[go: up one dir, main page]

MX2008013203A - Analogos de anilino-pirimidina fenilo y benzotiofeno. - Google Patents

Analogos de anilino-pirimidina fenilo y benzotiofeno.

Info

Publication number
MX2008013203A
MX2008013203A MX2008013203A MX2008013203A MX2008013203A MX 2008013203 A MX2008013203 A MX 2008013203A MX 2008013203 A MX2008013203 A MX 2008013203A MX 2008013203 A MX2008013203 A MX 2008013203A MX 2008013203 A MX2008013203 A MX 2008013203A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
phenyl
group
pyrimidin
compound
Prior art date
Application number
MX2008013203A
Other languages
English (en)
Inventor
Fuk-Wah Sum
Yongbo Hu
Mark Di Grandi
Emily NORTON
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2008013203A publication Critical patent/MX2008013203A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula III: (ver fórmula (III)) en donde R2, R3, y R5 son como se definen aquí.

Description

ANÁLOGOS DE ANILINO-PIRIMIDINA FENILO Y BENZOTIOFENO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud Provisional copendiente Serie No. 60/791 ,716 presentada en Abril 12, 2006, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia.
La presente invención se relaciona con análogos de anilino-pirimidina que son útiles para inhibir la actividad de la quinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor nuclear - B (NF-??) es un factor transcripcional que regula la expresión de genes importantes relacionados con la supervivencia celular. La activación del NF-KB es central para la respuesta inflamatoria porque este regula la expresión de citoquinas pro-inflamatorias tales como el factor de necrosis de tumor alfa (TNF-a). El TNF-a no solamente induce la inflamación, sino que también actúa como un factor de supervivencia para muchos cánceres y puede estimular la producción de factores angiogénicos. Se ha encontrado el TNF-a en cánceres de ovario, de mama, de próstata, de vejiga, y colorectales lo mismo que en linfomas y leucemias. El papel del NF-?? en el cáncer se ha aclarado adicionalmente por la investigación que muestra que el NF-KB promueve la tumorogénesis al suprimir la apoptosis y estimular la proliferación celular. Haefner, B. (2002) "NF-??: arresting a major culprit in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 653-663. Debido al papel del NF-?? en la tumorogénesis y la inflamación, los inhibidores de NF-?? pueden demostrar utilidad como agentes terapéuticos anti-cáncer y antiinflamación.
La forma primaria del NF-?? se retiene en el citoplasma de células en reposo por IKB, un inhibidor del NF-??. El NF-?? se activa mediante la estimulación de un complejo de quinasa celular conocido como el complejo de quinasa IKB ("I KK") , que comprende las subunidades ???a, ß, y ?. Luego de la estimulación mediante, por ejemplo, una toxina, una citoquina (tal como la TNF-a), o radiación ionizante, el I KK fosforita el kB y desencadena una degradación dependiente de la ubiquitinizacion mediante la vía proteasoma. Con el ??? destruido, el NF-?? está libre para ingresar en el núcleo y activar la trascripción. Hu, M. (2004) "??? Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOX03a," Cell, 1 17, 225-237. Haefner, B. (2002) "NF-??: arresting a major culprit in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 653-663.
La expresión aberrante del IKK se ha correlacionado con la activación del NF-KB, y, a su vez, la tumorogénesis y la proliferación celular. Niveles altos de IKK también pueden promover la tumorogénesis al regular negativamente otros factores de trascripción, tales como los factores FOXO. Hu, M. (2004) "??? Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOX03a," Cell, 1 17, 225-237. Así, al inhibir el IKK se puede inhibir la proliferación celular y la tumorogénesis. Se ha mostrado que otros derivados de anilino-pirimidina inhiben inapropiadamente la actividad alta de la quinasa. Ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,048,866. Sin embargo, subsiste la necesidad de tener agentes que inhiban de manera selectiva la actividad de la quinasa, que incluye la IKK. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVED DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención suministra los compuestos de fórmula III: En donde, R2 se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8, guanidinilo, ureido, imidazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido; un tianilo opcionalmente sustituido, un piracinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo [2.2.1 ]hepteno, un benzotiofeno opcionalmente sustitutito, un indol opcionalmente sustituido, y un benzafurano opcionalmente sustituido, en donde los anillos se pueden interrumpir opcionalmente mediante un grupo C=0; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo de benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=0, SO, o S02, y opcionalmente sustituido; un anillo monociclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene de 0 a 4 heteroátomos; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -S02R1°; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; y SR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; S02R °; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo monociclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 0 a 4 heteroátomos; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; y sus sales, solvatos, e hidratos.
La invención también comprende compuestos en donde R2 es NR7R8, y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, alquilhidroxi, alcanoilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbonilo, carboxilo, aralquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y COR9 en donde R9 es alquilo o aralquilo. R2 puede ser NH2, -(dimetilamino) etil, o -(dimetilamino)propil.
En una modalidad, la invención comprende los compuesto de fórmula III donde R2 es NR7R8, y donde R7 y R8 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno y 0 a 1 heteroátomos adicionales. R2 se puede seleccionar del grupo que consiste de un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, y un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, la presente invención comprende los compuestos de la fórmula III en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un piracinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo [2.2.1 ]hepteno, un benziotofeno opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido y un benzofurano opcionalmente sustituido, en donde los anillos se pueden interrumpir opcionalmente mediante un grupo C=0.
En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de fórmula III donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido y un anillo de benceno opcionalmente sustituido fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=0, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7 ,-SR7 -NR7R8 - -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluya un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula III en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos un a de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluya un benziotofeno no sustituido conectado en la posición 2.
En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de fórmula III en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benziotofeno no sustituido conectado en la posición 2.
En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de fórmula III en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente benzotiofeno, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo Ci-C5, F, Cl, Br, alcoxi C1-C5, amina, alquilamino Ci-C5, amida CrC5, éster C2-C5, o hidroxi, y el aquilo, alcoxi, alquilamino, o amida pueda ser opcionalmente sustituida con al menos un alquilo C C2 .alcoxi C1-C4, amina, C C2 alquilamino, amida C C , éster C2-C , hidroxi, tienilo, o fenilo.
En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de fórmula III en donde R3 es un grupo fenilo sustituido en la posición.
Los sustituyentes para R3 incluyen alquilo CrC5, F, Cl, Br, alcoxi C^Cs, amina, alquilamino C C5, amida C^Cs, éster C2-C5, o hidroxi, y el alquilo, alcoxi, alquilamino, o amida pueden ser opcionalmente sustituidos con al menos un alquilo CrC2, alcoxi C1-C4, amina, alquilamino C C2, amida C C , éster C2-C4, hidroxi, tienilo, o fenilo.
En otra modalidad, la invención comprende compuestos de la fórmula III donde un R3 es un grupo tienilo opcionalmente sustituido. El grupo tienilo puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, bromo, metilo.
En otra modalidad, la invención comprende compuestos de la fórmula III donde un R3 es hidrógeno o metilo. Preferiblemente, R5 es hidrógeno o metilo.
En otra modalidad, la invención comprende compuestos de la fórmula III donde un R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, y trifluorometilo. Preferiblemente, R6 es hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención suministra sustituyentes preferidos y compuestos específicos de fórmula III.
En otra modalidad, la presente invención también suministra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención suministra un método para inhibir la activación de quinasa, especialmente IKK, en un célula al suministra un compuesto de la presente invención. La presente invención también suministra un método para inhibir la actividad quinasa, especialmente IKK, en un mamífero, especialmente un humano, para administrar un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención también suministra un método para tratar una condición dependiente de quinasa, especialmente inflamación o cáncer; para administrar un compuesto de la presente invención.
En aún otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar enfermedades asociadas con activación NF-kB para administrar un compuesto de la presente invención.
En otras modalidades, la presente invención suministra métodos para tratar cáncer, condiciones inflamatorias o autoinmunes; condiciones cardiovasculares, metabólicas, o isquémicas; enfermedades infecciosas, particularmente infecciones virales; lo mismo que condiciones pre- o post-menopaúsicas, particularmente osteoporosis, mediante administrar un compuesto de la presente invención.
La presente invención también suministra métodos que comprenden adicionalmente administrar un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la ruta NF- B.
En otra modalidad, la presente invención suministra procesos para hacer un compuesto de fórmula III como se definió anteriormente. La presente invención también involucra intermediarios de estos procesos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1 a 8 ilustran reacciones ilustrativas de guanidina y enaminona de ejemplo.
Las Figuras 9 a 14 ilustran reacciones ilustrativas de desplazamiento de halógeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se relaciona con análogos de anilino-pirimidina, composiciones farmacéuticas, y métodos para usarlas. En una modalidad, la presente invención suministra un compuesto de fórmula I: I En donde: R es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, guanidinilo, ureido, imidazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos, siempre que el anillo heteroarilo no sea piridina, furano, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, o tiazol; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=0, SO, o S02, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; y -S02R1°; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, hidroximetilo, y alquilaminometilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=0, SO, o S02, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -S02R1°; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; y SR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; S02R10; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; Y sus sales, solvatos, e hidratos.
En algunas modalidades, los grupos R de la presente invención se sustituyen opcionalmente. A menos que se especifique de otra forma, opcionalmente sustituido significa que tienen cero, uno, o más de un sustituyente. A menos que se especifique de otra forma, sustituido significa que tienen uno o más sustituyentes. Los sustituyentes incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, carbonilo, carbamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, aralquil, ariloxi, alquiltio, ariltio, tioilo, -COOR9, -CONR7R8, NR7R8 (que incluyen aminas cíclicas como se describe más adelante), SR7, y -S02R °. Cuando el grupo sustituido es arilo o heteroarilo, los sustituyentes incluyen adicionalmente grupos metilo y grupos alquilo, alquenilo o alquinilo cíclicos o de cadena recta o ramificada con 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los sustituyentes en los grupos R también pueden ser opcionalmente sustituidos.
Halógenos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a flúor, cloro, bromo, y yodo.
A menos que se especifique de otra forma, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo tienen de 1 a 10 átomos de carbono y pueden ser rectos, ramificados o cíclicos.
Alquilo significa un hidrocarburo cíclico o no cíclico, de cadena recta o ramificada.
Alquenilo significa un hidrocarburo cíclico o no cíclico, de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 2 átomos de carbono e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono.
Alquinilo significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 2 átomos de carbono e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono.
Heteroátomo significa un átomo seleccionado entre nitrógeno, que se puede cuaternizar; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona.
Alcoxi significa un grupo -OR, en donde R es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo que se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos funcionales.
Hidroxi significa -OH.
Carbonilo significa una carbono unido a oxígeno con un enlace doble, es decir, C=0.
Amino significa el grupo -NH2.
Alquilamino significa el -NHR11 o NR11 donde R1 es un grupo alquilo C C4 que opcionalmente puede ser sustituido.
Los hidratos son compuestos sólidos que contiene moléculas de agua combinadas en una proporción definida como una parte integral del cristal.
Los solvatos son compuestos sólidos que contienen moléculas de disolvente combinadas en una proporción definida como una parte integral del cristal. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos fenilo y naftilo.
Heteroarilo significa un anillo heterociclo aromático, que incluye tanto sistemas de anillo mono- bi- y triciclicos, en donde por lo menos un átomo de carbono del sistema de anillo es remplazado con un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrol, pirazinilo, y tiazolilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a heteroarilos saturados o parcialmente saturados, que incluyen pero sin limitarse a pirazolina, oxazolona, tiazolona, tiadiazolona, piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina, benzoimidazolona, benzoxazolona, benzodioxazol, benzodioxazolona, benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 3,4-dihidroquinoxalina-2-ona, benzo[1 ,4]dioxeno-2-ona, y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina. Otro ejemplo de un anillo de benceno fusionado a un anillo heterocíclico incluyen, pero sin limitarse a benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidrobenzopiran, benzoxazolidinona, benzimidazolinona, benzooxazinona, indol, isoindol, benzotiofeno, quinolina, y isoquinolina. A menos que se especifique de otra manera, los grupos heteroarilo y heterocíclico contienen uno o más heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de azufre, nitrógeno, y oxígeno. Además, el heteroarilo o el anillo heterocíclico se pueden unir a la molécula del benceno, anillo de heteroarilo, o anillo heterocíclico.
En una modalidad, el grupo S02R2 está en la posición 3 del anillo de fenilo. En otra modalidad, el grupo S02R2 está en la posición 4 del anillo de fenilo de tal forma que el compuesto es un compuesto de fórmula II: II En donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definió aquí, incluyendo sales, solvatos, e hidratos del compuesto de fórmula II. [0001 ] En otra modalidad, R1 y R4 son hidrógeno y el grupo -S02R2 es En la posición 4 del anillo de fenilo para producir un compuesto de fórmula III: En donde R2, R3, R5, y R6 están definidos como se describió aquí, incluyendo sales, solvatos, e hidratos del compuesto de fórmula III.
[0002] En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, guanilidino, ureído, imidízolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxí;
[0003] En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, ¡midazolilo opcionalmente sustituido, y alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida, R2 es NR7R8, y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, y alquilamino (incluyendo aminas cíclicas), alquilhidroxi, alcanoilo, alcoxí, alcoxicarbonilo, carbonilo, carboxilo, aralquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, y COR9 en donde R9 es alquilo o aralquilo. En una modalidad preferida, R2 es NH2, -(dimetilamino)etilo, o -(dimetilamino)propilo.
[0004] En otra modalidad de R2, R7 y R8 juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituidos que contiene entre 0 a 4 heteroátomos. En una modalidad, R2 en un grupo heterocíclico de 5 a 6 opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y 0 a 1 heteroátomos adicionales. R2 puede ser, por ejemplo, un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, o un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
[0005] En una modalidad, R2 es NR7R8, y R2 se selecciona del grupo que se da como conjunto 2a: Conjunto 2a: -(dimetilamino)etil -(dimetilamino)propil
[0007] En una modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo para-sustituido, un trienilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo opcionalmente sustituido, un biciclo [2.2.1 ]hepteno opcionalmente sustituido, un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, y un benzofurano opcionalmente sustituido en donde los anillos se pueden interrumpir opcionalmente .mediante un grupo C=0, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado a la posición 2.
[0008] En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, y un anillo benceno opcionalmente sustituido fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=0, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluya un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
[0009] En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
[0010] En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2. [001 1] En aún otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo C C5, F, Cl, Br, alcoxi C C5, amina, alquilamino C C5 o, amida CrC5, éster C2-C5, o hidroxi, y el alquilo, alcoxi, alquilamino, o amida puedan ser opcionalmente sustituidas con al menos un alquilo CrC2, alcoxi C C , amina, alquilamina C C2, amida C C4, éster C2-C , hidroxi, tienilo, o fenilo.
[0012] En una modalidad, R3 es un grupo fenilo sustituido en la posición para.
[0013] Los sustituyentes preferidos para R3 incluyen alquilo C1-C5, F, Cl, Br, alcoxi C C5, amina, alquilamino C C5, amida C C5, éster C2-C5, o hidroxi, y el alquilo, alcoxi, alquilamino, o amida puede ser opcionalmente sustituida con al menos un alquilo C C2, alcoxi C1-C4, amina, alquilamino C1-C2, amida C C4, éster C2-C4, hidroxi, tienilo, o fenilo. Los sustituyente más preferidos para R3 incluyen alcoxi, trifluorometilo, fluoro, hidroxi, NR7R8 donde R7 es COR9 y R8 es hidrógeno.
[0014] En una modalidad R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo. En otra modalidad, R5 es hidrógeno o metilo. En una modalidad preferida, R5 es hidrógeno.
[0015] En una modalidad R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalemnte sustituido; un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo de benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=0, SO o S02, y opcionalmente sustituido; y un anillo monocíclico o policiclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos ; NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -S02R10 ; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi, alcoxi; OR7; y SR7. En otra modalidad, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, o trifluorometilo. En una modalidad preferida, R6 es hidrógeno.
[0016] En una modalidad R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido ; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi, alcoxi; alquilaminao; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; S02R1°; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos que contienen 0 a 3 heteroátomos; opcionalmente R7 y R8 forman juntos un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 1 1 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos.
[0017] En una modalidad, R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
[0018] En una modalidad, R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido y NR7R8.
[0019] La invención también incluye sales, solvatos, e hidratos de los compuestos descritos.
[0020] Donde está presente, la invención también incluye isómeros individualmente o como una mezcla, tales como enatiómeros, diastereómeros, e isómeros posicionales.
[0021] Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen los siguientes compuestos y sales, solvatos, e hidratos de estos. 1 . 4-{[4-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida 2. /V-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(4-{4-[2-(2-tienil )etoxi]fenil}-pirimidin-2- il)amino]bencenosulfonamid 1 -fenil-3-(4-(2-(4-sulfonamilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2- 3. ilcarbamato de terc-butil 4. 4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida 5. 4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida 6. 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de 4-(2-(4- sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 7. 2-amino-3-fenilpropanoato de 4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 8. 2-amino-2-fenilacetato de 4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 9. 2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida 1 -fenil-3-(4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato 10. de (S)-terc-butilo 1 1. 1 -fenil-3-(4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo 12. (S)-4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2- ilamino)bencenosulfonamida 13. (R)-4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2- ilamino)bencenosulfonamida 14. (S)-4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pinmidin-2- ilamino)bencenosulfonamida 15. (R)-4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pirimidin-2- ilamino)bencenosulfonamida 16. 2-(terc-butox¡carbonilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-4-(2-(4- sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 17. 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fen¡lpropanoato de (R)-4-(2-(4- sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 18. 2-amino-3-fenilpropanoato de (S)-4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4- il)fenilo 19. 2-amino-3-fenilpropanoato de (R)-4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4- il)fenilo 20. 2-amino-2-fenilacetato de (S)-4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 21. 2-amino-2-fenilacetato de (R)-4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo 22. (S)-2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanamida 23. (R)-2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfanoilfenilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanamida La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula I, II, o III pueden permitir la formación de sales de los compuestos. Sales adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición ácida derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, es una sal formada de un grupo nitrógeno ácido y uno básico de un agente farmacéuticamente activo. Sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sulfato; citrato, acetato; oxalato; cloruro; bromuro; yoduro; nitrato; bisulfato; fosfato; fosfato ácido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato ácido; tartrato; oleato; tannato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; succinato; maleato; gentisinato; fumarato; gluconato; glucaronato; sacarato; formato; benzoato; glutamato; metanosulfonato; etanosulfonato; bencenosulfonato; p-toluenosulfonato; pamoato (es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)); y sales de ácidos grasos tales como caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato, y sales de linolenato. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un agente farmacéuticamente activo que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas sustituidas con hidroxi o no sustituidas; dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-aminas de alquilos menores), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di-alquilos menor-N-(hidroxi alquilos menor)-aminas} tales como N,N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y ácidos amino tales como arginina, lisina, y similares.
Las sales de adición ácida incluyen clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos, o isetionatos, arilsulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio o de calcio, y sales de amina orgánica tales como morfolina, piperidina, dimetilamina o sales de dietilamina.
Sales particularmente útiles de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, especialmente las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la presente invención suministra procesos para hacer un compuesto de fórmula I, II o III como se definió anteriormente. La presente invención también comprende los intermedios de éstos procesos. A través de la descripción de los procesos, los grupos R numerados son definidos anteriormente con respecto a la fórmula I, y los grupos R genéricos (no numerados) representan sustituyentes independientes como se describió anteriormente. Los compuestos mostrados en las figuras son numerados por el número de figura y, en donde sea apropiado, también se incluye una nota entre paréntesis que designa la estructura general correspondiente. El término "hacer reaccionar" incluye, pero no se limita a, agregar, agitar, calentar, calentar a reflujo, disolver, titular, y cualquier combinación de ellos. Una persona versada en la técnica podrá apreciar el significado de hacer reaccionar dados los componentes de la reacción y dados los ejemplos provistos aquí. Los procesos preferiblemente incluyen una etapa de aislar el compuesto de fórmula I.
En una modalidad, la presente invención suministra métodos para preparar un compuesto de fórmula I al hacer reaccionar una enaminona y una guanidina (Esquema 1 ). En una modalidad, una enaminona de fórmula G-1 se hace reaccionar con una guanidina de fórmula G-2 en la presencia de 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP).
Esquema 1 : S<¾NR?R8 En el Esquema 1 ilustrativo mostrado anteriormente, el proceso produce un compuesto de fórmula I en donde R2 es NR7R8, y R\ R4, R5 son cada uno are hidrógeno.
Preferiblemente, la reacción es conducida en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidróxido de potasio.
La enaminona G-1 se puede preparar por cualquier método conocido en la técnica, tal como la reacción de un derivado de acetilo con un acetal, preferiblemente dimetil acetal de ?,?-dimetilformamida, o terc-butoxibis(dimetilamino)metano. Ver Figura 1.
La guanidina G-2 se puede preparar al hacer reaccionar una amina de fórmula G-3 con cianamida o 1 -H-pirazol-1 -carboximidina. Ver también Figura 1.
C-3 Alternativamente, la guanidina G-2 se puede preparar al hacer reaccionar una sulfonamida halogenada de fórmula G-4 con guanidina. Ver Figura 2. halógeno En otra modalidad del Esquema 1 , el grupo S02R2 se agrega después de la formación de la pirimidina. Éste método incluye las etapas de: hacer reaccionar una enaminona G-1 con un derivado de guanidina de fórmula 3-1 y NMP para formar una pirimidina; hacer reaccionar la pirimidina con ácido clorosulfonico para formar un cloruro de sulfonilo de fórmula 3-3; y hacer reaccionar el cloruro de sulfonilo 3-3 con una amina que tiene la fórmula HNR7R8 para formar un compuesto de fórmula I. Ver Figura 3.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para preparar un compuesto de fórmula I mediante desplazamiento de halógeno (Esquema 2). Las reacciones del Esquema 2 pueden ser conducidas en un disolvente, preferiblemente dioxano. En una modalidad preferida de las reacciones del Esquema 2, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo tienilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, del esquema 2, el esquema 2a mostrado adelante, una amina G-3 se hace reaccionar con una pirimidina halogenada de fórmula G-5. Preferiblemente, el halógeno de la pirimidina halogenada es cloro. Preferiblemente, la reacción es conducida en la presencia de ácido p-toluenosulfónico.
Esquema 2a En otra modalidad del Esquema 2, el esquema 2b mostrado adelante, una sulfonamida halogenada de fórmula G-4 se hace reaccionar con una pirimidina de fórmula G-6. Preferiblemente, el halógeno de la sulfonamida halogenada es bromo. Preferiblemente, la reacción incluye una etapa de agregar terc-butóxido de sodio (NaOtBu). También, la reacción es conducida preferiblemente en la presencia de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP).
Esquema 2b: En el Esquema 2's ilustrativo mostrado anteriormente, el proceso produce un compuesto de fórmula I en donde R2 es NR7R8, y R1 , R4, R5 son cada uno hidrógeno.
Los materiales de partida usados son materiales comercialmente disponibles o fácilmente preparados por aquellos versados en la técnica. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de la reacción pueden ser modificados por aquellos versados en la técnica. En donde sea apropiado, los métodos descritos aquí pueden llevarse a cabo con materiales de partida, intermedios y/o reactivos ligados a un soporte sólido (por ejemplo, ver Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996)).
En otra modalidad, la presente invención también suministra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas son preparadas de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describió en la Remingtons Pharmaceutical Sciences, edición 17, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables.
En otra modalidad, la presente invención suministra un método para inhibir la acción de la quinasa especialmente IKK, mediante suministrar uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención. Suministrar incluye, pero no se limita a, la administración mediante métodos farmacéuticos aceptables y vías de administración conocidas por aquellos versados en la técnica. Suministrar también significa exponer a o poner en contacto con. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de la quinasa, particularmente la IKK. Inhibir incluye la inhibición total lo mismo que la disminución o reducción. Sin estar ligado por ninguna teoría, mediante bloquear la asociación de ???ß e ? ?a, los compuestos de la presente invención se creen que inhiben la afinidad del complejo IKK de fosforilar el ???. Como tal, el NF- ? no es liberado y no ingresa al núcleo para activar la trascripción.
Diversos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de IKK. Por ejemplo, un ensayo de ligado demuestra que los compuestos de la presente invención afectan la asociación de ???ß e ???a. El ensayo de ligado es llevado a cabo al poner en contacto compuestos de la presente invención con la enzima ???ß y el sustrato ???a y luego detectar si el compuesto inhibe la asociación de ???ß e ? ?a. Los compuestos de la presente invención que inhiben la asociación de ???ß e ???a y como tal pueden inhibir la capacidad del IKK al fosforilar IkB y como tal pueden inhibir la liberación de NF-?? y la trascripción de genes controlados por NF-Kb.
La presente invención también suministra un método para inhibir la actividad de la quinasa, especialmente IKK en un mamífero, especialmente un humano, al administrar una cantidad inhibidora de quinasa, especialmente una cantidad inhibidora de IKK, de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Administrar incluye todos los métodos farmacéuticos aceptables y vías de administración conocidas por aquellos versados en la técnica.
Debido a que la IKK juega un papel clave en la inflamación, el crecimiento celular, y la tumorogénesis, los compuestos que inhiben IKK pueden ser útiles como agentes anti-inflamación y anti-cáncer. De acuerdo con lo anterior, una modalidad suministra un método para tratar una condición dependiente de quinasa, tal como una condición dependiente de IKK, que comprende administrar a un sujeto una cantidad inhibidora de quinasa, tal como una cantidad inhibidora de IKK de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Las condiciones dependiente de quinasa, incluyen condiciones dependiente de IKK, incluyen, pero no se limitan a enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y lupus sistémico eritematoso; rechazo de transplante, injerto versus enfermedad anfitriona, trastorno hiperproliferativo tales como tumores, soriasis, formación de pannus en artritis reumatoide, y reestenosis seguido por angioplastia y aterosclerosis, osteoporosis y en enfermedades en las cuales las células reciben señales pro-inflamatorias tales como asma, enfermedad inflamatoria del intestino, y pancreatitis.
Las composiciones farmacéuticas que comprende compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad de la quinasa, particularmente IKK. La inhibición de la quinasa a su vez inhibe la expresión posterior de genes responsables de condiciones dependientes de quinasa tales como inflamación y cáncer. Por ejemplo, inhibir la IKK inhibe la activación de NF- ?, lo que a su vez reduce la expresión de genes dependientes de NF-??. Debido a que en los genes dependientes de NF- ? han sido correlacionados con inflamación y cáncer, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que inhiben en la IKK pueden ser útiles para tratar la inflamación y el cáncer.
La presente invención también suministra métodos para tratar enfermedades asociadas con la activación NF-?? al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Tratar incluye, pero no se limita a, tratamiento completo, en donde los síntomas no han sido vistos, lo mismo que reducir los síntomas y mejorar los síntomas. La frase "tratar", "tratamiento de", y similares incluye el mejoramiento o la cesación de una condición específica. Las enfermedades asociadas con la activación de NF- ? incluyen, pero no se limitan a, desordenes inflamatorios; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma; dermatosis, incluyendo soriasis y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes; rechazo de tejidos y órganos; enfermedad de Alzheimer; infarto; epilepsia; enfermedad de Parkinson, aterosclesrosis; reestenosis; cáncer, incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y ciertas infecciones virales, incluyendo SIDA; osteoartritis; osteoporosis; y Ataxia Telangiectasia.
En una modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar cáncer al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. El cáncer incluye un crecimiento anormal de células, que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos a hacer metástasis (es decir distribuirse o regarse). Tratar el cáncer involucra, pero no se limita a inhibir o reducir la proliferación de células tumorales, el crecimiento de células tumorales, e inhibir la tumorogénesis. El cáncer incluye, pero no se limita al cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmones, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñon, cerviz, sangre, laringe, esófago, testículos, vejiga urinaria, ovarios o útero.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición inflamatoria o autoinmune al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Tratar la inflamación involucra, pero no se limita a reducir la inflamación y tratar una condición inflamatoria. Las condiciones inflamatorias y autoinmunes incluyen, pero no se limitan a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria de intestino, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerativa, colitis diabrótica, enfermedad de Crohn, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, soriasis, eczema, dermatitis, urticaria, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig, sepsis, conjuntivitis, síndrome de distensión respiratoria aguda, púrpura, pólipo nasal, lupus eritematoso, conjuntivitis, conjuntivitis vernal, auto reumatismo crónico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, polimiositis, dermatomiositis (DM), poliaritis nodoa (PN), enfermedad mixta de tejido conectivo (MCTD), y síndrome de Sjoegren.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición cardiovascular, metabólica o isquémica al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Las condiciones cardiovasculares, metabólicas e isquémicas incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis, reestenosis seguido por angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, resistencia a la insulina, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad policística del ovario, hipertensión, síndrome X, osteoporosis, disfunción eréctil, caquexia, infarto de miocardio, enfermedades isquémicas de corazón riñon, hígado, y cerebro, rechazos de transplante de órganos, injertos versus enfermedad anfitriona, choques de endotoxina, y múltiples fallas de órganos.
En aún otra modalidad adicional, la presente invención suministra, métodos para tratar una enfermedad infecciosa, particularmente una infección viral, al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Las infección virales, pero no se limitan a aquellas causadas por el virus de inmuno deficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de la leucemia de las células T humanas, y el virus de Epstein-Barr.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición pre o post menopausica al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. En particular, una composición farmacéutica de la presente invención puede ser usada para tratar la osteoporosis. Tratar la osteoporosis incluye prevenir la osteoporosis lo mismo que combatir la condición existente.
La presente invención también suministra métodos para inhibir y tratar adicionalmente que comprende administrar un inhibidor adicional de una quinasa de proteína de la ruta NF-??. LOS inhibidores de una quinasa de proteína de la ruta NF-KB incluyen, pero no se limitan a inhibidores de IKK e inhibidores de ISK-3. Los inhibidores de IKK incluyen, pero no están limitados a carboxamidas heterocíclicas, benzimidazoles sustituidos, índoles sustituidos, ß-carbolinas tales como PS-1 145, SPC0023579, SPC839/AS602868 (AS2868), NVPIKK004, y NVPIKK005. Los inhibidores de GSK-3 incluyen, pero no se limitan a maleimidas tales como SB4101 1 1 , SB495052, SB517955, SB216763, SB415286, derivados de ácido diamino-1 ,2,4-triazol carboxílicos y derivados de 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2,5,-diona, diaminotiazoles, compuestos bicíclicos, derivados de pirazina, derivados de pirimidina o piridina, y derivados de purina tales como CT98014, CT98023, CT99021 , derivados de 2-amino-3-(alquil)-pir¡midona, derivados de IH-imidazol-4-amina, y derivados de 3-¡ndolil-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-d¡ona. Haefher, B. (2002) "NF-??: arresting a major culprit in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 658.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender el compuesto de la presente invención sólo o en combinación con otros compuestos inhibidores de quinasa o agentes quimíoterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano y derivados tales como paclitaxel o docetaxel, taxanos encapsulados, CPT-1 1 , derivados de camptotecína, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicína, epirubicina, etoposida, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatina, estramustina, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, y Herceptina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes son agregados a la composición para una variedad de propósitos.
Los diluyentes incrementan la masa de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer una forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición más fácil para el paciente y para el que suministra el cuidado para su manejo. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que son compactas en una forma de dosificación, tal con una tableta, pueden incluir excipientes cuya función incluye ayudar a ligar el ingrediente activo y otros excipientes juntos luego de la compresión. Los ligadores para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo (por ejemplo Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio, y almidón.
La taza de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede incrementarse mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sodio (por ejemplo Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma de guar, silicato de magnesio aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de sodio almidón (por ejemplo Explotab®) y almidón.
Los deslizantes pueden ser agregados para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato tribásico de calcio.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante compactación de una composición en polvo, la composición está sometida a presión desde un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies de punzón y troquel, lo que causa que el producto tenga agujeritos y otras irregularidades superficiales. Un lubricante puede ser agregado a la composición para reducir la adhesión y la facilidad de liberación del producto del punzón y troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurel sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los Agentes saborizantes y promotores del sabor hacen que una forma de dosificación sea más gustable al paciente. Agentes de sabor comunes y promotores de sabor para productos farmacéuticos que pueden ser incluidos en la composición de la presente invención e incluyen el maltol, la vanilina, la vanilina de etilo, el mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también pueden ser tinturadas usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar al paciente su identificación la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria.
En composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el compuesto de la fórmula I y cualquier otro excipiente sólido son disueltos o suspendidos en un vehículo líquido, tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsificantes para dispersar uniformemente por toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en un vehículo líquido. Los agentes emulsificantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, cafeína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, cetostearilo alcohol y cetil alcohol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente promotor de la viscosidad para mejorar la sensación en los labios del producto y/o recubrir el recubrimiento protector del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen acacia, bentonita ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, cetosteatilo alcohol, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma de guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, polivinil alcohol, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de sodio almidón, almidón tragacanto y goma de xantano.
Agentes endulzantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida pueden ser agregadas para mejorar el sabor.
Preservativos y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y etilenediamina ácido tetraacético pueden ser agregados a niveles seguros para ingestión para mejorar la estabilidad del almacenamiento.
De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede también contener un amortiguador tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente mediante la formulación científica basada en la experiencia y consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia en el campo Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo, subcutánea, intramuscular, e intravenosa), inhalante y oftálmica. La administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición a ser tratada. Las dosificaciones pueden convenientemente ser presentadas en formas de dosificación unitarias y preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las artes farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, bolsas, pastillas y pildoras, al igual que jarabes líquidos, suspensiones y elixires.
La forma de dosificación de la presente invención, puede ser una cápsula que contiene la composición, Tal como una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cubierta dura o suave. La cubierta puede estar hecha de gelatina y opcionalmente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente o pacificador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden ser formulados en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Una composición para hacer tabletas o para llenar cápsulas se puede preparar mediante granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, alguno o todos los excipientes y los ingredientes activos en forma de polvo son mezclados y luego son mezclados adicionalmente en la presencia de un líquido, típicamente agua, que causa que los polvos se aglomeren en gránulos. El granulado es tamizado y/o molido, secado y luego tamizado y/o molido hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado puede entonces ser tableteado u otros excipientes pueden ser agregados antes de formar las tabletas, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para formación de tableta se puede preparar convencionalmente mediante mezclado en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes que se pueden compactar en un lingote o una lámina y luego convertida en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden ser comprimidos posteriormente en una tableta.
Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede ser comprimida directamente en una forma de dosificación compactada, usando técnicas de compresión directas. La compresión directa produce una tableta más uniforme en gránulos. Los excipientes que son particularmente bien adecuados para la compresión directa en la formación de tabletas incluye la celulosa microcristalina, la lactosa secada por rociado, el dihidrato de fosfato de dicalcio, y el sílice coloidal. El uso apropiado de éstos y otros excipientes en la formación de tabletas por compresión directa es conocido por aquellos versados en la técnica con experiencia en formulación particular de formación de tabletas por compresión directa.
Un llenado de cápsula de la presente invención puede incluir cualquiera de las mezclas anteriormente mencionadas y granulados mencionados que fueron descritos con referencia a la formación de tabletas, sin embargo, ellos no son sometidos a una etapa de formación de tableta final.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica comprendidos por la invención no están restringidos específicamente, y pueden ser administrados en diversas preparaciones dependiendo de la edad, sexo, y síntomas del paciente. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas pueden ser administrados oralmente. Preparaciones para inyección pueden ser administradas individualmente o mezcladas con transfusiones por inyección tales como soluciones de glucosa soluciones de ácido amino intravenosamente. Si es necesario, las preparaciones de inyección pueden ser administradas únicamente intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, o intraperitonealmente. Los supositorios pueden ser administrados dentro del recto.
La cantidad del compuesto de fórmula I contenido en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no está restringida específicamente, sin embargo, la dosis debería ser suficiente para tratar, mejorar, o reducir los síntomas objetivados. La dosis de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención dependerá del método de uso, la edad, sexo, y la condición del paciente.
Habiendo descrito la invención, la invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS ESQUEMA 1 : LA REACCIÓN DE GUANIDINA Y ENAMINONA Ejemplo 1 : Preparación de 4-f4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilaminol-bencenosulfonamida (compuesto de ejemplo 4) Ver Figura 1 Etapa 1 : Se disuelve 2-Acetil-5-clorotiofeno (0.8 g, 5 mmol) en dimetilformamida dimetilacetal (6 mL), y se calienta la solución a reflujo durante 3 hrs. Se evapora el disolvente para obtener la 1 -(5-cloro-tiofen-2-il)-3-dimetilamino-propenona cruda.
Etapa 2: Una mezcla de sulfanilamida (0.86 g, 5 mmol) y HCI 1 -H-pirazol-1 -carboxamídina (0.73g, 5 mmol) en 3 mL de nitrobenceno se calienta a reflujo durante 2 hrs. Se decanta la solución a partir del sólido que se forma. Se agrega N-butanol (8 mL), solución de NaOH acuosa (0.73 mL 10N), y la 1 -(5-cloro-tiofen-2-il)-3-dimetilamino-propenona cruda al sólido. Se calienta la reacción a reflujo durante la noche. A la reacción se le permite enfriar, y se recolecta el producto por filtración y se enjuaga con dietil éter para obtener 8.3 mg del compuesto del título como un sólido tostado. Datos LC/MC (Condición A; ión molecular y tiempo de retención): m/z 367 (M+H); 2.85 min.
Los compuestos de ejemplo 5-34 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Condiciones HPLC (Condición A): Hewlett Packard 1 100 MSD con Software ChemStation; columna Xterra C18, 30 mm x 2.1 mm, tamaño de partícula 5µ, a 50° C; disolvente A: Agua (0.02% de amortiguador de ácido fórmico); disolvente B: Acetonitrilo (0.02 % de amortiguador de ácido fórmico); Gradiente: Tiempo 0: 5% B; 0.3 min: 5% B; 3.0 min: 90% B; Retención 90% B 2 min; Tasa de flujo: 1 .0 mL/mín; Detección: 254 nm DAD; Modo de Exploración Negativo API-ES 150-700; Fragmentor 70 mV.
Ejemplo 1 b: Preparación de 4-r4-(5-Piridin-2-iletinil-tiofen-2-il)-pir¡midin-2-ilaminol-bencenosulfonamida (compuesto de ejemplo 35) Ver Figura 1 .
Etapa 1 : 4-[4-(5-Bromo-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida se prepara por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a. 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 7.19 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.58 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H); Datos LC/MC (Condición A; ión molecular y tiempo de retención): m/z 41 1 y 413 (M+H); 2.59 min.
Etapa 2: Un recipiente de vidrio para reacción para microondas de 10 mi con una barra agitadora que contiene acetato de paladio (5 mg, 22 pinol), tri-o-tolilfosfina (13 mg, 44 pinol), y 4-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida (80 mg, 200 pmol). Se agrega dimetilformamida anhidra (DMF) (3.5 mL), 2-etinilpiridina (46 mg, 450 prnol), y trietilamina (50 µ?_) al recipiente de reacción. Se sella el recipiente de reacción y se calienta a 180° C durante 660 segundos en un reactor de microondas (Emrys Microwave Reactor, personal Chemistry AB, Uppsala, Suiza). Se filtrareacción a través de celita, se concentra, se redisuelve en dimetilsulfóxido (DMSO), y se purifica por HPLC de fase reversa (RP) para obtener 10 mg del compuesto del título. Datos LC/MC (Condición A; ión molecular y tiempo de retención): m/z 434 (M+H); 2.52 min.
Ejemplo 2: Preparación de N-[4-(Morfolin-4-ilsulfonil)fen¡n-4-[4- (trifluorometil)fenillpirimidin-2-amina (compuesto de ejemplo 39) Ver Figura 2.
Etapa 1 : Preparación de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]morfolina A una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (3.97 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (40 mi), a 0o C, bajo nitrógeno, con agitación, se agrega morfolina (4.4 mL, 50 mmol). Se agita la mezcla a 0o C durante 15 min. y luego se calienta a temperatura ambiente durante 18 hrs. Se filtra la suspensión resultante, y se agita el filtrado con 10% de carbonato de potasio durante 2 hrs. Se evapora el cloruro de metileno, y se filtra la suspensión acuosa, y se lava el precipitado con agua, y luego se seca en vacío para dar 5.0 g de un sólido blanco; pf 106-107° C; MS (APCI) m/z 246.1 (M+H).
Etapa 2A: Preparación de N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]guanidina Una mezcla de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]morfolina (0.25 g, 1 mmol), carbonato de cesio (1 .30 g, 4 mmol), y carbonato de guanidina (1.08 g, 6 mmol) en 2 mi de 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) se agita de 85 a 90° C durante 24 hrs. Esta luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con éter. Se filtra la suspensión resultante, y se extrae el precipitado con tetrahidrofurano (THF) para producir, después de la evaporación del disolvente, 0.12 g de un sólido amarillo; pf 102-105° C; MS (ESI) m/z 285.1 (M+H); HRMS: calculado para C H^OsS, 284.0943; encontrado (ESI_FT), 285.101 1 (M+H).
Etapa 2B: Preparación de (2E)-3-(dimetilamino)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -ona Una solución de 4'-(trifluorometil)acetofenona (9.60 g, 50 mmol) en 25 mi de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA) se agita de 105 a 1 10° C durante 20 hrs. Esta luego se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con hexanos. Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con hexanos para dar 10.93 g de un sólido amarillo; pf 96.5-98° C; MS (ESI) m/z 244.1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-amina Una mezcla de N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]guanidina (85 mg, 0.3 mmol), (2E)-3-(dimetilamino)-1-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -ona (43 mg, 0.18 mmol), y carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol) en 1 mi de 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU) se agita de 105 a 1 10° C durante 18 hrs. Esta luego se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua (15 mi). Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con ácido cítrico diluido y agua, y luego se disuelve en acetato de etilo. Se pasa la solución orgánica a través de una almohadilla de gel de sílice, y se evapora el filtrado. Se tritura el residuo con una mezcla de cloruro de metileno y hexanos para dar 63 mg de un sólido amarillo; pf 240-241 ° C; MS (ESI) m/z 465.2 (M+H); HRMS: calculado para 464.1 130; encontrado (ESI_FT), 465.1 1835.
Ejemplo 3: Preparación de A/-(3-hidroxipropil)-4-((4-[4-(tr¡fluorometil)fen¡npirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida (compuesto de ejemplo 68) Ver Figura 3.
Etapa 1 : Preparación de A/-fenil-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina Una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -ona (0.49 g, 2 mmol) y sal carbonato de fenilguanidina (0.30 g, 2.2 mmol) en NMP (4 mi), se agita a 120° C durante 2 días. Esta luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (40 mi). Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con 50% de solución de cloruro de amonio, agua, y hexanos, y luego se seca en vacío para dar 0.56 g de un sólido blancuzco; pf 162-163° C; HRMS: calculado para C17H12F3N3, 315.0983; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 316.1048.
Etapa 2: Preparación de cloruro de 4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]pi midin-2-il}amino)bencenosulfonilo Una solución de /\/-fenil-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (0.16 g, 0.5 mmol) en 1 .5 mi de ácido clorosulfónico se agita de 65 a 70° C durante 1 hr. Esta luego se enfría a temperatura ambiente, y se agrega lentamente a una mezcla agitada de hielo y agua. Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con agua y luego se seca en vacío para dar 0.24 g de un sólido amarillo; pf 186-188° C; HRMS: calculado para C^HuCIFaNaOzS, 413.0213; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 414.02984.
Etapa 3: Preparación de A/-(3-hidroxipropil)-4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]pirim¡din-2-il}amino)bencenosulfonamida A una solución de cloruro de 4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonilo (0.10 g, 0.25 mmol) en 2 mi de acetato de etilo se agrega 3-amino-1 -propanol (0.19 g, 2.5 mmol) con agitación, a 0o C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se apaga con agua (10 mi). Se evapora el acetato de etilo, se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con agua, y hexanos, y luego se seca en vacío para dar 0.10 g de un sólido blanco; pf 204-205° C; HRMS: calculado para C^FaN^S, 452.1 130; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] +), 453.12161 .
Ejemplo 4: Experimentos generales para la preparación de sulfonamidas primarias de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina Ver Figura 4.
Moléculas objetivo de anilina de estructura (I) también pueden ser preparadas utilizando el primer procedimiento destacado por Bredereck (Bredereck, H. et al. Ber., Dtsch. Chem. Ges. 1964, 97, 3397). Las aminas (G-3) se pueden convertir a las aril guanidinas correspondientes (G-2) utilizando pirazol-1 -carboxamidina de acuerdo con el procedimiento de Bernatowicz (Bernatowicz, M.S. et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2497). Se pueden combinar las guanidinas con 3-dimetilamino-1 -aril/heteroaril-propenonas (G-1), preparadas al calentar cetonas de metilo (4-3) con DMF DMA, en la presencia de una base tal como KOH, NaOH, o Et3N, o un ácido tal como HOAC en EtOH caliente o MeOH para dar las 2-aminopirimidinas (I) deseadas.
Etapa 1 : Preparación de 3-dimetilamino-1 -aril/heteroaril-propenona (G-1) Una solución de 0.1 M de una cetona de metilo se calienta a 30° C durante 12 h. Después de enfriar a 23° C, se evaporan todos los volátiles. Se disuelve el material restante en un mínimo de CH2CI2 y se pasa a través de un cartucho de gel Si02 SPE corto que eluye con CH2CI2 adicional. Se concentra el eluyente en un volumen mínimo, y se agrega una cantidad igual de hexanos. El enfriamiento a 5o C produce cristales del compuesto del título como un sólido naranja o amarillo.
Etapa 2: Preparación de sulfonamidas primarias de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina (I) Se combina anilina (1 equiv.) con 1.5 equiv. de clorhidrato de 1 H-pirazol-1 -carboxamidina como una solución nitrobenceno 0.1 M y se calienta a 200° C durante 6 h. Después de enfriar a 23° C, se agrega 1 equiv. de 3-dimetilamino-1 -aril/heteroaril-propenona seguido por 1 .25 equiv. de KOH, EtOH (volumen igual al del nitrobenceno) y H20, (1/10 del volumen de EtOH). Se calienta esta mezcla a 120° C durante 12 h, se enfría a 23° C, y se evapora en un Speed-Vac. Se disuelve este material crudo en 0.5 ml de DMSO: 1.5 ml de MeCN, se filtra a través de un GMF de 0.45 µ??, y se purifica en un HPLC Gilson, utilizando una columna Phenomenex LUNA C18: 60 mm x 21 .20 mm I.D. , tamaño de partícula de 5 um: con gradiente de elusión ACN/agua (que contiene 0.2% de TFA o Et3N). Se analizan las fracciones apropiadas por LC/MS. Para aislar el compuesto del título, se combinan las fracciones puras y se evapora el disolvente en un Speed-Vac.
Condiciones HPLC: Instrumento-Agilent 1 100; Columna: Keystone Aquasil Cl 8 (como la anterior); Fase Móvil A: 10 mM de NH4OAC en 95% de agua/5% de CAN; Fase Móvil B: 10 mM de NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN; Tasa de Flujo: 0.800 ml/min; Temperatura de Columna: 40° C; Volumen de Inyección: 5 ul; UV: monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm; Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera.
Tabla de Gradiente: Tiempo (min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 0 5.5 0 Condiciones S: Instrumento: Agilent MSD; Modo de Ionización: API-ES; Temperatura de Gas: 350 C; Gas de Secado: 1 1 .0 L/min. ; Presión de Nebulizador: 55 psig; Polaridad: 50% positiva, 50% negativa; VCap: 3000 V (positivo), 2500 V (negativo); Fragmentor: 80 (positivo), 120 (negativo); Escala de Masa: 100-1000 m/z; Umbral: 150; Tamaño de etapa: 0.15; Ganancia: 1 ; Ancho de pico: 0. 5 min.
Ejemplo 5: Se agrega el enamino a una solución de la guanidina sustituida en NMP, y se calienta la mezcla a 105° C durante 48 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente. Se agrega agua, y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se remueve el disolvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con DCM/EtOAc/MeOH (8:8: 1 ).
El compuesto de ejemplo 1 se puede sintetizar de acuerdo con este método.
Ejemplo 6: Preparación de 4-[(4-{4-[(1 E)-3-hidroxiprop-1 -en-1 -¡nfenil>pirimidin-2-¡Daminolbencenosulfonamida (Compuesto de ejemplo 272) Ver Figuras 6a y 6b.
Etapa 1 : Terc-Butil(dimetil){[(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]oxi}silano Se carga un frasco con terc-Butil-dimetil-prop-2-iniloxi-silano (3.00 g, 17.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolano (2.80 ml, 2.50 g, 19.4 mmol), hidruro cloruro de bis(ciclopentadienil)zircon¡o (IV) (0.454 g, 1.76 mmol), y trietilamina (0.250 ml, 0.178 g, 1.76 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 60° C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con hexano, y se filtra a través de gel de sílice para producir 3.0 g de aceite incoloro. HRMS: calculado para C15H31 B03SÍ + H+, 299.22083; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1 +), 298.22459.
Etapa 2: 4-{[4-(4-bromofenil)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida Se carga un frasco con la 1 -(4-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona (1 .05 g, 4.10 mmol), 4-guanidino-bencenosulfonamida (1 .33 g, 6.20 mmol), y NMP (30 ml). Se agita la mezcla de reacción a 120° C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se filtra. Se lava el residuo sólido con agua y se seca para producir 1 .66 g de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 405.1 ; HRMS: calculado para C16H13BrN402S + H+, 405.00153; encontrado (ESi-FTMS, [M+H]1 +), 405.00158.
Etapa 3: 4-[(4-{4-[(1 E)-3-hidroxiprop-1 -en-1 -il]fenil}pirimidin-2-il)amino]bencenosulfonamida Se carga un frasco con 4-{[4-(4-bromofenil)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida (0.681 g, 1.68 mmol), terc-butil(dimetil){[(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]oxi}silano (1 .00 g, 3.35 mmol), (Ph3)4Pd (0.194 g, 0.168 mmol), carbonato de potasio (0.695 g, 5.03 mmol), etanol (3.0 ml), agua (3.0 ml), y tolueno (25 ml). Se agita la mezcla de reacción a 85° C durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agrega ácido trifluoroacético (1.0 ml). Luego se agita la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica en HPLC preparativo para producir 0.196 g de un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 383.2; HRMS: calculado para C19H18N403S + H+, 383.1 1724; encontrado (ESI-FTMS, [M+HJ1 +), 383.1 1752.
Ejemplo 7: Se carga un frasco con la anilino-pirimidina, ?,?-dietil anilina, y NMP. Se enfría la mezcla a 0o C, y se agrega cloruro de acilo. Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se agrega agua, y se lava el precipitado con éter, DCM.
Ejemplo 8: Se disuelve el aldehido en THF y se enfría a 0o C. Se agrega la amina, seguido por Na(OAc)3BH, y se agita la reacción a 0o C durante 15 minutos. Se agrega en forma de gota HOAc, y se calienta la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se apaga la reacción con agua. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio y solución salina, y se purifica con EtOAc/MeOH (10: 1 ).
ESQUEMA 2: DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO Ejemplo 9: Experimento general para la preparación de sulfonamidas secundaria y terciaria de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina sulfonamida. Ver Figura 9.
Se pueden comprar amino sulfonamidas (G-3) comerciales o se pueden preparar por el proceso descrito en la Figura 9: se pueden convertir cloruros de nitrobencenosulfonilo (9-1) a las sulfonamidas correspondientes (9-2) por vía de reacción con HNR7R8 en un disolvente amina tal como piridina o en un disolvente aprótico polar tal como CH2CI2 o THF en la presencia de una base amina impedida tal como /-Pr2NEt o Et3N y DMAP. Se pueden reducir estas nitrobencenosulfonamidas (9-2) a las aminas correspondientes utilizando condiciones tales como 10% de Pd/C, NH4HC02, MeOH, o SnCI2-H20, EtOH, calor o Fe, HCI, EtOH, H20, calor.
Etapa 1 : Preparación de 4-nitro-bencenosulfonamidas-sustituidas (9-2) Se agrega 1 .25 eq de /-Pr2NEt, 0.1 equiv. de DMAP, y 1 .25 equiv. de amina a 1 equiv. de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo como una solución 0.1 M en CH2CI2. Se agita esta mezcla a 23° C hasta que se estima completa por TLC. Después se apaga con solución de NaHC03 saturada y se separa las capas orgánicas y acuosas, se evapora la capa orgánica para producir 4-nitrobencenosulfonamidas casi puras como sólidos incoloros a blancuzcos (Rango de rendimiento: 56-100% de rendimiento).
Etapa 2: Preparación de sulfonamidas secundaria y terciaria de 4-amino-bencenosulfonamida (G-3) Se agrega 0.1 peso equiv. de 10% de Pd/C y 5 equiv. de formato de amonio a 1 eq de una 4-nitrobencenosulfonamida como una solución 0.1 M en MeOH. Se agita la mezcla a 23° C durante 8 h. La filtración a través de celita y la evaporación da el compuesto del título como un sólido blancuzco o un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-4-aril/heteroaril-pirimidina (G-5) A una solución de -30° C de un Ar/HetLi (10.66 mmol, 1 .08 eq, que se genera por vía de desprotonación de intercambio de Li por Br) en 20 mi de Et20, se agrega en forma de porción una suspensión de 2-cloropirimidina (9.84 mmol, 1 equiv.) en 20 mi de Et20 en porciones de 2 mi durante 15 min. Se agita la suspensión resultante durante 30 min a -30° C y a 0o C durante 60 min. Se apaga la reacción con H20 (0.27 mi, 1 .5 equiv.) en THF (3 mi), y se agrega luego DDQ (2.95 g, 10.66 mmol, 1 equiv.) en THF (15 mi). Se agita la suspensión resultante a 23° C durante 15 min, y luego se enfría a 0o C. Se agregan hexanos (10 mi) seguido por una solución de NaOH a 0o C (10 mi, 3N). Se agita la suspensión durante 5 min a 0o C. Se agrega 100 mi de H20, y se separan las capas. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra en vacío. La purificación por vía de cromatografía de columna de gel de Si02 da el compuesto del título.
Etapa 4: Preparación de sulfonamidas primaria, secundaria, y terciaria de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina sulfonamida (I) Se pueden preparar moléculas objetivo de anilina de estructura (I) al hacer reaccionar 2-cloropirimidina (9-4) con aril o heteroarillitios, que se preparan al hacer reaccionar bromuros de arilo/bromuros de heteroarilo con una base fuerte tal como n-BuLi, MeLi o PhLi o por vía de desprotonación de arilos/heteroarilos con una base fuerte tal como n-BuL¡, MeLi, PhLi, LDA, o LiN(TMS)2, seguido por oxidación con DDQ para dar 4-aril/heteroaril-2-cloropirimid¡nas (G-5) de acuerdo con el procedimiento de Czarny and Harden. (Strekowski, L et al., J. Heterocyclic. Chem. 1990, 27, 1393, and Harden D. B. et al., J. Org. Chem. 1988, 5°5, 4137). Una reacción posterior con amino sulfonamidas (G-3) en dioxano caliente en la presencia de p-TsOH H20 da las sulfonamidas 2-aminopirimidina (I) deseadas con base en el procedimiento de Hattinger (Hattinger, G. et al, GB 2369359).
Se combina una solución de 2-cloro-4-aril/heteroaril pirimidina (0.26 mmol, 1 equiv.), anilina (0.26 mmol, 1 equiv.), y 1 ,4-dioxano (2ml_) con una solución de p-TsOH (0.21 mmol, 0.8 eq) y 1 ,4-dioxano (1 mi). Se calienta la suspensión resultante a 100° C durante 12-18 h. Se monitorea al progreso de la reacción utilizando un HP analítico Agilent 1 100 LC/MS.
HPLC: Parámetros y método analítico: Instrumento: HP Agilent 1 100 LC/MS DETECTOR UV: DETECTOR DE DISPOSICIÓN DE DIODOS AGILENT 1 100 Detector de Espectrometría de Masa: Agilent MSD COLUMNA: WATERS XTERRA MS CL 8 30 MM X 2.1 MM I.D., 3.5 UM Tasa de Flujo: 1 .00 ml/min Tiempo de Ejecución: 5.00 min Gradiente de elusión: 0 min 90% de agua, 10% de acetonitrilo; 3 min 10% de agua, 90% de acetonitrilo Temperatura de Columna: 50° C Señales UV: 215 nm, 254 nm Parámetros MS: Escala de Masa 100-1000, Fragmentor 140, Ganancia EMV 1 .0.
Después de enfriar a 23° C, se remueven todos los volátiles en un Speed Vac. Se disuelve este material crudo en 0.5 mi de DMSO: 1 .5 mi de MeCN, se filtra a través de un GMF de 0.45 pm, y se purifica en un HPLC Gilson, utilizando una columna Phenomenex LUNA C18: 60 mm x 21.20 mm I.D., tamaño de partícula 5 um: con gradiente de elusión ACN/agua (que contiene 0.2% de TFA o Et3N). Se analizan las fracciones apropiadas por LC/MS. Se aisla el compuesto del titulo al combinar fracciones puras y al evaporar el disolvente en un Speed Vac.
Los compuestos de ejemplo 2, 3, 71 -79, 86, y 87 se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Condiciones HPLC: Instrumento-Agilent 100; Columna: Keystone Aquasil C18 (como la anterior); Fase Móvil A: 10 mM de NH4OAC en 95% de agua/5% de CAN; Fase Móvil B: 10 mM de NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN; Tasa de Flujo: 0.800 ml/min; Temperatura de Columna: 40° C; Volumen de Inyección: 5 ul; UV: monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm; Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera.
Tabla de Gradiente: Tiempo (min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 0 5.6 0 Condiciones MS: Instrumento: Agilent MSD; Modo de Ionización: API-ES; Temperatura de Gas: 350 C; Gas de Secado: 1 1 .0 L/min.; Presión de Nebulizador: 55psig; Polaridad: 50% positiva, 50% negativa; VCap: 3000V (positivo), 2500V (negativo); Fragmentor: 80 (positivo), 120 (negativo); Escala de Masa: 100-1000m/z; Umbral: 150; Tamaño de etapa: 0.15; Ganancia: 1 ; Ancho de pico: 0.15 min Ejemplo 10: Experimento general para la preparación de sulfonamidas de 2-N(Me)-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina. Ver Figura 10.
Se preparan sulfonamidas de 4-Metilaminobenceno (10-6) de acuerdo con el proceso descrito en la Figura 10. Se puede convertir N-metilo acetamida (10-1 ) a cloruro de sulfonilo (10-2) de acuerdo con el procedimiento de Stojanovic (Stojanovic, O. K. et al. Chem. Abstr. 1973, 3902) utilizando CIS03H puro. Se convierte el cloruro de sulfonilo a las sulfonamidas correspondientes (10-3) utilizando aminas, NaOAc en EtOH, e hidrólisis de NaOH del grupo acetilo para producir las 4-metilaminobenceno sulfonamidas (10-4) deseadas de acuerdo con el procedimiento de Oinuma (Oinuma, H. et al. J Med. Chem. 1991 , 34, 2260).
Se pueden preparar análogos de N-Metilaminosulfonamida de acuerdo con el proceso descrito en la Figura 10. Se combinan 4-aril/heteroaril-2-cloropirimidinas (10-5) con sulfonamidas de 4-metilaminobenceno (10-4) en dioxano caliente en la presencia de p-TsOH H20 para dar las sulfonamidas N-metilaminosulfonamida (10-6) deseadas.
Etapa 1 : Cloruro de 4-(Acetil-metil-amino)-bencenosulfonilo (10-2) (Con base en el procedimiento de O. K. Stojanovic et al. Chem. Abstr. 1973, 78, 3902s.) se calienta N-Metil-N-fenil-acetamida (10.0 g, 67 mmol) con 50 mi de CIS03H a 70° C durante 90 min. Se vierte la mezcla en 200 mi de hielo, y se filtra el producto resultante y se lava con 2 x 25 mi de H20 para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Etapa 2: N-Sustituido-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamidas (10-3) (Con base en el procedimiento de H. Oinuma et al. J. Med. Chem. 1991 , 34, 2260-7.) se agrega 1 equiv. de cloruro de 4-(acetil-metil-amino)-bencenosulfonilo a una suspensión de EtOH 0.1 M de 1 .1 equiv. de amina y 2.7 equiv. de NaOAc a 0o C. Se agita la mezcla a 23° C durante 6 h. Se agrega agua, y se extrae la mezcla con 3 x 25 mi de EtOAc. Se lavan los orgánicos combinados con 1 x 50 mi de H20 y 1 x 50 mi solución salina, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para dar el compuesto del título como un aceite o sólido blancuzco.
Etapa 3: 4-Metilamino-bencenosulfonamidas (10-4) Se combina una N-sustituido-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1 equiv.) con NaOH 1 N acuoso para elaborar una solución 0.1 M en acetamida. Se refluye la mezcla resultante durante 12 h. Después de enfriar a 23° C, la mezcla de reacción se ajusta a pH ~7 con HCI 1 N acuoso, y se extrae con 2 x 25 mi de EtOAc. Se lavan los orgánicos combinados con 1 x 50 mi de H20, 1 x 50 mi de solución salina, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para dar el compuesto del título como un aceite o sólido incoloro.
Etapa 4: sulfonamidas de 2-N(Me)-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina (10-6) El protocolo descrito en el Ejemplo 9, Etapa 4 se utiliza excepto cuando se utilizan 4-metilamino-bencenosulfonamidas en lugar de amino-bencenosulfonamidas primarias.
Los compuestos de ejemplo 80-85 se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Condiciones HPLC: Instrumento-Agilent 1 100; Columna: KLeystone Aquasil Cl 8 (como la anterior); Fase Móvil A: 10 mM de NH4OAC en 95% de agua/5% de CAN; Fase Móvil B: 10 mM de NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN; Tasa de Flujo: 0.800 ml/min; Temperatura de Columna: 40° C; Volumen de Inyección: 5 ul; UV: monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm; Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera.
Tabla de Gradiente: Tiempo (min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 O 5.7 O Condiciones MS: Instrumento: Agilent MSD; Modo de Ionización: API-ES; Temperatura de Gas: 350 C; Gas de Secado: 1 1.0 L/min.; Presión de Nebulizador: 55 psig; Polaridad: 50% positiva, 50% negativa; VCap: 3000V (positivo), 2500V (negativo); Fragmentor: 80 (positivo), 120 (negativo); Escala de Masa: 100-1000 m/z; Umbral: 150; Tamaño de etapa: 0.15; Ganancia: 1 ; Ancho de pico: 0.15 min Ejemplo 1 1 : Se combinan los materiales de partida en un frasco en dioxano y se agitan a 90° C durante la noche, luego se enfría a la temperatura ambiente. Se agrega 50% de NaHC03, y se agita la reacción durante 10 minutos. Se filtra el precipitado, luego se disuelve en THF, y se purifica por pre-plateado con THF/MeOH (10: 1 ). Ver Figura 1 1.
Ejemplo 12: Se hace reaccionar una sulfonamida (G-4) halogenada (Br) con una pirimidina (G-6) al adicionar terc-butóxido de sodio (NaOtBu) en la presencia de ths(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP).
Ejemplo 13: Se agrega t-butóxido de sodio a una suspensión agitada de anilino-pirimidinas, sulfonamidas sustituidas, tris(dibenz¡lidenoacetona)dipaladio(0), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo en dioxano. Se calienta la mezcla a 80° C durante 50 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se filtra la mezcla y se lava con THF y MeOH. Se remueve el disolvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con EtOAc/MeOH (10: 1 ).
Ejemplo 14: Se agrega t-butóxido de sodio a una suspensión agitada de anilino-pirimidinas, sulfotas sustituidas, tris(dibenzil¡deneacetona)dipaladio(0), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo en dioxano. Se calienta la mezcla a 80° C durante 72 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se filtra la mezcla y se lava con THF y MeOH. Se remueve el disolvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con EtOAc/MeOH (10: 1.5).
Ejemplo 15: Etapa 1 : Una solución de dietilazodicarboxilato (0.939 mi, 1.04g, 5.97 mmol, 1 .5 eq) y trifenilfosfina (1.57 g, 1.5 eq) en THF se agitan 5 minutos bajo nitrógeno. Se agregan (S)-(-)-2-(terc-butioxicarbonilamino)-3-fenil- -propanol (1 g, 3.98 mmol) y 4-(4,4,5,5)-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (876 mg, 3.98 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción, se adsorbe en gel de sílice y se cromatografía (15-40% de acetato de etilo/hexanos) para suministrar 1 -fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo como un aceite incoloro (202 mg, 1 1 % de rendimiento).
Etapa 2: En un frasco de reacción para microondas se coloca 1 -fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (187 mg, 0.413 mmol) y 4-(4-cloropirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida (141 mg, 0.495 mmol, 1 .2 eq), Na2C03 2 M (0.33 mi, 0.66 mmol, 1.6 eq), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.04 eq) y DME (2 mi). Se hace reaccionar la solución en el microondas a 140° C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía de gel de sílice (60% de EtOAc/Hexanos) da 1 -fenil-3-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo como un sólido amarillo pálido (133 mg, 56% de rendimiento); MS m/z 576.4 (M + H); y un HPLC: 86.8% a 16.4 min.
Los compuestos de ejemplo 3-5 y 10-1 1 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Ejemplo 16: Se trata el compuesto 308 (176 mg, 0.31 mmol) en CH2CI2 (0.5 mi) con TFA (0.5 mi) y se agita la solución resultante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica por HPLC preparativo para dar (S)-4-(4-(4-(2-am¡no-3-fenilpropoxi)fenil)pírim¡din-2-¡lamino)bencenosulfonamida como un sólido amarillo (43 mg, 29% de rendimiento); MS m/z 476.1 (M + H)¡ y un HPLC: 94.3% a 8.3 min.
Los compuestos de ejemplo 3-4, 6-8, 12-15, y 19-21 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Ejemplo 17: Se coloca en un frasco de reacción para microondas 4-(4-cloropirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida (500 mg, 1.76 mmol), ácido 4-hidroxibencenoborónico (290 mg, 1.2 eq), Na2C03 2M (1 .4 mi, 1 .6 eq), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.03 eq) en DME (8.8 mi). Se calienta la mezcla de reacción en el microondas a 140° C durante 90 minutos. Se adsorbe la mezcla de reacción en gel de sílice y se cromatografía (75-100% de EtOAc/Hexanos) para dar 4-(4-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida como un sólido amarillo (300 mg, 50% de rendimiento); MS m/z 341 .2 (M - H).
Compuesto de ejemplo 1 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Ejemplo 18: Se trata Boc-L-Fenilalanina (85 mg, 0.32 mmol, 1.1 eq) en CH2CI2 (1 .5 mi) con trietilamina (0.103 mi, 2.5 eq), 4-(4-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida (100 mg, 0.29 mmol) y reactivo BOP (142 mg, 1 .1 eq). Se agita la mezcla de reacción durante la noche, se diluye con CH2CI2, se lava (2 x H20), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (60% de EtOAc/Hexanos) da 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo como un sólido blanco (65 mg, 38% de rendimiento); MS m/z 590.5 (M + H); y un HPLC: 86.7% a 16.1 min.
Los compuestos de ejemplo 6 y 17-18 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
Ejemplo 19: A una solución de dietilazodicarboxilato (DEAD) (63 mg, 0.36 mmol) en THF (1 mi) se agrega 2-(2-tienil)etanol (46 mg, 0.36 mmol), A/-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[4-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida (86 mg, 0.2 mmol), y trifenilfosfina (95 mg, 0.36 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después se agita durante 2 días, se filtra la mezcla, y se evapora el filtrado. Se agita el residuo con 5 mi de NaOH g0.1 N durante 30 min., y luego se extrae con dietil éter. Se evapora la solución de éter, y se cromatografía el material crudo (gel de sílice, 10% de MeOH/THF) para dar 55 mg de /V-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(4-{4-[2-(2-tienil)etox¡]fenil}-pirimidin-2-il)amino]bencenosulfonamida como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 538; HRMS: calculado para + H+, 538.1941 1 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] +), 538.19525.
El compuesto de ejemplo 2 se puede sintetizar de acuerdo con este método.
ENSAYO DE QUINASA IKK Ejemplo 20: Clonación y Expresión molecular de Flag IKK3 El cADN ???ß humano se amplifica por reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa inversa de ARN de placenta humana (CLONTECH) que utilizan iniciadores que incorporan el epítopo FLAG en el terminal C del ???ß. El FLAG-???ß se inserta en el plásmido de expresión de baculovirus pFASTBAC (Life Technologies). Siguiendo los protocolos del fabricante para el Sistema de Expresión de Baculovirus (Life Technologies) BAC-TO-BAC, los baculovirus recombinantes que expresan la enzima ???ß se fabrican. En resumen, 9 X 105 células SF9 por pozo de placa de 6 pozos se transfecta con un pg de ADN bacmid miniprep utilizando el reactivo CelIFECTIN ™ . El virus se cosecha 72 horas post transfeccion, y se desarrolla un título vírico, después de lo cual se amplifica un depósito vírico de título alto (2 x 108 pfu/ml) mediante tres o cuatro rondas de infección.
Ejemplo 21 : Producción y Purificación de Proteína Flaq-???ß Utilizando el depósito de título alto de baculovirus que expresa el Flag-???ß, 200 mL de células SF9 en una densidad de 1 X 106 células/mL se infecta en una multiplicidad de infección (MOI) de aproximadamente 5 a 27° C en medio SFM SF-900 II . Las células se cosechan 48-54 horas después por centrifugación a 500 x g en una centrifuga Sorvall. Los gránulos resultantes se congelan a -20° C hasta purificación.
Para la purificación de proteína, los gránulos se congelan en hielo y se resuspenden en amortiguador de lisis celular (50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 % de NP-40, 10% de glicerol, 1 mM de Na3V04, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, y cóctel inhibidor de proteasa de Pharmingen). Después de la homogenización Dounce, las células se colocan en un cuarto frío en un rotador durante 30 minutos. La concentración de NaCI se ajusta a 250 mM y los restos celulares se remueven por centrifugación a 18000 x g. El supernadante resultante se carga en una columna de afinidad de agarosa anti-FLAG M2 (Sigma) a 4o C y la columna se lava con 60 mL de amortiguador de lavado (50 mM de HEPES, pH 7.5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 1 mM de Na3V04, 1 mM de EDTA, y 1 mM de PMSF). El FLAG-???ß se eluye utilizando 200 pg/mL de péptido Flag (Sigma) en amortiguador de elusión (50 mM de HEPES, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 10% de glicerol, 1 mM de Na3V0 , 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, y cóctel inhibidor de proteasa de Pharmingen) en alícuotas de 500 pL, que se ensayan para niveles de proteína utilizando SDS-PAGE seguido por teñido de Azul Coomassie (BíoRad). Después de ensayo para actividad como se describe adelante, las fracciones con alta actividad de enzima IKK se combinan, se forman alícuotas, y se almacena a -80° C.
Ejemplo 22: Ensayo de Quinasa IKK Se llevan a cabo reacciones LANCE basado en las sugerencias de Wallac/Perkin Elmer. La enzima Flag-???ß purificada (concentración final 2 nM) se utiliza típicamente en el amortiguador de reacción de quinasa descrito anteriormente complementado con 0.0025% de solución Brij (Sigma) para ayudar a estabilizar la enzima. Se sintetiza el sustrato ? ?a biotinilado (1 -54) y se purifica (> 95% pureza) y se utiliza en una concentración final de 500 nM. Se utiliza el ATP en una concentración final de 2 µ?. Los volúmenes de reacción total son 25 µ?_ y los compuestos de inhibidor se preincuban con la enzima antes que se agregue el sustrato y el ATP. Se conducen reacciones durante 30 minutos a temperatura ambiente en placas negras de baja unión (Dynex). Se agrega 25 µ?_ de 20 mM de EDTA para terminar las reacciones y luego 100 pL de mezcla de detección [0.25 nM de Europio etiquetado anti-fosfo-???a (preparado por Wallac) y 0.25 pg/mL de concentración final de estreptavidin-APC, Wallac] se agrega 30 minutos antes de leer las placas en un lector de placa VICTOR Wallac. Se utilizan datos de señal de transferencia de energía para calcular el porcentaje de inhibición y los valores IC50.
Ejemplo 23: Análisis Western de ???a Se colocan células Hela en placas de 6 pozos durante 24 horas y se tratan con compuestos durante 30 minutos antes de la adición de TNFa (10 ng/ml). Después de una hora, las células Hela se cosechan en reactivo MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene 400 mM de NaCI. La proteína de todas las muestras se cuantifica por el método Bradford. Los lisatos celulares que contienen 30 pg de proteína se les realiza electrofóresis en un 12% de gel SDS-PAGE y se transfieren a una membrana PVDF utilizando un aparato de transferencia de líquido Bio Rad. La membrana PVDF se incuba en TBST (TBS con 0.1 % de Tween-20) con 3% de leche durante 15 minutos antes de la adición del primer anticuerpo, anti-???a de ratón (Santa Cruz). Después de incubación durante la noche, la membrana PVDF se lava 3 veces con TBST y se incuba con anticuerpos secundarios acoplados con peroxidasa de rábano (Transduction Labs) durante una hora. La membrana PVDF luego se lava 3 veces con TBST y se detecta proteína utilizando un sistema de detección de quimioluminiscencia mejorado (Pierce).
Los compuestos de ejemplo 2-16 y 18-23 dan un resultado positivo.

Claims (45)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula III: III donde, R2 se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8, guanidinílo, ureido, imidazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo[2.2.1 ]hepteno, un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, y un benzofurano opcionalmente sustituido, en donde los anillos se pueden opcionalmente interrumpir por un grupo C=0; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo de benceno fusionado un anillo de 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=0, SO, o S02, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; - NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; y -S02R1°, alquilo opcionalmente sustituido alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; y SR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; S02R °; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; opcionalmente, R7 y R8 juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contienen de 0 a 4 heteroátomos; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; y sales y solvatos e hidratos de estos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es NR7R8, y en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, alquilhidroxi, alcanoilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbonilo, carboxilo, aralquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y COR9 donde R9 es alquilo o aralquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es NH2, - (dimetilamino)etilo, o -(dimetilamino)propilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es NR7R8, y en donde R7 y R8 juntos forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno y 0 a 1 heteroátomos adicionales.
  5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, y un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
  6. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo[2.2.1]hepteno, un benzotiofeno opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, y un benzofurano opcionalmente sustituido, en donde los anillos se pueden opcionalmente interrumpir por un grupo C=0.
  7. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-substituido y un anillo de benceno opcionalmente sustituido fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=0, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
  8. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
  9. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido y un benzotiofeno opcionalmente sustituido, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -OR7, -SR7, -NR7R8, -COR7, -C02R7, - CONR7R8, -SOR7, o -S02R7, dado que R3 no incluye un benzotiofeno no sustituido conectado en la posición 2.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo 4-sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente un benzotiofeno, en donde la sustitución opcional es al menos una de alquilo C C5, F, Cl, Br, alcoxi C Cs, amina, alquilamino C C5, amida C C5, éster C2-C5, o hidroxi, y el alquilo, alcoxi, alquilamino, o amida pueden opcionalmente ser sustituidos con al menos un alquilo C C2, alcoxi C1-C4, amina, alquilamino C C2, amida CrC4, éster C2-C4, hidroxi, tienilo, o fenilo.
  11. 1 1 . El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es un grupo fenilo sustituido en la posición para.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 1 , en donde los sustituyentes para R3 incluyen alquilo C Cs, F, Cl, Br, alcoxi C^Cs, amina, alquilamino CrC5, amida CrC5, éster C2-C5, o hidroxi, y el alquilo, alcoxi, alquilamino, o amida pueden opcionalmente ser sustituidos con al menos un alquilo Ci-C2, alcoxi CrC4, amina, alquilamino C C2, amida C C4, éster C2-C4, hidroxi, tienilo, o fenilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R3 es un grupo tienilo opcionalmente sustituido.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R3 es un grupo tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, bromo, y metilo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R5 es hidrógeno o metilo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R5 es hidrógeno.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, y trifluorometilo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R6 es hidrógeno.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , se selecciona del grupo que consiste de: 1 - fenil-3-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; 4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; 2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de 4-(2-(4- sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-3-fenilpropanoato de 4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-2-fenilacetato de 4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanam¡da; A/-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(4-{4-[2-(2-tienil)etoxi]fenil}-pirimidin-2- il)amino]bencenosulfonamida; y sales y solvatos e hidratos de estos.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , se selecciona del que consiste de: 1 -fenil-3-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo; 1 - fenil-3-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenoxi)propan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo; (S)-4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; (R)-4-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; (S)-4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; (R)-4-(4-(4-(2-amino-3-metilbutoxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida; 2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-4-(2-(4- sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de (R)-4-(2-(4- sulfamoilfenilamino)pinmidin-4-il)fenilo; 2-amino-3-fen¡lpropanoato de (S)-4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-3-fenilpropanoato de (R)-4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-2-fenilacetato de (S)-4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; 2-amino-2-fenilacetato de (R)-4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenilo; (S)-2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida; (R)-2-amino-3-fenil-N-(4-(2-(4-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida; A/-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(4-{4-[2-(2-tienil)etoxi]fenil}-pirimidin-2- il)amino]bencenosulfonamida; y sales y solvatos e hidratos de estos.
  21. 21. Un método para inhibir la actividad quinasa en una célula que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 por lo cual el compuesto inhibe la actividad quinasa.
  22. 22. El método de la reivindicación 21 , en donde la quinasa es IKK.
  23. 23. Un método para inhibir la actividad quinasa en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad inhibidora de quinasa de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 .
  24. 24. El método de la reivindicación 23, en donde el mamífero es un humano.
  25. 25. El método de la reivindicación 23, en donde la quinasa es IKK.
  26. 26. El método de la reivindicación 23, que comprende adicíonalmente administrar al mamífero un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la ruta NF-KB.
  27. 27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 19, solo o en combinación con otras composiciones farmacéuticas que inhiben quinasa o agentes quimioterapéuticos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Un método para tratar una condición dependiente de quinasa que comprende administrar a un sujeto una cantidad inhibidora de quinasa de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27.
  29. 29. El método de la reivindicación 28, en donde la quinasa es IKK.
  30. 30. El método de la reivindicación 28, en donde la condición dependiente de quinasa se selecciona del grupo que consiste de inflamación, proliferación de células de tumor, crecimiento de células de tumor, y tumorogénesis.
  31. 31. El método de la reivindicación 28, que comprende adicionalmente administrar al sujeto un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la ruta NF-KB.
  32. 32. Un método para tratar una enfermedad asociada con activación de NF-KB que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  33. 33. El método de la reivindicación 32, que comprende administrar adicionalmente al sujeto un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la ruta NF-KB.
  34. El método de la reivindicación 32, en donde la enfermedad asociada con activación de NF-?? se selecciona del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, dermatosis, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, ataque súbito, epilepsia, enfermedad de Parkinson, aterosclerosis, reestenosis, cáncer, enfermedad de Hodgkin, infección viral, infección SIDA, osteoartritis, osteoporosis, y Ataxia Telangiectasia.
  35. Un método para tratar proliferación de células de tumor, crecimiento de células de tumor, o tumorogénesis que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  36. Un método para reducir la inflamación que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  37. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  38. El método de la reivindicación 37, en donde dicha condición inflamatoria o autoinmune se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerativa, colitis diabrótica, enfermedad de Crohn, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, psoriasis, eczema, dermatitis, urticaria, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig, sepsis, conjuntivitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, púrpura, pólipo nasal, lupus eritematoso, conjuntivitis, catarro primaveral, artroreumatismo crónico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, polimiositis, dermatomiositis (DM), Poliaritis nodoa (PN), enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), y síndrome de Sjoegren.
  39. Un método para tratar una condición cardiovascular, metabólica, o isquémica que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  40. El método de la reivindicación 39, en donde dicha condición cardiovascular, metabólica, o isquémica se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis, angioplastia seguida por reestenosis, hipertrofia ventricular izquierda, resistencia a la insulina, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, poliquistosis de ovario, hipertensión, síndrome X, osteoporosis, disfunción eréctil, caquexia, infarto del miocardio, enfermedad isquémica de corazón, riñon, pulmón, y cerebro, rechazo de trasplante de órgano, síndrome del injerto contra el hospedador, choque de endotoxina, y falla múltiple de órgano.
  41. Un método para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  42. El método de la reivindicación 41 , en donde la enfermedad infecciosa es una infección viral.
  43. 43. El método de la reivindicación 41 , en donde la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, papilomavirus humano, virus de leucemia de célula T humana, y virus Epstein-Barr.
  44. 44. Un método para tratar una condición pre-o post-menopaúsica que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
  45. 45. Un método para tratar osteoporosis que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 27.
MX2008013203A 2006-04-12 2007-04-09 Analogos de anilino-pirimidina fenilo y benzotiofeno. MX2008013203A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79171606P 2006-04-12 2006-04-12
PCT/US2007/008709 WO2007120593A1 (en) 2006-04-12 2007-04-09 Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008013203A true MX2008013203A (es) 2008-10-22

Family

ID=38458255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008013203A MX2008013203A (es) 2006-04-12 2007-04-09 Analogos de anilino-pirimidina fenilo y benzotiofeno.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20070244140A1 (es)
EP (1) EP2004638A1 (es)
CN (1) CN101460491A (es)
AR (1) AR060598A1 (es)
AU (1) AU2007238897A1 (es)
BR (1) BRPI0709949A2 (es)
CA (1) CA2649302A1 (es)
MX (1) MX2008013203A (es)
PE (1) PE20080185A1 (es)
TW (1) TW200812978A (es)
WO (1) WO2007120593A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7279288B2 (en) * 2004-09-03 2007-10-09 California Institute Of Technology I kappa B kinase complex as a target for the treatment of Huntington's disease
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
CL2008000835A1 (es) 2007-03-23 2008-10-03 Icagen Inc Pfizer Ltd Compuestos derivados de sulfonamidas, inhibidores de los canales de calcio; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor, sindrome de intestino irritable, enfermedad de crohn, taquiarritm
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EA028942B1 (ru) * 2014-04-02 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Биарильные ингибиторы киназы
HRP20250213T1 (hr) 2014-10-13 2025-04-25 Yuhan Corporation Spojevi i pripravci za modulaciju aktivnosti egfr mutantne kinaze
WO2017059080A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
US11110078B2 (en) 2018-03-29 2021-09-07 Amrita Vishwa Vidyapeetham Composition and method for treatment of diseases associated with central nervous system inflammation
CN109438365B (zh) * 2018-12-06 2022-04-05 华南师范大学 N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN115197203B (zh) * 2021-04-12 2024-06-25 上海医药工业研究院 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN114014847B (zh) * 2021-12-08 2023-11-03 滨州医学院 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551735A (en) * 1983-05-30 1985-11-05 Canon Kabushiki Kaisha Ink jet recording apparatus
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2004041810A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
US7456190B2 (en) * 2003-03-13 2008-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
CN101039919A (zh) * 2004-10-13 2007-09-19 惠氏公司 经n－苯磺酰基取代的苯胺基嘧啶类似物
GB0520955D0 (en) * 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
EP1948647A1 (en) * 2005-11-03 2008-07-30 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
TW200812978A (en) 2008-03-16
CA2649302A1 (en) 2007-10-25
WO2007120593A1 (en) 2007-10-25
US20070244140A1 (en) 2007-10-18
EP2004638A1 (en) 2008-12-24
BRPI0709949A2 (pt) 2011-08-30
AR060598A1 (es) 2008-07-02
CN101460491A (zh) 2009-06-17
PE20080185A1 (es) 2008-02-24
AU2007238897A1 (en) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008013203A (es) Analogos de anilino-pirimidina fenilo y benzotiofeno.
US7799915B2 (en) Anilino-pyrimidine analogs
JP5692747B2 (ja) 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AU2002220195B2 (en) Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CN102892761B (zh) 4-氨基嘧啶衍生物和它们作为腺苷a2a 受体拮抗剂
CN100404540C (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
EP4028388A1 (en) Mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2012020742A1 (ja) 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2014090692A1 (en) Novel bi-ring phenyl-pyridines/pyrazines for the treatment of cancer
EP1701944B1 (en) 2-(amino-substituted)-4-aryl pyramidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
WO2006027628A2 (en) Naphthalimide derivatives as antiviral agents
CN101443318A (zh) 作为激酶抑制剂的杂二环甲酰胺
WO2012149528A1 (en) Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
KR20070026357A (ko) 인돌 유도체, 및 키나제 억제제, 특히 ｉｋｋ2억제제로서의 그의 용도
JP2017517555A (ja) 阻害剤ｐ５３−Ｍｄｍ２タンパク質−タンパク質相互作用としての、１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン系を含む化合物
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN103739550B (zh) 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN102711474B (zh) 喹唑啉化合物
WO2004009556A1 (ja) ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体
CN107903256A (zh) 一种含取代噻唑的2,4‑二氨基嘧啶及其应用
WO2009058937A2 (en) Heteroaryl ethers and processes for their preparation
WO2019120256A1 (zh) 五元杂芳环衍生物、其药物组合物及应用
HK1139672A (en) New n, n&#39;-2,4-dianilinopyrimidine derivatives, preparation thereof as drugs, pharmaceutical compositions essentially as ikk inhibitors
MXPA06008080A (es) Derivados de indol y su uso como inhibidores de cinasa, en particular como inhibidores de ikk2