-piridin-3-il-amina, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-3-ilamino)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amina, N-(4-metil-3-{1 -[6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)- 3-trifluoro-meti l-benza mida , N-{3-[1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-piri idin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pírimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil )-3-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{3-[1 - (6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-meti I-i midazo I- 1 -i I )-5-trifluoro-meti l-benza mida, 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-p¡ rim id i n-4-¡ I)- 1 H-¡m¡dazol-2-¡ la mi no]-f eni l}-4-morfol¡n-4-il-3-trif I uoro-met ¡l-benza mida, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]- fenil}-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil )-3-trifluoro-meti l-benza mida , 3-(4-eti I-pipe razin-1 -ilmetil)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-5-trífluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-i idazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N- {3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)- 1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3- [1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin- 1 -il)-5-trifluoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluoro-metil-benzamida, 3- {1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida, N-{3-[1 -(6-acetil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-meti l-benza mida , N-{3-[1 -(6-metansulfonil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-feníl}-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 - (2-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-meti l-benza mida , 3-[1 -(2-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fen i I] -benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-3- (4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-piri idin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(pi pe rid i n-4-iloxi)-5-trifluoro-met¡ l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-¡l)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(piperid in-4-iloxi)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol- 2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-3-(4-pirrol id in-1 -il-piperid i n- 1 -il )-5-trif luoromet i l-benza mida , 1 -{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea, 1 -{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea , {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-¡lamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido piridazin-4-carboxílico, 2-cloro-N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-isonicotinamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico, {3- [1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamíno]-4-metil-fenil}-4-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-6-metil-nicotinamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -terbutil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, N-{4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trif luoro-metil-fenil]-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimid in- 4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5-trifluoro-metil-benzamida, 4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-( 1 -meti l-p i perid i n-4-iloxi)-5-trifluoro-meti l-benza mida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido pirazin-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-metil-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido quinoxalin-6-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-4-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-piri idin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil- fenilj-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 2-bencil-5-terbutil-2H-pirazol-3-carboxílico, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(piperidin-4-ilamino)-5-trifluoro-metil-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(pirrolidin-2-i I metoxi )-5-trif I uoro-met i l-benza mida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-3-metil-furan-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-dietil-amino-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-4-dietilamino-2-metil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-tiofen-2-carboxílico, (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-feníl)-amida del ácido 5-terbutil-3-metil-furan-2-carboxílico, (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbutil-tiofen-2-carboxílico, (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-furan-3-carboxílico, N-(3-{1 -[6-(4-amino-ciclohexil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}- fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-(1 -{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilam¡no)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 [6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]- 1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin- 4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 -i l-5-trifluoro-meti l-benza mida , N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-benzamida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-benzamida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-benzamida, N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-4-morfol i n-4-i I metil-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-(4-metil-i m id azol- 1 -i I )-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -i I )-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-i m id azol-2-i la mi no]-2-f luoro-f eni l}-3-(4-meti I-i mi dazol- 1 -il )-5-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-i lam i no]-2-metil-fen i l}-3-(4-metil-im id azol- 1 -il )-5-trif I uoro-meti I-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metoxi-fenil}-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida, 3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-bencen-sulfonamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-f luoro-f enil}-3-d i meti l-am i no-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{5- [1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-3-dimetil-amino-5-trifluoro-meti l-benza mida, N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-dimetil-a mi no-5-trif I uoro-meti l-benza mida , 3-(4-meti I- imidazol- 1 -il)- N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5- trif I uoro-meti l-benza mida , 4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif I uoro-meti l-benza mida, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5-trifluoro-metil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metil-3-{1 -[6-(pirídin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]- 1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-[3-( 1 -{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-i la mi no )-4-metil-fen i l]-3-trifl uoro-meti l-benza mida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(4,6-dimetil-piríd ín-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , 6-(6-{2-[2-meti l-5-(3-trif I uoro-meti I-be nzoi lam i no)-fen ¡I-amino]-imidazol-1 -il}-pirimid in-4-ilamino)-nicotinamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(5-metil-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-cloro-N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-i m id azo I-2- i lam i no]-4-metil-fen i l}-3-trifl uoro-meti l-benza mida, 4-cloro-N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i la mi no}-fenil)-3-trif I uoro-meti l-benza mida , (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N-(3-{1 -[6-(2-d imetil-amino-eti la mi no)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trif luoromet i l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(3-morfolin-4-il-propil-amino)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-met i l-f en i I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-[4-meti l-3-(1 -{6-[2-( 1 -meti I-pirrolidin-2-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil- 3-( 1 -pirimidin-4-il-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -pirimidin-2-il- 1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(4-metil-amino-pirimidin-2-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida , N-{4-metil-3-[1 -(2-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-1 H-im id azo l-2-i la mino}-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida , N-(4-metil-3-{1 -[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-feni I )-3-trif luoromet i l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(3-dimetil-amino-propil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-isopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifl uoro-meti l-benza mida , N-[3-( 1 -{6-[(furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N- [4-metil-3-(1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-i m idazol-2-i lam i no)-f en i l]-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-[3-( 1 -{6-[(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2- ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-i la mi no] -fen i l}-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(4-etil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(3-{1 -[6-(3-fluoro-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H -imid azo I-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(3-dimetilamino-etil-formamida-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-[4-metil-3-(1 -{6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil-3-trifl uoro-meti l-benza mida , N-[4-metil-3-(1 -{6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fen¡l]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(6-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(3-imidazol- 1 -il-propil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trif I uoro-meti I-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(pirazin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H- i m id azol-2-i lam i no}-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(3-formamida-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-f en i I )-3-trif I uoro-met i l-benza mida , 4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida , 4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimid in- 4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, N-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-cloro-3-trif luorometil-f enil)-4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin- 1 -i la mino)-pirimidin-4-i I]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -terbutil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)- 1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -terbutil-5-morfolin-4-ilmetil- 1 H-pirazol-3-carboxílico, N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol- 2-ilamino}-fenil)-benzamida, N-(5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-4-il]-1 H-i midazo l-2-i la m i no}-f en i I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{[1 -(4-acetil-amino-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil- benzamida, y 2-{2-[2-metil-5-(3-trifluoro-metil-benzoil-amino)-fenil-amino]-imidazol-1 -il}-isonicotinamida. Los compuestos preferidos adicionales de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I , más adelante. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de las quinasas, y como tales, son útiles para el tratamiento de de enfermedades o trastornos en donde las quinasas contribuyan a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad. Los ejemplos de las quinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritos en la presente, y contra las cuales son útiles los métodos descritos en la presente, incluyen, pero no se limitan a, Abl, BCR-Abl (las formas de tipo silvestre y mutante), PDGF-R, trkB, c-SRC, BMX, FG FR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, M KK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y SAPK2ß. La quinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) , está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica, y en la transmisión de información acerca del medio ambiente celular a través de la señalización de integrina. Sobretodo, parece que la proteína Abl sirve para un complejo papel como un módulo celular que integra las señales a partir de diferentes fuentes extracelulares e intracelulares, y que tiene influencia en las decisiones con respecto al ciclo celular y a la apoptosis. La q uinasa de tirosina de Abelson incluye los subtipos derivados tales como la BCR-Abl de fusión quimérica (oncoproteína) con una actividad de quinasa de tirosina desregulada, o la v-Abl es crítica en la patogénesis del 95 por ciento de la leucem ia mielógena crónica (CML) , y del 1 0 por ciento de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la quinasa de tirosina BCR-Abl oncogénica , y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) . Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis explosiva de leucemia mieloide crónica, son resistentes al STI-571 , debido a las mutaciones en la quinasa BCR-Abl. Se han reportado más de 22 mutaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E, E255V, T31 5I , F31 7L y M351 T. Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa Abl , en especial la quinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la quinasa BCR-Abl de tipo silvestre, y las mutaciones de quinasa BCR-Abl, y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de cáncer positivo para Bcr-abl y enfermedades tumorales tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran en especial mecanismos de acción apoptóticos) , y también muestra efectos sobre el subgrupo de las células totipotentes leucémicas, así como un potencial para la purificación de estas células in vitro después de removerse de estas células (por ejemplo, remoción de médula ósea) , y la reimplantación de las células una vez que se han liberado de las células de cáncer (por ejemplo, reimplantación de células de médula ósea purificadas). La trayectoria de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras se muta hasta una forma oncogénica en aproximadamente el 1 5 por ciento del cáncer humano. La familia Ras pertenece a la proteína quinasa serina/treonina, e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf, y c-Raf (ó Raf-1 ). Siendo Raf un objetivo de fármaco, el enfoque se ha centrado en la relación de Raf como un efecto corriente abajo de Ras. Sin embargo, los datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores, sin requerir de un alelo Ras activado (Nature 41 7,949 -954 (01 de julio de 2002)). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos. Los tratamientos médicos existentes para melanoma están limitados en su efectividad , en especial para los melanomas en etapa tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares q ue involucran a la quinasa B-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, en especial para melanoma. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la quinasa c-Raf. c-Raf es activada por el oncogén ras, el cual se muta en un amplio número de cánceres humanos. Por consig uiente, la inhibición de la actividad de quinasa de c-Raf puede proporcionar una manera de prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L. , Oncogene, 17, 1 395 ( 1 998)] . El PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, que tiene un papel importante tanto en el crecimiento normal como en la proliferación celular patológica, tal como se ve en la carcinogénesis, y en las enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sangu íneos, por ejemplo en ateroesclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaq uetas (PDGFR), y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores del colon, mama, y ovario. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar no solamente como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer pulmonar de células pequeñas, sino también como un agente para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosis, así como para la protección de las células totipotentes, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluorouracilo, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de la quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaq uetas. Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que se presenten como un resultado de trasplante, por ejemplo trasplante alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como especial bronquiolitis obliterativa (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes pulmonares alogénicos. En contraste con los pacientes sin bronquiolitis obliterativa, aquéllos con bronquiolitis obliterativa con frecuencia muestran una concentración elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas en los fluidos de lavado bronquioalveolar. Los compuestos de la presente invención también son efectivos en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células de músculo liso vasculares (en donde con frecuencia también tienen un papel el PDGF y el PDGF-R), tales como restenosis y ateroesclerosis.
Estos efectos, y sus consecuencias para la proliferación o migración de las células de músculo liso vasculares in vitro e in vivo, se pueden demostrar mediante la administración de los compuestos de la presente invención, pero también mediante la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular en seguida de lesión mecánica in vivo. La familia trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promueve la sobrevivencia, crecimiento, y diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína trkB se expresa en las células tipo neuroendocrino en el intestino delgado y en el colon , y en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los nodos linfáticos y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB se ha asociado con un progreso desfavorable de tumores de Wilms y de neuroblastomas. Más aún, la TrkB se expresa en las células de próstata cancerosas, pero no en las células normales. La trayectoria de señalización corriente abajo de los receptores de trk involucra la cascada de activación MAPK a través de los genes Shc, Ras activado, ERK-1 , y ERK-2, y la trayectoria de transducción PLC-gamma-1 (Sugimoto y colaboradores, 2001 ).
La quinasa, c-Src, transmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión del EGFR ó de HER2/neu en tumores, conduce a la activación constitutiva de c-src, q ue es característica de las células malignas, pero que está ausente de las células normales. Por otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-src, exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando una participación clave de c-src en la función de los osteoclastos, y una posible involucración en los trastornos relacionados. La quinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína quinasa tirosina no receptora, controla la proliferación de las células de cáncer epiteliales mamarias. Se mostró que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ejerce un efecto amortiguador negativo sobre el crecimiento óseo, y una inhibición de la proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, y una mutación, TDI I FGFR3, tiene una actividad de quinasa de tirosina constitutiva que activa el factor de transcripción Statl , conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, detención del crecimiento, y desarrollo anormal de huesos (Su y colaboradores, Nature, 1 997, 386, 288-292) . El FGFR3 también se expresa con frecuencia en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide (RA), artritis de colágeno I I , esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE) , psoriasis, diabetes de establecimiento juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad de la tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celiaca, y miastenia gravis. La actividad de la quinasa de suero y regulada por glucocorticoide (SGK), está correlacionada con actividades perturbadas del canal de iones, en particular aquéllas de los canales de sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión . Lin y colaboradores ( 1997) J. Clin. Invest. 1 00, 8:2072-2078 y P.
Lin ( 1 998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición del crecimiento tumoral y vascularización , y también una reducción en las metástasis pulmonares durante infecciones adenovirales, o durante las inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en modelos de xenoinjerto de tumor de mama y melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden utilizar en situaciones en donde la neovascularización tenga lugar de una manera inapropiada (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil, y cánceres). Lck tiene un papel en la señalización de células-T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una mala capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de células-T, sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedad autoinmune, tal como artritis reumatoide. Los JNKs, junto con otros MAPKs, se han implicado por tener un papel en la mediación de la respuesta celular al cáncer, la acumulación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis, y enfermedad cardíaca. Los objetivos terapéuticos relacionados con la activación de la trayectoria de JN K incluyen leucemia m ielógena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer, y enfermedades neurodegenerativas. Como un resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con la enfermedad del h ígado o con episodios de isquem ia hepática, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar diferentes trastornos hepáticos. También se ha reportado un papel de J NK en la enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio o insuficiencia card íaca congestiva, debido a que se ha demostrado que JNK media las respuestas hipertróficas a diferentes formas de tensión cardíaca. Se ha demostrado que la cascada de JNK también tiene un papel en la activación de células-T, incluyendo la activación del promotor I L-2. Por consiguiente, los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico para alterar las respuestas inmunes patológicas. También se ha establecido un papel para la activación de JNK en diferentes cánceres, sugiriendo el uso potencial de inhibidores de J NK en cáncer. Por ejemplo, el J NK constitutivamente activado está asociado con la tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13: 135-42 (1 996)]. J NK puede tener un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación de sarcoma de Kaposi , tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6, y TNFa, también pueden ser mediados por JNK. En adición, la regulación del gen c-jun en las células transformadas p21 0 BCR-ABL corresponde a la actividad de J NK, sugiriendo un papel de los inhibidores de J NK en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CM L) [Blood 92:2450-60 ( 1 998)] . Se cree que ciertas condiciones proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf, y por consiguiente, se cree que responden a la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y proliferación de células anormales. También se cree que estas condiciones proliferativas anormales responden la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-raf tiene un papel en la proliferación celular anormal, debido a que se ha reportado que el 60 por ciento de todas las l íneas celulares de carcinoma pulmonar expresan niveles inusualmente altos de ARNm y proteína de c-raf. Otros ejemplos de condiciones proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos, tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de células de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. La trayectoria de señalización celular de la cual raf es una parte, también se ha implicado en trastornos inflamatorios caracterizados por proliferación de células-T (activación y crecim iento de células-T), tales como rechazo de injerto de tejido, choq ue por endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. Las proteína quinasas activadas por tensión (SAPKs) son una familia de proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las trayectorias de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de genes que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN que esté dañado debido a agresiones genotóxicas. Por consiguiente, los agentes que inhiban la actividad de SAPK en una célula, previenen la reparación del ADN, y sensibilizan a la célula a los agentes que induzcan daño del ADN , o que inhiban la síntesis del ADN e induzcan apoptosis de una célula, o que inhiban la proliferación celular.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de trayectorias de transducción de señales que activan los factores de transcripción, los factores de traducción, y otras moléculas objetivas, en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las proteína quinasas activadas por mitógeno se activan mediante la fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tenga la secuencia Thr-X-Tyr, por parte de las q uinasas de proteína quinasa activada por mitógeno (MKKs). En los eucariotes superiores, el papel fisiológico de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno se ha correlacionado con eventos celulares, tales como proliferación , oncogénesis, desarrollo, y diferenciación. De conformidad con lo anterior, la capacidad para regular la transducción de señal por medio de estas trayectorias (en particular por medio de MKK4 y MKK6) podría conducir al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas con la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y cáncer. La familia de proteína quinasas ribosomal S6 humana consiste en cuando menos ocho miembros (RSK1 , RSK2, RSK3, RSK4, MSK1 , MSK2, p70S6K, y p70S6 Kb). Las proteína quinasas ribosomal S6 tienen importantes funciones pleotrópicas, entre ellas un papel clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem, Noviembre de 2000; 267(21 ): 6321 -30, Exp Cell Res. 25 de noviembre de 1 999; 253 ( 1 ): 1 00-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de mayo de 1 999; 1 51 ( 1 -2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosomal S6 mediante p70S6 también se ha implicado en la regulación de la patolog ía celular (Immunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4):447-51 ) y del crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65: 1 01 - 27), y por consiguiente, puede ser importante en la metástasis tumoral, la respuesta inmune, y la reparación de tejido, así como en otras condiciones de enfermedad. Las SAPKs (también denominadas "quinasas N-terminales jun" o "JNKs") son una familia de proteína quinasas que representan la penúltimo etapa en las trayectorias de traducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes amortiguadores por c-jun . En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de genes que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN que esté dañado debido a agresiones genotóxicas. Los agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula , previenen la reparación del ADN y sensibilizan a la célula a las modalidades terapéuticas de cáncer que actúan mediante la inducción de daño del ADN . BTK tiene un papel en la enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, tal como lupus eritematoso sistémico (SLE) , artritis reumatoide, vasculitidas múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , miastenia gravis, y asma. Debido al papel de BTK en la activación de las células-B, los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por células-B, tales como la producción de auto-anticuerpos, y son útiles para el tratamiento de linfoma de células-B y leucemia. CH K2 es un miembro de la familia de quinasa de punto de verificación de las proteína quinasas serina/treonina, y está involucrado en un mecanismo utilizado para la vigilancia del daño del ADN, tal como el daño causado por mutágenos ambientales y especies de oxígeno reactivas endógenas. Como resultado, está implicado como un supresor de tumor y como un objetivo para la terapia de cáncer. CSK tiene influencia sobre el potencia metastásico de las células de cáncer, en particular de cáncer de colon . Fes es una proteína quinasa tirosina no receptora que se ha implicado en una variedad de trayectorias de transducción de señales de citoquina, así como en la diferenciación de células mieloides. Fes también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos.
La actividad de la quinasa de tirosina receptora Flt3 está implicada en leucemias y en síndrome mielodisplástico. En aproximadamente el 25 por ciento de la leucemia mielógena aguda, las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de la q uinasa de tirosina (p) FLT3 auto-fosforilada sobre la superficie celular.
La actividad de p-FLT3 confiere la ventaja de crecimiento y sobrevivencia sobre las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresen la actividad de q uinasa p-FLT3, tienen un mal resultado clínico global. La inhibición de la actividad de q uinasa p-FLT3 induce apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas. Los inhibidores de I KKa e I KKß (1 y 2), son terapéuticos para enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , ateroesclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, embolia, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea, u otras enfermedades o trastornos asociados con una producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y en el sistema nervioso central. Met está asociado con la mayoría de los tipos de cánceres humanos mayores, y su expresión con frecuencia está correlacionada con un mal pronóstico y con metástasis. Los inhibidores de Met son terapéuticos para las enfermedades que incluyen cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer pulmonar que no es de células pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal , cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina , o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides, o adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), malignidad pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, o adenomas de pituitaria), cánceres de la sangre, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etcétera, enfermedad cutánea neoplástica del esófago (síndrome pre-maligno), micosis fungoides e hipertrofia prostática benigna, enfermedades relacionadas con diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia retinal y neovascularización retinal, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular tal como ateroesclerosis, enfermedad inmunológica tal como enfermedad autoinmune, y enfermedad renal. De preferencia, la enfermedad es cáncer, tal como leucemia mieloide aguda, y cáncer colo-rectal. La quinasa relacionada con Nima 2 (Nek2) es una proteína quinasa regulada por el ciclo celular, con una máxima actividad al establecimiento de la mitosis q ue se localiza en el centrosoma. Los estudios funcionales han implicado a la Nek2 en la regulación de la separación del centrosoma y la formación de huso. La proteína Nek2 está elevada de 2 a 5 veces en las líneas celulares derivadas a partir de un rango de tumores humanos, incluyendo aquéllos cervicales, de ovario, de próstata, y en particular de mama . Las enfermedades o condiciones mediadas por p70S6K incluyen , pero no se limitan a, trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesite tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (ver, "Administration and Pharmaceutical Compositions" infra) de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Administración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se adm inistrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cua lquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad , de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general , se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilog ramo de peso corporal . Una dosificación diaria indicada en el mam ífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al d ía, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden tabletas o cápsulas de gelatina q ue comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilen-glicol ; para tabletas también: c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea: d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido alg ínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un veh ículo. U n veh ículo puede incluir solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprenda un miembro de respaldo, un depósito que contenga al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad de liberación para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos , cremas, o geles bien conocidos en este campo. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad , amortiguadores, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilicen en combinación con ciclosporina , rapam icina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G , FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida , azatioprina , metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 1 5-desoxi-espergualina, anticuerpos inmunosupresores, en especial anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo M HC, CD2, CD3, CD4, CD7 , CD25, CD28, B7, CD45, CD58, ó sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41 g . Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco utilizado, del fármaco específico utilizado, de la condición que se esté tratando, y así consecutivamente. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los térm inos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, comprenden la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" , como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la adm inistración de tres o más ingredientes activos. Procesos para Fabricar los Com puestos de la I nvención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede necesitarse proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, con el fin de evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional , por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chem istry", John Wiley and Sons, 1 991 . Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I : Esquema de Reacción I (2) en donde R, , R2, R3, R4, n, y m son como se definen para la Fórmula I en la Breve Descripción de la I nvención. Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, DI PEA, o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, butanol , tetrahidrofurano, dimetil-formamida, o similar). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para realizarse. Se puede encontrar un ejemplo detallado de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en los ejemplos, más adelante. Procesos Adicionales para Fabricar los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa , las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de inicio o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención , se pueden preparar a partir de la sal de adición de base o de la sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido, se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similar) . Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente, tratándose con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etcétera). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similar) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar) de 0°C a 80°C. Se pueden preparar derivados de profármaco de los compuestos de la invención , mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para mayores detalles, ver Saulnier y colaboradores ( 1 994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1 985). Por ejemplo, se pueden preparar profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilador adecuado (por ejemplo, de 1 , 1 -aciloxialquilcarbanoclorhidato, carbonato de para-nitrofenilo, o similar).
Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se puede encontrar en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar o formar convenientemente durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla acuosa/de solventes orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisomérícos, separar los diaestereoisómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etcétera), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas distinciones. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Luego se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, I nc. , 1 981 . En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquéllos de los esquemas de reacción I y I I , por ejemplo los compuestos de acoplamiento de la Fórmula 8 con R6YOH de acuerdo con el esquema de reacción I ; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención , a una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g ) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta no se describa particularmente la producción de los materiales de inicio, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en este campo apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que similarmente se pueden utilizar otros métodos bien conocidos. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 N-r4-metil-3-(1 -f6-r4-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-fenilamino1-p¡rim¡din-4-il>-1 H -i m idazo I -2 -¡ lam i no) -f en i 11 -3-trif I uoro-met i I -benzamida N-(2,2-dietoxi-etil)-carbodi-imida Una solución del dietil-acetal de aminoacetaldehído (1 3. 1 6 gramos, 99 milimoles) en éter (35 m ililitros) se agregó a una suspensión de CNBr ( 10.47 gramos, 99 milimoles) en hexano (35 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se removió mediante filtración, y se lavó con éter. El filtrado combinado se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano hasta metanol al 4 por ciento en diclorometano, gradiente) proporcionó el compuesto de título (7.0 gramos, 44.7 por ciento, la mitad de la amina de inicio sirvió como una base sacrificial en la reacción) (Rf: 2.70, 4 por ciento de metanol en diclorometano, teñido con ácido molibdatofosfórico etanólico al 1 0 por ciento) . 1 H RMN 400 MHz (CDCI3) d 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 3.77 - 3.69 (m, 2H ), 3.65 (br, s, 1 H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 1 .23 (t, 6H, J = 6.8 Hz). N-f3-(1 H-im idazo I -3-il ami no) -4-met i I -f en i 11 -3-trif I uoro-meti I -benzamida Una mezcla de N-(2,2-dietoxi-etil)-carbodi-imida (398 miligramos, 2.51 milimoles), 3-amino-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida (649 miligramos, 2.20 milimoles), ácido metansulfónico (143 microlitros, 2.20 milimoles) en etanol (25 mililitros) se calienta a reflujo durante 16 horas. Se agrega una porción adicional de N-(2,2-dietoxi-etil)-carbodi-imida (525 miligramos, 3.32 milimoles) y ácido metansulfónico (143 microlitros, 2.20 milimoles) . Después de 3 horas adicionales a reflujo, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en HCl (6N , 5 mililitros) y etanol (5 mililitros) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentra y se basifica con una solución de NaOH al 25 por ciento hasta un pH de 14. La mezcla se agita durante 30 minutos se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con Na3 7N en metanokdiclorometano desde el 2 por ciento hasta el 4 por ciento), para dar el compuesto de título.
N-(3-ri -(6-cloro-p¡rimidin-4-¡l)-1 H-imidazol-2-¡laminol-4-metil-fenil)- 3-trifl uoro-meti I -benzamida Una mezcla de N-[3-( 1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida (330 miligramos, 0.92 milimoles), 4,6-dicloro-pirimidina (409 miligramos, 2.75 milimoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (500 microlitros, 2.87 milimoles) en 2-butanol (20 mililitros), se calienta a 1 1 0°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra . El sólido se lava con carbonato de sodio saturado, agua, acetato de etilo, y se seca para dar el compuesto de título. H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 1 0.71 (s, 1 H ), 1 0.50 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.29 (d , J = 7.8 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (d , J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); EM m/z 473.3 (M + 1).
N-r4-metil-3-(1-(6-r4-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-fenil-aminol-pirim¡d¡n-4-¡ü-1H-imidazol-2-ilamino)-fen i M -3-trif luoro-metil-benzam ida Un frasco de Smith (de 2 a 5 mililitros) se carga con N-{3-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida (16.8 miligramos, 0.035 milimoles), 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (22 miligramos, 0.11 milimoles), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (4.4 miligramos, 0.023 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros). Después de purgar con argón, el frasco se sella y se irradia a 100°C durante 1.5 horas en un Sintetizador de Smith. La solución resultante se somete a purificación mediante LC-MS de fase inversa, para dar el compuesto de título. 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); EM m/z 643.4 (M + 1).
Ejemplo 2 N-{3-ri -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilaminol-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida N-(3-amino-4-metil-fenil)-benzamida A una solución de 4-metil-3-nitro-anilina (1 5.86 gramos, 104 milimoles), piridina ( 17.0 mililitros, 208 milimoles) en CH2CI2 (150 mililitros) a 0°C, se le agregó cloruro de benzoílo ( 1 3.30 mililitros, 1 14 milimoles) por goteo. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio, agua , luego etil-éter, para proporcionar el compuesto de nitro deseado, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. 1 H RMN 600 MHz (Acetona-d6) d 9.85 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.05 -8.02 (m, 3H), 7.60 (t, 1 H , J = 7.2 Hz), 7.53 (t, 2H , J = 7.2 Hz), 7.46 (d , 1 H, J = 7.8 Hz), 2.54 (s, 3H); EM m/z 257.3 (M + 1 ). El compuesto de nitro se disolvió en etanol (250 mililitros).
Después de la hidrogenación sobre paladio (10 por ciento en peso sobre carbón activado, húmedo, tipo Degussa, 5 gramos) utilizando un Agitador Parr, de 1.4 a 2.1 kg/cm2 de H2, durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Zelite, y se lavó con etanol. El filtrado combinado y los lavados se concentraron para proporcionar el compuesto de título de N-(3-amino-4-metil-fenil)-benzamida (22.43 gramos, 95 por ciento sobre dos etapas), el cual se utilizó para la siguiente reacción sin mayor purificación. 1H RMN 600 MHz (Acetona-d6) d 9.40 (s, 0.4H), 9.23 (s, 0.6H), 7.96 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.55 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 (d,1 H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d,1 H, J = 7.2 Hz), 7.37 (d, 0.4 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 0.6 H), 7.17 (s, 0.4 H), 7.11 (d, 0.4 H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 0.6 H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 0.6 H, J = 8.4 Hz), 4.44 (br, s, 1.2 H), 2.90 (br, s, 0.8 H), 2.11 (s, 1.8 H), 1.98 (s, 1.2 H); EM m/z 221.3 (M + 1). N-r3-(1H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenill-benzamida Una mezcla de N-(2,2-dietoxi-etil)-carbodiimida (10.38 gramos, 65.5 milimoles), 3-amino-4-metil-fenil]-benzamida (7.42 gramos, 32.8 milimoles), ácido metansulfónico (3.20 mililitros, 49.3 milimoles) en etanol (200 mililitros), se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró (no se buscó la purificación en esta etapa). El residuo se disolvió en una solución de HCl (6N, 30 mililitros). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NaOH al 25 por ciento a 0°C hasta un pH = 6, y luego se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio a un pH = 11. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con etanol en CH2CI2 (100 mililitros), y luego etanol al 10 por ciento en CH2CI2 (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y se secaron al vacío. El residuo se trituró en CH2CI2 (50 mililitros). El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con CH2CI2, se secó para proporcionar el compuesto de título de N-[3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida como un sólido blanco (4.80 gramos, 50 por ciento). 1H RMN 600 MHz (DMSO-dß) d 10.79 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 7.2 Hz ), 7.60 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (br, s, 1H), 6.65 (br, s, 1H), 2.20 (s, 3H), EM m/z 293.4(M + 1). N -(3-ri-(6-cloro-pirimid¡n-4-il)-1H-imidazol-2-i lamino! -4-meti l-f eni l -benzamida Una mezcla de N-[3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-benzamida (3.41 gamos, 11.7 milimoles), 4,6-dicloro-pirimidina (5.20 gramos, 34.9 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (6.10 mililitros, 35.0 milimoles) en 2-butanol (150 mililitros) se calentó a 100°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con carbonato de sodio saturado, agua, acetato de etilo, y se secó para proporcionar el compuesto de título (2.65 gramos, 56 por ciento); el filtrado de acetato de etilo se condensó, y se pasó por cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano en un gradiente del 1 por ciento al 5 por ciento) , para proporcionar una porción adicional del compuesto de título (500 miligramos, 1 0 por ciento). 1 H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 1 0.66 (s, 1 H) , 10.26 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.98 (d, 2H , J = 7.2 Hz), 7.82 (m, 1 H), 7.58 (t, 1 H , J = 7.8 Hz), 7.52 (t, 2H , J = 7.8 Hz), 7.39 (d , 1 H , J = 8.4 Hz), 7.1 8 (d, 1 H , J = 8.4 Hz),6.93 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H); EM m/z 405. 1 (M + 1 ) . N-(3-ri -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino1-4-metil-feniD-benzamida Una mezcla de N-{3-[1 -(6-cloro-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-benzamida (2.65 gramos, 6.55 milimoles), ciclopropil-amina (8.8 mililitros, 1 24.43 milimoles) en 2-propanol (30 mililitros), se calentó a 65°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se concentró. El sólido amarillo residual se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto de título. El compuesto de título crudo obtenido se utilizó directamente para la reacción día siguiente etapa sin mayor purificación. 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 11.13 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1 H), 8.48 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 7.98 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.71 (bs, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 7.34 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (bs, 1 H), 2.61 (bs, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.82 (s, 2H), 0.53 (s, 2H); EM m/z 426.5 (M + 1). N-3-ri-(6-c¡clopropil-amino-pirimidin-4-il)-1H-im¡dazol-2-il1-4-metil-bencen-1 ,3-diamina El producto crudo de N-{3-[1-(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-benzamida se disolvió en una solución acuosa de HCl (6N, 50 mililitros), y se calentó a 105°C durante 6 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró y se lavó con agua. La solución filtrada combinada se concentró hasta obtener un aceite viscoso. La adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio al aceite trituró el compuesto de título como un sólido amarillo, el cual se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire (1.6 gramos, 74 por ciento sobre dos etapas). 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 10.91 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.64 (bs, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.70 (bs, 1 H), 6.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.82 (bs, 2H), 2.61 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.81 (s, 2H) 0.52 (s, 2H); EM m/z 322 A (M + 1). N-(3-f1-(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-ilamino1-4-metil-fenil)-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-benzamida A una solución de N-3-[1-(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metil-bencen-1 ,3-diamina (1.38 gramos, 4.28 milimoles), ácido 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-benzoico (1.18 gramos, 4.37 milimoles), y DIPEA (3 mililitros, 17.2 milimoles) en dimetilformamida (20 mililitros), se le agregó HATU (1.68 gramos, 4.42 milimoles) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó, y el aceite residual se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido blanco precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. Luego el sólido se formó en una pasta en metanol a 50°C durante 30 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con MeOH, se secó al vacío para proporcionar el compuesto de título (2.14 gramos, 87 por ciento). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.21 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 8.54-8.44 (m, 2 H), 8.42 (s,1 H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.74 (bs, 1H), 2.66 (bs, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.1 9 (s, 3H), 0.82 (bs, 2H), 0.53 (bs, 2H); EM m/z 574.2 (M + 1 ). Ejemplo 3 Síntesis de 3-f1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino1-N-r4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil1-4-metil-benzamida 4-cloro-6-(2-cloro-imidazol-1 -il)-pirimid¡na N' N Cl Cl AA Se mezclaron 2-cloro-1 H-imidazol (2.0 gramos, 20 milimoles), 4,6-dicloro-pirimidina (6 gramos, 40 milimoles), y D I EA (1 0.4 mililitros, 60 milimoles) en 40 mililitros de butanol, y se pusieron a reflujo a 120°C durante 24 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (EtOAc al 0 por ciento/hexanos hasta EtOAc al 20 por ciento/hexanos, gradiente), y se proporcionó el compuesto de título (2.6 gramos, rendimiento del 62 por ciento) como un sólido amarillo. Rf = 0.25 (EtOAc al 20 por ciento/hexanos); H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 9. 1 3 (s, 1 H), 8. 1 7 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H); EM m/z 215.4 (M + 1). r6-(2-cloro-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il1-ciclopropil-amina Se mezclaron 4-cloro-6-(2-cloro-imidazol-1-il)-pirimidina (0.85 gramos, 4 milimoles) y ciclopropil-amina (1.4 mililitros, 20 milimoles) en 10 mililitros de metanol, y se agitaron a 50°C durante 12 horas. Después de que se terminó la reacción, el solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se lavó con agua, y se llevó a sequedad para dar el compuesto de título (0.84 gramos, 90 por ciento); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 8.45 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.80(d, 1H), 3.34(s, 1H), 0.78(br, 2H), 0.52(br, 2H); EM m/z 236.4 (M+1).
A una solución de 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenilamina (3.0 gramos, 1.04 milimoles, 1.0 equivalentes) en diclorometano (5.2 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (2.00 mililitros, 1.14 milimoles, 1.1 equivalentes). La solución se enfrió a 0°C, después de lo cual se agregó cloruro de 4-metil-3-nitro-benzoílo (2.13 gramos, 1 .07 milimoles, 1 .03 eq uivalentes) en porciones a la mezcla de reacción, la cual se equilibró adicionalmente durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado (4.58 gramos, 98 por ciento). El compuesto deseado se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
A una solución de N-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-4-metil-3-nitro-benzamida (4.5 gramos, 1 .00 milimoles, 1 .0 equivalentes) en MeOH (50 mililitros), se le agregó níquel de Raney (0.45 gramos, 10 por ciento en peso). La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno ( 1 atm) durante 24 horas. Al final de la reacción, como se indicó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la masa de reacción se filtró sobre Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado (4.1 gramos, 97 por ciento). 1 H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 1 0.24 (s, 1 H), 8.1 8 (s, 1 H), 8.02 (d , J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, 7.16 (s, 1 H), 7.1 3 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.37 (m, 1 0H) 2.1 1 (s, 3H), 1 .05 (t, 3H). 3-ri-(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-il-amino1-N-r4-(4-eti I -piperazin -1-i l-metil) -3-trif I uoro-met i 1-f en i 11 -4-metil -benzamida Una mezcla de [6-(2-cloro-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-ciclopropil-amina (2.24 gramos, 9.53 milimoles), xxxx (2.00 gramos, 4.76 milimoles), y MeSO3H (930 microlitros, 14.3 moles), en 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona (4 mililitros), se calentó a 90°C en un tubo sellado. Después de reposar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con CHCI3, y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en CHCI3, y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/Hex/MeOH = 9/3/1), para dar el producto como un polvo blanco, el cual se recristalizó a partir de CHCI3/MeOH, para proporcionar el compuesto de título (1.15 gramos, rendimiento del 39 por ciento).1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.29 (bs, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1 H), 8.50(fcs, 1 H), 8.23 (bs,1 H), 8.08 (bs, 1H), 8.04 (cf, 1H, J = 9.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 - 7.69 (bs, 1H), 7.46 (cf, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (cf, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.75 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.65 (br, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 10H), 0.98 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.82 (bs, 2H), 0.53 (bs, 2H); EM m/z 620.3 (M + 1)- Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores utilizando los materiales de inicio apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I como se identifican en la Tabla 1 . Tabla 1 Análisis Los compuestos de la presente invención se analizan con el fin de medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de las células 32D que expresen BCR-Abl (32D-p21 0) , comparándose con las células 32D progenitoras. Se prueban los compuestos que inhiban selectivamente la proliferación de estas células transformadas con BCR-Abl para determinar su actividad anti-proliferativa sobre células Ba/F3 q ue expresen ya sea el tipo silvestre o las formas mutantes de Bcr-abl. En adición, se ensayan los compuestos para medir su capacidad para inhibir las q uinasas FGFR3, b-RAF, Abl, BMX, BTK, CH K2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, Flt3, I KKa, I KKß, J N K2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1 , SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl (Método de Alta Producción). La línea celular de murino utilizada es la l ínea celular progenitora hematopoiética 32D transformada con ADNc de BCR-Abl (32D-p21 0). Estas células se mantienen en RPM I/suero fetal de becerro al 1 0 por ciento (RPMI/FCS) complementado con penicilina en 50 microgramos/mililitro, estreptomicina en 50 microgramos/mililitro, y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantienen de manera similar con la adición del 15 por ciento de medio acondicionado WEH I como una fuente de I L3. Se aplican 50 microlitros de una suspensión de células 32D ó 32D-p21 0 en microplacas de 384 pozos Greiner (negras) en una densidad de 5,000 células por pozo. Se agregan 50 nanolitros del compuesto de prueba (solución de suministro 1 mM en sulfóxido de dimetilo) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37°C, con CO2 al 5 por ciento. Se agregan 1 0 microlitros de una solución Azul Alamar al 60 por ciento (diagnóstico Tek) a cada pozo, y las células se incuban durante 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) se cuantifica utilizando el sistema AcquestM R (Molecular Devices).
Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl. Se aplican células 32D-p21 0 a placas TC de 96 pozos en una densidad de 1 5,000 células por pozo. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µM) (se incluye STI571 como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, se agregan a cada pozo 1 5 microlitros de MTT (Promega), y las células se incuban durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nanómetros se cuantifica espetrofotométricamente, y se determinan los valores Cl50, la concentración requerida del compuesto para una inhibición del 50 por ciento, a partir de una curva de respuesta a la dosis. Efecto sobre la distribución del ciclo celular. Se aplican células 32D y 32D-p21 0 a placas TC de 6 pozos a 2.5 x 1 06 células por pozo en 5 mililitros del medio, y se agrega el compuesto de prueba en 1 ó 1 0 µM (se incluye STI571 como un control). Luego las células se incuban durante 24 ó 48 horas a 37°C, con CO2 al 5 por ciento. 2 mililitros de suspensión celular se lavan con suero regulado con fosfato, se fijan en EtOH al 70 por ciento durante 1 hora, y se tratan con PBS/EDTA/ARNsa A durante 30 minutos. Se agrega yoduro de propidio (Cf = 10 microgramos/mililitro), y se cuantifica la intensidad de fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScalibur R (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico sobre las células 32D-p21 0, pero no inducen apoptosis en las células progenitoras 32D.
Efecto sobre la Autofosforilación de BCR-Abl Celular.
La autofosforilación con BCR-Abl se cuantifica con ELISA de captura utilizando un anticuerpo de captura específico de c-abl y un anticuerpo anti-fosfotirosina . Las células 32D-p21 0 se aplican a placas TC de 96 pozos a 2 x 1 05 células por pozo en 50 microlitros del medio. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 1 0 µM) (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, con CO2 al 5 por ciento. Luego las células se tratan durante 1 hora sobre hielo con 1 50 microlitros de amortiguador de lisis (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.4, NaCI 1 50 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, y N P-40 al 1 por ciento) q ue contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se agregan 50 microlitros de lisado celular a optiplacas de 96 pozos previamente recubiertas con anticuerpo específico anti-abl, y se bloquean. Las placas se incuban durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con amortiguador TBS-Tween 20, se agregan 50 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina, y la placa se incuba adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavar con amortiguador TBS-Tween 20, se agregan 90 microlitros de un sustrato luminiscente, y la luminiscencia se cuantifica utilizando el sistema AcquestMR (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl , inhiben la autofosforilación de BCR-Abl celular de una manera dependiente de la dosis.
Efecto sobre la proliferación de células q ue expresan formas mutantes de Bcr-abl. Se prueban los compuestos de la invención con el fin de determinar su efecto anti-proliferativo sobre células Ba/F3 que expresan el tipo silvestre o las formas mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T31 5I , F31 7L, M351 T), que confiere resistencia o una sencibilidad dism inuida al STI571 . Se probó el efecto anti-proliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan BCR-Abl mutante, y sobre las células no transformadas, a 1 0, 3.3, 1 .1 , y 0.37 µM , como se describe anteriormente (en un medio que carecía de I L3). Se determinaron los valore Cl50 de los compuestos que carecían de toxicidad sobre las células no transformadas, a partir de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se describe anteriormente. FGFR3 (Ensayo Enzimático) Se lleva a cabo un ensayo de la actividad de quinasa con FGFR3 purificado (Upstate) en un volumen final de 1 0 microlitros conteniendo 0.25 microgramos/mililitro de enzima en amortiguador de quinasa (Tris-HCl 30 mM, pH de 7.5, MgCI2 1 5 mM, MnCI2 4.5 mM, Na3VO4 1 5 µM, y 50 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y sustratos (5 microgramos/mililitro de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc. ) y ATP 3 µM). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 microlitros contiene a la enzima FGFR3 en amortiguador de quinasa. y primeramente se dosificó en ProxiPlate® formato-384 (Perkin-Elmer), seguido por la adición de 50 nanolitros de compuestos disueltos en sulfóxido de dimetilo, y luego se agregaron 5 microlitros de una segunda solución que contiene al sustrato (poli-EY) y ATP en amortiguador de quinasa a cada pozo. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante una hora, se detienen mediante la adición de 10 microlitros de mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM, pH de 7.5, KF 0.5 M, EDTA 50 mM , 0.2 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, 1 5 microgramos/mililitro de estreptavid ina-XL665 (CIS-US, Inc. ), y 1 50 nanogramos/mililitro de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CI S-US, Inc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de estreptavidina-biotina, se leen las señales fluorescentes resueltas en el tiempo en el Analyst GT (Molecular Devices Corp. ). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones (dilución de 1 : 3 desde 50 µM hasta 0.28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen una Cl50 en el intervalo de 10 nM a 2 µM . FGFR3 (Ensayo Celu lar) Se prueban los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FG FR3 transformadas, la cual depende de la actividad de quinasa celular FGFR3. Se cultivan células Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800,000 células/mililitro en suspensión, con RPMI 1 640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa en formato de 384 pozos a 5, 000 células/pozo en 50 microlitros de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se hacen diluciones en serie de doce puntos a 1 : 3 en sulfóxido de dimetilo para crear un gradiente de concentraciones normalmente en el intervalo de 10 mM a 0.05 µM. Las células se agregan con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. Se agrega a las células AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), el cual se puede utilizar para monitorear el medio ambiente reductor creado por las células proliferantes, en una concentración final del 1 0 por ciento. Después de cuatro horas adicionales de incubación en una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales de fluorescencia a partir del AlamarBIue® reducido (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) en el Analyst GT (Molecular Devices Corp. ). Los valores Cl50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones. FLT3 y PDGFRß (Ensayo Celular) Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 y PDGFRß se conducen utilizando métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular FGFR3, excepto que, en lugar de utilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, se utilizan Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/ F3-Tel-PDGFRß, respectivamente. Ensayo Enzimático - b-Raf Se prueban los compuestos de la invención con el fin de determinar su capacidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas MaxiSorp de 384 pozos (NU NC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, l?Ba se diluye en DPBS ( 1 :750), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan 3 veces con TBST (Tris 25 mM, pH de 8.0, NaCI 1 50 mM, y Tween-20 al 0.05 por ciento), utilizando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquean mediante Superblock ( 1 5 microlitros/pozo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan 3 veces con TBST, y se secan. Se agrega a cada pozo amortiguador de ensayo conteniendo ATP 20 µM (1 0 microlitros), seguido por 1 00 nanolitros ó 500 nanolitros del compuesto. Se diluye b-Raf en el amortiguador de ensayo ( 1 microlitro en 25 microlitros), y se agregan 10 microlitros de b-Raf diluido a cada pozo (0.4 microgramos/pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de quinasa se detiene lavando las placas 6 veces con TBST. Se diluye en anticuerpo Fosf-l?Ba (Ser32/36) en Superblock ( 1 : 1 0,000), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan 6 veces con TBST. Se diluye IgG de cabra anti-ratón conjugada con AP en Superblock ( 1 : 1 ,500), y se agregan 1 5 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavan 6 veces con TBST. Se agregan a cada pozo 1 5 microlitros de sustrato Attophos AP fluorescente (Promega), y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 5 minutos. Las placas se leen en el Acquest o en el Analyst GT utilizando un Programa de I ntensidad de Fluorescencia (Excitación a 45 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros). Ensayo Celular - b-Raf. Se prueban los compuestos de la invención en células A375 para determinar su capacidad para inhibir la fosforilación de MEK. La línea celular A375 (ATCC) se deriva a partir de un paciente de melanoma humano, y tiene una mutación V599E sobre el gen B-Raf. Se elevan los niveles de MEK fosforílada debido a la mutación de B-Raf. Las células A375 sub-confluentes a confluentes se incuban con los compuestos durante 2 horas a 37°C en medio exento de suero. Luego las células se lavan una vez con suero regulado con fosfato frío, y se Usan con el amortiguador de lisis que contiene Tritón X100 al 1 por ciento. Después de la centrifugación , los sobrenadantes se someten a SDS-PAGE, y luego se transfieren a membranas de nitrocelulosa. Después, las membranas se someten a Western blot con anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser21 7/221 ) (Señalización Celular) . La cantidad de MEK fosforilada se monitorea por la densidad de las bandas de fosfo-MEK sobre las membranas de nitro-celulosa. Ensayo de enlace de filtro radio-enzimático - Upstate KinaseProfilerM R. Se evalúan los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir a los miembros individ uales del panel de quinasa. Los compuestos se prueban en duplicados en una concentración final de 1 0 µ M, siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición amortiguadora de quinasa y los sustratos varían para las diferentes q uinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerM R". Se mezclan el amortiguador de quinasa (2.5 microlitros, 10 veces - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), quinasa activa (de 0.001 a 0.01 U nidades; 2.5 microlitros), péptido epsecífico o Poli(Glu4-Tyr) (5 a 500 µM , ó 0.01 miligramos/mililitro) en amortiguador de quinasa, y amortiguador de quinasa, en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP (10 microlitros; MgCI2 67.5 (ó 33.75) mM, ATP 450 (ó 225) µM, y µCi/microlitro de [?-32P]-ATP (3,000 Ci/milimol)), y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 1 0 minutos. La mezcla de reacción se mancha (20 microlitros) sobre un cuadro de papel P81 (fosfocelulosa, para los sustratos peptídicos positivamente cargados) o Whatman No. 1 (para el sustrato peptídico Poli(Glu4-Tyr)) de 2 centímetros x 2 centímetros. Los cuadros de ensayo se lavan 4 veces, durante 5 minutos cada una, con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros de ensayo se transfieren a un frasco de cintilación, se agregan 5 mililitros de coctel de cintilación, y se cuantifica la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de cintilación Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuetos de la Fórmula I muestran de preferencia una Cl50 en el intervalo de 1 x 1 0"10 a 1 x 1 0"5 M , de preferencia menor a 50 nM para BCR-Abl de tipo silvestre, y para los mutantes de BCR-Abl: G250E, E255V, T315I , F317L, y M351 T. Los compuestos de la Fórmula I , preferible-mente en una concentración de 1 0 m M , de preferencia muestran un porcentaje de inhibición mayor al 50 por ciento, de preferencia mayor al 70 por ciento, contra las quinasas Abl, Bcr-abl, c-RAF, c-SRC, JN K2a2, Ick, MKK6, PDGFRa, SAPK2a, SAPK2B, Tie2, y TrkB. Por ejemplo: a) La N-{3-ri -(6-ciclopropil-amino-p¡rimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino1-4-metil-fenil>-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida (Compuesto 27) tiene una Cl50 de <0.5 nM, 20 nM , 36 nM, 59 n M, <0.5 nM, y <0.5 nM para Bcr-abl de tipo silvestre, G250E, E255V, T31 5I , F317L, y M351 T, respectivamente; b) la N-(3-H -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino1-4-metil-fenil)-4-(4-etil-piperazin-1 -¡lmetil)-3-trifluoro-met¡l-benzamida (Compuesto 25) tiene una Cl 0 de 1 30 nM y 34 n M para la enzima FGFR3 y los ensayos celulares, respectivamente, y de 149 nM y 2 n M para FLT3 y PDGFRß, respectivamente; c) la N-{3-í1 -(6-ciclopropil-amino-pirim¡din-4-il)-1 H-imidazol-2-ilaminol-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida (Compuesto 26) tiene una Cl50 de 65 n M y 37 nM para la enzima FGFR3 y los ensayos celulares, respectivamente, y de 89 nM y 2 nM para FLT3 y PDGFRß, respectivamente; d ) la N-(4-metil-3-(1 -í6-(2-morfolin-4-iletilamino)-pirimidin-4-ill-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto 3), en una concentración de 1 0 µ M , inhibe las siguientes quinasas por el porcentaje mostrado entre paréntesis (por ejemplo, el 1 00 por ciento significa una inhibición completa, el 0 por ciento significa ninguna inhibición): Abl de tipo silvestre (97 por ciento), c-RAF ( 1 00 por ciento), c-SRC (99 por ciento), J NK2a2 (97 por ciento), Ick (1 00 por ciento), MKK6 ( 1 00 por ciento), PDGFRa (97 por ciento), SAPK2a ( 1 00 por ciento) , SAPK2B ( 100 por ciento), Tie2 (99 por ciento), y TrkB (97 por ciento). Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las expertos en la técnica, y deben incluirse dentro del espíritu e alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (9)

  1. REIVI NDICACIONES Un compuesto de la Fórmula I en donde: m y n se seleccionan independientemente a partir de 0, 1 , y 2; Ri se selecciona a partir de -XN R5R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 y - XS(O)0-2R5; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno a dos radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R5 y Re, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R5 y R6 entre sí, forman heteroarilo ó heterocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalq uilo de R5, o la combinación de R5 y R6, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7(O)N R7R8, -XNR7XN R7R8, -XN R7XOR7, -XNR7C( = N R7)NR7R8, -XS(O)2R9, XNR7C(O)R8, -XN R7C(O)R9, -XR9, - XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8, y -XSN R7R8; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde el heterocicloalquilo ó heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -XNR7XN R7R7, XNR7XOR7, y XOR7; R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de -NR10Rn , -NR10C(O)R1 1 , -NR10S(O)0. 2Rn , y -N R10C(O)N R10Rn ; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ru se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R, , está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -NR1 2C(O)R13, -NR12C(O)NR12R13, -C(O)NR12R13 > -NR12S(O)o-2Ri3 y -S(O)0.2NR1 2R1 3; en donde R12 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 3 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XNR7R8, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde X, R7, y R8 son como se describen anteriormente, y en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R13 está además opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, e isómeros del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de la Fórmula la: la en donde: p se selecciona a partir de 0 y 1 ; n se selecciona a partir de 0, 1 , 2, y 3; q se selecciona a partir de 0 y 1 ; R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó R5, R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R5 y R6 entre sí, forman heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo de R5, o la combinación de R5 y R6, pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo sustituido por halógeno, -XNR7R8, - XOR7, -XNR7S(O)2R8, XN R7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C( = NR7)N R7R8, -XS(O)2R9, XNR7C(O)R8, -XN R7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8, y -XSNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 y Re se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde éste heterocicloalquilo ó heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -XNR7XN R7R7, XN R7XOR7, y XOR7; en donde X y R7 son como se describen anteriormente; ío se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 5 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por halógeno, y alcoxilo sustituido por halógeno; y R16 se selecciona a partir de -NR12C(O)R? 3, -NR1 2C(O)N R12R13 ) -C(O)NRl 2R13, -NR1 2S(O)0-2Ri3, y -S(O)0-2NR12R13; en donde R12 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq uílo de R1 3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XNR7R8, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde X, R7, y R8 son como se describen anteriormente, y en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq uilo de R1 3 está además opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno, morfolino-etilo, ciclopropilo, metilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilo, hidroxi-metil-fenilo, ( l -hidroxietil)-fenilo, morfolino, piridinilo, metil-carbonilo, metil-sulfonilo, metil-piridinilo, amino-ciclohexilo, piperidinilo, metil-piperazinil-etilo, dimetil-pirazolilo, metil-pirazolilo, dimetil-piridinilo, metil-piridinilo, etil-piperazinil-piridinilo, amino-carbonil-piridinilo, ciano-piridinilo, dimetil-amino-etilo, etoxi-etilo, metil-pirrolidinil-etilo, etil-pirazolilo, dimetil-amino-propilo, isopropilo, furanil-metilo, metil-piperazinil-propilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilmetilo, 2-metil-6-morfolin— 4-il-piridin-3-ilo, metil-pirimidinilo, metoxi-piridinilo, fluoro-fenilo, dimetil-amino-etil-aminocarbonilo, piridinil-metilo, tiazolil-metilo, metil-pirazinil-metilo, imidazolil-propilo, amino-carbonil-fenilo; ó R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están ambos unidos, forman un grupo seleccionado a partir de morfolino, piperidinilo, y piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado a partir de etilo, piridinilo, y morfolino.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R16 se selecciona a partir de -NHC(O)R13, -NHC(O)NH R13, -C(O)NHR1 3, -NHS(O)2R13, y -S(O)2N H R13; en donde R13 se selecciona a partir de fenilo, piridazinilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, q uinoxalinilo, tienilo, y tiazolilo; en donde R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, butilo terciario, halógeno, trifluorometilo, dietil-amino, d imetil-amino, bencilo, piperidinil-amino, pirrolidinil-metoxilo, etil-piperazinil- metilo, morfolino, metil-piperazinilo, metil-piperazinil-metilo, eti I-piperazinilo, metil-imidazolilo, morfolino-metilo, pirrolidinil-piperidinilo, piperazin i I-metilo, hidroxi-piperid inilo, 1 -metil-piperidin-4-iloxilo, piperidinil-oxilo, metil-pirazinilo, pirazinilo, e hidroxietil-piperazinilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado a partir de N-[4-metil-3-(1 -{6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}- 1 H-imidazol-2-i I a mi no)-fen i I] -3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-[4-metil-3-(1 -{6-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-p rop i l-a mi no]-pirim id i n-4-il}-1 H- imid azo l-2-i la mi no)-fen i l]-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-¡midazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-ciclopropil-amina, (3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-metanol , 1 -(3-{6-[2-(2-cloro-fenilamino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-etanol, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina, N-(3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 - ¡l]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acetamida , 1 -(3-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-{6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-amina, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-piridin-3-il-amina, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i la m i no}-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida, {6-[2-(2-cloro-fenil-amino)-imidazol-1 -il]-pirimidin-4-il}-(6-metil-pir¡din-3-il)-amina, N-(4-metil-3-{1 -[6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-im idazol-2-i lam i no]-4-met¡ I-fe ni l}-3-morfolin-4- i l-5-trifl uoro-meti I-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ila ino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H- imid azo l-2-i lamí no]-4-meti I-fenil}-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-meti l-pi perazi n- 1 -i I met i I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-meti I-i mi dazo I- 1 -i I )-5-trifl uoro-meti l-benza mi da, 3-(4-met¡ I-i mid azol- 1 -il)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-f en i l}-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trif luoro- meti l-benza mida, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fen i l}-3-(4-metil-pi pe razin- 1 -i I )-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-met i l-a mi no-p i rim id i n-4-i I)- 1 H-imid azo l-2-i lamí no]-f eni l}-4-(4-met jipi pe razin- 1 -i I meti I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida , 3-(4-et i I-pipe razin- 1 -ilmetil)-N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(6-metil-amino-pirimidin-4-il)- 1 H-im idazol-2-i la mino] -f eni l}-4-morfol i n-4-i I meti l-3-trif I uoro-meti I-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-meti l-f en i l}-4-(4-et i l-piperazin- 1 -i I meti I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-met i l-pi perazin- 1 -i I meti I )-3-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-i la mi no]-4-metil-fen i l}-4-morfol i n-4-il-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-p i pe razin- 1 -i I )-5-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-i midazol-2-i lam i no]-4-metil-fen i l}-3-(4-meti l-pi perazin- 1 -il )-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluoro-metil-benzamida, 3-{1 -(6-ciclo-propil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida, N-{3-[1 -(6- acetil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-metansulfonil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida , N-{3-[1 -(2-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trif I uoro-meti l-benza mida, 3-[1 -(2-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imídazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenilj-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-meti l-f en i l}-3-p i perazin- 1 -i I met i l-5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-4-(4-meti l-piperazin- 1 -i I met i I )-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-3-(4-eti l-pi perazin- 1 -i I met i I )-5-trif I uoro-met i l-benza mida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3- (piperid i n-4-iloxi)-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(piperid in-4-iloxi)-5-trifluoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-5-metoxi-fenil}-3-(4-pirrolid in-1 -il-piperidin-1 -íl)-5-trifluoro-met i l-benza mida , 1 -{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol- 2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea, 1 -{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(4-etil-pi perazin- 1 -i lmetil)-3-trif I uoro-meti I-fenil]-urea, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido piridazin-4-carboxílico, 2-cloro-N- {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-isonicotinamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pi rim id i n-4-i I)- 1 H- imidazo l-2-i la mi no]-4-metil-fen i l}-4-trifl uoro-meti I-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-6-metil-nicotinamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-am ida del ácido 1 -terbuti l-5-meti 1-1 H-pi razol-3-carboxí lico, N-{4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5-trifluoro-metíl-benzamida, 4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-( 1 -meti l-pi perid i n-4-iloxi)-5-trifl uoro-meti l-benza mi da, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido pirazin-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-metil-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido quinoxalin-6-carboxílico, {3-[1 -(6- ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-4-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 2-bencil-5-terbutil-2H-pirazol-3-carboxílico, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-( piperid i n-4-i lam i no)-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(pirrolidin-2-i I metoxi )-5-trifl uoro-meti l-benza mida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-metil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-3-metil-furan-2-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-2-dietil-amino-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pipmidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-4-dietilamino-2-metil-furan-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid¡n-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-terbutil-tiofen-2-carboxílico, (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-i l-etilamíno)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbutil-3-metil-furan-2-carboxílico, (4-met¡ l-3-{1 -[6-(2-morf olí n-4-il-et¡ lamí no)-pirimid in-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbuti l-tiofen-2-carboxílico, (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-terbutil-2-metil- furan-3-carboxílico, N-(3-{1 -[6-(4-amino-ciclohexil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-{4-metil-3-( 1 -{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{ 1 -[6-(2, 5-d i meti I-2 H-pi razol-3-¡ lamí no)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 [6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i la mi no}-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-pirid¡n-3-ilamino)-pirimidin-4-il]- 1 H-imidazol-2-ilam¡no}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3- (4-meti l-pi perazin- 1 -i I )-5-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)- 1 H-im¡dazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-h id roxi-eti I )-p i pe razin- 1 -i I] -5-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 -i l-5-trif I uoro-met i l-benza mi da , N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-benzamida, N-{3-[1 -(6-cicloprop¡l-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-benzamida , N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-benzamida, N-{5-[1 -(6- ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-benzamida, N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)- 1 H-i midazol-2-i lam i no]-fen i l}-4-morfol i n-4-i I meti l-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-4-morf ol i n-4-i I met i l-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-{4-cloro-3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-(4-metil-imidazol- 1 -i I )-5-trif I uoro-meti l-benza mida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirim¡din-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-3-(4-metil-imidazol- 1 -i I )-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-¡ m id azol-2-i lamí no]-2-metil-f eni l}-3-(4-meti l-¡ midazol- 1 -il )-5-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid¡n-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-ímidazol- 2-i lam i no]-2-metil-f eni l}-3-(4-metil-i midazol- 1 -il )-5-trif I uoro-meti I-benzamida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metoxi-fenil}-benzamida , N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida, 3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-bencen-sulf ona mida, N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimid in-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-fluoro-fenil}-3-dimetil-amino-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{5-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-3-d ¡meti l-am ino-5-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-cloro-3-[ 1 -(6- ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-dimetil-amino-5-trifluoro-metil-benzamida, 3-(4-meti I-i midazol- 1 -il)- N-(4-meti I-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5-trif I uoro-meti l-benza mida , 4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-N-(4-metil-3-{1 -[6-( pirid i n-2-¡ la mi no)-p¡rimid i n-4-¡ I]- 1 H-im id azol-2-¡ lamí no}-f enil )-3-trif I uoro-met i l-benza mida, 3-(4-eti l-pi perazin- 1 -il)- N-(4-metil-3-{1 -[6-( pirid i n-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-5-trifluoro-metil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metil-3-{1 -[6-(pirid in-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trífluoro-metil-benzamida, N-[3-( 1 -{6-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-pirid in-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ila ino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 6-(6-{2-[2-met¡ l-5-(3-tr¡f I uoro-meti I-be nzoi lamí no)-f eni I-amino]-imidazol-1 -il}-pirimidin-4-ilamino)-nicotinamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(5-metil-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif I uoro-met i l-benzam ida , N-(3-{1 -[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, 4-cloro-N-{3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-i lam i no]-4-metil-fen i l}-3-trifl uoro-meti l-benza mida, 4-cloro-N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]- 1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , (4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-am ida del ácido 5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N-(3-{1 -[6-(2-dimetil-amino- etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(3-morfolin-4-il-propil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[2-( 1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil-amino]-pirimid in-4-il}- 1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H -i m id azol-2-¡ lamí no)-f eni l]-3-trif I uoro-met ¡I-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -pirimidin-2-il-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(4-metil-amino-pirimidin-2-il)-1 H-imidazol-2-i lam i no]-f en i l}-3-trif I uoro-met i l-benza mida, N-{4-metil-3-[1 -(2-meti l-a mino- pirim id i n-4-i I)- 1 H-im idazol-2-i la min o]-f eni l}-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(4-metil- 3-{1 -[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(3-{1 -[6-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(3-dimetil-amino-propil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{3- [1 -(6-isopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[3-( 1 -{6-[(furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-i midazol-2-i lam i no)-f en i l]-3-trif I uoro-met i l-benza mida, N-[3-( 1 -{6- [(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-i la mi no)-4-metil-fen i I] -3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-(3-{1 -[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4-et¡ l-pi perazin- 1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(3-fluoro-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i lam i no}-4-metil-fen i I )-3-trifl uoro-meti I- benzamida, N-(3-{1 -[6-(3-dimetilamino-etil-formamida-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i la mino}-4-metil-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida , N-[4-metil-3-(1 -{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida , N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-i lam i no}-fen i I )-3-trifl uoro-meti l-benza mida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil-3-trif I uoro-met i l-benza mida, N-[4-metil-3-(1 -{6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, N-[4-metil-3-( 1 -{6-[(6-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-i m id azol-2-i lam i no)-f en i l]-3-trif I uoro-meti l-benza mida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trif luoro-metil-benzam ida, N-(3-{1 -[6-(3-imidazol-1 -il-propil-amino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(pirazin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(3-formamida-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-meti l-benza mida , 4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imídazol-2-ilamino}-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, 4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, N-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-cl oro-3-trifl uoro-meti l-fen i I )-4-metil-3-{1 -[6-(4-met¡ l-pi perazin- 1 -i lam ino)-pirim id i n-4-i I]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -terbutil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-ciclopropil-amino-pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -terbutil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazol-3-carboxílico, N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-benzamida, N-(5-terbutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metil-3-{1 -[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}- benzamida , N-(4-metil-3-{1 -[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-4-il]-1 H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida, N-{[1 -(4-acetil-amino-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida, y 2-{2-[2-meti l-5-(3-trif I uoro-meti l-benzoi l-a mi no)-f eni I-amino]-imidazol-1 -il}-isonicotinamida.
  6. 6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la inhibición de la actividad de quinasa pueda inhibir o reducir la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad mediada por quinasa, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .
  8. 8. El método de la reivindicación 5, en donde la quinasa se selecciona a partir del grupo q ue consiste en Abl, BCR-Abl, PDG F-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JN K2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPKa y SAPK2ß.
  9. 9. El uso de un com puesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de quinasa de Abl, BCR-Abl, PDGF- R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, MKK4, c-RAF, M KK6, SAPKa y/o SAPK2ß, contribuya a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad.
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