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MX2008016569A - Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador. - Google Patents

Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador.

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MX2008016569A
MX2008016569A MX2008016569A MX2008016569A MX2008016569A MX 2008016569 A MX2008016569 A MX 2008016569A MX 2008016569 A MX2008016569 A MX 2008016569A MX 2008016569 A MX2008016569 A MX 2008016569A MX 2008016569 A MX2008016569 A MX 2008016569A
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MX
Mexico
Prior art keywords
tadalafil
weight
solid
carrier
solid combination
Prior art date
Application number
MX2008016569A
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English (en)
Inventor
Boaz Pal
Ilan Zalit
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales apropiadas para la elaboración de formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral que aseguran la rápida disolución del tadalafil inhibidor de la fosfodiesterasa 5. En particular, las composiciones farmacéuticas contienen combinaciones sólidas de tadalaf ji que muestran una elevada solubilidad y elevado grado de disolución. La invención se refiere además a métodos para la elaboración de estas formulaciones farmacéuticas y el uso de tales formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas a inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE 5).

Description

COMPOSICIONES SÓLIDAS QUE CONTIENEN TADALAFIL Y AL MENOS UN PORTADOR SOLICITUDES RELACIONADAS Esta Solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/819,215, presentada el 7 de julio de 2006, cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para la creación de formulaciones farmacéuticas que aseguran la rápida disolución del tadalafil inhibidor de la fosfodiesterasa 5. En particular, las composiciones farmacéuticas contienen combinaciones de tadalafil que demuestran una elevada solubilidad y grado de disolución. La invención se refiere además a métodos para la preparación de estas formulaciones farmacéuticas y el uso de tales composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas a inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE 5) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una amplia variedad de procesos biológicos, incluyendo la contracción muscular cardiaca, la regulación del flujo sanguíneo, la transmisión neural, la secreción glandular, la diferenciación celular y la expresión de genes se encuentra afectada por niveles de creación continua de los segundos mensajeros biológicos nucleótidos cíclicos cAmp y cGMP. Los receptores intracelulares para estas moléculas incluyen aparentemente proteína quinasa (PGK) dependiente de nucleótido cíclico, canales de apertura al nucleótido cíclico, y fosfodiesterasas clase I (PDEs) . Las PDEs constituyen una gran familia de proteínas, las cuales han sido presentadas por Sutherland y colaboradores (Rail & Sutherland 1958, Butcher & Sutherland 1962) . La familia de las fosfodiesterasas nucleótidas cíclicas parece catalizar la hidrólisis de nucleótidos cíclicos 3', 5' a los correspondientes monofosfatos 5' .
El Tadalafil, ingrediente activo en Cialis ®, ha sido utilizado para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. La información prescripta para Cialis ® describe a este producto como una tableta con forma de almendra con cubierta transparente para ser administrada por vía oral, que contiene tadalafil y los siguientes ingredientes activos: croscarmelosa sódica, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, óxido de hierro, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, talco, dióxido de titanio y triacetina. Ver http : //pi . lilly . com/us/cialis-pi .pdf .
El tadalafil tiene la denominación química (6R trans)-6-(1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-pirazino [1 ' , 2 ' : 1 , 6] irido [3 , 4-b] indol-1 , 4-dion . La estructura asignada al tadafil se muestra a continuación. (CAS#171596-29-5) : Se comprende que el Tadafil es un sólido prácticamente insoluble en agua y solo apenas soluble en algunos solventes orgánicos, como el metanol, etanol, y acetona. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 841, 167 informa que el tadalafil tiene una solubilidad de aproximadamente 2 //g por mililitro de agua a 25° C.
Los compuestos con baja solubilidad en agua pueden tener un elevado grado de disolución y baja biodisponibilidad. Ver, por ejemplo, Ansel y siguientes, Pharmaceutical Dosage Forms and Delvery Methods (6th ed., 1995), p. 105,108.
Se han aplicado diferentes técnicas con el fin de superar la aparente pobre solubilidad del tadalafil en agua. La Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 01/08686 parece revelar una formulación farmacéutica que contiene tadalafil en forma de "droga libre" en adición con diluyente, lubricante, un ligando hidrofílico, y un desintegrador.
Otra técnica que se aplica con el fin de mejorar la solubilidad comprende la preparación de formulaciones mediante la utilización de "coprecipitados" de tadalafil, caracterizado porque se coprecipita una "mezcla íntima" de tadalafil y un portador en un solvente no acuoso miscible en agua y, opcionalmente, agua a partir de una "mezcla íntima" utilizando un "medio de coprecipitación" acuoso en el cual el portador es sustancialmente soluble. Ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5.985.326, donde una vez más puede ausentarse algo de claridad. La patente "326 resulta desdeñosa respecto de los supuestos procesos en base a solventes.
Las cápsulas blandas en gel que contienen tadalafil suspendido en un solvente farmacéuticamente aceptable también han sido aparentemente desarrolladas en un intento por preparar formulaciones de tadalafil con una supuesta biodisponibilidad mejorada .
La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6.821.975 se incluye en el "Libro Naranja" de la FDA [Administración Federal de Drogas y Alimentos] para el producto Cialis ®, y es asignado en su carátula a la compañía que comercializa Cialis ®. Esta patente está dirigida a una "forma de partícula de droga libre" de tadalafil "que contiene partículas de un compuesto caracterizado porque al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 40 micrones" . Al parecer, preferentemente al menos 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micrones.
De todos modos, se cree que aún con aplicaciones de esta técnica, solo una fracción del tadalafil presente alcanza el torrente sanguíneo luego de haber administrado las formulaciones .
Existe una continua necesidad en el arte de formulaciones farmacéuticas de tadalafil con mejores índices de disolución y una mejor biodisponibilidad. La invención inmediata suministra formulaciones farmacéuticas o composiciones de tadalafil con un grado significativamente superior de solubilidad y disolución comparado con Cialis ® y un tadalafil de venta libre con un fino tamaño de partícula.
EXTRACTO DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención se refiere a una combinación sólida que incluye tadalafil y al menos un portador, caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso (peso %) del tadalafil consiste en una asociación estrecha con al menos un portador y caracterizada porque el 80% en peso de tadalafil se disuelve en aproximadamente 10 minutos cuando se prueba una muestra de la combinación sólida que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que incluye 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm. Preferentemente, al menos aproximadamente 85% en peso del tadalafil no se encuentra en forma cristalina. Preferentemente, la combinación sólida tiene forma de solución sólida. Preferentemente, al menos 60% en peso, más preferentemente al menos 70% en peso, de tadalafil se disuelve en aproximadamente 5 minutos bajo estas condiciones.
Las combinaciones sólidas pueden estar incluidas en combinaciones farmacéuticas que también incluyen tadalafil en forma de droga libre y que contienen una distribución de tamaño de partículas tal que d(0.9) es mayor de aproximadamente 40 µp. Preferentemente, en dichas composiciones farmacéuticas, el 50% en peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve en aproximadamente 5 minutos y el 70% en peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve en aproximadamente 10 minutos cuando se prueba una muestra de la composición farmacéutica que contiene 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de lOOOmL que incluye 0,15% en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
Se prefiere aún más, en las soluciones sólidas, que sustancialmente todo el tadalafil sea en solución. También se prefiere que al menos un portador sea un polímero hidrofílico. Preferentemente, la proporción de tadalafil respecto de al menos un portador es desde aproximadamente 1:0,5 hasta aproximadamente 1:20, más preferentemente la proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:10, aún más preferentemente la proporción es desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 1:6, y aún más preferentemente la proporción es de aproximadamente 1:5 en peso. Preferentemente, el portador es povidona, hidroxipropil metil celulosa, o glicol de polietileno. Más preferentemente, el portador es povidona (también conocida como polivinilpirrolidona) .
En otro aspecto, la invención se refiere a una combinación sólida que incluye tadalafil y al menos un portador caracterizado porque al menos aproximadamente 85% en peso del tadalafil se encuentra en solución sólida en al menos un portador. Preferentemente, al menos el 80% en peso del tadalafil se disuelve en aproximadamente 10 minutos cuando se prueba una muestra de la combinación sólida que contiene 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de lOOOmL que incluye 0,15% en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
Las combinaciones sólidas pueden ser incluidas en composiciones farmacéuticas que también incluyen tadalafil en forma de droga libre y contiene una distribución de tamaño de partícula semejante que el valor de d(0,9) es superior a aproximadamente 40 /xm. Preferentemente, en tales composiciones farmacéuticas, el 50% en peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve en aproximadamente 5 minutos y el 70% en peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve en aproximadamente 10 minutos cuando se prueba una muestra de la composición farmacéutica que contiene 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de lOOOmL que incluye 0,15% en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
Preferentemente, en las combinaciones sólidas, sustancialmente todo el tadalafil se encuentra en solución sólida en al menos un portador. También se prefiere que al menos un portador sea un polímero hidrofílico. Preferentemente, al menos un portador se encuentra presente en una cantidad de forma tal que la proporción del tadalafil hacia al menos un portador es desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 1:6 en peso. Preferentemente, al menos ese portador es povidona, hidroxipropil metilcelulosa, o polietileno glicol . Se prefiere en especial Povidona .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la creación de una combinación sólida que incluye tadalafil y al menos un portador. El método incluye los siguientes pasos: a) combinar el tadalafil, el portador y al menos un solvente para formar una solución; y b) remover el solvente de la combinación a fin de obtener el compuesto sólido.
Preferentemente, en el método, la combinación sólida es una solución sólida. Se prefiere más aún que el portador sea povidona, hidroxipropil metilcelulosa, o polietileno glicol. También se prefiere que el solvente sea un alcohol alifático inferior o cetona C3-C8. Se prefiere aún más que el solvente permita la solubilidad del tadalafil de al menos aproximadamente 1,2 mg de tadalafil por lmL de solvente a 25°C. Preferentemente, el solvente se remueve por evaporación. Se prefiere que la extracción del solvente sea efectuada con un secador de lecho fluidizado, preferentemente atomizando la solución dentro de un secador de lecho fluidizado inicialmente vacío. Preferentemente, el solvente es una mezcla de acetona y agua en una proporción de acetona a agua desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1:1, más preferentemente desde aproximadamente 11:2 hasta aproximadamente 3:1. Preferentemente, la solución se atomiza sobre al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el secador de lecho fluidizado. En otro aspecto, el solvente es removido mediante secado por atomización.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a una combinación sólida que incluye tadalafil que, cuando se prueba en una solución acuosa con un pH entre aproximadamente 4,5 y 7,0, al menos el 80% en peso del tadalafil se disuelve dentro de aproximadamente 10 minutos. Preferentemente, al menos 60% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente. Preferentemente, la combinación sólida incluye al menos un portador.
En otro aspecto, la invención se refiere a una combinación sólida que incluye aproximadamente 20 mg de tadalafil caracterizada porque al menos el 80% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente cuando se lo prueba en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de lOOOmL que incluye 0,15% en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm. Preferentemente, al menos el 60% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos. Preferentemente, la combinación sólida incluye al menos un portador.
En otro aspecto, la invención se refiere a una combinación sólida de tadalafil con mayor solubilidad (o al menos una mayor solubilidad en un medio de agua) en comparación con una forma de droga libre de tadalafil que tiene una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) es de aproximadamente 4µp?.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica oral sólida que incluye tadalafil, caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso del tadalafil se encuentra en forma no cristalina. Preferentemente, el tadalafil está en una forma amorfa.
En otro aspecto, la invención se refiere a una combinación sólida que incluye tadalafil y al menos un portador caracterizada porque el tadalafil y al menos ese único portador se encuentran en una íntima asociación formada por la evaporación del solvente a partir de una solución de tadalafil y al menos un portador. Preferentemente, el portador es povidona y el tadalafil y la povidona están presentes en una proporción de aproximadamente 1:5 en peso.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica de tadalafil que incluye a) tadalafil en forma amorfa en asociación íntima con al menos un portador, y b) tadalafil en forma de droga libre con una distribución de tamaño de partícula semejante que el valor d(0,9) es superior a aproximadamente 40µp?. Preferentemente, las partes a) y b) se encuentran presentes en semejante proporción que el 50% en peso de tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente y el 70% en peso de tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente cuando se prueba una muestra de la composición farmacéutica que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de lOOOmL que incluye 0,15% en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37°C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 compara el perfil de disolución de una combinación sólida de la presente invención con el de la versión comercial de las tabletas de tadalafil (Cialis ® 20 mg) , y con el de las partículas de tadalafil que tienen un tamaño de partícula d (0, 9) =~ (aproximadamente) 50µt? y con lo logrado por medios convencionales .
La figura 2 compara los perfiles de disolución de una combinación sólida de la presente invención con los de la partículas micronizadas de tadalafil que tienen un tamaño de partícula de d(0,9)= -(aproximadamente) 4/xm.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una incorporación, la presente invención suministra combinaciones sólidas que incluyen tadalafil y al menos un portador, caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso del tadalafil se encuentra en asociación íntima con el único portador, opuesto a lo que sucede en la forma de droga libre. Preferentemente, al menos el 85% del tadalafil no está en forma cristalina .
Tal como aquí se lo utiliza, el término "tadalafil" hace referencia al tadalafil de base libre y a las sales farmacéuticamente aceptables y solventes provenientes del mismo, aunque no existe intención alguna de limitar el alcance de los compuestos del tadalafil. Preferentemente, el tadalafil en las combinaciones sólidas y en los métodos aquí descritos para la formación de las combinaciones sólidas es la base libre.
"Asociación íntima" o "asociado íntimamente" se refiere a la interacción a nivel molecular entre al menos el único portador y el tadalafil, sin haber una fase de tadalafil por separado que sea fácilmente detectable. Esto es, el portador y el tadalafil se encuentran incluidos en la misma y única fase.
"Droga libre" o "forma de droga libre" se refieren a partículas sólidas de tadalafil, no en asociación íntima con un portador, apropiadas para uso farmacéutico.
"No cristalina" y "en forma no cristalina" se refiere a materiales que no producen patrones de difracción en polvo de rayos X que tienen picos característicos del tadalafil cristalino y que no muestran un endodermo perceptible en la calorimetría diferencial de barrido en condiciones ordinarias - por ejemplo mediante la utilización de índices de calentamiento de 2 a 20 grados por minuto. El tadalafil amorfo es un ejemplo del tadalafil no cristalino.
Tal como aquí se lo utiliza en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a la normal variación en la cantidad medida que podría esperar un artesano experimentado al realizar la medición y al ejercitar un nivel de cuidado afín al objetivo de la medición y a la precisión del equipamiento de medición utilizado.
Preferentemente, el tadalafil no cristalino se detecta en combinaciones sólidas. El tadalafil en las combinaciones sólidas de la invención se encuentra preferentemente en estado amorfo.
Preferentemente, las combinaciones sólidas son soluciones sólidas de tadalafil en el portador.
En soluciones sólidas, las propiedades físicas individuales relacionadas a la estructura cristalina de los componentes presentes en inferiores cantidades, a las que normalmente se hace referencia como soluto/s, están perdidas. La presencia del/los soluto/s puede detectarse espectroscópicamente o midiendo las propiedades coligativas de la solución sólida.
Aún en las soluciones sólidas, una porción del taladafil puede salir de la solución o permanecer sin disolverse en el portador sin apartarse del ámbito de la invención.
De todos modos, en las soluciones sólidas, al menos el 85% en peso del tadalafil se encuentra en solución en la solución sólida. Más preferentemente, al menos aproximadamente el 90% en peso, aún más preferentemente al menos aproximadamente el 95% en peso, y aún más preferentemente al menos aproximadamente el 99% en peso del tadalafil se encuentra en solución en la solución sólida. Esto es, en una incorporación más preferida, todo o gran parte del tadalafil se encuentra en solución en la solución sólida .
Muchos portadores sólidos inertes farmacéuticamente aceptables son apropiados para las combinaciones sólidas de la invención, incluyendo azúcares y polímeros.
Preferentemente, al menos ese único portador es un polímero hidrofílico como la povidona, el hidroxipropil metilcelulosa, y el polietileno glicol. Más presentemente, el portador es la povidona. El hidroxipropil metilcelulosa ftalato, el polimetiacrilato y el hidroxipropil celulosa también pueden resultar adecuados como portadores en la presente invención pero no son portadores cuya utilización se prefiera para la práctica de la presente invención.
Preferentemente, como mínimo, uno utilizará al menos una cantidad de portador suficiente como para mantener al menos el 85% del tadalafil en asociación íntima con, preferentemente en solución sólida en, el portador. Normalmente, la droga para la proporción de peso del portador en las combinaciones sólidas de la presente invención va de aproximadamente 1:0,5 hasta aproximadamente 1:20, más preferentemente aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 1:10, aún más preferentemente aproximadamente de 1:3 hasta aproximadamente 1:6 y más preferentemente aproximadamente 1:5.
Las combinaciones sólidas de la presente invención pueden prepararse a) combinando tadalafil, al menos un portador, y al menos un solvente para formar una solución; y b) removiendo el solvente para obtener una combinación sólida. Preferentemente, la combinación sólida que se prepara mediante este método se encuentra en forma de solución sólida, caracterizada porque la mayor parte, más preferentemente todo, el tadalafil se encuentra en solución sólida en al menos un portador.
De manera opcional, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden combinarse en el paso a) o pueden agregarse a la solución en el paso b) .
Los solventes apropiados para preparar las combinaciones sólidas incluyen a) solventes orgánicos y b) combinaciones de solventes orgánicos y agua, capaces de disolver al menos el 85% en peso del tadalafil y sustancialmente todo el portador. Preferentemente, el solvente es capaz de disolver al menos el 85% en peso del tadalafil y el 85% en peso del portador. Aún más preferentemente, el solvente es capaz de disolver sustancialmente todo el tadalafil y el portador. Más preferentemente, el solvente es capaz de disolver todo el tadalafil y todo el portador.
Ejemplos de solventes apropiados incluyen alcoholes alifáticos inferiores y cetonas C3-C8.
"Alcoholes alifáticos inferiores" aquí hacen referencia a los compuestos orgánicos que tiene la estructura general R-OH, caracterizado porque R es un grupo alquilo lineal o un grupo alquilo C1-C6 ramificado. Los alcoholes alifáticos inferiores que se prefieren para ser utilizados en el proceso de la invención incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA), y butanol . Las cetonas C3 y C8 que son útiles como solventes en la invención incluyen acetona, metil isobutil cetona (MIBK) y metil etil cetona (MEK) . En especial, los solventes preferidos son el etanol, la acetona y el alcohol isopropílico. Más preferentemente, el solvente es etanol. Las combinaciones preferidas de solvente orgánico y agua incluyen acetona y agua, preferiblemente en una proporción de acetona: agua desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1:1, más preferentemente en una proporción de aproximadamente 11:2 hasta aproximadamente 3:1.
Preferentemente, al menos el único solvente es aquel en el cual el tadalafil tiene una solubilidad de al menos aproximadamente 1,2 mg de tadalafil por 1 mL de solvente a 25°C.
Preferentemente, al menos 85% en peso del tadalafil y una mayoría del portador están en solución en al menos un solvente . Más preferentemente, al menos un 85% en peso del tadalafil y el 85% en peso del portador están en solución en al menos un solvente. Aún más preferentemente, gran parte del tadalafil y del portador están en solución en al menos un solvente. En incorporaciones particularmente preferidas, todo el tadalafil y todo el portador están en solución en al menos un solvente.
En una incorporación de la invención, la combinación de tadalafil, al menos un portador y al menos un solvente incluye el paso de mezclar un solvente con tadalafil y al menos un portador en cualquier orden. El tadalafil, el portador, y el solvente se mezclan mediante la aplicación de cualquier método apropiado de mezclado, como la utilización de mezcladoras magnéticas, batidoras mezcladoras, cocteleras, o sonificación, para mencionar solo algunos .
El tadalafil en cualquiera de sus formas (por ejemplo cristalina o amorfa) puede utilizarse como material de partida para preparar las combinaciones sólidas.
El tadalafil puede sintetizarse mediante cualquier método apropiado .
La remoción del solvente puede llevarse a cabo mediante la aplicación de cualquier método apropiado. El método preferido es la evaporación. Los métodos particularmente preferidos de remoción de al menos un solvente incluyen el secado en lecho fluidizado y el secado por atomización de la solución de tadalafil. "El secado por atomización" se refiere en general a los procesos que comprenden la ruptura de mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y a la rápida remoción del solvente de la mezcla. En un equipo convencional de secado por atomización, existe una fuerte fuerza de conducción hacia la evaporación del solvente de las gotas, la cual puede proveerse mediante el suministro de un gas caliente de secado. Los procesos de secado por atomización y el equipamiento se encuentran descritos en Perry's Chemical Engineer's Handbook, pgs . 20-54 hasta 20-57 (Sexta Edición 1984) .
Las combinaciones sólidas obtenidas de tadalafil en asociación íntima con al menos un portador pueden ser recuperadas y secadas . Las combinaciones sólidas pueden formularse dentro de las composiciones farmacéuticas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo surfactantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) , atadores, rellenos, deslizantes, lubricantes, desintegradotes y similares pueden utilizarse en estas composiciones. Por ejemplo, las combinaciones sólidas pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas orales sólidas útiles para realizar por ejemplo, formas sólidas de administración oral tales como cápsulas, tableta o cápsulas de gel. En una incorporación ejemplar, las combinaciones sólidas se recogen y utilizan así dentro de una cápsula u opcionalmente se las combina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo surfactantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) , atadores, rellenos, deslizantes, lubricantes, desintegradotes y similares, en una composición farmacéutica que puede ser procesada para, por ejemplo, una forma de administración farmacéutica., Las combinaciones sólidas que son formuladas en composiciones farmacéuticas y luego a una forma de administración como una tableta incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables cuyas funciones incluyen ayudar a ligar el ingrediente activo y otros excipientes luego de la compresión. Pueden agregarse lubricantes, por ejemplo, durante la formulación de tabletas para reducir la adhesión y facilitar el escape del tinte y la fuerza de la tableta.
En otra incorporación, las combinaciones sólidas son formuladas en composiciones farmacéuticas para una administración parental, rectal, transdérmica, bucal, o nasal. Las formas adecuadas para una administración parental incluyen una solución acuosa o no acuosa o emulsión, mientras que las formas de administración adecuadas para una administración rectal incluyen supositorios con vehículo hidrofílico o hidrofóbico. Para una administración tópica, la invención suministra sistemas de distribución transdérmica conocidos en el arte, y para la distribución nasal existen adecuados sistemas de distribución en aerosol conocidos en el arte. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que son administradas vía oral.
Como alternativa a recoger las combinaciones sólidas de tadalafil luego de la remoción del solvente y luego agregar uno o más excipientes, estos dos pasos pueden combinarse en un solo paso, por ejemplo, atomizando la solución que contiene el tadalafil, el portador y el solvente sobre un lecho fluidizado del excipiente mientras se seca. Como resultado, la combinación sólida se formará en el excipiente.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener tadalafil adicional, esto es tadalafil en adición al tadalafil de la combinación sólida. En consecuencia, se puede controlar el índice de disolución a partir de una composición de tadalafil para ajustarse a un perfil dentro de los límites de un gran alcance. Por ejemplo, donde se prefiere un índice de disolución inferior, la composición deberá contener preferentemente un gran porcentaje de tadalafil (droga libre) "adicional" en comparación con una composición en la cual se desea un índice de disolución superior.
El tadalafil en forma de droga libre que es utilizado para ajustar la disolución es preferentemente aquel con una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) sea superior a aproximadamente 40 /¿m, por ejemplo, aproximadamente 50 µp?.
La cantidad de combinación sólida utilizada en la formulación farmacéutica es preferentemente una cantidad que suministre una cantidad efectiva de tadalafil en términos terapéuticos. Podrá advertirse que la cantidad de combinación sólida utilizada varía de acuerdo con a proporción droga-portador en las partículas.
Cantidad "efectiva" o "efectiva en términos terapéuticos" de una droga o agente farmacéuticamente activo se refiere a la cantidad de una droga o agente que es no tóxica y suficiente para suministrar el efecto deseado, por ejemplo, el tratamiento de la disfunción eréctil.
La cantidad de inhibidor de la PDE5 administrado y el régimen de dosificación utilizado, dependerá de la droga en particular que ha sido seleccionada, la edad y la condición general del sujeto que está siendo tratado, la severidad de la condición del sujeto, y el juicio del médico recetante. De esta forma, a causa de la variabilidad que existe de paciente a paciente, las dosis son solo un lineamiento y el médico puede ajustar las dosis de los compuestos a fin de lograr el nivel de tratamiento efectivo que el médico considere adecuado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe equilibrar una serie de factores tales como la edad del paciente y la presencia de otras enfermedades o condiciones preexistentes .
La composición farmacéutica puede ser administrada en mamíferos. Preferentemente, el mamífero es un humano. Preferentemente, la formulación farmacéutica es administrada para tratar la disfunción eréctil.
"Tratar", "tratada", y "tratamiento" hacen referencia a por lo menos uno de los siguientes aspectos: reducir la severidad y/o frecuencia de los síntomas, eliminar los síntomas y/o causa subyacente, prevenir la aparición de síntomas y/o su causa subyacente, o mejorar o remediar el daño. Por ejemplo, el presente método para "tratar" la disfunción eréctil, tal como aquí se utiliza el término, de esta forma abarca tanto a la prevención del desorden en un individuo predispuesto como al tratamiento del desorden en un individuo clínicamente sintomático.
Las combinaciones sólidas de la invención y las composiciones farmacéuticas que las incluyen preferentemente, permiten la rápida absorción y aparición del tadalafil inhibidor de la PDE en mamíferos.
En particular, el tadalafil se libera preferentemente de la combinación sólida o de una formulación farmacéutica que incluye la combinación sólida con la suficiente solubilidad para la absorción gastrointestinal en las regiones con pH neutro o levemente acidice Preferentemente, cuando se lo prueba en una solución acuosa con un pH que oscila desde aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 7,0, al menos el 80% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente.
Preferentemente, al menos el 60% en peso, más preferentemente el 70% en peso, de tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente bajo esas condiciones. Preferentemente, estos índices de disolución también pueden lograrse al probar las combinaciones que contienen 20 mg de tadalafil a condiciones al menos tan rigurosas como las que se ejemplifican en el Cuadro 1 (por ejemplo las condiciones que se muestran en el Cuadro 1) .
Se podrá observar que, aunque las combinaciones sólidas y formulaciones farmacéuticas o formas de dosificación que contienen las combinaciones sólidas pueden ser cubiertas (con, por ejemplo, una cubierta polimérica) , generalmente, cuando se evalúan los índices de disolución, las combinaciones sólidas son descubiertas .
En aún otra incorporación, las composiciones de la invención pueden incluir además mezclas de la combinación sólida de la invención, junto con el tadalafil en forma de droga libre. En este caso, preferentemente las partículas de tadalafil en forma de droga libre tienen una distribución del tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) es superior a 40 µt?, de manera que los índices de disolución intermedios se logran sin la utilización de tadalafil micronizado. Así, el artesano experimentado sabrá variar la proporción de combinación sólida y tadalafil en forma de droga libre con el fin de obtener la proporción de disolución deseada. Por ejemplo, el artesano experimentado puede lograr una proporción de disolución que equipare a Cialis® -a saber, preferentemente el 50% en peso del tadalafil en la composición se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente cuando se prueba una muestra de una composición que contiene 20 mg de tadalafil en condiciones al menos tan rigurosas como aquellas ejemplificadas en el Cuadro 1 (por ejemplo, las condiciones que se muestran en el Cuadro 1) .
EJEMPLOS Se utilizó un secador de lecho fluidizado Mini-Glatt modelo 7069, conforme las siguientes condiciones, a fin de remover el solvente en los ejemplos aquí descritos: Entrada precalentada : 40 °C - 60 °C Presión de atomización: 1,5-2 bares Temperatura del producto: 30°C-35°C Agitación (flujo de aire): 0,2 bares Bombeo : 9RPM Los patrones de disolución aquí descritos han sido determinados en un recipiente de disolución mediante la utilización de un Aparato USP 2 (Paletas) de acuerdo a las condiciones que se describen en el Cuadro 1. Las muestras fueron analizadas en línea por un detector UV.
Cuadro 1 : Condiciones de disolución Ejemplo 1: Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa-. Portador 1:5) Se formó una solución al disolver 300 mg de tadalafil con un tamaño de partícula d(0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp? en 240 mL de etanol utilizando un sonicador. El término d(0,9) = (aproximadamente) 50 µp? hace referencia al hecho de que al menos aproximadamente el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 50 µ?a. 1500 mg de povidona (PVP K-30) se disolvieron por completo en la solución mediante la utilización de un sonicador. El etanol se evaporó de la solución mediante el uso de un secador de lecho fluidizado de la forma descrita anteriormente para obtener un polvo seco (P-00464) .
Se recogió una muestra del polvo seco P-00464, que contenía 20 mg de tadalafil, y se determinó su patrón de disolución conforme a las condiciones del Cuadro 1. El patrón de disolución de P00464 fue comparado con los patrones de disolución de versiones comerciales de tabletas de tadalafil (Cialis ® 20 mg) y la sustancia de droga activa con una distribución del tamaño de partícula (PSD) de manera que el valor de d(0,9) (aproximadamente) 50 µ??. Los resultados de la prueba de disolución se encuentran ilustrados en la figura 1.
La cantidad de tadalafil disuelto a un punto de tiempo de 40 minutos demuestra que el tadalafil en solución sólida o combinación sólida tiene una solubilidad superior a las partículas de tadalafil con d(0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp?. El porcentaje de tadalafil disuelto luego de 5 minutos demuestra un mayor índice de disolución de tadalafil en solución sólida o forma de combinación sólida, en comparación con Cialis ® y con partículas de tadalafil con d(0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp?.
Ejemplo 2: Disolución más rápida y Mayor Solubilidad Total de Solución Sólida de Tadalafil en comparación con Tadalafil con PSD d(0,9) = ~ (aproximadamente) 4 µt?.
Para las pruebas de disolución se prepararon, de acuerdo con la descripción anterior, muestras de P-00464 del Ejemplo 1 y muestras de material activo de tadalafil con PSD de d (0,9) = ~ (aproximadamente) 4 µt? (designado TAPI AK-2186) . Los patrones de disolución de las muestras fueron determinados de acuerdo con las condiciones del Cuadro 1. Las muestras fueron analizadas en línea mediante detección UV, y se las comparó. La figura 2 ilustra los promedios de las muestras para cada droga .
Preparación de la muestra: Sustancia de droga activa: 1) Una muestra de 20 mg de tadalafil con PSD de d (0,9) = ~ (aproximadamente) 4 µ?? (designado TAPI AK-2186) fue ubicada en un tubo de vidrio. 2) Se agregaron 5 mL de 0,05% de peso de lauril sulfato de sodio al tubo. 3) La muestra se colocó en un sonicador durante 8 minutos, formando un lodo. 4) El lodo fue transferido a un recipiente de disolución para tomar la muestra.
P-00464 : 1) Se pesó y transfirió una muestra de 125 mg de P- 00464 del ejemplo 1 (equivalente a 20 mg de tadalafil) a un recipiente de disolución para tomar la muestra.
Más del 90% en peso de tadalafil en solución sólida se disuelve dentro de los 40 minutos, mientras que menos del 70% en peso de partículas de tadalafil con PSD d (0,9) = (aproximadamente) 4 µta se disuelve en el mismo punto.
Tal como podría advertir un experto en el arte, estos resultados demuestran que el tadalafil en una solución sólida tiene mayor proporción de disolución y mayor solubilidad que las partículas de tadalafil con PSD d (0,9) = ~ (aproximadamente) 4 µ??, lo cual, a su vez, demuestra que las combinaciones sólidas y las composiciones de la invención tienen una solubilidad significativamente superior en comparación con formas particuladas de droga libre de tadalafil.
Ejemplo 3: Solución Sólida de Taladafil (Proporción de Droga Activa: Portador-Eudragit® L-100 1:0,5) Se disuelven 1000 mg de tadalafil con tamaño de partícula d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µ?a en 1000 mL de etanol, para formar una solución. Se disuelven 500 mg de Eugragit® L-100 en la solución. El etanol se evapora de la solución mediante la utilización de un secador de lecho fluidizado para obtener polvo seco. Se recoge el polvo seco y se lo puede combinar en una formulación farmacéutica.
Ejemplo 4: Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:3) Se disuelven 300 mg de tadalafil con tamaño de partícula d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µ?? en 240 mL de etanol utilizando un sonicador, para formar una solución. Se disuelven 900 mg de hidroxipropil metil celulosa en la solución mediante la utilización de un sonicador. El etanol se evapora de la solución utilizando un secador de lecho fluidizado para obtener polvo seco. Se recoge el polvo seco y se lo puede combinar en una formulación farmacéutica.
Ejemplo 5: Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:7) Se disuelven 300 mg de tadalafil con tamaño de partícula d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 /xm en 240 mL de etanol utilizando un sonicador, para formar una solución. Se disuelven 2100 mg de polietileno glicol en la solución mediante la utilización de un sonicador. El etanol se evapora de la solución utilizando un secador de lecho fluidizado para obtener polvo seco. Se recoge el polvo seco y se lo puede combinar en una formulación farmacéutica .
Ejemplo 6: Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:20) Se disuelven 300 mg de tadalafil con tamaño de partícula d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp? en 240 mL de etanol utilizando un sonicador, para formar una solución. Se disuelven 6000 mg de povidona (PVK k-30) en la solución mediante la utilización de un sonicador. El etanol se evapora de la solución utilizando un secador de lecho fluidizado para obtener polvo seco. Se recoge el polvo seco y se lo puede combinar en una formulación farmacéutica .
Ejemplo 7: Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:10) Se disuelven 300 mg de tadalafil con tamaño de partícula d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 //m en 240 mL de etanol utilizando un sonicador, para formar una solución. Se disuelven 3000 mg de povidona (PVP k-30) en la solución mediante la utilización de un sonicador. El etanol se evapora de la solución utilizando un secador de lecho fluidizado para obtener polvo seco. Se recoge el polvo seco y se lo puede combinar en una formulación farmacéutica .
Ejemplo 8: Mezcla física 75% de Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:5 y 25% de droga libre Tadalafil (d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp?) Se mezclan 90 mg del polvo del ejemplo 1 (P-00464-equivalente a 15 mg de tadalafil) con 5 mg de materia prima de tadalafil que contiene PSD (distribución de tamaño de partícula) d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp?.
Luego de probar la mezcla física mediante la utilización del medio de disolución descrito anteriormente (en el ejemplo 1) , los resultados en cada intervalo de tiempo están cerca del medio pesado de la disolución de los dos componentes de la mezcla física, por ejemplo la disolución después de 5 minutos de una mezcla de 75% de solución sólida y 25% de droga libre es de la siguiente forma: = 0,75* (Disolución de solución sólida a los 5 minutos) + 0,25* (Disolución de droga libre a los 5 minutos) (Ver los datos de disolución suministrados en el ejemplo 1) .
Ejemplo 9: Mezcla física 25% de Solución Sólida de Tadalafil (Proporción de Droga Activa: Portador 1:5 y 75% de droga libre Tadalafil (d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µt?) Se mezclan 30 mg del polvo del ejemplo 1 (P-00464-equivalente a 15 mg de tadalafil) con 15 mg de materia prima de tadalafil que contiene PSD (distribución de tamaño de partícula) d (0,9) = ~ (aproximadamente) 50 µp? Luego de probar la mezcla física mediante la utilización del medio de disolución descrito anteriormente (en el ejemplo 1) , los resultados en cada intervalo de tiempo están cerca del medio pesado de la disolución de los dos componentes de la mezcla física, por ejemplo la disolución después de 5 minutos de una mezcla de 75% de solución sólida y 25% de droga libre es de la siguiente forma: = 0,25* (Disolución de solución sólida a los 5 minutos) + 0,75* (Disolución de droga libre a los 5 minutos) (Ver los datos de disolución suministrados en el ejemplo 1) .

Claims (51)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación sólida que contenga tadalafil y al menos un portador caracterizada porque aproximadamente el 85% de peso de tadalafil se encuentra en íntima asociación con al menos el único portador y caracterizado porque al menos el 80% de peso del tadalafil se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probar una muestra de la combinación sólida que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37°C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
2. La combinación sólida de la reivindicación 1 caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso del tadalafil no se encuentra en forma cristalina.
3. La combinación sólida de la reivindicación 2 caracterizada porque la combinación sólida es una solución sólida .
4. La combinación sólida de la reivindicación 1 caracterizada porque al menos aproximadamente el 60% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente.
5. La combinación sólida de la reivindicación 4 caracterizada porque al menos aproximadamente el 70% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente.
6. Una composición farmacéutica que contiene la combinación sólida de la reivindicación 1 y tadalafil en forma de droga libre y tiene una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d (0,9) es superior a aproximadamente 40 µp\.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, caracterizada porque el 50% de peso de tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente y caracterizada porque el 70% de peso del tadalafil de la composición farmacéutica se- disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probar una muestra de la composición farmacéutica que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
8. La combinación sólida de la reivindicación caracterizada porque sustancialmente todo el tadalafil encuentra en solución en la solución sólida.
9. La combinación sólida de la reivindicación 1 caracterizada porque al menos un portador es un polímero hidrofílico .
10. La combinación sólida de la reivindicación 9 caracterizada porque al menos un único portador está presente en una cantidad tal que la proporción de tadalafil respecto de al menos el único portador en la solución sólida es desde aproximadamente 1:0,5 hasta aproximadamente 1:20 en peso.
11. La combinación sólida de la reivindicación 9 caracterizada porque al menos un único portador está presente en una cantidad tal que la proporción de tadalafil respecto de al menos el único portador en la solución sólida es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:10 en peso.
12. La combinación sólida de la reivindicación 9 caracterizada porque al menos un único portador está presente en una cantidad tal que la proporción de tadalafil respecto de al menos el único portador en la solución sólida es desde aproximadamente 1 : 3 hasta aproximadamente 1:6 en peso .
13. La combinación sólida de la reivindicación 9 caracterizada porque al menos un portador está presente en una cantidad tal que la proporción de tadalafil respecto de al menos el único portador en la solución sólida es de aproximadamente 1:5 en peso.
14. La combinación sólida de la reivindicación 9 caracterizada porque al menos un portador es seleccionado del grupo que contiene povidona, hidroxipropil metil celulosa, y polietileno glicol.
15. La combinación sólida de la reivindicación 14 caracterizada porque al menos el único portador es povidona.
16. Una combinación sólida que contiene tadalafil y al menos un portador caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso de tadalafil está en solución sólida en al menos el único portador .
17. La combinación sólida de la reivindicación 16, caracterizada porque al menos el 80% de peso de tadalafil se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probar una muestra de la combinación sólida que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37°C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
18. Una composición farmacéutica que contiene la combinación sólida de la reivindicación 16 y tadalafil en forma de droga libre y que tiene una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d (0,9) es superior a aproximadamente 40 µp?
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, caracterizada porque el 50% de peso de tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente y caracterizada porque el 70% de peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probar una muestra de la composición farmacéutica que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
20. La combinación sólida de la reivindicación 16 caracterizada porque sustancialmente todo el tadalafil está en solución sólida en al menos el único portador.
21. La combinación sólida de la reivindicación 16 caracterizada porque al menos el único portador es un polímero hidrofílico .
22. La combinación sólida de la reivindicación 21 caracterizada porque al menos el único portador está presente en cantidad tal que la proporción del tadalafil respecto del portador es desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 1:6 en peso.
23. La combinación sólida de la reivindicación 21 caracterizada porque al menos el único portador es seleccionado del grupo que contiene povidona, hidroxipropil metil celulosa, y polietileno glicol.
24. La combinación sólida de la reivindicación 21 caracterizada porque al menos el único portador es povidona.
25. Un método para elaborar una combinación sólida de tadalafil y al menos un portador que comprende los siguientes pasos : a) combinar el tadalafil, el portador y al menos un solvente para formar una solución; y b) remover el solvente de la combinación a fin de obtener el compuesto sólido.
26. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque la combinación sólida es una solución sólida.
27. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque al menos el único portador es seleccionado del grupo que contiene povidona, hidroxipropil metilcelulosa, o polietileno glicol.
28. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque el solvente es seleccionado de los alcoholes alifáticos inferiores y las cetonas C3-C8.
29. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque el solvente es un solvente en el cual el tadalafil tiene una solubilidad de al menos aproximadamente 1,2 mg de tadalafil por lmL de solvente a 25 °C.
30. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque el solvente se remueve por evaporación.
31. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque la remoción del solvente es efectuada con un secador de lecho fluidizado .
32. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque la solución es atomizada dentro de un secador de lecho fluidizado inicialmente vacío.
33. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque el solvente es una mezcla de acetona y agua en una proporción de acetona a agua desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1:1.
34. El método de la reivindicación 33 caracterizado porque la proporción de acetona a agua es desde aproximadamente 11:2 hasta aproximadamente 3:1.
35. El método de la reivindicación 31 caracterizado porque la solución se atomiza sobre al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el secador de lecho fluidizado.
36. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque el solvente es removido mediante secado por atomización.
37. Una combinación sólida que contiene tadalafil caracterizada porque, cuando la combinación sólida se prueba en una solución acuosa que tiene un pH de entre aproximadamente 4,5 y 7,0, al menos el 80% en peso del tadalafil se disuelve en aproximadamente 10 minutos.
38. La combinación sólida de la reivindicación 37 caracterizada porque la combinación contiene al menos un portador.
39. La combinación sólida de la reivindicación 37 caracterizada porque al menos el 60% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente.
40. Una combinación sólida que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil caracterizada porque al menos el 80% de peso de tadalafil se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probarlo en en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37°C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
41. La combinación sólida de la reivindicación 40 caracterizada porque la combinación sólida contiene además al menos un único portador.
42. La combinación sólida de la reivindicación 40 caracterizada porque al menos el 60% en peso del tadalafil se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente.
43. Una combinación que contiene tadalafil caracterizada porque la combinación sólida tiene un nivel de solubilidad superior comparado con las formas de droga libre micronizada de tadalafil .
44. Una combinación que contiene tadalafil en forma de solución sólida caracterizada porque la combinación sólida tiene un nivel de solubilidad superior comparado con la forma de droga libre de tadalafil que tiene una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) es de aproximadamente 4µp?.
45. Una composición farmacéutica sólida oral que contiene tadalafil caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso del tadalafil no se encuentra en forma cristalina.
46. La composición farmacéutica sólida oral de a reivindicación 45 caracterizada porque al menos aproximadamente el 85% en peso del tadalafil se encuentra en forma amorfa.
47. Una combinación sólida que contiene tadalafil y al menos un portador caracterizada porque el tadalafil y al menos el único portador están en íntima asociación formada mediante la evaporación del solvente a partir de una solución de tadalafil y al menos el único portador.
48. La combinación sólida de la reivindicación 47 caracterizada porque el único portador es povidona.
49. La combinación sólida de la reivindicación 48 caracterizada porque el tadalafil y la povidona se encuentran presentes en una proporción de aproximadamente 1:5 en peso.
50. Una composición farmacéutica de tadalafil que contiene: a) tadalafil en forma amorfa en asociación íntima con al menos un portador, y b) tadalafil en forma de droga libre con una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) es superior a aproximadamente 40 µp?.
51. la composición farmacéutica de la reivindicación 50 caracterizada porque las partes a) y b) están presentes en tal proporción que el 50% en peso del tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 5 minutos aproximadamente y el 70% de peso de tadalafil de la composición farmacéutica se disuelve dentro de los 10 minutos aproximadamente al momento de probar la muestra de la composición farmacéutica que contiene aproximadamente 20 mg de tadalafil en 1000 mL de un medio acuoso al menos tan riguroso como un medio acuoso de 1000 mi que contiene principalmente 0,15 % en peso de lauril sulfato de sodio y 6g NaH2P04, con un pH de aproximadamente 4,5 a 37 °C, con paletas que rotan a una velocidad de 50 rpm.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009011588A (es) * 2007-04-25 2009-11-05 Teva Pharma Formas de dosificacion solidas que comprenden tadalafil.
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) * 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US20110136815A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
WO2012085927A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-28 Mylan Laboratories, Limited Tadalafil compositions
WO2012095151A1 (en) 2010-12-23 2012-07-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
RU2013141446A (ru) 2011-02-10 2015-03-20 Синтон Бв Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин
EP2672959A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Synthon BV Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
JP5872060B2 (ja) * 2011-12-26 2016-03-01 トライテック バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＴｒｉｔｅｃｈ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｐｄｅ−５インヒビターの経皮送達を増強するための方法および改良された医薬組成物
WO2014003678A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014003677A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
US20150320677A1 (en) 2012-08-17 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014125352A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-21 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising tadalafil
WO2015000853A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil
CN104188912B (zh) * 2014-07-17 2017-12-22 山东大学 他达拉非固体分散体及其片剂
WO2016012539A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Krka, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of cgmp-phosphodiesterase inhibitor and oral pharmaceutical formulation comprising tadalafil co-precipitates
KR101712524B1 (ko) * 2014-08-21 2017-03-08 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR101538985B1 (ko) * 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
KR20160138796A (ko) 2015-05-26 2016-12-06 삼아제약 주식회사 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형
KR101634382B1 (ko) 2015-10-20 2016-06-28 미래제약 주식회사 타다라필 경구용 액제
WO2017104862A1 (ko) * 2015-12-16 2017-06-22 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
CN107303284A (zh) * 2016-04-25 2017-10-31 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 制备他达拉非片剂的方法及他达拉非片剂
WO2018102572A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical formulation containing tadalafil
CN107334736A (zh) * 2017-07-21 2017-11-10 广州中医药大学 他达拉非固体分散体系及其制备方法
CN110812336B (zh) * 2018-08-07 2021-09-10 迪沙药业集团有限公司 一种他达拉非片剂组合物
KR102195162B1 (ko) 2019-01-30 2020-12-24 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 타다라필 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
WO2021145831A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Pharmaceutical compositions comprising tadalafil and relevant excipients
KR20220057077A (ko) 2020-10-29 2022-05-09 대화제약 주식회사 타다라필을 포함하는 구강붕해 필름 제형
JP7728872B2 (ja) * 2020-12-31 2025-08-25 ドン・クク・ファーム・カンパニー・リミテッド 新規な溶出率を示すタダラフィルまたはこの薬学的に許容される塩及びデュタステリドまたはこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171662B (hu) * 1975-07-18 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US6821975B1 (en) * 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
DK1200090T3 (da) * 1999-08-03 2013-11-25 Icos Corp Farmaceutisk formulering omfattende en beta-carbolin og dens anvendelse til behandling af seksuel dysfunktion
AU778931B2 (en) * 1999-12-20 2004-12-23 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
JP2005519924A (ja) * 2002-02-07 2005-07-07 ファルマシア・コーポレーション 粘膜送達のための医薬剤形
US20050019641A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Toshiyuki Aoyama Fuel tank for fuel-cell and fuel cell system
US20050096418A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 Baranek Todd M. High density metal oxide fillers in rubber compounds
JP2007517049A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 マクデビット、ジェイソン 再発性病状を治療するための組成物および方法
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US8367105B2 (en) * 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
DE102005016981A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Bayer Healthcare Ag Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
MX2009011588A (es) * 2007-04-25 2009-11-05 Teva Pharma Formas de dosificacion solidas que comprenden tadalafil.

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