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CN107334736A - 他达拉非固体分散体系及其制备方法 - Google Patents

他达拉非固体分散体系及其制备方法 Download PDF

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CN107334736A
CN107334736A CN201710601096.0A CN201710601096A CN107334736A CN 107334736 A CN107334736 A CN 107334736A CN 201710601096 A CN201710601096 A CN 201710601096A CN 107334736 A CN107334736 A CN 107334736A
Authority
CN
China
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tadalafil
solid dispersion
dispersion system
polyvinyl acetate
parts
Prior art date
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Pending
Application number
CN201710601096.0A
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English (en)
Inventor
李庆国
陆明
关世侠
黄德恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou University of Chinese Medicine
Original Assignee
Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems

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Abstract

本发明涉及固体分散体系制药领域，具体涉及一种他达拉非固体分散体系及其制备方法。他达拉非固体分散体系主要是由他达拉非和聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物制成。其中，以重量份计，他达拉非的为1‑4份，聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物为6‑9份。他达拉非固体分散体系，制剂稳定性好，药物的无定形稳定性好，药物生物利用度也良好。

Description

他达拉非固体分散体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及固体分散体系制药领域，具体涉及一种他达拉非固体分散体系及其制备方法。
背景技术
药物研发过程中使用组合化学和高通量筛选，筛选出大量水溶性差的药理活性化合物。新药研发中大约70％候选新药化合物水溶性较差，约40％口服速释制剂的原料药为难溶性药物。药物的水溶性是其溶解速率的关键因素。由低溶解度引起的低溶解速率常导致口服给药药物的低生物利用度，并且水溶性低于100μg/mL的化合物通常存在溶解限制的吸收。目前，在药物研究开发中已经研究出多种克服候选药物的水溶性差的方法。但是对于改善药物溶出度和提高生物利用度的效果均不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他达拉非固体分散体系，制剂稳定性好，药物的无定形稳定性好，药物生物利用度也良好。
本发明的另一目的在于提供一种制备他达拉非固体分散体系的方法，该方法工艺路线简单、可连续化生产。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：
本发明提出一种他达拉非固体分散体系，其主要是由他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物制成。其中，以重量份计，他达拉非的为1-4份，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为6-9份。
本发明提出一种制备他达拉非固体分散体系的方法，包括以下步骤：以重量份计，将1-4份他达拉非和6-9份聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物进行混合。
本发明他达拉非固体分散体系及其制备方法的有益效果是：本发明的他达拉非固体分散体系利用1-4份他达拉非和6-9份聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合协同作用提升他达拉非固体分散体系的生物利用度和稳定性，而制备该他达拉非的工艺操作简单，重现性良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1的X射线粉末衍射分析图谱；
图2为实验例2的溶出度试验的HPLC色谱分析图谱；
图3为实验例3的表观溶解度试验的HPLC色谱分析图谱；
图4为实验例4的SD大鼠血药浓度曲线图；
图5为实验例5的Beagle犬血药浓度曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的他达拉非固体分散体系及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供的一种他达拉非固体分散体系，其主要是由他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)制成。他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物相互协同作用，能够提升他达拉非的溶出度，提升他达拉非的生物利用度。同时，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可以降低他达拉非粒径、增加他达拉非粒子的表面积从而提升了他达拉非在人体内的溶出速率和表观溶解度，继而提升他达拉非的利用率。
他达拉非(Tadalafil)，是一种口服的新型磷酸二酯酶5(PDE-5)的特异抑制剂，主要治疗勃起功能障碍，肺动脉高压和良性前列腺增生(BPH)。其分子式为C22H19N3O4，分子量为389.41，熔点高达302℃。他达拉非的pKa值为16.68，表明它在生理pH范围是一种不可离子化的药物，属于FDA生物药物分类系统II类药物具有低溶解度(具有强烈的疏水性，水中溶解度仅为3.21μg/mL)和高渗透性(辛醇-水分布系数logP为2.48)。
聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)，为一种新型的两亲性非离子型药用高分子材料,玻璃转化温度(T_g)约70℃,安全性高,具有增溶、抑晶、空间稳定、助悬、热敏、成膜等作用,已在提高难溶性药物溶出速率和生物利用度等方面展示出良好的应用前景。在本发明实施例中其主要是与他达拉非作用降低他达拉非的粒径，提升他达拉非的表观溶解度、溶出度和生物利用度。
进一步优选地，他达拉非固体分散体系是由他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物制备而成，该他达拉非固体分散体系仅由两种原料制备得到，该固体分散体系的他达拉非的无定形形态良好，且药物稳定性好，溶出速率和表观溶出度也高，生物利用度高。
进一步地，他达拉非的为1-4份，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为6-9份。他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物采用上述比例能够保证制备得到的他达拉非固体分散体系稳定性好，有良好的溶出速率，稳定的溶出释放度继而提升固体分散体系的生物利用度。进一步优选地，以重量份计，他达拉非的为2-3份，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为7-8份。若使用的他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的比例超过上述范围内可能造成制备得到的他达拉非固体分散体系的则可能造成制备得到的他达拉非固体分散体系内活性成分含量过高反而抑制他达拉非的溶出降低固体分散体系的生物利用度。若比例低于上述比例则可能造成固体分散体系内活性药物含量低，不能达到良好的治疗效果，而在上述比例范围内，既能保证活性成分的有效含量，同时也保证固体分散体系具有良好的溶出度和生物利用度。
本发明实施例还提供一种制备他达拉非固体分散体系的方法，包括以下步骤：
以重量份计，将1-4份他达拉非和6-9份聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物进行混合。混合可以采用现有的固固混合方式。
优选地，他达拉非是将他达拉非原料与丙酮和水的混合溶液混合后喷雾干燥得到的固体物质。他达拉菲采用丙酮和水的作为喷雾干燥的溶剂，能够保证他达拉菲原料在溶剂的均匀分散，利于喷雾干燥时溶剂去除，继而保证得到的无定型的他达拉非能够均匀分散，且粒径均匀。
进一步地，采用的丙酮和水的体积比为8-9:1，丙酮和水采用上述比例保证了他达拉非原料在混合溶剂中的分散程度，进而保证而需制备得到的他达拉非为均匀的无定形物质，继而保证后续制备他达拉非固体分散体系的结构的稳定性和一致性，保证他达拉非固体分散体系的疗效。
进一步地，他达拉非原料在混合溶液中的含量为1-2％(W/V)，他达拉非原料的含量处于该范围内保证，制备得到的他达拉非为无定形物质。
喷雾干燥的入口温度为80-95℃，出口温度30-60℃，热风量31.5-33.5m3/h，蠕动泵流量2.5-3.5mL/min，雾化气流量400-420L/h。喷雾干燥的操作条件采用上述记载的操作条件，能够快速去除丙酮和水的混合溶剂，且保证制备得到他达拉非为无定形物质，保证后续制备他达拉非固体分散体系的药物结构的稳定性。
进一步，经过喷雾干燥的他达拉非与soluplus按照对应的比例混合后进行热熔挤出，热熔挤出法是将药物与载体按照一定比例研磨混合至均匀后，加入至热熔挤出机中，混合物被加热的机筒中呈熔融状态并受到双螺杆强烈的挤压剪切混合，从机头挤出熔融的条状物，经过冷却和粉碎的后续加工步骤，得到80目到120目的固体分散体粉末，可用于按照需求做成适当的剂型，例如加入辅料后压片或者填充胶囊。
热熔挤出之后，活性成分可以以两种形式之一存在：作为包埋在硬化的聚合物相中的晶体，或作为溶解在聚合物基质中的单个分子。无定形固体分散体，药物以分子水平分散，所以固体分散体是亚稳态形式，并且药物可在储存期间从基质中重结晶。
本发明实施例利用热熔挤出能够有效将他达拉非溶解在soluplus单个分子中继而提升他达拉非的溶出度。具体地，是将他达拉非和soluplus的混合物添加到热熔挤出机内进行加热熔融，而后缓慢挤出即可。
进一步地，热熔挤出的温度为130-190℃，热熔挤出的搅拌速度20～100rpm。在该温度范围内他达拉非和soluplus均能被加热熔融，而后使得他达拉非分子能够充分熔在soluplus分子中。采用上述温度保证他达拉非和soluplus不会发生变质，继而保证了固体分散体系的药物的药效。
进一步优选地，热熔挤出是在160-190℃的温度下融化后在130-160℃的温度下挤出。首先，160-190℃条件下，他达拉非和soluplus被加热熔融至熔液状态，此时，他达拉非分子充分与soluplus分子混合，提升他达拉非分子从固体分散体系内溶出的速率，而后在130-160℃条件下挤出的同时固体分散体系固化，保证固体分散体系内的活性药物的成分不会发生变化。
除了采用上述的热熔挤出方法，本发明实施例还可采用其他的热熔挤出，例如热熔挤出可以直接在160-190℃的温度下被挤出，此时，他达拉非和soluplus的混合物被加热熔融，而后直接在高温下被挤出，固体分散体系已制备成功，挤出时，其迅速冷却固化由熔融液体变为固态。
进一步地，热熔挤出的挤出速率是0.5-20g/min。采用上述挤出速率防止挤出速率过快而破坏固体分散体系内无定形形态，保证他达拉非在固体分散体系内结构的稳定性。采用上述速率能够保证固体分散体系的溶出度和生物利用度。
或者他达拉非固体分散体系还可通过下述方法制得，他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合后再进行喷雾干燥，二者的混合物采用喷雾干燥能够进一步提升他达拉非在soluplus中的分散程度，进而保证制备得到的他达拉非固体分散体系的均匀性。
需要说明的是，由于此时他达拉非和soluplus已经充分混合均匀，此时经过喷雾的他达拉非与soluplus的混合物已是他达拉非固体分散体系，即可作为他达拉非固体分散体系使用。而他达拉非和soluplus混合物的喷雾干燥的操作与他达拉非原料的喷雾干燥的操作条件是一致的。
优选地，经过喷雾干燥的他达拉非与soluplus的混合物虽可以直接作为他达拉非固体分散体系使用，但是为了进一步提升他达拉非在他达拉非固体分散体系中的溶出度和生物利用度，优选地，将经过喷雾干燥的他达拉非与soluplus的混合物再进行热熔挤出，具体地，经过喷雾干燥的他达拉非与soluplus的混合物的操作方法以及操作条件与无定形的他达拉非与soluplus热熔挤出的操作方法以及操作条件一致。
进一步地，将热熔挤出后得到的物质进行粉碎，粉碎能够增大固体分散体系与对应溶剂的接触表面积继而提升，继而能够提升固体分散体系内药物的溶出速率，继而提升药物的生物利用度。
进一步优选地，粉碎是将热熔挤出后的物质先机械粉碎为块状物质，而后利用量子共振分子对撞粉碎块状物质。热熔挤出制备得到的物质为连续未断裂的体积较大的物质，先将其粉碎为体积较小的物质，例如块状物质，便于后续进一步粉碎，得到粒径更下的颗粒或者粉末。采用一般的粉碎方式使得他达拉非固体分散体系形状不规则，具有多边棱角，人体服用后，多边棱角的结构容易划伤人体细胞，继而增加了他达拉非固体分散体系的副作用。因此，本发明实施例采用的精细粉碎是量子共振分子对撞粉碎，采用该粉碎方式不仅仅是将他达拉非固体分散体系进一步粉碎，并且在粉碎的同时，将他达拉非固体分散体系分子中不规则的棱角去除，使得他达拉非固体分散体系分子表面更加光滑，进而降低他达拉非固体分散体系的副作用。
本发明实施例提供的他达拉非固体分散体系相比于普通制剂和其他固体分散体，其具有稳定性好、生物利用度高而该工艺简单、重现性好，产品质量稳定。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种他达拉非固体分散体系(F1)，其主要是由他达拉非和soluplus制成，其中，以重量g计，他达拉非为1g，soluplus为9g。
本实施例提供还一种制备他达拉非固体分散体系的方法：
将丙酮和水以体积比为9:1的比例进行混合，而后添加他达拉非原料使得，他达拉非原料在混合溶剂中的含量为1％(W/V)。而喷雾干燥的入口温度为85℃，出口温度30℃，热风量35m3/h，蠕动泵流量2mL/min，雾化气流量100L/h。
将1g他达拉非和9gsoluplus充分混合均匀后，将混合得到的混合物添加到热熔挤出机内进行加热熔融以及挤出。具体地，是在180℃温度下将混合物熔融后，并以50rpm的转速进行搅拌，在140℃温度下以1.2g/min的速度将混合物挤出。而后将挤出的混合物粉碎成块状物质，块状物质在利用量子共振分子对撞粉碎为粉末。
实施例2
本实施例提供一种他达拉非固体分散体系(F2)，其主要是由他达拉非和soluplus制成，其中，以重量g计，他达拉非为2g，soluplus为8g。
本实施例提供还一种制备他达拉非固体分散体系的方法：
将丙酮和水以体积比为8:1的比例进行混合，而后添加2g他达拉非和8gsoluplus的混合物，混合物在混合溶剂中的含量为1.5％(W/V)。而喷雾干燥的入口温度为95℃，出口温度30℃，热风量33.5m3/h，蠕动泵流量2.5mL/min，雾化气流量400L/h。
将喷雾干燥的混合物添加到热熔挤出机内进行加热熔融以及挤出。具体地，是在160℃温度下将混合物熔融后，并以100rpm的转速进行搅拌，在130℃温度下以0.5g/min的速度将混合物挤出。而后将挤出的混合物粉碎成块状物质，块状物质在利用量子共振分子对撞粉碎为粉末。
实施例3
本实施例提供一种他达拉非固体分散体系(F3)，其主要是由他达拉非和soluplus制成，其中，以重量g计，他达拉非为3g，soluplus为7g。
本实施例提供还一种制备他达拉非固体分散体系的方法：
将丙酮和水以体积比为8.5:1的比例进行混合，而后添加3g他达拉非和7gsoluplus的混合物，混合物在混合溶剂中的含量为2％(W/V)。而喷雾干燥的入口温度为80℃，出口温度60℃，热风量15m3/h，蠕动泵流量3mL/min，雾化气流量500L/h。
将喷雾干燥后的混合物添加到热熔挤出机内进行加热熔融以及挤出。具体地，是在190℃温度下将混合物熔融后，并以70rpm的转速进行搅拌，在130℃温度下以15g/min的速度将混合物挤出。而后将挤出的混合物粉碎成块状物质，块状物质在利用量子共振分子对撞粉碎为粉末。
实施例4
本实施例提供一种他达拉非固体分散体系(F4)，其主要是由他达拉非和soluplus制成，其中，以重量g计，他达拉非为4g，soluplus为6g。
本实施例提供还一种制备他达拉非固体分散体系的方法：
将丙酮和水以体积比为8.7:1的比例进行混合，而后添加4g他达拉非和6gsoluplus的混合物，混合物在混合溶剂中的含量为1.2％(W/V)。而喷雾干燥的入口温度为90℃，出口温度45℃，热风量20m3/h，蠕动泵流量1mL/min，雾化气流量200L/h。
将经过喷雾干燥的混合物添加到热熔挤出机内进行加热熔融以及挤出。具体地，是在190℃温度下将混合物熔融后，并以20rpm的转速进行搅拌，同时以20g/min的速度将混合物挤出。而后将挤出的混合物粉碎成块状物质，块状物质在利用量子共振分子对撞粉碎为粉末。
实施例5
本实施例提供一种他达拉非固体分散体系(F5)，其主要是由他达拉非和soluplus制成，其中，以重量g计，他达拉非为3g，soluplus为7g。
本实施例提供还一种制备他达拉非固体分散体系的方法：
将丙酮和水以体积比为8.2:1的比例进行混合，而后添加3g他达拉非和7gsoluplus的混合物，混合物在混合溶剂中的含量为1.6％(W/V)。而喷雾干燥的入口温度为83℃，出口温度50℃，热风量25m3/h，蠕动泵流量1.5mL/min，雾化气流量300L/h。喷雾干燥得到的混合即为他达拉非固体分散体系。
实验例
实验例1
对实施例1-5制备的到他达拉非固体分散体系(F1-F5)进行X射线粉末衍射分析。
分别称取相同量的他达拉非固体分散体系样品(F1-F5)分别均匀置于塑料盘中，然后放入X射线粉末衍射仪中，采用Cu靶材Kα射线，X射线管加速电压为40kV，加速电流为40mA，2θ角的扫描范围为5～30°，扫描速度为12°/min。具体参见图1。
由图1可知，他达拉非固体分散体(F1-F2以及F5)中他达拉非以无定形分散于辅料中，而F3和F4均出现了他达拉非衍射峰，显示该载药量为30-40％范围，他达拉非与辅料的混合物经过喷雾干燥后热熔挤出出现重结晶的现象，证明他达拉非固体分散体F3和F4为他达拉非部分无定形玻璃分散体。
实验例2
对实施例1-5制备的到他达拉非固体分散体系(F1-F5)进行固体分散体溶出度试验。
本实验采用他达拉非原料药为对比参照，分别称取他达拉非原料药、他达拉非固体分散体系(F1～F5)5mg，每种样品平行3份，按照2015版《中国药典》第四部0931项的规定，使用桨法测定，溶出介质为0.2％SDS水溶液，体积为1000ml。温度控制在37±0.5℃，转速为75rpm。取样时间为5、10、20、30、45和60min。取样体积为1ml，0.45μm微孔滤膜滤过，吸取续滤液50μl至进样瓶内衬管中，加入50μl乙腈稀释，涡旋10s，使样品中他达拉非完全溶解，防止析出，取上清液利用HPLC色谱进样分析。HPLC色谱条件为：色谱柱：BDS Hypersil C18(2.1×50mm,2.4μm，美国Thermo Scientific)，流动相：水-乙腈(62:38，v/v)，流速：400μl/min，柱温：35℃，检测波长：220nm，进样量：5μl。
具体检测结果参见图2，由图2可知，加入亲水性载体后，能有效改善他达拉非的溶出，提高溶出速率。本发明实施例制备得到的他达拉非固体分散体的溶出度均高于原料药，明显改善他达拉非的体外溶出。原料药在60min时溶出度仅有67.74％，可能由于他达拉非疏水性太强，润湿度差，他达拉非的强晶型结构使药物分子难以溶解至介质中，限制了溶解速率和溶出度。而在60min时，F1、F2、F3、F4和F5溶出度分别为79.34％、87.19％、86.48％、79.59％和71.65％，分别为原料药溶出度的1.17、1.28倍、1.27倍、1.17倍和1.05倍。说明本发明制备得到的他达拉非固体分散体系具有良好的溶出度。
实验例3
对实施例1-5制备的到他达拉非固体分散体系(F1-F5)进行固体分散体表观溶解度试验。
本实验采用他达拉非原料药(F)为对比参照，分别称取他达拉非原料药、他达拉非固体分散体系(F1～F5)5mg，每种样品平行3份，置于50mL纯化水中，温度控制在37±0.5℃，摇床振摇速度为70次/min，取样时间为5min、10min、20min、30min、1h、2h、4h和24h。取样体积为1ml，0.45μm微孔滤膜滤过，吸取续滤液50μl至进样瓶内衬管中，加入50μl乙腈稀释，涡旋10s，使样品中他达拉非完全溶解，防止析出，取上清液利用HPLC色谱进样分析。HPLC色谱条件为：色谱柱：BDS Hypersil C18(2.1×50mm,2.4μm，美国Thermo Scientific)，流动相：水-乙腈(62:38，v/v)，流速：400μl/min，柱温：35℃，检测波长：220nm，进样量：5μl。
具体检测结果参见图3，由图3可知，原料药F的平衡溶解度为3.54μg/mL，F1最大溶解度为23.84μg/mL，平衡溶解度为22.17μg/mL，分别为原料药平衡溶解度的6.72和6.25倍；F2最大溶解度为28.65μg/mL，平衡溶解度为25.45μg/mL，分别为原料药平衡溶解度的8.08和7.20倍；F3最大溶解度为28.74μg/mL，平衡溶解度为25.67μg/mL，分别为原料药平衡溶解度的8.12和7.25倍；F4最大溶解度为28.53μg/mL，平衡溶解度为25.38μg/mL，分别为原料药平衡溶解度的8.06和7.17倍；F5最大溶解度为29.11μg/mL，平衡溶解度为21.63μg/mL，分别为原料药平衡溶解度的8.21和6.10倍；说明本发明实施例制备得到的他达拉非固体分散体系具有极好的表观溶解度。
实验例4
对实施例1-5制备的到他达拉非固体分散体系(F1-F5)进行SD大鼠生物利用度试验。
Sprague-Dawley大鼠40只，雄性，体重180-220g，由广州中医药大学试验动物中心提供，动物生产许可证编号为SCXK(粤)2013-0020。
把50只SD大鼠随机分成Tadalafil组，和F1-F5共5组，每组8只大鼠。分别为实验前大鼠禁食12h，自由饮水，每只大鼠给药量为他达拉非1.8mg/kg，混悬灌胃给药，于给药后0.5,1,2,4,8,12和24h分别眼眶后静脉丛取血约300μl，置于肝素钠化离心管中，静置30min，5000rpm离心5min，分离血浆，置于-80℃冰箱冰冻保存，备用。分别于2h、4h、8h、12h、24h采集的SD大鼠血浆，制备成血浆样品，按照检测当天测定的随行标准曲线计算当天批次的所有血浆的血药浓度。结果见图4。
由图4可知，以他达拉非原料药作参比，本发明实施例1-5的四个固体分散体的SD大鼠体内血药浓度均有提高，并均在1～2h内达到最大血药浓度。
而后使用PKSolver药动学计算软件，采用非房室模型-血管外给药模式对所测的药时曲线数据进行计算药动学参数，并进行统计学分析，见表1。
表1药动学参数(n＝8，)
由表1可知，由于药物属于溶出限制吸收的药物，溶出速率快的，吸收速率更快，达峰时间更短，tmax可能更高，由于药物的代谢只与药物本身的性质有关，几种固体分散体的吸收的速率表面利用本发明实施例制备得到的固体分散体系其生物利用度至少能提高2.7倍。
实验例5
对实施例1-5制备的到他达拉非固体分散体系(F1-F5)进行Beagle犬生物利用度试验。采用市售的口服希爱力片(F)为对比例。
把18只Beagle犬随机分成6组，每组3只，进行双周期双交叉实验。实验前禁食12h，自由饮水。实验第一周期第1-5组比格犬分别口服F1-F5的他达拉非片给药，第5组口服希爱力片给药，于给药后0.25，0.5，1，2，3，4，8，12，24，36和48h分别从前肢静脉取血约1000μl，置于肝素钠化离心管中，静置30min，5000rpm离心15min，分离血浆，置于-80℃冰箱冰冻保存，备用。经过一星期清洗期后，实验第二周期第1组比格犬口服希爱力片给药，第2-5组口服F1-F5的他达拉非片给药，按上述步骤采血，分离血浆并冰冻保存。按照检测当天测定的随行标准曲线计算当天批次的所有血浆的血药浓度。结果见图5。
由图5可知，实施例1-5的他达拉非固体分散体系的生物利用度选对于市售的口服希爱力片提升了至少1.75倍，显示本发明实施例提供的他达拉非固体分散体系显著提高了药物的生物利用度。且本发明实施例提供的他达拉非固体分散体系，既保持了药物的无定形态，又提高了固体分散体的密度和均匀度，避免药物在胃肠道出现突释现象。
而后使用PKSolver药动学计算软件，采用非房室模型-血管外给药模式对所测的药时曲线数据进行计算药动学参数，并进行统计学分析，见表2。
表2药动学参数(n＝8，)
由表1可知，由于药物属于溶出限制吸收的药物，溶出速率快的，吸收速率更快，达峰时间更短，tmax可能更高，由于药物的代谢只与药物本身的性质有关，几种固体分散体的吸收的速率表面利用本发明实施例制备得到的固体分散体系其生物利用度至少能提高1.7倍。
综上所述，本发明实施例1-5提供的他达拉非固体分散体系及其制备方法。该分散体系为无定形分散片，相比于普通制剂和其他固体分散体，其具有稳定性好、生物利用度高而该工艺简单、重现性好，产品质量稳定。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种他达拉非固体分散体系，其特征在于，其主要是由他达拉非和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物制成，其中，以重量份计，所述他达拉非为1-4份，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为6-9份。
2.根据权利要求1所述的他达拉非固体分散体系，其特征在于，所述他达拉非固体分散体系是由所述他达拉非和所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物制备而成，以重量份计，所述他达拉非的为2-3份，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为7-8份。
3.根据权利要求1或2所述的他达拉非固体分散体系，其特征在于，所述他达拉非是无定形态的他达拉非。
4.一种制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，包括以下步骤：以重量份计，将1-4份他达拉非和6-9份聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物进行混合。
5.根据权利要求4所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，将所述他达拉非和所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合后进行喷雾干燥。
6.根据权利要求4所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，所述他达拉非是将他达拉非原料与丙酮和水的混合溶液混合后喷雾干燥得到的固体物质。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，所述他达拉非和所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合后进行热熔挤出。
8.根据权利要求7所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，热熔挤出的温度为130-190℃，热熔挤出的搅拌速度20～100rpm。
9.根据权利要求8所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，将热熔挤出后得到的物质进行粉碎；粉碎是将热熔挤出后的物质先机械粉碎为块状物质，而后利用量子共振分子对撞粉碎所述块状物质。
10.根据权利要求5或6所述的制备他达拉非固体分散体系的方法，其特征在于，喷雾干燥的入口温度为80-95℃，出口温度30-60℃，热风量15～35m3/h，蠕动泵流量1～3mL/min，雾化气流量100～500L/h。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033960A (zh) * 2018-01-23 2018-05-15 中国药科大学 一种他达拉非的共无定形物
CN115872997A (zh) * 2022-12-09 2023-03-31 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 一种他达拉非-聚谷氨酸无定形组合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101500572A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 特瓦制药工业有限公司 包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物
CN105496965A (zh) * 2015-12-17 2016-04-20 浙江华海药业股份有限公司 他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101500572A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 特瓦制药工业有限公司 包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物
CN105496965A (zh) * 2015-12-17 2016-04-20 浙江华海药业股份有限公司 他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033960A (zh) * 2018-01-23 2018-05-15 中国药科大学 一种他达拉非的共无定形物
CN115872997A (zh) * 2022-12-09 2023-03-31 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 一种他达拉非-聚谷氨酸无定形组合物及其制备方法和应用
CN115872997B (zh) * 2022-12-09 2025-03-11 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 一种他达拉非-聚谷氨酸无定形组合物及其制备方法和应用

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