MX2009000079A

MX2009000079A - Composicion farmaceutica que contiene un acido tetrahidrofolico.

Info

Publication number: MX2009000079A
Application number: MX2009000079A
Authority: MX
Inventors: Kristina King
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2009-01-23
Also published as: NZ573766A; BRPI0713565B1; CO6150125A2; HK1131917A1; CU20090004A7; PE20150287A1; WO2008003432A1; IL196027A0; ZA201501673B; CU23902B1; TW200812593A; RU2009103649A; IL245355B; CA2656131C; ES2626838T3; MA30598B1; BRPI0713565A2; GT200900001A; CA2656131A1; TNSN08543A1

Abstract

Composiciones farmacéuticas sólidas, en particular anticonceptivos orales, que comprenden un progestágeno, tal como drospirenona; un estrógeno, tal como etinilestradiol; un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, tal como 5-metil-(6S)- tetrahidrofolato de calcio; y por lo menos un excipiente o vehículo adecuado para uso farmacéutico. Las composiciones de la invención proporcionan buena estabilidad del ácido tetrahidrofólico durante el almacenamiento asegurando no obstante una liberación rápida y confiable del estrógeno y del progestágeno presentes en la composición.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE UN ÁCIDO TETRAHIDROFÓLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas, en particular a anticonceptivos orales, que comprenden un ácido tetrahidrofólico, tal como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio. Las composiciones divulgadas en la presente invención permiten una buena estabilidad del ácido tetrahidrofólico durante el almacenamiento, asegurando no obstante una liberación rápida y confiable del estrógeno y del progestágeno presentes en la composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las embarazadas, la corrección de las bajas concentraciones séricas de folato tarda por lo menos dos meses, en tanto que las reservas pueden durar poco tiempo, incluso pocas semanas. Por esta razón, de acuerdo con la recomendación de un organismo de salud pública, toda mujer en condiciones de quedar embarazada debería consumir 400 pg/día de ácido fólico a fin de reducir el riesgo de defectos congénitos (MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1992;41 (RR-14):1-7). La suplementación con ácido fólico inmediatamente antes de interrumpir el uso de anticonceptivos orales o inmediatamente después de tener una prueba positiva de embarazo puede resultar insuficiente para proteger de manera óptima al feto en desarrollo. Además, múltiples estudios de mujeres que toman anticonceptivos orales demuestran una disminución de las concentraciones séricas de folato en comparación con los controles negativos. Los mecanismos que se han postulado para explicar este fenómeno incluyen una menor absorción de poliglutamatos, un aumento de la excreción de ácido fólico, el aumento de la producción de proteínas que se unen a folato y la inducción de enzimas de microsomas hepáticos dependientes del folato. De este modo, una disminución de la concentración sérica de folato en las usuarias de anticonceptivos orales les plantea un riesgo adicional cuando se embarazan dentro de los tres a seis meses posteriores a la interrupción del uso de dichos anticonceptivos. En consecuencia, lo ideal sería agregar ácido fólico a los anticonceptivos orales, puesto que una ingesta adecuada de ácido fólico durante el período que rodea a la concepción ayuda a proteger contra una serie de malformaciones congénitas, que incluyen defectos del tubo neural, tal como espina bífida (cierre incompleto de la médula espinal y de la columna vertebral), anencefalia (severa disminución del desarrollo del cerebro) y encefalocele (cuando el tejido del cerebro sale hacia la piel a través de una abertura anormal en el cráneo). Todos estos defectos ocurren durante los primeros 28 días del embarazo, usualmente antes de que la mujer siquiera sepa que está embarazada. Sin embargo, la incorporación de ácido fólico en los anticonceptivos orales puede plantear un serio riesgo de salud debido a la supresión de síntomas del déficit de vitamina B12, tal como la anemia. Por ejemplo, el ácido fólico puede corregir la anemia asociada con el déficit de vitamina B12 pero, lamentablemente, el ácido fólico no podrá corregir las alteraciones del sistema nervioso secundarias a dicho déficit de vitamina B12. Si no se trata el déficit de vitamina B12 podría, entonces, producirse daño nervioso permanente. Por estas razones, el inventor de la presente ha sugerido incorporar en un anticonceptivo oral un ácido tetrahidrofólico, tal como el derivado del ácido fólico na-tural, el 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que se forma en la vía metabólica bastante complicada de la prodroga ácido fólico. La incorporación en un anticonceptivo oral de ácidos tetrahidrofólicos, tal como el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, podría proporcionar todos los efectos beneficiosos asociados con el ácido fólico, pero sin la potencial desventaja de enmascarar la anemia por déficit de vitamina B12. Sin embargo, los ácidos tetrahidrofólicos son extremadamente inestables y sumamente sensibles a la oxidación y la humedad. Por lo tanto, la incorporación de un ácido tetrahidrofólico en formas farmacéuticas orales sólidas, tal como anticonceptivos orales, implica un gran problema desde el punto de vista de la formulación. La composición farmacéutica sólida resultante no sólo deberá exhibir una estabilidad satisfactoria (con respecto al ácido tetrahidrofólico) durante el almacenamiento, además de que la fabricación de la composición en sí se considera problemática, ya que la exposición a excipientes oxidantes, a la humedad y/o a la atmósfera durante el proceso de fabricación causan la degradación del ácido tetrahidrofólico, degradación que es necesario evitar. Asimismo, como se podrá ver a partir de los ejemplos que se proporcionan en la presente, el problema de estabilizar el ácido tetrahidrofólico no se puede resolver en forma aislada, ya que, de modo sorprendente, se ha visto que la estabilización del ácido tetrahidrofólico en muchos casos hace que sea insuficiente la liberación de otros principios activos de la composición. Además, en un anticonceptivo oral el ácido tetrahidrofólico se considera un principio activo. Por lo tanto, las normas de mediciones de estabilización típicamente aplicadas a productos de suplementos vitamínicos, tales como el exceso de la dosificación y los límites más amplios de las especificaciones, no se pueden aplicar en conexión con los anticonceptivos orales. Los excesos típicos de dosis en productos de suplementos vitamínicos llegan hasta el 25%, y la dosis de Metafolin® en algunos productos de suplementos vitamínicos es de 0,6-5,6 mg mayor que la dosis diaria recomendada (0,45 mg). Como los problemas de estabilidad son más pronunciados cuando se incorporan a las composiciones farmacéuticas en bajas concentraciones, la preparación de composiciones farmacéuticas estables que contengan bajas dosis de un ácido tetrahidrofólico es en sí misma una tarea problemática. No obstante, el inventor de la presente, de modo sorprendente y por medio de la cuidadosa selección de excipientes críticos y/o de procesos de fabricación, ha logrado preparar anticonceptivos orales que, por una parte, exhiben una estabilidad satisfactoria con respecto al ácido tetrahidrofólico y, por la otra, cumplen con los requerimientos necesarios relativos a la liberación y, por ende, a la biodisponibilidad, del estrógeno y del progestágeno presentes en la composición. La WO 03/070255 describe conjuntos de elementos para la anticoncepción y la terapia de reemplazo hormonal que contienen uno o más esteroides, tales como estrógenos y progestágenos, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12. La Patente de los Estados Unidos No. 6.190.693 se refiere a composiciones farmacéuticas, adecuadas como anticonceptivo oral o para la terapia de reemplazo hormonal, que contienen ácido fólico. La Patente de los Estados Unidos No. 6.01 1.040 se refiere al uso de tetrahidrofolatos para influir sobre el nivel de homocisteína, en particular para ayudar a la remetilación de la homocisteína. La Patente de los Estados Unidos No. 6.441.168 describe sales cristalinas estables del ácido 5-metiltetrahidrofólico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende un progestágeno, un estrógeno, un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales, y por lo menos un excipiente o vehículo adecuado para uso farmacéutico. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida que comprende una composición de acuerdo con la invención. Otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 muestra la estabilidad del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio en un comprimido preparado como se describe en el Ejemplo 1. El eje Y indica el porcentaje de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio remanente después del almacenamiento, así como la suma de los productos de descomposición. El eje X indica el tiempo de almacenamiento en meses. · 25°C/60% HR (envase cerrado); ? 40°C/75% HR (envase cerrado); ¦ 25°C/60% HR (envase cerrado); A 40°C/75% HR (envase cerrado). La Fig. 2 muestra la disolución de la drospirenona, etinilestradiol y 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio de los comprimidos preparados en el Ejemplo 1. El eje Y indica la cantidad disuelta, y el eje X indica el tiempo de ensayo de disolución en minutos. A drospirenona; ¦ etinilestradiol; ? 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio. La Fig. 3 muestra la disolución de la drospirenona de los comprimidos preparados en los Ejemplos. El eje Y indica la cantidad disuelta, y el eje X indica el tiempo de ensayo de disolución en minutos. ? Ejemplo 1 ; ¦ Ejemplo 4; A Ejemplo 5; X Ejemplo 6; ? Yasmin®; ? Yaz®.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "estrógeno" abarca todos los compuestos (compuestos naturales o sintéticos, esteroides o no esteroides) que exhiben actividad estrogénica. Dichos compuestos abarcan, entre otros, estrógenos conjugados, agonistas específicos del receptor de estrógeno y compuestos no esteroides que exhiben actividad estrogénica. El término abarca además a todas las formas isoméricas y físicas de los estrógenos, incluyendo hidratos, solvatos, sales y complejos, tales como complejos con ciclodextrinas. Más en particular, el estrógeno se puede seleccionar del grupo que consiste en etiniiestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol, estriol, succinato de estradiol y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos conjugados de equino tales como sulfato de estrona, sulfato de 17P-estradiol, sulfato de 17a-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17p-dihidroequilina, sulfato de 17a-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 173-dihidroequilenina sulfato y sulfato de 17a-dih¡droequilenina. Estrógenos de particular interés se seleccionan del grupo que consiste en etiniiestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. Más preferentemente, el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etiniiestradiol, estradiol y mestranol. El estrógeno más preferido es el etiniiestradiol. En el contexto de la presente, el término "progestágeno" (también denominado a veces "gestágeno") abarca compuestos hormonales sintéticos que ejercen efectos antiestrogénicos (contrarrestando los efectos de los estrógenos en el organismo) y tienen propiedades antigonadotrópicas (inhibiendo la producción de esteroides sexuales y las gonadas). Ejemplos específicos de progestágenos incluyen, sin limitación, progestágenos seleccionados del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona. Un progestágeno particularmente preferido es la drospirenona. El término "cantidad terapéuticamente equivalente de etiniiestradiol", significa que otros estrógenos se administran en cantidades que dan lugar al mismo efecto terapéutico que la cantidad especificada de etiniiestradiol. Del mismo modo, el término "cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona" significa que otros progestágenos se administran en cantidades que dan lugar al mismo efecto terapéutico que la cantidad especificada de drospirenona. Es de rutina entre los expertos en la técnica determinar las cantidades o dosis terapéuticamente equivalentes de dichos otros estrógenos y/o progestágenos cuando se conoce la dosis eficaz de etinilestradiol y/o . drospirenona. Por ejemplo, el trabajo de Timmer y Geurts ofrece una guia para determinar las dosis equivalentes (véase "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations ¡n postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" in European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1 ):47-53, 1999). Además, se hace referencia a la EP 1 253 607, que proporciona una descripción detallada de cantidades terapéuticamente equivalentes de etinilestradiol y estradiol por una parte, y de diversos progestágenos por la otra. Para mayores detalles acerca de la determinación de las dosis equivalentes de diversos estrógenos y progestágenos, se hace referencia a "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones]; F. Neumann et al. in "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296-318 (1977), así como a "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Current Developments in Hormonal Contraception]; H. Kuhl in Gynakologe" [Gynecologist] 25: 231-240 (1992). Cuando se lo utiliza en la presente, el término "micronizado" significa que la distribución del tamaño de partículas es tal que por lo menos el 90% de las partículas tienen un diámetro de partícula de menos de 30 µ?? (calculado a partir de la curva de distribución de volumen con el supuesto de que se trata de partículas esféricas), es decir, un valor de d90 de un máximo de 30 µ??. Por lo tanto, es importante señalar que toda vez que en la presente se usan los términos "distribución del tamaño de partículas", "diámetro de partícula", "d90", etc., debe entenderse que los valores o límites específicos empleados en relación con dichos términos significan en todos los casos que están determinados a partir de la curva de distribución de volumen con el supuesto de que se trata de partículas esféricas. Como se podrá conocer a partir de la presente memoria descriptiva, incluyendo los ejemplos aquí proporcionados, tiene máxima importancia que el estrógeno, al igual que el progestágeno, se liberen de manera rápida y confiable bajo condiciones neutras o ácidas del medio. Por lo tanto, en el contexto de la presente, el término "liberación rápida" o "liberación inmediata", cuando se lo utiliza en relación con el término estrógeno, significa que por lo menos el 70% del estrógeno, p. ej., etinilestradiol, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos, determinado por el Método de Paleta II de la USP XXIX usando agua, o HCI 0,1 N, a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación. En una realización preferente de la invención, por lo menos el 75%, más preferiblemente por lo menos el 80%, más preferiblemente aún por lo menos el 85% del estrógeno, p. ej., etinilestradiol, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos con el ensayo realizado de la manera antes descripta. En forma análoga, toda vez que el término "liberación rápida" o "liberación inmediata" se utiliza en relación con el término progestágeno, significa que por lo menos el 70% del progestágeno, p. ej., drospirenona, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos, determinado por el Método de Paleta II de la USP XXIX usando agua, o HCI 0,1 N, a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación. En una realización preferente de la invención, por lo menos el 75%, más preferiblemente por lo menos el 80%, más preferiblemente aún por lo menos el 85% del progestágeno, p. ej., drospirenona, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos con el ensayo realizado de la manera antes descripta. Del mismo modo, toda vez que el término "liberación rápida" o "liberación inmediata" se usa en relación con el término ácido tetrahidrofólico, significa que por lo menos el 70% del ácido tetrahidrofólico, p. ej., 5-met¡l-(6S)-tetrah¡drofolato de calcio, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos, determinado por el Método de Paleta II de la USP XXIX usando una solución acuosa de ácido ascórbico al 0,03% (ajustada a pH 3,5 con amortiguador de fosfato 0,05 M) a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación. En una realización preferente de la invención, por lo menos el 75%, más preferiblemente por lo menos el 80%, más preferiblemente aún por lo menos el 85%, o por lo menos el 90% del ácido tetrahidrofólico, p. ej., 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos con el ensayo realizado de la manera antes descripta. El término "composición granulada" se refiere a una composición de un polvo en la que el tamaño de partícula del polvo resulta aumentado mediante su procesamiento con un líquido o por compresión. El líquido puede ser cualquier clase de solvente acuoso u orgánico, o mezclas de estos solventes, que optativamente comprende además un aglutinante. Por lo tanto, el término "composición granulada" abarca granulos, pélets y polvo comprimido o cualquier partícula formada por granulación, peletización o compresión de polvo de modo de que se forme un tamaño medio de partícula (dso) de por lo menos aproximadamente 100 µ??. Con los términos "de granulación" y "granulación" se entiende un proceso mecánico mediante el cual un polvo que comprende el o los principios activos y excipientes se aglomera parcialmente en partículas y/o gránulos que tienen un tamaño de partícula mayor que el del polvo sin procesar. En una realización, la mezcla de polvo se pone en contacto con un líquido de granulación, que puede contener un aglutinante, se hincha, se disuelve parcialmente o se disuelve completamente en el líquido de granulación. El líquido de granulación puede se cualquier solvente adecuado, pero generalmente se usan soluciones acuosas o simplemente agua. En una realización, la mezcla de polvo se pone en contacto con el líquido de granulación usando un equipo adecuado para la granulación húmeda, tal como un equipo de lecho fluidizado. Asimismo, se puede usar granulación con corte rápido en lugar de granulación con lecho fluidizado. El término "complejo estrógeno-ciclodextrina" o "estrógeno complejado con ciclodextrina" significa un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, donde la molécula de estrógeno está al menos parcialmente insertada dentro de la cavidad de una molécula de ciclodextrina. La relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina se puede ajusfar a cualquier valor que se desee. En realizaciones de interés de la invención, una relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina está entre aproximadamente 2:1 y 1 :10, preferiblemente entre aproximadamente 1 : 1 y 1 :5, más preferiblemente entre aproximadamente 1 : 1 y 1 :3, tal como 1 : 1 o 1 :2. Además, la molécula de estrógeno puede estar al menos parcialmente insertada dentro de la cavidad de dos o más moléculas de ciclodextrina, p. ej., una única molécula de estrógeno puede estar insertada en dos moléculas de ciclodextrina para dar una relación de 2:1 entre ciclodextrina y estrógeno. De modo similar, el complejo puede contener más de una molécula de estrógeno al menos parcialmente insertada dentro de una única molécula de ciclodextrina, p. ej., dos moléculas de estrógeno pueden estar al menos parcialmente insertadas dentro de una única molécula de ciclodextrina para dar una relación de 1 :2 entre ciclodextrina y estrógeno. Los complejos entre estrógenos y ciclodextrinas se pueden obtener con métodos conocidos en la técnica, p. ej., los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5.798.338 y en la EP 1 353 700. El término "complejo etinilestradiol-p-ciclodextrina" significa un complejo, con cualquier relación molar, entre etinilestradiol y ß-ciclodextrina. No obstante, el complejo etinilestradiol-ß-ciclodextrina descripto en la presente es típicamente un complejo entre una molécula de etinilestradiol y dos moléculas de ß-ciclodextrina, es decir, un complejo 1 :2 etinilestradiol-ß-ciclodextrina. El término "complejo progestágeno-ciclodextrina" o "progestágeno complejado con ciclodextrina" significa un complejo entre un progestágeno y una ciclodextrina, donde la molécula de progestágeno está al menos parcialmente insertada dentro de la cavidad de una molécula de ciclodextrina. La relación molar entre el progestágeno y la ciclodextrina se puede ajustar a cualquier valor que se desee. En realizaciones de interés de la invención, una relación molar entre el progestágeno y la ciclodextrina está entre aproximadamente 2:1 y 1 :10, preferiblemente entre aproximadamente 1 :1 y 1 :5, más preferiblemente entre aproximadamente 1 :1 y 1 :3. Asimismo, la molécula de progestágeno puede estar al menos parcialmente insertada dentro de la cavidad de dos o más moléculas de ciclodextrina, p. ej., una única molécula de progestágeno puede estar insertada en dos moléculas de ciclodextrina para dar una relación de 2: 1 entre ciclodextrina y progestágeno. De modo similar, el complejo puede contener más de una molécula de progestágeno al menos parcialmente insertada dentro de una única molécula de ciclodextrina, p. ej., dos moléculas de progestágeno pueden estar al menos parcialmente insertadas dentro de una única molécula de ciclodextrina para dar una relación de 1 :2 entre ciclodextrina y progestágeno. Los complejos entre progestágenos y ciclodextrinas se pueden obtener con métodos conocidos en la técnica, p. ej., los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6.610.670 y las referencias que aparecen en dicha patente. El término "complejo drospirenona^-ciclodextrina" significa un complejo, con cualquier relación molar, entre drospirenona y ß-ciclodextrina como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6.610.670. No obstante, el complejo drospirenona^-ciclodextrina es típicamente un complejo entre una molécula de drospirenona y tres moléculas de ß-ciclodextrlna, es decir, un complejo 1 :3 drospirenona-p-ciclodextrina. El término "ciclodextrina" significa una ciclodextrina o uno de sus derivados, así como mezclas de diversas ciclodextrinas, mezclas de diversos derivados de ciclodextrinas y mezclas de diversas ciclodextrinas y sus derivados. La ciclodextrina se puede seleccionar del grupo que consiste en a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina y sus derivados. La ciclodextrina se puede modificar de modo que parte o la totalidad de los grupos hidroxilo primarios o secundarios del macrociclo estén alquilados o adiados. Los métodos para modificar dichos grupos hidroxilo son bien conocidos por el experto en la técnica y muchas de dichas ciclodextrinas modificadas se pueden obtener comercialmente. De este modo, algunos o la totalidad de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina pueden haber sido sustituidos con un grupo O-R o un grupo 0-C(0)-R, donde R es un grupo C-,.s alquilo optativamente sustituido, un C2.6 alquenilo optativamente sustituido, un C2.6 alquinilo optativamente sustituido, un arilo o un grupo heteroarilo optativamente sustituido. Por lo tanto, R puede ser un grupo metilo, un etilo, un propilo, un butilo, un pentilo o un grupo hexilo, es decir, 0-C(0)-R puede ser un acetato. Asimismo, los grupos hidroxilo pueden estar per-bencilados, per-benzoilados, benzilados o benzoilados en sólo una cara del macrociclo, es decir, solamente 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 grupos hidroxilo está o están benzilados o benzoilados. Naturalmente, los grupos hidroxilo también pueden estar per-alquilados o per-acilados, tal como per-metilados o per-acetilados, alquilados o adiados, tal como metilados o acetilados, en sólo una cara del macrociclo, es decir, solamente 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 grupos hidroxilo está o están alquilados o adiados, tal como metilados o acetilados. Como se podrá comprender, la composición sólida de la invención contiene por lo menos un, tal como uno, estrógeno como se definió anteriormente. El estrógeno se puede seleccionar del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona, incluyendo formas micronizadas de estos compuestos. En una realización especialmente preferente de la invención, el estrógeno es etinilestradiol, en particular etinilestradiol micronizado. En una realización de la invención, el estrógeno, en particular etinilestradiol, está complejado con una ciclodextrina, tal como se describe en la EP 1 353 700. La ciclodextrina se selecciona típicamente del grupo que consiste en cc-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina y sus derivados. En una realización de particular interés de la invención, la ciclodextrina es ß-ciclodextrina o sus derivados. El complejo estrógeno-ciclodextrina puede estar de manera ventajosa en forma micronizada. Además, la composición sólida de la invención contiene por lo menos un, tal como uno, progestágeno como se definió anteriormente. El progestágeno se puede seleccionar del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), dienogest, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clomnadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona. En una realización preferente de la invención, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), die-nogest, diacetato de etinodiol, desogestrel, norgestimato, gestodeno, acetato de ciproterona y drospirenona. En una realización especialmente preferente de la invención, el progestágeno es drospirenona, en particular drospirenona micronizada. Por lo tanto, en una realización preferente de la invención la composición comprende levo-norgestrel y etinilestradiol, norgestrel y etinilestradiol, noretindrona (noretisterona) y etinilestradiol, acetato de noretindrona (noretisterona) y etinilestradiol, dienogest y etinilestradiol, diacetato de etinodiol y etinilestradiol, desogestrel y etinilestradiol, norgestimato y etinilestradiol, gestodeno y etinilestradiol, acetato de ciproterona y etinilestradiol, y drospirenona y etinilestradiol. En una realización especialmente preferente de la invención, la composición comprende drospirenona y etinilestradiol, más preferentemente drospirenona micronizada y etinilestradiol micronizado, p. ej., drospirenona micronizada y un complejo etinilestradiol micronizado-ciclodextrina, tal como drospirenona micronizada y un complejo etinilestradiol micronizado -ß-ciclodextrina. Además del estrógeno y el progestágeno, la composición de la invención comprende además un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales. Ejemplos específicos de dichos ácidos tetrahidrofólicos incluyen ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5- formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6R)-tetra idrofólico, ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-formimino-(6S)-tetra idrofólico, incluyendo las sales adecuadas para uso farmacéutico de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos. En una realización preferente de la invención, el ácido tetrahidrofólico es ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico. En una realización más preferente de la invención la sal del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es una sal de metal alcalino térreo, en particular la sal cálcica. La sal, tal como la sal cálcica, del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico preferentemente estará en su forma cristalina, tal como la forma cristalina Tipo I descripta en la Patente de los Estados Unidos No. 6.441.168. La forma cristalina Tipo I del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio se puede obtener comercialmente de Merck KGaA bajo el nombre comercial de Metafolin®. Se prefiere que la composición de la invención no contenga otras vitaminas, en particular que la composición de la invención no contenga una vitamina B, tal como vitamina B6 y/o vitamina B12. Por lo tanto, en una realización preferente de la invención, la composición contiene un ácido tetrahidrofólico como el único componente vitamínico. La composición farmacéutica sólida de la invención contiene uno o más excipientes adecuados para uso farma-céutico. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo: - Diluyentes o rellenos inertes, tales como sacarosa, sorbitol, azúcares, manitol, celulosa microcristalina, almidones, cloruro de sodio, fosfato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, p. ej., lactosa monohidrato, o una combinación de estas sustancias. El diluyente o relleno inerte típicamente está presente en una cantidad del 10-99% en peso de la composición. Preferentemente, el diluyente o relleno inerte está presente en una cantidad del 50-99% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 75-99% en peso de la composición, más preferentemente aún en una cantidad del 80-97% en peso de la composición, óptimamente en una cantidad del 85-97% en peso de la composición. Como se podrá ver a partir de los ejemplos que se suministran en la presente, los rellenos inertes más preferidos son la lactosa, en particular lactosa monohidrato, y la celulosa microcristalina. Por lo tanto, en una realización preferente la composición de la invención comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina o una combinación de lactosa monohidrato y celulosa microcristalina en las cantidades antes indicadas. En consecuencia, en una realización de interés de la invención, la composición comprende celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina típicamente está presente en una cantidad del 10-99% en peso de la composición, preferentemente en una cantidad del 50-99% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 75-99% en peso de la composición, más preferentemente aún en una cantidad del 80-97% en peso de la composición, óptimamente en una cantidad del 85-97% en peso de la composición. La celulosa microcristalina puede ser el relleno único o exclusivo presente en la composición, es decir, la composición de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean celulosa microcristalina. En otra realización de interés de la invención, la composición comprende lactosa monohidrato. La lactosa monohidrato típicamente está presente en una cantidad del 10-99% en peso de la composición, preferentemente en una cantidad del 50-99% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 75-99% en peso de la composición, más preferentemente aún en una cantidad del 80-97% en peso de la composición, óptimamente en una cantidad del 85-97% en peso de la composición. La lactosa monohidrato puede ser el relleno único o exclusivo presente en la composición, es decir, la composición de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean lactosa monohidrato. En una realización especialmente preferente de la invención, la composición comprende celulosa microcristalina y lactosa monohidrato. La celulosa microcristalina típicamente está presente en una cantidad del 20-80% en peso de la composición y la lactosa monohidrato en una cantidad del 20-80% en peso de la composición. En una realización de este aspecto de la invención la celulosa microcristalina constituye la parte principal del sistema de relleno celulosa microcristalina-lactosa monohidrato, es decir, la composición comprende lactosa monohidrato en una cantidad del 20-60% en peso de la composición y celulosa microcristalina en una cantidad del 40-80% en peso de la composición, tal como lactosa monohidrato en una cantidad del 20-45% en peso de la composición y celulosa microcristalina en una cantidad del 40-70% en peso de la composición, p. ej., lactosa monohidrato en una cantidad del 25-36% en peso de la composición y celulosa microcristalina en una cantidad del 52-63% en peso de la composición. La celulosa microcristalina y la lactosa monohidrato pueden ser los únicos rellenos presentes en la composición, es decir, la composición de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean celulosa microcristalina y lactosa monohidrato. En otra realización, actualmente preferida, de este aspecto de la invención la lactosa monohidrato constituye la parte principal del sistema de relleno celulosa microcristalina-lactosa monohidrato, es decir, la composición comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 20-60% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 40-80% en peso de la composición. Más preferentemente, la composición comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 20-45% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 40-70% en peso de la composición. Óptimamente, la composición comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 25-36% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 52-63% en peso de la composición. La celulosa microcristalina y la lactosa monohidrato pueden ser los únicos rellenos presentes en la composición, es decir, la composición de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean celulosa microcristalina y lactosa monohidrato. La celulosa microcristalina se puede obtener comercialmente en diferentes tamaños de partícula y grados de humedad. Ejemplos preparaciones comerciales de celulosa microcristalina incluyen la serie Avicel® PH de FMC Biopolymer, la serie Emcocel® M de Penwest Pharmaceuticals Co. y la serie Vivapur® de Rettenmaier & Sóhne GmbH. Un producto comercial particularmente preferido a emplear para los fines descriptos en la presente es Avicel® PH-101. Del mismo modo, existen comercialmente diversos grados de lactosa monohidrato que poseen diferentes propiedades físicas, tales como la distribución del tamaño de partículas y las características de flujo. El grado de la lactosa monohidrato puede variar de acuerdo con la forma farmacéutica específica a preparar. Por ejemplo, los grados de compresión directa de la lactosa monohidrato, tal como Tablettose® (aglomerado) o los grados para mezclas de polvo, tales como Pharmatose® DCL 1 1 (secado por pulverización), poseen mejores propiedades de flujo y son más comprimibles la lactosa monohidrato pulverizada o cristalina. Estas preparaciones de lactosa monohidrato no son particularmente preferidas para los fines que se describen en la presente. En cambio, se prefieren preparaciones de lactosa monohidrato de grado más fino, tal como lactosa monohidrato pulverizada o cristalina, en particular lactosa monohidrato cristalina donde el 90% de las partículas tienen un diámetro de menos de 0, 1 mm. - Aglutinantes, tales como sacarosa, glucosa, sorbitol, acacia, ácido alginico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, silicato de magnesio-aluminio, carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilacetato o polietilenglicol. El aglutinante típicamente está presente en una cantidad del 0,1-10% en peso de la composición. Preferiblemente, el aglutinante está presente en una cantidad del 0,2-5% en peso de la composición, tal como del 0,5-5% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 1-3% en peso de la composición. En una realización preferente de la invención, el aglutinante es HPC. Corresponde señalar que, si bien en muchas situaciones la polivinilpirrolidona (PVP) es el "aglutinante de elección", en particular en relación con los procesos de granulación húmeda, la incorporación de PVP en la composición de la invención no es deseable debido al potencial oxidante de este excipiente. De hecho, el inventor de la presente encontró que la PVP aceleraba la descomposición del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (no se muestran los datos). Por lo tanto, debido a la degradación del ácido tetrahidrofólico sensible a la oxidación, la cantidad de PVP en la composición de la invención deberá mantenerse en el nivel mínimo posible y, preferentemente, deberá evitarse su inclusión. En consecuencia, la composición de la invención típicamente contiene menos del 2% PVP en peso de la composición, preferentemente menos del 1 % PVP en peso de la composición, más preferentemente menos del 0,5% PVP en peso de la composición. Óptimamente, la composición de la invención está esencialmente libre de PVP. - Lubricantes, incluyendo deslizantes y antiadhesivos, tales como estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, silicios, aceites vegetales hidrogenados o talco. El lubricante típicamente está presente en una cantidad del 0,1-10% en peso de la composición. Preferentemente, el lubricante está presente en una cantidad del 0,2-5% en peso de la composición, tal como del 0,5-5% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 1-3% en peso de la composición. En una realización preferente de la invención, el lubricante es estearato de magnesio. - Desintegrantes, tales como, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de papa, povidona entrecruzada o desintegrantes basados en carboximetilcelulosa. Los desintegrantes basados en carboximetilcelulosa pueden estar presentes como ácidos libres, pero preferentemente están en forma de sal, p. ej., en forma de una sal de metal alcalino, tal como la sal potásica o la sal sódica, en particular la sal sódica, o en forma de una sal de un ion metálico divalente, tal como la sal magnésica, la sal cálcica o la sal de zinc, en particular la sal cálcica. El desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede estar entrecruzado o no entrecruzado. Ejemplos específicos de desintegrantes basados en carboximetilcelulosa no entrecruzado preferidos incluyen la carboximetilcelulosa cálcica (carmelosa cálcica) y la carboximetilcelulosa sódica (carmelosa sódica), en particular carboximetilcelulosa cálcica. En una realización especialmente preferente de la invención, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa está entrecruzado. Un ejemplo específico de un desintegrante preferente basado en carboximetilcelulosa entrecruzado es la carboximetilcelulosa sódica entrecruzada (croscarmelosa sódica). La croscarmelosa sódica se puede obtener comercialmente con los nombres comerciales de Ac-Di-Sol®, Explocel® y Solutab®. El desintegrante típicamente está presente en una cantidad del 0,1 -10% en peso de la composición. Preferentemente, el desintegrante está presente en una cantidad del 0,2-5% en peso de la composición, tal como el 0,5-5% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 1-4% en peso de la composición. - Tensioactivos y agentes humidificantes, tales como fosfátidos naturales, p. ej., lecitina o lecitina de soja; productos de condensación del etilenóxido con p. ej., un ácido graso, un alcohol graso de cadena larga o un éster parcial derivado de ácidos grasos y un hexitol o un anhídrido de hexitol, p.ej. estearato de polioxietileno, monooleato de polioxietileno sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitan, etc.; o sales de fosfatos alifáticos de cadena larga, tal como el laurilsulfato sódico. Ejemplos de otros excipientes adecuados para uso farmacéutico que se pueden incorporar en la composición farmacéutica sólida de la invención incluyen colorantes, agentes saborizantes, plastificantes, humectantes, agentes amortiguadores, etc. En los casos en que la formulación farmacéutica tenga la forma de una forma farmacéutica oral sólida, en particular una forma farmacéutica unitaria sólida (p. ej., un comprimido, sachet o cápsula, en particular un comprimido), la forma farmacéutica está adaptada para la administración oral y puede estar provista de una cubierta, tal como una cubierta de película, una cubierta de azúcar, o cubiertas similares. Por lo tanto, una cubierta adecuada para la forma farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, una cubierta de azúcar o una cubierta de película basada en uno o más de los ingredientes: Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polímeros de acrilato (p. ej., Eudragit®), polietilenglicoles o polivinilpirrolidona. En una realización especialmente preferente de la invención, la forma farmacéutica está en forma de un comprimido, preferentemente de un comprimido recubierto, más preferentemente de un comprimido recubierto con película. El comprimido recubierto típicamente tiene un peso entre 50-150 mg, tal como entre 60-125 mg, p. ej., entre 60-100 mg, preferentemente entre 70-90 mg, p. ej., alrededor de 80 mg. La forma farmacéutica típicamente contiene una cantidad de progestágeno que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 0,25-4 mg, tal como en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 1-4 mg, p. ej., en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 2-4 mg, preferentemente en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 2,5-3,5 mg, óptimamente en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona de alrededor de 3 mg. Como se dijo anteriormente, el progestágeno puede estar complejado con una ciclodextrina. Asimismo, la forma farmacéutica oral sólida típicamente contiene una cantidad de estrógeno que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol entre 0,005-0,05 mg, tal como en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol entre 0,01-0,05 mg, preferentemente en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol entre 0,015-0,035 mg, óptimamente en una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol de aproximadamente 0,02 mg o de aproximadamente 0,03 mg. Como se dijo anteriormente, el estrógeno puede estar complejado con una ciclodextrina. Por lo tanto, en una realización de particular interés de la invención, la forma farmacéutica comprende 0,25-4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol, tal como 1-4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol, p. ej., 2-4 mg de drospirenona y 0,01 -0,05 mg de etinilestradiol, preferentemente 2,5-3,5 mg de drospirenona y 0,015-0,035 mg de etinilestradiol, más preferentemente aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,03 mg de etinilestradiol, o aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,02 mg de etinilestradiol. Si bien el progestágeno preferido es la drospirenona, la incorporación de otros progestágenos también está comprendida dentro del alcance de la presente invención. Más en particular, la forma farmacéutica puede comprender desogestrel en una cantidad de 0,05-0,5 mg, preferentemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg, 0,125 mg o 0,15 mg; diacetato de etinodiol en una cantidad de 0,25-2 mg, preferentemente de 0,75-1 ,5 mg, tal como 1 mg; levo-norgestrel en una cantidad de 0,025-0,3 mg, preferentemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg o 0,15 mg; noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,2-1 ,5 mg, preferentemente de 0,3-1 ,25 mg, tal como 0,4 mg, 0,5 mg o 1 mg; acetato de noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,5-2 mg, preferentemente de 1 -1 ,5 mg, tal como 1 mg o 1 ,5 mg; norgestrel en una cantidad de 0,1 -1 mg, preferentemente de 0,25-0,75 mg, tal como 0,3 mg o 0,5 mg; norgestimato en una cantidad de 0,1-0,5 mg, preferentemente de 0,15-0,3 mg, tal como 0,18 mg, 0,215 mg o 0,25 mg; acetato de ciproterona en una cantidad de 1 -2 mg, preferentemente de 2 mg; dienogest en una cantidad de 2-3 mg, preferentemente de 2 mg; gestodeno en una cantidad de 0,05-0,1 mg, preferentemente de 0,06-0,075 mg, tal como 0,075 mg; y tibolona en una cantidad de 2-3 mg, tal como 2,5 mg. Del mismo modo, si bien el estrógeno preferido es el etinilestradiol, la incorporación de otros estrógenos también está comprendida dentro del alcance de la presente invención. Más en particular, la forma farmacéutica puede comprender estradiol en una cantidad de 1 -4 mg o mestranol entre 0,01 -0,1 mg, preferentemente entre 0,025-0,075 mg, tal como 0,05 mg. En la siguiente tabla se ofrecen ejemplos específicos de combinaciones de progestágeno-estrógeno, incluyendo las dosis preferidas: Progestágeno Estrógeno Nombre comercial Drospirenona Etinilestradiol 0,25-4 mg 0,005-0,05 mg 1 -4 mg 0,005-0,05 mg 2-4 mg 0,01-0,05 mg 2,5-3,5 mg 0,015-0,035 mg 3 mg 0,03 mg Yasmin®, monofásico 3 mg 0,02 mg Yaz®, monofásico, régimen de 24 días Acetato de ciproterona Etinilestradiol 1 -2 mg 0,01-0,05 mg 2 mg 0,035 mg Diane-35®, monofásico Dienogest Etinilestradiol 2-3 mg 0,01-0,05 mg 2 mg 0,03 mg Valette®, monofásico Gestodeno Etinilestradiol 0,05-0,1 mg 0,01-0,05 mg 0,06-0,075 mg 0,015-0,035 mg 0,075 mg 0,03 mg Femovan®, monofásico Desogestrel Etinilestradiol 0,05-0,5 mg 0,01-0,05 mg 0,075-0,25 mg 0,015-0,035 mg 0,15 mg 0,03 mg Desogen®, monofásico 0,15 mg (21 días) 0,02 mg (21 días) Mircette®, bifásico 0.01 mg (5 días) 0,1 mg 0,025 mg Cyclessa®, trifásico 0,125 mg 0,025 mg 0,15 mg 0,025 mg Diacetato de etinodiol Etinilestradiol 0,25-2 mg 0,01-0,05 mg 0,75-1 ,5 mg 0,015-0,035 mg 1 mg 0,035 mg Demulen 1/35 , monofásico 1 mg 0,05 mg Demulen 1/50®, monofásico Levo-norgestrel Etinilestradiol 0,025-0,3 mg 0,01-0,05 mg 0,075-0,25 mg 0,015-0,035 mg 0,1 mg 0,02 mg Levlite , Miranova , monofásico 0,125 mg 0,03 mg Monostep®, monofásico 0,15 mg 0,03 mg Levlen®, Microgynon®, monofásico 0,05 mg 0,03 mg Triphasil®, Novastep®, Triquilar®, trifásico 0,075 mg 0,04 mg 0,125 mg 0,03 mg Noretindrona Etinilestradiol 0,2-1 ,5 mg 0,01-0,05 mg 0,3-1 ,25 mg 0,015-0,035 mg 0,4 mg 0,035 mg Ovcon-35 , monofásico 0,5 mg 0,035 mg Modicon®, monofásico 1 mg 0,035 mg Ortho-Novum 1-35®, monofásico 1 mg 0,05 mg Ovcon 50®, monofásico 0,5 mg 0,035 mg Ortho Novum 10-11®, bifásico 1 mg 0,035 mg 0,5 mg 0,035 mg Ortho Novum 7-7-7 , trifásico 0,75 mg 0,035 mg 1 mg 0,035 mg 0,5 mg 0,035 mg Tri-Norinyl®, trifásico 1 mg 0,035 mg 0,5 mg 0,035 mg Noretindrona Mestranol 0,2-1 ,5 mg 0,01-0,1 mg 0,3-1 ,25 mg 0,025-0,075 mg 1 mg 0,050 mg Ortho-Novum 1-50®, monofásico Acetato de noretindrona Etinilestradlol 0,5-2 mg 0,01 -0,05 mg 1-1 ,5 mg 0,015-0,035 mg 1 mg 0,02 mg Loestrin 1 -20®, monofásico 1 mg 0,02 mg Loestrin 24 FE®, régimen de 24 días 1 ,5 mg 0,03 mg Loestrin 1 ,5-30®, monofásico 1 mg 0,02 mg Estrostep®, trifásico 1 mg 0,03 mg 1 mg 0,035 mg Norgestrel Etinilestradiol 0,1 -1 mg 0,01-0,05 mg 0,25-0,75 mg 0,015-0,035 mg 0,3 mg 0,03 mg Lo-Ovral®, monofásico 0,5 mg 0,05 mg Ovral®, monofásico Norgestimato Etinilestradiol 0,1 -0,5 mg 0,01-0,05 mg 0,15-0,3 mg 0,015-0,035 mg 0,25 mg 0,025 mg Ortho Tri-Cyclen Lo® 0,25 mg 0,035 mg Ortho-Cyclen®, monofásico 0,18 mg 0,035 mg Ortho- Tri-Cyclen®, trifásico 0,215 mg 0,035 mg 0,25 mg 0,035 mg 0,18 mg 0,025 mg Ortho- Tri-Cyclen Lo®, trifásico 0,215 mg 0,025 mg 0,25 mg 0,025 mg La forma farmacéutica oral sólida típicamente contiene un ácido tetrahidrofólico en una cantidad de 0,1-5 mg, tal como en una cantidad de 0,1-2,5 mg, p. ej., en una cantidad de 0,2-0,8 mg, preferentemente en una cantidad de 0,3-0,7 mg, más preferentemente en una cantidad de 0,4-0,6 mg, óptimamente en una cantidad de 0,42-0,49 mg. Como se explicó anteriormente, el ácido tetrahidrofólico es preferentemente el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, tal como una sal de metal alcalino térreo, en particular la sal cálcica. La sal, tal como la sal cálcica, del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico preferentemente estará en forma cristalina, tal como la forma cristalina Tipo I descripta en la Patente de los Estados Unidos No. 6.441.168. Los diversos excipientes pueden estar incorporados en la forma farmacéutica de la invención en la cantidad indicada previamente. No obstante, en una realización de interés de la invención la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina, lactosa monohidrato o una combinación de celulosa microcristalina y lactosa monohidrato. En consecuencia, en una realización de interés de la invención la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 5-80 mg, tal como entre 10-80 mg. Preferentemente, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 40-80 mg. Más preferentemente, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 60-80 mg. Más preferentemente aún, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 65-80 mg. Óptimamente, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 65-77 mg. La celulosa microcristalina puede ser el relleno único o exclusivo presente en la forma farmacéutica, es decir, la forma farmacéutica de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean celulosa microcristalina. En otra realización de interés de la invención, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 5-80 mg, tal como entre 10-80 mg. Preferentemente, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 40-80 mg. Más preferentemente, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 60-80 mg. Más preferentemente aún, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 65-80 mg. Óptimamente, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 65-77 mg. La lactosa monohidrato puede ser el relleno único o exclusivo presente en la forma farmacéutica, es decir, la forma farmacéutica de la invención puede estar libre de otros rellenos que no sean lactosa monohidrato. En una realización de particular interés de la invención, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-65 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 15-65 mg. En una realización de este aspecto de la invención, la celulosa microcristalina constituye la parte principal del sistema de relleno celulosa microcristalina-lactosa monohidrato, es decir, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 15-50 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 25-65 mg. Más preferentemente aún, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 15-35 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 30-55 mg. Óptimamente, la forma farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 20-30 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 40-50 mg. En otra realización de este aspecto de la invención, actualmente preferida, la lactosa monohidrato constituye la parte principal del sistema de relleno celulosa microcristalina-lactosa monohidrato, es decir, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-50 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 25-65 mg. Más preferentemente aún, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-35 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 30-55 mg. Óptimamente, la forma farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 20-30 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 40-50 mg. De manera sorprendente, el inventor de la presente encontró que el problema relativo a la estabilidad de un ácido tetrahidrofólico, así como el problema asociado con la obtención de la liberación rápida del progestágeno de los comprimidos preparados por compresión directa en realidad podía resolverse, al menos en parte, preparando la composición por medio de la granulación, por lo cual, en una realización preferente la composición de la invención es una composición granulada. En razón de que durante el proceso de granulación hay exposición a esfuerzos mecánicos y a la humedad, el experto en la técnica no contemplaría la preparación por granulación de una composición que contiene un ácido tetrahidrofólico, ya que supondría que el ácido tetrahidrofólico, sensible al aire y a la humedad, se degradaría significativamente bajo tales condiciones de fabricación. No obstante, el inventor de la presente enfrentó este prejuicio y encontró, combinando la granulación con una adecuada selección de los excipientes, que era posible obtener una composición granulada estable (con respecto al ácido tetrahidrofólico), que simultáneamente cumplía los requisitos indispensables relativos a la liberación rápida del estrógeno y del progestágeno. Por lo tanto, como se podrá deducir de lo expresado anteriormente y de los ejemplos que figuran en la presente, la composición de la invención se prepara preferentemente por medio de un proceso de granulación, es decir, los principios activos, incluido el ácido tetrahidrofólico, junto con excipientes adecuados, se someten a un proceso de granulación, preferentemente a un proceso de granulación húmeda, tal como un proceso de granulación en lecho fluido. En consecuencia, en una realización preferente la composición de la invención es una composición granulada. Después del proceso de granulación, los gránulos se pueden seguir procesando hasta obtener la forma farmacéutica final. En una realización de la invención, los gránulos se pueden colocar en sachets o cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura. De todos modos, en una realización preferente de la invención los gránulos se procesan formando comprimidos por compresión que posteriormente se recubren con película. Como se podrá comprender, el ácido tetrahidrofólico, en una realización de la invención, se puede agregar antes del proceso de granulación o durante el mismo. En este caso, el ácido tetrahidrofólico se puede considerar un componente de la "fase interna", ya que forma parte del gránulo en sí. En otra realización de la invención, el ácido tetrahidrofólico se agrega a los gránulos al final del proceso de granulación, o una vez completado el proceso de granulación, es decir, el ácido tetrahidrofólico se puede considerar un "componente externo". Es decir, el ácido tetrahidrofólico se puede incorporar en los gránulos como un componente de la "fase interna", como un componente de la "fase externa" o como una combinación de estas formas. En una realización preferente de la invención, el ácido tetrahidrofólico está presente como un componente de la "fase externa". Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende los pasos de: (i) someter un progestágeno, un estrógeno y por lo menos un excipiente adecuado para uso farmacéutico a un proceso de granulación, (ii) mezclar un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales con los gránulos formados en el paso (i), y (iii) optativamente, continuar el proceso de granulación, y/o (iv) optativamente, recolectar los gránulos. En el paso (i), el progestágeno, el estrógeno y por lo menos un excipiente adecuado para uso farmacéutico, tal como lactosa monohidrato, celulosa microcristalina o una combinación de estos excipientes, se cargan en un granulador, preferentemente en un granulador de lecho fluidizado. Después se aplica un líquido de granulación, que típicamente contiene un aglutinante tal como HPC y, en el caso de la granulación con lecho fluidizado, el líquido de granulación se pulveriza en forma continua sobre el lecho fluidizado calentando simultáneamente la corriente de aire del lecho fluidizado. Con el fin de evitar la degradación del ácido tetrahidrofólico durante el proceso de granulación, se prefiere mezclar el ácido tetrahidrofólico o una de sus sales con los gránulos formados en el paso (i) al final del proceso de granulación, cerca del final o después del final de este proceso. No obstante, si se desea, el proceso de granulación se puede continuar después del agregado del ácido tetrahidrofólico. Típicamente, también se mezclan un desintegrante y un lubricante con los gránulos formados en el paso (i) junto con el ácido tetrahidrofólico. Los granulos que se pueden obtener mediante el proceso anterior se pueden seguir procesando a la forma farmacéutica deseada, p. ej., un comprimido, por compresión. Por lo tanto, en otro aspecto más, la presente invención también se refiere a un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la invención, que comprende los pasos de: (i) preparar gránulos según el proceso de acuerdo con la invención, y (ii) formular los gránulos en formas farmacéuticas orales sólidas. Si bien la composición de la invención está preferentemente en forma de una composición granulada que posteriormente se puede procesar a la forma farmacéutica deseada, está contemplado que en el caso de que se preparen formas farmacéuticas con baja dosis de progestágeno, los problemas de liberación rápida asociados con este componente activo no serán tan pronunciados como cuando se requiere en las formas farmacéuticas dosis más altas del progestágeno, en particular de drospirenona. En consecuencia, la presente invención se refiere también a un comprimido, en particular un comprimido preparado por compresión directa, que comprende un progestágeno, un estrógeno, un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, y por lo menos un excipiente o vehículo adecuado para uso farmacéutico, donde la cantidad del progestágeno es de 0,025-1 ,5 mg, tal como 0,025-1 mg, 0,05-1 mg, 0,075-0,75 mg o 0,1 -0,5 mg. Debe entenderse que todas las consideraciones expuestas anteriormente, en particular las consideraciones referidas a los excipientes preferidos, los progestágenos preferidos, los estrógenos preferidos, los ácidos tetrahidrofólicos preferidos, así como a las cantidades de dichos componentes, se aplican, mutatis mutandis, a este aspecto de la invención.

Asimismo, aunque la composición de la invención preferentemente comprende un progestágeno así como un estrógeno, debe entenderse que se pueden preparar composiciones y formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en las que dichas composiciones y formas farmacéuticas no contienen un estrógeno. Un ejemplo de forma farmacéutica como las mencionadas es Microlut® (conocida también como la "minipíldora"), que contiene 0,03 mg de levo-norgestrel y no contiene estrógeno. En consecuencia, en otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende un progestágeno, un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, y por lo menos un excipiente o vehículo adecuado para uso farmacéutico. Se podrá entender que todas las consideraciones expuestas anteriormente, en particular las consideraciones referidas a los excipientes preferidos, los progestágenos preferidos, los estrógenos preferidos, los ácidos tetrahidrofólicos preferidos, así como a las correspondientes cantidades de dichos componentes, se aplican, mutatis mutandis, a este aspecto de la invención. En lo que hace a la estabilidad del ácido tetrahidrofólico, deben aplicarse los límites normales de especificación de un principio activo. Una referencia adecuada es la monografía "Ácido fólico en comprimidos", USP XXIX, donde se especifica que en el producto debe poder identificarse posteriormente un contenido del 90-1 15% de la cantidad declarada de ácido fólico. Las composiciones y las formas farmacéuticas proporcionadas por la presente invención cumplen con los requisitos regulatorios antes mencionados. Dicho de otra manera, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que por lo menos el 80% de la cantidad inicial de ácido tetrahidrofólico está presente en la composición o en la forma farmacéutica después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 24 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. Además, o como alternativa, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que por lo menos el 90%, preferiblemente por lo menos el 95%, de la cantidad inicial del ácido tetrahidrofólico está presente en la composición o en la forma farmacéutica después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. En el contexto de la presente, el término "contenido inicial", cuando se usa en relación con un ácido tetrahidrofólico, se refiere a la cantidad medida del ácido tetrahidrofólico determinada inmediatamente después de fabricar la composición o la forma farmacéutica o, como alternativa, después de su almacenamiento en un envase cerrado durante no más de 5 días a 25°C y 60% de humedad relativa. Es decir, el término "cantidad inicial" no se refiere a la cantidad declarada de ácido tetrahidrofólico ni a la cantidad teórica (agregada) de ácido tetrahidrofólico, sino a la cantidad medida de ácido tetrahidrofólico presente en la composición o forma farmacéutica determinada inmediatamente después de la fabricación o después del almacenamiento durante un breve período, como se describió anteriormente.

En otra realización, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que por lo menos el 80% de la cantidad declarada de ácido tetrahidrofólico está presente en la composición o en la forma farmacéutica después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 24 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. Además, o como alternativa, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que por lo menos el 90%, preferiblemente por lo menos el 95%, de la cantidad declarada de ácido tetrahidrofólico está presente en la composición o en la forma farmacéutica después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. En el contexto de la presente, el término "cantidad declarada" se refiere a la cantidad declarada oficialmente de ácido tetrahidrofólico presente en la composición o en la forma farmacéutica. La cantidad declarada de ácido tetrahidrofólico normalmente se puede ver en la información proporcionada en el prospecto.

En otra realización más, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que la suma de los productos de descomposición del ácido tetrahidrofólico es como máximo del 10%, preferentemente como máximo del 8%, más preferentemente como máximo del 6%, más preferentemente aún como máximo del 5%, óptimamente como máximo del 4%, después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 6 meses o 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. La suma de los productos de descomposición del ácido tetrahidrofólico se puede determinar en la forma descripta en la sección titulada "Determinación de los productos de descomposición" en la presente. En otra realización más, la composición o la forma farmacéutica de la invención tiene una estabilidad tal que la suma de los productos de descomposición del ácido tetrahidrofólico es como máximo del 10%, preferentemente como máximo del 8%, más preferentemente como máximo del 6%, más preferentemente aún como máximo del 5%, óptimamente como máximo del 4%, después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 1 mes, 2 meses o 3 meses a 40°C y 75% de humedad relativa. La suma de los productos de descomposición del ácido tetrahidrofólico se puede determinar en la forma descripta en la sección titulada "Determinación de los productos de descomposición" en la presente. Como resulta evidente a partir de la presente memoria descriptiva, las composiciones o las formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para inhibir la ovulación en una mujer, es decir, para proporcionar anticoncepción femenina. Además, por la presencia de un ácido tetrahidrofólico o de una de sus sales, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención también son útiles para el tratamiento o la prevención del déficit de folato, incluyendo anemia y hemorragias. En otra realización particular más, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica o conjunto de elementos consistente esencialmente en 21 , 22, 23 o 24, en particular 21 o 24, dosis unitarias orales sólidas envasadas separadas y extraíbles en forma individual de acuerdo con la invención colocadas en una unidad de envase, y 7, 6, 5 o 4, en particular 7 o 4, dosis unitarias orales sólidas envasadas separadas y extraíbles en forma individual que contienen un ácido tetrahidrofólico como único principio activo colocadas en una unidad de envase. Las forma farmacéuticas que contienen un ácido tetrahidrofólico como único principio activo se pueden preparar con cualquier método conocido en la técnica, siempre y cuando el ácido tetrahidrofólico cumpla con los criterios de estabilidad indicados en la presente. En una realización, la forma farmacéutica que contiene un ácido tetrahidrofólico como único principio activo es esencialmente idéntica a las formas farmacéuticas descriptas en la presente, pero no tiene incluidos progestágenos ni estrógenos. La preparación (o conjunto de elementos) puede ser una preparación monofásica, es decir, una preparación en la que las cantidades del progestágeno y. del estrógeno permanecen constantes durante todo el período de 21 , 22, 23 o 24 días. Como alternativa, se pueden variar las cantidades de uno o de ambos principios activos (es decir, del progestágeno y del estrógeno) durante el período de 21 , 22, 23 o 24 días para generar una preparación multifásica, p. ej., una preparación bi o trifásica, tal como se describe, p. ej., en la Patente de los Estados Unidos No. 4.621.079. Por lo tanto, si bien la preparación puede ser una preparación monofásica o multifásica, la cantidad de ácido tetrahidrofólico preferiblemente se mantiene constante durante todo el ciclo, es decir, durante la totalidad de los 28 días. Se puede preparar una unidad de envase que comprende las formas farmacéuticas antes descriptas en forma análoga a la que se usa para hacer la de otros anticonceptivos orales. Puede ser, por ejemplo, un envase blíster convencional o cualquier otra forma conocida para este propósito, por ejemplo, un envase que comprende el número adecuado de dosis unitarias (en este caso, típicamente 28 o un múltiplo de 28) en un blíster sellado con una base de cartón, papel, lámina o plástico y cerrado con una cubierta adecuada. Del mismo modo, las composiciones o las formas farmacéuticas de la invención también son adecuadas para el tratamiento de enfermedades, condiciones o síntomas que se asocian con niveles deficientes de estrógeno endógeno en las mujeres. En este caso, los progestágenos antes mencionados se combinan preferentemente con un estrógeno seleccionado del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol. Un ejemplo específico de una forma farmacéutica preferente comprende 0,25-3 mg de drospirenona y 0,5-2 mg de estradiol, tal como 1-3 mg de drospirenona y 0,5-2 mg de estradiol, preferentemente 1 ,5-2,5 mg de drospirenona y 0,5-1 ,5 mg de estradiol, más preferentemente aproximadamente 2 mg de drospirenona y aproximadamente 1 mg de estradiol (Angeliq®). Otros ejemplos incluyen composiciones o formas farmacéuticas que comprenden valerato de estradiol y acetato de ciproterona, valerato de estradiol y dienogest, etinilestradiol y gestodeno, y etinilestradiol y levo-norgestrel. El déficit de los niveles de estrógeno puede producirse por una serie de causas. Por ejemplo, puede haber niveles deficientes de estrógeno debido, p. ej., a la menopausia natural, la perimenopausia, la posmenopausia, el hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primara. Los bajos niveles de estrógeno, cualquiera sea su causa, conducen a una disminución global de la calidad de vida de las mujeres. Los síntomas, enfermedades y condiciones van desde meras incomodidades hasta situaciones con riesgo de vida. Las composiciones y formas farmacéuticas que se describen en la presente proporcionan alivio eficaz de todos los signos fisiológicos y psicológicos del déficit de estrógenos. Síntomas transitorios, tales como los signos vasomotores y los síntomas psicológicos, están ciertamente dentro del campo de la terapia. Los signos vasomotores comprenden, sin limitación, oleadas de calor, crisis de su-doración tales como sudores nocturnos, y palpitaciones. Los signos psicológicos del déficit de estrógenos comprenden, sin limitación, insomnio y otros trastornos del sueño, mala memoria, pérdida de confianza, cambios del humor, ansiedad, pérdida de la libido, dificultades en la concentración, dificultad para tomar decisiones, disminución de la energía y el entusiasmo, irritabilidad y crisis de llanto. El tratamiento de los síntomas recién mencionados puede estar asociado con la etapa perimenopáusica de la mujer o con posterioridad a esta etapa, en ocasiones mucho tiempo después, con la menopausia. Se prevé que las composiciones y formas farmacéuticas que se describen en la presente son aplicables a estos y otros síntomas transitorios durante la etapa perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica. Asi-mismo, los síntomas antes mencionados se pueden aliviar si la causa del déficit de estrógenos es el hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria. En otra realización de la invención, las composiciones o formas farmacéuticas que se describen en la presente se usan para el tratamiento de los efectos permanentes del déficit de estrógenos. Los efectos permanentes comprenden cambios físicos, tales como atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución capilar, engrasamiento del pelo, cambios en el estado de la piel y osteoporosis. La atrofia urogenital, y las condiciones que se asocian con la misma, tales como sequedad vaginal, aumento del pH vaginal y los posteriores cambios de la flora, o los eventos que conducen a dicha atrofia, tales como disminución de la vascularización, fragmentación de las fibras elásticas, fusión de las fibras colágenas o disminuciones del volumen celular, son síntomas que se consideran especialmente relevantes para ser tratados con las composiciones o formas farmacéuticas que se describen en la presente. Asimismo, las composiciones o formas farma-céuticas que se describen en la presente se consideran de relevancia para otros cambios urogenitales asociados con el déficit de estrógenos, disminuciones de la producción de moco, cambios de la población celular, disminuciones de la producción de glucógeno, disminuciones del desarrollo de lactobacilos o aumentos del desarrollo de estreptococos, estafilococos o de bacilos coliformes. Otros cambios asociados que se considera se pueden prevenir mediante la administración de las composiciones o formas farmacéuticas que se describen en la presente son los que pueden volver susceptible a la vagina a lesiones o infecciones, tales como descargas exudativas, vaginitis y dispareunia. Además, las infecciones del tracto urinario y la incontinencia son otros síntomas que se asocian con la disminución de los niveles de estrógenos. Otras realizaciones de la invención incluyen la prevención o el alivio de cambios físicos asociados con el déficit de estrógenos, tales como cambios en la piel, cambios en la distribución capilar, engrasamiento del pelo, atrofia de las mamas u osteoporosis. La prevención y el tratamiento de la osteoporosis, en especial de la osteoporosis posmenopáusica, es una realización de particular interés de la invención. Además, se consideran de particular relevancia la desmineralización ósea, la reducción de la masa y la densidad ósea, el adelgazamiento y la interrupción de las trabéculas y/o el consiguiente aumento de las fracturas óseas o las deformaciones óseas. El tratamiento profiláctico de la osteoporosis es una aplicación terapéutica de interés de las composiciones o formas farmacéuticas de la invención. Una realización de particular interés de la invención se refiere a la disminución de la frecuencia, persistencia, duración y/o severidad de las oleadas de calor, crisis de sudoración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del humor, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de la libido, mala concentración, disminución de la energía, disminución del entusiasmo, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución capilar, engrasamiento del pelo, cambios en el estado de la piel y osteoporosis (incluida la prevención de la osteoporosis), muy en especial de las oleadas de calor, crisis de sudoración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del humor, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, asi como la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. Otra realización de interés de la invención se refiere al tratamiento de las oleadas de calor, crisis de sudoración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del humor, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de la libido, mala concentración, disminución de la energía, disminución del entusiasmo, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución capilar, engrasamiento del pelo, cambios en el estado de la piel y osteoporosis (incluida la prevención de la osteoporosis), muy en especial de las oleadas de calor, crisis de sudoración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del humor, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, así como la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos, que no tienen carácter limitativo.

MATERIALES Y MÉTODOS Determinación de los productos de descomposición La separación y cuantificación del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, así como de su degradación, se realiza con HPLC en una columna de fase inversa (Ph. Eur. 2.2.9, USP <621 >, JP No. 27) usando un patrón de calibración externo. Las muestras deben analizarse sin demora.

Detector: detección UV a 280 nm Identificación: detector DAD 210-250 nm Volumen inyectado: 10 µ| Columna: acero, largo: 5 cm; diámetro interno: 4,6 mm Fase estacionaria: Atlantis® C18; 3 µ?? ? equivalente Temperatura de la estufa de columna: 35°C Velocidad de flujo: 2 ml/min Fase móvil: A: NaH2P04 0,05 M ajustado a pH 3,50-3,55 con ácido fosfórico B: Metanol C: Agua Gradiente: Tiempo (min) %A (v/v) %B (v/v) %C(v/v) Inicio 99 1 0 26 73 27 0 26 0 27 73 27 0 27 73 27 0 90 10 35 0 90 10 Asignación del pico Observaciones jRireJi ABGA producto de degradación 0,39 L-MEFOX producto de degradación 0,75 5-metil-(6S)- principio activo 1 tetrahidrofolato de calcio Disolución La disolución del etinilestradiol y la drospirenona se investigó con el Método de Paletas II, USP XXIX usando agua a 37°C como medio de disolución y a 50 rpm como velocidad de agitación.

La disolución del 5-metil-(6S)-tetra idrofolato de calcio se investigó con el Método de Paletas II, USP XXIX usando una solución acuosa de ácido ascórbico al 0,03% (ajustada a pH 3,5 con amortiguador de fosfato 0,05 M) a 37°C como medio de disolución y a 50 rpm como velocidad de agitación. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Compresión directa; celulosa microcristalina Se preparó por compresión directa un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,030 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Celulosa microcristalina (Avicel® PH-101 ) 73,319 Croscarmelosa sódica 1 ,600 Estearato de magnesio 1.600 Se ensayó la estabilidad del 5-metil-(6S)-tetrah¡drofolato de calcio durante el almacenamiento bajo diversas condiciones. Durante el almacenamiento a 25°C/60% HR y a 40°C/75% HR se obtuvieron respectivamente los siguientes datos de estabilidad (ver las Tablas 1 y 2 siguientes). La estabilidad se ensayó en envases abiertos y en envases cerrados. Tabla 1 : Suma de productos de descomposición, en % Meses 25°C/60%HR 25°C/60%HR 40°C/75%HR 40°C/75%HR cerrado abierto cerrado abierto 0 2, 1 2,1 2,1 2,1 1 2,4 2,6 3,0 7,2 3 2J ' 2,6 3,2 15,0 6 3,2 - 4,2 - 9 3,6 - 5,1 - 12 5,2 Tabla 2: Cantidad de Metafolin®, en % Meses 25°C/60%H 40°C/75%HR cerrado cerrado 0 101 ,2 101 ,2 1 103,1 101 ,2 3 99,2 96,0 6 99,8 94,3 9 98,8 96,6 12 103.1 Como se puede ver, se obtuvo una estabilidad satisfactoria del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio a 25°C, incluso bajo condiciones en las que el comprimido se dejó al aire libre. Asimismo, se obtuvo una estabilidad satisfactoria a 40°C (envase cerrado), en tanto se observó una significativa degradación del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio cuando el comprimido se almacenó a 40°C y, simultáneamente, se lo dejó expuesto al aire libre. Los datos de estabilidad precedentes también aparecen en la Fig. 1. Los perfiles de disolución se muestran en la Fig. 2. Como puede verse en la Fig. 2, el etinilestradiol y el 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio se liberaron inmediatamente de la composición del comprimido, en tanto que la disolución de la drospirenona fue insatisfactoriamente lenta. Este hallazgo fue sorprendente, en particular porque el comprimido se desintegró a los 5 minutos bajo las condiciones utilizadas.

Ejemplo 2 - Compresión directa; Cellactose (lactosa monohidrato/celulosa polvo) Se preparó por compresión directa un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,030 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Cellactose® 73,319 Croscarmelosa sódica 1 ,600 Estearato de magnesio 1 ,600 Se ensayó la estabilidad del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio durante el almacenamiento bajo diversas condiciones. Durante el almacenamiento a 25°C/60% HR y a 40°C/75% HR se obtuvieron respectivamente los siguientes datos de estabilidad (ver las Tablas 3 y 4 siguientes). La estabilidad se ensayó en envases abiertos y en envases cerrados. Tabla 3: Suma de productos de descomposición, en % Meses 25°C/60%HR 25°C/60%HR 40°C/75%HR 40°C/75%HR cerrado abierto cerrado abierto 0 2,3 2,3 2,3 2,3 1 3,0 3,3 3,9 12,7 9 4,3 - 5,9 12 5J : L9 - Tabla 4: Cantidad de Metafolin®, en % Meses 25°C/60%HR 40°C/75%HR cerrado cerrado 0 96,0 96,0 1 97,0 95,0 9 97,1 94,9 J2 96J Como se puede ver, se obtuvo una estabilidad satisfactoria del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio a 25°C. Sin embargo, como en el Ejemplo 1 , la disolución de la drospirenona fue insatisfactoriamente lenta. Ejemplo 3 - Compresión directa; Tablettose® (lactosa monohidrato) Se preparó por compresión directa un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,030 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Tablettose® 73, 119 Almidón 1500® 1 ,600 Estearato de magnesio 0,800 La estabilidad del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio no resultó satisfactoria con el almacenamiento a 25°C/60% HR y a 40°C/75% HR, respectivamente. Como en los Ejemplos 1 y 2, la disolución de la drospirenona fue insatisfactoriamente lenta. Ejemplo 4 - Compresión directa; celulosa microcristalina/ lactosa monohidrato Para investigar si se podía aumentar la disolución de la drospirenona se decidió preparar un comprimido de acuerdo con el Ejemplo 1 , pero aproximadamente un tercio de la celulosa microcristalina se reemplazó con lactosa monohidrato (a pesar del efecto desestabilizante de la lactosa monohidrato sobre el 5-metil-(6S)-tetrah¡drofolato de calcio, cf. Ejemplos 2 y 3). Se preparó entonces por compresión directa un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,030 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Celulosa microcristalina (Avicel® PH-101 ) 48,899 Lactosa monohidrato (Pharmatose® DCL 1 1 ) 24,420 Croscarmelosa sódica 1 ,600 Estearato de magnesio 1 ,600 Se observó una estabilidad satisfactoria del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio bajo diversas condiciones de almacenamiento. El perfil de disolución se muestra en la Fig. 3 y, como se puede ver en la Fig. 3, la disolución de la drospirenona fue insatisfactoriamente lenta y casi idéntica al perfil de liberación obtenido con el comprimido preparado en el Ejemplo 1. Ejemplo 5 - Granulación en lecho fluidizado; celulosa microcristalina/lactosa monohidrato Se preparó un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,020 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Celulosa micro-cristalina (Avicel® PH-101 ) 24,800 Lactosa monohidrato, cristalina 45,319 HPC, viscosidad 5 1 ,600 Croscarmelosa sódica 3,200 Estearato de magnesio 1 ,600 Se hizo una preparación granulada cargando un granulador de lecho fluidizado con drospirenona, etinilestradiol, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y activando el lecho fluidizado. Se pulverizó en forma continua una solución acuosa de aglutinante (HPC) sobre el lecho fluidizado, secando a la vez por calentamiento de la corriente de aire del lecho fluidizado. Al final del proceso, se introdujeron por aspiración en el granulador el 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, la croscarmelosa y el estearato de magnesio y se los mezcló con los granulos manteniendo el lecho fluidizado. Los granulos resultantes se comprimieron para formar núcleos de comprimidos usando una prensa para comprimidos. Se observó una estabilidad satisfactoria del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio bajo diversas condiciones de almacenamiento. Asimismo, y como se puede ver en la Fig. 3, se observó un perfil de liberación inmediata de la drospirenona, es decir, la disolución de la drospirenona fue similar al perfil de disolución del anticonceptivo oral Yasmin® que contiene drospirenona. Ejemplo 6 - Granulación en lecho fluidizado: celulosa microcristalina Se preparó un núcleo de comprimido de 80 mg que tenía la siguiente composición: Ingrediente Cantidad (mg) Etinilestradiol (como complejo de ß-ciclodextrina micronizada) 0,030 Drospirenona micronizada 3,000 Metafolin® 0,451 Celulosa microcristalina (Avicel® PH-101 ) 71 ,719 HPC, viscosidad 5 1 ,600 Croscarmelosa sódica 1 ,600 Estearato de magnesio 1.600 Se hizo una preparación granulada como se describe en el Ejemplo 5. Se observó una estabilidad satisfactoria del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio bajo diversas condiciones de almacenamiento. Como se puede ver en la Fig. 3, la drospirenona se liberó más lentamente de este comprimido que del comprimido preparado en el Ejemplo 5. De todos modos, la liberación de la drospirenona siguió siendo satisfactoria y similar al perfil de disolución del anticonceptivo oral Yasmin® que contiene drospirenona.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica sólida, CARACTERIZADA PORQUE comprende un progestágeno, un estrógeno, un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, y por lo menos un excipiente o vehículo adecuado para uso farmacéutico.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA PORQUE el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), dienogest, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADA PORQUE el progestágeno es drospirenona.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADA PORQUE el estrógeno es etinilestradiol.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el progestágeno es drospirenona y el estrógeno es etinilestradiol.

7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el estrógeno está en forma de un complejo estrógeno-ciclodextrina.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADA PORQUE la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y-ciclodextrina y sus derivados.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADA PORQUE la ciclodextrina es ß-ciclodextrina o sus derivados.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el progestágeno está micronizado.

11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el estrógeno está micronizado.

12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-1 1 , CARACTERIZADA PORQUE el complejo estrógeno-ciclodextrina está micronizado.

13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE el ácido tetrahidrofólico es el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, CARACTERIZADA PORQUE la sal del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es la sal cálcica.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, CARACTERIZADA PORQUE la sal cálcica del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico está en forma cristalina.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, CARACTERIZADA PORQUE la forma cristalina es la forma cristalina Tipo I.

17. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición es una composición granulada.

18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la disolución in vitro del progestágeno es tal que por lo menos el 70%, preferiblemente por lo menos el 80%, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos, determinado por el Método de Paleta II de la USP XXIX usando agua, o HCI 0,1 N, a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.

19. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la disolución in vitro del estrógeno es tal que por lo menos el 70%, preferiblemente por lo menos el 80%, se disuelve de la composición dentro de los 30 minutos, determinado por el Método de Paleta II de la USP XXIX usando agua, o HCI 0,1 N, a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.

20. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición tiene una estabilidad tal que por lo menos el 80% de la cantidad inicial del ácido tetrahidrofólico está presente en la composición después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 24 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. 21. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

CARACTERIZADA PORQUE la composición tiene una estabilidad tal que por lo menos el 90% de la cantidad inicial del ácido tetrahidrofólico está presente en la composición después de su almacenamiento en un envase cerrado durante 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa.

22. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende celulosa microcristalina.

23. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10-99% en peso de la composición, preferentemente en una cantidad del 50-99% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 75-99% en peso de la composición, más preferentemente aún en una cantidad del 80-97% en peso de la composición, óptimamente en una cantidad del 85-97% en peso de la composición.

24. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende lactosa monohidrato.

25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende lactosa monohidrato en una cantidad del 10-99% en peso de la composición, preferentemente en una cantidad del 50-99% en peso de la composición, más preferentemente en una cantidad del 75-99% en peso de la composición, más preferentemente aún en una cantidad del 80-97% en peso de la composición, óptimamente en una cantidad del 85-97% en peso de la composición.

26. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende celulosa microcristalina y lactosa monohidrato.

27. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, CARACTERIZADA PORQUE la composición comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 20-80% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 20-80% en peso de la composición, preferentemente celulosa microcristalina en una cantidad del 20-60% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 40-80% en peso de la composición, más preferentemente celulosa microcristalina en una cantidad del 20-45% en peso de la composición y lactosa .monohidrato en una cantidad del 40-70% en peso de la composición, óptimamente celulosa microcristalina en una cantidad del 25-36% en peso de la composición y lactosa monohidrato en una cantidad del 52-63% en peso de la composición.

28. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición no contiene una vitamina B, tal como vitamina B6 y/o vitamina B12.

29. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA PORQUE la composición contiene menos del 2% de polivinilpirrolidona (PVP) en peso de la composición, preferentemente menos del 1 % de PVP en peso de la composición, más preferentemente menos del 0,5% de PVP en peso de la composición.

30. Una forma farmacéutica oral sólida, CARACTERIZADA PORQUE comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29.

31. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 30, CARACTERIZADA PORQUE está en forma de dosis unitarias.

32. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 31 , CARACTERIZADA PORQUE la dosis unitaria oral sólida está en forma de comprimido, cápsula o sachet.

33. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 32, CARACTERIZADA PORQUE la dosis unitaria oral sólida está en forma de comprimido.

34. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 33, CARACTERIZADA PORQUE el comprimido está recubierto.

35. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 34, CARACTERIZADA PORQUE el comprimido está recubierto con película.

36. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-35, CARACTERIZADA PORQUE comprende una cantidad de progestágeno que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 0,25-4 mg, tal como una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 1 -4 mg, p. ej., una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 2-4 mg, preferentemente cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona entre 2,5-3,5 mg, óptimamente una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de drospirenona de aproximadamente 3 mg.

37. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-36, CARACTERIZADA PORQUE comprende una cantidad de estrógeno que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol entre 0,005-0,05 mg, tal como una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol entre 0,01-0,05 mg, preferentemente una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente' equivalente de etinilestradiol entre 0,015-0,035 mg, óptimamente una cantidad que corresponde a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol de aproximadamente 0,02 mg o aproximadamente 0,03 mg.

38. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-37, CARACTERIZADA PORQUE comprende 0,25-4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol, tal como 1 -4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol, p. ej., 2-4 mg de drospirenona y 0,01-0,05 mg de etinilestradiol, preferentemente 2,5-3,5 mg de drospirenona y 0,015-0,035 mg de etinilestradiol, más preferentemente aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,03 mg de etinilestradiol, o aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,02 mg de etinilestradiol.

39. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-38, CARACTERIZADA PORQUE comprende ácido tetrahidrofólico en una cantidad de 0,1 -5 mg, tal como una cantidad de 0,1 -2,5 mg, p. ej., una cantidad de 0,2-0,8 mg, preferentemente una cantidad de 0,3-0,7 mg, más preferentemente una cantidad de 0,4-0,6 mg, óptimamente una cantidad de 0,42-0,49 mg.

40. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-39, CARACTERIZADA PORQUE comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 10-80 mg, preferentemente una cantidad de 40-80 mg, más preferentemente una cantidad de 60-80 mg, más preferentemente aún en una cantidad de 65-80 mg, óptimamente en una cantidad de 65-77 mg.

41. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-40, CARACTERIZADA PORQUE comprende lactosa monohidrato en una cantidad de 10-80 mg, preferentemente una cantidad de 40-80 mg, más preferentemente una cantidad de 60-80 mg, más preferentemente aún una cantidad de 65-80 mg, óptimamente una cantidad de 65-77 mg.

42. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-41 , CARACTERIZADA PORQUE comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-65 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 15-65 mg, preferentemente celulosa microcristalina en una cantidad de 15-50 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 25-65 mg, más preferentemente celulosa microcristalina en una cantidad de 15-35 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 30-55 mg, óptimamente celulosa microcristalina en una cantidad de 20-30 mg y lactosa monohidrato en una cantidad de 40-50 mg.

43. Un proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -29, CARACTERIZADO PORQUE comprende los pasos de: (i) someter un progestágeno, un estrógeno y por lo menos un excipiente adecuado para uso farmacéutico a un proceso de granulación, (ii) mezclar un ácido tetrahidrofólico o una de sus sales con los gránulos formados en el paso (i), y (iii) optativamente, continuar el proceso de granulación, y/o (iv) optativamente, recolectar los gránulos.

44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, CARACTERIZADO PORQUE el paso de granulación se lleva a cabo mediante granulación en lecho fluido.

45. Granulos, CARACTERIZADOS PORQUE se pueden obtener mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 43 o 44.

46. Un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42, CARACTERIZADO PORQUE comprende los pasos de: (i) preparar granulos de acuerdo con el proceso que se define en la reivindicación 43 o 44, y (ii) formular los gránulos en formas farmacéuticas orales sólidas.

47. Una forma farmacéutica oral sólida, CARACTERIZADA PORQUE se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 46.

48. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29 o uso de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42, CARACTERIZADO PORQUE es para la anticoncepción femenina.

49. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29 o uso de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42, CARACTERIZADO PORQUE es para inhibir la ovulación en una mujer.

50. Un método para la anticoncepción femenina, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrar a una mujer una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -29 o una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42.

51. Un método para inhibir la ovulación en una mujer, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrar a una mujer una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -29 o una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42.

52. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -29 o uso de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42, CARACTERIZADO PORQUE es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, condiciones o síntomas que se asocian con niveles insuficientes de estrógenos en endógenos en una mujer.

53. Un método para el tratamiento de enfermedades, condiciones o síntomas que se asocian con niveles insu-ficientes de estrógenos en endógenos en una mujer, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrar a dicha mujer una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -29 o una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-42.

54. Una preparación farmacéutica o conjunto de elementos, CARACTERIZADA PORQUE consiste esencialmente en 21 , 22, 23 o 24 dosis unitarias -orales sólidas envasadas separadas y extraíbles en forma individual como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 30-42, colocadas en una unidad de envase, y 7, 6, 5 o 4 dosis unitarias orales sólidas envasadas separadas y extraíbles en forma individual que contienen un ácido tetrahidrofolico como único principio activo colocadas en una unidad de envase.