MX2009000235A - Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto de la Fórmula (1): y sus sales y solvatos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones por el virus de hepatitis C. Se proporcionan métodos para la elaboración y formulación del compuesto (1).

Description

COMPUESTO DE PIRIDAZINA NOVEDOSO Y USO DEL MISMO Antecedentes de la Invención El virus de hepatitis C es un virus de ARN en sentido positivo, de una sola cadena, envuelto, de la familia Flaviviridae. El virus de hepatitis C se replica principalmente dentro de los hepatocitos en el hígado. Las partículas del virus de hepatitis C circulantes se enlazan con los receptores sobre las superficies de los hepatocitos, y subsiguientemente entran a las células. Una vez adentro del hepatocito, el virus de hepatitis C utiliza la maquinaria intracelular necesaria para llevar a cabo su propia réplica. Lindenbach, B. Nature 436 (7053):932-8 (2005). El genoma del virus de hepatitis se traduce para producir una sola proteína de alrededor de 3,011 aminoácidos. Esta "poliproteína" se procesa entonces proteolíticamente mediante las proteasas virales y celulares para producir tres proteínas estructurales (asociadas con virión) y siete proteínas no estructurales (NS). El virus de hepatitis C codifica dos proteasas, la auto-proteasa de cisteína NS2, y la proteasa de serina NS3-4A. Luego las proteínas no estructurales reclutan el genoma viral hacia el complejo de réplica del ARN, que se asocia con las membranas citoplásmicas reconfiguradas. La réplica del ADN tiene lugar por medio de la polimerasa de ARN dependiente del ARN viral de NS5B, que produce un intermediario de ARN de cadena negativa. El ARN de cadena negativa sirve entonces como una plantilla para la producción de nuevos genomas virales de cadena positiva. Los genomas nacientes entonces se pueden traducir, replicar adicionalmente, o empacar dentro de nuevas partículas de virus. Las nuevas partículas de virus presumiblemente germinan en la senda secretora y se liberan en la superficie celular. El virus de hepatitis C tiene una alta tasa de réplica con aproximadamente un trillón de partículas producidas cada día en un individuo infectado. Debido a la falta de lectura de prueba por parte de la polimerasa de ARN del virus de hepatitis C, el virus de hepatitis C también tiene una tasa de mutación excepcionalmente alta, un factor que puede ayudarle a eludir la respuesta inmune del huésped. Basándose en las diferencias genéticas entre los aislados del virus de hepatitis C, la especie del virus de hepatitis C se clasifica en seis genotipos (1-6) con varios subtipos dentro de cada genotipo. Los subtipos se descomponen adicionalmente en cuasi-especie basadas en su diversidad genética. La preponderancia y distribución de los genotipos del virus de hepatitis C varía globalmente. Por ejemplo, en Norteamérica, predomina el genotipo 1a, seguido por 1b, 2a, 2b, y 3a. En Europa, es predominante el genotipo 1b, seguido por 2a, 2b, 2c, y 3a. Los genotipos 4 y 5 se encuentran casi exclusivamente en África. El genotipo es clínicamente importante en la determinación de la respuesta potencial a la terapia basada en interferón, y de la duración requerida de esta terapia. Los genotipos 1 y 4 responden menos al tratamiento basado en interferón que los otros genotipos (2, 3, 5, y 6). La duración de la terapia basada eh interferón estándar para los genotipos 1 y 4 es de 48 semanas, mientras que el tratamiento para los genotipos 2 y 3 se termina en 24 semanas. La Organización Mundial de la Salud estima que de 170 a 200 millones de personas en todo el mundo (3 por ciento de la población mundial) están crónicamente infectados con el virus de hepatitis C. Aproximadamente el 75 por ciento de estos individuos están crónicamente infectados con el ARN del virus de hepatitis C detectable en su plasma. Estos portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado. En los estudios con un seguimiento de 7 a 16 años, del 7 al 16 por ciento de los pacientes desarrollaron cirrosis, del 0.7 al 1.3 por ciento desarrollaron carcinoma hepatocelular, y del 1.3 al 3.7 por ciento murieron de enfermedad relacionada con el hígado. La única opción de tratamiento disponible en la actualidad es el uso del interferón a-2 (o su forma pegilada), ya sea solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta sostenida en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes, y el tratamiento está asociado con efectos adversos graves. Por consiguiente, existe una urgente necesidad de inhibidores potentes y selectivos del virus de hepatitis C. Las divulgaciones relevantes incluyen las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,914,108; 4,988,707; 4,990,518; 5,137,896; 5,208,242; 5,227,384; 5,302,601; 5,374,638; 5,405,964; 5,438,063; 5,486,525; 6,479,508; y la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Número 2423800 A1, las Patentes Alemanas Números 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Números EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Número 2158440 A, las Publicaciones de Patente del TCP Números WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, y colaboradores, "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski S. G. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 5 de julio de 2000; 97(14):7981 -6. Cleve y colaboradores, "Derívate des lmidazo[4.5-b]-und lmidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, y colaboradores, "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: lmidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski y colaboradores, "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48):10549- 58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov y colaboradores, 23(1):56-9, KHIMIKO- FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. En adición, véase la Publicación Internacional Número WO 05/063744.

Existe una necesidad de compuestos que tengan los atributos terapéuticos y/o profilácticos contra el virus de hepatitis C deseados, incluyendo una alta potencia, selectividad y biodisponibilidad oral (adecuada para su administración una o dos veces al día), baja toxicidad (incluyendo un funcionamiento aceptable en el ensayo de sujeción de parche de hE G, ausencia de edema por permeabilidad pulmonar, y ningún efecto sobre el intervalo QT), mínima o ninguna activación metabólica/formación de aducto de glutationa, ninguna evidencia de genotoxicidad, bajo cambio metabólico y baja eliminación del plasma, eficacia de amplio espectro contra los genotipos del virus de hepatitis C (en especial 1a y 2b, 2, 3, y 4), eficacia contra las mutaciones de resistencia del virus de hepatitis C (traslape limitado en los perfiles de resistencia con otros inhibidores de NS5B que no son nucleósidos en los estudios clínicos), y compatibilidad con otros productos terapéuticos para el virus de hepatitis C, tales como ¡nterferón y ribavirina. El perfil de seguridad debe permitir la dosificación crónica durante períodos de cuando menos un año. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con el logro de los objetos anteriores de esta invención, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (1): (1) junto con sus sales y solvatos. IUPAC: 5-({6-[2,4-bis(trifluoro-metil)- fenil]-piridazin-3-il}-metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c]- piridina. CAS: 5H-imidazo-[4,5-c]-p¡ridina, 5-[[6-[2,4-bis-(trifluoro- metil)-fenil]-piridaz¡n-3-il]-metil]-2-(2-fluoro-fenilo). El Compuesto (1) es útil en un método para la terapia o la profilaxis de la infección por el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto, una dosis terapéutica o profiláctica del Compuesto (1). Otra modalidad comprende el uso del Compuesto (1) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C en un mamífero (más especialmente en un ser humano). Otra modalidad de esta invención es un método para la elaboración de un compuesto de la Fórmula (1): (1) el cual comprende: (a) hacer reaccionar la 5-[6-cloro-piridazin- 3-il-metil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c)-piridina con el ácido 2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil-borónico en la presencia de un solvente que tiene la estructura R1OR20(R40)aR3, en donde cada uno de R1, R2, R3, y R4 se selecciona independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el Compuesto (1)· En otra modalidad para la fabricación del Compuesto (1), se proporciona un método que comprende proporcionar el intermediario (2): acoplar el ácido 2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil-borónico con la 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a): tratar el compuesto (2a) con un agente clorante para producir el agente alquilante (3): y utilizar el agente alquilante (3) para alquilar el intermediario (2) bajo condiciones básicas, con el fin de producir el Compuesto (1): (1) El agente alquilante (3) es nuevo, y es parte de esta invención, debido a que es el mismo compuesto con la sustitución de metilo en lugar de cloro-metilo, o bromo, flúor o yodo, en lugar de cloro. Otra modalidad de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas del compuesto de la Fórmula (1), las cuales comprenden cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (1) se formula con un ácido orgánico, y opcionalmente se formula en una forma de dosificación farmacéutica, tal como una cápsula. En otra modalidad, el Compuesto (1) se micronlza y se formula como una suspensión. El Compuesto (1) o las composiciones farmacéuticas de esta invención se emplean en el tratamiento o la profilaxis de hepatitis C. Figuras La Figura 1 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos-X obtenido para el estándar de referencia del Compuesto (1) en la forma del cristal, obtenido mediante el método del Ejemplo 1b. La Figura 2 es un patrón de difracción en polvo de rayos-X obtenido para el Lote de Investigación 6 del Compuesto (1) en la forma amorfa, obtenido mediante el método del Ejemplo 1a. La Figura 3 ilustra un termograma de DSC obtenido para el estándar de referencia del Compuesto (1) en la forma del cristal, exploración de 1°C/minuto, obtenido mediante el método del Ejemplo 1b. La Figura 4 muestra un termograma de DSC obtenido para el Lote de Investigación 6 del Compuesto (1) en la forma amorfa, exploración de 5°C/minuto, obtenido mediante el método del Ejemplo 1a. Descripción Detallada de la Invención El compuesto terapéutico de esta invención se administra a un sujeto mamífero (incluyendo un ser humano) por cualquier medio bien conocido en este campo, es decir, oralmente, intranasalmente, subcutánea, intramuscularmente, intradérmicamente, intravenosamente, intra-arterialmente, parenteralmente, o mediante cateterización, en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad inhibidora del virus de hepatitis C, o una cantidad inhibidora de la réplica del virus de hepatitis C. Se cree que esta cantidad es una cantidad que asegura un nivel en plasma de aproximadamente 100 nM, tres veces la EC90 ajustada de la proteína. Se espera ordinariamente que esto se logre mediante la administración oral de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo, típicamente de aproximadamente 0.7 a 2.2 miligramos/kilogramo, y más ordinariamente de aproximadamente 1.2 miligramos/kilogramo de peso corporal para los seres humanos.

La dosificación óptima del compuesto de esta invención dependerá de muchos factores conocidos por el experto, incluyendo la biodisponibilidad del compuesto en una formulación dada, el metabolismo y la distribución del compuesto en el sujeto, el estado en ayunas o con alimento del sujeto, la selección de vehículos y excipientes en la formulación, y otros factores. La dosificación apropiada típicamente se determina en los establecimientos pre-clínicos y clínicos, y está bien dentro de la experiencia del experto ordinario. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de esta invención se divide opcionalmente en varias sub-unidades al día, o se administra diariamente o en intervalos de más de un día, dependiendo de la naturaleza de la infección, de la condición general del paciente, y de la formulación del compuesto de esta invención. En términos generales, el compuesto se administra dos veces al día. El compuesto de esta invención se emplea en concierto con otros agentes efectivos contra las infecciones por el virus de hepatitis C. Opcionalmente se administran por separado en el curso en la terapia, o se combinan con el Compuesto (1) en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, una solución intravenosa, o una cápsula. Estos otros agentes incluyen, por ejemplo, interferón-a, ribavirina, y/o compuestos que caigan dentro de las divulgaciones de las Patentes Números EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 y/o WO 03/010140 (y otras presentaciones dentro de sus familias de patente). Otros agentes para la administración en el curso de la terapia con el compuesto de esta invención incluyen los compuestos que están ahora en estudios clínicos, en particular los inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C, tales como VX-950 (Vértex Pharmaceuticals), SCH 5030347 (Schering Plough) y BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), los inhibidores del virus de hepatitis C que son nucleósidos, tales como NM283, NM107 (ambos de Idenix/Novartis), y R1626 (Hoffmann-LaRoche), y los inhibidores del virus de hepatitis C que no son nucleósidos, incluyendo HCV-086 y -796 (ambos de ViroPharma/Wyeth). Se utilizan agentes anti-virales complementarios en cantidades convencionales, aunque, si la eficacia del compuesto de esta invención y el compuesto complementario es aditiva, entonces se reducen de una manera conmensurada las cantidades de cada agente activo opcionalmente, y más si los agentes actúan de una manera sinérgica. Sin embargo, en general, los agentes se utilizan en sus cantidades activas ordinarias en las composiciones de combinación unitarias. Los agentes co-administrados generalmente se formulan en composiciones unitarias con el compuesto de esta invención, siempre que sean químicamente compatibles, y que se pretendan para administrarse por la misma vía. Si no es así, entonces opcionalmente se proporcionan en la forma de un kit médico o de un paquete conteniendo los dos agentes en depósitos o compartimientos separados. El compuesto de esta invención se proporciona como la base libre o como una sal. Las sales típicamente se preparan mediante la adición de ácido, de ácidos orgánicos y/o inorgánicos, a la base libre. Los ejemplos incluyen: (1) ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos sulfámicos; o (2) ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propanoico, hidroxi-acético, benzoico, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxo-propanoico, láctico, fumárico, tartárico, pirúvico, maleico, malónico, málico, salicílico (por ejemplo, 2-hidroxi-benzoico), p-amino-salicílico, isetiónico, lactobiónico, succínico, oxálico, y cítrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metan-sulfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico, p-toluen-sulfónico, alquilo de 1a 6 átomos de carbono-sulfónico, bencen-sulfónico, p-toluen-sulfónico, y ciclohexan-sulfámico. Las sales típicas son el cloruro, sulfato, bisulfato, mesilato, besilato, esilato, fosfato, oxalato, maleato, succinato, citrato, malonato, y/o fumarato. Dentro del alcance de esta invención, también se incluye las sales del compuesto de esta invención con uno o más aminoácidos, típicamente aminoácidos que se presenten naturalmente, tales como uno de los aminoácidos que se encuentran en las proteínas. El contra-ión ácido deseablemente es fisiológicamente inocuo y no tóxico, o es de otra manera farmacéuticamente aceptable, a menos que se esté utilizando una sal como un intermediario en la preparación de los compuestos en donde no sea relevante la toxicidad. Ordinariamente, el Compuesto (1) se administrará como la base libre, pero las sales adecuadas incluyen mesilato (ácido metan-sulfónico) y HCI. El compuesto de esta invención incluye los solvatos formados con el compuesto de esta invención o sus sales, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares. El compuesto farmacéutico de esta invención se formula opcionalmente con vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, derrapantes, rellenos, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y, cuando se pretenden suministrar por una administración diferente de la oral, generalmente serán isotónicos. Las formulaciones contienen opcionalmente excipientes, tales como los estipulados en el "Handbook of Pharmaceutical Excipiente" (2005), e incluyen ácido ascórbico y otros anti-oxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, y/o ácidos orgánicos, tales como ácido oleico o ácido esteárico. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa cualquier material o sustancia formulada con el ingrediente activo, con el objeto de facilitar su preparación y/o su aplicación o diseminación en el sitio que se vaya a tratar. Los vehículos farmacéuticos adecuados para utilizarse en las composiciones de esta invención son bien conocidos por los expertos en este campo. Incluyen aditivos, tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, adhesivos, agentes emulsionantes, solventes, derrapantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y anti-fúngicos (por ejemplo, fenol, ácido sórbico, cloro-butanol), y agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio), en el entendido de que los mismos sean consistentes con la práctica farmacéutica, es decir, que no sean tóxicos para los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de cualquier manera conocida, por ejemplo, mediante mezcla homogénea, recubrimiento, y/o molienda de los ingredientes activos en un procedimiento de un solo paso o de múltiples pasos, con el material portador seleccionado, y, donde sea apropiado, otros aditivos, tales como agentes de actividad superficial. Las composiciones que contienen al compuesto de esta invención formulado en microesferas (usualmente con un diámetro de aproximadamente 1 a 10 gm) son útiles como formulaciones de liberación controlada o sostenida. En una formulación opcional, el Compuesto (1) se tritura hasta una forma finamente dividida, típicamente hasta un tamaño de partícula promedio en cualquier punto dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 20 mieras. El producto del Ejemplo 1b es de agujas cristalinas, y exhibe un intervalo de tamaños de cristal, típicamente de aproximadamente 25 a 40 mieras. Éste opcionalmente se microniza en un molino de inyección-00, a aproximadamente 60-80 psi (7.4 a 5.6 kg/cm2), para obtener partículas de aproximadamente 3 a 4 mieras, y con un área superficial de aproximadamente 7 a 8 metros cuadrados/gramo. Sin embargo, los tamaños de los cristales de partida variarán de lote a lote, y el grado de micronización es un asunto de elección. De conformidad con lo anterior, el Compuesto (1) micronizado simplemente se define como Compuesto (1) de cristal o amorfo, que se ha sometido a un proceso de micronización, tal como el ejemplo descrito en la presente. Ni el tamaño ni el área superficial de las partículas resultantes son críticos. El Compuesto (1) micronizado se suspende en una solución acuosa, opcionalmente auxiliada por un agente de suspensión, emulsionantes y/o tensoactivos, como se describe adicionalmente más adelante. Típicamente, la formulación farmacéutica es una forma solubilizada del Compuesto (1), en donde el Compuesto (1) se disuelve en un solvente o agente de solubilización apropiado, o combinaciones de los mismos. El Compuesto (1) solubilizado en el solvente orgánico es útil como un intermediario para la preparación del Compuesto (1) cristalino, pero típicamente se solubiliza en un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración terapéuticamente o profilácticamente. Las soluciones adecuadas del Compuesto (1) para las preparaciones farmacéuticas incluyen agua junto con diferentes ácidos orgánicos (típicamente de 4 a 24 átomos de carbono), usualmente ácidos grasos como ácido cáprico, oleico, láurico, caprílico, palmítico, y/o mirístico. Los ácidos grasos opcionalmente están saturados o insaturados, o son mezclas de los mismos. En adición, se emplean polietilenglicoles (PEGs) y/o mono-, di-, o tri-glicéridos de cadena corta, mediana, o larga, complementarios para, o en lugar de, los ácidos orgánicos. Opcionalmente también se utilizan ácidos grasos de cadena corta, mediana, o larga, pegilados, en la misma forma. Los ácidos orgánicos más comunes con los ácidos carboxílicos cuya acidez está asociada con el grupo carboxilo-COOH. Los ácidos sulfónicos, que contienen el grupo OS03H, son ácidos relativamente más fuertes para utilizarse en la presente. En general, el ácido deseablemente contiene un dominio lipofílico. Los ácidos mono- o di-carboxílicos son adecuados. Opcionalmente se utilizan agentes de actividad superficial adecuados con cualquiera de las formulaciones de esta invención (cualquiera o más de los siguientes agentes, típicamente cualquiera de ellos). Estos agentes también son conocidos como emulgentes o emulsionantes, y son útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Son materiales no iónicos, catiónicos, y/o aniónicos que tienen propiedades emulsionantes, dispersantes, y/o humectantes adecuadas. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes de actividad superficial sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son las sales de los metales alcalinos o alcalinotérreos, las sales de amonio insustituido o sustituido de los ácidos grasos superiores (de 10 a 22 átomos de carbono), por ejemplo las sales de sodio o de potasio del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir del aceite de coco o del aceite de sebo. Los tensoactivos sintéticos incluyen las sales de sodio o de calcio de los poli-ácidos acrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonatados, y sulfonatos de alquil-arilo. Los sulfonatos o sulfatos grasos usualmente están en la forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio insustituidas, o sales de amonio sustituidas con un radical de alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal sódica o cálcica del ácido lignosulfónico o del ácido dodecil-sulfónico, o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de los ésteres de ácidos sulfúricos o sulfónicos (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio), y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonatados adecuados de preferencia contienen de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de los sulfonatos de alquil-arilo son las sales de sodio, calcio, o alcoholamina del ácido dodecil-bencen-sulfónico o del ácido dibutil-naftalen-sulfónico, o un producto de condensación de ácido naftalen-sulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo las sales del éster de ácido fosfórico, y un aducto de p-nonil-fenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan de células de animales o plantas), o los fosfolípidos sintéticos del tipo de cefalina o lecitina, tales como, por ejemplo, fosfatidil-etanolamina, fosfatidil-serina, fosfatidil-glicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidil-colina, dipalmitoil-fosfatidil-colina y sus mezclas. Las emulsiones acuosas con estos agentes están dentro del alcance de esta invención. Los tensoactivos no iónicos adecuados incluyen los derivados polietoxilados y polipropoxilados de los alquil-fenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas, o amidas que contienen cuando menos 12 átomos de carbono en la molécula, aril-aren-sulfonatos y dialquil-sulfosuccinatos, tales como derivados de poliglicol-éter de los alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquil-fenoles, conteniendo de preferencia estos derivados de 3 a 10 grupos de glicol-éter, y de 8 a 20 átomos de carbono en la fracción de hidrocarburo (alifático), y de 6 a 18 átomos de carbono en la fracción de alquilo del alquil-fenol. Otros tensoactivos no iónicos adecuados son los aducios solubles en agua de óxido de polietileno con polipropilenglicol, etilen-diamino-polipropilenglicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos de etilenglicol-éter y/o de 10 a 100 grupos de propilenglicol-éter. Estos compuestos usualmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de los tensoactivos no iónicos son nonilfenol-polietoxi-etanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributil-fenoxi-polietoxi-etanol, polietilenglicol, y octil-fenoxi-polietoxi-etanol. Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polietileno (tales como trioleato de sorbitán de polioxietileno) glicerol, sorbitán, sacarosa, y pentaeritritol, también son tensoactivos no iónicos adecuados. Los tensoactivos catiónicos adecuados incluyen las sales de amonio cuaternario, en particular los haluros, que tienen 4 radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo, fenilo sustituido, o hidroxilo; por ejemplo, las sales de amonio cuaternario que contienen, como sustituyeme de N, cuando menos un radical de alquilo de 8 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, y oleílo), y como sustituyentes adicionales, radicales de alquilo inferior insustituido o halogenado, bencilo, y/o hidroxi-alquilo inferior. Se encuentra una descripción más detallada de los agentes de actividad superficial adecuados para este propósito en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2a Edición (Hanser Verlag, Viena, 1981), y "Encyclopaedia of Surfactants," (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981). El compuesto de esta invención se administra por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar, tal como oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal, y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural). La vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor, pero en general es oral. Las formulaciones del compuesto de esta invención para administración oral normalmente se presentan como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o en una forma granular; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. El compuesto de esta invención opcionalmente se presenta como un bolo, electuario, o pasta. Una tableta se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se preparan mediante la compresión en una máquina adecuada, del compuesto de la invención en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial, y/o dispersante. Las tabletas moldeadas típicamente se hacen mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas. Las formulaciones opcionalmente se aplican como un ungüento tópico o crema que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0.075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos, en un intervalo de entre el 0.1 por ciento y el 20 por ciento, en incrementos de 0.1 por ciento en peso/peso, tal como el 0.6 por ciento en peso/peso, el 0.7 por ciento en peso/peso, etc.), de preferencia del 0.2 al 15 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento en peso/peso. Cuando se formula en un ungüento, el compuesto se emplea con una base parafínica o de ungüento miscible en agua. De una manera alternativa, el compuesto se formula en una crema con una base para crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas deseablemente pueden incluir un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención está constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque esta fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite.

Opcionalmente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s), forman la denominada cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones de crema. La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. Por consiguiente, la crema opcionalmente debe ser un producto no grasoso, que no manche, y que sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar que se filtre desde los tubos o desde otros recipientes. Se pueden utilizar los ésteres de alquilo mono- o di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isoacetilo, propilenglicol-diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo opcionalmente está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 10 por ciento, en particular en aproximadamente el 1.5 por ciento en peso/peso. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprendan al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio, con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao, o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 20 y 500 mieras, en incrementos de 5 mieras, tal como 30 mieras, 35 mieras, etc.), el cual se administra mediante aerosol o inhaladores de polvo, de los cuales están disponibles numerosos ejemplos. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para administrarse, por ejemplo, como una aspersión nasal o como gotas para los ojos, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol, que contengan, en adición al ingrediente activo, los vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se presentan en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), requiriendo solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas de la clase previamente descrita. El compuesto de esta invención opcionalmente se formula en composiciones de liberación controlada, en donde se controla y se regula la liberación del compuesto para permitir una dosificación con menos frecuencia, o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del compuesto de la invención. Las composiciones de liberación controlada se preparan de acuerdo con los métodos conocidos, muchos de los cuales involucran la formulación del compuesto activo con uno o más vehículos poliméricos, tales como poliéster, poliaminoácido, polivinil-pirrolidona, copolímero de etileno-acetato de vinilo, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa, y/o sulfato de protamina. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de acción opcionalmente se controlan mediante la incorporación del ingrediente activo en partículas, por ejemplo microcápsulas, de una sustancia polimérica, tal como hidrogeles, poli-ácido láctico, hidroxi-metil-celulosa, poli-metacrilato de metilo, y los otros polímeros descritos anteriormente. También son adecuados los sistemas de suministro de fármacos coloidales, tales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo las tabletas, puede requerir de recubrimientos protectores. La invención se apreciará más completamente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales se deben considerar meramente como ilustrativos y no como limitantes del alcance de la invención como se reivindica. Ejemplo 1 a Síntesis de la 5-({6-r2.4-bis-(trif luoro-metil)-fenil1-pir¡dazin-3-il)- metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-r4.5-c1-piridina En este método, se ha encontrado que el dimetoxi-etano o sus solventes relacionados, teniendo todos la fórmula general R1OR20(R40)aR3, en donde cada uno de R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y a es 0 ó 1 , son particularmente convenientes sobre el solvente convencional de dimetil-formamida. Típicamente, cada uno de R1, R2, R3, y R4 son independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y usualmente a es 0. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye los grupos hidrocarburo primarios, secundarios o terciarios, completamente saturados, con 1 a 6 átomos de carbono, y de esta manera incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, etc. Paso 1 : A una solución del material de partida (SM) comercialmente disponible en CHCI3, se le agregó ácido tricloro-isocianúrico (TCCA) a 60°C. Luego la solución se agitó durante 1.5 horas, se enfrió, y se filtró con HiFlo-Celite. El filtrado se concentró y se secó al vacío. El rendimiento fue de 5.037 gramos. Paso 2: A una solución del núcleo (obtenido como se describe en la literatura), en DMF (dimetil-formamida), se le agregó NaOH. Luego se disolvió el material de partida para este paso (obtenido del paso 1) en dimetil-formamida (20 mililitros), y se agregó a la solución lentamente. La reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S0 . El solvente se removió, y el producto se recristalizó con DCM (dicloro-metano). El rendimiento fue de 5.7 gramos.

Paso 3: El compuesto A se disolvió en dimetoxi-etano (DME). A esta solución se le agregó el ácido 2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil-borónico y una solución acuosa de Na2C032N. A la mezcla bifásica resultante se le agregó Pd/PPh3)4 y la reacción entonces se calentó a 80°C durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite, y el Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre 6 gramos de Si02 utilizando MeOH/CH2CI2 para eluir el compuesto. El compuesto así obtenido se contaminó con PPh3(0). El producto se volvió a purificar sobre una placa Chromatotron de 1 milímetro con del 0 al 5 por ciento de MeOH/CH2CI2 en pasos del 1 por ciento. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron al vacío, luego se secaron en un alto vacío durante 12 horas. Se obtuvieron 11.8 miligramos del Compuesto (1) en base libre, sin contaminación de PPh3. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6.20 (s, 2) 7.32 (m, 3) 7.52 (m, 1) 7.78 (d, 1) 7.89 (d, 1) 7.95 (s, 2) 8.15 (m, 3) 8.35 (d, 1) 9.12 (s, 1) LC/MS M + H = 518 Ejemplo 1 b Síntesis de la 5-((6-r2.4-bis-(trif luoro-metil)-fenil1-pirida2in-3-il)- metil)-2-(2-fluoro-fenin-5H-imidazo-r4.5-c1-piridina Este Ejemplo se dirige a un método adicional para la elaboración del Compuesto (1), empleando los siguientes esquemas.

Esquema 1 Se agregó ácido metan-sulfónico al ácido 2-fluoro-benzoico en un reactor, manteniendo enfriamiento activo a una T <50°C.

Entonces se agregó en porciones la 3,4-diamino-piridina a esta pasta acuosa enfriada, manteniendo la T <35°C. Luego el contenido del reactor se calentó a 50°C. Se agregó pentóxido de fósforo en una sola carga. Entonces la reacción se calentó a 90-110°C durante cuando menos 3 horas. La reacción se muestreó para determinar la terminación, mediante análisis de HPLC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua en porciones lentamente para apagar la reacción. Luego la reacción se diluyó con agua. Los solubles se removieron mediante filtración. El pH del filtrado se ajustó a 5.5-5.8 con hidróxido de amonio. La reacción se dejó auto-sembrarse y granularse durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente. Luego se ajustó el pH a 8.0-9.3 con hidróxido de amonio. La pasta acuosa se mantuvo a temperatura ambiente durante cuando menos 2 horas. Los sólidos se aislaron mediante filtración, y se lavaron con agua, seguida por IPE. La torta húmeda se secó al vacío a no más de 60°C, hasta que quedó el <1 por ciento de agua. El producto seco es el núcleo (2).

Resumen de Proporción Proporción M. W. materiales en peso molar 3,4-diamino-piridina 109.13 1.0 1.0 Ácido 2-fluoro-benzoico 140.11 1.4 1.1 Ácido metan-sulfónico 96.1 7.0 8.0 Resumen de Proporción Proporción M. W. materiales en peso molar Pentóxido de fósforo 141.94 1.3 1.0 Agua 18.02 40 ...

Isopropil-éter 102.17 5.0 --- Hidróxido de amonio 35.09 -10 ...

Esquema 1a Una solución del compuesto (2a) en 1 ,2-dicloro-etano se calentó a 40-45°C. Se agregó ácido tricloro-isocianúrico, y la mezclase calentó a 60-70°C durante cuando menos 2 horas. La reacción se muestreó para determinar que estaba completa mediante análisis de HPLC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó Celite para absorber los insolubles, y luego los sólidos se removieron mediante filtración. El filtrado se lavó con una solución de hidróxido de sodio 0.5N. La capa orgánica se concentró hasta el volumen agitable más bajo, y se desplazó con dimetil-formamida. Se agregaron el núcleo (2) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 por ciento. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuando menos 8 horas. La reacción se muestreó para determinar que estaba completa mediante análisis de HPLC. Se agregó a la reacción una carga adicional de solución de hidróxido de sodio al 10 por ciento. Entonces la reacción se cargó en agua para aislar el producto crudo. Después de granular durante cuando menos 1 hora, los sólidos se aislaron y se lavaron con agua e isopropil-éter. Se agregó acetato de etilo y se puso a reflujo (T interna = 70-77°C) durante 1 a 5 horas, para disolver el producto, y luego se enfrió a 18-23°C lentamente durante 4 a 8 horas. El contenido del reactor se agitó a 18-23°C durante 8 a 20 horas, y los sólidos se recolectaron mediante filtración, y se enjuagaron con acetato de etilo. Se descargó el Compuesto (1) amorfo de baja fusión (es decir, DSC de aproximadamente 220°C). El Compuesto (1) amorfo se disolvió en acetato de etilo mediante calentamiento a reflujo (T interna = 70-77°C) durante 1 a 5 horas. El contenido de agua se controló en aproximadamente el 0.2 por ciento removiendo azeotrópicamente el agua (con acetato de etilo, el límite superior sobre el contenido de agua es de aproximadamente el 0.6 por ciento en peso; a aproximadamente el 0.9 por ciento en peso de agua, el material amorfo se vuelve a precipitar, y no se obtienen cristales). El contenido del reactor se enfrió lentamente a 18-23°C durante 4 a 8 horas, luego se agitó a 18-23°C durante 8 a 20 horas, y se recolectaron los sólidos mediante filtración. Los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo, y se secaron al vacío, a no más de 60°C, para obtener el Compuesto (1) cristalino seco.

Proporción en Proporción Resumen de materiales M. W. peso molar 3-cloro-6-metil-piridazina 128.56 1.0 1.0 Acido 2,4-bis-(trifluoro- 257.93 4.0 2.0 metil)-fenil-borónico F-Phos 476.72 0.18 0.05 Acetato de paladio 224.49 0.04 0.025 1 ,2-dimetoxi-etano 90.12 16.7 ...

Carbonato de potasio 138.21 2.15 2.0 Agua .18.02 7.8 --- Yoduro de cobre 190.45 0.037 0.025 Celite --- 0.25 ...

Heptano 100.2 22.4 ...

Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (1H, 13C. y 19F-RMN) Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del Compuesto (1) son consistentes con la estructura propuesta. Los espectros 13C, 19F, y 1-RMN del Compuesto (1) en DMSO-d6 se midieron utilizando un espectrómetro de FT-RMN Varían Unitylnova-400. Los espectros se muestran en la siguiente tabla. Las asignaciones de cambios químicos de RMN se establecieron utilizando experimentos de correlación bidimensional (COSY, HSQC, HMBC, y HSQCTOCSY). Asignaciones de cambios químicos de 1H- y 13C-RMN para el estándar de referencia del Compuesto (1). 6F/ppm d?/ppm Átomo 5C/ppm (DMSO-d6) (DMSO-d6) (DMSO-d6) 1 A 140.16 2A 128.32 (qa, JCF = 32 Hz) 3A 123.61, m 8.24 (m,1H) 4A 130.27 (q, JCF = 34 Hz) 5A 129.54 (q, JCF = 3 Hz) 8.22 (m,1 H) 6A 133.36 7.88 (m,1H) 7A 123.20 (q, JCF = 273 Hz) -56.4b 6F/ppm d?/ppm Átomo 5C/ppm (DMSO-de) (DMSO-d6) (DMSO-d6) 8A 123.02 (q, JCF = 275 Hz) -62.0 1B 158.76 8.01 (d, 1H, 2B 128.16 J = 8.4 Hz) 7.95 (d, 1H, 3B 126.20 J = 8.8 Hz) 4B 157.70 5B 60.49 6.17 (s, 2H) 8.31 (m, 2C 131.86 1H) 3C 112.63 7.86 (m,1 H) 4C 155.44 6C 168.11 (d, JCF = 6 Hz) 8C 145.08 9C 133.06 9.25 (s, 1 H) 1D 123.11 (d, JCF = 10 Hz) 6F/ppm d?/ppm Átomo 6C/ppm (DMSO-de) (DMSO-d6) (DMSO-d6) 2D 160.46 (d, JCF = 254 Hz) -111.7 3D 116.59 (d, JCF = 22 Hz) 7.29 (m,1H) 4D 130.84 (d, JCF = 8 Hz) 7.46 (m,1 H) 5D 124.13 (d, JCF = 4 Hz) 7.31 (m,1H) 6D 131.72 (d, JCF = 2 Hz) 8.35 (m, 1 H) a. Multiplicidad, s: singulete, d: doblete, q: cuarteto, m: multiplete. b. Señales intercambiables. Calorimetría de Exploración Diferencial Las muestras del Compuesto (1) hechas de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1a (lote de investigación 6)) y 1b (muestras restantes) se sometieron a medición utilizando un aparato de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) (DSC2010, fabricado por TA Instruments Corporation), bajo una atmósfera de nitrógeno, peso de muestra de 5 + 1 miligramo, velocidad de elevación de temperatura: ya sea 1°C por minuto, 5°C por minuto, ó 10°C por minuto, bandeja de aluminio abierta, y estándar de indio como una referencia. Se determinaron la entalpia, la temperatura de establecimiento extrapolada, y la temperatura de ápice en un pico endotérmico sobre la curva de calorimetría de exploración diferencial obtenida. Los resultados de la calorimetría de exploración diferencial para los lotes representativos del Compuesto (1), se resumen en la Tabla 1. Cuando la forma del cristal del Compuesto (1) producida mediante el método del Ejemplo 1b se sometió a la exploración DSC a 1°C/minuto, la entalpia del pico endotérmico es de aproximadamente S1 J/g + 1/g, y la temperatura de establecimiento extrapolada es de 233.2°C + 2.0°C. El ápice del pico endotérmico está en 233.9°C +3.0°C. Tabla 1 Valores de DSC de ejemplo obtenidos para los lotes del Compuesto (1) Exploración de 10°C/minuto Exploración de 1°C/minuto Ental¬ Establecimiento Pico Establecimiento Pico pia (J/g) pico principal pico principal Compuesto (1) Estándar de 235.8 237.2 233.7 234.6 89.5 referencia Compuesto (1)-A-1 n/a n/a 234.8 234.0 -- Compuesto (1)-B- 235.2 237.4 231.6 232.2 78.5 1 , Cosecha 1 Compuesto (1)-B- 236.1 238.5 234.3 235.6 80.9 1 , Cosecha 2 Exploración de 10°C/minuto Exploración de 1°C/minuto Ental¬ Establecimiento Pico Establecimiento Pico pia (J/g) pico principal pico principal ** Lote de pendient 220.2 221.3 pendiente 39.1 investigación 6 e Nota: Todos son °C excepto por la entalpia. "Exploración a 5°C/minuto reportada para el lote 6. Dif ractometría de Polvo de Rayos-X Las muestras hechas mediante los métodos 1a y 1b se analizaron en la condición tal como se recibieron, solamente mezclando con una espátula antes del análisis. Una muestra se fijó a una celda de aluminio, y la medición se llevó a cabo utilizando un difractómetro de polvo de rayos-X (XRD-6000, Shimadzu Lab X, fabricado por Shimadzu Corporation, puente de rayos-X: rayos de Cu-Kct1, voltaje del tubo: 35 kV, corriente eléctrica del tubo: 40 mA, velocidad de exploración: 2o por minuto, modo de exploración continua, paso de muestreo: 0.02°, intervalo de exploración: 4-35°, rotación del eje ß: 60 rpm). Los cristales del Compuesto (1) asciculares no micronizados obtenidos mediante el método del Ejemplo 1b tienen un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos de difracción característicos en los ángulos de difracción 2T (°) de 13.46, 15.59, 16.90, 17.48, 23.05, y 30.15, medidos mediante el difractómetro de polvo de rayos-X (Figura 1). Observe que la forma de cristal ascicular fundida a una "alta fusión" de 235°C no micronizada del Compuesto (1) probada en este ejemplo, muestra algunos efectos debidos a la orientación preferida y al tamaño de partículas. Como resultado, la Figura 1 se debe considerar meramente como ejemplo, debido a que la variación del tamaño del cristal y de la orientación cambiarán la magnitud de los picos en la gráfica. Adicionalmente, el valor del pico de difracción en el ángulo de difracción 2T (°) anteriormente mencionado puede mostrar un ligero error de medición, debido al instrumento de medición o a las condiciones de medición, y similares. Típicamente, el error de medición está generalmente dentro del rango de aproximadamente + 0.3. La especificación para el Shimadzu XRD-6000 es de + 0.04. En adición, se puede esperar alguna variación en las posiciones pico, debido al producto y a la variación experimental, de modo que se deben considerar aproximadas. La forma en estado sólido de "baja fusión" a 220°C del Compuesto (1) comprendido por el producto hecho de acuerdo con el método del Ejemplo 1a (o en el método 1b antes del paso de volver a hacer la pasta acuosa), da un patrón de difracción en polvo de rayos-X consistente con el material amorfo (Figura 2). El producto de este método 1b es el Compuesto (1) cristalino, sustancialmente libre de compuesto amorfo. Exhibe un establecimiento endotérmico en aproximadamente 235°C en el perfil de calorimetría de exploración diferencial (DSC). Exhibe un calor de fusión aproximado (DH() de 81 J/g (42 KJ/mol) + 1 J/k. El Compuesto (1) cristalino se produce sustancialmente libre del Compuesto (1) amorfo, volviendo a hacer la pasta acuosa del producto de reacción en un solvente de cristalización sustancialmente anhidro, como se describe anteriormente. El solvente de cristalización es cualquier solvente o mezcla de co-solventes en donde se disuelva el Compuesto (1). Los solventes adecuados incluyen el co-solvente de acetato de isopropilo/acetato de etilo, o el acetato de etilo solo. El solvente sustancial anhidro se define como un solvente que contiene una cantidad suficientemente pequeña de agua, para que la composición del Compuesto (1) del producto de acuerdo con el método 1b contenga al Compuesto (1) cristalino, y menos de aproximadamente el 40 por ciento, ordinariamente menos de aproximadamente el 30, el 20, el 10, el 5, el 3, el 2, o el 1 por ciento en peso de cualquier otra forma del Compuesto (1) incluyendo el Compuesto (1) amorfo (en el total de todas las formas del Compuesto (1) en la composición del producto. En general, el solvente sustancialmente anhidro contendrá menos de aproximadamente el 0.5 por ciento al 0.6 por ciento en peso del solvente de cristalización como agua, aunque la cantidad de agua permitida variará basándose en los objetivos del proceso. Por ejemplo, puede haber más agua presente si se permite que el producto deseado contenga mayores proporciones del Compuesto (1) amorfo. La determinación y selección de la cantidad de agua permitida está enteramente dentro de la capacidad del experto, y dependerá de un número de factores, incluyendo la naturaleza e identidad del solvente, la presencia de agentes para la eliminación de agua, la temperatura de la reacción, y de otras condiciones. El Compuesto (1) del Ejemplo 1b típicamente exhibe una solubilidad intrínseca de 0.7 microgramos/mililitro, una pKa de 5.8, un log de P de 2.8; y un perfil de solubilidad al pH en la media geométrica (3 lotes), a un pH de 2, de 458 microgramos/mililitro, y a un pH de 7.3, de 0.7 microgramos/mililitro. La solubilidad media geométrica (3 lotes) en los fluidos intestinales simulados (en ayunas: pH de 6.4, lecitina 0.75 m , taurocolato de sodio 3 mM, 270 mOsmol; con alimento: pH de 5.0, lecitina 3.75 mM, taurocolato de sodio 15 mM, 635 mOsmol), fue de 19.1 microgramos/mililitro (en ayunas), y de 122 microgramos/mililitro (con alimento). Los parámetros medidos varían de lote a lote, de tal manera que todos los parámetros anteriores, excepto el peso molecular, deben considerarse como aproximados. La titulación con ácidos reveló una más alta solubilidad con mesilato (>20 miligramos/mililitro), comparándose con los contraiones de cloruro (aproximadamente 0.6 miligramos/mililitro) o de sulfato (aproximadamente 0.5 miligramos/mililitro). Ejemplo 2 Formulación del Compuesto (1) Se hacen formulaciones del Compuesto (1) sobre una base de peso por peso, para alcanzar el 10 por ciento en peso/peso activo. Para hacer una solución de 12 kilogramos, se utilizan las composiciones cuantitativas de ejemplo de cápsulas del Compuesto ( 1 ) , de 20 m iligramos y 40 mil igramos , como se enlistan en seguida .

Com posición C uantitativa de Cápsu las del Com puesto (1 ), 20 miligramos y 40 miligramos Fórmula unitaria de Referencia % en Componentes cápsula (mg/unidad) de Función peso/peso compendio 20 mg 40 mg Compuesto 1 10.00 20.0 40.0 Ninguno Activo Ácido oleico 84.55 169.1 338.2 NF Solvente Polisorbato 80 5.00 10.0 20.0 NF Tensoactivo Hidroxi-tolueno 0.10 0.2 0.4 NF Antioxidante burilado (BHT) Hidroxi-anisol 0.35 0.7 1.4 NF Antioxidante butilado (BHA) Solución Sellador de selladora de cápsula cápsula3 Etanol ...

Agua purificada — Fórmula unitaria de Referencia %en Componentes cápsula (mg/unidad) de Función peso/peso compendio 20 mg 40 mg Cubierta de cápsula, 1 de 1 de Cubierta de LicapsMR N/A Ninguno cada uno cada uno cápsula tamaño 0, Blanca opaca.

Total 100.00 200.0 400.0 aLa composición es una solución de 1:1 en peso/peso de etanohagua. bSe remueve durante el proceso de sellado de la cápsula. • Contenedor/recipiente: acero inoxidable de 12 kilogramos. • Pesar lo siguiente en orden: • 0.012 kilogramos de hidroxi-tolueno butilado (0.10 por ciento). • 0.035 kilogramos de hidroxi-anisol butilado (0.35 por ciento). • 1.2 kilogramos de la base libre del Compuesto (1) (10 por ciento). · 0.6 kilogramos de polisorbato 80 (5 por ciento) pesado. • 10.153 kilogramos de ácido oleico (equivalente a 84.55 gramos (84.55 por ciento)). Las cápsulas del Compuesto (1), de 20 miligramos o de 40 miligramos, se fabrican a través de una serie de pasos unitarios del proceso. La sustancia de fármaco del Compuesto (1), ácido oleico, polisorbato 80, hidroxi-tolueno butilado (DHT), e hidroxi-anisol butilado (BHA), se mezclan hasta que se logre una solución. La solución se rellena en cápsulas de gelatina dura de dos piezas. Las cápsulas cerradas subsiguientemente se sellan con una solución hidroalcohóMca, la cual se evapora durante el proceso de sellado. Se lleva a cabo una prueba de filtración al vacío sobre las cápsulas selladas antes del empaque. Formulaciones Alternativas El compuesto de la Fórmula (1) opcionalmente se formula en una forma solubilizada, con los siguientes agentes: • Ácidos grasos (de cadena corta, media, y larga, así como saturados e insaturados), típicamente de 4 a 22 átomos de carbono. Los ácidos grasos típicos son ácido láurico, ácido cáprico, o ácido oleico. · Alcoholes, tales como etanol, alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400. • Tensoactivos, incluyendo tensoactivos tanto iónicos como no iónicos. Los ejemplos de los tensoactivos no iónicos son ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, oxiestearato de polioxietilen-glicerol, polietilenglicol 60, aceite de ricino hidrogenado, y/o copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno. • Antioxidantes, por ejemplo hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), vitamina E, y/o succinato de PEG 1000 con vitamina E para la estabilidad química. • Inductor de viscosidad (dióxido de silicio, polietilenglicoles, óxido de titanio, y similares). • Y mezclas de los anteriores. La encapsulación se puede llevar a cabo en una cápsula de gelatina elástica blanda o de gelatina dura o de hidroxi-propil-metil-celulosa dura. La formulación líquida (solución, o solución encapsulada) proporciona una mejor biodisponibilidad oral. Llenado de Cápsulas La composición y la preparación de la cápsula de gelatina elástica blanda son bien conocidas en este campo. La composición típicamente comprende del 30 al 50 por ciento en peso de gelatina, del 10 al 40 por ciento de plastificante o de una mezcla de plastificantes, y de aproximadamente el 25 al 40 por ciento en peso de agua. Los plastificantes pueden ser glicerina, sorbitol o derivados de sorbitol, propilenglicol, y similares, o una combinación de los mismos. Se pueden emplear diferentes métodos para la fabricación y el llenado de las cápsulas de gelatina elástica blanda, tales como una máquina giratoria, de revestimiento, o Accogel, y similares. Las cápsulas de gelatina dura o de HPMC se pueden adquirir en Capsugel, Greenwood, S. C, y con otros proveedores. Las cápsulas se llenan manualmente, o mediante una máquina llenadora de cápsulas. Preparación de la Formulación En general, las composiciones de esta invención se pueden preparar de la siguiente manera. Los ingredientes se mezclan en un recipiente de un tamaño apropiado, utilizando una mezcladora superior (el tanque mezclador se puede purgar con nitrógeno). El ácido graso farmacéuticamente aceptable y el antioxidante farmacéuticamente aceptable se mezclan a temperatura ambiente. (La solución se puede calentar a la temperatura apropiada si es necesario, por ejemplo, a aproximadamente 45°C en el caso del ácido láurico, con el objeto de licuar el ácido graso). Se agrega el compuesto de la Fórmula (1), y se agita hasta que se disuelva. El tensoactivo farmacéuticamente aceptable se agrega con mezcla. Se rellena el peso apropiado de la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura.

Composiciones de Formulación Adicionales Compuesto de la Fórmula (1) 8.0 PEG 400 82.8 EtOH 9.2 Total 100.0 Compuesto de la Fórmula (1) 8.0 EtOH 11.0 PG 7.4 Maisine 35-1 36.8 Cremophor 36.8 5 RH40 Total 100.0 Compuesto de la Fórmula (1) 8.0 Ácido oleico 92.0 Total 100.0 10 Compuesto de la Fórmula (1 ) 8.0 Ácido oleico 73.6 EtOH 9.2 Tween 20 9.2 Total 100.0 15 Compuesto de la Fórmula (1 ) 8.00% Ácido oleico 87.40% Tween 80 4.60% Total 100.00% Compuesto de la Fórmula (1) 20.00% 20 Ácido oleico 80.0% Total 100.0% Compuesto de la Fórmula (1) 20.00% Ácido oleico 76.00% Tween 80 4.00% 25 Total 100.00% Compuesto de la Fórmula (1) 8.00% Ácido oleico 86.47% Tween 80 4.60% Aerosil 200 0.92% 5 BHT 0.01% Total 100.00% Compuesto de la Fórmula (1) 8.00 Ácido oleico 85.55% Tween 80 4.60% 10 Aerosil 200 1.84% BHT 0.01% Total 100.00% Compuesto de la Fórmula (1) 8.00% Ácido oleico 85.55% 15 Tween 80 4.60% Aerosil 200 1.84% BHT 0.01% Total 100.00% Compuesto de la Fórmula (1) 10.00% 20 Ácido oleico 84.55% Tween 80 5.00% BHA 0.35% BHT 0.1% Total 100.00% 25 Ejemplo 2a Formulación Micronizada del Compuesto (1) La sustancia de fármaco micronizada (molino de inyección-00 a 60-80 psi (4.2 a 5.6 kg/cm2); tamaño promedio de 3 a 4 mieras, aproximadamente 7 a 8 metros cuadrados/gramo (se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lauril-sulfato de sodio, ácido tartárico, e hidroxi-propil-celulosa. La mezcla se granuló rociando la solución de la mezcla. Los gránulos se secaron en un lecho fluido. Los gránulos secados se dimensionaron pasándolos a través de un molino, y luego se mezclaron con celulosa microcristalina adicional y croscarmelosa de sodio. La mezcla en polvo se lubricó agregando estearato de magnesio, y luego se comprimió en tabletas utilizando una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas subsiguientemente se recubrieron con película.

La siguiente tabla es un resumen de diferentes formulaciones probadas en perros a los que se dosificaron 40 miligramos del Compuesto (1), correspondientes a aproximadamente 4 miligramos/kilogramo. La tabla ilustra el desempeño superior de las formulaciones solubilizadas del Compuesto (1).

Resu men de Datos In Vivo AUC Forma de Carga de Cmax RSD Proceso Fórmula (µ F (%) dosificación fármaco (%) (µ?) (%) hr) Relleno Sólida en PIC 50 0.7 2.9 8 52 polvo3 ácido 20 4.8 25 79 17 cáprico ácido 20 2.6 14.3 44 29 Relleno láurico Solubilizada líquido 8 3.8 23 67 27 ácido 20 2.1 14 44 56 oleico 25 7.9 42 125 24 SLS Sólida 20 0.4 4.4 13 85 solamente Alto SLS y esfuerzo 20 0.4 2.7 8 82 tartárico cortante3 SLS y 20 0.9 6.9 20 67 tartárico" AUC24 Forma de Carga de Cmax RSD Proceso Fórmula (µ? F (%) dosificación fármaco (%) (µ?) (%) hr) Lecho SLSy 20 0.3 4.4 14 77 fluido3 tartárico aUtiliza API micronizado. bSe dosificó en perros tratados con pentagastrina para reducir el pH del estómago. Ejemplo 3 Actividad Anti-Viral del Compuesto (1) El compuesto de esta invención exhibe una actividad antireplicón de HCV (ensayo descrito en la Publicación Internacional Número WO 05/063744) contra ambos genotipos 1a y 1b, una citotoxicidad extremadamente baja (>50,000 nM en células Huh-7, HepG2, y MT4), y un índice de selectividad altamente favorable. El compuesto es sustancialmente menos activo contra al genotipo 2a. Actividad del Compuesto 1 Contra los Replicones de los Genotipos 1a y 1b de HCV Las células de los genotipos 1b (Con-1/lucneo) y 1a (H77/neo) del virus de hepatitis C se incubaron con diluciones en serie del Compuesto (1), 2'C-metil-adenosina (2'CMeA), o con IFNa, durante 3 días en ausencia o en la presencia de 40 miligramos/mililitro de albúmina de suero humano (HSA). Después de la incubación, se determinaron los niveles de ARN del replicón en las células tratadas mediante ya sea un ensayo de reportero de luciferasa (replicón 1b), o bien mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (replicón 1a), y se utilizaron los puntos de datos para calcular los valores EC50 (concentración inhibidora efectiva del 50 por ciento) para los inhibidores. Se demostró que el Compuesto (1) inhibe ambos replicones del genotipo 1b y del genotipo 1a con valores EC50 de 0.6 y de 3.6 nM, respectivamente (Tabla A). En la presencia de albúmina de suero humano, el valor EC5o del Compuesto (1) aumentó hasta 11 nM. Tabla A Actividad del Compuesto (1) Contra los Replicones de los Genotipos 1a y 1b del Virus de Hepatitis C n. d. = No determinado; HSA = Albúmina de suero humano. aValor EC50 promedio y error estándar determinados a partir de cuando menos cuatro experimentos independientes. Actividad del Compuesto (1) Contra el Replicón y el Virus del Genotipo 1a del Virus de Hepatitis C Se probó la actividad antiviral del Compuesto (1) contra el genotipo 2a del virus de hepatitis C en células crónicamente infectadas con el virus del genotipo 2a, así como en células que replican un replicón subgenómico 2a. Las células Huh-7, que contenían el virus o replicones subgenómicos del genotipo 2a (J6/JFH-Rluc) del virus de hepatitis C que se replicaban crónicamente, se cultivaron con el Compuesto (1) o con 2'CMeA durante 3 días en ausencia de albúmina de suero humano. Después del cultivo, se determinó la cantidad de luciferasa en las células que contenían el virus 2a, y la actividad de proteasa NS3 del virus de hepatitis C en las células que contenían el replicón 2a, utilizando el ensayo de luciferasa de Promega, y un ensayo de fluorescencia resulta en el tiempo novedoso, respectivamente. La actividad antiviral del Compuesto (1) se redujo de una manera significativa tanto en el modelo de cultivo celular infectado crónicamente con HCV-2a (EC50 = 2.9 µ?), como en el modelo de replicón subgenómico 2a (EC50 = 21.9 µ?), comparándose con las células Huh-7 que replicaban un replicón subgenómico HCV-1b (EC50 = 0.0006 µ?) (Tabla 2). Tomados juntos, estos resultados sugieren que la reducción en la potencia para el Compuesto (1) contra el genotipo 2a del virus de hepatitis C se puede deber a las diferencias genotípicas entre el genotipo 1 y el genotipo 2 del virus de hepatitis C. Tabla B Actividad del Compuesto (1) Contra los Genotipos 1b y 2a del Virus de Hepatitis C n.d. = No determinado; HSA = Albúmina de suero humano. aValor EC50 promedio y error estándar determinados a partir de cuando menos cuatro experimentos independientes. Se evaluó la citotoxicidad del Compuesto (1) en una variedad de tipos de células, incluyendo las líneas celulares que contenían el replicón del virus de hepatitis C (Huh-7, SLS, y IVIH4), y las líneas celulares que no contenían el replicón (HepG2, MT4), utilizando un ensayo de Viabilidad Celular de Luminiscencia CelITiter-Glo (Promega). No se observaron efectos tóxicos en ninguna de las líneas celulares en la concentración más alta probada (50 µ?) (Tabla C). Estos resultados, junto con su potente actividad antiviral (EC50 = 0.62 - 3.6 nM) en los replicones HCV-1b y HCV-1a, indica un alto índice de selectividad (CC5o/EC50>13,000-80,000) para el Compuesto (1 ). Tabla C Citotoxicidad del Compuesto (1) en Líneas Celulares que Contienen el Replicón del Virus de Hepatitis C n.d. = No determinado; HSA = Albúmina de suero humano. aValor EC5o promedio y error estándar determinados a partir de cuando menos cuatro experimentos independientes. Líneas celulares que contienen el replicón del virus de hepatitis C. Actividad Anti-HCV del Compuesto (1) en Combinación con IFN In Vitro El interferón-a pegilado (PEG-IFN-a), en combinación con ribavirina, representa el estándar actual de cuidado para los pacientes infectados con el virus de hepatitis C. Se llevaron a cabo estudios de combinación in vitro del Compuesto (1) e IFN-a en células de replicón. Los datos se analizaron utilizando la plantilla MacSynergy desarrollada por Prichard and Shipman. Los resultados de estos estudios sugieren una interacción aditiva entre el Compuesto (1) e IFN-a. Ejemplo 4 Datos Anti-Virales, Farmacocinéticos. y de Seguridad para el Compuesto (1) en un Estudio Humano de Primero en Entrar en Fase 1. en Sujetos Infectados por el Genotipo 1 del Virus de Hepatitis C Se diseñó un estudio de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo, para evaluar la seguridad/tolerabilidad, farmacocinética, y actividad anti-viral de dosis individuales (en la Parte A) y múltiples (en la Parte B) del Compuesto (1) (solución de ácido oleico, anterior), en sujetos crónicamente infectados con el genotipo 1 del virus de hepatitis C (GT-1) sin cirrosis descompensada. Los sujetos prospectivos son de 18 a 60 años de edad, están limpios de tratamiento para el virus de hepatitis C, y en general tienen buena salud. En la Parte A realizada, se seleccionaron aleatoriamente cinco cohortes sucesivas de 6 sujetos (5:1) para recibir las dosis ascendentes individuales del Compuesto 1 (40, 120, 240, 240-con alimento, ó 480 miligramos), o el placebo. En la Parte B siguiente, se seleccionaron aleatoriamente cuatro cohortes sucesivas de 12 sujetos (10:2), para recibir múltiples dosis ascendentes del Compuesto 1 (40 miligramos dos veces al día, 120 miligramos dos veces al día, 240 miligramos al día, 240 miligramos dos veces al día), o el placebo, durante 8 días. Treinta y un sujetos inscritos en la Parte A fueron de una edad media de 43.6 años, predominantemente masculinos (20/31), caucásicos (25/31), e infectados con el genotipo 1a (24) ó 1b (6) del virus de hepatitis C. La carga viral de HCV de la línea base media (rango) fue de 6.6 log10 Ul de ARN/mililitro (5.2-7.3). Las dosis individuales del Compuesto (1) fueron bien toleradas, sin que se reportaran eventos adversos limitantes del tratamiento o graves (AEs). El evento adverso más común fue dolor de cabeza. Todos los eventos adversos fueron de una gravedad leve, con la excepción de un dolor de cabeza moderado. No hubo anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento de Grado 3 ó 4. La vida media en plasma del Compuesto (1) estuvo en el intervalo de 10 a 15 horas a través de las cohortes. La exposición sistémica se incrementó aproximadamente dos veces cuando se administró el Compuesto (1) con un alimento alto en grasa. La concentración media del Compuesto (1) 24 horas después de la dosificación de la dosis en ayunas de 240 miligramos, fue aproximadamente 7 veces más alta que el valor EC50 del replicón HCV GT-1b in vitro ajustado al enlace de la proteína. En seguida de la exposición a una sola dosis, se observó el máximo efecto anti-viral a las 24 horas, estando las declinaciones medias en el intervalo de 0.46 a 1.49 log10 HCV Ul de ARN/mililitro a través de las cohortes. Las declinaciones del ARN de HCV individuales entre todos los receptores del Compuesto (1) estuvieron en el intervalo de 0.19 a 2.54 log 1 °U l/m i I i I it ro en seguida de la exposición a una sola dosis. Ésta es la primera demostración clínica de la actividad antiviral del Compuesto (1). La exposición a una sola dosis del Compuesto (1) fue bien tolerada, demostró propiedades farmacocinéticas favorables, y una potente actividad anti-viral. Ejemplo 5 Se comparó la actividad anti-replicón de HCV del Compuesto (1) con aquélla de un Compuesto de la técnica anterior (Publicación Internacional Número WO 05/063744), el compuesto de la Fórmula (4): Inesperadamente, el Compuesto (1) fue aproximadamente 330 veces más potente que el compuesto de la Fórmula (4).

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la elaboración de un compuesto Fórmula (1 ): (1) el cual comprende: (a) hacer reaccionar la 5-[6-cloro-piridaz¡n-3-il-metil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c)-piridina con el ácido 2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil-borónico en la presencia de un solvente que tiene la estructura R OR20(R40)aR3, en donde cada uno de R , R2, R3, y R4 se selecciona independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el Compuesto (1).

2. El método de la reivindicación 1, en donde a es 0.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el solvente es dimetoxi-etano.

4. El método de la reivindicación 1, en donde a es 1.

5. Un compuesto que tiene la Fórmula (1): (1) y las sales y solvatos del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, como la base libre.

7. El compuesto de la reivindicación 5, el cual se ha micronizado.

8. El compuesto de la reivindicación 5, como una suspensión.

9. La suspensión de la reivindicación 5, en un medio acuoso.

10. El compuesto de la reivindicación 5, como una solución.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en solución con un ácido graso de 4 a 22 átomos de carbono.

12. La solución de la reivindicación 11, en donde el ácido graso es ácido oleico o ácido láurico.

13. Una composición que comprende al compuesto de la reivindicación 5, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La composición de la reivindicación 13, en donde el excipiente es un ácido graso de 4 a 22 átomos de carbono.

15. La composición de la reivindicación 14, la cual es una solución acuosa, y en donde el ácido graso es ácido oleico.

16. Un método para la terapia o profilaxis de una infección por el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto, una dosis terapéutica o profiláctica del virus de hepatitis C, del compuesto de la reivindicación 5.

17. El método de la reivindicación 16, en donde el sujeto es un ser humano.

18. El método de la reivindicación 17, el cual comprende además administrar al sujeto, una dosis terapéuticamente efectiva de otro agente para el tratamiento o la profilaxis de una infección por el virus de hepatitis C.

19. El método de la reivindicación 18, en donde el agente es un interferón.

20. El método de la reivindicación 17, en donde la dosis terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 a 5.0 miligramos/kilogramo dos veces al día.

21. El método de la reivindicación 20, en donde la dosis es de aproximadamente 0.7 a 2.2 miligramos/kilogramo dos veces al día.

22. El compuesto de la reivindicación 5, para utilizarse como un medicamento.

23. El uso del compuesto de la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C en un mamífero.

24. El uso de la reivindicación 23, en donde la infección viral es una infección con el virus de hepatitis C.

25. El uso de la reivindicación 23, en donde el mamífero es un ser humano.

26. Un método para la preparación del Compuesto (1), el cual comprende proporcionar el intermediario (2): acoplar el ácido 2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil-borónico con la 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a): (2a) tratar el compuesto (2a) con un agente clorante, para producir el agente alquilante (3): y utilizar el agente alquilante (3) para alquilar el intermediario (2) bajo condiciones básicas, con el fin de producir el Compuesto (1): (1)

27. compuesto de la Fórmula (3) (3) y sus análogos sustituidos con metilo en lugar de cloro-metilo, y sus análogos sustituidos con bromo, flúor, o yodo en lugar de cloro.