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MX2008015504A - Profarmaco de compuesto de cinamida. - Google Patents

Profarmaco de compuesto de cinamida.

Info

Publication number
MX2008015504A
MX2008015504A MX2008015504A MX2008015504A MX2008015504A MX 2008015504 A MX2008015504 A MX 2008015504A MX 2008015504 A MX2008015504 A MX 2008015504A MX 2008015504 A MX2008015504 A MX 2008015504A MX 2008015504 A MX2008015504 A MX 2008015504A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
group
methyl
reaction
groups
Prior art date
Application number
MX2008015504A
Other languages
English (en)
Inventor
Teiji Kimura
Noritaka Kitazawa
Nobuaki Sato
Toshihiko Kaneko
Koichi Ito
Koki Kawano
Mamoru Takaishi
Ikuo Kushida
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of MX2008015504A publication Critical patent/MX2008015504A/es

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Abstract

La descripción es un profármaco óptimo de un compuesto de cinamida representado por la fórmula (I) a continuación. (ver fórmula (I)). En la fórmula, Ra y Rb respectivamente representan un grupo alquilo C1-6 o los similares; Xa representa un grupo metoxi o un átomo de flúor; Y representa un grupo fosfono o los similares; y A representa un derivado de lactama cíclico.

Description

PROFARMACO DE COMPUESTO DE CINAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a profármacos novedosos de compuestos de cinamida y fármacos que contienen los mismos como ingredientes activos. Los profármacos y los fármacos son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por amiloide ß (de aqui en adelante referido como ?ß) , que se representan por enfermedad de Alzheimer, y son apropiadas para administración oral o parenteral. Más específicamente, la presente invención se refiere a profármacos novedosos de compuestos de cinamida, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, y fármacos que contienen los mismos como ingredientes activos, en donde la solubilidad en agua de los compuestos de cinamida se incrementa al convertir la porción de imidazol de moléculas de compuesto de cinamida en una forma de sal cuaternaria.
Antecedentes de la Invención Las proteínas ?ß, que son metabolitos de proteínas precursoras amiloides "(de aquí en adelante referidas como APP) , se considera que están altamente involucradas en la alteración o exfoliación de células nerviosas y también en la expresión de demencia. Los componentes pricipales de las proteínas ?ß son ?ß40 que consisten de 40 aminoácidos y ?ß42 Ref.: 198350 que tienen dos aminoácidos adicionales en la terminal C del ?ß40. Estos ?ß40 y ?ß42 son altamente agregantes y son los componentes principales de placas seniles. Además, se conoce que la mutación en APP o un gen de presenilina, que se observa en la enfermedad de la familia del Alzheimer, incrementa las cantidades de estos ?ß40 y ?ß42. Por lo tanto, un compuesto que pueda inhibir la síntesis de ?ß40 y ?ß42 de APP se espera como un agente terapéutico o preventivo para enfermedades causadas por ?ß, tales como enfermedad de Alzheimer. Los inventores actuales han encontrado los compuestos de cinamida como compuestos no péptidos que inhiben la síntesis de ?ß41 y ?ß42 y que tienen una actividad de fármaco excelente (por ejemplo, Documento de Patente 1) . Generalmente, en algunos compuestos, la utilidad como un fármaco se restringe por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, es ampliamente conocido que algunos compuestos de azol, que son agentes antihongos famosos, tienen baja solubilidad en agua y por ello se impiden desarrolarse como agente parenterales . Un método para solucionar este problema se describe en el Documento de Patente 2, por ejemplo. De acuerdo con esto, la solubilidad en agua de un agente antihongos de azol puede incrementarse al enlazar un grupo fosfonooximetilo a la porción azol. Además, los profármacos que tienen un grupo fosfonooximetilo similar o derivados del mismo representados por la siguiente fórmula se describen en el Documento no de Patente 1. [Fórmula 1] Además, el equipo del profesor Stella Valentino de la Universidad de Kansas describe en el Documento de Patente 3 (Reivindicaciones, página 48, lineas 1 a 10) el compuesto representado por la fórmula (Vía) , [Fórmula 2] A" en donde, R1, R2 y R3 representan substituyentes que contienen las aminas terciaria y secundaria de un compuesto precursor, y R4 y R5 son un residuo orgánico o inorgánico. Este compuesto se describe generalmente como que tiene un anión externo (A) asociado con un centro de amina cuaternario y un catión externo asociado con una carga aniónica doble de fosfato (página 18, linea 28 hasta página 24, linea 11 en la especificación) . Entre tales compuestos, los compuestos medicinales que tienen una amina cuaternaria clasificada como una especie aromática se ilustran en la especificación en la página 22, linea 1 hasta página 23, linea 3. Los ejemplos ilustrados incluyen, por ejemplo, miconazol que tiene un grupo imidazolilo . Sin embargo, esta publicación carece de alguna descripción ya sea en los compuestos ilustrados o en los compuestos descritos en los Ejemplos de un derivado de cinamida que contiene un grupo imidazolilo, que es un rasgo característico de la presente invención, y falla para ya sea describir o sugerir el compuesto de acuerdo con la presente invención. Además, en el documento de patente 4, los compuestos, por ejemplo, representados por la siguiente fórmula se describen como profármacos de compuestos antihongos, [Fórmula 3] en donde R1 significa un grupo alquilo o similar, R2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o similares, y R7 significa un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, o similares . Como se describe arriba, aunque se han reportado profármacos de amonio cuaternarios de agentes antihongos de azol, los profármacos de sal cuaternaria de derivados de fenilimidazol que se observan comúnmente en una estructura de compuesto de cinamida no se han reportado aún. Documento de Patente 1: Publicación Internacional No. WO05/115990) ; Documento de Patente 2: Patente de E.U.A No. 6235728 Documento de Patente 3: Publicación Internacional No.
W099/33846; Documento de Patente 4: Publicación Internacional No. WO98/43970; Documento no de Patente 1: Yasutsugu Ueda y otros 21, Phosphonomethyl Prodrügs of the Broad Spectrum antifungal Azole, Ravuconazole : Synthesis and Biological Properties. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3669-3672.
Breve Descripción de la Invención Como se describe arriba, los compuestos de cinamida que inhiben la síntesis de ?ß40 y ?ß42 de APP se esperan como agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades causadas por ?ß, tales como enfermedad de Alzheimer. Esto es, se esperan profármacos de compuestos de cinamida de los cuales la utilidad como fármacos se aumenta además al incrementar la solubilidad en agua de los compuestos de cinamida. Por lo tanto, un objeto de la presente invención para proporcionar un profármaco de un compuesto de cinamida y un fármaco que contiene el mismo como un ingrediente activo, en donde la solubilidad en agua del compuesto de cinamida se incrementa, y la utilidad del compuesto de cinamida como un fármaco se aumenta además. Los inventores actuales han conducido estudios intensivos y han encontrado el hecho de que la solubilidad en agua de un compuesto de cinamida puede mejorarse altamente al introducir una sal cuaternaria en la porción de imidazol de la molécula de compuesto de cinamida. De esta manera, la presente invención se ha completado. La presente invención se refiere a: 1) un compuesto representado por la Fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable: [Fórmula 4] en donde Ra y ¾ son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6; Xa significa un grupo metoxi o un átomo de flúor; Y significa -C0- (0) n-Rc-Ma-, en donde Rx significa un grupo alquilo Cl-6, grupo de anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros, grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, grupo de anillo hidrocarburo no aromático de 6 hasta 14 miembros, o grupo heterociclico no aromático de 5 hasta 14 miembros que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente Al; n es 0 ó 1; y Ma~ significa un anión, -P(=0) (ORd)2-Ma~, en donde Rd significa un grupo alquilo Cl-6 que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2, y Ma~, en donde Ma~ significa un anión, -P(=0) (-0") (OH), o -P(=0) (-0") (-0--Mb+) , en donde Mb+ significa un catión; A se representa por la Fórmula (A-l) : [Fórmula 5] en donde (a) R1, R2, R3, y R4 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6, Xi significa un grupo alquileno Cl-6 que puede substituirse con 1 hasta 3 grupos hidroxi o alquilo Cl-6 que pueden substituirse con 1 hasta 3 grupos hidroxi, X2 significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno que puede substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6, y Ari significa -Xi-a-Ari_a, en donde Ari_a significa un anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o un grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros que puede substituirse con los mismos o diferentes hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo substituyente A2, y Xi_a significa un enlace sencillo o un átomo de oxigeno; o (b) R1, R2, R3, R4, y X2 son los mismos como se define arriba, y Ari-Xi- significa un grupo cicloalquilo C3-8 que tiene un grupo metileno que puede substituirse con un átomo de oxigeno condensado con un anillo de benceno que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2, o A se representa por la Fórmula (A-2) : [Fórmula 6] en donde significa un enlace sencillo o un enlace doble; Ar2 significa un anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o un grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa un substituyente seleccionado del grupo substituyente A2; \ y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno o vinileno el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2, un átomo de oxigeno, o un grupo imino el cual puede substituirse con un grupo alquilo Cl-6 o acilo Cl-6; y p, q, y r son iguales o diferentes y cada uno significa un entero de 0 hasta 2, en donde el grupo substituyente Al consiste de (1) grupos hidroxi, (2) grupos ciano, (3) grupos cicloalcoxi C3-8, (4) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos cicloalcoxi C3-8, (5) grupos amino los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (6) grupos carbamoilo los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser substituidos con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (7) grupos carboxilo, (8) grupos piridinilo y (9) residuos de azúcar; y el grupo substituyente A2 consiste de (1) átomos de halógeno, (2) grupos hidroxi, (3) grupos ciano, (4) grupos cicloalquilo C3-8, (5) grupos cicloalcoxi C3-8, (6) grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser substituidos con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi Cl-6, y grupos cicloalcoxi C3-8, (7) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituidos con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos cicloalcoxi C3-8, (8) grupos amino los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno y (9) grupos carbamoilo los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno ; 2) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual Xa significa un grupo metoxi ; 3) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual Xa significa un átomo de flúor; 4) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual Y significa -P(=0) (OH)2 a~, en donde Ma~ significa un anión, -P(=0) (-0~) (OH) o -P(=0) (-0") (-0" Mb+) en donde Mb+ significa un catión; 5) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1) , en el cual Ari significa un anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 antes mencionado; 6) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual Ari significa un grupo fenilo o piridinilo el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 antes mencionado; 7) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1) , en el cual Ari significa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un grupo fenilo o piridinilo el cual es substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno; 8) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual Xi significa =CH-CH(OH)-R7, en donde R7 significa un grupo alquilo Cl-6) ; 9) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1) , en el cual X2 significa un grupo metileno; 10) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual X2 significa un átomo de oxigeno; 11) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual ?? y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno el cual puede ser substituido con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo alquilo Cl-6, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno; 12) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11), en el cual Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno el cual puede ser substituido con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y p, q, y r son cada uno 1; 13) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11), en el cual Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; p y q son cada uno 1; y y r es 0 ; 14) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11), en el cual Zi significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 grupo alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; Z2 significa un átomo de oxigeno; y p, q y r son cada uno 1; 15) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11), en el cual Zi significa un átomo de oxigeno; Z2 significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y p, q y r son cada uno 1; 16) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11) , en el cual Zi significa un átomo de oxigeno; Z2 significa un átomo de oxigeno; y p, q y r son cada uno 1; 17) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 11) , en el cual Ar2 significa un grupo fenilo el cual es substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno; 18) el compuesto o su sal farmacológicamente- aceptable de conformidad al anterior 11), en el cual Ar2 significa un grupo fenilo el cual es substituido con 2 ó 3 átomos de halógeno; 19) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), en el cual R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y átomos de hidrógeno; 20) el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad al anterior 1), el cual se selecciona del siguiente grupo que consiste de: 1) trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ (S) -1- ( 4-fluorofenil)etil] -2-oxopiperidin- ( 3E) -ilidenmetil } -2— metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io 2) yoduro de l-acetoximetil-3- { 4- { 1- [ ( S ) -1- ( 4-fluorofenil)etil] -2-oxopiperidin- ( 3E) -ilidenmetil } -2- metoxifenil-5-metil-3H-imidazol-l-io, 3) trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 4) trifluoroacetato de 3- [2-fluoro-4- [ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3, , 5-trifluorofenil)propil] -6-metil-3-oxomorfolin-(2Z) -ilidenmetil] fenil] -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-1-io, 5) trifluoroacetato de 3-{ 2-metoxi-4- [ (3S, 8aS) -5-oxo-3- (3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 6) cloruro de 3- { 4- { ( S ) -4- [ ( S ) -1- (2 , 6-difluoropiridin-3-il) etil] -6-metil-3-oxomorfolin-2 (2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximeti1-3H-imidazol-l-io, 7) trifluoroacetato de 3-{ - [ (3S, 8aS) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxohexahidroindazolin- ( 6E) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-1- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 8) trifluoroacetato de 3-{ 4-{ (S) -4- [ (IR, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroxipropil ] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-fluorofenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 9) trifluoroacerato de 3- { 2-metoxi-4- [ (6S, 9aS) -4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l- io, 10) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (4R, 9aS) -6-oxo-4-(3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidropirido [2,1-c] [1,4] oxazin- (7E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 11) trifluoroacetato de 3-{4-{ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidrox-l- (3,4, 5-trifluorofenil) propil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io, 12) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6S, 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -4-oxohexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonoximetil-3H-imidazol-l-io, 13) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (1S, 6R, 9aR)-l-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [ 3, 4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 14) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 1S , 6R, 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 15) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 1S , 6S , 8aR) -1-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidropirrolo [2,1-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 16) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 1S, 6R, 9aR) -6- ( 3 , 4-difluorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4- c] [1,4] oxazina- (3Z) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, y 17) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6R, 9aR) -1, l-dimetil-4-???-6- ( 3, 4 , 5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1, 4] oxazin- (3Z) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io; 21) el compuesto de conformidad al anterior 1) , el cual se selecciona del siguiente grupo que consiste de: 1) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (E) - { 1- [ ( 1S ) -1- ( 4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin-3-ilideno }metil ] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 2) fosfato monoácido de 1- { - [ ( E) - { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3, , 5-trifluorofenil)propil] -2-oxopiperidin-3-ilideno }metil ] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 3) fosfato monoácido de 1- { 2-fluoro-4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ (IR, 2R) -2-hidrox- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -6-metil-3-oxomorfolin-2-ilideno }metil] fenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 4) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4-{ (E) - [ (3S, 8aS) -5-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroindolizin-6 ( 5H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 5) fosfato monoácido de 1- { 4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ ( 1S ) -1- ( 2 , 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metil-3-oxomorfolin-2-ilideno } metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 6) fosfato monoácido de 1- (4-{ (E) - [ (3S, 8aS) -3- (clorofenil) -5-oxohexahidroindolizin-6 (5H) -ilideno] metil } -2-metoxifenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo; 7) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (Z)-{ ( 6S ) -4- [ (1R,2R)-1 (3, 4-difluorofenil ) -2-hidroxipropil] -6-metil-3-oxomorfolin-2-ilideno Jmetil] -2-fluorofenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 8) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4-{ (E) - [ (6S, 9aS) -4 oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidro-2H-quinolizin-3 (4H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 9) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4 { (E) - [ (4R, 9aS) -6 oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidropirido [2,1-c] [1,4] oxazin 7 (6H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 10) fosfato monoácido de 1- { 4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ ( IR, 2R) -2 hidroxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -6-metil-3-oxomorfolin 2-ilideno Jmetil ] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 11) fosfato monoácido de 1- ( 4- { (E) - [ ( 6S, 9aR) -6- ( 4 clorofenil ) -4-oxohexahidro-2H-quinolizin-3 ( 4H) -ilideno] metil } 2-metoxifenil ) -4-meti1-lH-imidazo1-3-iometilo, 12) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4- { ( Z ) - [ ( 1S , 6R, 9aR) l-metil-4-oxo-6- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) tetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 13) fosfato monoácido de 1- (4-{ (Z) - [ (1S, 6R, 9aR) -6- (4 clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3,4-c] [1, ] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil } -2-metoxifenil) -4-metil-lH- imidazol-3-iometilo, 14) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4-{ (Z) - [ (1S, 6S, 8aR) -l-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 15) fosfato monoácido de 1- (4-{ (Z) - [ (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil } -2-metoxifenil ) -4 -metil-1H-imidazol-3-iometilo y 16) fosfato monoácido de 1- ( 4- { ( Z ) - [ ( 6R, 9aR) -1 , 1-dimetil- 4-OXO-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin-3 ( 4H) -ilideno] metil } -2-metoxifenil ) -4 -metil-1H-imidazol-3-iometilo; 22) un fármaco que contiene un compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad a cualquiera de uno de los de arriba 1) hasta 21) como un ingrediente activo; 23) el fármaco de conformidad al anterior 22), en el cual el fármaco es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad causada por beta amiloide; y 24) el fármaco de conformidad al anterior 23), en el cual la enfermedad causada por beta amiloide es enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de down o amiloidosis. El compuesto representado por la fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad a la presente invención es un profármaco de un compuesto de cinamida del cual la solubilidad en agua se incrementa por convertir la porción de imidazol de la molécula del compuesto de cinamida a una forma de sal cuaternaria. El profármaco puede convertirse en un compuesto de cinamida activo in vitro e in vivo y es un compuesto novedoso el cual no se describe en cualquier literatura y es muy útil como un agente preventivo o terapéutico para enfermedades causadas por ?ß . Los significados de los símbolos, términos y similares usados en esta especificación deberán describirse ahora, y la presente invención deberá describirse en detalle. En la presente, una fórmula estructural de un compuesto algunas veces representa un cierto isómero para la conveniencia de la descripción. Sin embargo, los compuestos de la presente invención pueden incluir todos los isómeros posibles, tales como los isómeros geométricos estructuralmente posibles, isómeros ópticos generados debido a la presencia de carbonos asimétricos, estereoisómeros , tautómeros y mezclas de los isómeros y no se limitan a las fórmulas usadas para la conveniencia de la descripción y pueden ser ya sea de dos isómeros o una mezcla de ambos isómeros. Así, los compuestos de la presente invención pueden ser ya sea los compuestos ópticamente activos que tienen un átomo de carbono asimétrico en sus moléculas o sus racematos y no se restringen en ninguno de estos pero incluyen ambas. Además, los compuestos de la presente invención pueden exhibir el polimorfismo cristalino, pero similarmente no se restringen para cualquiera de uno de estos pero son en cualquiera de una de estas formas de cristal o existen como una mezcla de dos o más formas de cristal o pueden ser formas amorfas. Los compuestos de la presente invención pueden también estar en formas anhidras o formas solvatadas . En la presente, "enfermedades causadas por ?ß" está en el intervalo amplio de los cuales los ejemplos incluyen enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, ver Klein WL y otras siete, enfermedad de Alzheimer que afecta el cerebro: Presencia de los ligandos ?ß oligomericos (ADDLs) sugiere una base molecular para la pérdida de memoria reversible. Proceeding Nacional Academy of Science USA, 2003, 2 de Septiembre, 100 (18), 10417-10422; Nitsch RM y otros 16, anticuerpos contra el deterioro cognitivo lento ß-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Neuron, 2003, 22 de Mayo, 38 (4), 547-554; Jarret JT and otros dos, la terminal carboxi de la proteina ß amiloide es critica para la siembra de la formación amilode: Implicaciones para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Biochemistry, 1993, 11 de Mayo, 32(18), 4693-4697; Glenner GG y otra, enfermedad de Alzheimer: reporte inicial de la purificación y caracterización de una proteina amiloide cerebrovascular novedosa. Biochemical and Biophysical research Communications, 1984, 16 de Mayo, 102 (3), 885-890; Masters CL y otros seis, proteina núcleo de placa amiloide en la enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down. Proceeding Nacional Academy of Science USA, 1985, Junio, 82 (12), 4245-4249; Gouras GK y otros 11, acumulación ?ß42 intraneuronal en el cerebro humano. American Journal of pathology, 2000, Enero, 156 (1), 15-20; Scheuner D y otros 20, proteína ß amiloide secretada similar a aquella en las placas seniles de la enfermedad de Alzheimer se incremente in vivo por la presenilina 1 y 2 y mutaciones APP ligadas a la enfermedad de Alzheimer familial. Nature Medicine, 1996, Agosto, 2 (8), 864-870; Forman Ms y otros cuatro, efectos diferenciales de la proteína precursora amiloide mutante sueca en la acumulación ß amiloide y la secreción en las neuronas y células no neuronales. The Journal of biological chemistry, 1997, 19 de Diciembre, 272 (51), 32247-32253), demencia senil (por ejemplo, ver Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximote cause of alzheimer dementia?. Journal of Neuroscience Research, 2001, 1 de Diciembre, 66 (5) , 851-856) , demencia frontotemporal (por ejemplo, ver Evin G y otros 11, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotempoeral dementia. Neuroreport, 2002, 16 de Abril, 13 (5), 719-723), enfermedad de Pick (por ejemplo, ver Yasuhara O y otro tres, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease. Neuroscience Letters, 1994, 25 de Abril, 171 (1-2), 63-66), enfermedad de down (por ejemplo, ver Teller JK y otros diez, Presence of soluble amyloid ß-peptide precedes amyloid plaque formation in Down' s syndrome, Nature Medicine, 1996, Enero 2(1), 93-95; Takuda T y otros seis, Plasma levéis of amyloid ß proteins ?ß1-40 and ?ß1-42 (43) are elevated in Down' s syndrome. Annals of Neurology, 1997, Febrero 42(2), 271-273), angiopatia cerebrovascular (por ejemplo, ver Hayashi Y y otros nueve, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain. Brain Research, 1998, 13 de Abril, 789 (2), 307-314; Barelli H y otros 15, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid ß peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer' s disease and cerebral amyloid angiopathy cases. Molecular Medicine, 1997, Octubre 3(10), 695-707; Calhoun ME y otros diez, Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid. Proceeding Nacional Academy of Science USA, 1999, 23 de Noviembre, 96 (24), 14088-14093; Dermaut B, et al., Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesión in Alzheimer's Diesease due to a novel presenilin-1- mutation. Brain, 2001, Diciembre 124 (12), 2383-2392), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo Dutch) (por ejemplo, ver Crass P. y otros nueve, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala —> Mutación Gly. Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Septiembre 96 (3), 253-260; Herzig MC y otros 14, ?ß is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis. Nature Neuroscience, 2004, Septiembre 7 (9), 954-960; van Duinen SG y otros cinco, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease. Proceeding National Academy of Science USA, 1987, Agosto 84 (16), 5991-5994; Levy E y otros ocho, Mutation of the Alzheimer' s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science, 1990, 1 de Enero, 248 (4959), 1124-1126), deterioro cognitivo (por ejemplo, ver Laws SM y otros siete, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment. Neurobiology of Aging, 2002, Enero-Febrero, 23(1), 55-58), trastornos de memoria y aprendizaje (por ejemplo, ver Vaucher E y otros cinco, Object recognition memory and chlonergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes. Experimental Neurology, 2002, Enero, 175 (2), 398-406; Morgan D y otros 14, ?ß peptide vaccination prevents memory loss in an animal modelo f Alzheimer' s disease. Nature, 2000, Diciembre 21-28, 408 (6815), 982-985; Moran PM y otros trece, Age-related learning déficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human ß-amyloid precursor protein. Proceeding National Academy of Science USA, 1995, 6 de Junio 6, 92 (12), 5341-5345), amiloidosis e isquemia cerebral (por ejemplo, ver Laws SM y otros siete, Association between the presenilin-1 mutatiom Glu318Gly and complaints of memory impairment. Neurobiology of Aging, 2002, Enero-Febrero, 23(1), 55-58; Koistinaho M y otros diez, ß-Amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse ?ß deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability : Role of inflammation . Proceeding National Academy of Science USA, 2002, 5 de Febrero, 99(3), 1610-1615; Zhang F y otros cuatro, Increased susceptibility to ischemic brain damage ni transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein. The Journal of neuroscience, 1997, 15 de Octubre, 17 (20), 7655-7661), demencia cerebrovascular (por ejemplo, ver Sadowski M y otros seis, Links between the pathology of Alzheimer' s disease and vascular dementia. Neurochemical Research, 2004, Junio 29 (6), 1257-1266), oftalmoplegia (por ejemplo, ver O'Riordan S y otros siete, Presenilin-1 mutation (E280G) , spastic paraparesis and craneal MRI white-matter abnormalities . Neurology, 2002, 8 de Octubre, 59 (7), 1108-1110), esclerosis múltiple (por ejemplo, ver Gehrmann J y otros cuatro, Amyloid precursor protein (APP) expression in múltiple sclerosis lesions. Glia, 1995, Octubre 15 (2) , 141-151; Reynolds WF y otros seis, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer' s disease. Experimental Neurology, 1999, Enero 155 (1), 31-41), lesión de cabeza y lesión de cráneo (por ejemplo, ver Smith DH y otros cuatro, Protein accumulation in traumatic brain injury. Neuro olecular Medicine, 2003, 4(1-2), 59-72), apraxia (por ejemplo, ver Matsubara-Tsutsui M y otros siete, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia. American Journal of Medical Genetics, 2002, 8 de Abril 114 (3), 292-298), enfermedades priónicas, neuropatía amiloide familiar y enfermedades de repetición triple (por ejemplo, ver Kirkitadze MD, et al., Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies. Journal of Neuroscience Research, 2002, 1 de Septiembre, 69 (5), 567-577; Evert BO y otros ocho, Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxia-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains. The Journal of Neuroscience, 2001, 1 de Agosto, 21 (15), 5389-5396; Mann DM y otro, Deposition of amyloid (A4), protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer' s disease and Down' s syndrome. Neuroscience Letters, 1990, 5 de Febrero, 109 (1-2) 68-75), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, ver Primavera J y otros cuatro, Brain accumulation of amyloid-ß in Non-Alzheimer Neurodegeneation . Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Octubre 1 (3), 183-193), demencia con cuerpos Lewy (por ejemplo, ver Giasson BI y otros dos, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4 (1-2), 49-58; Masliah E y seis, ß-Amyloid peptides enhance a- synuclein accumulation and neuroranl déficits in a transgenic Mouse model linking Alzheimer' s disease and Parkinson' s disease: Proceeding National Academy of Science USA, 2001, 9 de Octubre, 98 (21), 12245-12250; Borrachína M y otros seis, Amyloid-ß deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ?ß?? mRNA isoforms containig the Kunitz protease inhibitor. Neurochemistry International, 2005, Febrero 46 (3) , 253-260; Primavera J y otros cuatro, Brain accumulation of amyloid-ß in Non-Alzheimer Neurodegeneration .· Journal of Alzheimer' s Disease, 1999, Octubre 1 (3), 183-193), complejos de demencia de parkinsonismo (por ejemplo, ver Schmidt L y otros seis, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkisonism-dementia complex contain species of ?ß similar to tose found in the amyloid plaques of Alzheimer' s disease and pathological aging. Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Febrero 95 (2), 117-122; Ito H y otros tres, Demonstration of ß amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam. Neuropathology and applied neurobiology, 1991, Octubre 17 (5) , 365-373), frontotemporal dementia-parkinsonism linked to chromosome 17 (por ejemplo, ver Rosso SM y otros tres, Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontrotemporal dementia with tau mutations. Annals of the New Cork academy of sciences, 2000, 920, 115-119), demencia con granos argirofilicos (por ejemplo, ver Tolnay M y otros cuatro, Low amyloid (?ß) plaque load and relative predominante of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from enfermedad de Alzheimer' s. Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Agosto 25 (4), 295-305), Niemann-Pick disease (por ejemplo, ver Jin LW y otros tres, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-ß precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities . American Journal of Pathology, 2004, Marzo 164 (3), 975-985), esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, ver Sas.aki S y otro, Immunoreactivity of ß-amloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathologica (Berl), 1999, Mayo 97 (5), 463-468; Tamaoka A y otras cuatro, Increased amyloid ß protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Jounral of Neurology, 2000, Agosto 247 (8), 633-635; Hamilton RL y otro, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Acta neuropathologica, 2004, Enero 107 (6), 515-522; Turner BJ y otros seis, Brain ß-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1. Neurochemical Research, 2004, Diciembre 29 (12), 2281-2286), hidrocefalia (por ejemplo, ver Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS : Significance for Alzheimer disease, prion disorders and múltiple sclerosis. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Octubre 57 (10), 885-894; Silverberg GD y otras cuatro, Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus , and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis. Lancet neurology, 2003, Agosto 2 (8), 506-511; Weller RO y otros tres, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of ?ß in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease. Annals of the New York academy of sciences, 2000, Abril 903, 110-117; Yow HY y otro, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of ß-amyloid deposition in Alzheimer's disease. Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, 149; Weller RO y otros cuatro, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of ?ß from the aging human brain. Annals of the New Cork academy of sciences, 2002, Noviembre 977, 162-168), paraparesis (por ejemplo, ver O' Riordan S y otros siete, Presenilin-1 mutation (E280G) , spastic paraparesis and craneal MRI white-matter abnormalities . Neurology, 2002, 8 de Octubre, 59 (7), 1108-1110; Matsubara-Tsutsui M y otros siete, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia. American Journal of Medical Genetics, 2002, 8 de Abril, 114 (3), 292-298; Smith MJ y otros 11, Variable phenotype of Alzherimer's disease with spastic paraparesis. Annals of Neurology, 2001, 49 (1), 125-129; Crook R y otros 17, A variant of Alzheimer's disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nature Medicine, 1998, Abril 4 (4), 452-455) , progressive supranuclear palsy (por ejemplo, ver Borrachína M y otros seis, Amyloid-ß deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ?ß?? mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor. Neurochemistry Internacional, 2005, Febrero 46 (3), 253-260; Primavera J y otros cuatro, Brain accumulation of amyloid-ß in Non-Alzheimer Neurodegeneation . Journal of Alzheimer' s Disease, 1999, Octubre 1 (3), 183-193), cerebral hemorrhage (por ejemplo, ver Atwood CS y otros tres, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allo for the maintenance of vascular integrity and blood supply. Brain Research Reviews, 2003, Septiembre 43 (1), 164-178; Lowenson JD y otros dos, Protein aging: extracellular amyloid formation and intracellular repair: Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4 (1), 3-8), convulsión (por ejemplo, ver singleton AB y otros 13, Pathology of early-onset Alzheimer' s disease cases bearing the Thrll3-114ins presenilin-1 mutation. Brain, 2000, Diciembre 132 (Pt 12), 2467-2474), deterioro cognitivo suave (por ejemplo, ver Gattaz WF y otros cuatro, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer' s disease and mild congnitive impairment. Journal of Neural Transmission, 2004, Mayo 111 (5), 591-601; Assini A y otros 14, Plasma levéis of amyloid ß-proteina 42 are increased in omen with mild cognitive impairment. Neurology, 2004, 14 de Septiembre, 63 (5), 828-831), y arterieesclerosis (por ejemplo, ver De Meyer GR y otros ocho, Platelet phagocytosis and processing of ß-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis . Circulation Research, 2002, 14 de Enero, 90 (11), 1197-1204). En la presente, el término "grupo alquilo Cl-6" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1, 2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo l-metil-2-etilpropilo, un grupo l-etil-2-metilpropilo, un grupo 1 , 1 , 2-trimetilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo . El término "grupo del anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros" se refiere a un grupo del anillo de hidrocarburo aromático monociclico, biciclico o triciclico que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono, y los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo, un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, un grupo bifenilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenalenilo, un grupo fenantrenilo y un grupo antracenilo. El término "grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros" se refiere a un grupo heterociclico aromático monociclico, biciclico o triciclico que tiene 5 hasta 14 átomos de carbono y los ejemplos preferible del grupo incluyen (1) grupos heterociclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo piradizinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo imidazolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolizinilo, un grupo purinilo, un grupo indazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinolizinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo pteridinilo, un grupo imidazotriaznilo, un grupo pirazinopiridazinilo, un grupo acridinilo, un grupo fenantridinilo, un grupo carbazolilo, un grupo perimidinilo, un grupo fenatrolinilo y un grupo fenacilo, (2) grupos heterociclicos aromáticos que contienen azufre tales como un grupo tienilo y un grupo benzotienilo, (3) grupos heterociclicos aromático que contienen oxigeno tales como un grupo furilo, un grupo piranilo, un grupo ciclopentapiranilo, un grupo benzofuranilo y un grupo isobenzofuranilo y (4) grupos heterociclicos aromáticos cada uno contiene dos o más átomos diferentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno, tal como un grupo triazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo bentiazolinilo, un grupo benztiadiazolilo, un grupo fenotiazinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo furazanilo, un grupo fenoxazinilo, un grupo pirazolooxazolilo, un grupo imidazotiazolilo, un grupo tienofurilo, . un grupo furopirrolilo y un grupo piridooxazinilo . El término "grupo del anillo de hidrocarburo no aromático de 6 hasta 14 miembros" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático cíclico que tiene 6 hasta 14 átomo de carbono y los ejemplos del grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo espiro [3, ] octanilo, un grupo decanilo, un grupo indanilo, un grupo 1-acenaftenilo, un grupo ciclopentaciclooctenilo, un grupo benzociclooctenilo, un grupo indenilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, y un grupo 1, 4-dihidronaftalenilo. El término "grupo heterocíclico no aromático de 5 hasta 14 miembros" se refiere no solamente a un grupo heteromonocíclico no aromático de 5 hasta 14 miembros pero también un grupo heterocíclico saturado condensado con un grupo de anillo de hidrocarburo aromático y un anillo de hidrocarburo saturado o grupo heterocíclico saturado condensado con un grupo heterociclico aromático, en el cual 1) el número de átomos forma un anillo es 5 hasta 14; 2) los átomos forman el anillo que contiene 1 hasta 5 heteroátomos tales como átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre; y 3) el anillo pueden contener uno o más de los grupos carbonilo, enlaces dobles, o enlaces triples. Los ejemplos del grupo heterociclico no aromático de 5 hasta 14 miembros incluyen un anillo de azetidinilo, un anillo de pirrolidinilo, un anillo de piperidinilo, un anillo de azepanilo, un anillo de azocanilo, un anillo de tetrahidrofuranilo, un anillo de tetrahidropiranilo, un anillo de morfolinilo, un anillo de tiomorfolinilo, un anillo de piperazinilo, un anillo de tiazolidinilo, un anillo de dioxanilo, un anillo de imidazolinilo, un anillo de tiazolinilo, un anillo de 1, 2-benzopiranilo, un anillo de isocromanilo, un anillo de cromanilo, un anillo de indolinilo, un anillo de isoindolinilo, un grupo azaindanilo, un grupo azatetrahidronaftilo, un grupo azacromanilo, un grupo tetrahidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidrobenzotienilo, un grupo 2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] tienilo, un grupo de 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] dioxepinilo, un grupo de indan-l-onilo, un grupo de 6, 7-dihidro-5H-ciclopentapiradinilo, un grupo de 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridinilo, un grupo de 5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tienilo, un grupo 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tienilo, un grupo 3, 4-dihidro-2H-naftalo-l-onilo, un grupo 2, 3-dihidro-isoindol-l-onilo, un grupo de 3, 4-dihidro-2H-isoquinoli-l-onilo y grupo 3, -dihidro-2H-benzo[l, ] oxapinilo. El término "grupo alquileno Cl-6" sé refiere a un grupo alquileno que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono y los ejemplos del grupo incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno y un grupo pentileno. El término "grupo acilo Cl-6" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo tiene 1 hasta 6 átomos de carbono substituidos con un grupo carbonilo y los ejemplos del grupo acilo Cl-6 incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butinilo. El término "grupo cicloalquilo C3-8 condensado con un anillo de benceno" se refiere a, por ejemplo, un grupo representado por las siguientes fórmulas: [Fórmula 7] En estas, el anillo de benceno puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 a continuación y un grupo metileno del grupo cicloalquilo C3-8 puede substituirse con un átomo de oxigeno. En la fórmula antes mencionada (A-2), el término "Zx significa un grupo metileno, un grupo vinileno o un átomo de oxigeno o un grupo imino el cual puede substituirse con un grupo alquilo Cl-6 o un grupo acilo Cl-6" el cual se refiere a una estructura del anillo que contiene el grupo metileno, grupo vinileno, átomo de oxigeno o grupo imino. La estructura del anillo puede específicamente mostrarse, por ejemplo, por las siguientes fórmulas: [Fórmula 8] En estas fórmulas, el grupo metileno y el grupo vinileno de la estructura del anillo puede ser cada uno substituido con el mismo o diferente 1 ó 2 subs t ituyentes seleccionado del grupo subst ituyente A2. En la fórmula (A-2) , el término " Z2 significa un grupo metileno, un grupo vinileno o un átomo de oxígeno o un grupo imino el cual puede ser substituido con un grupo alquilo Cl-6 o un grupo acilo Cl-6" el cual se refiere a una estructura del anillo que contiene el grupo metileno, grupo vinileno, átomo n de oxígeno o grupo imino. La estructura del anillo puede específicamente mostrarse, por ejemplo, por las siguientes fórmulas: [Fórmula 9] En estas fórmulas, el grupo metileno y el grupo vinileno de la estructura del anillo puede ser cada uno substituido con el mismo o diferente 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2. En la fórmula (A-2), cuando ?? ó Z2 significa "un grupo imino el cual puede ser substituido con un grupo alquilo Cl-6 o un grupo acilo Cl-6", la porción del grupo imino puede además mostrarse específicamente, por ejemplo, por las siguientes fórmulas: [Fórmula 10] El grupo substituyente Al consiste de (1) grupos hidroxi, (2) grupos ciano, (3) grupos cicloalcoxi C3-8, (4) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupo ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupo cicloalcoxi C3-8, (5) grupos amino los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (6) grupos carbamoilo los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (7) grupos carboxilo, (8) grupos piridinilo y (9) residuos de azúcar; y El grupo substituyente A2 consiste de (1) átomos de halógeno, (2) grupos hidroxi, (3) grupos ciano, (4) grupos cicloalquilo C3-8, (5) grupos cicloalcoxi C3-8, (6) grupo alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi Cl-6 y grupo cicloalcoxi C3-8, (7) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos cicloalcoxi C3-8, (8) grupos amino los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógen y (9) grupos carbamoilo los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno. En la presente, el término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de fluór, cloro, bromo o yodo y preferiblemente un átomo de fluór, cloro o bromo. El término "grupo cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene 3 hasta 8 átomos de carbono y los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo . El término "grupo cicloalcoxi C3-8" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno del grupo alquilo cíclico tiene 3 hasta 8 átomos de carbono substituido con un átomo de oxígeno y los ejemplos preferible del grupo incluyen un grupo ciclopropoxi , un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentoxi , un grupo ciclohexoxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi . El término "grupo alquilo Cl-6" es el mismo como se define arriba y los ejemplos preferibles del grupo son los mismos como se definen arriba. Los ejemplos preferibles del "grupo alquilo Cl-6 los cuales pueden substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi Cl-6 y grupos cicloalcoxi C3-8" incluyen un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo cianometilo, un grupo etilo, grupo 2-hidroxietilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo 3-hidroxi-n-propilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1 , 2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo l-metil-2-etilpropilo, un grupo l-etil-2-metilpropilo, un grupo 1 , 1 , 2-trimetilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo . El término "grupo alcoxi Cl-6" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno del grupo alquilo tiene 1 hasta 6 átomos de carbono substituidos con un átomo de oxigeno y los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo i-pentoxi, un grupo sec-pentoxi, un grupo tert-pentoxi , un grupo n-hexoxi, un grupo i-hexoxi, un grupo 1 , 2-dimetilpropoxi , un grupo 2-etilpropoxi, un grupo l-metil-2-etilpropoxi, un grupo 1-etil-2-metilpropoxi , un grupo 1, 1, 2-trimetilpropoxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi, un grupo 2 , 2-dimetilbutoxi , un grupo 2- etilbutoxi, un grupo 1, 3-dimetilbutoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi y un grupo hexiloxi. El término "grupo amino el cual puede ser substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6" se refiere a un grupo amino en el cual los átomos de hidrógeno pueden substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono y los ejemplos preferibles del grupo amino substituido incluyen un grupo metileno, un grupo dimetil amino, un grupo etilamina, un grupo dietilamino, un grupo n-propilamino y un grupo di-n-propilamino. El término "grupo alquilo Cl-6 el cual puede substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y en el cual los átomos de hidrógeno pueden substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno. Los ejemplos preferibles del grupo alquilo substituidos incluyen un grupo trifluorometilo . El término "grupo carbamoilo el cual puede substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6" se refiere a un grupo carbamoilo en el cual los átomos de hidrógeno pueden substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono y los ejemplos preferibles del grupo carbamoilo substituidos incluyen un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo, un grupo n-propilcarbamoilo y un grupo di-n-propilcarbamoilo .
El término "grupo alcoxi Cl-6 (el grupo alcoxi Cl-6 puede ser substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y en el cual los átomos de hidrógeno pueden substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno y preferiblemente los ejemplos del grupo alcoxi Cl-6 substituido incluyen un grupo trifluorometoxi . El término "residuos de azúcar" es un término genérico que se refiere a azúcares incluyendo monosacáridos tales como glucosa y fructosa, disacáridos tales como sucrosa, trisacáridos , oligosacáridos y polisacáridos . El término "grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi" se refiere a un grupo el cual puede específicamente mostrarse, por ejemplo, por las siguientes fórmulas: [Fórmula 11] " En la fórmula (I), cuando Y es -CO-(0)n-Rc Ma", P(=0) (ORd)2 Ma", o -P(=0) (OH) 2 Ma", el "Ma"" se refiere a un anión el cual se obtiene por remover un protón de un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos del ácido orgánico incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y ácido trifluorometansulfónico . Los ejemplos de ácido inorgánico incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y agua. Específicamente, los ejemplos de "Ma~" incluyen un ión de cloro, un ión de bromo, un ión de yodo, HS03", HS0~, H2P04" y OH". En la fórmula (I), cuando Y es -P (=0) (-0") (-0" Mb+) , el " b+" significa un catión, específicamente un átomo positivamente cargado o grupo de átomos. Los ejemplos del catión incluyen un ión de sodio, un ión de potasio y un ión de amonio cuaternario. En esta especificación, el término "sal farmacológicamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto representado por la fórmula (19 en la cual llega a ser un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades causadas por ?ß, y la sal no se limita específicamente a lo largo como su farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos preferibles de la sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos hidrohalógenicos (por ejemplo, fluorohidrato, clorohidrato, bromohidrato y yodohidrato) , con ácidos inorgánicos (por ejemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato y bicarbonato) , con ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo, acetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato y citrato) , con ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y camforsulfonato) , con aminoácidos (por ejemplo, aspartato y glutamato) , con aminas cuaternarias con metales alcalinos (por ejemplo, una sal de sodio y una sal de potasio) y con metales alcalinotérreos (por ejemplo, una sal de magnesio y una sal de calcio) . Los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad a la presente invención se describirán ahora. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Xa es un grupo metoxi o un átomo de flúor. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la cual Y es -CO-(0)n-Rc a~, en donde Rc significa un alquilo Cl-6, anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros, heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, anillo de hidrocarburo no aromático de 6 hasta 14 miembros o grupo heterociclico no aromático de 5 hasta 14 miembros el cual puede ser substituido con el mismo o diferente 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo substituyente Al; n es O ó 1; y Ma~ significa un anión, P(=0) (ORd)2 Ma-, en donde Rd significa un grupo alquilo Cl-6 el cual puede ser substituido con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionado del grupo substituyente A2 y Ma~ significa un anión, -P(=0) (0H)2 Ma~, en donde Ma~ significa un anión, -P (=0) (-0") (OH) , o -P (=0) (-0") (-0" Mb+) , en donde Mb+ significa un catión; más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Y es -P(=0) (0Rd)2 Ma~, en donde Rd significa un grupo alquilo Cl-6 el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2, y Ma~ significa un anión, -P(=0) (0H)2 Ma~, en donde Ma~ significa un anión, -P (=0) ( -0") (OH) , o -P (=0) (-0") (-0" Mb+) , en donde Mb+ significa un catión; y lo más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Y es -P(=0) (OH) 2 Ma", en donde a~ significa un anión, -P(=0) (-0") (OH) o -P(=0) (-0") (-0" b+) , en donde Mb+ significa un catión. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando Y es -C0-(0)n-Rc Ma~, el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Rc significa un grupo alquilo Cl-6 el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo substituyente ( Al; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Rc significa un grupo alquilo Cl-6 el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1) grupos hidroxi, (2) grupos amino los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (3) grupos carboxilo, (4) grupos piridinilo y (5) grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 5 residuos de azúcar. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando Y es -P(=0) (ORd) 2 Ma", el preferido es un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Rd es un grupo alquilo Cl-6 el cual puede ser substituido con el mismo o diferente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Rd es un grupo alquilo Cl-6 el cual puede ser substituido con 1 hasta 3 grupos hidroxi o alquilo Cl-6. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual A se representa por las fórmulas (A-l) o (A-2) .
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-l) , el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-l), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual ?? es un grupo alquileno Ci_6 el cual puede ser substituido con 1 hasta 3 grupos hidroxi o alquilo Cl-6 los cuales pueden substituirse con 1 hasta 3 grupos hidroxi; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Xi es =CH-CH(0H)-R7, en donde R7 es un grupo alquilo Cl-6). Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-l), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ari es -Xi_a-Ari-a, en donde Ari_a significa un anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros el cual ser substituido con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 y Xi_a significa un enlace sencillo o un átomo de oxigeno; más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ari es un grupo fenilo o piridinilo el cual puede substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno; y lo más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ari es un grupo fenilo el cual puede ser substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-2) , el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual R5 y R6 son los mismos grupos o diferentes seleccionado del grupo substituyente A2 a continuación; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual R5 y R6 son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-2), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno o vinileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2, un átomo de oxigeno, o un grupo imino el cual puede substituirse con un grupo alquilo Cl-6 o un grupo acilo Cl-6; más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual ?? y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2; y lo más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual ?? y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo o átomos de halógeno. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-2), el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ar2 es un anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros el cual puede substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 ; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual Ar2 es un grupo fenilo el cual es substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno . Entre los compuestos representados por la fórmula (I), cuando A se representa por la fórmula (A-2) , el preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual p, q, y son iguales o diferentes y cada uno significa un entero de 0 hasta 2; y más preferido es un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el cual p, q, y r son cada uno 1; o py q son cada uno 1 y r significa 0. En la presente invención, los ejemplos preferibles de los compuestos representados por la fórmula (I) o sal farmacológicamente aceptables del mismo incluyen los siguientes compuestos: 1) trifluoroacetato de 3-{ 4-{ 1- [ (S) -1- (4-fluorofenil ) etil ] -2-oxopiperidin- ( 3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 2) yoduro de 1-acetoximetil-3- { - { 1- [ ( S ) -1- ( 4-fluorofenil)etil] -2-oxopiperidin- ( 3E ) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-3H-imidazol-l-io, 3) trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-(3,4, 5-trifluorofenil ) propil ] -2-oxopiperdin- ( 3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonoximetil ) -3H-imidazol-l-io, 4) trifluoroacetato de 3- [2-fluoro-4- [ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -6-metil-3-oxomorfolin-(2Z) -ilidenmetil] fenil] -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-1-io, 5) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 3S, 8aS ) -5-oxo-3-(3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroindolizin- (6E) - ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 6) cloruro de 3- { - { ( S ) -4- [ ( S ) -1- ( 2 , ß-difluoropiridin-3-il) etil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z ) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 7) trifluoroacetato de 3-{4- [ (3S, 8aS) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxohexahidroindolizin- (6E) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-1- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io, 8) trifluoroacetato de 3- { 4- { ( S ) -4- [ ( IR, 2R) -1- ( 3 , 4-difluorofenil ) -2-hidroxipropil ] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-fluorofenil } -5-metil-l-fosfonooximeti1-3H-imidazol-l-io, 9) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 6S, 9aS) -4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil) hexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io, 10) trifluoroacetato de 3-{ 2-metoxi-4- [ (4r, 9aS) -6-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2 , 1-c] [1,4] oxazin- (7E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 11) trifluoroacetato de 3-{ 4-{ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil ] -6-metil-3-oxomorfolin- ( 2Z ) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonoximetil ) -3H-imidazol-l-io, 12) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6S , 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -4-oxohexahidroquinolizin- (3E) -ilidenimetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 13) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 1S , 6R, 9aR) -1- metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-[1,4] oxoazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 14) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 1S , 6R, 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 15) trifluoroacetato de 3-{ 2-metoxi-4- [ (1S, 6S, 8aR) -1-metil-4-oxo-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) tetrahidropirrolo [2, 1-a] [ 1 , 4 ] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 16) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 1S , 6R, 9aR) -6- ( 3 , -difluorofenil ) -l-metil-4-???tetrahidro [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, y 17) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6R, 9aR) -1 , l-dimetil-4-???-6- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1, 4] oxazina- (3Z) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io . En la presente invención, los ejemplos preferidos de los compuestos representados por la fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos: 1) fosfato monoácido de l-{4- [ (E) -{ 1- [ (1S) -1- (4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin-3-ilideno }metil ] -2-metoxifenil} -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 2) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (E) - { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi- 1- (3, 4, 5-trifluorofenil ) propil] -2-oxopiperidin-3-ilideno }metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 3) fosfato monoácido de 1- { 2-fluoro-4- [ (Z) -{ (6S) -4-[ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3, 4 , 5-trifluorofenil ) propil ] -6-metil-3-oxomorfolin-2-ilideno }metil] fenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 4) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4-{ (E) - [ (3S, 8aS) -5-oxo-3- (3,4, 5-trifluorofenil ) hexahidroindolizin-6 (5H) -ilideno] metil } fenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 5) fosfato monoácido de 1- { 4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ ( 1S ) -1- ( 2 , 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metil-3-oxomorfolin-2-ilideno } metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 6) fosfato monoácido de 1- (4-{ (E) - [ (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil) -5-oxohexahidroindolizin-6 (5H) -ilideno] metil } -2-metoxifenil) -4-metil-lH-imdiazol-3-iometilo, 7) fosfato monoácido de 1- { 4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ ( IR, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil ) -2-hidroxipropi ] -6-metil-3-oxomorfolin- 2 - ilideno } metil ] -2-fluorofenil} -4 -metl-lH-imidazol-3-iometilo, 8) fosfato monoácido de 1- ( 2 -metoxi- - { (E)-[(6S,9aS)-4-???-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidro-2H-quinolizin- 3 (4H) -ilideno] metil}fenil) -4 -metil-lH-imidazol-3-iomet ilo , 9) fosfato monoácido de 1- ( 2 -metoxi-4 -{ ( E )-[( R, 9aS ) -6-OXO-4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2,1- c] [1,4] oxazin-7 (6H) -ilideno] metil } fenil) -4-metil-lH- imidazol-3-iometilo, 10) fosfato monoácido de l-{ 4- [ (Z) -{ (6S) -4- [ (IR, 2R) -2- hidroxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil)propil] -6-metil-3- oxomorfolin-2-ilideno }metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH- imidazol-3-iometilo, 11) fosfato monoácido de 1- (4-{ (E) - [ (6S, 9aR) -6- (4- clorofenil ) -4-oxohexahidro-2H-quinolizin-3 ( H) -ilideno] metil } - 2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 12) fosfato monoácido de 1- ( 2-metoxi-4- { ( Z ) - [ ( 1S , 6R, 9aR) - l-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil } fenil) -4-'metil-lH-imidazol-3-iometilo, 13) fosfato monoácido de 1- ( 4 - { ( Z ) - [ ( 1S , 6R, 9aR ) - 6- ( 4 - clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 4- c] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil} -2-metoxifenil ) -4-met il- lH-imidazol-3-iomet i lo, 14) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4- { ( Z ) - [ (1S, 6S, 8aR) -l-metil-4-oxo-6- (3,4,5- trifluorofenil) tetrahidro-lH-pirrolo [2, 1-c] [l,4]oxazin- 3 (4H) -ilideno] metil}fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, ) fosfato monoácido de 1- ( 4 - { ( Z ) - [ ( 1S , 6R, 9aR) - 6- (3, 4-difluorofenil) -1-met i 1-4 -oxotetrahidro- 1H- [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -ilideno] metil} -2- metoxifenil ) -4 -met il-lH-imidazol-3-iometilo y 16) fosfato monoácido de 1- ( - { ( Z ) - [ ( 6R, 9aR) -1 , 1-dimetil-4-oxo-6- (3,4,5-trifluorofenil)tetrahidro-lH-[1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin-3 (4H)-ilideno]metil}-2-metoxifenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo . Entre los compuestos representados por la fórmula (I), los aspectos preferibles se han descrito arriba, pero los ingredientes farmacéuticos activos para los fármacos de conformidad la presente invención no se limitan a los compuestos específicamente descritos en la presente y pueden seleccionarse del intervalo máximo de los compuestos representados por la fórmula (I) . Los métodos para fabricar los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad a la presente invención deberán describirse ahora. Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden sintetizarse de conformidad a, por ejemplo, un método de manufactura general 1 ó 2 descrito a continuación.
[Fórmula 12] (en donde A, Xa, Y, Ra y Rb son los mismos como se describe arriba) . Además, los compuestos manufacturados apropiadamente de conformidad a la presente invención, un grupo protector adecuados para cada proceso, el cual es conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, T. Green, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., NY, 1999), se selecciona y se protege de los grupos funcionales y la desprotección de los grupos protectores puede opcionalmente realizarse. Método General de Manufactura 1 Un "Método General de Manufactura 1" típico para el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad a la presente invención se describirá ahora. [Fórmula 13] V) ¡2) (3) (I) en donde A, Xa, Y, Ra, y Rb son los mismos como se define arriba, Li significa un halógeno tal como átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo; o un grupo sulfonato tal como metansulfonato, un p-toluensulfonato o trifluorometansulfonato, Pri y Pr2 cada uno significa un grupo protector para un grupo hidroxi (por ejemplo, un grupo alquilo como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo trifenilo, un grupo tert-butilo, un grupo propionitrilo, un grupo tricloroetilo, o un grupo trimetilsililetilo; un grupo arilo tal como un grupo fenilo o un grupo quinolinilo; o un grupo sililo tal como un grupo tert-butildimetilsililo o un grupo ter-butildifenilsililo) , y Mi" significa un anión de un átomo de halógeno tal como átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo; o un anión de un ácido orgánico tal como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico . El "Método General de Manufactura 1" descrito arriba es un método ejemplar para producir un compuesto de la fórmula (I) por condensar un compuesto (1) y un compuesto (2) de conformidad al "Proceso 1-1" y luego se somete al compuesto obtenido (3) a la reacción de desprotección en el "proceso 1-2". Preparación del compuesto de la fórmula (I) El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse por desproteger el compuesto (3) de conformidad al "proceso 1-2". Esto es, aunque la reacción de desprotección en el "proceso 1-2" varia dependiendo del material de partida, no hay limitación especifica impuesta con tal de que la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por un método conocido descrito en muchas publicaciones. Los ejemplos del método incluye i) hidrólisis de ácido, ii) hidrólisis base, iii) hidrogenolisis, iv) descomposición reductora, v) fotodescomposición, y vi) reacción de eliminación (por ejemplo, ver T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley & Sons, Inc., NY, 1999, 660-700). En el caso de i) hidrólisis ácida, por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de un ácido con respecto al compuesto (3) . Esta reacción es particularmente preferible cuando Pri y Pr2 son un grupo tert-butilo. El ácido usado en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del ácido incluyen ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico y ácidos Lewis tales como tricloruro de boro, tribromuro de boro y triyoduro de boro. El solvente a usarse no se limita específicamente siempre y cuando el solvente pueda disolver el material de partida y el ácido usado para ciertos grados, pero los ejemplos preferibles del solvente incluyen acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, THF (tetrahidrofurano) , 1,4-dioxano, etanol, metanol, propanol, cloruro de metileno, cloroformo, agua y una mezcla del mismo. En algunos casos, un ácido se usa como el solvente. La temperatura de reacción deberá estar a una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deaseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento en hielo a 100°C.
La reacción se completa en 1 hasta 24 horas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología usada por aquellos expertos en la técnica, tales como cristalización . En el caso de ii) hidrólisis de bases, por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (3) . La base usada en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y amonio. El solvente a usarse no se limita específicamente siempre y cuando el solvente pueda disolver el material de partida y la base usada a ciertos grados, pero los ejemplos preferibles del solvente incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, metanol, propanol, agua y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción deberá estar a una temperatura la cual sea suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseables y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por la tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tales como cristalización. En el caso de iii) hidrogenolisis , por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente en la presencia de 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares de un catalizador de metal con respecto al compuesto (3) bajo una atmósfera de hidrógeno de presión normal hasta 5 MPa o en la presencia de un donador de hidrógeno. El catalizador de metal usado en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del catalizador de metal incluyen carbono-paladio, carbono-rodio, carbono-rutenio, hidróxido de paladio y óxido de platino. El donador de hidrógeno varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del donador de hidrógeno incluyen ácido fórmico, formiato de amonio y 1 , 4-ciclohexadieno . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el catalizador de metal usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol, propanol, agua y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción con promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. En el caso de iv) descomposición reductora, por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un reactivo de metal con respecto al compuesto (3) . Esta reacción se particularmente preferible cuando Pri y Pr2 son un grupo tricloroetilo . El reactivo de metal usado en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del reactivo de metal incluyen sodio, zinc, cobre, hierro, mercurio y un complejo mezclado de los mismos. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el reactivo de metal usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen DMF (dimetilformamida) , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, amonio líquido y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos deseado y es preferiblemente, por ejemplo, -78°C hasta 100°C.
Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. En el caso de v) la fotodescomposición, por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente bajo irradiación con luz. Una fuente de luz usada en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la fuente de luz incluyen una fuente ultravioleta tal como una lámpara de mercurio. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen tolueno, etanol, metanol, propanol y una mezcla de los mismos. En algunos casos, 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de una base tal como piridina con respecto al compuesto (3) se agrega para promover eficientemente la reacción. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseado y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida.
Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. En el caso de vi) la reacción de eliminación, por ejemplo, preferiblemente, un compuesto (3) se agita en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un agente eliminador con respecto al compuesto (3) . El agente eliminador usado en esta reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente eliminador incluyen las bases tales como trietilamina , diisopropiletilamina 1 y lutidina (las cuales son particularmente preferibles cuando Pri y Pr2 son un grupo propionitrilo ) ; reactivos de anión de fluoro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de piridinio y fluoruro de hidrógeno (los cuales son particularmente preferibles cuando Pri y Pr2 son un grupo trimetilsililetilo, grupo tert-butildimetilsililo, o un grupo tetr-butildifenilsililo) ; y grupos de anión de halógeno tales como yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo , yoduro de sodio y yoduro de potasio (los cuales son particularmente preferibles cuando Pri y Pr2 son un grupo metil etilo, bencilo o fenilo) . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, etanol, metanol, propanol, acetato de etilo, agua y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tales como cristalización. Los compuestos obtenidos por los métodos descritos arriba pueden cambiarse a los compuestos representados por la fórmula (I) cada uno tiene un anión deseado Ma~ por un intercambio de ión de conformidad a lo necesitado. El intercambio de ión se realiza preferiblemente, por ejemplo, por usar una resina de intercambio de anión o tratar el compuesto con un ácido orgánico (preferiblemente, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico o ácido maleico) o con un ácido inorgánico (preferiblemente, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico) . Además, los compuestos obtenidos por los métodos descritos arriba pueden cambiarse a los compuestos representados por la fórmula (I) en una estructura iónica bipolar puede obtenerse por someter los compuestos a cromatografía de fase inversa (el portador es preferiblemente, por ejemplo, gel de sílice C18). Además, los compuestos representados por la fórmula (I) en una estructura iónica bipolar puede cambiarse a los compuestos representados por la fórmula (I) cada una tiene un anión deseado b+ mediante, por ejemplo, tratar el compuesto con una sal de metal alcalino (preferiblemente, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio) o con una sal de metal alcalinotérreo (preferiblemente, por ejemplo, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, óxido de calcio, cloruro de magnesio o cloruro de calcio) . Preparación del compuesto (3) El compuesto (3) puede prepararse al condensar un compuesto (1) y un compuesto (2) de conformidad al "proceso 1-1". Esto es, aunque el "proceso 1-1" varía dependiendo del material de partida, la limitación no específica se impone siempre y cuando la reacción se conduce bajo las condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede realizarse por los métodos conocidos los cuales se describen en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 20, Auki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Julio 1992, 284-288). Por ejemplo, el proceso se realiza preferiblemente por agitar un compuesto (1) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (2) con respecto al compuesto (1) en un solvente en la presencia de 0.1 hasta 10.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (1). La base usada en esta reacción varia dependiendo en al material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen aminas orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, lutidina y 1,8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undecano; hidruros de metal alcalino tales com hidruro de sodio y hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio y hidruro de litio; sales de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; y hidróxido de metal alcalinotérreos . El solvente a usarse no se limita específicamente siempre y cuando el solvente pueda disolver el material de partida y la base usada a ciertos grados. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida , dimetilsulfóxido, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, etanol, metanol, propanol, agua y una mezcla de los mismos. En algunos casos, la reacción se realiza en la ausencia de un solvente. La temperatura de reacción deberá ser a una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento en hielo hasta 100°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto (1) El compuesto (1) puede prepararse por un método conocido descrito en la publicación internacional No. O05/115990 o cualquiera de los métodos en los ejemplos de referencia 1 hasta 6 descritos a continuación o métodos modificados de los mismos . [Ejemplo de referencia 1] [Fórmula 14] [en donde R1, R2, R3, R4, X1 (el Xi puede tener un grupo protector cuando contiene un grupo hidroxi) , Xa, X2 y Arl son los mismos como se define arriba] . El "ejemplo de referencia 1" es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) por someter un compuesto aldehido (5) y 0.3 hasta 3.0 equivalente molares de un compuesto amida (6a) con respecto al compuesto aldehido (5) a la reacción aldol en el "proceso 3-1" para obtener un aducto aldol (7a) y luego someter al aducto de aldol resultante a la reacción de deshidratación . Conversión del aducto aldol (7a) en el compuesto (1) El aducto de aldol (7a) puede convertirse en el compuesto (1) por la reacción de deshidratación en el "proceso 3-2". Esto es, aunque la reacción de deshidratación en el "proceso 3-2" varia dependiendo del material resultante, sin la limitación especifica se impone s-iempre y cuando la reacción se realice bajo las condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede realizarse por un método conocidos descrito en muchas publicaciones (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Auki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 194-226). La reacción se realiza preferiblemente mediante, por ejemplo, i) tratar el aducto aldol (7a) con un ácido (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Auki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 194-196), o ii) convertir un grupo alcohol del aducto de aldol (7a) en un grupo de partida tal como un grupo éster de sulfonato o un átomo de halógeno y luego se tratar el aducto de aldol (7a) con una base (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 198-205). En el método mencionado arriba i) , el ácido, solvente y condiciones de la temperatura varían dependiendo del material de partida, pero no se limitan específicamente. Por ejemplo, 0.1 hasta 10 equivalentes molares de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrosulfúrico de potasio, ácido oxálico, ácido p-toluensulfónico, complejo de éter de trifluoruro de boro, cloruro de tionilo u óxido de aluminio se uso con respecto al aducto de aldol (7a). Aunque la reacción puede realizarse en la presencia de un solvente en algunos casos, un solvente o mezcla del solvente el cual puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción usada. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen agua, acetona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforoamida . Además, en algunos casos, 0.1 hasta 10 equivalentes molares de una combinación de un ácido y una base orgánica tal como piridina con respecto al aducto aldol (7a) mejora la relación de reacción y el rendimiento de la reacción'. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completa la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 200°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por la tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. En el método mencionado arriba ii), los ejemplos preferibles del grupo de partida incluyen un grupo acetilo, un grupo éster de metansulfonato, un grupo de éster de p-toluensulfonato, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El proceso para la conversión en estos grupos de partida varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente y puede realizarse de conformidad a un método el cual es conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, solventes no polares tales como tolueno y benceno, solventes de éter tales como tetrahidrofurano y éster de dimetil etilen glicol y mezclas de solventes de los mismos. Además, por ejemplo, 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un agente de acetilación, un agente esterificante de ácido sulfónioc o un agente halogenante con respecto al aducto de aldol (7a) puede usarse. Los ejemplos del agente acetilante incluyen cloruro de acetilo y anhídrido acético. Los ejemplos del agente esterificante de ácido sulfónico incluyen cloruro de metansulfonato y cloruro de toluensulfonato . Los ejemplos del agente halogenante incluyen cloruro de tionilo. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el proceso de la reacción puede monitorearse por la tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. El segundo proceso, principalmente, la reacción de eliminación, se realiza preferiblemente en, por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno; un solvente no polar tal como tolueno; un solvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido; un solvente de éter tal como tetrahidrofurano o éster de dimetil etilen glicol; o un solventes mezclado del mismo. Preferiblemente, 0.1 hasta 10 equivalentes molares de una base con respecto al aducto de aldol (7a) usado. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como diazabicicloundeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina y trietilamina ; sales de amonio cuaternario tales como hidróxido de tetrabutilamonio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio; carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio y carbonato de potasio; y reactivos de metal orgánico tales como diisopropilamida de litio. Además, una base orgánica tal como piridina puede usarse como un solvente. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización.
Preparación del aducto de aldol (7a) El aducto de aldol (7a) puede prepararse, por ejemplo, al usar un compuesto aldehido (5) y un compuesto amida (6a) de conformidad al "proceso 3-1". Esto es, aunque la reacción del aldol en el "proceso 3-1" varia dependiendo del material de partida, sin limitación especifica impuesta siempre y cuando la reacción se realice bajo las condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede realizarse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kgaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol . 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Julio 1992, 94-100). Por ejemplo, la reacción aldol se realiza por i) preferiblemente se enola un compuesto amida (6a) con 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base tal como diisorpopilamida de litio, hidruro de sodio o metóxido de sodio con respecto al compuesto amida (6a) y luego se hace reaccionar el metal alcalino resultante enolado con un compuesto aldehido (5) (Ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Julio 1992, 97-98), o ii) enolar un compuesto amida (6a) con 1.0 hasta 5.0 equivalente molares de una base tal como diisopropilamida de litio, hidruro de sodio o metóxido de sodio con respecto al compuesto amida (6a), preferiblemente de hace reaccionar el metal alcalino resultante enolado con, por ejemplo, un reactivo de haluro de silicón tal como trimet ilclorosilano o tert-but ildimet ilclorosilano y luego preferiblemente se hace reaccionar el éster de silil enol resultante con un compuesto de aldehido (5), por ejemplo, en la presencia de un ácido Lewis tal como tetracloruro de titanio o trifluoro de boro (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, aruzen Co . , Ltd., Julio 1992, 96-97). El solvente a usarse y la temperatura de reacción varían dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente o mezcla del solvente los cuales pueden disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción incluyen solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter de dietilo; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y xileno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78°C hasta temperatura ambiente. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto de aldehido (5) El compuesto de aldehido (5) puede prepararse por un método conocido descrito en la publicación internacional No. WO05/115990. Preparación del compuesto de amida (6a) [Fórmula 15] (8b) [en donde Li, R1, R2, R3, R4, Xi (el Xi puede tener un grupo protector cuando contiene un grupo hidroxi), X2 y Ari son los mismos como se define arriba, R50 significa un grupo alquilo Cl-6 el cual tiene grupos protectores cuando contiene 1 hasta 3 grupos hidroxi. Las fórmulas de reacción mencionadas arriba son métodos ejemplares para preparar el compuesto amida (6a). Esto es, (i) un compuesto amida (8a) como el material de partida, el cual está comercialmente disponibles o se prepara por un método conocido por aquellos expertos en la técnica, se convierte en un compuesto (8c) de conformidad al "proceso 4-1" y luego un anillo de oxomorfolina se forma en el "proceso 4-2" o (ii) cuando al menos un substituyente de Xi es un átomo de hidrógeno, un compuesto (8b) como el material de partida, el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido por aquellos expertos en la técnica, se convierte en un compuesto (8c) de conformidad al "proceso 4-3" y luego un anillo de oxomorfolina se forma en el "proceso 4-2". Conversión del compuesto (8c) en el compuesto amida (6a) Aunque el "proceso 4-2" varia dependiendo del material de partida, sin limitación especifica impuesta siempre y cuando la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. Los procesos pueden realizarse por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se realiza efectivamente por agitar vigorosamente un compuesto (8c) y 1.0 hasta 10 equivalentes molares de un compuesto (8f) con respecto al compuesto (8c) en un solvente de reacción de dos fases de un solvente orgánico y una solución acuosa básica. El solvente a usarse y la temperatura de reacción varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y xileno. Los ejemplos preferibles de la solución acuosa básica incluyen soluciones de sales de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato ácido de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los subproductos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78°C hasta temperatura ambiente. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. Además, en algunos casos, la reacción puede eficientemente avanzar al agitar un compuesto (8c) y 1.0 hasta 10 equivalentes molares de un compuesto (8f) con respecto al compuesto (8c) bajo las condiciones básicas. El solvente a usarse y la temperatura de reacción varían dependiendo del material de partida, .pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo y tetrahidrofurano; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1 , 2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y xileno. La base a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. La cantidad de la base es preferiblemente 1.0 hasta 10 equivalentes molares para el compuesto (5c) . Los ejemplos preferibles de la base incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato depotasio, carbonato de cesio y carbonato ácido de sodio; y bases orgánicas tales como diazacicloundeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina y trietilamina . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-producto no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78°C hasta temperatura ambiente. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto (8f) El compuesto (8f) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos preferidos de los compuestos (8f) incluyen cloruro de cloroacetilo y bromuro de bromoacetilo. Preparación del compuesto (8c) El compuesto (8c) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Por ejemplo, preferiblemente, el compuesto (8c) se prepara (i) de conformidad al "proceso 4-1" usando un compuesto amina (8a) como el material de partida, el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica, o (ii) de conformidad al "proceso 4-3" usando un compuesto (8b) como el material de partida, el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica . Conversión del compuesto (8a) en el compuesto (8c) Aunque el "proceso 4-1" varía dependiendo del material de partida, sin limitación específica impuesta siempre y cuando la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede realizarse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Por ejemplo, la reacción de abertura del anillo se realiza preferiblemente por usar un compuesto (8a) y 1.0 hasta 10 equivalentes molares de un compuesto de oxirano (8d) con respecto al compuesto (8a) . El solventes a usarse y la temperatura de reacción varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente o mezcla de solventes disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo; solventes halogenados tales como cloruro de metino, 1,2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como toeluno y xileno. Además, en algunos casos, los resultados favorables pueden obtenerse en la ausencia de un solvente. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 300°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. Además, en algunos casos, la reacción puede eficientemente progresar por agregar, por ejemplo, un ácido Lewis tal como trifluoro de boro, tetraisopropóxido de titanio o perclorato de litio (ver, por ejemplo, Synthesis, 2004, 10, 1563-1565) . Preparación del compuesto (8a) El compuesto (8a) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Cuando el compuesto (8a) no está comercialmente disponible, puede prepararse de conformidad a un método el cual se publica y es conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental métodos of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [III], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Febrero 1978, 1332-1399). Por ejemplo, preferiblemente, el compuesto (8a) puede prepararse por i) convertir un derivado de carbonilo correspondiente en un compuesto (8a) por aminación reductora; ii) reducir un derivado de carbonilo correspondiente en un derivado de alcohol, someter el derivado de alcohol para desplazar la reacción conocida por aquellos expertos en la técnica para obtener un equivalente amina (preferiblemente, por ejemplo, un grupo azido o grupo imido) y luego convertir el equivalente amina en un compuesto (8a) por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica; iii) convertir un derivado de carbonilo correspondiente en un derivado de oxima y luego reducir el derivado de oxima en un compuesto (8a) por un método conocido por aquellos expertos en la técnica; iv) convertir un compuesto de olefina correspondiente en un derivado de alcohol por oxidación, someter el derivado de alcohol para desplazar la reacción conocida por aquellos de habilidad en la técnica para obtener un equivalente amina (preferiblemente, por ejemplo, un grupo azido o grupo imido) y luego convertir el equivalente amina en un compuesto (8a) por un método conocidos por aquellos expertos en la técnica; o v) convertir una olefina correspondiente en un derivado de alcohol amino por la reacción de adicción y luego convertir el derivado de alcohol amino en un compuesto (8a) por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. El compuesto (8a) puede ser una sustancia ópticamente activa la cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Chem. Rev. , 1994, 94, 2483-2547; Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3219-3222, Organic Letters, 2000, 2, 2821-2824). Por usar tal sustancia como el material de partida, el compuesto de conformidad a la presente invención puede prepararse como un compuesto ópticamente activo.
Preparación del compuesto oxirano (8d) El compuesto oxirano (8d) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Cuando el compuesto (8d) no está comercialmente disponible, puede prepararse de conformidad a un método el cual se publica y es conocido por aquellos de habilidad en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., Noviembre 1977, 567-611). El compuesto (8d) puede ser una sustancia ópticamente activa la cuál está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, K. B. Sharpless, et al., Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, Capitulo 3-2, B. M. Trost, Pergamon, 1991) . Por usar tal sustancia como el material de partida, el compuesto de conformidad a la presente invención puede prepararse como un compuesto ópticamente activo. Conversión del compuesto (8b) en el compuesto (8c) Aunque el "proceso 4-3" varia dependiendo del material de partida, no se impone limitación especifica siempre y cuando la reacción se realice bajo las condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede realizarse por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el "proceso 4-3" se realiza preferiblemente por reducir la aminación de un compuesto (8b) y un compuesto carbonilo (8a) (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [III], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Febrero 1978, 1380-1384). Por ejemplo, un derivado de amina se prepara por someter preferiblemente un compuesto carbonilo (8e) y 0.5 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (8b) con respecto al compuesto carbonilo (8e) a deshidratación por calentamiento bajo reflujo, más preferiblemente, en la presencia de un catalizador ácido (preferiblemente, en la presencia de un catalizador ácido (preferiblemente, por ejemplo, 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares con respecto al compuestos cabonilo (8e) ) , por ejemplo, un ácido inorgánico típico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, un ácido orgánico tal como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfóico o ácido camforsulfónico o una sal del ácido orgánico tal como piridinio o p-toluensulfonato . El derivado de imina preparado se reduce con, preferiblemente, por ejemplo, 1.0 hasta 10 equivalentes molares de un hidruro de metal tal como hidruro de aluminio litio o borohidruro de sodio para obtener un derivado de amina deseado. Alternativamente, un compuesto carbonilo (8e) se trata en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente, en la presencia de un catalizador de ácido Lewis tal como tetraisopropóxido de titanio (preferiblemente, por ejemplo, 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares con respecto al compuesto carbonilo (8e) ) y luego el compuesto resultante se redujo con 1.0 hasta 10 equivalente molares de un hidruro de metal tal como borohidruro de sodio con respecto al compuesto carbonilo (8e). Alternativamente, por ejemplo, un derivado de amina deseado se prepara preferiblemente por reducir un compuesto carbonilo (8e) y preferiblemente 0.5 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (8b) con respecto al compuesto carbonilo (8e), preferiblemente en un solvente inerte tal como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, metanol o etanol con, preferiblemente, 1.0 hasta 10 equivalentes molares de un hidruro de metal tal como borohidruro de triacetoxi de sodio o borohidruro de ciano de sodio con respecto al compuesto carbonilo (8e) . Además, es preferible agregar 1.0 hasta 10 equivalentes molares de una sustancia ácidica tal como ácido acético o ácido clorhídrico con respecto al compuesto carbonilo (8e) con el objeto de realizar eficientemente la reacción. La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. La temperatura de reacción deberá ser a una temperatura la cual es suficiente para completa la reacción son promover la formación de los sub-productos no deseable y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto (8b) El compuesto (8b) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando el compuesto (8b) no está comercialmente disponible, puede prepararse de conformidad a un método el cual se publica y es conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsy no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [III], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Febrero 1978, 1332-1399). El compuesto (8b) puede ser una sustancia ópticamente activa la cual está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica (ver, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3219-3222) . Por usar tal sustancia como el material de partida, el compuesto de conformidad a la presente invención puede prepararse como un compuesto ópticamente activo.
Preparación del compuesto carbonilo (8e) El compuesto (8e) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Cuando el compuesto (8e) no está comercialmente disponible, puede prepararse de conformidad a un método el cual se publica y se conocida por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Diciembre 1977, 633-875). Ejemplo de referencia 2 Fórmula 16 (en donde Ari, R1, R2, R3, R4 , Li, Xa, Xi, y X2 son los mismos como se define arriba; L3 significa un grupo trifenilfosfonio, un grupo de éster de fosfito, o un grupo sililo; y V significa un grupo protector para un grupo carboxilo, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo tert-butilo o un grupo tert-butildimetilsililo. El "ejemplo de referencia 2" es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) por someter un compuesto aldehido (5) y un compuesto amida (9b) a un reacción de condensación de conformidad al "proceso 5-1"; o preparar un compuesto (1) por someter un compuesto aldehido (5) y un compuesto éster (9a) a una reacción de condensación de conformidad al "proceso 5-1" para obtener un compuesto (10) y luego hacer reaccionar el compuesto obtenido (10) con un compuesto amina (8a) de conformidad al "proceso 5-2". Proceso 5-1 Aunque la reacción de condensación en el "proceso 5-1" varia dependiendo del material de partida, no se impone limitación especifica siempre y cuando la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede realizarse por un método conocido descrito en muchas publicaciones. Por ejemplo, la reacción Wittig, la reacción Horner-Emmons o la reacción Peterson (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods fo Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 57-85) es preferible. La reacción Wittig se realiza preferiblemente, por ejemplo, por agitar un compuesto (9b) y 0.8 hasta 1.5 equivalentes molares de un compuesto aldehido (5) con respecto al compuesto (9b) en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (9b) . En la presente, L3 es una sal de haluro de trifenilfosfonio . En esta reacción, i) un compuesto (9b) y una base se tratan primero para formar un iluso de fosfonio y luego' un aldehido (5) se agrega 1 mismo; o ii) una base se agrega una mezcla de un compuesto (9b) y un compuesto aldehido (5). La reacción se realiza similarmente usando un compuesto (9a) en lugar del compuesto (9b). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficacia en la agitación. El solvente varia dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente siempre y cuando el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como nitrometano, acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno y xileno; solventes de alcohol tal como etanol y metanol; solventes halogenados tales como cloroformo y diclorometano; agua y mezclas de solventes. La base varía dependiendo del material de partida y el solvente usado. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio; carbonato de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; y hid^ruro de metal alcalino tales como hidruro de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. La reacción Horner-Emmons se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (9b) y 0.8 hasta 1.5 equivalentes molares de un compuesto aldehido (5) con respecto al compuesto (9b) en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (9b). En la presente, L3 es un éster de fosfito. Esta reacción, i) un compuesto (9b) y una base se tratan primero para formar un carbanión, y luego un compuesto aldehido (5) se agrega al mismo; o ii) una base se agrega a una mezcla de un compuesto (9b) y un compuesto aldehido (5). La reacción se realiza similarmente usando un compuesto (9a) en lugar del compuesto (9b). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficacia en la agitación. El solvente varia dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente siempre y cuando el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido ; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua y solventes mezclados de los mismos. La base varía dependiendo del material de partida y el solvente usado. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y hidróxido de litio; carbonato de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y los progresos de la reacción pueden monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tales como cristalización. La reacción Peterson se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (9b) y 0.8 hasta 1.5 equivalentes molares de un compuesto aldehido (5) con respecto al compuesto (9b) en un solvente en la presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (9b). En la presente, L3 es un grupo sililo. En esta reacción, i) un compuesto (9b) y una base se tratan primero para formar un carbanión, y luego un aldehido (5) se agrega al mismo; o ii) una base se agrega a una mezcla de un compuesto (9b) y un compuesto aldehido (5). La reacción se realiza similarmente usando un compuesto (9a) en lugar del compuesto (9b) . Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficacia en la agitación. El solventes varia dependiendo del material de partida y la base usada, peso no se limita específicamente siempre y cuando el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno y xileno; solventes alcoholes tales como etanol y metanol; agua y solventes mezclados de los mismos. La base varía dependiendo del material de partida y el solvente usado. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y hidróxido de litio; carbonato de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida litio; hidruro de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los subproductos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. Proceso 5-2 El "proceso 5-2" es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) por condensar un compuesto (10) y un compuesto de amina (8a) . Este proceso se realiza, por ejemplo, por i) desproteger el grupo protector de un compuesto (10) por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica (por ejemplo, T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Inc., NY, 1981), luego se sometió el compuesto (10) a condensación de deshidratación con un compuesto amina (8a) por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Febrero 1978, « 1136-1162; Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Kagaku Dojin, Septiembre 1990, 27- 52) , y reconvierte el compuesto resultante en el compuesto (1) bajo condiciones básicas; o ii) someter el compuesto (10) a la reacción de acoplamiento con un compuesto amina (8a) por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica y desproteger el grupo protector seguido por amidación intramolecular para convertirse en el compuesto (1) . Además, en este proceso, el compuesto (10) y el compuesto amina (8a) se convirtieron en el compuesto (1) en una etapa por seleccionar las condiciones óptimas. Preparación del compuesto amida (9b) Fórmula 17 (en donde Arlf Lx, L3, R1, R2, R3, R4, Xi y X2 son los mismos como se define arriba; y R7 significa un grupo alquilo inferior) .
Las fórmulas de la reacción mencionadas arriba son los métodos ejemplares para preparar el compuesto amida (9b). Esto es, aunque el compuesto el compuesto amida (9b) varia dependiendo del material de partida, puede prepararse por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, preferiblemente, el compuesto amida (9b) se prepara de conformidad al "proceso 6-1" usando un compuesto amida (6a) como el material de partida; o un compuesto (8c) como el material de partida se convierte en un compuesto (11c) de conformidad al "proceso 6-2" y luego el compuesto amida (9b) se prepara del compuesto (11c) de conformidad al "proceso 6-3"; o un compuesto (8j) como material de partida se convierte en un compuesto (8k) de conformidad al "proceso 6-2" y luego el compuesto amida (9b) se prepara del compuesto (8k) de conformidad al "proceso 6-4". Conversión del compuesto amida (6a) en el compuesto amida (9b) Aunque el "proceso 6-1" varia dependiendo del material de partida, sin limitación especifica impuesta siempre y cuando la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede llevarse a cabo por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el "proceso 6-1" es preferiblemente i) la reacción Wittig (en la presente, L3 es un grupo trifenilfosfonio) en el cual un compuesto amida (6a) es halogenado por un método conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimentel Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 430-438) y luego el compuesto amida halogenado se hace reaccionar con una trifenilfosfina (ver, por ejemplo, Organic Reaction, 1965, 14, 270). Alternativamente, el "proceso 6-1" es ii) la reacción Horner-Emmons (en la presente, L3 es un éster fosfito) en el cual un compuesto amida (6a) se halógena por un método conocido por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesi) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Junio 1992, 430-438) y luego un compuesto amida (9b) se prepara por la reacción Arbuzov (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415) usando fosfito de alquilo o por la reacción Becker (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180) usando un fosforito de metal. Además, en el "proceso 6-1", el compuesto amida (9b) puede prepararse por usar un compuesto amida (6a) y clorofosfato en la presencia de una base (ver, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54, 4750) . Alternativamente, el "proceso 6-1" es iii) la reacción Peterson (en la presente, L3 es un grupo sililo) en el cual el compuesto (9b) se prepara por usar un compuesto amida (6a) y cloruro de trialquilsililo en la presencia de una base (ver, por ejemplo, Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 248, 51) . Conversión del compuesto amida (11c) en el compuesto amida (9b) Aunque el "proceso 6-3" varia dependiendo del material de partida, sin limitación especifica impuesta siempre y cuando la reacción se realice bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede llevarse a cabo por un método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el "proceso 6-3" se realiza preferiblemente por reducir una porción del éster de carbonilo en un grupo alcohol (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., Abril 1992, 159-266) y luego se convierte en en un compuesto halogenado (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction or Organics Compound) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Noviembre 1977, 331-450) para obtener un reactivo Wittig (9b) (ver, por ejemplo, Organic Reaction, 1965, 14, 270) o por la reacción Arbuzov (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415) para obtener un reactivo Horner-Emmons (9b). Alternativamente, el alcohol puede convertirse en un reactivo Wittig (9b) al hacerse reaccionar con un bromuro de hidrógeno de fósforo de triarilo (ver, por ejemplo, Synth. Commun. 1996, 26, 3091-3095; Tetrahedron Lett . , 2001, 42, 1309-1331). Preparación del compuesto amida (11c) Un compuesto de amida (11c) varia dependiendo del material de partida, pero puede prepararse por un método conocido por aquellos de habilidad en la técnica. Por ejemplo, un compuesto amida (11c) puede prepararse preferiblemente por usar un compuesto (8c) como un material de partida de conformidad al "proceso 6-2". Preferiblemente, por ejemplo, esta reacción eficientemente progresar por agitar vigorosamente un compuesto (8c) y 1.0 hasta 10 equivalente molares de un compuesto (8g) con respecto al compuesto (8c) en un solvente de reacción de dos fases de un solvente orgánico y una solución acuosa básica. El solvente a usarse y la temperatura de reacción varían dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente o mezcla del solvente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente orgánico incluyen solventes de éter tales como dietil éter; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y xileno. La solución acuosa básica se usa preferiblemente en no menos de 1.0 equivalentes molares y los ejemplos preferibles los cuales incluyen soluciones acuosas de sales de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de. sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y hidrocarbonato de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los subproductos no deseado y es preferiblemente, por ejemplo, -78 °C hasta temperatura ambiente. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los» sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. Alternativamente, el "proceso 6-2" puede realizarse por hacer reaccionar un compuesto (8c) y preferiblemente 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (8g) con respecto al compuesto (8c) en la presencia de una base tal como una amina orgánica (preferiblemente, a 1.0 hasta 5.0 equivalente molares al compuesto (8c)). Los ejemplos preferibles de la amina orgánica incluyen trietilamina, isopropiletilamina y piridina. El solvente a usarse y la temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente orgánico incluyen los solventes de éter tal como dietil éter; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y xileno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cuales es suficiente para completar la reacción sin promover la forma de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y los progresos de la reacción pueden monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos expertos en la técnica, tal como cristalización. Alternativamente, el "proceso 6-2" puede eficientemente realizarse por calentar un compuesto (8c) y 1.0 hasta 20 equivalentes molares de un compuesto (8h: R7 significa un grupo alquilo inferior) con respecto al compuesto (8c). El solvente a usarse y la temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, el solvente o mezcla de solvente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente orgánico incluyen solventes de éter tal como dietiléter; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y 1, 2-diclorobenceno; solventes no polares tales como tolueno y xileno; solventes polares tales como dimetilformamida y N-metilpirrolidina ; y solventes de alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol, y tert-butanol . Además, la reacción puede también eficientemente progresar en la ausencia de un solvente. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de los sub-productos no deseados y es preferiblemente, por ejemplo, 50 hasta 200°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo las condiciones de reacción apropiadas y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los sub-productos no deseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida por aquellos de habilidad en la técnica, tal como cristalización. Alternativamente, el "proceso 6-2" puede eficientemente realizarse por usar un compuesto (8c) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (8i) con respecto al compuesto (8c) bajo las condiciones de reacción descritas arriba o una combinación de los mismos. Además, este proceso puede eficientemente progresar por la adición de un catalizador de transferencia de fase de amonio cuaternario tal como cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de benciltrietilamonio o la adición de un compuesto ácidico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido canforsulfónico . Preparación de los compuestos -(8g) , (8h) y (8i) Los compuestos (8g) , (8h) y (8i) están comercialmente disponibles o se preparan por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cuando los compuestos (8g), (8h) y (8i) no están comercialmente disponibles, estos compuestos pueden prepararse por esterificar o halogenar los derivados de ácido oxálico correspondiente por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Conversión del compuesto (8k) en el compuesto oxomorfolina (9b) Aunque el "proceso 6-4" varia dependiendo del material de partida, no hay limitación especifica que se imponga con tal de que la reacción se conduzca bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. El proceso puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, un compuesto (8k) se convierte en un derivado hemiacetal por desdoblamiento oxidante y ciclización intramolecular de la porción de olefina y, después la conversión en un compuesto de halógeno (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., noviembre de 1977, 331-450), el compuesto de halógeno se convierte en un reactivo Wittig (9b) (ver, por ejemplo, Organic Reaction, 1965, 14, 270); o por la reacción Arbuzov (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415) para obtener un reactivo Horner-Emmons (9b). Además, el derivado hemiacetal puede convertirse en un reactivo Wittig (9b) por la reacción con un bromuro ácido triaril fósforo (ver, por ejemplo, Synth. Commun, 1996, 26, 3091-3095; Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1309-1331). Aunque el desdoblamiento oxidante de una porción de olefina varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por métodos conocidos descritos en muchas publicaciones. Por ejemplo, la oxidación de ozono es preferiblemente (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 15, Sanka to Kangen (oxidation and Reduction) [1-2] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., septiembre de 1976, 563-603) . El desdoblamiento oxidante y la ciclización intramolecular puede procesarse sucesivamente bajo condiciones de reacción apropiadas para preparar eficientemente el compuesto (9b). Preparación del compuesto (8k) Por ejemplo, un compuesto (8k) puede preferiblemente prepararse al usar un compuesto (8j) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto (8i) con respecto al compuesto (8j) de conformidad con el "proceso 6-2" descrito arriba .
Preparación del compuesto (8j) Un compuesto (8j) está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentos en la técnica. Cuando el compuesto (8j) no está comercialmente disponible, por ejemplo, la hidroaminación intramolecular de un compuesto de amina o sulfonilamida que tiene un grupo arenilo usando un catalizador de metal es preferible para enlazar R4 y Xi para formar un heterociclo que contiene nitrógeno (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, 11956; Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5421-5424). Aunque esta reacción varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. Preferiblemente, 0.001 hasta 0.1 equivalentes molares de un complejo de paladio con respecto al material de partida se usa como el catalizador de metal. Los ejemplos del complejo de paladio incluyen acetato de paladio (II) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (III), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y dimero de cloruro de alilpaladio. Además, por ejemplo, por la adición de 0.001 hasta 0.1 equivalentes molares de un ligando de fósforo con respecto al material de partida, la reacción puede progresarse eficientemente. Los ejemplos del ligando de fósforo incluyen 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno . Además, por ejemplo, la reacción puede progresarse efectivamente por la adición de 0.001 hasta 10 equivalentes molares de ácido clorhídrico o ácido acético con respecto al material de partida. El solvente a usarse y la temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limitan específicamente. Preferiblemente, el solvente o mezcla de solvente se disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente orgánico incluyen solventes de éter tales como dietil éter y tetrahidrofurano; solventes halogenados tales como cloruro de metileno y 1 , 2-dicloroetano; solventes no polares tales ¦ como tolueno y xileno; solventes polares tales como dimetilformamida y N-metilpirrolidona; y solventes de alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol y tert-butanol . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, 50 hasta 200°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía usada comúnmente, extracción y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización.
Preparación del compuesto (9a) Fórmula (en donde el R1, R2, R3, R4, V, Li, L3, y X2 son los mismos como se define arriba, y L4 es el mismo como se define en Li) . Las fórmulas de reacción mencionadas arriba son métodos ejemplares para preparar el compuesto (9a). Esto es, un compuesto (9a) está comercialmente disponible o puede prepararse de conformidad con las fórmulas de reacción mencionadas arriba las cuales se conocen por aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, C. Patois, et al., Synth. Commun . , 1991, 22, 2391; J. A. Jackson, et al., J. Org. Chem., 1989, 20, 5556). Por ejmplo, en el "proceso 7-1", un compuesto éster de fosfonato (9c) se trata con 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto (9d) con respecto al compuesto éster de fosfonato (9c) bajo condiciones básicas para obtener un compuesto deseado (9a). Alternativamente, en el "proceso 1-2", un compuesto (9e) se trata con 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto de éster (9f) con respecto al compuesto (9e) bajo condiciones básicas para obtener un compuesto deseado (9a). Además, un compuesto deseado (9a) puede obtenerse de un compuesto (9g) de conformidad con el "proceso 7-3", el cual es similar al "proceso 7-1". La base usada en este proceso varia dependiendo del material de partida, pero no se limita. Por ejemplo, 1.0 hasta 1.5 equivalentes molares de una base con respecto al material de partida se usa preferiblemente. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, n-butil litio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio, y bis (trimetilsilil ) amida de sodio. El solvente usado en este proceso varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen hexano, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórico, y las mezclas de solvente arriba mencionadas. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización . El compuesto áster de fosfonato (9c), compuesto (9d), compuesto (9e), compuesto de éster (9f), y compuesto (9g) están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos de los cuales se conocen por aquellos experimentados en la técnica. Ejemplo de referencia 3 Fórmula 19 [Proceso 8-2] Reacción de deshidatación (en donde Ar2, i, Z2, R5, R6, Xa, p, q, y r son los mismos como se define arriba) . Preparación del compuesto (1) Un compuesto (1) puede prepararse usando un aducto de aldol (7b) de conformidad con el "proceso 8-2]". Esto es, aunque la reacción de deshidratación en el "proceso 8-2" varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por un método conocido descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzan Co., Ltd., junio de 1992, 194-226). Por ejemplo, i) un aducto de aldol (7b) se trata preferiblemente con 0.1 hasta 100.0 equivalentes molares de un ácido con respecto al aducto de aldol (7b) (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzan Co . , Ltd., junio 1992, 194-196); o ii) un grupo alcohol de un aducto de aldol (7b) se convierte en un grupo éster carboxilato tal como un grupo acetilo, un grupo éster sulfonato, o un grupo de partida tal como un átomo de halógeno, y luego el producto resultante se trata preferiblemente con 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de una base con respecto al producto resultante (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19. Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 198-205) . En el proceso antes mencionado i), el ácido, solvente, y la condición de temperatura a usarse varían dependiendo del material de partida, pero no se limitan específicamente. Los ejemplos preferibles del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrosulfúrico de potasio, ácido oxálico, ácido p-toluensulfónico, complejo de éter de trifluoruro de boro, cloruro de tionilo, y óxido de aluminio. Aunque la reacción puede realizarse en ausencia de un solvente en algunos casos, se usa un solvente o mezcla de solvente la cual puede disolver el material de partida a un-cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes no polares tales como tolueno y benceno; solventes polares tales como acetona, dimetilsulfóxido, y hexametilfosforoamida; solventes halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno; y agua. Además, en algunos casos, una combinación de un ácido y una base orgánica tal como piridina mejora la relación de reacción y el rendimiento de reacción. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 200°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida por aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En el proceso arriba mencionado ii) , los ejemplos preferibles del grupo de partida incluyen un grupo acetilo, un grupo éster de metansulfonato, un grupo éster p-toluensulfonato, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo. El proceso para la conversión en estos grupos de partida varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente y puede realizarse de conformidad con un método el cual se conoce por aquellos experimentados en la técnica. Preferiblemente, el proceso se lleva a cabo usando 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un agente acilado, un agente sulfonado, o un agente halogenado con respecto al aducto de aldol (7b) en un solvente o mezcla de solvente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, solventes no polares tales como tolueno y benceno, solventes de éter tales como tetrahidrofurano y etilen glicol dimetil éter. Los ejemplos del agente acilado incluyen cloruro de acetilo y anhídrido acético. Los ejemplos del agente sulfonado incluyen cloruro de metansulfonato y cloruro de p-toluensulfonato . Los ejemplos del agente halogenado incluyen cloruro de tionilo. Además, en este proceso, un compuesto deseado puede prepararse eficientemente al usar una base tal como piridina o trietilamina, por ejemplo, en 1.0 hasta 10 equivalentes molares con respecto al aducto de aldol (7b) o como un solvente. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida por aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. El segundo proceso, nombrado, la reacción de eliminación, se realiza preferiblemente en, por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo; un solvente no polar tal como tolueno o benceno; un solvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida , o dimetilsulfóxido; en solvente de éter tal como tetrahidrofurano o etilen glicol dimetil éter; o una mezcla de solvente del mismo. Los ejemplos preferibles de la base incluyen bases orgánicas tales como diazabicicloundeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y trietilamina ; sales de amonio cuaternarias tales como hidróxido de tetrabutilamonio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio y carbonato de potasio; y reactivos de metal orgánico tales como diisopropilamida de litio. Estas bases se usan preferiblemente en 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares para el producto resultante. Además, una base orgánica tal como piridina puede usarse como un solvente. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida por aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del aducto de aldol (7b) Un aducto de aldol (7b) puede prepararse al, por ejemplo, usar un compuesto de aldehido (5) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto de lactama (6b) con respecto al compuesto de aldehido (5) de conformidad con el "proceso 8-1". Esto es, aunque la reacción de aldol en el "proceso 8-1" varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol . 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julio de 1992, 94-100). Por ejemplo, la reacción de aldol se realiza preferiblemente por i) enolar un compuesto de lactama (6b) con 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base (preferiblemente, por ejemplo, diisopropilamida de litio, butil litio, amida de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, o tert-butóxido de potasio) con respecto al compuesto de lactama (6b) en un enolato de metal alcalino y luego hacer reaccionar el enolato de metal alcalino resultante con un compuesto de aldehido (5) (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julio de 1992, 97-98); o ii) enolar un compuesto de lactama (6b) con 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base (preferiblemente, por ejemplo, diisopropilamida de litio, butil litio, amida de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, o tert-butóxido de potasio) con respecto al compuesto de lactama (6b) en un enolato de metal alcalino, luego se hace reaccionar con el enolato de metal alcalino resultante con un reactivo de haluro de silicón (preferiblemente, por ejemplo, trimetilclorosilano o tert-butildimetilclorosilano) para obtener un éter de silil enol, y luego se hace reaccionar el éter de silil enol resultante con un compuesto de aldehido (5), por ejemplo, en presencia de 0.05 hasta 5.0 equivalentes molares de un ácido Lewis (preferiblemente, por ejemplo, tetracloruro de titanio o trifluoruro de boro) con respecto al compuesto de lactama (6b) (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II]/ editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julio de 1992, 96-97). El solvente a usarse y la temperatura de reacción varia dependiendo del material de partida, pero no se limitan específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente o mezcla de solvente la cual puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción incluyendo solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y dietil éter; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, y cloroformo; y solventes no polares tales como tolueno y benceno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78°C hasta temperatura ambiente. Esta reacción preferiblemente se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida por aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto de lactama (2) Fórmula donde significa un enlace sencillo o un enlace doble, Ar2, Li, Zi, Z2, R5, R6, p, q, y r son los mismos como se define arriba; L5 significa un grupo éster de alquilo tal como un grupo éster de metilo o éster de etilo, un grupo alquil cetona tal como un acetilo, un grupo araalquil cetona tal como fenilmetilcetona, un arilcetona tal como un grupo benzoilo; L6 significa un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o etoxi; L7 significa un grupo protector carbamato tal como un grupo metilcarbamato, bencilcarbamato, o tert-butilcarbamato, o un grupo protector amida tal como un grupo acetilo; L8 significa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o yodo; L9 significa un grupo nitrilo, un éster de alquilo tal como un grupo éster de metilo, o un grupo alquil cetona tal como un grupo acetilo; Li6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo, un grupo fenilo el cual puede substituirse con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente Al antes mencionado, un grupo éster tal como un grupo éster de metilo o éster de etilo, un grupo éster de fosfato tal como un fosfato de dimetilo o fosfato de dietilo, un grupo alquilsulfonilo tal como un grupo metilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo tal como un grupo fenilsulfonilo; Li7 significa un grupo alquil cetona tal como un grupo acetilo, un grupo aril cetona tal como un grupo benzoilo, un grupo éster de alquilo tal cómo un grupo formilo, éster de metilo, o éster de etilo, o un grupo éster de arilo tal como un grupo éster de fenilo) ; Vi significa un hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo tal como un grupo bencilo, metoximetilo, tert-butildimetilsililo o tert-butildifenilsililo; y V2 significa un hidrógeno, un grupo protector carbamato tal como un grupo metilcarbamato, bencilcarbamato, o tert-butilcarbamato, o un grupo protector amida tal como un grupo acetilo) . Las fórmulas de reacción arriba mencionadas son métodos ejemplares para preparar el compuesto de lactama (6b) . Esto es, (i) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de imido (10a) el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4361) como el material de partida, convirtiendo el compuesto imido (10a) en un compuesto de alcoxi lactama (10b) de conformidad con el "proceso 9-1", y luego sucesivamente conducir una reacción para agregar carbono y una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-2"; (ii) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de 4-piridona (10c) el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 4549) como el material de partida, convirtiendo el compuesto de 4-piridona (10c) en un compuesto acilado (lOd) de conformidad con el "proceso 9-3", y luego conducir una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-4"; (iii) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de oxazolidina (lOe) el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, European Journal of Organic Chemistry, 2004, 23, 4823) como el material de partida, convirtiendo el compuesto de oxazolidina (lOe) en un compuesto de alcohol de amida (lOf) de conformidad con el "proceso 9-5", y luego conducir una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-6"; (iv) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) el cual está comercialmente disponible o se preparar por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5421; Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4895) como el material de partida, convirtiendo el compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) en un compuesto acetilado (10?) de conformidad con el "proceso 9-7", y luego conducir una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-8"; (v) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de cicloalquil cetona (lOi) el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Journal of the Organic Chemistry, 2001, 66, 886) como el material de partida, convirtiendo el compuesto de cicloalquil cetona (lOi) en un compuesto azidado (lOj) de conformidad con el "proceso 9-9", y luego conducir una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-10"; (vi) un compuesto de lactama (6b) se prepara al usar un compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) como el material de partida, convirtiendo la amina cíclica substituida por vinilo (lOg) en un compuesto (10k) de conformidad con el "proceso 9-11", y conducir la reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-12"; o (vii) un compuesto de lactama se prepara al usar un compuesto (101) el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica como el material de partida, convirtiendo el compuesto (101) en un compuesto (10m) de conformidad con el "proceso 9-13", conduciendo la desprotección del átomo de nitrógeno y la aminación reductora intramolecular para obtener un compuesto (10?) en el "proceso 9-14", y conducir la desprotección del átomo de oxígeno y una reacción de cerrado de anillo en el "proceso 9-15". Conversión del compuesto imido (10a) en el compuesto de alcoxi lactama (10b) Aunque la reducción parcial de un grupo imido en el "proceso 9-1" varía dependiendo del material de partida, la reacción puede realizarse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. Por ejemplo, un compuesto de alcoxi lactama deseado (10b) puede prepararse preferiblemente al hacer reaccionar un compuesto imido (10a) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de borohidruro de sodio con respecto al compuesto imido (10a) en un solvente de alcohol tal como metanol (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 207-237); o hacer reaccionar un compuesto imido (10a) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de borano con respecto al compuesto imido (10a) en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano (ver, por ejemplo Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 237-248) y luego en un solvente de alcohol tal como metanol en presencia de 0.1 hasta 10.0 equivalentes molares de un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico con respecto al compuesto imido (10a) . Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de alcoxi lactama deseado (10b) puede prepararse fácilmente en una etapa al hacer reacciona un compuesto imido (10a) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de borohidruro de sodio con respecto al compuesto imido (10a) en presencia de 0.1 hasta 5.0 equivalentes molares de un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico con respecto al compuesto imido (10a) en un solvente de alcohol tal como metanol (ver, por ejemplo, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4361) . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto de alcoxi lactama (10b) en el compuesto de lactama (6b) En el "proceso 9-2", un compuesto de lactama deseado (6b) puede prepararse al tratar L5 de un compuesto de alcoxi lactama (10b) con un reactivo ittig (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 24, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.. , Ltd., septiembre de 1992, 254-262) o con un reactivo Grignard (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 24, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VI], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., septiembre de 1991, 59-72) o con un reactivo de alquil litio (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 24, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VI], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., septiembre de 1991, 9-51) para convertirse en un derivado de olefina y luego tratarse con un ácido tal como ácido clorhídrico. Por ejemplo, un compuesto de lactama deseado (6b) puede obtenerse con un rendimiento alto al agitar un compuesto de alcoxi lactama (10b) y 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un reactivo Grignard tal como cloruro de trimetilsililmetil magnesio con respecto al compuesto de alcoxi lactama (10b) en presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de cloruro de cerio con respecto al compuesto de alcoxi lactama (10b) en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano, y luego se trata el derivado de olefina resultante con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico (ver, por ejemplo, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4361) . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto de 4-piridona (10c) en el compuesto acilado (lOd) En el "proceso 9-3", la reacción de desprotección de una porción de amina se sigue por la reacción de amidación. La reacción de desprotección de un compuesto (10c) puede realizarse por un método descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981). Un compuesto de amina puede obtenerse de un compuesto de carbamato correspondiente (por ejemplo, preferiblemente, un compuesto de carbamato de tert-butilo, un compuesto de carbamato de bencilo, o un compuesto de carbamato de 9-fluorenilmetilo) , o un compuesto de amina puede obtenerse de un compuesto de amida correspondiente (por ejemplo, preferiblemente, un compuesto de formamida, un compuesto de acetamida, o un compuesto de trifluoroacetamida) . Aunque las condiciones para esta reacción de desprotección varían dependiendo del material de partida, la limitación no específica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción, y un método conocido puede usarse. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Aunque la reacción de amidación varía dependiendo del material de partida, la limitación no específica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede realizarse por un método conocido descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., febrero de 1978, 1136-1162). Por ejemplo, preferiblemente, i) un compuesto de amina y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto de haluro ácido con respecto al compuesto amina se hacen reaccionar bajo condiciones básicas (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., febrero de 1978, 1142-1145), o ii) un compuesto de amina y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares del compuesto de ácido carboxilico con respecto al compuesto de amina se hacen reaccionar usando 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un agente de condensación con respecto al compuesto de amina (Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Kagaku Dojin, septiembre 1990, 27-52) . En el i) arriba mencionado, la base a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Por ejemplo, 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto de amina se usa preferiblemente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, lutidina, quinolina, e isoquinolina . El solvente a usarse no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción, y el ejemplo preferible del cual incluye tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Además, una base puede usarse como un solvente en algunos casos. Alternativamente, un sistema de distribución de dos capas de una solución acuosa alcalina con una base y un solvente halogenado puede usarse. La solución acuosa alcalina es preferiblemente, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El solvente halogenado es preferiblemente, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 , 2-dicloroetano . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo a 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En el ii) arriba mencionado, el agente de condensación a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente de condensación incluyen 1 , 3-diciclohexilcarboiimida, l-etil-3-(3' -dimetilaminopropil) carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio, dietilcianofosfonato, y cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico. Preferiblemente, se usa 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un agente de condensación con respecto a un ácido carboxílico usado. Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, por ejemplo, 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol con respecto al compuesto de ácido carboxílico usado puede agregarse. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el agente de condensación usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y 1 , 2-dicloroetano y solventes polares tales como tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo a 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización . Conversión del compuesto acilado (lOd) en el compuesto de lactama (6b) El "proceso 9-4" es una reacción de ciclización a través de formación de radicales. Esto es, por ejemplo, un compuesto de lactama deseado (6b) puede obtenerse con un rendimiento alto al hacer reaccionar un compuesto (10d) y, preferiblemente, 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un reactivo de alquil-estaño tal como tributil estaño con respecto al compuesto (lOd), preferiblemente, en presencia de 0.1 hasta 1.0 equivalentes molares de un iniciador radical tal como 2, 2-azobis (isobutilnitrilo) 'con respecto al compuesto (10d) en un solvente no polar tal como tolueno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, 50 hasta 150 °C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Además, después' de la formación del anillo, puede convertirse de forma variada utilizando el grupo cetona por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (por ejemplo, por reacción reductora (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 159-266); reacción de adición (ver, por ejemplo, Jikken' Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., septiembre de 1991, 9-72); o reacción de adición y deshidratación (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 57-85)). Conversión del compuesto de oxazolidina (lOe) en el compuesto de alcohol de amida (lOf) El "proceso 9-5" es la reacción de desdoblamiento oxidativa de un anillo de oxazolidina para convertir un compuesto (lOe) en un compuesto de alcohol de amida (lOf) . Esto es, un compuesto de alcohol de amida deseado (lOf) puede obtenerse con un rendimiento alto, por ejemplo, al hacer reaccionar preferiblemente un compuesto (lOe) y 2.0 hasta 10.0 equivalentes molares de permanganato de potasio con respecto al compuesto (lOe) en un solvente que contiene agua tal como una mezcla de agua y acetona (ver, por ejemplo, European Journal of Organic Chemistry, 2004, 23, 4823); o, por ejemplo, al hacer reacción preferiblemente un compuesto (lOe) y 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de bromo con respecto al compuesto (lOe) en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno (ver, por ejemplo, Synlett. 1994, 2, 143) . El solvente usado en este proceso varia dependiendo del material de partida y el agente oxidante usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo a 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tales como cristalización.
Conversión del compuesto de alcohol de amida (lOf) en el compuesto de lactama (6b) En el "proceso 9-6", la conversión de Lg de un compuesto de alcohol de amida (lOf) en un alcohol o una amina se sigue por reacción de ciclización. Esto es, la conversión de L9 de un compuesto de alcohol de amida (lOf) en un alcohol varia dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 20, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], editado · por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julio de 1992, 1-30). Además, la conversión de L9 de un compuesto de alcohol de amida (lOf) en una amina varia dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en este reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julio de 1992, 279-318). La reacción de cerrado de anillo del alcohol o la amina varia dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 2, 119; Scientia Pharmaceutica, 1996, 64, 3). Por ejemplo, un compuesto de lactama (6b) puede obtenerse con un rendimiento alto al calentar preferiblemente el alcohol en presencia o ausencia de un solvente en presencia de 0.1 hasta 10 equivalentes molares de un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido canforsulfónico o un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico con respecto al alcohol. La reacción de cerrado de anillo de la amina varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Petrochemia, 1990, 30, 56; Publicación internacional No. O03/076386; Tetrahedron Letters, 1982, 23, 229). Por ejemplo, un compuesto de lactama (6b) puede obtenerse con un rendimiento alto al agitar preferiblemente la amina en un solvente tal como tegrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, o dimetilformamida en presencia de 0.1 hasta 1.0 equivalentes molares de un metal orgánico tal como tetraquistrifenilfosfina paladio o tristrifenilfosfina rutenio con respecto a la amina. El solvente usado en este proceso varía dependiendo del material de partida y el reactivo usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo a 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) en el compuesto acilado (lOh) • Un compuesto acilado (lOh) se prepara de conformidad con el "proceso 9-7" usando un compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) como el material de partida. Esto es, el "proceso 9-7" es el mismo método como el "proceso 9-3" antes mencionado. Conversión del compuesto acilado (lOh) en el compuesto de lactama (6b) En el "proceso 9-8", la reacción de metátesis de cerrado de anillo se sigue por modificación de un enlace doble. La reacción de metátesis de cerrado de anillo varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8, 499; Angewandte Chemie International Edition, 2000, 39, 3012) . La modificación de un enlace doble se lleva a cabo preferiblemente mediante, por ejemplo, i) hidrogenación catalítica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 251-266); ii) hidroboración (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., septiembre de 1991, 83-134); o iii) oxidación de un enlace doble carbono-carbono (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., octubre de 1991, 237-267). Por ejemplo, la reacción de metátesis de cerrado de anillo se realiza preferiblemente al agitar un compuesto acilado (lOh) en un solvente en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal con respecto al compuesto acilado (lOh). Lós ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; y mezclas de solvente de los mismos. El catalizador de metal a usarse varia dependiendo del material de partida y el solvente, pero los ejemplos preferibles de los cuales incluyen catalizadores de rutenio tales como bicloruro de bis ( triciclohexilfosfina) bencilideno rutenio (IV), bencilideno [ 1 , 3-bis (2,4, 6-trimetilfenil ) -2-imidazolidiniliden] dicloro- (triciclohexilfosfina) rutenio (IV) , [1, 3-bis- (2, 4, 6-trimetilfenil) -2-imidazolidiniliden] dicloro (orto-isopropoxifenilmetiliden) rutenio (IV), dicloro de bis (triciclohexilfosfina) -3-fenil-lH-inden-l-iliden rutenio (II); y catalizadores de molibdeno tales como 2,6-diisopropilfenilimida neofiliden bifen molibdeno (VI) y bis (hexafluoro-tert-butóxido) de 2 , 6-diisopropilfenilimida neofiliden molibdeno (VI) . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía, extracción y/o tecnología comúnmente usada conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto de cicloalquil cetona (lOi) en el compuesto (lOj) En el "proceso 9-9", i) la reacción de halogenación de la posición alfa de un anillo aromático (-CH2-Ar2) se sigue por ii) reacción de introducción de un grupo azido. La reacción de halogenación en el i) arriba mencionado varia dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en este reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 422-458). Por ejemplo, un compuesto de cicloalquil cetona (lOi) y 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un agente halogenado con respecto al compuesto de cicloalquil cetona (10i) se agitan preferiblemente en un solvente. Los ejemplos preferibles del agente halogenado incluyen N-bromosuccimida y bromuro. Además, en algunos casos, la reacción puede aumentarse significativamente al agregar, por ejemplo, 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares de un iniciador radical tal como peróxido de benzoilo o 2, 2-azobis (isobutilonitrilo) con respecto al compuesto de cicloalquil cetona (lOi) o 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares de un catalizador ácido tal como ácido bromhidrico con respecto al compuesto de cicloalquil cetona (lOi). El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen tetracloruro de carbono y benceno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción de azidación en el ii) arriba mencionado varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol . 20, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., julio de 1992, 415-420). Por ejemplo, un compuesto halogenado y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un agente azidado con respecto al compuesto halogenado se agitan en un solvente. Los ejemplos preferibles del agente azidado incluyen azida de sodio y azida de trimetilsililo . Además, en algunos casos, la reacción puede aumentarse significativamente al usar, por ejemplo, 0.1 hasta 5.0 equivalentes molares de una sal de amina cuaternaria tal como fluoruro de tetrabutilamonio con respecto al agente azidado. El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes de éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; solventes halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno; solventes no polares tales como benceno y tolueno; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, y N-metilpirrolidina . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tales como cristalización. Conversión del compuesto azido (lOj) en el compuesto de lactama (6b) En el "proceso 9-10", un compuesto de lactama (6b) se preparar por reacción de transferencia al agitar un compuesto azido (lOj) en un solvente en presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un ácido con respecto al compuesto azido (lOj). Esto es, este proceso varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a esta reacción (ver, por ejemplo, Journal of the Organic Chemistry, 2001, 66, 886) . Los ejemplos preferibles del ácido incluyen ácido trifluorometan sulfónico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, y ácido clorhídrico. Esta reacción puede llevarse a cabo usando el ácido como el solvente, pero se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los solventes preferibles incluyen solventes halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno, y solventes no polares tales como benceno y tolueno. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 50°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) en el compuesto (10k) El compuesto (10k) se prepara de conformidad con el "proceso 9-11" al usar un compuesto de amina cíclica substituida por vinilo (lOg) como un material de partida. Esto es, en el "proceso 9-11", la reacción reductora de un enlace doble se sigue por reacción agregando carbono. La reacción reductora de un enlace doble puede llevarse a cabo por un método descrito en muchas publicaciones, preferiblemente, por ejemplo, por i) hidrogenación catalítica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., abril de 1992, 251-266), o ii) reducción con un metal y una sal de metal (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 165-1856) . En el i) arriba mencionado, un compuesto (lOg) y una fuente de hidrógeno se agitan en un solvente en presencia de 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares de un catalizador metal con respecto al compuesto (lOg) . El catalizador de metal a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del catalizador de metal incluyen paladio-carbono, rodio-carbono, rutenio-carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, y un catalizador ilkinson. La fuente de hidrógeno varía dependiendo del material de partida y el catalizador de metal usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la fuente de hidrógeno incluyen un gas de hidrógeno, ácido fórmico, formiato de amonio, y ciclohexadieno . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el catalizador de metal usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, agua, y mezclas de los mismos. Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, un ácido orgánico, ácido inorgánico, o base orgánica puede agregarse opcionalmente . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En el ii) arriba mencionado, un compuesto (lOg) se agita en un solvente en presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un metal o sal de metal con respecto al compuesto (lOg). El metal o sal de metal a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del metal o sal de metal incluyen metales alcalinos tales como litio o sodio; metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio; y sales de los mismos. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el metal usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen amoniaco, metanol, etanol, tert-butanol , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, agua, y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de suproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 hors bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción de agregado de carbono después de la reducción de un enlace doble puede llevarse a cabo por un método descrito en muchas publicaciones. Los ejemplos preferibles del método incluyen i) reacción Wittig, ii) reacción Horner-Emmons , y iii) reacción Peterson (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., junio de 1992, 57-85) . La reacción Wittig se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto aldehido derivado de un compuesto (lOg) y 1.0 hasta 3.0 equivalentes molares de un reactivo Wittig conocido con respecto al compuesto de aldehido en un solvente en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto de aldehido. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como nitrometano, acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y dimetilsuflóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; solventes halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente usado. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; e hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción Horner-Emmons se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto de aldehido derivado de un compuesto (lOg) y 1.0 hasta 3.0 equivalentes molares de un reactivo Horner-Emmons con respecto al compuesto de aldehido en un solvente en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto de aldehido. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida , y dimetilsulfóxido ; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente usado. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobbutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización . La reacción Peterson se realiza preferiblemente, al agitar un compuesto de aldehido derivado de un compuesto (lOg) y 1.0 hasta 3.0 equivalentes molares de un reactivo Peterson con respecto al compuesto de aldehido en un solvente en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto de aldehido. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N, -dimetilformamida, y dimetilsufóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno ; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Conversión del compuesto (10k) en el compuesto de lactama (6b) El compuesto de lactama (6b) puede prepararse de conformidad con el "proceso 9-12" por amidación intramolecular usando un compuesto (10k) como el material de partida. Esto es, el "proceso 9-12" es el mismo método como el "proceso 9-3" antes mencionado. Conversión del compuesto (101) en el compuesto (10m)) En el "proceso 9-13", un compuesto (10m) se prepara al someter un compuesto (101) a reacción nucleofílica de un reactivo de metal orgánico el cual está comercialmente disponible o se prepara por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Esto es, este proceso varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., septiembre de 1991, 9-72) . Por ejemplo, un compuesto 8101) y 0.5 hasta 5.0 equivalentes molares de un reactivo de metal orgánico con respecto al compuesto (101) se agitan en un solvente. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Un solvente o mezcla de solvente preferiblemente disuelve el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción es preferible, y los ejemplos de de los cuales incluyen solventes de éter tales como dietil éter y tetrahidrofurano; solventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, y cloroformo; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno. La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Preferiblemente, la temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente- para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 50°C. Esta reacción se completa en 0.5 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Además, por ejemplo, un compuesto (101) que tiene un grupo carbonilo formado por R5 y R6 puede preferiblemente usarse como un material de partida. Conversión del compuesto (lOm) en el compueto (10?) En el "proceso 9-14", se realizan dos etapas. Esto es, desprotección de un grupo protector de un átomo de nitrógeno en un compuesto (10m) por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Inc., NY, 1981) se sigue por aminación reductora intramolecular (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol . 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [III], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., febrero de 1978, 1380-1384). Además, este proceso puede realizarse preferiblemente, por ejemplo, al usar un compuesto (10m) que tiene un grupo carbonilo formado por R5 y R6 puede usarse como un material de partida. Conversión del compuesto (10?) en el compuesto (6b) En el "proceso 9-15", una etapa de desprotección de un grupo protector Vi de un compuesto (10?) se sigue por una etapa de cerrado de anillo de oxomorfolina . La etapa de desprotección puede realizarse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY, 1981). Además, por ejemplo, cuando R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un compuesto (10m) puede prepararse como un derivado de éster (formación de un grupo carbonilo por R5 y R6) , y luego la reacción de reducción puede realizarse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. La etapa de cerrado de anillo de oxomorfolina es la misma como en el "proceso 4-2" antes mencionado . Ejemplo de referencia '4 Fórmula 21 (en donde significa un enlace sencillo o un enlace doble; Ar2, i, Z2, R5, R6, Xa, p, q, y r son los mismos como se define arriba; Lio significa un grupo éster de ácido fosfónico tal como un grupo dietilfosfonilo, una sal de fosfonio tal como bromuro de trifenilfosfonio, un grupo sililo tal como un grupo trimetilsililo, un grupo éster tal como un grupo éster de metilo o éster de etilo, o un grupo carboxilo). El "ejemplo de referencia 4" antes mencionado es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) por introducción de un grupo de partida Lio en un compuesto de lactama (6b) de conformidad con el "proceso 10-1" y luego la reacción de condensación con un compuesto aldehido (5) en el "proceso 10-2". Preparación del compuesto (1) Aunque la reacción de condensación en el "proceso 10-2" varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción de condensación puede llevarse a cabo por un método descrito en muchas publicaciones. Por ejemplo, la reacción Wittig, la reacción Horner-Emmons , la reacción Peterson, o la reacción Knoevenagel (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental ethods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 57-85) es preferible. La reacción Wittig se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (11) (aquí, Lio significa una sal de fosfonio) , 0.5 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto de aldehido (5) con respecto al compuesto (11), y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (11) en un solvente. En esta reacción, un compuesto (11) y una base se tratan primero para formar un iluro de fosfonio, y luego un aldehido (5) se agrega a esto; o una base se agrega a una mezcla de un compuesto (11) y un compuesto aldehido (5) . El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como nitrometano, acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida , y dimetilsulfóxido ; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; solventes halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente usado, y los ejemplos preferidos de de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; e hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción Horner-Emmons se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (11) (aquí, Lio significa un grupo éster de ácido fosfónico) , 0.5 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto de aldehido (5) con respecto al compuesto (11), y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (11) en un solvente. En esta reacción, un compuesto (11) y una base se tratan primero para formar un carbanión, y luego un compuesto de aldehido (5) se agrega a esto; o una base se agrega a una mezcla de un compuesto (11) y un compuesto de aldehido (5) . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolvente el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido : solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente usado, y los ejemplos preferibles de de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden remover por tecnología de cromatografía comúnmente, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción Peterson se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (11) (aquí, Lio significa un grupo sililo) , 0.5 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto de aldehido (5) con respecto al compuesto (11), y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (11) en un solvente. En esta reacción, un compuesto (11) y una base se tratan primero para formar un carbanión, y luego un aldehido (5) se agrega a esto; o una base se agrega a una mezcla de un compuesto (11) y un compuesto de aldehido (5) . El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, ?,?-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1,2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente usado, los ejemplos preferibles de de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La reacción Knoevegagel se realiza preferiblemente, por ejemplo, al agitar un compuesto (11) (aquí, Lio significa un grupo éster o carboxilo) , 0.5 hasta 2.0 equivalentes molares de un compuesto de aldehido (5) con respecto al compuesto (11), y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (11) en un solvente. En esta reacción, un compuesto (11) y una base se tratan primero para formar un carbanión, y luego un aldehido (5) se agrega a esto; o una base se agrega a una mezcla de un compuesto (11) y un compuesto de aldehido (5) . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, ?,?-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente, y los ejemplos preferibles de los cuales incluyen hidroxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto (11) El compuesto (11) puede prepararse de conformidad con el "proceso 10-1" al usar un compuesto de lactama (6B9 como un material de partida. Por ejemplo, i) un reactivo ittig (11) (aquí, Lio es una sal de fosfonio) puede prepararse al halogenar un compuesto de lactama (6b) por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 430-438) y luego se hacer reaccionar el compuesto halogenado con un compuesto de fósforo orgánico tal como trifenilfosfina (ver, por ejemplo, Organic Reaction, 1965, 14, 270); ii) un reactivo Horner-Emmons (11) (aquí, Lio es un grupo éster de ácido fosfónico) puede prepararse al halogenar un compuesto de lactama (6b) por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 430-438) y luego se someta el compuesto halogenado a la reacción Arbuzov usando alquil fosfito (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415) o a la reacción Becker usando fosfonito de metal (ver, por ejemplo, Journal of The American Chemical Society, 1945, 67, 1180) . Alternativamente, el reactivo Hornero-Emmons (11) puede prepararse al tratar un compuesto de lactama (6b) y clorofosfato en presencia de una base (ver, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54, 4750); iii) un reactivo Peterson (11) (aquí, Lio es un grupo sililo) puede prepararse al tratar un compuesto de lactama (6b) y cloruro de trialquilsililo en presencia de una base (ver, por ejemplo, Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 248, 51); y iv) un compuesto (11) de un derivado de éster o ácido carboxilico (aquí, Lio es un grupo éster o carboxilo) puede prepararse al tratar un compuesto de lactama (6b) con un carbonato de diéster, un éster de carbonato halogenado, o dióxido de carbono en presencia de una base (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [IV], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 14-30 y 54-71) . Ejemplo de referencia 5 Fórmula 22 (en donde significa un enlace sencillo o un enlace doble; Ar2, Zi, Z2, R5, R6, p, q, Xa, y r son los mismos como se define arriba; x e y cada uno significa un entero de 0 hasta 2; Ln significa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo, o yodo, o un grupo éster de sulfonato tal como un grupo triflato; y Li2 significa un grupo éster tal como un grupo éster de metilo o éster de etilo, o ácido carboxilico) . El "ejemplo de referencia 5" antes mencionado es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) al i) preparar un compuesto (12) de un compuesto aldehido (5) de conformidad con el "proceso 11-1" o el "proceso 11-5" a través del "proceso 11-4", convirtiendo el compuesto (12) en un compuesto amida (13) por reacción de condensación con un compuesto amina (16), y someter el compuesto amida (13) a la reacción de metátesis de cerrado de anillo seguido por modificación de un enlace doble en el "proceso 11-3"; o al ii) preparar un compuesto (14) de un compuesto aldehido (5) de conformidad con el "proceso 11-4", convirtiendo el compuesto (14) en un compuesto amida (15) en el "proceso 11-6", y someter el compuesto amida (15) a la reacción Heck seguido por modificación de un enlace doble en el "proceso 11-7". Preparación del compuesto (1) En el i) arriba mencionado, un compuesto (1) puede prepararse de un compuesto amida (13) de conformidad con el "proceso 11-3". En el "proceso 11-3", la reacción de metátesis de cerrado de anillo se sigue por modificación de un enlace doble. Esto es, reacción de metátesis de cerrado de anillo como una primera etapa varia dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8, 499; Angewandte Chemie International Edition, 200, 39, 3012). Una segunda etapa, esto es, modificación de un enlace doble, puede realizarse mediante, por ejemplo, i) hidrogenación catalítica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol . 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 251-266); ii) hidroboración (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., septiembre de 1991, 83-134); o iii) oxidación de un enlace doble carbono-carbono (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., octubre de 1991, 237-267). En la reacción de metátesis de cerrado de anillo, el cerrado de anillo intramolecular se realiza al, por ejemplo, agitar un compuesto amida (13) en un solvente en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal con respecto al compuesto amida (13). Los ejemplos preferibles del solvente a usarse incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; y mezclas de solvente de los mismos. El catalizador de metal a usarse varia dependiendo del material de partida y el solvente, pero los ejemplos preferibles de los cuales incluyen catalizadores de rutenio tales como bicloruro de bis (triciclohexilfosfina) -bencilideno rutenio (IV), bencilideno [l,3-bis(2,4, 6-trimetilfenil ) -2-imidazolidinilideno] dicloro- (triciclohexilfosfina) rutenio (IV), [1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil ) -2-imidazolidinilideno] dicloro (orto-isopropoxifenilmetilideno) rutenio (IV), bicloruro de bis (triciclohexilfosfina) -3-fenil-lH-inden-l-ilideno rutenio (II); y catalizadores de molibdeno tales como 2,6-diisopropilfenilimida neofilideno bifen molibdeno (VI) y bis (hexafluoro-tert-butóxido) de2, 6-diisopropilfenilimida neofilideno molibdeno (VI) . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. La modificación de un enlace doble se realiza preferiblemente mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica. Por ejemplo, un compuesto cerrado de anillo obtenido por la reacción de metátesis de cerrado por anillo se someta a reacción de reducción, preferiblemente, en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal con respecto al compuesto de cerrado de anillo, preferiblemente, en un flujo de hidrógeno en 1 hasta 10 atm. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. Los ejemplos preferibles del solvente a usarse incluyen solventes de alcohol tales como etanol y metanol; solventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes polares tales como acetato de etilo y acetonitrilo; y mezclas de solvente de los mismos. El catalizador de metal a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente, y ejemplos preferibles de de los cuales incluyen platino, óxido de platino, negro de platino, níquel Raney, y paladio-carbono . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tales como cristalización. En el ii) arriba mencionado, un compuesto (1) puede prepararse de un compuesto amida (15) de conformidad con el "proceso 11-7". En el "proceso 11-7", la reacción Heck se sigue por modificación de un enlace doble. Esto es, una primera etapa, es decir, la reacción Heck, varía dependiendo del material de partida, pero puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental ethods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 123-132). Una segunda etapa, esto es, modificación de un enlace doble, puede realizarse mediante, por ejemplo, i) hidrogenación catalítica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, 251-266); ii) hidrogenación (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., septiembre de 1991, 83-134); o iii) oxidación de un enlace doble carbono-carbono (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., octubre de 1991, 237-267). La reacción Heck puede realizarse preferiblemente al, por ejemplo, agitar un compuesto (15) en un solvente en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal de transición con respecto al compuesto (15) . El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y el catalizador de metal de transición usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, y ?,?-dimetilformamida . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción de acoplamiento y es preferiblemente, por ejemplo temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, más preferiblemente en un nitrógeno o atmósfera de argón. Los ejemplos preferibles del catalizador de metal de transición son complejos de paladio, y los ejemplos más preferibles son complejos de paladio conocidos tales como acetato de paladio (II), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0). Además, es preferible para agregar opcionalmente, por ejemplo, 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un ligando de fósforo con respecto al catalizador de metal de transición usado, con objeto de progresar eficientemente la reacción. Los ejemplos preferibles del ligando de fósforo incluyen trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-tert-butilfosfina, y 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo . Además, un resultado favorable puede obtenerse en presencia de una base. La base a usarse no se limita específicamente de manera que puede usarse en la reacción de acoplamiento similar a esta reacción. Por ejemplo, 0.1 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (15) se usa preferiblemente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N, N-diciclohexilmetilamina, y cloruro de tetrabutilamonio . Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Preparación del compuesto amida (13) Aunque la reacción de amidación en el "proceso 11-2" varía dependiendo del material de partida, la limitación no específica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por un método conocido descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol . 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., febrero de 1978, 1136-1162). Preferiblemente, por ejemplo, i) un compuesto (12) se convierte en un compuesto de haluro ácido, y luego el compuesto de haluro ácido se hace reaccionar con un compuesto amina (16) bajo condiciones básicas (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co . , Ltd., febrero de 1978, 1142-1145); o ii) un compuesto (12) se hace reaccionar con un compuesto amina (16) usando un agente de condensación (ver, por ejemplo, Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Kagaku Dojin, septiembre 1990, 27-52). En el i) arriba mencionado, por ejemplo, la reacción de conversión de un compuesto (12) en un compuesto de haluro ácido se lleva a cabo preferiblemente al agitar el compuesto (12) en un solvente en presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un agente halogenado con respecto al compuesto (12) . El agente halogenado a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente halogenado incluyen cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, y cloruro de oxalilo. El solvente a usarse no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo, y tolueno. Además, en algunos casos, la reacción se progresa eficientemente al agregar opcionalmente una base orgánica tal como piridina o dimetilformamida a 0.1 hasta 1.0 equivalentes molares con respecto al compuesto (12). La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo a 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones.de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización . La reacción de acoplamiento realizada secuencialmente, por ejemplo, se lleva a cabo al agitar preferiblemente el compuesto de haluro ácido y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto amina (16) con respecto al compuesto de haluro ácido en un solvente en presencia de 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto de haluro ácido. La base a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen piridina, trietilamina , N,N-diisopropiletilamina, lutidina, quinolina, e isoquinolina . El solvente a usarse no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano. Además, en algunos casos, una base puede usarse como el solvente. Alternativamente, un sistema de distribución de dos capas de una solución acuosa alcalina como una base y un solvente halogenado puede usarse. La solución acuosa alcalina es preferiblemente, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El solvente halogenado es preferiblemente, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 , 2-dicloroetano . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En el ii) arriba mencionado, por ejemplo, un compuesto (12) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto amina (16) con respecto al compuesto (12) se agitan en un solvente en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un agente de condensación con respecto al compuesto (12). El agente de condensación a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente de condensación incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida, l-etil-3- (3' - dimetilaminopropil) carbodiimida, hexafluorofosfonato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio, dietilcianofosfonato, y cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico . Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, por ejemplo, 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol con respecto al compuesto (12) puede agregarse. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y el agente de condensación usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y 1 , 2-dicloroetano y solventes polares tales como tetrahidrofurano y N, -dimetilformamida . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto amina (16) El compuesto amina (16) está cdmercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5421) . Preparación del compuesto (12) El compuesto (12) puede prepararse i) a partir de un compuesto de aldehido (5) de conformidad con el "proceso 11-1", o ii) al convertir un compuesto aldehido (5) en un compuesto (14) de conformidad con el "proceso 11-4" (aquí, L12 significa un grupo éster) y luego en un compuesto (12) de conformidad con el "proceso 11-5". Conversión del compuesto aldehido (5) en el compuesto (12) En el "proceso 11-1", un compuesto aldehido (5) se convierte en un compuesto de éster de cinamato en una primera etapa, y luego el grupo éster se hidroliza en un grupo ácido carboxílico en una segunda etapa. El compuesto de éster cinamato puede prepararse de un compuesto de aldehido (5) y varios reactivos Horner-Emmons por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, W.S. Wadsworth Jr., Organic Reactions, 1997, 25, 73). Por ejemplo, un compuest de éster de cinamato puede prepararse con un rendimiento alto al usar un compuesto aldehido (5) y preferiblemente 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de un reactivo Hornero-Emmons y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto aldehido (5). El reactivo Horner-Emmons puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, el reactivo Horner-Emmons se prepara por alquilación de trialquil fosfonoacetato comercialmente disponible (ver, por ejemplo, Synthetic Communication, 1991, 22, 2391), o por la reacción Arbuzov de un derivado de alfa-halógeno-ácido acético usando alquil fosfito (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415) , o por la reacción Becker usando fosfonito de metal (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180). Los ejemplos preferibles del solvente a usarse incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1 , 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tal como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varia dependiendo del material de partida y el solvente, y los ejemplos preferibles de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En la reacción de hidrólisis en un compuesto (12) usando un compuesto de éter cinamato como el material de partida, un método de desprotección conocido para aquellos experimentados en la técnica puede usarse (ver, por ejemplo, T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John iley & Sons, Inc., 1981, 154-186). Conversión del compuesto (14) en el compuesto (12) El compuesto (12) puede prepararse al acoplar un compuesto (14) como un material de partida con un compuesto alqueno correspondiente de conformidad con el "proceso 11-5". Esto es, la reacción de acoplamiento en el "proceso 11-5" puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, la reacción Heck (ver, por ejemplo, R.F. Heck, Org. Reactions, 1982, 27, 345), la reacción Zuzuki (ver, por ejemplo, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457), y la reacción de acoplamiento Stille (ver, por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 1986, 25, 508) son preferibles. En el reación Heck, por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un compuesto halogenado o triflato (14) con un compuesto alqueno a, preferiblemente, 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares con respecto al compuesto (14) se realiza en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal de transición con respecto al compuesto (14). Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y agitación eficiente. El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y el catalizador de metal de transición usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen acetonitrilo , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-diometoxietano, benceno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, y N,N-dimetilformamida . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción de acoplamiento y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 150°C. Esta reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, más preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno o argón. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición es preferiblemente un complejo de paladio, más preferiblemente un complejo de paladio conocido tal como acetato de paladio (II), diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), o tris (dibencil.idenacetona ) dipaladio (0) . Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, un ligando de fósforo puede agregarse opcionalmente . Los ejemplos preferibles del ligando de fósforo incluyen trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina , tri-tert-butilfosfina, y 2- (di-tert-butilfosfino) bifenilo . Además, un resultado favorable puede obtenerse en presencia de una base. La base a usarse no se limita específicamente con tal de que pueda usarse en la reacción de acoplamiento similar a esta reacción. Los ejemplos preferibles de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N, N-dicilohexilmetilamina, y cloruro de tetrabutilamonio . Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. En la reacción Suzuki, por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un compuesto halogenado o triflato (14) con un compuesto de ácido borónico o compuesto de éster boronato a 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares con respecto al compuesto (14) se realiza en presencia de 0.01 hasta 0.5 equivalentes molares de un catalizador de metal de transición con respecto al compuesto (14) . Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y agitación eficiente. El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y el catalizador de metal de transición usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen ace t on i t r i lo , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano , benceno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona , N, N-dimetilf ormamida, agua, y mezclas de solvente de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción de acoplamiento y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 200°C. Esta reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, más preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno o argón. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición es preferiblemente un complejo de paladio conocido, más preferiblemente un complejo de paladio conocido tal como acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) , tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) , o t r i s ( dibenc i 1 i dena ce t ona ) dipa 1 adi o (0) . Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, un ligando de fósforoa puede agregarse opcionalmente . Los ejemplos preferibles del ligando de fósforo incluyen trifenilfosfina, t r i - o- 1 o 1 i 1 f o s f ona , triciclohexilfosfina, y t r i - 1 e r t -but i 1 fo s f ina . Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, una sal de amonio cuaternario, preferiblemente, por ejemplo, cloruro de t e t r abu t i 1 amon i o o bromuro de tet rabut ilamonio puede agregarse opcionalmente. Además, un resultado favorable puede obtenerse en presencia de una base. La base varia dependiendo del material de partida y el solvente usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de bario, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato de potasio. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida . En la reacción de acoplamiento Stille, por ejemplo, un compuesto halogenado o triflato (14) y 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares del compuesto de trialquilestaño con respecto al compuesto (14) se agitan en un solvente en presencia de 0.01 hasta 0.2 equivalentes molares de un catalizador de metal de transición con respecto al compuesto (14) . Con objeto de progresar eficientemente la reacción, por ejemplo, 0.1 hasta 5.0 equivalentes molares de un haluro de cobre (I) y/o cloruro de litio con respecto al compuesto (14) puede usarse opcionalmente . Los ejemplos preferibles del solvente usado en esta reacción incluyen tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, N , N-dimet ilacetoamida , l-metil-2-pirrolidona, y dime t i 1 sul fóx ido . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción de acoplamiento y es preferiblemente, por ejemplo, temperatura ambiente hasta 100 ° C . El catalizador de metal de transición a usarse es un complejo de paladio, preferiblemente, por ejemplo, un complejo de paladio conocido tal como acetato de paladio (II) , diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio (II) / tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) ; y más preferiblemente t e t r aqui s ( t r i f eni 1 f os f ina ) pa ladio (0) o tris ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0) . Esta reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, más preferiblemente en atmósfera de nitrógeno o argón. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida . Conversión del compuesto (5) en el compuesto (14) El compuesto (14) puede prepararse de conformidad con el "proceso 11-4" al someter un compuesto (5) como un material de partida y haluro de fosfoacetato a la reacción Horner-Emmons (ver, por ejemplo Organic setter, 2000 , 2 , 1975) . Conversión del compuesto (14) en el compuesto (15) El compuesto (15) puede prepararse de conformidad con el "proceso 11-6" usando un compuesto (14) como un material de partida. El "proceso 11-6" y la preparación de un compuesto amina a usarse son los mismos a aquellos en el "proceso 11-2" antes mencionado .
[Fórmula 23] 8 <- (en donde significa un enlace sencillo o un enlace doble; Ar2, Zi, Z2, R5, R6, p, q, Xa, y r son los mismos como se define arriba; Li2 significa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo éster sulfonato tal como un grupo mesilo o tosilo; L13 significa un grupo éster ácido fosfónico tal como un grupo dietil fosfonilo; L14 y L15 cara uno significa un grupo hidroxi, un grupo hidroxi que tiene un grupo protector, un grupo amino, o un grupo amino que tiene un grupo protector; y V3 significa un grupo éster tal como un grupo éster de metilo o éster de etilo o un grupo ácido carboxilico) . El "ejemplo de referencia 6" antes mencionado es un método ejemplar para preparar un compuesto (1) al preparar un compuesto (18) de un compuesto aldehido (5) y un reactivo Horner-Emmons (17) de conformidad con el "proceso 12-1", la amidar el compuesto (18) en el "proceso 12-2", formar un anillo de lactama de conformidad con el "proceso 12-3", y por último formar un segundo anillo en el "proceso 12-4". Preparación del compuesto (1) El compuesto (1) puede prepararse de un compuesto de lactama (21) de conformidad con el "proceso 12-4". En el "proceso 12-4", la reacción de desprotección de un grupo alcohol o un grupo amina de Li4 y L15 del compuesto (21) se sigue por reacción de cerrado de anillo. La reacción de desprotección puede realizarse por un método descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981). Aunque la reacción de cerrado de anillo varia dependiendo del material de partida, la limitación no especifica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede llevarse a cabo por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, la reacción de cerrado de anillo se realiza preferiblemente por i) la formación de éster cíclico de diol (ver, por ejemplo, Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 2, 119; Scientia Pharmaceutica, 1996, 64, 3); o ii) la formación de una amina cíclica de aminoalcohol ( Petrochemia, 1990, 30, 56; International Publication No. WO03/076386; Tetrahedron Letters, 1982, 23, 229) . Más preferiblemente, por ejemplo, un compuesto (1) puede obtenerse con un rendimiento alto al calentar un compuesto para desprotegerse en presencia de 0.1 hasta 10 equivalentes molares (con respecto al compuesto) de un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido canforsulfónico o un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico en presencia o ausencia de un solvente; o calentar un compuesto para desprotegerse en presencia de 0.1 hasta 1.0 equivalentes molares (con respecto al compuesto) de un metal orgánico tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio o tristrifenilfosfina de rutenio. El solvente usado en este proceso varía dependiendo del material de partida y el reactivo usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, etanol, metanol, agua, y mezclas de solvente de los mismos. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto de lactama (21) El compuesto de lactama (21) puede prepararse al usar un compuesto de cinamida (20) como un material de partida y al ciclizar el compuesto cinamida (20) con eliminación simultanea de L12 de conformidad con el "proceso 12-3". Esto es, por ejemplo, un compuesto de lactama deseado (21) puede obtenerse con un rendimiento alto al tratar un compuesto (20) con 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto (20) . Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. El solvente a usarse varía dependiendo del material de partida y la base usada, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente, y los ejemplos preferibles de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tale como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual sea suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto de cinamida (20)) El compuesto de cinamida (20) puede prepararse por reacción de amidación de conformidad con el "proceso 12-2" usando un compuesto (18) y, por ejemplo, 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto amina (19) con respecto al compuesto (18) . Aunque la reacción de amidación varía dependiendo del material de partida, la limitación no específica se impone de manera que la reacción se conduce bajo condiciones similares a aquellas en esta reacción. La reacción puede realizarse por un método conocido descrito en muchas publicaciones (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., febrero de 1978, 1136-1162). Preferiblemente, por ejemplo, i) un compuesto (18) se convierte en un haluro ácido, y luego el haluro ácido se hace reaccionar con un compuesto amina (19) bajo condiciones básicas (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II] , editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., febrero de 1978, 1142-1145); o ii) un compuesto (18) se hace reaccionar con un compuesto amina (19) usando un agente de condensación (ver, por ejemplo, Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Kagaku, Dojin, septiembre 1990, 27-52) . En el i) arriba mencionado, por ejemplo, la reacción de conversión de un compuesto (18) en un haluro ácido se lleva a cabo preferiblemente al agitar un compuesto (18) en un solvente en presencia de 1.0 hasta 10.0 equivalentes molares de un agente halogenado con respecto al compuesto (18). El agente halogenado a usarse varia dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente halogenado incluyen cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, y cloruro de oxalilo. El solvente a usarse no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo, y toleno. Además, en algunos casos, la reacción se progresa eficientemente al agregar opcionalmente una basee orgánicas tal como piridina o dimetilformamida a 0.1 hasta 1.0 equivalentes molares con respecto al compuesto (18). La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 150°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización.
La reacción de acoplamiento realizada secuencialmente, por ejemplo, se lleva a cabo al agitar preferiblemente el haluro ácido y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto amina (19) con respecto del haluro ácido en un solvente en presencia de 1.0 hasta 100.0 equivalentes molares de una base con respecto al haluro ácido. La base a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente, y los ejemplos preferibles de los cuales incluyen piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, lutidina, quinolina, e isoquinolina . El solvente a usarse no se limita específicamente de manera que puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano. Además, en algunos casos, una base puede usarse como el solvente. Alternativamente, un sistema de distribución de dos capas de una solución acuosa alcalina como una base y un solvente halogenado puede usarse. Los ejemplos preferibles de la solución acuosa alcalina incluyen soluciones acuosas de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos preferibles del solvente halogenado incluyen cloruro de metileno y 1 , 2-dicloroetano . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 100 °C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización.
En el ii) arriba mencionado, por ejemplo, un compuesto (18) y 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un compuesto amina (19) con respecto al compuesto (18) se agitan en un solvente en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un agente de condensación con respecto al compuesto (18). El agente de condensación a usarse varía dependiendo del material de partida, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del agente de condensación incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida, l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil ) carbodiimida, hexafluorofosfonato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio, dietilcianofosfonato, y cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico . Además, con objeto de progresar eficientemente la reacción, por ejemplo, 1.0 hasta 2.0 equivalentes molares de N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol con respecto al compuesto (18) puee agregarse. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente de los puntos de vista de fácil operación y eficiencia de agitación. El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y el agente de condensación usado, pero no se limita específicamente de manera que el solvente puede disolver el material de partida a un cierto grado sin inhibir la reacción. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes halogenados tales como cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano y solventes polares tales como tet rahidrofurano y N , N-dimet i 1 f o rmamida . La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, enfriamiento con hielo hasta 100°C. Esta reacción preferiblemente se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. Preparación del compuesto amina (19) El compuesto amina (19) está comercialmente disponible- o puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Cuando el compuesto amina (19) no está comercialmente disponible, el compuesto puede prepararse al, por ejemplo, convertir un grupo aldehido correpondiente en un grupo vinilo y luego aminohidroxilar el grupo vinilo (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 1862). Preparación del compuesto (18) En el "proceso 12-1", la reacción de condensación de un compuesto aldehido (5) y un reactivo Horner-Emmons (17) para sintetizar un compuesto éster de cinamato se sigue por desprotección del grupo éster en un ácido carboxilico, esto es la reacción Horner-Emmons puede realizarse usando un compuesto aldehido (5) como un material de partida por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry) , vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junio de 1992, 57-85). Preferiblemente, un compuesto de éster cinamato deseado puede obtenerse por la reacción de un compuesto aldehido (5) con 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de un reactivo Horner-Emmons (17) con respecto al compuesto aldehido (5) en presencia de 1.0 hasta 5.0 equivalentes molares de una base con respecto al compuesto aldehido (5) . El solvente a usarse varia dependiendo del material de partida y el reactivo usado, pero no se limita específicamente. Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solventes polares tales como l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, . 1,4-dioxano, y 1, 2-dimetoxietano; solventes no polares tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol tales como etanol y metanol; agua; y mezclas de solvente de los mismos. La base a usarse varía dependiendo del material de partida y el solvente, y los ejemplos preferibles de los cuales incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, y diazabiciclononeno; metales orgánicos tales como butil litio y diisobutilamida de litio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio; y sales de amonio de metal alcalino tales como amida de sodio. La temperatura de reacción deberá ser una temperatura la cual es suficiente para completar la reacción sin promover la formación de subproductos indeseados y es preferiblemente, por ejemplo, -78 hasta 150°C. Esta reacción se completa en 1 hasta 24 horas bajo condiciones de reacción apropiadas, y el progreso de la reacción puede monitorearse por tecnología de cromatografía conocida. Los subproductos indeseados pueden removerse por tecnología de cromatografía comúnmente usada, extracción, y/o tecnología conocida para aquellos experimentados en la técnica, tal como cristalización. En la reacción de hidrólisis en un compuesto (18) usando el compuesto éster de cinamato como un material de partida, un método de desprotección conocido para aquellos experimentados en la técnica puede usarse (ver, por ejemplo, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley % Sons, Inc., 1981, 154-186). Por ejemplo, el compuesto (18) puede obtenerse con un rendimiento alto al, por ejemplo, tratar un compuesto de éster cinamato en un solvente de alcohol tal como metanol o etano en presencia de 1.0 hasta 50.0 equivalentes molares de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio con respecto al compuesto de éster cinamato . Preparación del compuesto (17) El compuesto (17) está comercialmente disponible. Cuando el compuesto (17) no está comercialmente disponible, el compuesto (17) puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, un compueto (17) puede prepararse por alquilación de trialquil fosfonoacetato comercialmente disponible (ver, por ejemplo, Synthetic Communication, 1991, 22, 2391), o por la reacción Arbuzov de un derivado de alfa-halógeno-ácido acético usando alquil fosfito (ver, por ejemplo, Chemical Review, 1981, 81, 415), o por la reacción Becker usando fosfonito de metal (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180) . Preparación del compuesto (5) El compuesto (5) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3793-3794; Synt-hetic Communications, 1984, 14, 857-864). Método General de Manufactura 2 Un "Método General de Manufactura 2" de un compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la presente invención se describirá ahora. [Fórmula 24] (en donde A, Xa, Y, Ra, R / n, y Li son los mismos como se define arriba; y W significa un alquilo Cl-6, anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros, anillo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, anillo de hidrocarburo no aromático de 6 hasta 14 miembros, o grupo heterociclico no aromático de 5 hasta 14 miembros el cual puede substituirse con un substituyente y puede opcionalmente tener un grupo protector) . El "Método General de Manufactura 2" es un método ejemplar para la manufacturacion de un compuesto de la fórmula (I) al condensar un compuesto (1) y un compuesto (4) de conformidad con el "proceso 2-1". Preparación del compuesto de la fórmula (I) El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse de conformidad con el "proceso 2-1". El "proceso 2-1" es el mismo como el "proceso 1-1" antes mencionado. Además, cuando W tiene un grupo protector, el grupo protector puede desprotegerse propiamente por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, por ejemplo, T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY, 1999) para obtener un compuesto deseado de la fórmula (I). El compuesto obtenido por el método arriba mencionado puede introducirse en un compuesto que tiene un anión Ma~ deseado de la fórmula (I) por intercambio de ión de conformidad si lo necesita. El intercambio de ión puede realizarse preferiblemente, por ejemplo, al usar una resina de intercambio de anión o al tratar el compuesto con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, o ácido maleico) o un ácido inorgánico (preferiblemente, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico) . Preparación del compuesto (4) El compuesto (4) está comercialmente disponible o puede prepararse por un método conocido para aquellos experimentados en la técnica (ver, Synthesis, 1971, 11, 588-590; Synthetic Communications, 1994, 24, 767-772; JP-A-05-194517 ) . El compuesto representado por la fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la presente invención tiene excelente solubilidad. La presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para enfermedades neurodegenerativas provocadas por ?ß, particularmente, por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, como un profármaco de un compuesto de cinamida que tiene actividad inhibidora de la síntesis de ?ß. En el compuesto de conformidad con la presente invención, la solubilidad de un compuesto de cinamida precursor se mejora y el compuesto precursor fisiológicamente activo se libera enzimaticamente o no enzimaticamente . Esto es, el compuesto de la invención funciona como un profármaco. El agente preventivo o terapéutico para las enfermedades provocadas por ?ß de conformidad con la presente invención puede formularse por métodos comúnmente usados. Los ejemplos preferibles de formas de dosificación incluyen comprimidos, polvos, gránulos tenues, granulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, trocitos, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, soluciones oftálmicas, ungüentos oftálmicas, gotas nasales, gotas para oídos, cataplasmas, y lociones. Para formulación, los aditivos comúnmente usados tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricaente, un colorante, y un correctivo, y también, de conformidad con sus necesidades, un estabilizador, un emulsificador , un agente sorbente, un agente tensoactivo, un ajustador de pH, un conservador, y un antioxidante, puede usarse, y componentes generalmente usados como ingredientes para farmacéuticos pueden mezclarse para formular un método comúnmente usado. Los ejemplos de los componentes incluyen aceites de animales y plantas tales como aceite de frijol de soya, sebo de buey, y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno, y parafina sólida; aceites de éster tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes más altos tales como alcohol de cetoestearilo y alcohol de vinilo; resinas de silicón; aceites de silicón; agente tensoactivos tales como éster de ácido graso de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitan, éster de ácido graso de glicerina, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, y copolímero que bloquea a polioxietilen polioxipropilen; polímero solubles en agua tales como hidroxietil celulosa, poliacrilato, polímeros de carboxivinilo, polietilen glicol, polivinilpirrolidona, y metilcelulosa; alcoholes más bajos tales como etanol e isopropanol ; polioles tales como glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol, y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como sílice, silicato de aluminio magnesio, y silicato de aluminio; y agua purificada. Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, y dióxido de silicio. Los ejemplos del aglutinante incluyen alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábica, tragacanto, gelatina, laca, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero que bloque a polipropilen glicol/polioxietileno, y meglumina. Los ejemplos del desintegrador incluyen almidón, goma agar, polvos de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, y carboximetilcelulosa de calcio. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice, y aceite de planta hidrogenada. Los ejemplos del colorante son aquellos aprovados como aditivos para farmacéuticos. Los ejemplos del correctivo incluyen polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol, y polvo de canela. Las formulaciones orales de un compuesto o una sal o hidrato de las mismas de conformidad con la presente invención se forman al agregar aditivos tales como un excipiente y además, de conformidad con sus necesidades, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante, un colorante, y un correctivo para el compuesto o la sal o hidrato del mismo como un ingrediente activo y luego se formula la mezcla en polvos, granulos tenues, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, y los similares por métodos comúnmente usados. En el caso de un comprimido o gránulo, el recubrimiento tal como recubrimiento de azúcar puede opcionalmente aplicarse a ellas de acuerdo a sus necesidades. En el caso de formulación de jarabe o inyección, un ajustador de pH, un solubilizador, un agente que ajusta la tonicidad, y los similares y además un agente solubilizador y un estabilizador se agregan a la formulación de acuerdo con sus necesidades y la formulación de jarabe o inyección se forma en la manera usual. En el caso de una preparación externa, el método de formulación no se limita particularmente y la preparación externa puede fabricarse en la manera usual. Varios materiales base comúnmente usados para farmacéuticos, fármacos cuasi, o cosméticos pueden usarse. Los ejemplos de los materiales base incluyen aceites de animales o plantas, aceite minerales, aceites de éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicón, agente tensoactivos, fosfolipidos, alcoholes, polioles, polímeros solubles en .agua, minerales de arcilla, y agua purificada. Además, un ajustador de pH, un antioxidante, un agente quelante, un conservador/fungicida, un colorante, un saborizante, o los similares también pueden agregarse, de acuerdo a sus necesidades. Además, los ingredientes que tienen efecto que induce la diferenciación, tal como un agente que incrementa el flujo sanguíneo, un bactericida, un agente antiinflamatorio, un estimulante celular, una vitamina, un aminoácido, un humectante, o un agente ceratolítico pueden mezclarse, de acuerdo a sus necesidades. La cantidad de administración de un agente terapéutico/conservador de acuerdo a la presente invención varía dependiendo del grado de síntoma, edad, sexo, peso corporal, modo de admnistración, tipo de la sal, tipo concreto de la enfermedad y otros factores. Una cantidad típica por día para un adulto es alrededor de 30 µg hasta 10g, preferiblemente 100 µg hasta 5 g, más preferiblemente 1 mg hasta 1 g para administración oral, y alrededor de 30 7g hasta 1 g, preferiblemente 100 g hasta 500 mg, más preferiblemente 100 µg hasta 30 mg para administración por inyección, como un compuesto representado por la fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable la cual se administra en una dosis sencilla o múltiple. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describirá ahora en detalle adicional con referencia a los ejemplos y ejemplos de prueba. Estos significan para ilustrar los agentes conservadores o terapéuticos de la presente invención para enfermedades provocadas por ?ß, pero de ninguna manera limitan los agentes para los Ejemplos particulares a continuación. Muchas variaciones de la presente invención son posibles para aquellos experimentados en la ' técnica de conformidad no solamente a los ejemplos y ejemplos de prueba sino también a las reivindicaciones anexas para realizar la invención en su totalidad. Algunas variaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones de la invención. Los siguientes símbolos se usan en los ejemplos a continuación. THF: tetrahidrofurano DMF: N, N' -dimetilformamida DME: etilen glicol dimetiléter IPEA: diisopropiletilamina EDC: clorohidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida HOBT: 1-hidroxibenzotriazol LAH : hidruro de litio aluminio BOPC1: cloruro de N, -bis ( 2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico Catalizador Grubbs de segunda generación: bicloruro de triciclohexilfosfina [l,3-bis(2,4, 6-trimetilfenil ) -4,5-dihidroimidazol-2-iliden] [benciliden] rutenio (IV) TMED: N, N, N' , ' -tetrametiletilendiamina TMSI: yoduro de trimetilsililo t: terciario s: secundario DMSO: dimetilsulfóxido AIBN: 2 , 2-azobisisobutironitrilo NMP: l-metil-2-pirrolidona Ejemplo 1 Síntesis de trifluoacetato de 3- { 4- { 1- [ (S ) -1- ( 4- fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2- metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io [Fórmula 25] En atmósfera de nitrógeno, (E) -1- [ ( 1S) -1- ( 4- fluorofenil) etil] -3- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l- il) benciliden] piperidin-2-ona (No. de registro CAS 870843-42-8, 200 mg) se agregó a una solución de acetona (4 mL) de clorometil di-tert-butilfosfato (No. de registro CAS 229625-50-7, 185 mg) , yoduro de sodio (214 mg) , y diisopropiletilamina (21 µ?,) . La solución de reacción resulante se agitó a 60 °C durante 1 hr y luego se concentró bajo presión reducida. Al residuo, se agregaron cloruro de metileno (0.2 mL) y ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr y luego se concentró. Una solución acuosa de acetonitrilo al 25% del residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente desarrollado: solución acuosa de acetonitrilo al 30% que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%). La fracción objetivo se concentró y luego liofilizó para dar 247 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.63-1.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 5.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 9.42 (d, J = 1.6, 1H) . Ejemplo 2 Síntesis de fosfato monoácido de 1- { 4- { (E) -1- { [ 1S ) -1- ( 4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin-3-ilideno]metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-l-ium-3-ilmetilo [Fórmula 26] Una solución acuosa (4 mL) de trifluoroacetato de 3-{4-{ 1- [ (S) -1- (4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io (150 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente en desarrollo: 10% agua hasta 35% solución acuosa de acetonitrilo) . La fracción objetivo se concentró y luego liofilizó para dar 112 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron com sigue: ^-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.63-1.90 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H) , 2.95-3.04 (m, 1H) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H), 5.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 6.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0 1.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) , 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H) . Ejemplo 3 Síntesis de yoduro de l-acetoximetil-3- { - { 1- [ (S) -1- ( 4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 27] El yoduro de sodio (54 mg) y IPEA (0.05 mL) se agregaron a una solución de DME (2 iriL) de (E) -1- [ (1S) -1- (4-fluorofenil) etil] -3-[3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] piperidin-2-ona (registro CAS No. 870843-42-8, 100 mg) y acetato de clorometilo (0.03 mL) , y la solución de reacción resultante se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con dietiléter y se secó al aire para dar 70 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 492 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.63-1.80 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.79-2.86 (m, 2H) , 2.94-3.03 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 6.09 (q, J= 7.2 Hz, 1H) , 6.19 (s, 2H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (brd, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (brs, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H) . Ejemplo 4 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ (1R,2R) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io [Fórmula 28] Síntesis de 1, 2, 3-trifluoro-5- ( (E) -propenil) benceno En atmósfera de nitrógeno, paladio de tetrakistrifenilfosfina (0) (4.66 g) y fluoruro de cesio (21.4 g) se agregaron a una mezcla de solución de dioxanos (95 mL) y agua (5 mL) de l-bromo-3, 4 , 5-trifluorobenceno (8.5 g) , ácido trans-l-propen-l-ilborónico (4.1 g) . La solución de reacción resultante se agitó a 80°C durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución de reacción, hexano y agua se agregaron. La materia insoluble precipitada se removió por filtración, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua, y la materia insoluble se removió por filtración nuevamente. La capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y luego con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: hexano) para dar 5.83 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 6.18 (qd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.85-6.96 (m, 2H) . Síntesis de ( 1S, 2S) -1- ( 3, 4 , 5-trifluorofenil ) propan-1, 2-diol El 1, 2, 3-trifluoro-5- ( (E) -propenil) benceno (5.83 g) se agregó a una mezcla de solución de tert-butanol (170 mL) y agua (170 mL) de AD-Mix-a (47.5 g) y metansulfonamida (3.22 g) bajo enfriamiento en hielo. Esta solución de reacción se agitó a 5°C durante la noche. Entonces, sulfito de sodio (51 g) se agregó a la solución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Todas las capas orgánicas se combinaron y lavaron con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La capa de hidróxido de sodio se re-extrajo con cloruro de metileno. Todas las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9: 1 hasta 1: 1) para dar 5.54 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.20 (brs, 1H), 2.79 (brs, 1H) , 3.78 (qd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.96-7.05 (m, 2H) . Síntesis de (IR, 2S) -1-azido-l- (3,4, 5-trifluorofenil ) propan-2-ol En atmósfera de nitrógeno, un peletizado de hidróxido de sodio (110 mg) se agregó a una solución de carbonato de dimetilo (15 mL) de ( 1S, 2S ) -1- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) propan-1,2-diol (5.54 g) . Esta solución de reacción se agitó a 70°C durante 45 minutos. Entonces, la temperatura externa de la solución de reacción se incrementó a 100°C y carbonato de dimetilo en la solución se removió al soplar nitrógeno. Además, carbonato de dimetilo (5 mL) se agregó al residuo, y luego el carbonato de dimetilo se removió al soplar nitrógeno. Entonces, THF se agregó al residuo, y la materia insoluble se removió por filtración de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 6.13 g de una sustancia carbonatada . En atmósfera de nitrógeno, agua (0.5 mL) y azida de sodio (1.92 g) se agregaron a una solución de DMF (20 mL) de la sustancia carbonatada. Esta solución de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y dietiléter se agregó a ello. La capa orgánica se separó, lavó con agua (tres veces) y luego con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19:1 hasta 9:1) para dar 5.16 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H) , 3.97 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.96-7.05 (m, 2H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2S ) -2-hidroxi- 1- ( 3, 4 , 5-trifluorofenil) propil] carbámico En atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (5.85 g) se agregó a una solución en THF (75 mL) de ( IR, 2S) -1-azido-l-(3, 4, 5-trifluorofenil ) propan-2-ol (5.16 g) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego agua (5 mL) se agregó a la solución de reacción. Esta mezcla se agitó a 60°C durante 3.5 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego di-tert-butilcarbonato (5.35 g) se agregó a la solución de reacción. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 9: 1) para dar 5.88 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-R N (CDC13) d (ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 4.10 (brs, 1H) , 4.47 (brs, 1H) , 5.44 (brs, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) . Síntesis de éster de ( IR, 2R) -2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-2- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) etilo del ácido 4-nitrobenzoico En atmósfera de nitrógeno, azodicarboxilato de diisopropilo (6 mL) se agregó gota a gota a una solución en THF (100 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] carbámico (5.88 g) , ácido 4-nitrobenzoico (4.84 g) , y trifenilfosfina (7.59 g) bajo enfriamiento en hielo. Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 97: 3) para dar un polvo. El polvo obtenido se trituró con tolueno-hexano para dar 6.69 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.37 (s, 9H) , 1.38 (D, J = 6.4 Hz, 3H) , 4.85 (brs, 1H) , 5.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H) , 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3, , 5-trifluorofenil) propil ] carbámico Un polvo de carbonato de potasio (6.43 g) se agregó a una mezcla de solución de metanol (90 mL) y THF (10 mL) de éster de (IR, 2R) -2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-2- (3,4,5-trifluorofenil ) etilo del ácido 4-nitrobenzoico (7.03 g) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con solución salina saturada dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, dietiléter se le agregó. La materia insoluble se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 6:1) para dar 4.49 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 1.44 (s, 9H) , 4.01 (brs, 1H) , 4.48 (brs, 1H) , 5.35 (brs, 1H) , 6.90-7.00 (m, 2H) . Síntesis de clorohidrato de [ (IR, 2R) -1-amino-l- (3, 4, 5-trifluorofenil ) propan-2-ol Una solución de acetato de etilo del ácido clorhídrico (20 mL) se agregó a una solución de acetato de etilo (50 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil) propil] carbámico (4.49 g) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 3.5 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 206 [ ++H] . Síntesis de 1- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4,5-trifluorofenil) propil] -3-{ 1- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il)fenilj-(E) -metilideno } piperidin-2-ona El IPEA (4 mL) , HOBT (1.11 g) , y EDC (1.57 g) se agregaron a una solución DMF (40 mL) , de trifluoroacetato del ácido (E) -5-cloro-2- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) -bencilideno] valérico (Registro CAS No. 870850-40-1, 3.69 g) y clorohidrato de ( IR, 2R) -1-amino-l- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) propan-2-il (1.98 g) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 hr, y acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se agregaron a ello. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se suspendió en éter de disiopropilo y se colectó por filtración para dar 3.16 h de una sustancia condensada. A una solución DMF (50 mL) de esta sustancia condensada (3.16 g) , hidruro de sodio (que contiene 40% de aceite mineral, 278 mg) se agregó a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y acetato de etilo y agua se agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chormatorex NH, solvente de- elución: heptano hasta acetato de etilo) para dar 2.3 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-R N (CDC13) d (ppm) : 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.76-1.96 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.78-2.85 (m, 2H) , 3.23-3.30 (m, 1H) , 3.49-3.57 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H) , 7.03 (brd, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4-{l- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4,5-trifluorofenil) propil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil }-2-metoxifenil} - 5-metil-l- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io Una solución en DME (3 mL) de 1- [( IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) ropil] - 3 - { 1- [3-metoxi-4- ( 4 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (E) -metiliden}piperidin-2-ona (62 mg) , di - 1 er t -but i 1 f o s f a t o de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 50 mg) , yoduro de sodio (19 mg), y IPEA (0.05 mL ) se agitaron a 80°C durante 3 horas. Esta solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. A una solución de cloroformo (1 mL ) del residuo obtenido, TFA (1 mL) se le agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente de desarrollo: sistema de agua-acet oni t r i lo que contiene ácido t r i f luo r oa cé t i co 0.1%) para dar 31 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 596 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) , 2.76-2.85 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 1H) , 3.62-3.72 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.35-4.45 (m, 1H) , 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H) , 7.40 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) .
Ejemplo 5 Síntesis de trifluoroacetato de 3- [2-fluoro-4- [ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4, 5-trifluorofenil) propil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil] fenil-5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 29] Síntesis de 3-fluoro-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzaldehido El 4-metilimidazol (46.4 g) y carbonato de potasio (78.0 g) se agregaron a una solución DMF (533 mL) de 3,4-difluorobenzaldehído (40.0 g) a temperatura ambiente. Esta solución de reacción se agitó a 90°C durante 6 horas y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. A la solución de reacción, acetato de etilo y agua se le agregaron. La capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema de heptano-acetato de etilo) y además se solidificó con tert-butilmetiléter para dar 10.1 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-R N (CDCI3) d (ppm) : 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 7.07 (brs, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.76-7.82 (m, 2H) , 7.87 (brs, 1H) , 10.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2R) -2- ( tert-butildifenilsilaniloxi ) -1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] carbámico En la atmósfera de nitrógeno, cloruro de tert-butildifenilsililo (2.0 mL) se agregó divididamente cuatro veces a una solución DMF (3 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ (1R,2R) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil ) propil ] carbámico (610 mg) e imidazol (817 mg) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. A la solución de reacción, acetato de etilo y agua se le agregaron. La capa orgánica se separó, lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: hexano: dietiléter = 49: 1 hasta 19: 1) para dar 684 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ^-RMN (CDCI3) d (ppm): 0.95 (s, 9H) , 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.47 (s, 9H), 4.02 (brs, 1H) , 4.46 (brs, 1H) , 5.34 (brs, 1H) , 6.69-6.80 (m, 2H) , 7.28-7.46 (m, 8H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Síntesis de ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil) propilamina El ácido trifluoroacético (0.5 mL) se agregó a una solución de cloruro de metileno (2 mL) de éster de tert-butilo del ácido [( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil) propil] carbámico (370 mg) . Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 hr. A esta solución de reacción, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y acetato de etilo se le agregaron. La capa orgánica se separó, lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y luego con solución salina saturada. Entonces, La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar 275 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.02 (s, 9H) , 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.91 (dq, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H) , 6.88-6.97 (m, 2H) , 7.32-7.46 (m, 6H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de (S) -1- [( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3,4,5-trifluorofenil) propilamino] propan-2-ol Una solución de éter de dietilo (1 mL) de óxido de (S)-(-) -propileno (0.1 mL) y ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3, , 5-trifluorofenil) propilamina (212 mg) se agregó a una suspensión de éter de dietilo (1 mL) de perclorato de litio (750 mg) . Esta solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A esta solución de reacción, cloruro de metileno y agua helada se le agregaron. La capa orgánica se separó, y el agua se re-extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución; acetato de etilo: heptano = 9:1 hasta 4:1) para dar 172 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-R N (CDC13) d (ppm) : 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.06 (s, 9H) , 1.08 (m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H) , 3.47 (brs, 1H) , 3.59 (brs, 1H) , 3.86 (brs, 1H) , 6.78-6.95 (m, 2H) , 7.36-7.48 (m, 6H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 4H) . Síntesis de (S) -4- [ (IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1-(3, , 5-trifluorofenil) propil] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona En atmósfera de nitrógeno, cloruro de oxalilo (45 µL) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de metileno (2 mL) de ( S ) -1- [( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil) propilamino] propan-2-ol (171 mg) , TEA (0.17 mL) , y 4- (N, N-dimetilamino) piridina (8 mg) bajo enfriamiento en hielo. Esta solución de reacción se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 2 hr. A la solución de reacción, agua helada y acetato de etilo se le agregaron. La capa orgánica se separó, lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden. Entonces, La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución; heptano: acetato de etilo = 9:1 hasta 3:1) para dar 96 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.02 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.20 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H) , 4.42 (dq, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H) 4.62 (ddq, J = 2.4, 5.6, 6.4 Hz, 1H) , 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.82-6.94 (m, 2H) , 7.40-7.54 (m, 6H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de ( S ) -4- [ ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil ] -2-hidroxi-6-metilmorfolin-3-ona En atmósfera de nitrógeno, una solución en THF (0.25 mL) de borohidruro de tri-sec-butil litio 1.06 M se agregó gota a gota a una solución en THF (3 mL) de (S) -4- [ (IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil ] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona (95 mg) a -20°C. Esta solución de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos. A esta solución de reacción, una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0.03 mL) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al % (0.07 mL) se le agregaron. Esta solución de reacción se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr. Un polvo de sulfito ácido de sodio (20 mg) se agregó a la solución de reacción, y esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución de reacción, solución salina saturada y acetato de etilo se le agregaron. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución; heptano: acetato etilo = 1:1) para dar 93 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.01 (s, 9H) , 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.88 y 2.99 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.12 y 3.48 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H) , 3.16 y 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.35-4.55 (m, 2H) , 5.11 y 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.40 y 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.79-6.94 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 6H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de (Z) - (S) -2- [1- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) feniljmetilideno] -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4,5-trifluorofenil) propil] -6-metilmorfolin-3-ona En atmósfera de nitrógeno, una solución de acetonitrilo (70 mL) de (S) -4 - [ (IR, 2R) -2-tert- butildifenilsilaniloxi- 1- (3, 4 , 5-trifluorofenil) propil] -2-hidroxi-6-metilmorfolin-3-ona (2.16 g) y bromuro de trifenilfosfonio (1.61 g) se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. A una solución de etanol (80 mL) del residuo obtenido, 3-fluoro-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzaldehido (869 mg) y TEA (2.68 mL) se agregaron. Esta solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 hr y se concentró bajo presión reducida. Una mezcla de solución de ácido trifluoroacét ico (30 mL) y cloruro de metileno (30 mL) del residuo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 13 hr . La solución de reacción se vació en una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y luego con solución salina saturada, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución; heptano: acetato de etilo = 1:1 hasta 0:1) y además se solidificó con heptano-acetato de etilo para dar 1.32 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.42 (d, J = 6.0 ??,' 3H) , 2.30 (s, 3?), 3.19 (dd, J = 12.4, 9.2 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 5.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 12.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) . Síntesis de t rifluoroacetato de 3- [2-fluoro-4- [ (S) -4-[ (lR,2R)-2-hidroxi-l-(3,4, 5-trif luorofenil ) ropil] -6-meti 1-3-oxomorfolin- ( 2 Z ) -ilidenmet il ] fenil ] -5-met il-1-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución de acetona (0.5 mL) de (Z)-(S)-4-[ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil ] -2- [1-[ 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil ] metilideno] -6-met ilmorfolin-3-ona (25 mg) , di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 20 mg) , yoduro de sodio (23 mg) , y IPEA (0.01 mL) se agitó a 60°C durante 2 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y la materia insoluble se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, una mezcla de solvente de cloruro de metileno y TFA (1: 1, 2 mL) se le agregó. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente en desarrollo: solución acuosa de acetonitrilo al 50% que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar 14 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 600 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H) , 3.89 (brd, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.43-4.61 (m, 2H) , 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (brd, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 7.22-7.34 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 9.53 (s, 1H) . Ejemplo 6 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 3S, 8aS ) -5-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 30] Síntesis de éster de etilo del ácido (2R, 5S) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-carboxílico El bromuro de 3 , 4 , 5-trifluorofenilo magnesio (solución de dietiléter 0.35 M, 55 mL) se agregó gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (100 mL) de éster de 2-etilo del éster de 1-tert-butilo del ácido (R) -5-oxo-pirrolidin-l, 2-dicarboxilico (Registro CAS No. 128811-48-3, 4.1 g) durante 20 minutos a 40°C. Esta solución de reacción se agitó a -40°C durante 5 hr. A esta solución, una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo se le agregaron. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 1:0 hasta 1:1) para dar 4.8 g de éster de etilo del ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-5-???-5- (3,4,5-trifluorofenil) pentanoico . Una solución de acetato de etilo del ácido clorhídrico 4 N (30 mL) se agregó a una solución de acetato de etilo (30 mL) del éster de etilo del ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-5-oxo-5- (3, 4, 5-trifluorofenil) pentanoico. Esta solución se agitó durante 16 hr. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo, acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se le agregaron. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. A una solución de acetato de etilo (50 mL) del residuo, paladio-carbono al 10% (100 mg) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó bajo 1 atm de atmósfera de hidrógeno durante 6 hr. La solución de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2.91 g del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS m/z 274 [M++H] . Síntesis de [ (2R, 5S) -5- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-il] metanol El LAH (483 mg) se agregó a una solución en THF (50 mL) de éster de etilo del ácido (2R, 5S)-5-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-carboxílico (2.91 g) durante 1 hr a -15°C. La solución de reacción resultante se agitó a -15°C durante 19 hr. A la solución de reacción, agua (0.5 mL) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0.5 mL) , y agua (1.5 mL) se agregaron en este orden. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2.4 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 232 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.51-1.63 (m, 1H) , 1.66-1.77 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H) , 2.10-2.20 (m, 1H) , 3.43 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H) , 3.64 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de éster de etilo del ácido (E) -3- [ (2R, 5S) -1- (3-butenoil ) -5-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-il]acrílico La trietilamina (1.95 mL) y BOPC1 (2.85 g) se agregaron a una solución en THF (50 mL) de [ ( 2R, 5S ) -5- ( 3 , , 5- trifluorofenil)pirrolidin-2-il]metanol (2.17 g)y ácido vinilacético (0.67 mL) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr. A la solución de reacción, una mezcla de solución de tolueno y THF (1:1) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N se le agregaron. La capa orgánica se separó, lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo . Una solución de cloruro de metileno (5 mL) de DMSO (1.17 g) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de metileno (15 mL) de cloruro de oxalilo (1.77 g) a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos. A esta solución de reacción, una solución de diclorometano (10 mL) del residuo dado arriba se agregó gota a gota a -78 °C. La solución de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 70 min. La trietilamina (6.5 mL) se agregó gota a gota a esta solución, y la solución de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 1 hr. A la solución de reacción, una mezcla de solución de tolueno y THF (1:1) y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado se le agregaron. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, y La capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El trietilfosfonoacetato (3.7 mL) se agregó a una suspensión THF (70 mL) de hidruro de sodio (que contiene 40% de aceite mineral, 746 mg) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. A esta solución de reacción, una solución en THF (30 mL) del residuo dado arriba, y la solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. A esta solución de reacción, acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado se le agregaron. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 1:0 hasta 1:1) para dar 1.33 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 368 [M++H] . Síntesis de (3S, 8aR) -3- (3, 4, 5-trifluorofenil) -2, 3, 6, 8a-tetrahidro-lH-indolizin-5-ona Una solución de cloruro de metileno (60 mL) de éster de etilo del ácido (E) -3- [ (2R, 5S ) -1- ( 3-butenoil ) -5- ( 3 , , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-il] acrílico (1.33 g) y catalizador Grubbs segunda generación (153 mg) se calentó bajo reflujo durante hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y luego trietilamina (0.5 mL) se agregó a ello. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 1:1 hasta 0:1) para dar 680 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 268 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.74-1.86 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H) , 2.29-2.42 (m, 1H) , 2.95-3.00 (m, 2H) , 4.22-4.32 (m, 1H) , 5.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.98-6.05 (m, 1H) , 6.07-6.32 (m, 1H) , 6.67-6.76 (m, 2H) . Síntesis de (3S, 8aR) -3- (3,4,5-trifluorofenil ) hexahidroindolizin-5-ona El óxido de platino (100 mg) se agregó a una solución de metanol (20 mL) de (3S, 8aR) -3- (3, 4, 5-trifluorofenil) -2, 3, 6, 8a-tetrahidro-lH-indolizin-5-ona (680 mg) . La solución de reacción resultante se agitó bajo 1 atm de atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 hr. La solución de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 684 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 270 [M++H] . Síntesis de (E) - (3S) - (3, 4, 5-trifluorofenil) -6- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzilideno] - (9S) -hexahidroindolizin-5-ona El yoduro de trimetilsililo (0.542 mL) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de metileno (15 mL) de (3S, 8aR) -3- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -hexahidroindolizin-5-ona (684 mg) y ?,?,?' ,?' -tetrametiletilendiamina (1.34 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 min, y luego yodo (967 mg) se agregó a ello a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hr. A la solución de reacción, una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado y acetato de etilo se le agregaron. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, y La capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Una solución de fosfito de trietilo (5 mL) del residuo se agitó a 120°C durante 1 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. A una mezcla de solución de THF (15 mL) y etanol (3 mL) del residuo, 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzaldehido (549 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (319 mg) se le agregaron. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr, y acetato de etilo y solución salina saturada se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución; heptano y acetato de etilo (1:1) a acetato de etilo y luego a acetato de etilo y metanol (9:1)) para dar 762 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : ESI-MS; m/z 468 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.65-1.87 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H) , 2.30-2.39 (m, 5H) , 2.69-2.80 (m, 1H) , 3.15 (brt, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.76-3.85 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H) , 6.95 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H) , 7.08 (brs, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H) , 7.85 (s, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (3S, 8aS) -5-oxo-3- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) hexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución DME (5 mL) de (E) - ( 3S ) - ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -6- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) bencilideno] - ( 9S ) -hexahidroindolizin-5-ona (130 mg) , di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 108 mg) , yoduro de sodio (125 mg) , e IPEA (0.05 mL) se agitó a 80°C durante 2.5 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El TFA (1 mL) se agregó a la solución de cloroformo (1 mL) del residuo obtenido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente en desarrollo: sistema de agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético 0.1%) para dar 80 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 578 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.70-1.87 (m, 3H) , 2.08-2.16 (m, 1H) , 2.33-2.48 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.80-2.93 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H), 5.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 6.92-7.00 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (brs, 1H) , 7.67 (brs, 1H), 9.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H) . Ejemplo 7 Síntesis de cloruro de 3-{4-{ (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 31] Síntesis de 1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etanol En atmósfera de nitrógeno, diisopropilamina (134 mL) se agregó gota a gota a una mezcla de solución de una solución de hexano de n-butil litio (2.62 M, 368 mL) y tetrahidrofurano (800 mL) a 60°C o por debajo. La solución de reacción resultante se agitó a -60°C durante 30 min, y luego una solución de tetrahidrofurano (100 mL) de 2 , 6-difluoropiridin (100 g) se agregó gota a gota a ello a -60°C o por debajo. La solución de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hr, y luego acetoaldehido (97.6 mL) se agregó gota a gota a ello. Entonces, una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (1000 mL) se agregó gota a gota a la solución de reacción, y además acetato de etilo (1000 mL) y tolueno (1000 mL) se agregaron a ello. La capa orgánica se separó y concentró bajo presión reducida para dar 129 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ¦""H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.51 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 2.00 (s, 1H) , 5.13-5.16 (m, 1H) , 6.84 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H) . Síntesis de sal de (+) -di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-1-[(S)-1- (2 , 6-difluoropiridin-3-il) etilamino] propan-2-ol Una solución de tolueno (300 mL) de l-(2,6-difluoropiridin-3-il ) etanol (216 g) se agregó a una solución de tolueno (1500 mL) de bromuro de tionilo (337 g) bajo enfriamiento en hielo. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Y luego agua helada y tolueno se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con agua (1000 mL) tres veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y (S) -l-amino-2-propanol (157 g) , carbonato de cesio (1.28 kg) , y DMF (2500 mL) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con etanol (100 mL) , y una solución de etanol (500 mL) de (+) -di-p-toluoil-D-tartrato (152 g) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El cristal precipitado se filtró y lavó con etanol. El cristal se secó a 80°C durante 2 horas y se suspendió en una mezcla de solvente de etanol (2000 mL) y heptano (1000 mL) . La suspensión resultante se calentó hasta y agitó a 80°C. Después de 1 hr, la solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente. El- cristal precipitado se filtró, lavó con etanol, y se secó a 80°C durante la noche para dar 155 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : ^-RMN (DMSO-dg) d (ppm) : 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 2.36 (s, 6H) , 2.37-2.51 (m, 4H) , 3.67-3.71 (m, 2H) , 4.14-4.16 (m, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.4, Hz, 4H) , 8.27 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona Una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (450 mL) , agua (1000 mL) , y tolueno-THF al 50% (2000 mL) se le agregaron a (+) -di-p-toluoil-D-tertrato de (S)-l- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il) etilamino] propan-2-ol (199 g) . La capa orgánica se separó. La capa de agua se extrajo con tolueno-agua 50% (800 mL) tres veces. Todas las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo presión reducida. Al residuo, oxalato de dietilo (200 mL) se le agregó. La solución de reacción resultante se calentó hasta y se agitó a 140 hasta 150°C. Después de 3 hr, la solución de reacción se diluyó con tolueno (500 mL) y se enfrió con hielo durante la agitación. El cristal precipitado se filtró, lavó con tolueno y éter de dietilo, y se secó al aire para dar 103 g del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.36 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H) , 3.52 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H) , 4.72-4.78 (m, 1H) , 5.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H) .
Síntesis de (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -2-hidroxi-6-metilmorfolin-3-ona Una solución de THF (20 mL) de borohidruro de tri-s-butil litio se agregó gota a gota a una solución en THF de (S)-4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona (4.5 g) a -50°C o por debajo. La solución de reacción resultante se agitó durante 2 hr. A la solución de reacción, una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (1.66 mL) y solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (6.78 mL) se agregaron en este orden a -10°C o por debajo. La solución de reacción resultante se agitó durante 1 hr, y luego sulfito ácido de sodio (520 mg) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó durante 30 min, y luego solución salina saturada y tolueno-THF al 50% se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, y La capa de agua se extrajo con tolueno-THF al 50%. Todas las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 1:1 hasta 0:1) para dar 4.52 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: Hl-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 2.58H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 0.42H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 2.58H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.42H), 2.90 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 0.86H), 3.09 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 0.14H), 3.11 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 0.86H), 3.31 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 0.14H), 4.39-4.49 (m, 1H) , 5.14 (s, 0.14H), 5.30 (s, 0.86H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 0.14H), 5.71 (q, J = 6.8 Hz, 0.86), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H) . Síntesis de (Z) - (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-dif luoropiridin-3-il) etil] -2- { 1- [ 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil]metilideno}-6-met ilmorf olin-3-ona El bromuro de trif enilf osf onio (6.52 g) se agregó a una solución de acetonitrilo de ( S ) -4- [ ( S ) -1- ( 2 , 6-dif luoropiridin- 3-il ) etil ] -2-hidroxi-6-metilmorfolin-3-ona (4.3 g) . La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 1 hr, y trietilamina (5.28 mL) y 3-metoxi-4- ( 4-metil-IH-imidazol-l-il ) benzaldehido (3.42 g) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 1.5 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N- y acetato de etilo. La capa de agua se separó, y La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Todas las capas de agua se combinaron y alcalinizaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio concentrado. La solución acuosa alcalina se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución; heptano: acetato de etilo = 1:1 hasta 0:1) para dar 4.06 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 455 [M++H] . ^-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 3.23 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H), 4.37 (m, 1H) , 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.87 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) . Síntesis de cloruro de 3-{4-{ (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io El di-tert-butilfosfato de clorometilo (427 mg) , yoduro de sodio (494 mg) , y disiopropiletilamina (47.1 µ??) se agregaron a una solución de acetona (10 mL) de (Z) - (S) -4- [ (S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il) etil] -2-{ 1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ] metilideno } -6-metilmorfolin-3-ona (500 mg) . La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 1 hr y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo, ácido trifluoroacético (3 mL) se agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se ajustó a un pH de 8 hasta 9 por una solución acuosa de hidróxido de sodio y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se separó. La capa de agua se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se diluyó con cloroformo. La materia aceitosa precipitada se colectó y solidificó con acetato de etilo para dar 129 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ^"H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H) , 2.99 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 4.40-4.43 (m, 1H), 5.85-5.89 (m, 3H) , 6.73 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.47-7.55 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.27 (dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 1H) , 9.68 (s, 1H) . Ejemplo 8 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4- [ (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil ) -5-oxohexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-meti1-1- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io [Fórmula 32] Síntesis de éster de etilo del ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-5- ( 4-clorofenil ) -5-oxopentanoico El bromuro de 4-clorofenil magnesio (solución de dietiléter 1.0 M, 17.1 mL) se agregó gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (100 mL) de éster 2-etilo del éster de 1-tert-butilo del ácido (R) -5-oxopirrolidin-l, 2-dicarboxílico (Registro CAS No. 128811-48-3, 4.0 g) durante 20 min a -40°C. La solución de reacción resultante se agitó durante el calentamiento desde -40°C hasta 0°C durante 1 hr. A esta solución, agua se agregó gradualmente a 0°C. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 5.6 g del compuesto del título como una substancia aceitosa incolora. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 392 [ ++Na] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 2.00-2.50 (m, 2H) , 2.95-3.20 (m, 2H) , 4.10-4.50 (m, 2H) , 4.10-5.20 (m, 2H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.86-7.92 (m, 2H) . Síntesis de éster de etilo del ácido (R) -5- (4-clorofenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxílico Una solución de ácido clorhídrico 4 N - acetato de etilo (30 mL) se agregó gota a gota a una solución de acetato de etilo (30 mL) de éster de etilo del ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-5- ( -clorofenil ) -5-oxopentanoico (5.6 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y se concentró bajo presión reducida para dar 5.0 g de una substancia aceitosa amarilla. A una solución de acetato de etilo (100 mL) de este producto crudo, una solución de carbonato ácido de sodio saturado (100 mL) se agregó gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó cobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 3.5 g del compuesto del titulo como una substancia aceitosa color amarillo ligero. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 525 [2M++Na] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.18-2.43 (m, 2H) , 2.90-3.03 (m, 1H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.85-4.95 (m, 1H) , 7.36-7.41 (m, 2H) , 7.79-7.85 (m, 2H) . Síntesis de éster de 2-etilo del éster de 1-tert-butilo del ácido (2R,5S)-5- ( 4-clorofenil ) pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico El borohidruro de sodio (1.05 g) se agregó a una solución metanol (80 mL) -ácido acético (20 mL) de éster de etilo del ácido (R) -5- ( 4-clorofenil ) -3, 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxílico (3.5 g) a -45°C durante 5 min. La solución de reacción resultante se agitó durante 3 hr durante el calentamiento desde -45°C hasta 0°C. A la solución de reacción, un fosfato ácido de disodio se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 3.6 g de una substancia aceitosa amarilla. A una solución de diclorometano (50 mL) de la substancia aceitosa obtenida, trietilamina (7.49 mL) y bicarbonato de di-tert-butilo (3.76 g) se le agregaron. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se vació en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema de heptano-acetato de etilo) para dar 3.3 g del compuesto del título como una substancia aceitosa amarilla. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 376 [M++Na] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.17 y 1.41 (s, 9H), 1.26-1.38 (m, 3H) , 1.84-2.10 (m, 2H) , 2.16-2.36 (m, 2H) , 4.20-4.30 (m, 2H) , 4.30-5.00 (m, 2H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.45-7.60 (m, 2H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido (2S, 5R) -2- (4-clorofenil) -5- ( (E) -2-metoxicarbonilvinil ) pirrolidin-1-carboxílico El borohidruro de sodio (813 mg) se agregó a una solución de tetrahidrofurano (50 mL) de éster 2-etilo del éster de 1-tert-butilo del ácido (2R, 5S) -5- ( 4-clorofenil ) pirrolidona-1, 2-dicarboxílico (3.3 g) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr y luego se vació en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 3.0 g de un compuesto de alcohol como una substancia aceitosa amarilla. El DMSO (1.09 mL) se agregó gota a gota a una solución de diclorometano (40 mL) de cloruro de oxalilo (1.24 mL) a -70°C. La solución de reacción resultante se agitó a -70°C durante 3 min. A esta solución de reacción, una solución de diclorometano (20 mL) del compuesto de alcohol dado anteriormente (3.0 g) se agregó, gota a gota a -60°C. La solución de reacción resultante se agitó a -60°C durante 15 min. A esta solución, trietilamina (10.7 mL) se agregó gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó durante 30 min durante el calentamiento desde -60°C hasta 0°C y luego se vació en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 3.0 g de compuesto de aldehido como una substancia aceitosa color amarillo ligero. El hidruro de sodio (substancia aceitosa al 60%, 0.579 g) se agregó a una solución D F (20 mL) de trimetilfosfonoacetato (2.63 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó durante 20 min y luego se agregó a una solución DMF (10 mL) del compuesto aldehido dado anteriormente (3.0 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y se vació en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 2.8 g del compuesto del título como una substancia aceitosa amarilla. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 388 [M++Na] . 1H-R N (CDC13) d (ppm) : 1.00-1.50 (m, 9H) , 1.75-1.95 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 1H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.30-5.00 (m, 2H) , 5.95-6.10 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Síntesis de éster de metilo del ácido (E) -3- [ (2R, 5S) -1- (3-butenoil ) -5- ( 4-clorofenil ) pirrolidin-2-il ] acrílico Una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (19.4 mL) se agregó gota a gota a una solución de acetato de etilo (5 mL) de éster de tert-butilo del ácido (2S, 5R) -2- (4-clorofenil) -5- ( (E) -2-metoxicarbonilvinil ) pirrolidin-1-carboxílico (2.8 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a 50°C durante 30 min y luego se concentró bajo presión reducida para dar 2.5 g de un sólido amarillo. El cianofosfato de dietilo (1.97 mL) se agregó gota a gota a una solución DMF (40 mL) del sólido amarillo dado (2.5 g) , ácido vinilacético (1.1 mL) , y trietilamina (3.63 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 hr y luego se vació en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema de heptano-acetato de etilo) para dar 2.2 g del compuesto del título como una substancia aceitosa amarilla. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 334 [M++H] . 1H-R N (CDC13) d (ppm) : 1.30-3.20 (m, 6H), 3.76 y 3.79 (s, 3H) , 4.60-5.20 (m, 4H) , 5.70-6.20 (m, 2H) , 6.90-7.40 (m, 5H) . Síntesis de (3S, 8aR) -3- (4-clorofenil) -2, 3, 6, 8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona La segunda generación del catalizador Grubbs (559 mg) se agregó a una solución de diclorometano (100 mL) de éster de metilo del ácido (E) -3- [ (2R, 5S) -1- (3-butenoil) -5- (4-clorofenil ) pirrolidin-2-il ] acrílico (2.2 g) . La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 5 hr en atmósfera de nitrógeno y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. A la solución de reacción, trietilamina (4 mL) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó durante 20 min y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.3 g del compuesto del título como una substancia aceitosa color café. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 248 [M++H] . XH-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.70-1.90 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.25-2.45 (m, 1H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 4.20-4.35 (m, 1H) , 5.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.98-6.04 (m, 1H) , 6.06-6.12 (m, 1H) , 7.00-7.08 (m, 2H) , 7.20-7.28 (m, 2H) .
Síntesis de ( 3S , 8aS ) -3- ( 4-clorofenil ) hexahidroindolizin-5-ona El óxido de platino (151 mg) se agregó a una solución de metanol (50 mL) de (3S, 8aR) -3- (4-clorofenil) -2, 3, 6, 8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (1.3 g) . La solución de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 hr . El óxido de platino se removió por filtración a partir de la solución de reacción, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema de heptano-acetato de etilo) para dar 1.0 g del compuesto del título como un sólido café ligero. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 250 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm): 1.50-1.90 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H) , 2.15-2.50 (m, 4H) , 3.52-3.65 (m, 1H) , .08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Síntesis de éster de dietilo del ácido [ (3S, 8aR) -3- (4-clorofenil) -5-oxooctahidroindolizin-6-il] fosfónico El yoduro de trimetilsililo (0.763 mL) se agregó gota a gota a una solución de diclorometano (40 mL) de (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil) hexahidroindolizin-5-ona (1.0 g) y ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (2.05 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 min, y yodo (1.36 g) se le agregó a ello a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 40 min y luego se vació en una solución acuosa de tiosulfato de sodio helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar un compuesto yodatado. Una solución de fosfito de trietilo (20 mL) del compuesto yodatado dado se agitó a 130°C durante 2 hr, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida para dar 2.5 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 386 [M++H] . Síntesis de (E) - ( 3S, 8aR) -3- ( 4-clorofenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] hexahidroindolizin-5-ona El hidróxido de litio (355 mg) se agregó a una mezcla de solución de tetrahidrofurano (8 mL) etanol (30 mL) de 3- metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) benzaldehido (875 mg) y éster de dietilo del ácido [ ( 3S, 8aR) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxooctahidroindolizin-6-il] fosfónico (2.5 g) . La solución de reacción resultante se agitó bajo condiciones protegidas de luz a temperatura ambiente durante 5 hr y luego se vació en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.43 g del compuesto del título como un sólido incoloro. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 448 [ ++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.66-1.88 (m, 3H) , 2.02-2.12 (m, 1H) , 2.26-2.40 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.68-2.82 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.76-3.90 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H), 5.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.02-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.34 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 1- [4-{ (E) -{ (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil ) -5-oxohexahidroindolizin-6-ilideno }metil } -2-metoxifenil] -4-metil-3- [ (fosfonooxi) metil] -3H-imidazol-l-io En una atmósfera de nitrógeno, (E) - (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil) -6- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l- il ) bencilideno] hexahidroindolizin-5-ona (50 mg) se agregó a una solución de acetona (4 mL) de di-tert-butilfosfato de clorometilo (43.5 mg) , yoduro de sodio (50.4 mg) , y N,N-diisopropiletilamina (4.88 pL) . La solución de reacción resultante se agitó a 60°C durante 1 hr y luego se enfrió con agua. La materia insoluble en la solución de reacción se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución de diclorometano (2 mL) del residuo, ácido trifluoroacético (0.5 mL) se agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente en desarrollo: sistema agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético 0.1%) para dar 32 mg del compuesto del título como un sólido incoloro. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 558 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.70-1.90 (m, 3H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.30-2.50 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.80-2.95 (m, 1H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 3.85-4.00 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H), 5.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) .
Ejemplo 9 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 4- { (S) -4- [ ( IR, 2R) -1- ( 3 , 4-difluorofenil) -2-hidroxipropil ] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-fluorofenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 33] Síntesis de (S)-4 - [ (IR, 2R) -1- (3, 4 -difluorofenil) -2-hidroxipropil] -2-{ 1- [3-fluoro—4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (Z) -metilideno } -6-metilmorfolin-3-ona Al usar l-bromo-3 , 4-difluorobenceno como el material de partida, 1.15 g del compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el mismo método como en el Ejemplo 4. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: XH-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 3.15 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H) , 4.42-4.48 (m, 2H), 5.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 2H) , 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) .
Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4- (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil) -5-oxohexahidroindolizin- (6E) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io Una solución DME (5 mL) de (S) -4- [ (IR, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil ) -2-hidroxipropil] -2-{ 1- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil] - (Z) -metilideno } -6-metilmorfolin-3-ona (100 mg) , di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 82 mg) , yoduro de sodio (95 mg) , e IPEA (0.04 mL) se agitó a 80°C durante 2 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. A una solución de cloroformo (1 mL) del residuo obtenido, TFA (1 mL) se le agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente en desarrollo: sistema agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético 0.1%) para dar 90 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 582 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.18 (dd, J -13.2, 9.6 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 13.2.2.4 Hz, 1H) , 4.40-4.48 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H) , 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.93 (brd, J = 12.4 Hz, 2H) , 6.74 (brs, 1H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.30-7.38 (m, 1H) , 7.52-7.64 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 9.53 (s, 1H) . Ejemplo 10 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (6S, 9aS) -4-oxo-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io [Fórmula 34] Síntesis de 1- ( 4-bromobutil ) -2- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-piridin-4-ona De acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Letters, 1986, 27, 4549-4552, 1.02 g del compuesto del título se dio al usar 4-metoxipiridina (1.52 mL) , bromuro de 3,4,5-trifluorofenil magnesio (0.3 M, solución en THF, 50 mL) , y cloruro de 4-bromobutirilo (1.74 mL) . Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 2.24-2.31 (m, 2H) , 2.77-2.88 (m, 3H) , 3.06-3.18 (m, 1H) , 3.51-3.55 (m, 2H) , 5.48 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (brs, 1H) , 6.82-6.90 (m, 2H) , 7.72 (brs, 1H) .
Síntesis de (4S*, 9aR*) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil ) hexahidroquinolizin-2 , 6-diona De acuerdo con el método descrito en Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 4198-4199, 331 mg del compuesto del título se dio al usar 1- ( 4-bromobutiril ) -2- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil) -2, 3-dihidro-lH-piridin-4-ona (1.15 g) , hidruro de tributilestaño (973 µL) , y AIBN (201 mg) . Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.61-1.69 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 1H) , 1.87-1.97 (ra, 1H) , 1.99-2.07 (m, 1H) , 2.23-2.31 (m, 1H) , 2.39 (ddd, J = 14.8, 3.2, 1.6 Hz, 1H) , 2.47-2.57 (m, 2H) , 2.81 (ddd, J = 15.2, 7.2, 0.8 Hz, 1H) , 2.92 (ddd, J = 15.2, 2.4, 1.6 Hz, 1H) , 3.52-3.59 (m, 1H) , 6.45 (brd, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.88-6.92 (m, 2H) . Síntesis de (6S*, 9aR*) -8-hidroxi-6- (3,4,5-tri luorofenil ) octahidroquinolizin-4-ona Una solución de metanol (10 mL) de (6S*, 9aR*) -4- (3, , 5-trifluorofenil ) hexahidroquinolizin-2 , 6-diona (331 mg) se enfrió a 0°C, y borohidruro de sodio (64.1 mg) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó durante 1 hr, y luego agua y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 340 mg de un compuesto de alcohol crudo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.57-1.64 (m, 1H) , 1.70-2.00 (m, 3H) , 2.00-2.12 (m, 1H) , 2.20-2.60 (m, 5H) , 3.28-3.35 (m, 1/2H) , 3.81-3.89 (m, 1H) , 4.23-4.26 (m, 1/2H) , 5.91 (brd, J = 6.4 Hz, 1/2H) , 6.15 (brd, J = 4.8 Hz, 1/2H) , 6.80-6.94 (m, 2H) . Síntesis de (6S*, 9aS*) -6- (3,4,5-trifluorofenil ) octahidroquinolizin-4-ona Una solución de cloruro de metileno (5 mL) de (6S*,9aR*)-8-hidroxi-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) octahidroquinolizin-4-ona (161 mg) se enfrió a 0°C, y trietilamina (450 L) y cloruro de metansulfonilo (125 pL) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 hr, y luego agua y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 203 mg de un compuesto de mesilo crudo. A una solución NMP (5.0 mL) del compuesto de mesiolo crudo (203 mg) , borohidruro de sodio (204 mg) se le agregó. La solución de reacción resultante se calentó a 100°C y luego se agitó durante 2.5 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y agua y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnsio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. ER1 residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema de heptano-acetato de etilo) para dar 79 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.38-2.00 (m, 6H) , 2.10-2.22 (m, 1H) , 2.25-2.34 (m, 1H) , 2.42-2.62 (m, 2H) , 2.74-2.80 (m, 1H) , 3.19-3.30 (m, 2H) , 6.00-6.05 (brs, 1H) , 6.79-6.83 (m, 2H) . Síntesis de (E) - ( 6S* , 9aS*) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] octahidroquinolizin-4-ona Un LDA (1.5 M, solución en THF, 372 L) se agregó a una solución en THF (2.0 mL) de ( 6S* , 9aR* ) -6- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) octahidroquinolizin-4-ona (79 mg) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hr, y luego una solución en THF (1 mL) de 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzaldehído (66.4 mg) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó además a 0°C durante 30 min, y agua y acetato de etilo se agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentro bajo presión reducida para dar 88 mg de un aducto de aldol crudo. Una solución de cloruro de metileno (3.0 mL) del aducto de aldol crudo (88 mg) se enfrió a 0°C, y trietilamina (147 L) y cloruro de metansulfonilo (40.9 \i ) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr, y metóxido de sodio (28%, solución de metanol, 102 pL) y etanol (1.0 mL) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, y luego agua y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo hasta sistema acetato de etilo-metanol) para dar 72 mg de una mezcla de un aducto de aldol crudo y el compuesto del título. La mezcla dada (72 mg) se disolvió en cloruro de metileno (3.0 mL) nuevamente. La solución de reacción resultante se enfrió a 0°C, y luego trietilamina (147 µL) y cloruro de metansulfonilo (61.3 µ?) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr y 15 min, y metóxido de sodio (28%, solución de metanol, 102 L) y etanol (1.0 mL) se le agregaron a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y 15 min, y agua y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo hasta sistema acetato de etilo-metanol) para dar 54.0 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : ""¦H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.51-1.80 (m, 5H) , 1.88-2.06 (m, 2H) , 2.26-2.34 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.69-2.76 (m, 1H) , 2.86-2.96 (m, 1H) , 3.40-3.46 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 6.12-6.16 (brs, 1H) , 6.86-6.91 (m, 2H) , 6.96 (brs, 1H) , 7.03-7.05 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H), 7.78-7.84 (brs, 1H) , 7.83 (s, 1H) . Síntesis de (E) - (6S, 9aS) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -3- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) bencilideno] octahidroquinolizin-4-ona y (E) - (6R, 9aR) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -3- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) bencilideno] octahidro-quinolizin-4-ona La (E) - ( 6S* , 9aS*) -6- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -3- [ 3-metoxi-4-( 4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] octahidroquinolizin-4-ona racémica dada anteriormente (54 mg) se fraccionó en un compuesto del título ópticamente activo que tiene un tiempo de retención de 6.6 min (18.6 mg: > 99% ee) y un compuesto del título ópticamente activo que tiene un tiempo de retención de 7.8 min (21.0 mg: > 95% ee) por Daicel CHIRALPAK™ AD-H (2 cm x 25 cm, fase móvil; hexano: etanol = 50: 50). Los valores de propiedades físicas del compuesto del título ópticamente activo que tiene un tiempo de retención de 6.6 min fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 1.51-1.80 (m, 5H) , 1.88-2.06 (m, 2H) , 2.26-2.34 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.69-2.76 (m, 1H) , 2.86-2.96 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 6.12-6.16 (brs, 1H) , 6.86-6.91 (m, 2H) , 6.96 (brs, 1H) , 7.03-7.05 (m, 2H) , 7.26- 7.30 (m, 1H) , 7.78-7.84 (brs, 1H) , 7.83 (s, 1H) . Los valores de propiedades físicas del compuesto del título ópticamente activo que tienen un tiempo de retención 7.8 min fueron como sigue: XH-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.51-1.80 (m, 5H) , 1.88-2.06 (m, 2H) , 2.26-2.34 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.69-2.76 (m, 1H) , 2.86-2.96 (m, 1H) , 3.40-3.46 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 6.12-6.16 (brs, 1H) , 6.86-6.91 (m, 2H) , 6.96 (brs, 1H) , 7.03-7.05 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 7.78-7.84 (brs, 1H) , 7.83 (s, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 6S, 9aS) -4-oxo-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroquinolizin- ( 3E) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol El compuesto del título (28 mg) se obtuvo como un sólido incoloro al usar (E) - (6S, 9aS) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benciliden] octahidroquinolizin-4-ona (130 mg) por el mismo método como en el Ejemplo 1. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 592 [ +] . ^"H-RMN (CD3OD) d (ppm): 1.56-1.78 (m, 3H) , 1.88-1.98 (m, 1H) , 2.02-2.12 (m, 1H) , 2.38-2.45 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 1H) , 2.90-2.98 (m, 1H) , 3.50-3.57 (m, 2H) , 3.66-3.68 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 5.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 6.01 (brs, 1H) , 7.01-7.05 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) .
Ejemplo 11 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 2-metoxi-4- [ (4R, 9aS) -6-oxo- 4- (3, 4, 5-trifluorofenil ) hexahidropirido [2, 1-c] [1,4] oxazin- ( 7E) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol- 1-io Síntesis de (S) -5-benciloximetilmorfolin-3-ona Cloruro de bromoacetilo (5.06 mL) se agregó a una mezcla de solución de tolueno (100 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (100 mL) de (R) - ( + ) -2-amino-3- benciloxi-l-propanol (10 g) bajo enfriamiento de en hielo. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 min y luego además se agitó a 60°C durante 1 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y una mezcla de solución de tolueno y THF (1:1) se agregó a ello. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.36 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.86 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 6.29 (bs, 1H) , 7.28-7.40 (m, 5H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido (S)-3-benciloximetil-5-oxomorfolin-4-carbámico La trietilamina (1.72 mL) , 4-dimetilaminopiridina (189 mg) , y bicarbonato de di-tert-butilo (2.02 g) se agregaron a una solución de acetonitrilo (25 mL) de (S)-5-benciloximetilmorfolin-3-ona (1.36 g) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y luego solución salina saturada y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.65 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 1.50 (s, 9H) , 3.57 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.68-3.75 (m, 2H) , 4.08-4.28 (m, 4H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H) .
Síntesis de éster de tert-butilo del ácido {(S)-l-benciloximetil-2- [2-oxo-2- (3,4,5-trifluorofenil) epoxi] etil }carbámico El l-bromo-3, , 5-trifluorobenceno (446 µ?) se agregó gota a gota a una suspensión de dietiléter (5 mL) de magnesio (249 mg) durante 10 min a 40°C. La solución de reacción resultante se agitó a 40°C durante 1 hr y luego se agregó gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (30 mL) de éster de tert-butilo del ácido ( S ) -3-benciloximetil-5-oxomorfolin-4-carboxílico (1.1 g) , durante 10 min a -40°C. La solución de reacción resultante se agitó a -40°C durante 1 hr, y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado se agregó gradualmente gota a gota a ello a -40°C. La solución de reacción resultante se entibió a temperatura ambiente, y luego acetato de etilo se le agregó a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 952 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: XH-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.43 (s, 9H) , 3.54 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 3.61-3.71 (m, 3H) , 3.96 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.21-7.35 (m, 5H) , 7.50-7.62 (m, 2H) .
Síntesis de [ (3S, 5R) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil) morfolin-3-il]metanol Una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (30 mL) se agregó a una solución de acetato de etilo (30 mL) de éster de tert-butilo del ácido { (S) -l-benciloximetil-2- [2-oxo-2- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) epoxi ] etil } carbámico (3.55 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución de metanol (50 mL) del residuo obtenido, paladio-carbono al 10% (que contiene agua 50%, 167 mg) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 hr, y el carbono paladio en la solución de reacción se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.52 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 3.13-3.22 (m, 2H) , 3.34 (dd, J = 10.8, 10.4 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = .8, 4.0 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H) , 7.02-7.25 (m, 2H) . Síntesis de 1- [ (3S, 5R) -3-hidroximetil-5- (3,4,5-trifluorofenil) morfolin-4-il] - (3-buten) -1-ona El acetato de vinilo (0.784 mL) , BOPC1 (2.35 g) , y trietilamina (1.71 mL) se agregaron en este orden a una solución en THF (50 mL) de [ ( 3S, 5R) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil)morfolin-3-il]metanol (1.52 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y luego una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y luego con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.66 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como siguen: ESI-MS; m/z 316 [ ++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 3.30 (m, 3H) , 3.46 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H) , 3.99 (d J = 12.0 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 5.15-5.29 (m, 2H) , 5.64 (m, 1H) , 6.01 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H) .
Síntesis de éster de metilo del ácido (E) -3- [ ( 3S, 5R) -4- ( 3-butenoil) -5- (3, 4 , 5-trifluorofenil ) morfolin-3-il ] acrílico El cloruro de oxalilo (0.664 mL) se agregó gota a gota a una solución de diclorometano (40 mL) de dimetilsulfóxido (0.576 mL) a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 20 min, y luego una solución de diclorometano (10 mL) de 1- [ (3S, 5R) -3-hidroximetil-5- (3, 4, 5-trifluorofenil)morfolin-4-il] - (3-buten) -1-ona (1.6 g) se agregó gota a gota a ello a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, y trietilamina (3.54 mL) se agregó gota a gota a ' ello. La solución de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 min, y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se entibió a temperatura ambiente, y acetato de etilo se agregó a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar una substancia de aldehido crudo. El hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.034 g) se agregó a una mezcla de solución de THF (35 mL) y DMF (8 mL) de trimetilfosfonoacetato (1.46 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y una solución en THF (5 mL) de la substancia de aldehido crudo dado anteriormente se le agregó a ello a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.24 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 370 [M++H] . Síntesis de (4R, 9aS) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3, 4, 7, 9a-tetrahidro-lH-pirido [2, 1-c] [1,4] oxazin-6-ona La segunda generación de catalizador Grubbs (285 mg) se agregó a una solución de diclorometano (100 mL) de éster de metilo del ácido ( E ) -3- [ (3S,5R)-4-( 3-butenoil ) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) morfolin-3-il ] acrílico (1.24 g) . La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 1.5 hr en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y trietilamina (3 mL) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó durante 10 min y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema heptano-acetato de etilo) para dar 250 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 284 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 2.91-3.11 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H) , 4.06 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H) , 4.22 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H) , 4.50-4.60 (m, 1H) , 4.76-4.80 (m, 1H), 5.57-5.61 (m, 1H) , 5.93-6.01 (m, 1H) , 6.83-6.95 (m, 2H) .
Síntesis de (4R, 9aS) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2, 1-c] [1,4] oxazin-6-ona El óxido de platino (20.1 mg) se agregó a una solución de metanol (6 mL) de (4R, 9aS) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -3, 4, 7, 9a-tetrahidro-lH-pirido [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-ona (250 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr en atmósfera de hidrógeno y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 252 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : ESI-MS; m/z 286 [M++H] . Síntesis de éster de dietilo del ácido [ (4R, 9aS) -6-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil ) octahidropirido[2 1-c] [l,4]oxazin-7-il ] fosfónico En atmósfera de nitrógeno, yoduro de trimetilsilano (0.188 mL) se agregó a una solución de cloruro demetileno (6 mL) de (4R, 9aS) -4- (3, , 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-ona (252 mg) y ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (0.466 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, y yodo (336 mg) se le agregó a ello bajo enfriamiento en hielo. La solución de reacción resultante se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr, y acetato de etilo y una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar una substancia yodatada. A la substancia yodatada cruda dada, fosfito de trietilo (3 mL) se le agregó. La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 2 horas, se permitió enfriar a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 372 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 422 [M++H] . Síntesis de (E) - (4R, 9aS) -7- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) bencilideno] -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2,1-c] [ 1, ] oxazin-6-ona El monohidrato de hidróxido de litio (63.4 mg) se agregó a una mezcla de solución de tetrahidrofurano (6 mL) y etanol (2 mL) de éster de dietilo del ácido [ (4R, 9aS) -6-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil ) octahidropirido [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il]fosfónico (372 mg) y 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) enzaldehído (229 mg) a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y acetato de etilo y agua se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 163.2 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 484 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.60-1.75 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.72-2.83 (m, 1H) , 3.12-3.20 (m, 1H) , 3.62 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.86 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H) , 4.10-4.17 (m, 1H) , 4.32 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H) , 5.02 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H) , 6.96-7.05 (m, 4H) , 7.26-7.29 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{2-metoxi-4- [ (4R, 9aS) -6-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2, 1-c] [1, 4] oxazin- (7E) -ilidenmetil] fenil}-5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io El di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 20.1 mg), yoduro de sodio (23.2 mg) , e IPEA (8.86 uL) se le agregaron a una solución EME (1 mL) de (E) - (4R, 9aS) -7- [3-metoxi-4- (metil-lH-imidazol-l-il)bencilideno]-4- (3,4,5-trifluorofenil) hexahidropirido [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-ona (25 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a 80°C durante 2 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. A una solución de cloroformo (0.5 mL) del residuo obtenido, TFA (0.5 mL) se le agregó. La mezcla resultante se agitó a tenperatura ambiente durante 2 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente de desarrollo: sistema agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético 0.1%) para dar 10.5 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 594 [M+] . 1H-RM (CD3OD) d (ppm) : 1.63-1.73 (m, 1H) , 2.00-2.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) , 2.82-2.90 (m, 1H) , 3.09-3.14 (m, 1H) , 3.62-3.68 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.9-3.98 (m, 1H), 4.26-4.32 (ra, 1H) , 4.40 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H), 5.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (brs, 1H) , 7.68 (s, 1H), 9.43 (s, 1H) . Ejemplo 12 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4-{ (S)-4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil) propil] -6-metil-3-oxomorfolin-(2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io [Fórmula 36] Síntesis de 1 , 2 , 3-trifluoro-5- ( (E) -propenil ) benceno En atmósfera de nitrógeno, tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (4.66 g) y fluoruro de cesio (21.4 g) se agregaron a una mezcla de solución de dioxano (95 mL) y agua (5 mL) de 1-bromo-3, 4, 5-trifluorobenceno (8.5 g) y ácido trans-l-propen-1-ilborónico (4.1 g) . La solución de reacción resultante se agitó a 80°C durante 5 hr y luego se enfrió a temperatura ambiente, y hexano y agua se le agregaron a ello. La materia insoluble se removió por filtración. La capa orgánica del filtrado se separó y lavó con agua. La materia insoluble se removió por filtración nuevamente. El filtrado se lavó con agua y luego con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano) para dar 5.83 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H- (CDCI3) d (ppm) : 1.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 6.18 (qd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.85-6.96 (m, 2H) . Síntesis de (1S, 2S) -1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propan-1, 2-diol A una mezcla de solución enfriada en hielo de tert-butanol (170 mL) y agua (170 mL) de AD-Mix- (47.5 g) y metansulfonamida (3.22 g) , 1, 2, 3-trifluoro-5- ( (E) -propenil) benceno (5.83 g) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó a 5°C durante la noche, y luego sulfuto de sodio (51 g) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y luego se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La capa de hidróxido de sodio se re-extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 hasta 1:1) para dar 5.54 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.20 (brs, 1H), 2.79 (brs, 1H) , 3.78 (qd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H) . Síntesis de ( IR, 2S) -1-azido-l- (3, 4 , 5-trifluorofenil ) propan-2-ol En una atmósfera de nitrógeno, un peletizado de hidróxido de sodio (110 mg) se agregó a una solución de carbonato de dimetilo (15 mL) de ( 1S, 2S ) -1- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) propan-1,2-diol (5.54 g) . La solución de reacción resultante se agitó a 70°C durante 45 min. Entonces, el carbonato de dimetilo en la solución de reacción se removió al soplar nitrógeno a 100°C. Además, carbonato de dimetilo (5 mL) se agregó al residuo, y el carbonato de dimetilo se removió de la solución de reacción al soplar nitrógeno. Al residuo, THF se agregó. La materia insoluble de La mezcla resultante se removió por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 6.13 g de una substancia carbonatada . En una atmósfera de nitrógeno, agua (0.5 mL) y azida de sodio (1.92 g) se agregaron a una solución DMF (20 mL) de la substancia carbonatada dada. La solución de reacción resultante se agitó' a 110°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, y dietiléter se le agregó a ello. La capa orgánica se separó, lavó con agua tres veces y luego con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19:1 hasta 9:1) para dar 5.16 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.79 (brs, 1H) , 3.97 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.96-7.05 (m, 2H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2S ) -2-hidroxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] carbámico En una atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (5.85 g) se agregó a una solución en THF (75 mL) de (IR, 2S) -1-azido-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propan-2-ol (5.16 g) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y luego agua (5 mL) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a 60°C durante 3.5 hr, luego se enfrió a temperatura ambiente, y bicarbonato de di-tert-butilo (5.35 g) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 9:1) para dar 5.88 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.41 (s, 9H), 4.10 (brs, 1H) , 4.47 (brs, 1H) , 5.44 (brs, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) . Síntesis de éster de ( IR, 2R) -2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-2- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) etilo del ácido 4-nitrobenzoico En una atmósfera de nitrógeno, diisopropilazodicarboxilato (6 mL) se le agregó gota a gota bajo enfriamiento en hielo a una solución en THF (100 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (3,4, 5-trifluorofenil) propil] carbámico (5.88 g) , ácido 4-nitrobenzoico (4.84 g) , y trifenilfosfina (7.59 g) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 97:3), y luego el polvo obtenido se trituró con tolueno-hexano para dar 6.69 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.37 (s, 9H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.85 (brs, 1H) , 5.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] carbamico Un polvo de carbonato de potasio (6.43 g) se agregó a una mezcla de solución de metanol (90 mL) y THF (10 mL) de éster de (IR, 2R) -2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-2- (3, 4, 5-trifluorofenil ) etilo del ácido 4-nitrobenzoico (7.03 g) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y acetato de etilo y agua se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, dietiléter se le agregó. La materia insoluble se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo = 6:1) para dar 4.49 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: XH-RMN (CDCI3) d (ppm): 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H), 4.01 (brs, 1H) , 4.48 (brs, 1H) , 5.35 (brs, 1H) , 6.90-7.00 (m, 2H) .
Síntesis de éster de tert-butilo del ácido [ ( IR, 2R) -2- ( tert-butildifenilsilaniloxi) -1- (3, , 5-trifluorofenil) propil] carbámico En una atmósfera de nitrógeno, cloruro de tert-butildifenilsililo (2.0 mL) se agregó divididamente cuatro veces a una solución DMF (3 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3,4,5-trifluorofenil ) propil ] carbámico (610 mg) e imidazol (817 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y acetato de etilo y agua se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó y lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden. Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: dietiléter = 49:1 hasta 19:1) para dar 684 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 0.95 (s, 9H) 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 4.02 (brs, 1H) , 4.46 (brs, 1H) , 5.34 (brs, 1H) , 6.69-6.80 (m, 2H) , 7.28-7.46 (m, 8H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Síntesis de ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3,4,5-trifluorofenil ) propilamina El ácido trifluoroacético (0.5 mL) se agregó a una solución de cloruro de metileno (2 mL) de éster de tert-butilo del ácido [ (IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil'] carbamico (370 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 hr, y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y con solución salina saturada en este orden, y se concentró bajo presión reducida para dar 275 mg del compuesto del titulo. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.02 (s, 9H) , 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.91 (dq, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H) , 6.88-6.97 (m, 2H) , 7.32-7.46 (m, 6H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de (S) -1- [( IR, 2R) -2-tert-butildifenil-silaniloxi-1-(3,4, 5-trifluorofenil ) propilamino] propan-2-ol Una solución de dietiléter (1 mL) de óxido de (S)-(-)-propileno (0.1 mL) y ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propilamina (212 mg) se agregó a una suspensión de dietiléter (1 mL) de perclorato de litio (750 mg) . La solución de reacción resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche, y luego cloruro de metileno y agua helada se le agregaron a ello. La mezcla resultante se agitó. La capa orgánica se separó, y la capa de agua se re-extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 9:1 hasta 4:1) para dar 172 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.06 (s, 9H) , 1.08 (m, 3H) , 2.20-2.50 (m, 3H) , 3.47 (brs, 1H) , 3.59 (brs, 1H) , 3.86 (brs, 1H) , 6.78-6.95 (m, 2H) , 7.36-7.48 (m, 6H) , 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 4H) . Síntesis de (S) -4- [ (IR, 2R) -2-tert-butildifenil-silaniloxi-1-(3, 4, 5-trifluorofenil) propil ] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona En atmósfera de nitrógeno, cloruro de oxalilo (45 L) se agregó gota a gota bajo enfriamiento en hielo hasta una solución de cloruro de metileno (2 mL) de (S) -1- [ ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3,4,5-trifluorofenil ) propilamino] propan-2-ol (171 mg) , TEA (0.17 mL) , y 4- (N, N-dimetilamino) piridina (8 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y luego agua helada y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó y lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden. Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 9:1 hasta 3:1) para dar 96 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.02 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.20 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H) , 4.42 (dq, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (ddq, J = 2.4, 5.6, 6.4 Hz, 1H) , 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H) , 7.40-7.54 (m, 6H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Síntesis de (S) -4- [ (IR, 2R) -2-tert-butildifenil-silaniloxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -2-hidroxi-6-metilmorfolin-3-ona En atmósfera de nitrógeno, una solución en THF (0.25 mL) de borohidruro de tri-sec-butilo de litio 1.06 M se agregó gota a gota a -20°C a una solución en THF (3 mL) de (S)-4-[ (IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3,4,5-trifluorofenil ) propil ] -6-metilmorfolin-2 , 3-diona (95 mg) . La solución de reacción resultante se agitó a -20°C durante 30 min. A la solución de reacción, una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0.03 mL) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.07 mL) se agregaron en este orden. La solución de reacción resultante se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr, y un polvo de sulfito ácido de sodio (20 mg) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego solución salina saturada y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 1:1) para dar 93 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue : XH-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.01 (s, 9H) , 1.11 (, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.88 y 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.12 y 3.48 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H) , 3.16 y 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H) , 5.11 y 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.40 y 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.79-6.94 (m, 2H) , 7.38-7.54 (m, 6H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .
Síntesis de ( Z ) - ( S ) -4 - [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) propil] -2- [1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-1-il) fenil] metilideno] -6-metilmorfolin-3-ona En una atmósfera de nitrógeno, una solución de acetonitrilo (4 mL) de ( S ) -4- [ ( IR, 2R) -2-tert-butildifenilsilaniloxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -2-hidroxi-6-metil-morfolin-3-ona (92 mg) y bromohidrato de trifenilfosfino (68 mg) se calentó bajo reflujo durante 1 hr. El solvente de La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. A una solución de etanol (4 mL) del residuo obtenido, 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) benzaldehido (40 mg) y TEA (0.12 mL) se le agregaron. La solución de reacción . resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, ácido trifluoroacético (1 mL) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se vació en una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y luego con solución salina saturada y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de slución; heptano: acetato de etilo = 1:1 hasta 0:1) para dar 61.9 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 502 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d ( pm) : 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 3.20 (dd, J = 9.6, 12.8 Hz, 1H) , 3.61 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.42-4.52 (m, 2H) , 5.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.06-7.15 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) .
Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4-{ (S) -4- [ (IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil] -6-metil-3-oxomorfolin-(2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io En atmósfera de nitrógeno, ( Z ) - ( S ) -4- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi- 1- (3, , 5-trifluorofenil) propil] -2- [1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil] metilideno] -6-metilmorfolin-3-ona (25 mg) se agregó a una solución de acetona (1.5 mL) de di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 20 mg) , yoduro de sodio (23 mg) , y diisopropilamina (5 µ?) . La solución de reacción resultante se agitó a 60°C durante 1 hr y 40 min. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y ácido trifluoroacético (0.3 mL) se le agregó al residuo obtenido. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente de desarrollo: sistema agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético 0.1%) para dar 19.7 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 612 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.25 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.45-4.60. (m, 2H) , 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , .93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.45 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . Ejemplo 13 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4- [ (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -4-oxohexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 37] Síntesis de éster de metilo del ácido (2R, 6S) -6- (4-clorofenil ) piperidin-2-carboxílico En una atmósfera de nitrógeno, bromuro de 4-clorofenilmagnesio (1.0 M, solución de dietiléter, 42 mL) se agregó a una solución en THF (120 mL) de éster de 1-tert-butilo del ácido (R) -6-oxopiperidin-l , 2-dicarboxilico (Registro CAS No. 183890-36-0, 9.00 g) durante 20 min a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78 °C hasta -40°C durante 1.5 hr y luego se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio saturado a -40°C. A esta solución de reacción, agua se le agregó. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución:, sistema heptano-acetato de etilo) para dar 9.53 g de éster de metilo del ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-6- ( 4-clorofenil ) -6-oxohexanoico . A una solución de acetato de etilo (90 mL) del éster de metilo del ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-6- ( 4-clorofenil ) -6-oxohexanoico (9.53 g) , una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (90 mL) se agregó a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr y luego se concentró bajo presión reducida. Una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se agregó al residuo por gasificación, y luego cloroformo se agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. A una solución de metanol (150 mL) del residuo, borohidruro de ciano sodio (3.29 g) y luego ácido acético (4.27 mL) se le agregaron a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hr y además a temperatura ambiente durante 1 hr, y luego una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se le agregó a ello. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La solución del extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) y además se solidificó de un sistema heptano-diisopropiléter para dar 2.47 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 254 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.38-1.60 (m, 3H) , 1.72-1.78 (m, 1H) , 1.96-2.03 (m, 1H) , 2.05-2.12 (m, 1H) , 2.17 (brs, 1H) , 3.49 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 7.25-7.34 (m, 4H) . Síntesis de [( 2R, 6S ) -6- ( 4-clorofenil ) piperidin-2-il ] metanol En atmósfera de nitrógeno, éster de metilo del ácido (2R, 6S) -6- (4-clorofenil) piperidin-2-carboxílico (2.47 g) se agregó a una suspensión THF (50 mL) de hidruro de aluminio litio (508 mg) a- -20°C. La solución de reacción resultante se agitó a -20°C durante 1 hr, y luego agua (0.51 mL) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0.51 mL) , y agua (1.53 mL) se le agregaron a ello en este orden a -20°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y luego acetato de etilo se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.90 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 226 [M++H] . Síntesis de (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -3, 6,7,8,9, 9a-hexahidroquinozilin-4-ona La trietilamina (2.20 mL) , ácido vinilacético (1.16 mL) , y BOPC1 (3.47 g) se agregaron secuencialmente a una solución en THF de [( 2R, 6S ) -6- ( 4-clorofenil ) piperidin-2-il ] metanol (2.36 g) . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr, y luego acetato de etilo y tolueno se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con ácido clorhídrico 0.5 N, una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado, y solución salina saturada en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [ (2S, 6R) -2- (4-clorofenil) -6- (hidroximetil) piperidin-l-il] - (3-buten) -1-ona. En atmósfera de nitrógeno, DMSO (1.04 mL) se agregó a una solución de diclorometano (70 mL) de cloruro de oxalilo (1.20 mL) durante 5 min a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78°C durante 10 min, y luego una solución de diclorometano (10 mL) del 1- [ (2S, 6R) -2- ( 4-clorofenil ) -6- (hidroximetil ) piperidin-l-il ]-( 3-buten) -1-ona dada anteriormente se le agregó a ello durante 20 min a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó a -78°C durante 20 min, y trietilamina (7.64 mL) se le agregó a ello durante 10 min a -78°C. La solución de reacción resultante se agitó durante 1 hr a -75°C hasta -50°C. Entonces, la solución de reacción se agregó a agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y La solución de extracto obtenido se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El fosfonoacetato de trimetilo (2.73 mL) se agregó a una THF (50 mL) -DMF (10 mL) mezcla de solvente de hidruro de sodio al 60% (413 mg) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta solución de reacción, una solución en THF (10 mL) del residuo dado anteriormente (2.41 g) se agregó a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego una solución acuosa de cloruro de amonio enfriado se le agregó a ello. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano: acetato de etilo) para dar 0.65 g de un isómero polar bajo y 1.10 g de un isómero polar alto de éster de metilo del ácido 3-[(2R,6S)-l- (3-butenoil) -6- ( 4 -clorofenil ) piperidin-2-il]acrílico. En atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de metileno (60 mL) del isómero polar bajo (0.65 g) de éster de metilo del ácido 3- [ (2R, 6S) -1- (3-butenoil) -6- (4-clorofenil ) piperidin-2-il ] acrílico y segunda generación de catalizar Grubbs (158 mg) se agitó bajo reflujo durante 3 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y trietilamina (0.26 mL) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró bajo presión reducida. Similarmente, en atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de metileno (100 mL) del isómero polar alto (1.10 g) de éster de metilo del ácido 3- [ (2, 6S) -1- (3-butenoil) -6- (4-clorofenil ) piperidin-2-il ] acrilico y segunda generación de catalizador Grubbs (268 mg) se calentó bajo reflujo durante 3 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y trietilamina (0.44 mL) se le agregó a ello. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró bajo presión reducida. Los residuos de ambos isómeros se combinaron y purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 1.09 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 262 [M++H] . Síntesis de ( 6S, 9aR) -6- ( 4-clorofenil) octahidroquinolizin-4-ona El óxido de platino (95 mg) se agregó a una solución de metanol (50 mL) de ( 6S , 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -3 , 6, 7 , 8 , 9 , 9a-hexahidroquinolizin-4-ona (1.09 g) . La solución de reacción resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hr y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) para dar 877 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 264 [ ++H] . Síntesis de ( 6S, 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -3- { 1- [ 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (E) -metiliden } octahidroquinolizin-4-ona En atmósfera de nitrógeno, yoduro de trimetilsililo (0.74 mL) se agregó a una solución de cloruro de metileno (25 mL) de ( 6S9aR) -6- ( 4-clorofenil ) octahidroquinolizin-4-ona (877 mg) y N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina (1.76 mL) a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 min, y luego yodo (1.26 g) se le agregó a ello a 0°C. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hr, y una solución acuosa de tiosulfato de sodio y acetato de etilo se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar ( 6S , 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -3-yodooctahidroquinolizin-4-ona. Una mezcla de la (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -3-yodooctahidroquinolizin-4-ona y fosfito de trietilo (10 mL) se agitó a 120°C durante 2 hr. Esta solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar éster de dietilo del ácido [ (6S, 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -4-oxooctahidroquinolizin-3-il] fosfónico . A una mezcla de solución de tetrahidrofurano (21 mL) y etanol (7 mL) del éster de dietilo del ácido [ (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -4-oxooctahidroquinolizin-3-il] fosfónico y 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) benzaldehido (869 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (422 mg) se le agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y luego acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se le agregaron a ello. La capa orgánica se separó, lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH, solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo) y luego por cromatografía de columna en gel de sílice (solvente de elución: sistema heptano-acetato de etilo y luego sistema acetato de etilo-metanol ) para dar 1.07 g del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 462 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.33-1.80 (m, 5H) , 2.00-2.09 (m, 1H) , 2.11-2.30 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.66-2.78 (m, 1H) , 3.07-3.17 (m, 1H) , 3.76-3.87 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.51 (brs, 1H) , 6.92-6.95 (m, 1H) , 7.02-7.07 (m, 2H) , 7.20 (brd, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.24-7.32 (m, 3H) , 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (brd, J = 2.8 Hz, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4- [ (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -4-oxohexahidroquinolizin- (3E) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución de acetona (2 mL) de ( 6S , 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -3-{ 1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (E) -metilideno } octahidroquinolizin-4-ona (100 mg) , di-tert-butilfosfato de clorometilo (Registro CAS No. 229625-50-7, 84 mg) , yoduro de sodio (97 mg) , e IPEA (0.01 mL) se agitaron a 60°C durante 1 hr. La solución de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente. Entonces, la materia insoluble se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, una mezcla de solvente de cloruro de metileno y TFA (1:1, 2 mL) se agregó. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice C18 de fase inversa (solvente de desarrollo: sistema agua-acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar 60 mg del compuesto del título. Los valores de propiedades físicas de este compuesto fueron como sigue: ESI-MS; m/z 572 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.27-1.38 (m, 1H), 1.49-1.84 (m, 4H) , 2.05-2.13 (m, 1H) , 2.18-2.40 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 1H) , 3.05-3.13 (m, 1H) , 3.87-3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) , 5.42-5.46 (m, 1H) , 5.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H) . 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.25-7.29 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66-7.70 (m, 2H) , 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) . Ejemplo 14 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{2-metoxi-4- [ (1S, 6R, 9aR) -1- metil-4-oxo-6- (3,4,5- trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- (3Z ) - ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 38] Síntesis de (R) -5- ( (R) -1-benciloxietil) morfolin-3-ona A una solución de éster de t-butilo del ácido ((lR,2R)-2- benciloxi-l-hidroximetilpropil ) carbámico (83.1 g CAS No. 133565-43-2) en tolueno (400 mL) se agregó sulfato ácido de tetrabutilamonio (24.1 g) en hidróxido de sodio acuoso al 50% (400 mL) . El t-butilbromoacetato (125 mL) se agregó gota a gota a La solución resultante durante el enfriamiento con hielo, y su solución se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Entonces, agua (500 mL) y tolueno (500 mL) se agregó a la solución. La capa orgánica se separó y lavó con salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para asi obtener un producto crudo (122.5 g) que contiene áster de t-butilo del ácido ( (2R, 3R) -3-benciloxi-2-t-butilcarbonilaminobutoxi ) acético . A una solución del producto crudo obtenido (118 g) en diclorometano (315 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (315 mL) , y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con metanol (350 mL) . A la solución resultante se agregó gota a gota cloruro de tionilo (96.9 mL) durante el enfriamiento con hielo, y luego la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con metanol (315 mL) . A la solución resultante se le agregó luego gota a gota metóxido de sodio (165 mL, solución de metaol al 28%) durante el enfriamiento con hielo. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se divido y sucesivamente se lavó con ácido clorhídrico y salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se purificó por de columna cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) , para así obtener el compuesto del título (61.57 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue: ESI- S; m/z 236 [M++H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 3.44-3.52 (m, 3H) , 3.90-4.95 (m, 1H) , 4.04-4.21 (m, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.51 (brs, 1H) , 7.28-7.38 (m, 5H) . Síntesis de éster de t-butilo del ácido (R) -3- ( (R) -1-benciloxietil ) -5-oxomorfolin-4-carboxílico A una solución de (R) -5- ( (R) -1-benciloxietil) morfolin-ona (61.6 g) en acetonitrilo (600 mL) se agregó sucesivamente di-t-butildicarbonato (74.4 g) , trietilamina (72.6 mL) y 4-dimetilaminopiridina (1.6 g) , y la solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la solución se le agregó imidazol (8.92 g) , y La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó 3 veces con ácido clorhídrico 0.1 N enfriado, seguido por lavado con salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El sólido formado se lavó con hexano, para así obtener el compuesto del título (69.97 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue: 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H), 3.74 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H) , 3.77-3.84 (m, 1H) , 4.09- 4.22 (m, 4H) , 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.25-7.34 (m, 5H) . Síntesis de ácido ( (2R, 3R) -3-benciloxi-2-t-butoxicarbonilaminobutoxi ) acético A una solución de éster de t-butilo del- ácido ( R ) - 3 - ( (R) -1-benciloxietil) - 5 - oxomor fo 1 i n- - ca rbox i 1 ico (40 g) en metanol (250 mL) se agregó hidróxido de sodio acuoso 2 N (250 mL), y la solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El metanol se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con éter. La capa de agua se dividió y luego se lavó con éter. El pH de la capa de agua se ajustó a alrededor de 4 usando ácido cítrico acuoso al 5%. La solución resultante se extrajo dos veces usando acetato de etilo, y La capa orgánica se lavó luego dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para así obtener el compuesto del título (42.1 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 376 [ M++Na ] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 3.54-3.63 (m, 2H), 3.77-3.80 (brm, 2H) , 4.04 (s, 1H), 4.04 (s, 1H) , 4.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.98 (brd, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.25-7.36 (m, 5H) . Síntesis de éster de t-butilo del ácido { ( IR, 2R) -2-benciloxi- 1- [ (metoximetilcarbamoil) metoximetil] propil } carbámico A una solución de ácido ( (2R, 3R) -3-benciloxi-2-t-butoxicarbonilaminobutoxi ) acético (42.1 g) en DMF (400 mL) se agrego sucesivamente N, N-disiopropiletilamina (41 mL) , clorohidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (17.4 g) , EDCI (34.3 g) y HOBt (24.1 g) , y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se dividió, lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Después de pasar el residuo a través de una almohadilla de sílice (gel de sílice 500 ce), el filtrado se concentró por destilación bajo presión reducida, para así obtener el compuesto del título (46.0 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 419 [ ++Na ] . 1H - RMN (CDC13) d (ppm) : 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.17 (s, 3H) , 3.58 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.66 (s, 3H) , 3.48-3.84 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 4.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25-7.33 (m, 5H) .
Síntesis de éster de t-butilo del ácido { ( IR, 2R) -2-benciloxi- 1- [2-OXO-2- (3, 4, 5-trifluorofenil) etoximetil ] propil } carbámico Preparación de bromuro de 3, 4 , 5-trifluorofenilmagnesio : Bajo una atmósfera de nitrógeno, l-bromo-3 , 4 , 5-trifluorofenil (7.47 mL) se agregó a una suspensión de magnesio (1.59 g) y yodo (una pieza) en éter de dietilo (65 mL) durante el calentamiento. Una vez que el reflujo se detiene, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de éster de t-butilo del ácido { ( IR, 2R) -2-benciloxi-l- [ (metoximetilcarbamoil ) metoximetil ] propil } carbámico (10 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se enfrió a -50°C, y el bromuro de 3 , 4 , 5-trifluorofenilmagnesio preparado anteriormente se goteó a ello. La temperatura de la solución se elevó durante 4 horas desde -40°C hasta 0°C, y luego la solución se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se pasó a través de una almohadilla de sílice (portador: gel de sílice, 300 ce; solvente de elución: acetato de etilo, 1.5 L) . El filtrado se concentró por destilación bajo presión reducida, para así obtener un producto crudo (13.89 g) que contiene el compuesto del título. Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H), 3.55-3.62 (m, 2H) , 3.79-3.86 (m, 2H) , 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.58-4.63 (m, 3H) , 4.89 (brd, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.24-7.34 (m, 5H) , 7.57 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H) . Síntesis de (R) -1- [ (3R, 5R) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) morfolin-3-il] etanol A una solución de éster de t-butilo del ácido { (lR,2R)-2-benciloxi-l-[2-oxo-2-(3,4,5-trif luorof enil ) etoximetil ] -propil } carbámico (13.9 g, pureza: alrededor de 84.9%) en acetato de etilo (20 mL) se le agregó una solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (63 mL), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y al producto resultante en metanol (100 mi) se le agregó paladio-carbono al 10% (1 g, contenido de agua 50%) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas. El catalizador se filtró completamente sobre Celite. Al producto resultante se le agregó metanol (100 mi) y hidróxido de paladio-carbono al 20% (1 g), y bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. El catalizador se filtró completamente sobre Celite, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de una almohadilla de sílice (portador: gel de sílice, 500 ce; solvente de elución: trietilamina/acetato de etilo al 5%, 6 L) , y el filtrado se concentró luego por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para así obtener el compuesto del título (3.97 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 262 [M++H] . ^"H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1, 22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (brs, 1H) , 2.88 (ddd, J = 10.0 6.8, 3.6 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H) , 3.31 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.64 (ddd, J = 12.4, 6.0 6.0 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) .
Síntesis de ( S ) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il ] etanol Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidrofurano (50 mL) que contiene (R) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil)morfolina-3-il] etanol (2.25 g) , trifenilfosfina (4.51 g) y ácido 4-nitrobenzoico (2.88 g) se agregó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3.39 mL) durante el enfriamiento con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó crudamente por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2 ? 1/1), para aspi obtener un producto crudo (3.6 g) de éster de ( S ) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) morfolin-3-il ] etilo del ácido 4-nitrobenzoico . Una solución del producto crudo obtenido (3.53 g) en metanol (300 mL) se agregó metóxido de sodio (4.39 mL, solución de metanol 28%), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se dividió, lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 ? 1/1), para así obtener el compuesto del título (1.19 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 262 [M++H] . """H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.29 (brs, 1H) , 3.03 (ddd, J = 10.4, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 3.73-3.79 (m, 2H) , 3.79-4.00 (m, 2H) , 7.05 (dd, J = 8. O, 7.2 Hz, 2H) . Síntesis de (1S, 6R, 9aR) -l-metil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazina-3, 4-diona A una solución que consiste de (S) -1- [ (3R, 5R) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil)morfolin-3-il] etanol (1.18 g) y piridina (5 mL) en diclorometano (20 mL) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (1.18 mL) durante el enfriamiento con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua, y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice ( hept ano / a ce t a t o de etilo ? acetato de etilo) , para así obtener el compuesto del título (912 mg ) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI- S; m/z 316 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.50 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.49 (ddd, J = 12.0, 4.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.64-4.70 (m, 1H) , 4.78 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) .
Síntesis de (Z) - (1S, 6R, 9aR) -3- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) benciliden] -l-metil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina-4-ona Uns solución de tetrahidrofurano (25 mL) que contiene (1S, 6R, 9aR) -l-metil-6- (3, 4, 5-trif luorof enil) tetrahidro [1, 4] oxazino [3, 4 -c] [ 1 , 4 ] oxa z in- 3 , 4 -diona (912 mg ) se enfrió a -30°C, y a la solución se le agregó luego gota a gota L-Selectride (4.0 mL, solución de tetrahidrofurano 1.02 M) . La solución resultante se agitó durante 2 horas en el intervalo de -20°C hasta -30°C. A la solución de reacción se le agregó hidróxido de sodio acuoso 5 N (606 pL) , y la mezcla se agitó luego durante 20 minutos en el intervalo de -20°C hasta 0°C. A la solución se le agregó agua de peróxido de hidrógeno (294 µL, 35% acuoso) , y la mezcla se agitó luego durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante se le agregó luego bisulfito de sodio (316 mg) , y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución resultante se diluyó luego con acetato de etilo y salmuera, y La capa orgánica se dividió. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Una solución del residuo y bromuro de trifenilfosfonio (1.06 g) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La temperatura de la solución se volvió a temperatura ambiente. A la solución se le agregó 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) benzaldehido (723 mg) y trietilamina (841 µ? , y la mezcla de reacción se agitó luego durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se diluyó luego con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se dividió y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó ordinariamente por cromatografía de columna en gel de sílice (portador: Chromatorex NH; solvente de elución: hexano/acetato de etilo ? acetato de etilo) . El producto resultante luego se cristalizó además usando un solvente mezclado de éter/acetato de et ilo/heptano (4/1/20) , para así obtener el compuesto del título (714 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H) , 3.50 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4 8.0 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.03 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 11.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H) , 4.54 (dq, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H) , 4.79 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (1S, 6R, 9aR) -1-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-[1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución que consiste de ( Z ) - ( 1S, 6R, 9aR) -3- [ 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) benciliden] -l-metil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tetrahidro- [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina-4-ona (95 mg) , clorometil ditertiari butil fosfato (CAS No. 229625-50-7, 73.7 mg) , yoduro de sodio (85.4 mg) y IPEA (8.2 L) en acetona (3 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en cloroformo (2 mL) se le agregó TFA (2 mL) , y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró luego bajo presión reducida, y el residuo se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice C18 sistema de fase inversa (solvente de elución: ácido trifluoroacético 0.1% que contiene sistema de agua/acetonitrilo) , para así obtener el compuesto del título (53 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue.
ESI-MS; m/z 610 [M+] . 1H-RMN (CDC3OD) d (ppm) : 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 3.56 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.06 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.45-4.50 (m, 1H) , 4.66-4.72 (m, 1H) , 4.80 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) . Ejemplo 15 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{ 4- [ (1S, 6R, 9aR) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 39] Síntesis de éster de t-butilo del ácido { ( IR, 2R) -2-benciloxi-1- [2- ( 4-clorofenil ) -2-oxoetoximetil ] propil } carbámico Una solución de éster de t-butilo del ácido {(lR,2R)-2-benciloxi-1- [ (metoximetilcarbamoil ) metoximetil ] propil } carbámico (2.42 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a -40°C y a la mezcla luego se le agregó gota a gota bromuro de 4-clorofenilmagnesio (18.3 mL, solución de tetrahidrofurano 1 M) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a -40°C, después de lo cual la temperatura se elevó lentamente a 0°C. La solución luego se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 —> 1/1) para por ello obtener el compuesto del título (2.61 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 470 [ + + Na]. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) , 3.55-3.65 (m, 2H) , 3.79-3.86 (m, 2H) , 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.58-4.64 (m, 3H) , 4.92 (brd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.4 z, 2H) . Síntesis de { (3R, 5R) -3- ( (R) -1-benciloxietil ) -5- (4-clorofenil ) morfolina Una solución de éster de t-butilo del ácido {(lR,2R)-2-benciloxi-1- [2- ( -clorofenil) -2-oxoetoximetil ] propil } carbámico (2.61 g) en una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se diluyó con metanol (30 mi) . Mientras en enfriamiento en hielo a la solución agitada se agregó cianoborohidruro de sodio (733 mg) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente re movió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se diluyó con acetato de etilo. Esta solución se lavó sucesivamente con agua de bicarbonato de sodio saturado y salmuera y la capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 95/5 —> 3/2), para por ello obtener el compuesto del título (1.435 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z [M+ + H] . XH-RMN (CDC13) d (ppm) : 1, 20 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.59 (brs, 1H) , 2.97 (ddd, J = 10.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H) , 3.74 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.87 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.26-7.31 (m, 9H) . Síntesis de (R) -1- [ (3R, 5R) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-il] etanol A una solución de ( 3R, 5R) -3- ( (R) -l-benciloxietil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolina (1.44 g) en diclorometano (20 mi) se agrego yoduro de trimetilsililo (3.07 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. A esta solución se agregó además yoduro de trimetilsililo (3.07 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias. A la solución se. agregó nuevamente yoduro de trimetilsililo (3.07 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 dia. A la solución se agregó yoduro de trimetilsililo adicional (3.07 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La solución resultante se diluyó con hidróxido de sodio acuoso 5N. La capa orgánica se dividió y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para por ello obtener el compuesto del título (903 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.21 (d, J = 6.04 Hz, 3H) , 2.90 (ddd, J = 10.0, 5.6, 2.4 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.36 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 3.60-3.67 (m, 1H) , 3.77 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 10.4 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 7.26-7.36 (m, 4H) . Síntesis de éster de (S) -1- [ (3R, 5R) -5- (4-clorofenil) morfolina-3-il] etilo del ácido 4-nitrobenzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidrofurano (20 mi) que contiene (R) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 4-clorofenil) morfolina-3-il] etanol (903 mg) , trifenilfosfina (1.81 g) y ácido 4-nitrobenzoico (1.16 g) se agregó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1.36 mi) mientras se enfrió en hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 3.0 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 ? 8/2 —» 7/3) , para por ello obtener el compuesto del título (1.46 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.21 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 3.32 (ddd, J = 10.0, 4.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.40 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.97-4.02 (m, 2H) , 5.18-5.24 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, J - 8.8 Hz, 2H) , 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . Síntesis de (S) -1- [ (3R, 5R) -5- ( 4-clorofenil ) morfolina-3-il ] etanol A una solución de éster de ( S ) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 4-clorofenil) morfolina-3-il] etilo del ácido 4-nitrobenzoico (1.46 mg) en metanol (40 mi) se agregó metóxido de sodio (1.9 mi, 28% de solución de metanol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se dividió y se lavó con salmuera. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 —> 1/3) , para por ello obtener el compuesto del título (833 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 242 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.49 (brs, 1H) , 3.03 (ddd, J = 10.0, 3.2m, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H) , 3.96 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H) , 7.28-7.35 (m, 4H) . Síntesis de (1S, 6R, 9aR) -6- (4-clorofenil) -1-metiltetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina-3 , 4-diona A una solución que consiste de (S) -1- [ (3R, 5R) -5- (4-clorofenil) morfolina-3-il] etanol (833 g) y piridina (4 mi) en diclorometano (15 mi) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (833 µ?) mientras se enfrió con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo —» acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (686 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.51 (ddd, J =11.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.61-4.67 (m, 1H) , 4.89 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 4H) .
Síntesis de ( Z ) - ( 1S , 6R, 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -3- { 1- [ 3-metoxi-4-( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil]metilideno}-l-metiltetrahidro [1,4] -oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina-4-ona Una solución de tetrahidrofurano (20 mi) que contiene (1S, 6R, 9aR) -6- ( 4-clorofenil ) -1-metiltetrahidro- [1, ] oxazino [3, 4-c] [1, ] oxazina-3, 4-diona (685 mg) se enfrió a -30°C y L-selectride (3.01 mi, solución de tetrahidrofurano 1.02 M) luego se redujo. La solución resultante se agitó durante 2 horas en el intervalo de -20°C hasta -30°C. A la solución de reacción se agregó hidróxido de sodio acuoso 5 N (460 µ?) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos en el intervalo de -20°C hasta 0°C. A la solución resultante luego se agregó agua de peróxido de hidrógeno (221 µ?, 35% de acuoso) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante luego se agregó bisulfito de sodio (237 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Una solución del residuo y bromuro de trifenilfosfonio (796 mg) en acetonitrilo (19.4 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La temperatura de la solución se regreso a temperatura ambiente. A la solución luego se agregó 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzaldehido (543 mg) y trietilamina (633 µ?) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se dividió y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (portador: Chromatorex NH; solvente de elución; hexano/acetato de etilo —> acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (640 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z [ + + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.51 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H) , 3.74 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.99 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.41 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.50-4.56 (m, 1H) , 4.86 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8 H<, 1H), 7.32-7.35 (m, 6H) , 7.69 (s, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{4- [ (1S, 6R, 9aR) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenometil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonoxlmetil-3H-imidazol-l-io Una solución que comprende (Z) - (1Z, 6R, 9aR) -6- (4-clorofenil) -3-{ 1- [3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] metililideno } -1-metiltetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [ 1, 4 ] oxazina-4-ona (93 mi), fosfato de butil diterciario de clorometilo (CAS no. 229625-50-7, 72.1 mg) , yoduro de sodio (83.6 mg) y IPEA (8.0 µ?) en acetona (3 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se concentro bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en cloroformo (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice del sistema C18 de fase inversa (solvente de elución: 0.1% del sistema de agua/acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético) , para por ello obtener el compuesto del título (53 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue.
ESI-MS; m/z 590 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.56-2.62 (m, 1H) , 3.73 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 4.04 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.49 (ddd, J = 11.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H) , 4.85 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H) . Ejemplo 16 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 1S , 6S , 8aR) -1-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidropirrolo [2,1-c] [1,4] oxazina- (3Z-) -ilidenometil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 40] Síntesis de éster de 2-etilo del éster de 1-t-butilo del ácido (R) -5-oxopirrolidina-l , 2-dicarboxílico A una solución de tetrahidrofurano (200 mi) que contiene éster de etilo del ácido D-piroglutamico (20 g) , trietilamina (35.2 mi) y di-t-butildicarbonato (30.5 g) se agregó 4-dimetilaminopiridina (1.55 g) y la solución resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A la solución luego se agregó imidazol (1.3 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se diluyó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente 3 veces con ácido clorhídrico 0.2 N y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para por ello obtener el compuesto del título (31.08 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. "'"H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.49 (s, 9H) , 1.99-2.06 (m, 1H) , 2.26-2.37 (m, 1H) , 2.44-2.52 (m, 1H) , 2.58-2.68 (m, 1H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.59 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H) . Síntesis de éster de etilo del ácido (R) -2-t-butoxicarbonilamino-5-oxo-5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) valérico Preparación del bromuro de 3, 4 , 5-trifluorogenilmagnesio : Bajo una atmósfera de nitrógeno, l-bromo-3 , 4 , 5-trifluorogenilo (2 mi) se agregó a una suspensión de magnesio (1.7 g) y yoduro (una pieza) en éter de dietilo (60 mi) y la solución resultante se calentó. A la solución luego se agregó gota a gota l^bromo-3 , 4 , 5-trifluorofenilo (5.6 mi). Una vez que se detuvo el reflujo, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de éster de 2-etilo del éster de 1-t-butilo del ácido (R)-5-oxopirrolidina-1, 2-dicarboxilico (15 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó gota a gota al bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio preparado arriba a -40°C. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se pasó a través de una almohadilla de sílice (portador: Chromatorex 400 ce; solvente de elución: acetato de etilo). El filtrado se concentró bajo presión reducida para por ello obtener el compuesto del título (22.34 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z [ + + Na] . Síntesis de éster de etilo del ácido (R) -5- ( 3 , , 5-trifluorofenil ) -3, 4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilico A una solución de éster de etilo del ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-5-oxo-5- (3,4, 5-trifluorogenil ) valérico (22.2 g) en acetato de etilo (30 mi) se agregó ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (163 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solventes se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y agua de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se dividió, se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para por ello obtener el compuesto del titulo (12.4 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 272 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.24-2.31 (m, 1H) , 2.33-2.43 (m, 1H) , 2.86-2.95 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.87-4.92 (m, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H) . Síntesis de éster de etilo del ácido ( 2R, 5S ) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) pirrolidina-2-carboxílico A una solución de éster de etilo del ácido (R) -5- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxílico (12.4 g) en etanol (170 mi) se agregó 10% de carbono en paladio (1.2 g, 50% de contenido de agua) . Bajo una presión de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró completamente sobre celite. El filtrado obtenido se concentró, para por ello obtener el compuesto del título (11.98 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. """H-RMN (CDC13) d (ppm): 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.61-1.69 (m, 1H) , 2.05-2.21 (m, 3H) , 3.93 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.11 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H) . Síntesis del éster de 2-etilo del éster de 1-t-butilo del ácido (2R, 5S) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidina-1, 2-dicarboxilico Una solución de dimetilformamida (120 mi) que contiene éster de etilo del ácido (2R, 5S) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) pirrolidina-2-carboxilico (11.98 g) , trietilamina (10.5 mi) y di-t-butildicarbonato (13.4 g) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción luego se agregó imidazol (1.79 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución resultante luego se diluyó con agua y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.2 N (dos veces) y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se pasó a través de una almohadilla de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida para por ello obtener el compuesto del título (16.4 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 396 [M+ + Na] . Síntesis de éster de t-butilo del ácido (S)-2-((R)-hidroximetil ) -5— ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) pirrolidina-1-carboxílico A una solución de éster de 2-etilo del éster de 1-t- butilo del ácido (2R, 5S) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico (6 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se agregó borohidruro de litio (554 mg) mientras se enfria con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (4.65 g) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 354 [M+ + Na]. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.26 (s, 9H9, 1.78-1.83 (m, 1H) , 2.01-2.06 (m, 2H) , 2.24-2.30 (m, 1H9, 3.71-3.83 (m, 2H) , 4.08-4.14 (m, 1H) , 4.46 (brs, 1H) , 4.75 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) .
Síntesis de éster de t-butilo del ácido (S) -2- ( (R) -1-hidroxietil-5- (3,4, 5-trifuorofenil ) pirrolidina-l-carboxilico Una solución de tetrahidrofurano (90 mi) que contiene dimetilsulfóxido (1.68 mi) se enfrió a -78°C y cloruro de oxalilo (1.88 mi) luego se agregó gota a gota al mismo. Después la solución de agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, una solución de éster de t-butilo del ácido (S)-2- ( (R) -hidroxilmetil ) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) pirrolidina-1- carboxilico (4.65 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó a la solución. Después la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos, trietilamina (8.7 mi) se agregó a la mezcla de reacción. Esta solución luego se agitó durante 1 hora en el intervalo de -78 °C a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (100 mi) y la solución resultante se enfrió a -78°C. A la solución de reacción se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (17.3 mi, 0.97 M de la solución de tetrahidrofurano) . La solución luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (3.71 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 368 [M* + Na] . Síntesis de (R) -1- [ ( S ) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) pirrolidina-2-il ] etanol A una solución de éster de t-butilo del ácido (S)-2-(R)- l-hidroxiletil-5- (3,4, 5-trifluorofenil ) pirrolidina-1-carboxilico (3.71 g) en acetato de etilo (20 mi) se agregó ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (26.8 mi), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solventes se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se diluyo con hidróxido de sodio acuoso 5 N y diclorometano . La capa orgánica se dividió y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solventes se removió por destilación bajo presión reducida, para por ello obtener el compuesto del título (2.6 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 246 [M+ + H] . Síntesis de (1S, 4R, 6S) -l-nmetil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tet ahidropirrolo [2, 1-c] [1,4] oxazina-3, 4-diona Una solución de (R) -1- [ ( S ) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) pirrolidina-2-il ] etanol (2.6 g) en oxalato de dietilo (14.3 mi) se agitó a 120°C durante 4 horas. La temperatura de la solución luego se regresó a temperatura ambiente y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo —» acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (860 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.84-1.95 (m, 1H9, 2.15-2.23 (m, 2H) , 2.43-2.54 (m, 1H) , 4.39-4.44 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.92-7.00 (m, 2H) . Síntesis de (Z) - (1S, 6S, 8aR) -3- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] -l-metil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tetrahidropirrol [2,1-c] [1,4] oxazina-4-ona A una solución de tetrahidrofurano (25 mi) que contiene (1S, 4R, 6S) -l-metil-6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) tetrahidropirrol [2,1-c] [1,4] oxazina-3 , 4-diona (860 mg) se agregó gota a gota L-selectride (3.78 mi, 1.02 M de la solución de tetrahidrofurano) mientras se enfrió con hielo. La solución resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La solución de reacción se diluyó con hidróxido de sodio acuoso 5N (570 pL) y se agitó durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante luego se agregó agua de peróxido de hidrógeno (279 µ?, 35% acuoso) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante luego se agregó bisulfito de sodio (298 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Una solución del residuo y bromuro de trifenilfosfonio (1 g) en acetonitrilo (25 mi) se calentó hasta reflujo durante 1 hora.
La temperatura de la solución se regresó a temperatura ambiente. A la solución luego se agregó 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) benzaldehido (683 mg) y trietilamina (796 µ??) y la solución resultante se agitó durante 10 hora a temperatura ambiente. La solución resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (dos veces; portador: Chromatorex NH, solvente de elución: heptano/acetato de etilo —> acetato de etilo y portador: Chromatorex, solvente de elución: heptano/acetato de etilo — acetato de etilo —> acetato de etilo/metanol ) para por ello obtener el compuesto del título (700 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue . ESI-MS; m/z 484 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.77-1.88 (m, 1H) , 2.00-2.05 (m, 1H) , 2.11-2.17 (m, 1H) , 2.29 (d, 3H) , 2.35-2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H) , 4.24 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H) , 6.92 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H) .
Síntesis de trifluoroacetato de 3-{2-metoxi-4- [ (1S, 6S, 8aR) -1-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidropirrolo [2, 1-c] [1,4] oxazina- (3Z) -ilidenometil] fenil } -5-metí1-1-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución que consiste de ( Z ) - ( 1S , 6S , 8aR) -3- [ 3-metoxi- 4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) bencilideno] -l-metil-6- (3,4,5-trifluorofenil ) tetrahidropirrol [2, 1-c] [1, 4] oxazina-4-ona (100 mg) , fosfato de butil diterciario clorometilo (CAS No. 229625-50-7, 77.5 mg) , yoduro de sodio (89.8 mg) y IPEA (8.6 µ?) en acetona (3 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en cloroformo (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice del sistema C18 de fase inversa (solvente de elución: 0.1% del sistema de agua/acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético) , para por ello obtener el compuesto del título (65 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 594 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.88-2.04 (m, 2H) , 2.14-2.20 (m, 1H) , 2.42-2.52 (rara, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H),- 4.32 (ddd, J = 11.6, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H) , 5.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H) . Ejemplo 17 Síntesis de trifluoroacetato de 3-{4- [ (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -1-metí1-4 -oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenometil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 41] Síntesis de éster de t-butilo del ácido { (S) -2-benciloxi-l- [2-(3, 4-difluorifenil) -2-oxoetoximetil ] etil } carbámico Preparación del bromuro de 3 , 4-difluorofenil-magnesio : Bajo una atmósfera de hidrógeno, l-bromo-3,4-difluorobenceno (1.46 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (60 mi) que contiene magnesio (1.47 g) y yoduro (una pieza) y la solución resultante se calentó. Una vez que la reacción inicio, l-bromo-3, 4-difluorobenceno (10.2 mi) se agregó gota a gota al mismo y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de áster de t-butilo del ácido (S) -3-benciloximetil-5-oxomorfolina-4-carboxilico (16.2 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se enfrió a -40°C y el bromuro de 3, 4-difluorofenilmagnesio preparado arriba se agregó gota a gota al mismo. Después de agitarse a la misma temperatura durante 30 minutos, la solución se diluyó con cloruro de amonios acuoso saturado. La solución resultante se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para por ello obtener el compuesto del titulo (22.2 g) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; 458 [M+ + Na] . Síntesis de éster de 9H-fluoreno-9-ilmetilo del ácido (3R,5S)-3- (3, 4-difluorofenil ) -5-hidroximetilmorfolina-4-carboxílico A una solución de éster de t-butilo del ácido { (S)-2-benciloxi-1- [2- (3, 4-difluorofenil ) -2-oxoetoximetil] etil } carbámico (26.8 g) en acetato de etilo (50 mi) se agregó a una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (100 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el producto resultante se sometió dos veces a azeotropía con tolueno. El residuo resultante luego se diluyó con una mezcla de solvente de éter/heptano (1/1, 300 mi) para formar un sólido. El sobrenadante se decantó completamente y el residuo sólido se secó bajo presión reducida. A una solución del residuo sólido en metanol (200 mi) se agregó 10% de carbono en paladio (9.1 g, 50% de contenido de agua) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, esta mezcla se agitó durante 8 horas. El catalizador luego se filtró completamente y el filtrado se concentró por destilación bajo presión reducida. El producto resultante luego se diluyó con acetato de etilo y agua de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se dividió, se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con tetrahidrofurano (120 mi) y agua de bicarbonato de sodio saturado (120 mi). A esta solución se agregó cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (16.6 g) mientras se enfrió con hielo. La temperatura de la solución se regresó a temperatura ambiente y la solución luego se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y heptano (5 mi) . La solución resultante se dejó mantener durante 4 días a 4°C. El sólido precipitado se colectó por filtración, para por ello obtener el compuesto del título (7.19 g) . El filtrado se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4/1 ? 1/1) y nuevamente se solidifico usando acetato de etilo. El compuesto del título (3.69 g) se colectó por filtración. Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 452 [M+ + H] . Síntesis de éster de 9H-fluoreno-9-ilmetilo del ácido (3R,5R)-3- (3, 4-difluorofenil) -5- (l-hidroxietil)morfolina-4-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de tetrahidrofurano (35 mi) que contiene dimetilsulfóxido (530 µ?) se enfrió a -78°C. A la solución de reacción luego se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (608 µ?,) y esta solución se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Una solución de tetrahidrofurano (25 mi) que contiene éster de 9H-fluoreno-9-ilmetilo del ácido (3R, 5S) -3- (3, 4-difluorofenil) -5-hidroximetilmorfolina-4-carboxílico (2.5 g) luego se agregó gota a gota al mismo y la solución se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de reacción luego se agregó trietilamina (3.7 mi) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos seguido por mantenerse a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y esta solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El resolverte se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con terahidrofurano (15 mi) y la solución resultante se enfrió a -78°C. A la solución de reacción se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (8.33 mi, 0.97 M de la solución de tetrahidrofurano) y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución luego se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 95/5 —> 1/1) , para por ello obtener el compuesto del título (950 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 488 [M+ + Na] . Síntesis de 1- [ (3R, 5R) -5- (3, 4-difluorofenil) morfolina-Sil ] etanol A una solución de éster de 9H-fluorfeno-9-ilmetilo del ácido (3R, 5R) -3- (3, -difluorofeil) -5- ( 1-hidroxietil ) morfolina-4-carboxílico (950 mg) en acetonitrilo (16 mi) se agregó dietilamina (4 mi) y la solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se diluyó con tolueno (20 mi) y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 4/1 —> 1/1), para por ello obtener el compuesto del título (424 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 244 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.00-3.48 (m, 3H) , 3.73-3.80 (m, 2H) , 3.90-4.03 (m, 2H) , 7.08-7.12 (m, 2H) , 7.24-7.29 (m, 1H) . Síntesis de (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil ) -1-metiltetrahidro- [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina-3 , 4-diona A una solución que consiste de 1- [ (3R, 5R) -5- (3, 4-difluorofenil)morfolina-3-il] etanol (424 mg) y piridina (2 mi) en diclorometano (8 mi) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (417 µ?) mientras se enfrió con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 —» 1/4), para por ello obtener el compuesto del título (353 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 298 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm): 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.51 (dd, J - 11.6, 11.6 Hz, 1H) , 3.74 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.66 (dq, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H) , 4.86 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H) .
Síntesis de (Z) - (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -3- [3-metoxi- 4- ( 4-metil-lH-imdiazol-l-il ) bencilideno] -1-metiltetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxadina-4 -ona Una solución de tetrahidrofurano (10 mi) que contiene (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -1-metiltetrahidro- [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazina-3, 4-diona (353 mg) se enfrió a -30°C y L-selectride (1.55 mi, 1.06 M de la solución de tetrahidrofurano) se agregó gota a gota al mismo. La solución resultante se agitó durante 2 horas en el intervalo de -20°C hasta -30°C. A la solución de reacción se agregó 5N de hidróxido de sodio acuoso (235 µL) y esta solución se agitó durante 20 minutos en el intervalo de -20°C hasta 0°C. A la solución resultante luego se agregó agua de peróxido de hidrógeno (114 µ?, 35% acuoso) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante luego se agregó bisulfito de sodio (122 mg) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Una solución del residuo y bromuro de trifenilfosfonio (410 mg) en acetonitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La temperatura de la solución se regresó a temperatura ambiente. A la solución luego se agregó 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l- il) benzaldehido (280 mg) y trietilamina (326 µ?) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (portador: Chromatorex NH; solvente de elución: hexano/acetato de etilo — acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (270 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 482 [M+ + H] . 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) . 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.51 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 4.00 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.41 (ddd, J = 11.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H) , 4.53 (dq, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H) , 4.85 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 7.10-7.23 (m, 4H) , 7.33-7.36 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{4- [ (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil ) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1, ] oxazina- (3Z) -ilidenometil ] -2-metoxifenil ) }-5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución que consiste de (Z) - (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -3- [3-metoxi-4- ( 4-metilimidazol-1- il) bencilideno] -1-metiltetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1, 4] oxazina-4-ona (30 mg) , fosfato de butilo diterciario de clorometilo (CAS No. 229625-50-7, 23.3 mg) , yoduro de sodio (26.9 mg) y IPEA (2.6 µ?) en acetona (1 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido .en cloroformo (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice del sistema C18 de fase inversa (solvente de elución: 0.1% del sistema de agua/acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético) , para por ello obtener el compuesto del título (11 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 592 [M+] . 1H-R N (CD3OD) d (ppm) : 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.74 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.05 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.50 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.69 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H) , 4.83-4.88 (m, 1H) , 5.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 7.21-7.33 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) .
Ejemplo 18 Síntesis de trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6R, 9aR) -1 , l-dimetil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1, 4] oxazin- (3Z) -ilidenometil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io [Fórmula 42] Síntesis de éster de bencilo del ácido ( 3R, 5R) -3- ( (R) -1-hidroxietil) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) morfolina-4-carboxílico A una solución de (R) -1- [ ( 3R, 5R) -5- ( 3 , , 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il ] etanol (2 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó agua de bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y cloroformiato de bencilo (1.31 mi). Después de agitarse la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, cloroformiato de bencilo (1.33 mi) se agregó además al mismo y la mezcla luego se agitó durante otras 20 horas. La solución resultante se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se dividió, se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (880 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) : 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 5.17 (brm, 1H) , 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 7.28-7.38 (m, 7H) . Síntesis de éster de bencilo del ácido ( 3R, 5R) -3-acetil-5- (3, 4, 5-trifluorofenil) morfolina-4-carboxílico Una solución de dimetilsulfóxido (0.22 mi) en terahidrofurano (15 mi) se enfrió a -78°C y luego cloruro de oxalilo (246 µ?) se agregó gota a gota al mismo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y a la mezcla de reacción luego se agregó gota a gota una solución de éster de bencilo del ácido ( 3R, 5R) -3- ( (R) -1-hidroxietil ) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) morfolina-4-carboxílico (880 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) . La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y trietilamina (1.54 mi) luego se agregó al mismo. La temperatura de esta solución se regresó a temperatura ambiente. La solución Lugo se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (800 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.63 (s, 3H) , 3.26 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.42 (brm, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.09 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.24-7.38 (m, 7H) . Síntesis de 1- [ (3R, 5R) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il ] -etanona Una suspensión de éster de bencilo del ácido (3R,5R)-3-acetil-5- (3,4, 5-trifluorofenil) morfolina-4 -carboxílico (800 mg) y 10% de carbono en paladio (79.2 mg, 50% de contenido de agua) en etanol (15 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos. El catalizador se filtró completamente sobre celite. El filtrado obtenido se concentró, para por ello obtener el compuesto del título (529 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 260 [M+ + H] . Síntesis de 2- [ (3R, 5R) -5- (3, 4, 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il ] propano-2-ol A una solución de 1- [ (3R, 5R) -5- (3, , 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il] etanona (529 mg) en tetrahidrofurano (25 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (0.97 M de la solución de tetrahidrofurano, 4.63 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y luego se diluyó con cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se dividió, se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (330 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 276 [M+ + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.25 (s, 6H) , 2.00 (s, 1H), 2.17 (brs, 1H) , 2.91 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 3.35 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.90-3.97 (m, 2H) , 7.06 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H) . Síntesis de (6R, 9aR) -1, l-dimetil-6- (3, , 5-trifluorofenil) tetrahidro [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazina-3, 4-diona A una solución de 2- [ ( 3R, 5R) -5- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) morfolina-3-il ] propano-2-ol (330 mg) y piridina (2 mi) en cloroformo (10 mi) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (205 µ?) mientras se enfrió con hielo. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (260 mg) . Las propiedades físicas de este producto crudo fueron como sigue. ESI-MS; m/z 330 [ + + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.50 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.84 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) . Síntesis de (6R, 9aR) -3- [1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilmet- (Z) -ilideno] -1, l-dimetil-6- (3,4,5-trifluorofenil) tetrahidro- [1,4] oxazino [3, 4-c] [1,4] oxazina-4-ona A una solución de tetrahidrofurano (10 mi) que contiene (6R, 9aR) -1, l-dimetil-6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro [1,4] oxazino [3, -c] [1,4] oxazina-3 , 4-diona (260 mG) se agregó gota a gota L-selectride (1.14 mi, 1.02 M de solución de tetrahidrofurano) mientras se enfrió con hielo. La solución resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A la solución de reacción se agregó 5N de hidróxido de sodio acuoso (173 µ?) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. A la solución luego se agregó agua de peróxido de hidrógeno (305 µ?, 35% acuoso) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. A la solución luego se agregó bisulfito de sodio (328 mg) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Una solución del residuo y bromuro de trifenilfosfonio (302 mg) en acetonitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La temperatura de la solución se regresó a temperatura ambiente. A la solución luego se agregó 3-metoxi-4- ( 4-metil-lH-imidazol-1-il) benzaldehido (206 mg) y trietilamina (240 pL) y la solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante luego se diluyó con acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se dividió. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: heptano/acetato de etilo —> acetato de etilo) , para por ello obtener el compuesto del título (210 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI-MS; m/z 514 [ + + H] . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) : 1.49 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 3.50 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.85 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H) . Síntesis de trifluoroacetato de 3-{4- [ (6R, 9aR) -1, l-dimetil-4-oxo-6- (3,4,5-trifluorofenil)tetrahidro[l,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazina- ( 3Z ) -ilidenometil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io Una solución que consiste de (6R, 9aR) -3- [1- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilmet- (Z) -ilideno] -1, l-dimetil-6-(3,4, 5-trifluorofenil) tetrahidro- [1,4] oxazino [3,4-c] [1, 4 ] oxazina-4-ona (60 mg) , fosfato de butilo diterciario de clorometilo (CAS No. 229625-50-7, 46.5 mg) , yoduro de sodio (53.9 mg) y IPEA (5.2 µ?) en acetona (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en cloroformo (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice del sistema C18 de fase inversa (solvente de elución: 0.1% del sistema de agua/acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético) , para por ello obtener el compuesto del título (15 mg) . Las propiedades físicas del compuesto fueron como sigue. ESI- S; m/z 624 [M+] . 1H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 1.53 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.57-3.64 (m, 1H) , 3.71 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.09 (dd, J = 11.6, 4.84 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.27 (dd, J = 11.2, -4.4 Hz, 1H) , 4.84 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.74. (s, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) . Los presentes inventores han conducido las siguientes pruebas para mostrar la utilidad de los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención. Ejemplo de prueba 1 Prueba de solubilidad Diversos miligramos de cada compuesto a probarse se pesaron exactamente, y 0.1 hasta 1.3 mL de las siguientes soluciones de prueba se agregaron cada una al compuesto. La mezcla resultante se agitó durante varias decenas de segundos hasta varios minutos para dispersar o disolver el compuesto. Luego, el sobrenadante se recolectó por centrifugación o filtración a través de una membrana. La concentración del compuesto en el sobrenadante se midió cuantitativamente por un método HPLC-UV como una solubilidad aparente del compuesto a cada solución de prueba. pH 5: solución amortiguadora Mcllvaine diluida (KANTO Chemical Co. Inc.) ph 7: solución amortiguadora salina de fosfato GIBCO Dulbecco' s (Invitrogen Corporation) Las tablas 1,2 y 3 muestran los resultados. [Tabla 1 [Tabla 2] El compuesto Solubilidad a pH 5 Solubilidad a pH 7 que se prueba (mg/mL) (mg/mL) Ejemplo 6 9.14 8.89 Ejemplo 10 9.59 9.76 Ejemplo 11 7.68 8.11 Ejemplo 12 3.44 1.83 Ejemplo 13 9.33 9.15 [Tabla 3] Como es obvio de los resultados mostrados en las Tablas 1, 2 y 3, la solubilidad de los compuestos de conformidad con la presente invención es significativamente alta. Ejemplo de prueba 2 Evaluación de conversión in vitro Una solución acuosa de fosfatasas alcalinas de placenta humana (5000 unidades/L) se prepararon y pre-incubaron durante 5 min. A esta solución, cada compuesto a probarse se agregó de manera que la concentración final del compuesto fue 0.1 mg/mL. La solución de reacción resultante se incubó durante 10 min, y luego la misma cantidad de acetonitrilo enfriado con hielo se agregó a esto. La solución de reacción resultante se agitó para terminar la reacción. Luego, la solución de reacción se centrifugó y el sobrenadante obtenido se analizó por HPLC. Se confirmó de los resultados que cada compuesto de la presente invención se convirtió en el compuesto precursor activo in vitro.
Ejemplo de prueba 3 Evaluación de conversión in vivo Cada compuesto a probarse se administró oralmente a una rata, y las concentraciones de plasma del compuesto se monitorearon durante 24 hr después de la administración. Las muestras de sangre se recolectaron longitudinalmente al extraer alrededor de 0.2 mL de muestra de sangre de la vena yugular con una jeringa tratada con heparina cada vez. Se preparó el plasma al centrifugar cada muestra de sangre y se analizó por un método HPLC-E . Se confirmó de los resultados que cada compuesto de la presente invención se convirtió en un compuesto precursor activo in vivo. Aplicabilidad industrial El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable representado por la fórmula (I) de la presente invención tiene una actividad para disminuir síntesis ?ß40 y ?ß42 y por lo tanto es útil como un profármaco de un compuesto de cinamida el cual es un agente preventivo o terapéutico para enfermedades neurodegenerativas, tal como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, provocado por ?ß. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable: [Fórmula 1] caracterizado porque Ra y ¾ son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6; Xa significa un grupo metoxi o un átomo de flúor; Y significa -C0- (0) n-Rc-Ma~, en donde Rc significa un grupo alquilo Cl-6, grupo de anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros, grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, grupo de anillo hidrocarburo no aromático de 6 hasta 14 miembros, o grupo heterociclico no aromático de 5 hasta 14 miembros, que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente Al; n es 0 ó 1; y Ma~ significa un anión, -P(=0) (0Rd) 2- a~, en donde Rd significa un grupo alquilo Cl-6 que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2, y Ma~ significa un anión, -P(=0) (OH)2-Ma~, en donde Ma~ significa un anión, -P (=0) (-0") (OH) , o -P (=0) ( -0") ( -0"-Mb+) , en donde b+ significa un catión; A se representa por la Fórmula (A-l) : [Fórmula 2] en donde (a) R1, R2, R3, y R4 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-6, Xi significa un grupo alquileno Cl-6 que puede substituirse con 1 hasta 3 grupos hidroxi o alquilo Cl-6 que pueden substituirse con 1 hasta 3 grupos hidroxi, X2 significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno que puede substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6, y Ari significa -Xi-a-Ari_a, en donde Ari_a significa un anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o un grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo substituyente A2, y Xi-a significa un enlace sencillo o un átomo de oxigeno; o (b) R1, R2, R3, R4, y X2 son los mismos como se define arriba, y Ari-??- significa un grupo cicloalquilo C3-8 que tiene un grupo metileno que puede substituirse con un átomo de oxigeno condensado con un anillo de benceno que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2, o A se representa por la Fórmula (A-2): [Fórmula 3] en donde significa un enlace sencillo o un enlace doble;
  2. Ar2 significa un anillo hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o un grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros, que puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente A2 ; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa un substituyente seleccionado del grupo substituyente A2; Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno o vinileno, el cual puede substituirse con el mismo o diferente 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2, un átomo de oxigeno, o un grupo imino el cual puede substituirse con un grupo alquilo Cl-6 o acilo Cl-6; y p, q, y r son iguales o diferentes y cada uno significa un entero de 0 hasta 2, en donde el grupo substituyente Al consiste de (1) grupos hidroxi, (2) grupos ciano, (3) grupos cicloalcoxi C3-8, (4) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos cicloalcoxi C3-8, (5) grupos amino los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (6) grupos carbamoilo los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno, (7) grupos carboxilo, (8) grupos piridinilo y (9) residuos de azúcar; y el grupo substituyente A2 consiste de (1) átomos de halógeno, (2) grupos hidroxi, (3) grupos ciano, (4) grupos cicloalquilo C3-8, (5) grupos cicloalcoxi C3-8, (6) grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden ser substituidos con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi Cl-6, y grupos cicloalcoxi C3-8, (7) grupos alcoxi Cl-6 los cuales pueden ser cada uno substituido con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos cicloalcoxi C3-8, (8) grupos amino los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con .1 hasta 3 átomos de halógeno y (9) grupos carbamoilo los cuales pueden cada uno substituirse con 1 ó 2 grupos alquilo Cl-6 los cuales pueden cada uno substituirse con 1 hasta 3 átomos de halógeno . 2. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xa significa un grupo metoxi . 3. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xa significa un átomo de flúor. . El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y significa -P(=0) (OH)2 Ma~, en donde Ma~ significa un anión, -P(=0) (-0") (OH), o -P(=0) (-0") (-0" Mb+) en donde Mb+ significa un catión . 5. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ari significa un anillo de hidrocarburo aromático de 6 hasta 14 miembros o grupo heterociclico aromático de 5 hasta 14 miembros el cual puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 antes mencionado. 6. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ari significa un grupo fenilo o piridinilo, el cual puede substituirse con los mismos o diferentes 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente A2 antes mencionado . 7. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ari significa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un grupo fenilo o piridinilo el cual es substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno. 8. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi significa =CH-CH (OH) -R7, en donde R7 significa un grupo alquilo Cl-6) . 9. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 significa un grupo metileno. 10. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 significa un átomo de oxigeno. 11. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un átomo de oxigeno o un grupo metileno el cual puede ser substituido con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo alquilo Cl-6, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno. 12. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno el cual puede ser substituido con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y p, q, y r son cada uno 1. 13. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Zi y Z2 son iguales o diferentes y cada uno significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; p y q son cada uno 1; y r es 0. 14. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Zi significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; Z2 significa un átomo de oxigeno; y p, q y r son cada uno 1. 15. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque 1\ significa un átomo de oxigeno; Z2 significa un grupo metileno el cual puede substituirse con 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl- 6, átomos de halógeno y grupos hidroxi; y p, q y r son cada uno 1. 16. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Zi significa un átomo de oxigeno; Z2 significa un átomo de oxigeno; y p, q y r son cada uno 1. 17. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ar2 significa un grupo fenilo el cual es substituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno. 18. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ar2 significa un grupo fenilo el cual es substituido con 2 ó 3 átomos de halógeno. 19. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno significa 1 ó 2 de los grupos alquilo Cl-6, átomos de halógeno y átomos de hidrógeno. 20. El compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente grupo que consiste de: 1) trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ ( S ) -1- ( 4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2— metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io 2) yoduro de l-acetoximetil-3- { - { 1- [ ( S ) -1- ( 4- fluorofenil ) etil] -2-oxopiperidin- ( 3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil-5-metil-3H-imidazol-l-io, 3) trifluoroacetato de 3- { 4- { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] -2-oxopiperidin- (3E) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 4) trifluoroacetato de 3- [2-fluoro-4- [ (S) -4- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3,4, 5-trifluorofenil ) propil ] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil] fenil] -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-1-io, 5) trifluoroacetato de 3-{ 2-metoxi-4- [ (3S, 8aS) -5-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-1-io, 6) cloruro de 3- { 4- { ( S ) -4- [ ( S ) -1- ( 2 , 6-difluoropiridin-3-il) etil] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-1-io, 7) trifluoroacetato de 3-{ 4- [ (3S, 8aS) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxohexahidroindolizin- ( 6E) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-1- (fosfonooximetil) -3H-imidazol-l-io, 8) trifluoroacetato de 3-{ 4-{ (S) -4- [ (IR, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroxipropil ] -6-metil-3-oxomorfolin- (2Z) -ilidenmetil } -2-fluorofenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 9) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 6S, 9aS ) -4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil) hexahidroquinolizin- (3E) - ilidenmetil] fenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 10) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ (4R, 9aS) -6-oxo-4-(3,4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2,1-c] [1,4] oxazin- (7E) -ilidenmetil] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 11) trifluoroacetato de 3- { 4- { ( S ) -4- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-(3, 4, 5-trifluorofenil)propil] -6-metil-3-oxomorfolin- ( 2Z ) -ilidenmetil } -2-metoxifenil } -5-metil-l- ( fosfonooximetil ) -3H-imidazol-l-io, 12) trifluoroacetato de 3-{4- [ (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) - 4-oxohexahidroquinolizin- ( 3E) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonoximetil-3H-imidazol-l-io, 13) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 1S , 6R, 9aR) -1-metil-4-oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-[1, 4] oxazino [3, 4-c] [ 1 , 4 ] oxazin- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 14) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 1S, 6R, 9aR) -6- ( 4-clorofenil) -1-meti1-4 -oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin- (3Z) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-1-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 15) trifluoroacetato de 3- { 2-metoxi-4- [ ( 1S, 6S, 8aR) -1-metil-4-???-ß- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidropirrolo [2,1-c] [1,4] oxazin- ( 3Z ) -ilidenmetil ] fenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, 16) trifluoroacetato de 3-{4- [ (1S, 6R, 9aR) -6-(3, 4- difluorofenil ) -l-metil-4-oxotetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin- ( 3Z) -ilidenmetil] -2-metoxifenil } -5-metil-l-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io, y 17) trifluoroacetato de 3- { 4- [ ( 6R, 9aR) -1 , 1-dimetil-4-???-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) tetrahidro [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin- (3Z) -ilidenmetil ] -2-metoxifenil } -5-metí1-1-fosfonooximetil-3H-imidazol-l-io; 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente grupo que consiste de: 1) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (E) - { 1- [ ( 1S ) -1- ( 4-fluorofenil) etil] -2-oxopiperidin-3-iliden }metil ] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo, 2) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (E) - { 1- [ ( IR, 2R) -2-hidroxi-1- (3, , 5-trifluorofenil) propil] -2-oxopiperidin-3-iliden }metil ] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  3. 3) fosfato monoácido de 1- { 2-fluoro-4- [ (Z) -{ (6S) -4-[ (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil] -6-metil-3-oxomorfolin-2-iliden}metil] fenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  4. 4) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4- { ( E) - [ ( 3S , 8aS ) -5-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidroindolizin-6 ( 5H) -iliden] metil } fenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  5. 5) fosfato monoácido de l-{4- [ (Z) -{ (6S) -4- [ (1S) -1- (2, 6-difluoropiridin-3-il ) etil] -6-metil-3-oxomorfolin-2- iliden } metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  6. 6) fosfato monoácido de 1- (4-{ (E) - [ (3S, 8aS) -3- (4 elorofenil ) -5-oxohexahidroindolizin-6 ( 5H) -iliden] metil } -2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo;
  7. 7) fosfato monoácido de 1- { 4- [ (Z ) - { ( 6S) -4- [ ( IR, 2R) -1 (3, 4-difluorofenil ) -2-hidroxipropil ] -6-metil-3-oxomorfolin-2-iliden }metil] -2-fluorofenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  8. 8) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4- { (E) - [ ( 6S, 9aS) -4 oxo-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidro-2H-quinolizin-3 ( 4H) -iliden] metil } fenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  9. 9) fosfato monoácido de 1- ( 2-metoxi-4- { (E) - [ ( 4R, 9aS ) -6 oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido [2,1-c] [ 1 , 4 ] oxazin 7 ( 6H) -iliden] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  10. 10) fosfato monoácido de 1- { 4- [ ( Z ) - { ( 6S ) -4- [ ( IR, 2R) -2 hidroxi-1- (3, 4, 5-trifluorofenil) propil ] -6-metil-3-oxomorfolin 2 -iliden }metil] -2-metoxifenil } -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo
  11. 11) fosfato monoácido de 1- ( 4- { (E) - [ ( 6S, 9aR) -6- ( 4 elorofenil ) -4-oxohexahidro-2H-quinolizin-3 ( 4H) -iliden] metil } -2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  12. 12) fosfato monoácido de 1- ( 2-metoxi-4- { ( Z ) - [ ( 1S, 6R, 9aR) l-metil-4 -oxo-6- (3,4, 5-trifluorofenil) tetrahidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 4-c] [ 1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -iliden] metil } fenil) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  13. 13) fosfato monoácido de 1- (4-{ (Z) - [ (1S, 6R, 9aR) -6- (4 clorofenil) -l-metil-4-oxotetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3, 4- c] [1, 4] oxazin-3 (4H) -iliden] metil } -2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  14. 14) fosfato monoácido de 1- (2-metoxi-4- { (Z) - [ ( 1S, 6S, 8aR) -l-metil-4-???-ß- (3,4, 5-trifluorofenil ) tetrahidro-lH-pirrólo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] oxazin-3 ( 4H) -iliden] metil } fenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo,
  15. 15) fosfato monoácido de 1- (4-{ (Z) - [ (1S, 6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil ) -l-metil-4-oxotetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3,4-c] [1,4] oxazin-3 (4H) -iliden] metil } -2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo y
  16. 16) fosfato monoácido de 1- ( - { ( Z ) - [ ( 6R, 9aR) -1 , 1-dimetil-4-OXO-6- (3,4,5-trifluorofenil) tetrahidro-lH- [1,4] oxazino [3,4-c] [1, ]oxazin-3 (4H) -iliden] metil } -2-metoxifenil ) -4-metil-lH-imidazol-3-iometilo . 22. Un fármaco caracterizado porque contiene un compuesto o su sal farmacológicamente aceptable de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 como un ingrediente activo. 23. El fármaco de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad causada por beta amiloide. 24. El fármaco de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad causada por beta amiloide es enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de down o amiloidosis.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149038A (en) * 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
AU2005297966B2 (en) * 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US20090048448A1 (en) * 2005-11-18 2009-02-19 Ikuo Kushida Salts of cynnamide compound or solvates thereof
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1953154A4 (en) * 2005-11-24 2013-11-20 Eisai R&D Man Co Ltd CINNAMIDE COMPOUNDS OF MORPHOLINE TYPE
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
US20080207900A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
KR20100016580A (ko) * 2007-05-16 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 유도체의 원폿 제조 방법
WO2009028588A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式化合物
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
RU2527177C2 (ru) 2007-12-20 2014-08-27 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Четырехзамещенные бензолы
EP2234999A1 (en) 2007-12-21 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
ATE535515T1 (de) 2008-01-11 2011-12-15 Hoffmann La Roche Modulatoren für amyloid beta
EP2239265A1 (en) * 2008-01-28 2010-10-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
WO2012002773A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
CN103282346B (zh) 2011-01-13 2014-11-19 比皮艾思药物研发有限公司 用于制备苯基氨基甲酸酯衍生物的方法
US8901066B2 (en) 2011-06-15 2014-12-02 Basf Se Branched polyesters with sulfonate groups
MX341198B (es) 2011-06-15 2016-08-11 Basf Se Poliesteres ramificados con grupos sulfonato.
JP6089045B2 (ja) * 2011-12-27 2017-03-01 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 痛みの緩和または治療に使用するためのフェニルカルバメート化合物
WO2014142549A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compound and a composition for preventing or treating a memory loss-related disease comprising the same
WO2014142477A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
CN110383066B (zh) * 2016-12-09 2023-03-31 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CN110143935B (zh) * 2019-06-03 2022-09-30 华侨大学 一种2，5-二取代呋喃衍生物的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3689506D1 (de) 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
DE3541716A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue acrylsaeureamide
JPH03206042A (ja) 1990-01-06 1991-09-09 Takeda Chem Ind Ltd 降圧剤
ES2100943T3 (es) 1990-02-08 1997-07-01 Eisai Co Ltd Derivado de bencenosulfonamida.
JPH05194517A (ja) 1992-01-16 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08283219A (ja) 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
PL329875A1 (en) 1996-05-10 1999-04-12 Icos Corp Derivatives of carbolin
WO1998003166A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
US6407129B1 (en) 1997-03-31 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
EP1051181B1 (en) 1997-12-31 2004-03-17 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
GB9816984D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
PL349781A1 (en) 1999-02-26 2002-09-09 Merck & Co Inc Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
WO2001068585A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds
US20010051642A1 (en) 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
CZ20031795A3 (cs) 2000-12-04 2004-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
DK1465861T3 (da) 2001-12-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(N-sulfonamid)acetamidderivater som beta-amyloidhæmmere
JP2003206280A (ja) 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
DE10211101A1 (de) 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Katalysatoren und Verfahren zur Herstellung von Aminen
GB0207436D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7053088B2 (en) 2002-05-22 2006-05-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2527315B1 (en) 2002-05-31 2014-03-19 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as Alzheimer's disease, type 2 diabetes and Parkinson's disease
AU2003249937A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
US6900354B2 (en) 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
CA2514363A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP5010917B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
EP1701959A1 (en) 2003-12-22 2006-09-20 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1730118A1 (en) 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
CN101309916A (zh) 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
US20090048448A1 (en) 2005-11-18 2009-02-19 Ikuo Kushida Salts of cynnamide compound or solvates thereof
US20070117839A1 (en) 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1953154A4 (en) 2005-11-24 2013-11-20 Eisai R&D Man Co Ltd CINNAMIDE COMPOUNDS OF MORPHOLINE TYPE
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
KR101464651B1 (ko) 2006-03-09 2014-11-24 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 다환식 신나미드 유도체
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
WO2008097538A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
AU2008248129B8 (en) 2007-05-07 2013-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
RU2009140182A (ru) 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US20110009392A1 (en) 2007-08-06 2011-01-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators

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