MX2008003882A - Formulacion de capsula de pirfenidona y excipientes farmaceuticamente aceptables. - Google Patents

Abstract

Se provee una formulación de capsula de pirfenidona que incluye excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, esta formulación tiene la capacidad de sostener respuestas farmacocinéticas deseables en un paciente. Además se proveen métodos para tratar condiciones fibróticas y otros trastornos mediados por citosina administrando capsulas de pirfenidona de dicha formularon a un paciente que las requiera.

Description

FORMULACIÓN DE CÁPSULA DE PIRFENIDONA Y EXCIPIENTES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES CAMPO DE LA INVENCIÓN Se provee una formulación de una cápsula de pirfenidona que incluye excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, esta formulación de cápsula tiene la capacidad de sostener respuestas farmacocinéticas deseables en un paciente. Se proveen además, los métodos para tratar las condiciones fibróticas y otros trastornos mediados por citocina al administrar cápsulas de pirfenidona en dicha formulación en los pacientes que lo requieren . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a la pirfenidona, una pequeña molécula de fármaco cuyo nombre químico es 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona. Específicamente, la presente invención se refiere a la formulación de cápsula de pirfenidona incluyendo los excipientes farmacéuticamente aceptables. Más adelante se proveen métodos para utilizar dicha formulación de cápsula para el tratamiento de condiciones fibróticas y otros trastornos mediados por citocinas .

La pirfenidona es una molécula sintética no-péptica con un peso molecular de 185.23 daltones. Sus elementos químicos se expresan como Ci2Hn 05 y su estructura es conocida. Se ha trabajado en la síntesis de pirfenidona. La pirfenidona ha sido fabricada y evaluada clínicamente como un fármaco anti-fibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas por medio de: expresión TNF-a disminuida, expresión PDGF disminuida y expresión de colágenos disminuida. Varias Aplicaciones de Investigación de Fármacos Nuevas se encuentran actualmente en los archivos de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos. Las investigaciones Fase II en humanos se realizan actualmente o se han completado recientemente para la fibrosis pulmonar, glomérulo esclerosis renal y la cirrosis del hígado. Se han realizado otros estudios Fase II que se utilizaron para el tratamiento de la hipertrofia benigna de próstata, la cicatrización hipertrófica (queloides) y la artritis reumatoide. Se sabe que un uso importante de la pirfenidona es proveer beneficios terapéuticos a pacientes que sufren de condiciones de fibrosis tales como el Síndrome Hermansky-Pudlak (HPS) que está asociado con la fibrosis pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . La pirfenidona demuestra una habilidad farmacológica para prevenir o eliminar tejido excesivo de cicatriz que se encuentra en la fibrosis asociada con tejidos de heridas incluyendo aquellos de los pulmones, piel, articulaciones, ríñones, glándulas de próstata e hígado. Las investigaciones publicadas y no publicadas básicas y clínicas sugieren que la pirfenidona puede disminuir o inhibir sin peligro el crecimiento progresivo de las lesiones fibróticas, eliminar las lesiones fibróticas existentes y prevenir la formación de nuevas lesiones fibróticas que aparecen en las heridas de tejido. Se entiende que un mecanismo en el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos son las acciones de modulación de citocina. La pirfenidona es un inhibidor potente de las citocinas fibrogénicas y el TNF-a. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis excesiva o libera varias citocinas fibrogénicas tales como TGF-ß?, bFGF, PDGF y EGF. Zhang S. et al., Diario de Oftalmología de Australia y Nueva Inglaterra, 26, S74-S76, 1998. Informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y liberación excesiva de cantidades de TNF desde los macrófagos y otras células. Cain et al., Diario Internacional de Inmunofarmacología, 20 : 685-695 (1998) . Como un fármaco de investigación, la pirfenidona se provee en forma de tabletas y cápsulas para administración oral. Se han probado y adoptado varias formulaciones en pruebas clínicas así como en otras investigaciones y experimentos. La efectividad de la formulación se puede determinar por una pluralidad de factores, incluyendo la cantidad de pirfenidona que contiene, los tipos y cantidades relativas de excipientes farmacéuticamente aceptados utilizados, y el perfil del paciente objetivo (por ejemplo, condiciones fisiológicas y genéticas, pronóstico de enfermedad, y características demográficas del paciente) . Los cambios en estos factores causan cambios en la respuesta farmacocinética (PK) del paciente. Por esto, existe una necesidad en general de formulaciones farmacéuticamente efectivas que provoquen respuestas farmacocinéticas aceptables en los pacientes, lo que optimiza las acciones terapéuticas de la pirfenidona.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el objetivo de esta invención es proveer formulaciones farmacéuticas de pirfenidona con la capacidad de acción terapéutica ventajosa. Es un propósito relacionado el proveer formulaciones farmacéuticas con la capacidad de provocar y sostener las respuestas farmacocinéticas deseables en el paciente que lo requiere. Otro propósito de esta invención es proveer métodos para tratamiento de condiciones fibróticas y otros trastornos mediados por citocinas al utilizar dichas formulaciones. De conformidad con esta invención, se provee, en una modalidad, una cápsula que contiene una formulación farmacéutica de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona (pirfenidona) , que incluye de un 5-30% de excipientes farmacéuticamente aceptables y 70-95% de pirfenidona en peso . De conformidad con otra modalidad, los excipientes incluyen desintegradores, rellenadores y lubricantes. Ejemplos de desintegradores incluyen agar-agar, algenos, carbonato de calcio, carbometilcelulosa, celulosa, arcillas, dióxido coloide de silicón, croscarmelosa de sodio, crospovidona, gomas, silicato de aluminio de magnesio, metilcelulosa, polacrilina de potasio, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y agentes entrelazadores de polivinilpirrolidona hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón de sodio, y almidón. Ejemplos de aglutinantes celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona. Ejemplos de rellenadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrina, dextrosa, fructuosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, sorbitol, almidón, sucrosa, azúcar y xilitol. Ejemplos de lubricantes incluyen agar, estereato de calcio, oleato de etilo, laureato de etil, glicerina, palmitoestereato de glicerina, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estereato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, sulfato de lauril sódico, estearil sódico, sorbitol, ácido esteárico, talco, y estereato de zinc. De conformidad con otra modalidad, de 2-10% en peso de la cápsula es desintegrador, 2-30% es aglutinante, 2-30% es rellenador, y un 0.3-0.8% es lubricante. En otra modalidad, de 2-10% en peso de la cápsula es desintegrador, 2-25% es aglutinante, 2-25% es rellenador, y un 0.3-0.8% es lubricante. De conformidad con otra modalidad, los excipientes también incluyen povidona. En otra modalidad, de 1-4% en peso de la cápsula es povidona. De conformidad con otra modalidad la cápsula incluye 100-400 mg de pirfenidona . De conformidad con esta invención, se provee, en otra modalidad, un método para el tratamiento de la condición fibrótica. El método comprende administrar la cápsula anteriormente mencionada a un paciente que sufre de condición fibrótica. Los ejemplos de condiciones fibróticas incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, queloide, fibrosis dérmica, restenosis coronaria, y adherencias postoperatorias. Ejemplos de fibrosis pulmonar incluyen fibrosis pulmonar idiopática y Síndromes de Hermansky-Pudlak . De conformidad con esta invención, se provee, en otra modalidad, un método para inhibir las acciones de citocinas en un paciente que sufre de un trastorno debido a dichas citocinas. El método comprende administrar la cápsula anteriormente mencionada al paciente. Ejemplos de citocinas incluyen TNF-a, TGF-Sl, bFGF, PDGF y EGF. Ejemplos de dicho trastorno incluyen esclerosis múltiple, artritis, asma, rinitis crónica y edema. En otra modalidad, el método además comprende administrar una o más cápsulas al paciente una o más veces al día, con una toma diaria total de pirfenidona mayor a 1200 mg. En varias modalidades se le administra al paciente una o más cápsulas dos o tres veces al día. De conformidad con esta invención, se provee en otra modalidad, una cápsula con una cantidad efectiva de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables. Cuando se administra al paciente la cápsula tiene la capacidad de sostener una respuesta farmacocinética aceptable. La respuesta farmacocinética se caracteriza por uno o más aumentos incrementos en el TMAX O los valores AUC que en la cápsula de pirfenidona que no contiene los excipientes farmacéuticamente aceptables. En varias modalidades, los métodos de tratamiento para administrar dichas cápsulas se proveen a pacientes con condiciones fibróticas tales como la fibrosis pulmonar idiopática y Síndrome de Hermansky-Pudlak y trastornos causados por citocinas tales como TNF-a, TGF-ß?, bFGF, PDGF y EGF.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los cambios en las concentraciones promedio de suero de pirfenidona y su ácido 5-carboxil metabólico durante un tiempo en pacientes humanos incluidos en uno de los estudios farmacocinéticos reportados: Shinogoi Fase II. La Figura 2 muestra los cambios en las concentraciones de suero de pirfenidona con el paso del tiempo en sujetos humanos después de una sola dosis de 400 mg de pirfenidona administrados oralmente en capsulas sin excipientes . La Figura 3 muestra los cambios en las concentraciones de suero de pirfenidona con el paso del tiempo en sujetos humanos después de una sola dosis de 200-300 mg de pirfenidona administrados oralmente en cápsulas con excipientes de conformidad con la modalidad de esta invención .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La tabla 1 es una tabla que muestra las concentraciones cuantitativas de tabletas de pirfenidona utilizadas en Shionogi Fase II. La tabla 2 es una tabla que muestra los valores PK en cápsulas con excipientes de conformidad con una modalidad de esta invención, comparados con los valores PK de cápsula sin excipientes que se utilizaron en Schmidt 1974, uno de los estudios PK anteriormente reportados. La tabla 3 es una tabla que muestra la formulación de pirfenidona/excipiente contenida en cápsulas utilizadas en el estudio mostrado en la figura 3 y el estudio mostrado en la tabla 5-c. La tabla 4 es una tabla que lista los componentes utilizados para preparar un lote representativo de formulación de pirfenidona/excipiente de la tabla 3. Las tablas 5-7 muestran la estabilidad de la formulación de pirfenidona/excipiente de la tabla 3 a 25°C y 60% de humedad relativa (Tabla 5) , 35°C y 65% de humedad relativa (Tabla 6) y 40°C y 75% de humedad relativa (Tabla 7) . La tabla 8 y tabla 9 muestran una formulación representativa adicional de pirfenidona/excipiente en cápsulas contemplada en esta invención.

A través de toda esta invención los términos relevantes se deben entender consistentemente con los significados típicos establecidos en la técnica relevante, esto es, la técnica de la química farmacéutica, medicina, biología, genética, biología molecular, bioquímica, fisiología, genómica, farmagenómica, bioinformática, biología computacional y químico- informática . Sin embargo, se proveen aclaraciones y descripciones posteriores para ciertos términos como se muestra a continuación: Los términos farmacéutico, productos farmacéuticos, productos de fármacos, fármacos químicas, compuestos de fármacos, compuestos y químicos se utilizan indistintamente a través de la invención. API, como se utiliza en la presente invención, se refiere a ingredientes farmacéuticos activos. En varias modalidades de esta invención, el API de formulación de la cápsula y la tableta es pirfenidona. Los términos excipiente farmacéuticamente aceptable, excipientes farmacéuticamente compatibles y excipientes se utilizan intercambiadamente en esta invención. Estos se refieren a sustancias no API tales como desintegradores, aglutinantes, rellenadores , y lubricantes utilizados en productos de formulación farmacéutica. Son generalmente seguros para administrarse a los humanos de conformidad con lo establecido en los estándares gubernamentales, incluyendo aquellos promulgados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos . Los desintegradores, como se utilizan en la presente invención, se refieren a uno o más agar-agar, algenos, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, arcilla, dióxido de silicón coloide, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma, silicato de aluminio de magnesio, metilcelulosa, polacrilina potásica, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y agentes entrelazadores de hidroxipropilcelulosa polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón y almidón. Los aglutinantes, como se utilizan en la presente invención, se refieren a una o más celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los rellenadores , como se utilizan en la presente invención, se refieren a uno o más carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrosa, fructuosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas , maltosa, sorbitol, almidón, sucrosa, azúcar y xilitol.

Los lubricantes, como se utilizan en la presente invención, se refieren a uno o más agar, estereato de calcio, oleato de etilo, laureato de etilo, glicerina, palmitoestereato de glicerina, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estereato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, sulfato lauril sódico, estearil sódico, sorbitol, ácido esteárico, talco y estereato de zinc. Las cápsulas, como se utilizan en la presente invención, se refieren a un recipiente, normalmente seguro listo para disolverse que contiene ciertos productos farmacéuticos. En una modalidad, la cápsula está hecha de gelatina. Otras matrices de sustancias adecuadas tales químicos totales de polímeros sintéticos pueden ser utilizadas que contienen propiedades parecidas a la gelatina y que se pueden utilizar en la fabricación de cápsulas de pirfenidona de conformidad con las modalidades alternativas de esta invención. AUC, como se utilizan en la presente invención, se refiere al área debajo de la curva que representa los cambios en las concentraciones de pirfenidona en la sangre con el paso del tiempo. CMAX, como se utilizan en la presente invención, se refiere al máximo valor de concentración de sangre que se muestra en la curva que representa los cambios en las concentraciones de pirfenidona en la sangre con el paso del tiempo . MAX, como se utilizan en la presente invención, se refiere al tiempo máximo que le toma a la concentración de pirfenidona en la sangre para alcanzar su máximo valor. Ti/2 como se utilizan en la presente invención, se refiere al tiempo que le toma a la concentración de pirfenidona en la sangre para declinarse a una mitad de su valor máximo. En conjunto, AUC, CM X ?¾¾? y Ti2 , son los parámetros farmacocinéticos principales que caracterizan las respuestas farmacocinéticas de un producto de fármaco en particular tal como la pirfenidona en un sujeto animal o humano .

ESTUDIOS FARMACOCINETICOS REPORTADOS DE LA PIRFENIDONA Se han reportado varios estudios farmacocinéticos en sujetos humanos incluyendo uno en varones adultos saludables (Schimdt RM, Ritter A y Margolin S, 1974, Biodisponibilidad de las Cápsulas de Pirfenidona después de la Administración Oral (60-244-73, octubre 11, 1974, Affiliated American Research Inc., Princeton, New Jersey, de en la presente invención en adelante "Schmidt 1974") y dos en estudios en pacientes con fibrosis pulmonar (Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, Taniyama M, Yamauchi S e Izumi T, 2002, Tratamiento de un año de Uso Compasivo de Etiqueta Abierta con Pirfenidona en Pacientes con Fibrosis Pulmonar Crónica, Intern Med 41: 1118-1123, de en la presente invención en adelante "Nagai 2002"; y Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E et al, 2005 Prueba Controlada con Doble-Ciego y Placebo de Pirfenidona en Pacientes con Fibrosis Ideopática Pulmonar, Am J Respir Crit Care Med. , de en la presente invención en adelante "Shionogi Fase II") . Schimdt 1974 examinó la farmacocinética de una dosis individual de pirfenidona. La pirfenidona fue administrada oralmente en 10 adultos varones sanos en dosis de 100, 200 y 400 mg. En el día 2, una dosis individual de 100 mg fue administrada a cada sujeto. En el día 3, una dosis individual de 200 mg fue administrada a cada sujeto. En el día 5, una dosis individual de 400 mg fue administrada a cada sujeto. Esta última dosis individual fue analizada por la farmacocinética . Se recolectaron muestras de plasma sanguíneo antes de administrar las dosis y 0.25, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las concentraciones de pirfenidona en el plasma se determinaron por cromatografía de gas. Los valores resultantes de los parámetros de farmacocinética son: CMAX = 6.3 + 2.5 g/mL, TMA = 0.9 ± 0.3 hrs., AUC6hr = 20.8 ± 10.0 pg/mL hr y T1/2 = 2.2 ± 0.6 hrs .

Nagai 2002 incluyó 10 pacientes varones con fibrosis pulmonar. Los sujetos fueron sometidos un escalamiento de dosis empezando con una dosis inicial de 400 mg por varios días a una dosis de mantenimiento de 40 mg/kg/día. Los análisis de farmacocinética se realizaron en 10 sujetos en el día 1 cuando se les administró la dosis de 400 mg. Las muestras de plasma se recolectaron en 0, 0.25, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de administrar la dosis. Los valores farmacocinéticos fueron calculados. CMA = 3.0 a 7.2 g/mL, y AUC24hr fue de 16.9 a 66.4 g/mL hr. Shionogi Fase II incluyó muéstreos en serie en un subconjunto de 15 pacientes de una cohorte de pirfenidona (13 masculinos y 2 femeninos) . En el día 1 una dosis individual de 200 mg se administró a cada uno de los 15 pacientes y las muestras de suero se recolectaron antes de administrar la dosis y a 0.5, 1, 2 y 3 horas después de la dosis. La Figura 1 muestra los cambios en las concentraciones de suero promedio de pirfenidona observadas y su metabolito de 5-ácido carboxílico con el paso del tiempo. Los valores de los parámetros farmacocinéticos se calcularon, mismos que fueron: CMAx = 2.7 ± 0.7 pg/mL, TMAX = 1.8 + 1.1 hrs . , AUCihr = 7.3 ± 1.6 pg/mL hr y Ti/2 = 3.5 + 2.2 hrs . Las formulaciones en estos estudios anteriores reportados fueron diferentes. Schimdt 1974 utilizó una cápsula incluyendo 100% de pirfenidona. Nagai 2002 y Shionogi Fase II utilizaron tabletas de pirfenidona que incluyó ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el producto de fármaco utilizado en Shionogi Fase II fue formulada como tabletas de 200 mg de pirfenidona comprimidas con cubierta. Las tabletas de Shionogi Fase II incluyeron excipientes farmacéuticamente aceptables. La Tabla 1 es una tabla que lista los ingredientes de las tabletas de Shionogi Fase II y las cantidades de cada ingrediente. Como se muestra la tableta núcleo fue de 285 mg, en la cual 200 mg fue API. Varias cantidades de desintegradores, rellenadores , aglutinantes, y lubricantes fueron incluidas. Con la adición de la capa, el peso total de la tableta Shionogi Fase II fue de 296.4 mg .

TABLA 1 Un estudio farmacocinético adicional se realizó con una dosis individual de 4 cápsulas de 100 mg cada una conteniendo 100% de pirfenidona. Diez voluntarios humanos se incluyeron en este estudio. 15 minutos después de la ingestión oral de 400 mg de pirfenidona, la concentración promedio de suero de pirfenidona alcanzó 3.97 mg/mL. En una hora, la concentración promedio de suero alcanzó 5.57 mg/mL y a las seis horas 1.63 mg/mL. La Figura 2 es una gráfica de los niveles de pirfenidona con el paso del tiempo resumidos en este estudio. Como se puede observar, el nivel máximo de suero de pirfenidona se alcanzó entre una y tres horas. El valor Ti/2 se calculó a 2.87 + 0.22 hrs .

FORMULACION DE CAPSULA DE PIRFENIDONA CON EXCIPIENES Aquellas personas con habilidades en investigación y fabricación farmacéutica conocen, por lo general, que las formulaciones de tabletas permiten generosas adiciones de ingredientes no API, incluyendo excipientes y sustancias para capa, especialmente un alto porcentaje de rellenadores . Sin embargo, la adición de ingredientes no API puede limitar la cantidad de API que tiene cada tableta. En contraste, las formulaciones de cápsulas tienden a facilitar la inclusión de un alto porcentaje de API con pocos o ningún componente no API. Las cápsulas pueden permitir la inclusión de cantidades mayores de aglutinantes, en lugar de rellenadores como se utiliza con mayor frecuencia en tabletas. Donde se desea un alto porcentaje de API y los excipientes específicos se sabe que son esenciales, las formulaciones de cápsulas se adoptan frecuentemente . Para estar seguros, ninguna formulación de pirfenidona fabricada o reportada a la fecha contiene excipientes. La presente invención provee una nueva formulación de cápsula con ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables. De conformidad con esta modalidad, esta nueva formulación de cápsula tiene la capacidad de provocar respuestas farmacocinéticamente ventajosas en sujetos humanos. En otra modalidad, esta nueva formulación de cápsula facilita la disolución y mejora la fluidez en el proceso de fabricación de cápsulas. Esta formulación de cápsula incluye 100-400 mg de pirfenidona. Se agregan uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en varias modalidades. Por ejemplo, en una modalidad, 2-10% en peso de la cápsula es un desintegrador. 2-30% es aglutinante, 2-30% es rellenador y 0.3-0.8 es lubricante. Como se describe al principio de la Descripción Detallada, se pueden incluir una multitud de sustancias adecuadamente como desintegradores, aglutinantes, rellenadores y lubricantes. Un ejemplo es utilizar estereato de magnesio como lubricante, la celulosa cristalina como aglutinante y la croscarmelosa como desintegrador. En una modalidad en particular, la formulación de la cápsula también incluye povidona. La povidona puede constituir el 1-4% del peso de la cápsula. La cubierta de la cápsula puede fabricarse de gelatina dura en una modalidad. La cubierta puede ser clara u opaca, blanca o con color en varias modalidades. La cápsula tamaño 1 es la modalidad preferida. Otros tamaños se pueden adoptar en modalidades alternativas. La fabricación de cápsula de pirfenidona se basa en la formulación de cápsulas en varias modalidades que incluyen una serie de pasos. Estos pasos son: preparar la granulación de pirfenidona, secado de fluidos en lecho, molido, mezcla de lubricación, encapsulado y empaque en lote . La preparación de la granulación de pirfenidona se puede hacer en la siguiente secuencia. Primero, se mezcla la povidona con agua y se disuelve utilizando una mezcladora elevada. Segundo, la pirfenidona se muele con croscarmelosa y celulosa microcristalina para romper cualquier terrón. Tercero, se agregan la pirfenidona molida, la croscarmelosa y le celulosa cristalina en un granulador fino y se mezcla. Cuarto, la povidona y la solución de agua se agregan a la mezcla. Quinto, la granulación de pirfenidona se mezcla por un periodo adicional después de que la povidona y la solución de agua se han agregado por completo. El proceso de secado de fluido en lecho se puede realizar en un Lecho Secador de Fluidos con una temperatura interior de 60°C. El proceso de molido se puede realizar utilizando un molino adecuado tal como el Quadro Cornil®. El proceso de mezcla de lubricación se puede realizar al agregar una cantidad apropiada de croscarmelosa y estereato de magnesio. La granulación de pirfenidona se puede mezclar de nuevo en este punto. Luego, la granulación de pirfenidona es encapsulada utilizando un encapsulador adecuado en dos piezas, tamaño 1, cápsulas de gelatina a un rendimiento para una dosis deseada de pirfenidona de 100-400 mg. La dosis de 200-300 mg es el rendimiento en la modalidad preferida. Para concluir el proceso de fabricación de cápsulas, las cápsulas terminadas se pueden empacar en bolsas dobles de polietileno aseguradas y almacenadas a temperatura ambiente controlada. Aquellos con habilidades en la investigación de fármacos y la fabricación de fármacos apreciarán que algunos de los pasos anteriores se pueden modificar u omitir, y se pueden incluir pasos adicionales, sin alterar materialmente el resultado de la fabricación. TABLA 2 Comparación de parámetros PK entre las tabletas Schmidt y las cápsulas con excipientes Parámetros PK Cápsula Grupo I Cápsula Grupo II Cápsula Schmidt 1974 C.** ^g/ml) 8.05 ± 2.53 7.68 ± 1.86 6.28 ± 2.49 Tm (hr) 3.23 ± 1.42 2.73 ± 1.17 0.85 ± 0.32 AUC ( g/ml hr) 62.4 ± 25.4 59.3 ± 22.8 20.8 ± 10.0 Ti (hr) 3.00 ± 0.98 2.93 ± 0.94 2.20 ± 0.60 TABLA 3 FORMULACIÓN UTILIZADA EN HUMANOS Y XN VITRO TABLA 4 RESISTENCIA DE DOSIFICACIÓN DE LA CAPSULA DE FORMULA-267 MG DEL LOTE REPRESENTATIVO DE 45 KG En la tabla 3, se provee una composición ejemplar de las cápsulas que contienen formulación de pirfenidona/excipiente que fue preparada y probada. Se preparó un lote representativo de formulación de pirfenidona/excipiente utilizando métodos de formulación en húmedo para combinar los componentes listados en la tabla 4. La tabla 3 muestra la formulación de pirfenidona/excipiente contenida en cápsulas utilizadas en el estudio mostrado en la figura 3 y el estudio mostrado en las tablas 5-7. Los estudios farmacocinéticos se realizaron en las cápsulas de pirfenidona en la presente invención. Un primer estudio mostrado en la figura 3 presenta cambios en la concentración de suero con el paso del tiempo en 4 grupos de sujetos a quienes se les administró una dosis individual de 267 mg de formulación de pirfenidona en cápsulas de la tabla 3. Las cuatro líneas de esta gráfica, A, B, C, y D, representan cuatro diferentes grupos de sujetos: A, sujetos en ayunas; B, sujetos en ayunas con antiácido administrado; C, sujetos alimentados; y D, sujetos alimentados y con antiácido administrado. En otro estudio farmacocinético, se incluyeron dos grupos de sujetos humanos con dieta normal, cada uno con 13 sujetos. Un grupo (Grupo I) no recibió antiácido, mientras que el otro grupo (Grupo II) recibió antiácido. La formulación de la cápsula de pirfenidona de la tabla 3 se administró a cada sujeto. La Tabla 2 es una tabla que resume los valores PK resultantes para ambos grupos (Grupos I y II de cápsulas) comparados con los valores reportados en Schimdt 1974. Como se muestra en la tabla 2, TMAX es significativamente más largo (un aumento incrementado al doble en cada uno de los Grupos I y II) para estas cápsulas que contienen excipientes que el que fue reportado en Schimdt 1974. AUC también es significativamente más alto ( incrementado aproximadamente al doble en cada uno de los Grupos I y II) para estas cápsulas que contienen excipiente que el que fue reportado por Schimdt 1974. Los valores AUC se calcularon durante un periodo de tiempo de cero al infinito. Los valores de CMAX y T1/2 también son mayores o comparables con aquellos reportados en Schimdt. Estos valores PK resultantes, especialmente los incrementados en TMAX y AUC, indican una fase de absorción prolongada en las cápsulas de pirfenidona con excipientes de conformidad con la presente invención. En consecuencia, las cápsulas son con la capacidad de sostener acciones terapéuticas prolongadas en un paciente. Por lo tanto, en comparación con las cápsulas sin excipientes, como se utilizaron en Schimdt 1974, la formulación de las cápsulas sin excipientes, como se utilizaron en Schimdt 1974, la formulación de cápsula con excipientes puede ser ventajosa cuando se administran a un paciente que las requiere, por lo tanto provocando respuestas farmacocinéticas deseables en el paciente. Mientras dichas respuestas PK deseables son resultados sorprendentes, es concebible que los aglutinantes tales como la celulosa microcristalina o la povidona, interactúen favorablemente con el grupo de carbonil amida de la pirfenidona formando un complejo fugaz que después se puede desasociar, lo que resulta en un programa de estructura lenta en la concentración de pirfenidona en el plasma, o una disminución o clarificación lenta en la concentración de plasma. Con base en un TMAX y ??/2 más largo, se puede instrumentar un régimen simplificado de dosis, por ejemplo, cambiar de tres veces al día a dos veces al día, lo que es posible que resulte en mayor aceptación en el paciente. Además, un CMA mayor sugiere que se reduzca la dosis diaria sin alterar los efectos terapéuticos de la pirfenidona. Una dosis reducida diaria puede llevar a una reducción o eliminación de la toxicidad y otros efectos adversos del fármaco . Además de las ventajas terapéuticas de las formulaciones de pirfenidona/excipiente que se proveen en la presente invención, estas cápsulas y formulaciones también muestran buena estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento con el paso del tiempo. En algunas modalidades, bajo ciertas condiciones de almacenamiento, las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente provistas en la presente invención pueden permanecer estables al menos 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses o 48 meses. Por ejemplo, bajo condiciones de almacenamiento de 25°C y 60% de humedad relativa, las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente que se proveen en la presente invención pueden permanecer estables por al menos o aproximadamente al menos 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses o 48 meses. En otro ejemplo bajo condiciones de almacenamiento de 30°C y 65% de humedad relativa, las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente que se proveen en la presente invención pueden permanecer estables por al menos o aproximadamente al menos 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses o 48 meses. En otro ejemplo bajo condiciones de almacenamiento de 40°C y 75% de humedad relativa, las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente que se proveen en la presente invención pueden permanecer estables por al menos o aproximadamente al menos 3 meses, 6 meses, 9 meses o 12 meses . TABLA 5 Condiciones de almacenamiento: 25°C/60% RH "No se detectaron picos en el Limite de Detección de 0.025 pg/mL TABLA 6 Condiciones de almacenamiento: 30°C/65% RH *No se detectaron picos en el Limite de Detección de 0.025 g/mL TABLA 7 Condiciones de almacenamiento: 40°C/75% RH *No se detectaron picos en el Limite de Detección de 0.025 g/mL Las tablas 5-7 muestran la estabilidad de la formulación de pirfenidona/excipiente de la tabla 3 a 250C y 60% de humedad relativa (tabla 5) , 350°C y 65% de humedad relativa (tabla 5) , 350°C y 65% de humedad relativa (tabla 6) y 400C y 75% de humedad relativa (tabla 7) . En algunas modalidades, la estabilidad de las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente que se proveen en la presente invención, se determinan al medir el rango de disolución de las cápsulas y/o formulaciones de pirfenidona/excipiente almacenados. Cualquiera de los métodos de disolución que se proveen en la presente invención u otros conocidos en la técnica se puede realizar para determinar la estabilidad de las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente . Las medidas de disolución son métodos in Vitro conocidos en la técnica para ser representativos para los valores in vivo TMA y AUC de un sujeto cuando se almacenan las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipiente, por ejemplo, bajo las condiciones que se ejemplifican abajo para una cantidad de tiempo indicada. Típicamente, un indicativo de nivel de disolución de un nivel aceptable de estabilidad es una disolución al menos o por lo menos 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más de la pirfenidona en las cápsulas que se proveen en la presente invención. Se pueden realizar cualquiera de la variedad de métodos de disolución que se proveen en la presente invención u otros conocidos en la técnica para determinar la estabilidad de las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipientes . Por ejemplo, la disolución se puede determinar de conformidad con el método de farmacopea para disolución especificado en USP29. La estabilidad de las cápsulas y las formulaciones de pirfenidona/excipientes se demuestran en los resultados presentados en la tablas 6-8. La formulación de cápsula de pirfenidona de 267 mg de la tabla 3 fue almacenada por 18 meses bajo diferentes condiciones de almacenamiento: 25°C y 60% de humedad relativa, 30°C y 65% de humedad relativa y 40 C y 75% de humedad relativa. La tablas 5-7 muestran que la disolución de la cápsula y las formulaciones de pirfenidona/excipientes a 25°C y 60% de humedad relativa, y 30°C y 65% de humedad relativa no tuvo cambios apreciables durante el periodo inicial de 12 meses. El análisis de disolución se realizó de conformidad con el método de disolución de la farmacopea especificada en USP29 utilizando aparatos (paletas) con agua como solvente y una especificación de Q=70% de la reivindicación de etiqueta en 30 minutos. También se muestra en las tablas 5-7, el nivel de impurezas en cada formulación, como lo determina HPLC, que fue de menos del 0.05% durante un periodo de 18 meses. Además el contenido de humedad, como lo determina el método Kart Fischer, todos los puntos de tiempo (40°C, 75% HR en 18 meses) menos uno, permanecieron por debajo del 2%, y el contenido de humedad de todas las muestras permanecieron menores al 2.5% durante el periodo de 18 meses. Finalmente, el porcentaje de pirfenidona en cada muestra, como lo determina HPLC, no mostró degradación apreciable durante el periodo de 18 meses. Además de la formulación provista en la presente invención en la tabla 3, se contemplaron formulaciones adicionales en las Tabla 8 y Tabla 9.

TABLA 8 Componentes del producto medicinal representativo y composición para la cápsula de dosis de 267 mg de dosis versión II TABLA 9 Componentes representativos de productos medicinales y composición para cápsula de 267 mg de dosis Indicaciones terapéuticas Una modalidad de esta invención provee métodos para tratar condiciones fibróticas y otros trastornos provocados por citosina. Estos métodos comprenden administrar las cápsulas de pirfenidona que contienen excipientes de esta invención a un paciente que sufre de condiciones fibróticas o un trastorno provocado por citosina. La dosis puede ser dos veces al día o tres veces al día, con una o más cápsulas por toma. De conformidad con una modalidad en particular, la toma diaria total es al menos 1200 mg de pirfenidona. La toma diaria puede variar, dependiendo del perfil del paciente, incluyendo, entre otras cosas, las características demográficas del paciente, condiciones fisiológicas y genéticas y pronóstico de enfermedades. Por ejemplo, un niño o un adulto mayor se le puede administrar una cantidad diaria menor que la que se le administra a un adulto ordinario. La actividad antifibrótica de la pirfenidona se demuestra in vivo en modelos animales de fibrosis, así como en estudios de cultivo de células in Vitro con fibroblastos pulmonares de humanos o animales, fibroblastos epidérmicos y células parecidas a fibroblastos. Estos datos nos indican que la pirfenidona puede se un agente efectivo para prevenir y tratar adherencias postoperatorias, fibrosis del miocardio, fibrosis renal, cirrosis del hígado, ateroesclerosis y otros trastornos fibróticos. Los cultivos de células in Vitro con células humanas mesénquimas parecidas (incluyendo fibroblastos de los pulmones, fibroblastos de la piel, células estromales de próstata y células renales mesangiales, etc) han mostrado inhibición farmacológica por pirfenidona de proliferación excesiva de células inducida por factores de crecimiento de citosina (TFG-Sl, bFGF, PDGFm y EGF) . En un medio de cultivo de células, concentraciones graduadas de pirfenidona fueron efectivas en niveles caracterizada porque fueron menores de diez a veinte veces que aquellos que ejercen cualquier efecto farmacológicamente tóxico en las células. En el sitio de la lesión, de otra manera las células residentes normales (por ejemplo, fibroblastos, pericitos, células mesangiales, astrositos, microglios, y oligodentrocitos) fabrican y descargan altas concentraciones de factores de crecimiento dentro de los espacios adyacentes de tejido. Estas fuentes residentes de altos niveles patológicos de factores de crecimiento son directamente responsables de niveles excesivos persistentes de factores de crecimiento. Ellos causan la formación excesiva y dañina de colágenos o matrices de amiloides así como daño a las células adyacentes, la disfunción de órganos asociada y con frecuencia, malformación de órganos. TGF-ß? es un péptido potente de crecimiento relacionado cuyos efectos se pueden observar en concentraciones femtomolares . Aparece como ubicuo y es un regulador bifuncional de proliferación de células in Vi tro. Actúa ya sea como mitógeno o inhibidor del crecimiento dependiendo de la concentración de tejido y el estado de la confluencia de células. (L.J. Striker et al Lab. Invest. 64:466-456, 1991). En incisiones de la piel, después de atraer los macrófagos y fibroblastos, TGF-Sl mejora la formación de matriz extracelular al incrementar la transcripción de genes de colágeno y fibronectina, disminuyendo la secreción de proteasas, incrementando la secreción de inhibidores de proteasa e incrementando la transcripción de receptores de células para las matrices de proteínas . Las actividades antifibróticas de la pirfenidona han sido demostradas in vivo en animales de laboratorio con lesiones fibróticas con cultivos de células de fibroblastos pulmonares de humano (W138) , y observadas en pruebas piloto abiertas en pacientes con fibrosis pulmonar severa, hipertrofia benigna de próstata o queloides. La pirfenidona puede selectivamente disminuir el aumento de cicatrices o remodela o remueve el tejido de cicatriz o la fibrosis. La disfunción causada por lesiones por fibrosis se puede mejorar por la reducción o remoción de la lesión fibrótica seguido de un tratamiento de pirfenidona. Aparentemente, las funciones del órgano y el tejido se pueden restaurar aún después de la presencia de fibrosis por varios años. Cuando se administra inmediatamente después de un injerto, tal como un trauma, infección o alergia, a un tejido, la pirfenidona puede también prevenir la formación excesiva de tejido de cicatriz, o lesiones fibróticas, y, de esta manera, ayuda a retener la función normal y la apariencia del tejido. La pirfenidona puede causar remoción de tejido fibrótico colágeno excesivo por medio de la acción fagocítica de los fibroblastos locales. Esto se ha observado por examen de secciones histológicas del tejido pulmonar bajo el microscopio en perros, ratones, gatos y hámsteres con fibrosis pulmonar tratados con pirfenidona, y también por medio de micrografias de electrones de secciones histológicas de tejido pulmonar tomado de hámsteres con asbestosis inducida experimentalmente que fueron tratados con pirfenidona. No ocurrió ninguna infiltración de neutrófilos que inducen la inflamación, células PMN, monolitos y linfocitos. La proliferación mejorada de fibroblastos W138 en exposición in Vitro a PDGF o bFGF puede ser bloqueada por pirfenidona agregada al medio de crecimiento de células. La pirfenidona también inhibe el crecimiento inducido de TGF-SI en cultivos de salida de fibroblastos pulmonares y dérmicos . Los hallazgos clínicos en humanos después del tratamiento con pirfenidona han sido consistentes con los efectos antifibróticos observados en animales de laboratorio. Pruebas piloto clínicas abiertas con pirfenidona oral se han realizado con pacientes que padecen asbestosis pulmonar, fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, fibrosis ideopática pulmonar, esclerodermis con fibrosis pulmonar, y Síndrome de Hermansky-Pudlak caracterizado por fibrosis pulmonar.

El criterio clínico para una respuesta benéfica durante los primeros meses de pirfenidona incluyen la reducción en la incidencia de tos, reducción en los requisitos de oxígeno suplementario, incremento en la tolerancia al ejercicio, disnea reducida durante el ejercicio, mejora pulmonar, reanudación de tareas diarias normales, ganancia de peso y supervivencia. Durante los primeros meses, la función pulmonar se mide por rayos X del pecho, espirometría, o difusión CO (DLCO) que mostró muy pocos, si no es que ningún, cambio. Sin embargo, después de 4 a 6 meses en pirfenidona, la inhibición o bloqueo del deterioro posterior de la función pulmonar fue evidente por las pruebas de función pulmonar, capacidad vital (VC) en la capacidad desactivada del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) . Estas observaciones generales se comparan favorablemente con aquellas descritas por Van Barneveld et al (AMER. Rev. Respr. Dis., vol . 135, 48-51, 1987), durante una recuperación espontánea de pacientes con neumonitis pulmonar inducida por bleomicina (primera etapa de la fibrosis) . Martinet et al (NE Tour. Med., vol 317, 202-209, 1987) ha descrito una liberación exagerada de PDGF por macrófagos alveolares en pacientes con fibrosis idiomática pulmonar. La demostración in Vitro de la inhibición de la pirfenidona de la mitogénesis y la formación mejorada de colágeno causado por factores de crecimiento (bFGFm PDGF y TGF-ß?) puede explicar en parte la acción antifibrótica benéfica in vivo de la pirfenidona. En una prueba piloto abierta de la pirfenidona en varones mayores con hipertrofia de próstata avanzada benigna (BPH, crecimiento fibroso no canceroso de la glándula prostática masculina) , los pacientes experimentaron mejoras en el desempeño funcional basado en criterios objetivos. Después de tomar pirfenidona por vía oral, la urgencia frecuente de la vejiga urinaria fue mejorada y la nocturna rara vez ocurrió. En otra prueba piloto abierta, aplicaciones tópicas de linimento de pirfenidona en sitios quirúrgicos inmediatamente después de la resección queloide ha prevenido la recurrencia de queloides en pacientes que se observaron en los siguientes dos años. Cada uno de estos pacientes tiene una historia previa de recrecimiento de queloides después de dicha cirugía. La pirfenidona puede inducir la remodelación de las lesiones fibróticas de la piel para reducir o eliminar los queloides, reducir o eliminar cicatrices en la piel y eliminar o disminuir las contracturas de cicatrices hipertróficas (lesiones posteriores a quemaduras) . En una condición similar, la pirfenidona también actúa para inhibir las adherencias postoperatorias.

Por lo tanto, las investigaciones clínicas bajo diseños de protocolo controlados y pruebas de etiqueta abierta han demostrado que la pirfenidona ejerce acciones antifibróticas y citoprotectoras . Los efectos secundarios observados después de la administración oral fueron relativamente bajos (somnolencia, náusea gástrica y salpullido fotosensible) . No se reportaron efectos secundarios serios . En resumen, con base en la actividad inhibidora de la pirfenidona TNF-a (citoprotectora) , la formulación de la cápsula de la presente invención puede ser administrada de conformidad con ciertas modalidades de esta invención para tratar pacientes que sufren de los siguientes trastornos : 1) Síndromes del sistema nervioso central, recaída en esclerosis múltiple, esclerosis múltiple primaria y secundaria, esclerosis múltiple espinal, malaria cerebral, viral o infecciones bacteriales del SNC, meningitis bacterial, trastornos "autoinmunes" del sistema nervioso central (SNC) , infarto del SNC, edema cerebral, Síndrome de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amilotrópica (ELA) y contusión o conmoción cerebral ; 2) Síndromes de músculos-esqueleto, artritis reumatoide, artritis inducida por trauma, artritis causada por infección microbiana o por parásito, tendonitis y artritis inducida por productos o fármacos medicinales (incluyendo pequeñas moléculas sintéticas tales como péptidos o proteínas purificadas naturalmente o sintetizadas) ; 3) Síndromes pulmonares, síndrome agudo de incomodidad respiratoria en adultos, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (EOPC) y sarcoidosis pulmonar. 4) Síndromes del sistema inmunológico, inflamatorios o tóxicos; síndrome de shock por endotoxemia, shock séptico, enfermedad injerto-hospedero, vasculopatía por aloinjerto, shock hemorrágico, lesión de repercusión del cerebro o miocardio, quemaduras térmicas, lesión por radiación, lesiones generales o traumas dérmicos o contusiones, granuloma eosinofílico, diabetes mellitus (Tipo II) o lupus sistémico eritromatoso . 5) Síndromes gastrointestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y trastornos inflamatorios del hígado; y 6) Falla congestiva del corazón. Además, con base en la actividad antifibrótica de la pirfenidona, la formulación de la cápsula de la presente invención se puede administrar de conformidad con otras modalidades para tratar pacientes que sufren de los siguientes trastornos: fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar por radiación y por fármacos, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, queloides, adherencias postoperatorias, hipertrofia benigna de próstata en humanos, ateroesclerosis , fibrosis dérmica y restenosis coronaria . Se entiende que la descripción, ejemplos específicos y datos, a la vez que indican modalidades ejemplares, se proveen como una ilustración y no intentan limitar las varias modalidades en la presente invención. Todas las referencias mencionadas en la presente invención por cualquier razón, se incorporan específicamente y completamente como referencia. Varios cambios y modificaciones dentro de la presente invención serán aparentes al experto en la técnica desde la descripción y datos contenidos en el mismo y por lo tanto, son considerados como parte de varias modalidades de esta invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Una cápsula que comprende una formulación farmacéutica de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona, de conformidad dicha formulación farmacéutica comprende en peso, 5-30% de excipientes farmacéuticamente aceptables y 70-95% de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona. 2. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos excipientes comprenden uno o más desintegradores, aglutinantes, rellenadores y lubricantes. 3. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos desintegradores comprenden uno o más entre agar-agar, algenos, carbonato de calcio, carbometilcelulosa, celulosa, arcillas, dióxido coloide de silicón, croscarmelosa de sodio, crospovidona, gomas, silicato de aluminio de magnesio, metilcelulosa, polacrilina de potasio, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y agentes entrelazadores de polivinilpirrolidona hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón de sodio, y almidón. 4. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos aglutinantes comprenden una o más celulosa microcristalina, hidroximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona. 5. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos rellenadores comprenden uno o más entre carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrina, dextrosa, fructuosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, sorbitol, almidón, sucrosa, azúcar y xilitol. 6. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos lubricantes comprenden uno o más agar, estereato de calcio, oleato de etil, laureato de etil, glicerina, palmitoestereato de glicerina, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estereato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, sulfato de lauril sódico, estearil sódico, sorbitol, ácido esteárico, talco, y estereato de zinc. 7. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dicho desintegrador es 2-10% en peso, dicho aglutinante es 2-30%, dicho rellenador es 2-30% y dicho lubricante es 0.3-0.8%. 8. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos excipientes también comprenden povidona. 9. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el peso de dicha povidona es 1-4%. 10. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la cápsula comprende 100-400 mg de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona. 11. - Un método para tratar la condición fibrótica, que comprende administrar la cápsula de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente que sufre de dicha condición fibrótica. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque dicha condición fibrótica es una de las fibrosis pulmonares, fibrosis hepáticas, fibrosis cardiacas, queloides, fibrosis dérmica, restenosis coronaria y adherencias postoperatorias. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque dicha fibrosis pulmonar es una de las fibrosis pulmonares idiomáticas y el Síndrome de Hermansky-Pudlak. 14. - Un método para inhibir las acciones de las citocinas en pacientes que sufren de trastornos derivados de dichas citocinas, dicho método comprende la administración de la cápsula de conformidad con la reivindicación 1, a dicho paciente. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque dichas citocinas comprenden uno o más TNF-a, TGF-Sl, BFGF, y EGF. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque dicho trastorno es uno entre esclerosis múltiple, artritis, asma, rinitis crónica y edema. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 11 o 14, que además comprende la administración de una o más de dichas cápsulas a dicho paciente una o más veces al día, caracterizada porque la toma total de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona es por lo menos de 1200 mg diarios. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque dichas una o más cápsulas son administradas al paciente dos veces al día. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque dichas una o más cápsulas son administradas al paciente tres veces al día. 20. - Un método para tratar la condición fibrótica pulmonar, que comprende administrar al paciente que sufre de dicha condición una cápsula que comprende 70-95% en peso de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona y 5-30% de excipientes farmacéuticamente aceptables . 21. - Una cápsula que comprende una cantidad efectiva de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque dicha cápsula tiene la capacidad de sostener una respuesta farmacocinética medible en el paciente, caracterizada porque dicha respuesta farmacocinética se caracteriza por un incremento al doble de los valores TMAX comparados con la cápsula de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona que no contiene excipientes farmacéuticamente aceptables. 22. - Una cápsula que comprende una cantidad efectiva de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque dicha cápsula tiene la capacidad de sostener una respuesta farmacocinética medible en el paciente, caracterizada porque dicha respuesta farmacocinética se caracteriza por un incremento al doble de los valores AUC comparados con la cápsula de 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona que no contiene excipientes farmacéuticamente aceptables. 23. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizada porque los excipientes comprenden uno o más desintegradores, aglutinantes, rellenadores y lubricantes. 24. - La cápsula de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los excipientes también comprenden povidona. 25.- Un método para tratar la condición fibrótica que comprende administrar la cápsula de conformidad con la reivindicación 21 o 22 a un paciente que sufre de dicho trastorno . 26. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dicha condición fibrótica es una fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, queloide, fibrosis dérmica, restenosis coronaria, y adherencias postoperatorias. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque dicha fibrosis pulmonar es una fibrosis pulmonar idiomática o el Síndrome de Hermansky- Pudlak . 28. - Un método para inhibir las acciones de las citocinas en un paciente que sufre de un trastorno causado por las mismas, dicho método comprende la administración de la cápsula de conformidad con la reivindicación 21 o 22 a dicho paciente. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque las citocinas comprenden uno o más TNF-a, TGF-ß?, bFGF, PDGF y EGF. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque dicho trastorno es uno de esclerosis múltiple, artritis, asma, rinitis crónica y edema. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el peso de dicho desintegrador es 2-10%, dicho aglutinante es 2-25%, dicho rellenador es 2-25% y dicho lubricante es 0.3-0.8% 32.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cápsula y dicha formulación son estables por lo menos 18 meses. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicha cápsula y dicha formulación son estables por lo menos- 18 meses cuando se almacenan a 25°C y 60% de humedad relativa. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicha cápsula y dicha formulación son estables por lo menos 18 meses cuando se almacenan a 30°C y 65% de humedad relativa. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cápsula y dicha formulación son estables por lo menos 12 meses cuando se almacenan a 40°C y 75% de humedad relativa. 36.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-35, caracterizado porque la estabilidad de dicha cápsula y dicha formulación se determina por análisis de disolución.