TW200812978A

TW200812978A - Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs

Info

Publication number: TW200812978A
Application number: TW096112873A
Authority: TW
Inventors: yong-bo Hu; Fuk-Wah Sum; Grandi Martin Di; Emily NORTON
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-04-12
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2008-03-16
Also published as: CA2649302A1; WO2007120593A1; US20070244140A1; EP2004638A1; BRPI0709949A2; AR060598A1; CN101460491A; MX2008013203A; PE20080185A1; AU2007238897A1

Description

200812978 * 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於適用於抑制激酶活性之苯胺嘧啶類似物。【先前技術】核因子kB(NF-kB)為調節與細胞存活相關之重要基因之表現的轉錄因子。NF-κΒ之活化對發炎反應而言為重要的，此係因為其調節前發炎細胞激素（諸如腫瘤壞死因子 α，TNF-α)之表現。TNF-oi不僅誘發發炎，而且亦充當多 (" 種癌症之存活因子且會刺激血管生成因子之產生。已在卵巢癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌及結腸直腸癌中以及淋巴瘤及白血病中發現TNF-a。已有研究表明NF_kB藉由抑制細胞凋亡且刺激細胞增殖來促進腫瘤發生，由此進一步闡明 NF_kB在癌症中之作用。Haefner，B· (2002) mNF-kB: arresting a major culprit in cancer,1* Drug Discovery Today, 7, 65 3-663。因為NF-κΒ在腫瘤發生及發炎中之作用，所以證明NF-κΒ抑制劑可適用作抗癌及消炎治療劑。 U 主要形式之NF-κΒ藉由NF-κΒ之抑制劑ΙκΒ保留在休眠細胞之細胞質中。藉由刺激細胞激酶錯合物（稱為ΙκΒ激酶 (IKK)錯合物，包含次單位ΙΚΚα、β及γ)來活化NF-κΒ。藉由（例如）毒素、細胞激素（諸如TNF-α)或電離輻射刺激後， IKK將ΙκΒ磷酸化且經由蛋白酶體路徑引發泛素化依賴型降解。在ΙκΒ受到破壞下，NF-κΒ自由進入核子並激活轉錄。 Hu, Μ. (2004) πΙκΒ Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead F0X03a，" Cell, 117， 225-237. 120003.doc 200812978

Haefner，Β· (2002) ’’NF-κΒ: arresting a major culprit in cancer，’’ Z)rwg jD/scovery 7，653-663 o IKK之異常表現已與NF-κΒ之活化及繼而腫瘤發生及細胞增殖相關。高IKK含量亦可藉由反向調節其他轉錄因子 (諸如FOXO因子）來促進腫瘤發生。Hu，M· (2004) "ΙκΒ Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead F0X03a，" Ce//，117, 225-237。因此，抑制IKK可抑制細胞增殖及腫瘤發生。已顯示其他苯胺嘧啶衍生物不適當地抑制高激酶活性。例如參見美國專利第6,048,866 號。然而，仍然需要選擇性抑制激酶活性（包括IKK)之藥劑。本發明滿足此需要。【發明内容】本發明包含式III化合物，

其中R2係選自由下列各物組成之群：-NR7R8、胍基、脲基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、羥基及烷氧基； R3係選自由下列各物組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之σ塞吩基、視情況經取代之σ比嗓基、視情況經取代之吼咯基、萘基、雙環[2.2.1]庚烯、視情況經取代 120003.doc 200812978 之苯幷嘆吩、視情況經取代之心朵及視情況經取代之苯幷呋喃，其中該等環視情況可經C==〇基中斷； R5係選自由下列各物組成之群：氫基、烷氧羰基；甲基、烷基、烷羰

Ο 、係k自由下列各物組成之群··氯、齒素、視情況經取代之苯基、具有1至4個雜原子之視情況經取代之5員或6員雜芳環、稠合含有〇至4個雜原子之4至8員環的苯環（經〇至 2個基團〇〇、S0或S〇2中斷且視情況經取代)、含有❹至斗個雜原子之視情況經取代之單環或多環、AW、 ' -gonr7：r8、_S〇2Ru)、視情況經取代之烧基、視情況經取狀職、視情㈣取狀炔基、錄、烧氧基、OR7及 SR7 ; R7及R8獨立選自由下列各物組成之群：氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、羥基、烷氧基、烧胺基、芳胺基、雜芳胺基、_NC〇R9、_c〇R9、 CONR R、SO# 、含有〇至3個雜原子之視情況經取代之3至10員環胺；視情況R7及R8—起形成含有0至4個雜原子之視情況經取代之3至12員單環或雙環； R9係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、三氟甲基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R1G係選自由下列各物組成之群：甲基、三氟甲基、視 120003.doc 200812978 ί月況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基及NR7R8 ; 及其鹽、溶劑合物及水合物。本發明亦包含其中R2為NR7R8且其中R7&R8獨立選自由下列各物組成之群之化合物：氫、烷基、胺基、烷胺基、烷羥基、烷醯基、烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基、芳烷基、視情況經取代之苯基、雜芳基及C〇R'其中R9為烷基或芳烷基）。R2可為NH2、-(二甲胺基）乙基或_(二甲胺基）丙基。在一實施例中，本發明包含式ΠΙ化合物，其中R2為 NRR且其中r及r8一起形成含有至少一個氮原子及〇至上個額外雜原子之視情況經取代之5員至6員雜環基。R2可選自由下列各物組成之群：視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌嗪基及視情況經取代之吡咯啶基。在另一實施例中，本發明包含式ΙΠ化合物，其中…係選自由下列各物組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡咯基、萘基、雙環[2.2.1]庚烯、視情況經取代之苯幷嗟吩、視情況經取代之吲哚及視情況經取代之苯幷咬喃，其中該等環視情況可經C=〇基團中斷。在另一實施例中，本發明包含式ΠΙ化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群：4位經取代之苯基及稠合含有i 至2個雜原子之5至7員環的視情況經取代之苯環（視情況經〇0基團中斷），其中可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵 120003.doc 200812978 素、-OR7、-SR7、_NR7R8、_c〇R7、-C02R7、-CONR7R8、 -SOR7或-SC^R7之至少一者，其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代苯幷噻吩。在另一實施例中，本發明包含式m化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群：4位經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中可選取代為烧基、烯基、快基、_素、-QR7、_sr7、、 -COR7、-C02R7、_CONR7R8、-SOR7 或-S02R72 至少一者’其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代苯幷嗟吩。在另一實施例中，本發明包含式m化合物，其中尺3係選自由下列各物組成之群：4位經取代之苯基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、-OR7、-SR7、-NR7R8、-COR7、_c〇2R7、-CONR7R8、 -SOR7或-S〇2R7之至少一者，其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代苯幷噻吩。在另一實施例中，本發明包含式ΠΙ化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群·· 4位經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中可選取代為匕心烧基、F、cn' Br、Cl_C5燒氧基、胺、Ci_C5烧胺基、C1-C5醯胺、C2_C5S旨或經基之至少一者，且烧基、烧氧基、烧胺基或醯胺視情況可經至少一個Ciec2烧基、Ci-C4 烷氧基、胺、CVC2烧胺基、CVC4醯胺、c2-C4S旨、羥基、噻吩基或苯基取代。 120003.doc -10 - 200812978 在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R3為對位經取代之苯基。 R3之取代基包括CrCs烷基、F、CM、Br、CVC5烷氧基、胺、CVCs烷胺基、CVCs醯胺、C2_C5酯或羥基，且烷基、烧氧基、烷胺基或醯胺視情況可經至少一個烷基、 CVC4烷氧基、胺、CrC〗烷胺基、CVC4醯胺、C2-C4酯、經基、噻吩基或苯基取代。在另一實施例中，本發明包含式III化合物，其中R3為視情況經取代之嗟吩基。嗟吩基視情況可經一個選自由氫、溴及甲基組成之群之取代基取代。在另一實施例中，本發明包含式III化合物，其中R5為氫或甲基。R5較佳為氫。在另一實施例中’本發明包含式III化合物，其中R6係選自由氫、甲基、乙基、氯、曱氧基、NH2及三氟甲基組成之群。R6較佳為氫。在另一實施例中’本發明提供較佳取代基及特定式ΙΠ 化合物。在另一 Λ鉍例中，本發明亦提供包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供—種藉由提供本發明之化合物抑制細胞中激酶作用、尤其IKK之方法。本發明亦提供—種藉由投與本發明之化合物或醫藥組合物抑制哺乳動物、尤其人類中激酶活性、尤其默之方法。本發明亦提供—種藉由投與本發明之化合物來治療激酶依賴型病症(尤其發炎或癌症)之方 120003.doc -11- 200812978 法。在另一實施例中，本發明提供藉由投與本發明之化合物來治療與NF-kB活化相關之疾病之方法。在其他實施例中，本發明提供藉由投與本發明之化合物來治療癌症、發炎或自體免疫病症、心血管、代謝或缺血病症、傳染病（尤其病毒傳染）以及絕經期前或後病症（尤其骨質疏鬆症）之方法。本發明亦提供進一步包含投路徑之蛋白激酶之「另一抑制劑的方法。在另一實施例中，本發明提供製造如本文所定義之式 III化合物之方法。本發明亦包含此等方法之中間物。【實施方式】本發明係關於苯胺嘧啶類似物、醫藥組合物及使用其之方法。在一實施例中，本發明提供化合物：

其中： R1為氫； R2係選自由下列各物組成之群：_NR7R8、胍基、脲基、視h況經取代之咪唑基、視情況經取代之烷基、視情況經 120003.doc -12· 200812978 取代之烯基、視情況經取代之炔基、羥基及烷氧基； R係選自由下列各物組成之群··氫、視情況經取代之笨基、具有1至4個雜原子之視情況經取代之5員或6員雜芳環 ("、限制條件為雜方環非σ比唆、吱喃、異嗔嗤、。比唾、二唑、咪唑或噻唑）、稠合含有〇至4個雜原子之4至8員環的苯裱（經0至2個基團C==0、S0或s〇2中斷且視情況經取代）、含有0至4個雜原子之視情況經取代之單環或多環、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、_nr7rS、 _CO〇R9、_C〇NR7R8及-S〇2Ri〇 ; R4為氫； R係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷磺醯基、羥甲基及烷胺基甲基； R6係選自由下列各物組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之苯基、具有1至4個雜原子之視情況經取代之5員或6員雜芳環、稠合含有0至4個雜原子之4至8員環的苯環（經〇至 2個基團C=0、SO或S〇2中斷且視情況經取代）、含有〇至4 個雜原子之視情況經取代之單環或多環、-NR7R8、 •C00R9、-CONR7R8、-S〇2R1G、視情況經取代之烧基、視情況經取代之婦基、視情況經取代之快基、經基、烧氧基、OR7及 SR7 ; R7及R8獨立選自由下列各物組成之群：氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之方基、視情況經取代之雜芳基、經基、烧氧基、烧胺基、芳胺基、雜芳胺基、_NCOR9、-COR9、 120003.doc • 13 · 200812978 •CONR7R8、-S〇2R1G、含有〇至3個雜原子之視情況經取代之3至1〇員環胺；視情況R7及R8—起形成含有〇至4個雜原子之視情況經取代之3至12員單環或雙環； R9係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、三氟曱基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R10係選自由下列各物組成之群：曱基、三氟甲基、視情況經取代之烧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基及NR7R8 ; 及其鹽、溶劑合物及水合物。在某些實施例中，本發明之R基團視情況經取代。除非另外說明，否則視情況經取代意謂具有零、一或多個取代基。除非另外說明，否則經取代意謂具有一或多個取代基。取代基包括氫、鹵素、氛基、硝基、烧胺基、經基、烷氧基、烷醯基、羰基、胺甲醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、硫醯基、-COOR9、-C〇nr7r8、nr7r8(包括如下所述之環胺）、SR及-S02R1()。當取代基為芳基或雜芳基時，取代基進-步包括甲基及視情況經取代之C2 i。直鏈、支鏈或環狀烧基、烯基錢基。R基團上之取代基視情況亦可代° 示範性_素包括（但不限於）就、氯、漠及碘。除非另外說明，否㈣基、烯基及炔基具有個碳 120003.doc -14- 200812978 原子且可為直鏈、支鏈或環狀。烷基意謂直鏈或支鏈、環狀或非環狀烴。烯基思渭具有至少兩個碳原子且包括至少一個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈、環狀或非環狀烴。、炔基思明具有至少兩個碳原子且包括至少一個碳碳參鍵之直鍵或支鍵烴。雜原子思明選自氮（可季胺化）、氧及硫（包括亞颯及砜）之原子。 ⑨氧基,¾明基團_QR，其中R為視情況可經—或多個官能基取代之烷基、烯基或炔基。羥基意謂_〇H。羰基意謂碳經雙鍵鍵結氧，亦即c=〇。胺基思自胃-N Η 2基。烧胺基思明-NHR11或NRu，其中Rll為視情況可經取代之Ci-C4燒基。 (J 水口物為含有作為晶體之組成部分以明確比率結合之水 • 分子的固體化合物。 • 溶劑合物為含有作為晶體之組成部分以明確比率結合之 /今Μ刀子的固體化合物。芳基之實例包括（但不限於）苯基及萘基。 /雜方基意謂芳族雜環，包括單、雙及三環系統，其中環系統之至少一個碳原子經獨立選自氮、氧或硫之雜原子置換。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噻吩夫南基咪嗤基、二噢基、噁唑基、異噁嗤基、吼嗤 120003.doc -15- 200812978 基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡嗪基及噻唑基。雜環某之實例包括（但不限於）飽和或部分飽和雜芳基，包括（作不限於）吡唑啉、噁唑酮、噻唑酮、噻二唑_、哌嗪、吡咯定辰咬、嗎琳、苯幷味。坐酮、苯幷嚼唾酮、苯幷—張坐、本幷二噁唑酮、苯幷[M]噁嗪_3_酮、3,4_二氫喹喏琳、苯幷[1，4]二氧環己烯_2·酮及…，^氫嗜嗜啉。雜芳環之另-實例包括稠合雜環之苯環，

口限於）苯料喃、異苯幷Μ、二氫苯幷咬喃、二氫苯幷 :喃、苯幷噁唑啶酮、苯幷咪唑啉酮、苯幷噁嗪嗣、吲哚、異吲$、苯幷噻吩、噻啉或異噻啉。除非另外說明，否則雜芳基及雜環基含有—或多個選自由硫、氮及氧組成之群之雜原子。此外’雜芳基或雜環基環可鍵結來自苯、雜芳環或雜環基環之分子。在一實施例中，S〇2R2基團在笨環之3位。在另_實施例，S〇W基團在苯環之4位使得化合物為式π化合物：

II ， R2、R3、R4、R5及R6如本文定義其中R1、物之鹽、溶劑合物及水合物。包括式II化合在另一實施例中 R1及R4為氫且-S〇2R2基團S苯環中之 120003.doc -16· 200812978 4位以產生式III化合物，

其中R2、R3、R5及R6如本文所定義，包括式ΠΙ化合物之鹽、溶劑合物及水合物。 Γ 在一實施例中，r2係選自由下列各物組成之群： -NR7R8、胍基、脲基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、羥基及烷氧基。在另一實施例中’ R2係選自由NR7R8、視情況經取代之咪唾基及視情況經取代之烷基組成之群。在一較佳實施例中，R2為NR7R8且R7及R8獨立選自由下列各物組成之群：氫、烷基、胺基及烷胺基（包括環胺）、烷羥基、烷醯基、 ◎ ㉟氧基、烧氧羰基、魏基、竣基、芳燒基、視情況經取代之苯基、雜芳基及COR9(其中R9為烷基或芳烷基）。在一較 / 佳實施例中，R2為NH2、-(二甲胺基）乙基或_(二甲胺基）丙基。在R2之另-實施财’ R7及R8 一起形成含〇至4個雜原子之視情況經取代之3至丨2員單環或雙環。在一實施例中， R2為含有至少-個氮原子及㈤個額外雜原子之視情況經取代之4至6㈣環基。例純2可為視情i㈣代之嗎淋 120003.doc -17- 200812978 基、視情況經取代之哌嗪基或視情況經取代之吡咯啶基。在一實施例中，R2為NR7R8，且R2係選自如2a組所列之群。 2a組：

〇

V ΝΗ ^νη2

-(二甲胺基)乙基

-(二甲胺基)丙基

ΗΝ

ΟΗ 120003.doc -18 - 200812978

Ο 〇

在另一實施例中，R2係選自如2b組所列之群。 2b組：

在一實施例中，R3係選自由下列各物組成之群：對位經 120003.doc -19- 200812978 取代之苯基、視情況經取代之售吩基、視情況經取代之吼嗪基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之雙環[2·2·1]庚烯、視情況經取代之苯幷噻 %、視h況經取代之吲哚及視情況經取代之苯幷呋喃，其中該等環視情況可經〇〇基團中斷，其限制條件為反3不包括連接於2位置上之未經取代之苯幷噻吩。在另一實施例中，R3係選自由下列各物組成之群：對位、、二取代之本基及稍合含有1至2個雜原子之5至7員環的視情況經取代之苯環（視情況經c=〇基團中斷），其中可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、_〇R7、_sr7、_nr7r8、 -COR7、-C〇2r7、-C〇nr7r8、-S〇r7 或 _s〇2r7 之至少一者，其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代之苯幷噻吩。在另只施例中，R係選自由下列各物組成之群··對位經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、-OR7、-SR7、-NR7R8、-COR7、_C〇2R7、_c〇nr7r8、 -SOR7或-SO#7之至少一者，其限制條件為尺3不包括連接於2位置上之未經取代之苯幷噻吩。在另一實施例中，R係選自由下列各物組成之群：對位經取代之苯基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中可選取代為烷基、烯基、炔基、_素、-〇R7、_sr7、_nr7r8、 -COR7、-C〇2r7、-CONR7R8、_s〇r7 或 _s〇2R7 之至少一者，其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代之 120003.doc -20- 200812978 苯幷D塞吩。在另一實施例中，R3係選自由下列各物組成之群··對位經取代之本基、視情況經取代之嗟吩基及視情況經取代之本幷σ塞吩’其申可選取代為Ci-C5烧基、F、Cl、Br、CVC5 烧氧基、胺、CVC5烷胺基、CrC5醯胺、C2-C5酯或羥基之至少一者，且烧基、烧乳基、烧胺基或醯胺視情況可經至少一個烷基、CrC4烷氧基、胺、CVC2烷胺基、CVC4 醯胺、C2_C4酯、羥基、噻吩基或苯基取代。在一實施例中，R3為對位經取代之苯基。 R之較佳取代基包括C1-C5烧基、F、Cl、Br、C1-C5燒氧基胺、C1-C5烧胺基、C1-C5酿胺、C2-C5S旨或經基，且燒基、燒氧基、烧胺基或醯胺視情況可經至少一個基、CVC4烷氧基、胺、Cl_c2烷胺基、Cl-C4醯胺、c2-c4 酯、羥基、噻吩基或苯基取代。R3之更佳取代基包括烷氧基、二氟甲基、氟、經基及NR7R8，其中R7為COR9且R8為在一實施例中，R5係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、烷基、烷羰基或烷氧羰基。在另一實施例中，R5為氫或甲基。在一較佳實施例中，R5為氫。在一實施例中，R6係選自由下列各物組成之群：氫、自素、視情況經取代之苯基、具有1至4個雜原子之視情況經取代之5員或6員雜芳環、稠合含有〇至4個雜原子之4至8員環的苯環（經0至2個基團C = 0、SO或SO:中斷且視情況經取代）、含有0至4個雜原子之視情況經取代之單環或多環、 120003.doc -21- 200812978 -NR7R8、-COOR9、-conr7r8、-so2R1()、視情況經取代之競•基、視情況經取代之稀基、視情況經取代之炔基、♦取基、烷氧基、OR7及SR7。在另一實施例中，R6為氫、甲基、乙基、氣、曱氧基、NH2或三氟甲基。在一較佳實施例中，R6為氫。在一實施例中，R7及R8獨立選自由下列各物組成之群·：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、羥基、烷氧基、烷胺基、芳胺基、雜芳胺基、 -NCOR9、-CORK〇Nr7r8、s〇2Rl〇、含有〇至 3個雜原子之視情況經取代之3至10員環胺；視情況R7&R8一起形成含有0至4個雜原子之視情況經取代之3至12員單環戋雙環。在一實施例中，R9係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、三氟甲基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在一實施例中，R10係選自由下列各物組成之群：甲基、二氟甲基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及Nr7r8。本發明亦包括所述化合物之鹽、溶劑合物及水合物。若存在，則本發明亦包括個別或呈混合物之異構體，諸如對映異構體、非對映異構體及位置異構體。本發明之示範性化合物包括下列化合物及其鹽、溶劑合物及水合物。 120003.doc -22- 200812978 1. 4-{[4-(4-羥苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯磺醯胺 2. 尽[3-(二甲胺基)丙基]冰[(4-{4-[2-(2-嗟吩基)乙氧基]苯基}_喊咬-2-基)胺基]苯磺醯胺 3. 1-苯基-3-(4-(2-(4-胺石黃醯基苯胺基)喷唆-4-基)苯氧基)丙_2_基胺基甲酸第三丁酯 4. 4-(4-(4-(2-胺基-3-苯基丙氧基)苯基)嘧啶-2-基胺基)苯磺醯胺 5. 4-(4-(4-(2-胺基-3-甲基丁氧基)苯基)嘧啶-2-基胺基)苯磺醯胺 6. 4-(2_(4_胺績感基苯胺基)嘴°定_4_基)苯基2·(第三丁氧魏基胺基)_3_苯基丙酸酯 7. 4_(2-(4-胺磺醯基苯胺基)喊啶-4-基)苯基2-胺基斗苯— 8. 4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基)鳴啶斗基)苯基2-胺基-2-苯-- 9. 2-胺基-3-苯基-Ν-(4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基)癌啶斗基)苯基)丙醯胺 10. (S)-第二j基1-本基-3-(4-(2-(4-胺績趨基苯胺基),咬*4_基)苯氧基)丙-2-基胺基甲酸酯 11. (R)-第二丁基1·苯基_3-(4-(2-(4-胺績醢基苯胺基)嘴免本基)苯氧基)丙_2_ 基胺基甲酸酯 12. (S)-4-(4_(4-(2-胺基_3·苯基丙氧基)苯基)嘧唆_2_基胺基)苯確醯胺 13. (RH-(4_(4-(2_胺基·3_苯基丙氧基)苯基)嘧啶_2_基胺基)苯磺醯胺 14. (S；HK4-(4-(2-胺基_3_甲基丁氧基)苯基)嘧啶_2_基胺基)苯磺醯胺 15. (R)_4-(4_(4-(2-胺基斗甲基丁氧基)苯基)嘧啶基胺基)苯磺醯胺 ~ 16. (S)-4_(2_(4-®^醯基苯胺基)嘴啶_4_基)苯基2_(第三丁氧羰基胺基)_3苯基丙酸酯 17. (11)-4^(4-胺嶒醯基苯胺基)嘧啶斗基)苯基2_(第三丁氧羰基胺基)_3_苯基丙酸酉旨 18. (sh-(2_(4-胺磺醯基苯胺基)嘧啶+基)苯基2·胺基_3_苯基丙酸酯 19. (R)_4_(2廿胺磺醯基苯胺基)嘧啶斗基)苯基2_胺基_3_苯基丙酸酯 20. ⑼_4 乂以胺磺醯基苯胺基)嘧啶-4-基)苯基2-胺基-2-苯基乙酸醋 — 21. (R)-4-(2_(4-胺磺醯基苯胺基)嘧啶斗基)苯基2_胺基冬苯基乙酸醋 - 22. 基·Ν-(4_(2_(4_胺磺醯基苯胺基)癌啶斗基)笨基)丙醯胺— 23. _⑻士生全技基-Ν_(4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基)嘧啶斗基)笨基)丙醯胺— 式I、II或in之化合物中某些取代基之存在可使化合物之鹽得以形成。適合鹽包括醫藥學上可接受之鹽，例如衍生自無機酸或有機酸之酸加成鹽及衍生自無機鹼及有機驗之鹽。如本文所用之短語，，醫藥學上可接受之鹽，，為由酸及 120003.doc -23- 200812978 醫藥活性劑之驗性氮基形成之鹽。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、、酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、、又『玍知杈酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽自石酸氣鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍脱膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸越、苯甲酸鹽、㈣酸鹽、f料酸鹽、乙料酸鹽、苯確酸鹽、對甲苯石黃酸鹽、雙羥萃酸_ (冰文歹工/丁、文息（亦即1，Γ-亞甲基-二（2_羥 Ο 基-3-萘甲酸鹽))’及脂肪酸鹽’諸如己酸鹽、月桂酸鹽、十四烧酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽及亞麻酸鹽。短語"醫藥學上可接受之鹽"亦係指自具有酸性官能基（諸如羧酸官能基）之醫藥活性劑及醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼製備之鹽。適合鹼包括（但不限於）鹼金屬（諸如鈉、鉀及鋰）之氫氧化物、鹼土金屬（諸如鈣及鎂） .之氫氧化物、其他金屬（諸如鋁及鋅）之氫氧化物、氨及有機胺（諸如未經取代或經羥基取代之單、二或三烧基胺、一壤己胺、二丁胺、0比咬、Ν-甲胺、Ν_乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二或三-(2-羥基-低碳烧基胺）（諸如單、二或三-(2-羥乙基）胺、2-羥基第三丁胺或三-(羥甲基）曱胺）、Ν，Ν-二低碳烷基-Ν-(羥基低碳烷基）胺（諸如Ν，Ν-二甲基-Ν-(2-羥乙基）胺或三（2-羥乙基）胺）、Ν-曱基-D-葡糖胺）及胺基酸 (諸如精胺酸、離胺酸及其類似物）。酸加成鹽包括氫氯酸鹽、氳漠酸鹽、氫埃酸鹽、烧基石黃 120003.doc -24 - 200812978 酸鹽（例如甲烷磺酸鹽 '乙烷磺酸鹽或羥乙基磺酸鹽）、芳基石頁酸鹽（例如對曱笨磺酸鹽、苯磺酸鹽或萘磺酸鹽）、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、标核酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、號雖酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽及苯甲酸鹽。不丁生自無機鹼或有機鹼之鹽包括鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鎂鹽或鈣鹽）及有機胺鹽（諸如嗎啉、哌啶、二甲胺鹽或二乙胺鹽）。本發明之化合物之尤其適用鹽包括醫藥學上可接受之鹽，尤其醫藥學上可接受之酸加成鹽。在另一實施例中，本發明提供製造如本文所定義之式 I π或III化合物之方法。本發明亦包含此等方法之中間物。在該等方法之整個描述中，經編號之R基團如上關於式1所疋義且通用（未經編號）R基團表示如上所述之獨立取代基。圖中所示化合物由圖的數字編號且適當時亦包括表

實施例+ I發明提供藉由使稀胺嗣與脈反應來製。在一實施例中，在1 -甲欠G-1之烯胺酮與式g-2之胍備式I化合物之方法（流程i)。名基-2-吡咯啶酮（NMp)存在下使式G 反應。 120003.doc -25- 200812978 流程1 :

在以上所示之示範性流程1中，該方法產生其中R2為 NR7R8且R1、R4、R5各為氫之式工化合物。反應較佳在鹼（諸如碳酸鉀或氫氧化鉀）存在下進行。可藉由此項技術中已知之任一方法來製備稀胺酮, 諸如使乙醯基衍生物與縮醛（較佳N，N_二甲基甲醯胺二甲縮駿）或第三丁氧基雙（二甲胺基）甲烷反應。參見圖1。可藉由使式G-3之胺與氰胺或—吡唑_丨-甲醯胺反應來製備脈G-2。亦參見圖1。

或者可藉由使式G-4之鹵化磺醯胺與胍反應來製備胍 G-2。參見圖2。

在机耘1之另一實施例中，形成嘧啶後添加so2r2基團。此方法包括以下步驟·成略^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^

120003.doc -26- 200812978 之石黃醯氯；及使續醯氣3-3與式HNR7R8之胺反應以形成式j 化合物。參見圖3。在另一實施例中，本發明提供藉由函素置換來製備式工化合物之方法（流程2)。流程2反應可在溶劑、較佳二σ惡烧中進行。在流程2反應之較佳實施例中，R3為視情況經取代之苯基或視情況經取代之嗟吩基。在流程2之一實施例、以下所示之流程2a中，胺g-3與式 G-5之i化嘧啶反應。鹵化嘧啶之鹵素較佳為氣。反應較佳在對曱苯磺酸存在下進行。流程2a :

在流程2之另一實施例、以下所示之流程㉛中，式g-4之鹵化石黃醯胺與式G-6之,唆反應。齒化石黃醢胺之鹵素較佳 Q 為溴。反應較佳包括添加第三丁氧化鈉（NaOtBu)之步驟。反應亦較佳在參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(Pd2(jba3)及2,2，-雙 * (二苯膦基M，l’_聯萘（BINAP)存在下進行。流程2b :

在以上所示之示範性流程2中，該方法產生其中R2為 120003.doc -27- 200812978 NR7R8且R1、R4、R5各為氫之式I化合物。所用起始物質可購得或易於由一般技術者製備。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可由一般技術者來修改。適當時，本文所述之方法可利用起始物質、中間物及/或結合於固體載體上之試劑進行（例如參見Thompson，L.A·， Ellman，J.A·，96，555-600 (1996)) 0 在另一實施例中，本發明亦提供包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。根據諸如 \ Remingtons Pharmaceutical Sciences，第 17 版，編輯

Alfonoso R. Gennaro，Mack Publishing Company，Easton， Pa. (1985)中所述之可接受之醫藥程序製備醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑為與調配物中之其他成份相容且生物學上可接受之載劑。在另一實施例中，本發明提供一種藉由提供一或多種本發明之化合物或醫藥組合物來抑制激酶作用、尤其IKK之方法。提供包括（但不限於）藉由熟習此項技術者所知之醫藥學上可接受之方法及投藥途徑投藥。提供亦意謂暴露或接觸。本發明之化合物適用於抑制激酶活性、尤其IKK。 • 抑制包括全部抑制以及減少或減輕。不受理論限制，咸信本發明之化合物藉由阻斷ΙΚΚβ與ΙκΒα之結合來抑制IKK錯合物將ΙκΒ磷酸化之能力。因而NF-kB未被釋放且未進入核子激活轉錄。各種檢定證實本發明之化合物適合用作IKK抑制劑。舉例而言，結合檢定證實本發明之化合物影響ΙΚΚβ與ΙκΒα 120003.doc -28- 200812978 之結合。藉由使本發明之化合物接觸ΙΚΚβ酶及ΙκΒα底物且接著偵測化合物是否抑制ΙΚΚβ與ΙκΒα之結合來實施結合檢定。抑制ΙΚΚβ與ΙκΒα結合之本發明之化合物可抑制 IKK將ΙκΒ構酸化之能力且因而可抑制NF-κΒ之釋放及 NF-κΒ所控制之基因之轉錄。本發明亦提供一種藉由投與抑制激酶量、尤其抑制IKK 里之本發明之化合物或醫藥組合物來抑制哺乳動物、尤其人類中激酶活性、尤其IKK之方法。投與包括熟習此項技術者已知之所有醫藥學上可接受之方法及投藥途徑。因為IKK在發炎、細胞生長及腫瘤發生中起重要作用，所以抑制IKK之化合物可適合用作消炎劑及抗癌劑。因此，一實施例提供一種治療激酶依賴型病症（諸如IKK依賴 i病症）之方法，该方法包含將抑制激酶量（諸如抑制ικκ 量）之本發明之化合物或醫藥組合物投與受檢者。激酶依賴型病症（包括IKK依賴型病症）包括（但不限於）自體免疫疾病（諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及全身性紅斑性狼瘡症）、移植排斥、移植物抗宿主疾病、過度增生病狀 (諸如腫瘤、牛皮癖、類風濕性關節炎中關節翳形成、血管成2術後再狹窄及動脈粥樣硬化）、骨質疏鬆症及細胞接收别發炎信號之疾病（諸如哮喘、發炎性腸病及胰腺炎）。包含本發明之化合物之醫藥組合物可抑制激酶活性，尤其1κκ。激酶抑制繼而抑制造成激酶依賴型病症（諸如發炎癌症）之基因的下游表現。例如，抑制抑制之 120003.doc •29· 200812978 活化，繼而減少nf_kB依賴型基因之表現。因為nf_kb依賴型基因與發炎及癌症相關，所以包含抑制IKK之化合物之醫藥組合物可適用於治療發炎及癌症。本發明亦提供藉由投與本發明之醫藥組合物來治療與 NF-κΒ活化相關之疾病之方法。治療包括（但不限於）完全治療（其中未見到症狀）以及減輕症狀及改善症狀。短語"治療"及其類似用語包括特定病症之改善或終止。與NF-κΒ活化相關之疾病包括（但不限於）發炎病狀（尤其類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘）、皮膚病(包括牛皮癖及異位性皮膚炎）、自體免疫疾病、組織及器官排斥、阿兹海默氏病 s disease)、中風、瘤痛症、帕金森氏病 (Parkmson’s disease)、動脈粥樣硬化、再狹窄、癌症（包括霍奇金病（H〇dgkins disease))及某些病毒感染（包括 )月關即炎、骨質疏鬆症及共濟失調微血管擴張症候群⑷axiaTelangiestasia)。、广 CJ 實施例中’本發明提供藉由投與本發明之醫藥組合 •物治療癌症之方法。癌症包括細胞之異常生長，其傾向於 ' 二叉控方式増殖且在某些狀況下轉移(擴散)。治療癌症二3但不限於)抑制或減少腫瘤細胞增殖、腫瘤細胞生長及抑制腫瘤發生。流前列腺癌、肝癌、肺Γ匕支Λ不限於）結腸癌、直腸癌、癌、頸部癌、胃癌“癌、胰腺癌、腦癌、頭部膚癌、腎癌、子宮頸癌、血癌、喉 V:::睪丸癌、膀胱癌、印巢癌或子宮癌。例中，本發明提供藉由投與本發明之醫藥組 120003.doc 200812978 合物來治療發炎或自體免疫病症之方法。治療發炎包含 (但不限於）減少發炎及治療發炎病症。發炎及自體免症包括（但不限於）類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、潰破性結腸炎、克隆氏病 (Crohn’s disease)、胃炎、食道炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、牛皮癬、濕疹、皮膚炎、麻疹、多發性硬化症、路蓋裏格氏病（Lou Gehrig’s disease)、膿毒病、結膜炎、急性呼吸窘迫症候群、紫癜、鼻息肉、紅斑性狼瘡症、結膜炎、春季黏膜炎、慢性關節風濕病、全身性炎症反應症候群 (SIRS)、膿毒病、多肌炎、皮肌炎（DM)、結節性多動脈炎 (Polyaritis nodoa ’ PN)、混合性結締組織病（MCTD)及乾燥症候群（Sjoegren’s syndrome) 〇在另一實施例中，本發明提供藉由投與本發明之醫藥組合物來治療心血管、代謝或缺血病症之方法。心血管、代謝或缺血病症包括（但不限於）動脈粥樣硬化、血管成形術後再狹窄、左心室肥厚、抗胰島素症、I型糖尿病、π型糖尿病、高血糖症、高胰島素血症、血脂異常、肥胖、多囊性卵巢病、高血壓、症候群X、骨質疏鬆症、勃起功能障礙、惡病質、心肌梗死、心臟、腎、肝及腦之缺血疾病、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、内毒素休克及多重器官衰竭。在另一實施例中，本發明提供藉由投與本發明之醫藥組 120003.doc -31- 200812978 合物來治療傳染性疾病、尤其病毒感染之方法。病毒感染包括（但不限於）由人類免疫缺陷病毒（HIV)、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人體乳頭狀瘤病毒、人類T細胞白血病病毒及Epstein-Barr病毒引起之感染。在另一實施例中，本發明提供藉由投與本發明之醫藥組合物來治療絕經期前或後病症之方法。詳言之，本發明之醫藥組合物可用以治療骨質疏鬆症。治療骨質疏鬆症包括預防骨質疏鬆症以及對抗己有病症。本發明亦提供進一步包含投與NF-κΒ路徑之蛋白激酶之另一抑制劑的抑制及治療方法。NF-κΒ路徑之蛋白激酶之抑制劑包括（但不限於）IKK抑制劑及GSK-3抑制劑。IKK抑制劑包括（但不限於）雜環羧醯胺類、經取代之苯幷咪唑類、經取代之,°朵類、β-味琳（β-carboline)類，諸如 PS-1145 、SPC0023579、SPC83 9/AS602868(AS2868)、 NVPIKK004及NVPIKK005。GSK-3抑制劑包括（但不限於）順丁烯二醯亞胺類（諸如SB410111、SB495052、 SB517955、SB216763、SB415286)、二胺基-1，2,4-三唑羧酸衍生物類及2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物類、二胺基σ塞吐類、雙環化合物類、0比嘹衍生物類、，咬或°比咬衍生物類及嘌呤衍生物類（諸如CT98014、CT98023、 CT9 9021)、2-胺基-3-(烷基）-嘧啶酮衍生物類、1Η-咪 σ坐-4 -胺衍生物類及3 - °朵基-4 -苯基-1Η - 0比洛-2，5 -二嗣衍生物類。Haefner，Β. (2002) ’’NF-κΒ: arresting a major culprit in cancer,” 7，65 8 o 120003.doc -32- 200812978 本發明之醫藥組合物可包含單獨或與其他抑制激酶化合物或化學治療劑組合之本發明之作合物。化學治療劑包括 (但不限於）依西美坦（exemestane)、福美司坦 (formestane)、安美達錄：（anastrozole)、來曲唑（letrozole)、法屈°坐（fadrozole)、紫杉烧（taxane)及衍生物（諸如紫杉醇 (paclitaxel)或多烯紫杉醇（docetaxel))、膠囊狀紫杉烷、 CPT-11、喜樹驗（camptothecin)衍生物、蒽環黴素醣苷 (anthracycline glycoside)，例如多柔比星（doxorubicin)、伊達比星（idarubicin)、表柔比星（epirubicin)、依託泊苷 (etoposide)、溫諾平（navelbine)、長春花驗（vinblastine)、卡鉑（carboplatin)、順鉑（cisplatin)、雌莫司汀 (estramustine)、塞來昔布（celecoxib)、他莫昔芬 (tamoxifen)、雷洛昔芬（raloxifen)、Sugen SU-5416、 Sugen SU-6668及贺癌平（Herceptin)。本發明之醫藥組合物可含有一或多種賦形劑。將賦形劑添加至組合物以達成多種目的。稀釋劑增加固體醫藥組合物之體積，且可使含有組合物之醫藥劑型更易於患者及護理員處理。固體組合物之稀釋劑包括（例如）微晶纖維素（例如Avicel®)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯（例如Eudragit®)、氯化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨醇及滑石。 120003.doc -33- 200812978 壓成一種劑型（諸如錠劑）之固體醫藥組合物可包括其功能包括有助於壓緊後活性成份與其他賦形劑黏合在一起的賦形劑。固體醫藥組合物之黏合劑包括阿拉伯膠、褐藻酸、卡波姆（carbomer)(例如卡伯波，carb〇p〇1)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如Klucep)、羥丙基甲基纖維素（例如Methocel®)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮 (povidone)(例如 Kollidon⑧、Plasdone®)、預膠凝化澱粉、海藻酸鈉及澱粉。可藉由添加崩解劑至組合物來增加壓緊固體醫藥組合物在患者月中之溶出速率。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如Ac-Di-Sol®，Primeiiose®)、膠狀二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮（例如 Kollidon®、P〇lyplasdon’）、瓜爾膠、矽酸鎂鋁甲基纖維素、微晶纖維素、鉀型離子交換樹脂（p〇lacriHn potassium)、粉末狀纖維素、預膠凝化澱粉、海藻酸鈉、經基乙酸殿粉鈉（例如Explotab®)及殺粉。可添加助流劑以改良未經壓緊之固體組合物之流動性且改良給藥之精確性。可充當助流劑之賦形劑包括膠質二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。當藉由壓緊粉末狀組合物製備諸如錠劑之劑型時，使組合物經受來自衝壓機及沖模之壓力。某些賦形劑及活性成 120003.doc -34- 200812978 份傾向於黏附至衝壓機及沖模之表面’會導致產物具有坑洞及其他表面不均句現象。可將潤滑劑添加至組合物以減少黏附且使產物易於脫離沖模。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬月曰n弓I硬月曰西夂甘油醋、棕摘基硬脂酸甘油醋、氯化莲麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、$甲酸納、月桂基硫酸納、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。調味劑及增味劑使劑型對患者而言更美味。可包括在本么月之、、且5物中之吊見醫藥產品調味劑及增味劑包括麥芽糖醇、香草醛(VaniUin)、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、反丁烯二酸、乙基麥芽糖醇及酒石酸。亦可使用任何醫藥學上可接受之著色劑將固體及液體組合物染色以改良其外觀且/或便於患者鑑別產品及單位劑量水平。在本發明之液體醫藥組合物中，式j化合物及任何其他固體賦形劑溶解或懸浮於液體載劑中，諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇。液體醫藥組合物可含有乳化劑以使不溶於液體載劑之活性成份或其他賦形劑均勻分散於組合物中。可用於本發明之液體組合物中之乳化劑包括（例如）明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃耆膠、鹿角菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇硬脂醇及十六烷基醇。本發明之液體醫藥組合物亦可含有增黏劑以改良產品之口感及/或塗佈胃腸道之内層。該等增黏劑包括阿拉伯 120003.doc -35- 200812978 膠、褐蕩酸、膨潤土、卡波姆、敌甲基纖維素妈或叛甲基纖維素納、十六醇硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、經乙基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯醋、海 i酸丙二醇、海藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、黃耆膠及三仙膠。亦可添加甜味劑以改良味道，諸如山梨醇、糖精、糠精鈉、蔗糖、阿斯巴甜糖、果糖、甘露醇及轉化糖。 ( 亦可添加對攝取而言安全之含量的防腐劑及螯合劑以改良儲存穩定性，諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化·基曱氧苯及乙二胺四乙酸。根據本發明，液體組合物亦可含有緩衝劑，諸如葡萄糠酸、乳酸、擰檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸納。由調配科學家基於經驗及考慮此領域中之標準程序及參考著作可容易地選擇賦形劑及使用量。本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體及壓緊組 U . ^ • 合物。劑型包括適於口部'頰部、直腸、非經腸（包括皮 Λ 下、肌肉内及靜脈内）、吸入及眼部投藥之劑型。在任何給定狀況下之最適合投藥方式視所治療之病症之性質及嚴重程度而定。該等劑型可便利地以單位劑型呈現且藉由醫藥技術中熟知之任一方法來製備。劑型包括固體劑型（例如錠劑、散劑、膠囊、栓劑、藥囊、片劑及口含劑）以及液體糖漿、懸浮液及酏劑。本發明之劑型可為在硬殼或軟殼内含諸如本發明之粉末 120003.doc -36 - 200812978 狀或顆粒狀固體組合物之组合物的膠囊。殼可由明膠製成且視h況含有增塑劑（諸如丙三醇及山梨醇）及遮光劑或著色劑。可根據此項技術中已知之方法將活性成份及赋形劑調配成組合物及劑型。可藉由濕式造粒法製備用於壓片或膠囊填充之組合物。在濕式造粒法中，某些或所有活性成份及賦形劑以粉末形 ^ 式摻合且接著在引起粉末凝成顆粒之液體（通常為水）存在 k 下進一步混合。篩檢顆粒及/或研磨，乾燥且接著篩檢及/ 或研磨至所需粒徑。接著可將顆粒壓片，或可在壓片前添加其他賦形劑，諸如助流劑及/或潤滑劑。可便利地藉由乾式摻合來製備壓片組合物。舉例而言，經摻合之活性成份與賦形劑之組合物可壓成塊或片且接著粉碎成壓緊之顆粒。接著可將壓緊顆粒壓縮成錠劑。作為乾式造粒法之替代，可使用直接壓縮技術將經摻合之組合物直接壓縮成壓緊劑型。直接壓縮產生更均勻之錠 U ^ . • ㈣而非顆粒。尤其適於直接壓縮製片之賦形劑包括微晶纖 • 維素、喷霧乾燥乳糖、二水合填酸二約及膠狀二氧化石夕。此項技術中對直接壓縮製片之特殊調配問題具有經驗及技能者已知此等及其他賦形劑在直接壓縮製片中之適當使用。本發明之膠囊填充可包括提及錠劑時所述之任一前述掺合物及顆粒，然而其未經受最終壓片步驟。本發明包含之醫藥組合物之投與方法未明確限制，且可 120003.doc -37- 200812978 視患者年齡、性別及症狀而定以各種製劑來投與。舉例而言’可:服鍵劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及朦囊°單獨或與輸液(諸如葡萄糖溶液及胺基酸溶液)靜脈内混合投與注射製劑。若需I，則單獨以肌肉内、皮内、皮下或腹膜内方式投與注射製劑。栓劑可投至直腸中。本發明之醫藥組合物中所含式j化合物之量未明確限制’然而劑量應足以治療、改善或減輕目標症狀。本發明之醫藥組合物之劑量視使用方法、患者之年齡、性別及病症而定。已描述本發明，藉由以下非限制性實例進一步說明本發明。實例流程1 :胍與烯胺酮之反應實例1 · 4_[4-(5_氣-噻吩_2_基）-嘧啶_2-基胺基卜苯磺醯胺 (示範性化合物4)之製備，參見圖！步驟1 :將2-乙醯基-5-氣噻吩（〇·8 g，5 mmol)溶於二甲基甲酿胺二曱縮醛（6 ml)中，且將溶液加熱至回流，歷時3小時。蒸發溶劑以獲得粗1-(5 -氣-σ塞吩_2-基）-3-二甲胺基-丙烯酮。步驟2 :將胺苯績醯胺（suifaniiamide)(〇 86 g，5 mm〇i)與比唑-1·甲脒鹽酸鹽（〇·73 g，5 mmol)於3 ml硝基苯中之混合物加熱至回流，歷時2小時。自所形成之固體倒出溶液。將 7V· 丁醇（8 mL)、NaOH水溶液（0.73 mL，10 N)及粗1-(5-氯-噻吩-2_基）-3-二甲胺基-丙烯酮添加至固體。將 120003.doc -38- 200812978 反應加熱至回流隔夜。使反應冷卻，且藉由過濾收集產物且用乙驗沖洗以獲得8·3 g呈棕褐色固體狀之標題化合物。 LC/MS數據（條件a ;分子離子及滯留時間）：367 (M+H); 2.85 min。亦可根據此方法合成示範性化合物5_34。 HPLC條件（條件A):具有ChemStation軟體之Hewlett

Packard 1100 MSD ; Xterra C18管柱，30 mmx2.1 mm，5 μηι 粒徑’ 5 0 C ’溶劑A :水（0 · 0 2 %甲酸緩衝液）；溶劑b :乙腈（0.02%甲酸緩衝液）；梯度：時刻0: 5〇/〇 b ; 0.3 min: 5% B ; 3.0 min: 90% B ;保持90% B 2 min ;流動速率：ι·〇 mL/min ;偵測：254 nm DAD ; API-ES掃描模式負性 (API-ES Scanning Mode Negative)150_700 ;碎裂電壓 (Fragmentor)70 mV 〇實例lb · 4-(4-(5-11比咬-2-基乙炔基-嘆吩-2-基）-喊咬-2-基胺基】-苯磺醯胺（示範性實例35)之製備，參見圖1 步驟1 :藉由實例la中所述之程序製備4-[4-(5·溴-嗟吩-2·基）-嘧啶-2-基胺基]-苯磺醯胺。1H NMR (d6-DMS〇, 300 MHz) δ 7.19 (s，1H)，7.39 (d，《7=3.9 Hz，1H)，7.45 (d， J=5.4 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.90-7.96 (m， 3H)，8_58 (d，>5.4 Hz，1H)，10.12 (s，1H) ; LC/MS 數據（條件A ;分子離子及滯留時間）：m/z 411及413 (M+H) ; 2.59 min 〇步驟2:具有攪拌棒之1〇 ml玻璃微波反應器含有乙酸纪 (5 mg，22 μιηοΐ)、三·鄰甲苯膦（13 mg，44 μιηοΐ)及4-[4-(5-漠_ 120003.doc -39- 200812978 噻吩-2-基）-嘧啶-2-基胺基卜苯磺醯胺（80 mg，200 μηιοί)。將無水二甲基曱醯胺（DMF)(3.5 ml)、2-乙炔基吡啶（46 mg， 450 μπιοί)及三乙胺（50 kL)添加至反應器中。密封反應器且在微波反應器（Emrys微波反應器，personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中加熱至180°C，歷時660秒。經由矽藻土過濾反應物，濃縮，再次溶於二曱亞颯（DMSO)中，且藉由逆相（RP)HPLC純化以獲得10 mg標題化合物。 LC/MS數據（條件A ;分子離子及滯留時間）：m/z 434 (M+H); 2·52 min。實例2 : 7V-[4-(嗎啉-4-基磺醯基）苯基】-4-[4-(三氟甲基）苯基】嘧啶-2-胺（示範性化合物39)之製備，參見圖2 步驟1 : 4-[(4-氟苯基）磺醯基]嗎啉之製備在氮下、於0°C下伴隨攪拌將嗎啉（4.4 mL， 50 mmol)添力口至4-氟苯磺醯氣（3.97 g，20 mmol)於二氯甲烷（40 ml)中之溶液中。在0°C下攪拌混合物15 min，且接著溫至室溫，歷時18小時。過濾所得懸浮液，且將濾液與1〇%碳酸鉀一起攪拌2小時。蒸發二氯甲烷且過濾水性懸浮液，並用水洗滌沉澱，且接著在真空中乾燥以產生5 〇 g白色固體； 106-107 C; MS (APCI) m/z 246.1 (M+H) 〇步驟2A :沁[4-(嗎啉-4-基磺醯基）苯基]胍之製備將4·[(4-氟苯基）磺醯基]嗎啉（〇·25 g，i mm〇i)、碳酸鉋 (1·3〇 g，4 mmol)及碳酸胍（1 〇8 g，6 mm〇1)K2 ml (甲基-2-吡咯啶酮（NMp)中之混合物在85。〇至％。。下攪拌以小時。接著冷卻至室溫並用水稀釋。㈣所得料液，且用 120003.doc 200812978 四氫呋喃（THF)萃取沉澱以在蒸發溶劑後產生〇12 g黃色固體，mp 102-105 C ; MS (ESI) m/z 285.1 (M+H) ; HRMS : C11H16N4O3S 之計算值，284.0943 ;實驗值（ESI FT)， 285.1011 (M+H) 〇步驟2B : (2五）-3-(二甲胺基）三氟甲基）苯基；I 丙_2_烯-1-酮之製備將 4·(二氟甲基）苯乙酮（9.60 g，50 mmol)於 25 ml N，N-二甲基甲醢胺二甲縮盤（DMF-DMA)中之溶液在105°C至110°C 下攪拌20小時。接著冷卻至室溫並用己烷稀釋。過濾所得懸浮液’且用己烧洗滌沉澱以產生1〇·93 g黃色固體；mp 96_5-98°C ; MS (ESI)所/z 244.1 (M+H) 0 步驟3 : 7V-[4-(嗎啉-4-基磺醯基）苯基]-4_[4_(三氟曱基）苯基]-嘧啶-2-胺之製備將嗎啉-4-基磺醯基）苯基]胍（85 mg，0.3 mmol)、 (2五)-3-(二甲胺基）_1-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯-1-酮（43 mg5 0.18 mmol)及碳酸鉀（83 mg，0.6 mmol)於 1 ml 1,3-二甲基-3,4,5,6_四氫嘧啶酮（DMPU)中之混合物在105°C 至110°C下攪拌18小時。接著冷卻至室溫並用水（丨5 mi)稀釋。過濾所得懸浮液並用稀檸檬酸及水洗滌沉澱，且接著溶於乙酸乙酯中。使有機溶液經過矽膠墊且蒸發濾液。用一氣甲烧與己烧之混合物濕磨殘餘物以產生63 mg黃色固體；mp 240_241〇C ; MS (ESI) m/z 465·2 (M+H) ; HRMS: C21H19F3N403S之計算值，464.1130 ;實驗值（ESI—FT)， 465.11835 。 120003.doc 41- 200812978 實例3 : iV-(3-羥丙基）-4·({4-[4_(三氟甲基）苯基】嘧啶_2_基} 胺基）-苯續醯胺（示範性化合物68)之製備，參見圖3 步驟1 : 7V-苯基·4-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶_2_胺之製備將（2五)-3-(二甲胺基）-1-[4-(三氟曱基）苯基]丙·2_烯-；1_酮 (0·49 g，2 mmo1)及苯胍碳酸鹽（0.30 g，2.2 mmol)於 NMP(4 ml)中之溶液在12(TC下攪拌2天。接著冷卻至室溫並用水（40 ml)稀釋。過濾所得懸浮液，並用5〇%氣化銨溶液、水及己烷洗滌沉澱，且接著在真空中乾燥以產生〇 56 g 奶白色固體；mP 162_163°C ; HRMS : C17H12F3N3之計算值，315.0983 ;實驗值（ESI—FTMS，[M+H]1+)，316.1048。步驟2 : 4-({4-[4_(三氟甲基）苯基]嘧啶_2_基}胺基）苯磺醯氯之製備將苯基_4_[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶_2_胺（〇·16 g，〇5 mmol)於1.5 ml氯確酸中之溶液在65°C至70°C下擾拌1小時。接著冷卻至室溫，且緩慢添加至冰與水之經攪拌混合物。過濾所得懸浮液，且用水洗滌沉澱，且接著在真空中乾燥以產生〇·24 g黃色固體；mp 186-188°c ; HRMS : CnHnClFsNWJ 之計算值，413.0213 ;實驗值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，414.02984。步驟3 : #-(3·羥丙基）-4-({4-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶_2_ 基}胺基）苯績醯胺之製備在〇°C下伴隨攪拌將3-胺基-1-丙醇（〇·19 g5 2.5 mmol)添加至4_({4-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶-2_基}胺基）苯磺醯氣 (0.10 g，0.25 mmol)於2 ml乙酸乙酯中之溶液中。在室溫下 120003.doc -42- 200812978 攪拌混合物1小時且接著用水中止（1〇 ml)。蒸發乙酸乙酉曰，過濾所得懸浮液，並用水及己烷洗滌沉澱，且接著在真空中乾燥以產生0.10 g白色固體；mp 204-205°C ; HRMS : C2〇H19F3N4〇3S 之計算值，452.1130;實驗值 (ESI-FTMS，[M+H]1.)，453.12161。實例4:製備2-苯胺基芳基/雜芳基嘧啶第一磺醯胺之通用實驗方法，參見圖4 亦可使用首先由Bredereck概述之程序（Bredereck，H·等人如L Dhc/z. CTzem.仏心1964, 97, 3397)來製備結構⑴之苯胺目標分子。可根據Bernatowicz之程序（Bernatowicz， M.S·等人乂〇rg· C/^w· ι992, 57, 2497)使用吡唑小甲脒將胺（G-3)轉變成相應芳基胍（G_2)。可在鹼（諸如〖OH、 NaOH或Et3N)或酸（諸如H0AC)之存在下在熱的Et〇H或 MeOH中將脈與藉由在DMF DMA下加熱甲基賴| (4-3)所製備之3-二甲胺基-1·芳基/雜芳基_丙稀酮（G-1)合併以產生所需 2-胺基嘴咬（I)。步驟1 ·· 3-二甲胺基-1-芳基/雜芳基-丙烯酮之製備在130°C下加熱0·1 Μ甲基酮溶液12 h。冷卻至23°C後，蒸發所有揮發物。將剩餘物質溶於最少量之ch2ci2中且經過短SPE Si〇2凝膠濾筒，以額外CH2cl2溶離。將溶離液濃縮至最小體積，且添加等量己烷。冷卻至5。〇產生呈黃色或橘黃色固體狀之標題化合物晶體。步驟2 ·· 2-苯胺基-4-芳基/雜芳基嘧啶第一磺醯胺（j)之製備將苯胺（1當量）與呈0.1 Μ硝基苯溶液之ι·5當量1丑-吡唑- 120003.doc -43- 200812978 1-甲脒鹽酸鹽合併且加熱至200°C，歷時6 h。冷卻至23°C 後，添加1當量3-二曱胺基·1-芳基/雜芳基-丙烯酮，接著添加1.25當量ΚΟΗ、EtOH(與硝基苯之體積相等）及 H20(Et0H之體積的1/10)。在120°C下加熱此混合物12 h，冷卻至23°C，且在Speed-Vac中蒸發。將此粗物質溶於 0.5 ml DMSO: 1.5 ml MeCN 中，經由 0.45 μιη GMF過爐、且在 Gilson HPLC(使用 Phenomenex LUNA C18 管柱：60 mm><21.20 mm I.D.，5 μηι粒徑：以 ACN/水（含有 0.2% TFA 或Et3N)梯度溶離）上純化。藉由LC/MS分析適當溶離份。為分離標題化合物，合併純溶離份且在Speed-Vac中蒸發溶劑。 HPLC條件：儀器-Agilent 1100;管柱：Keystone Aquasil C18(如上）；移動相 A: 10 mM NH4OAC 於 95% 水/5% CAN 中；移動相B : 10 mM NH4OAC於5%水/95% CAN中；流動速率：0.800 ml/min ;柱溫：40°C ;注射體積：5 μΐ ; UV :監視器215、230、254、280及300 nm ;除非另外說明，否則在254 nm下報導純度。梯度表：時間（min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 0 5.5 0 120003.doc - 44 - 200812978 MS條件：儀器：Agilent MSD ;離子化模式：Api_ES · 氣體溫度· 350C ;乾燥氣體：11·〇 L/min·;噴霧器壓力· 55 psig ;極性：50%正性，50% 負性；VCap : 3000 V(正）， 2500 V(負）；碎裂電壓：80(正），12〇(負）；質量範圍： 100-1000 m/z ;臨限值：150 ;步長：〇 15 ; Gain : 1 ;峰寬：〇· 15 min。實例5 : 將烯胺酮添加至經取代之胍於NMP中之溶液中，且在 f 1 〇5 C下加熱混合物4 8個小時。將反應冷卻至室溫。添加水，且用EtOAc萃取水層。藉由蒸發移除溶劑，且藉由利用 DCM/EtOAc/MeOH(8:8:1)進行預塗（pre-piate)來純化殘餘物。可根據此方法合成示範性化合物1。實例6 · 4-[(4-{4-[(1Ε)-3-經丙-1-稀-1-基]苯基}喊咬-2·基）胺基]苯磺醯胺（示範性化合物272)之製備，參見圖仏及讣步驟1 :第三丁基（二曱基）{[(2E)-3_(4,4,5,5-四甲 . 基-1，3,2-二氧雜硼戊烷-2-基）丙_2_烯-1-基]氧基}矽烷向燒瓶中饋入第三丁基-二甲基-丙-2-炔基氧基-矽烷钃 (3.00 g，17.6 mmol)、4,4,5,5-四曱基-1，2,3-二氧雜硼戊烷 (2·80 ml，2.50 g，19_4 mmol)、雙（環戊二烯基）氫氣化鍅 (IV)(0.454 g，1.76 mmol)及三乙胺（0.250 ml，0.178 g，1.76 mmol)。在60°C下擾拌反應混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，且經由矽膠過濾以產生3.〇 g無色油狀物。HRMS : C15H31B03Si之計算值+H+，299.22083 ; 120003.doc •45· 200812978 實驗值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，298.22459。步驟2 ·· 4-{[4-(4-溴苯基）嘧啶-2-基]胺基}苯磺醯胺向燒瓶中饋入1-(4-溴-苯基）-3-二甲胺基-丙烯酮（L05 g， 4·10 mmol)、4-胍基-苯磺醯胺（1.33 g，6.20 mm〇l)及 NMP(30 ml)。在12〇°(：下攪拌反應混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且過濾。將固體殘餘物用水洗滌且乾燥以產生1.66 g白色固體。MS (ESI) m/z 405.1 ; HRMS ·· C16H13BrN402S之計算值+H+，405.00153 ;實驗值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.00158。步驟3 : 4-[(4-{4-[(lE)-3-羥丙-l-烯-l-基]苯基}嘧啶-2·基）胺基]苯確醯胺向燒瓶中饋入4-{[4-(4-溴苯基）嘧啶-2-基]胺基}苯磺醯胺（0.681 g，1.68 mmol)、第三丁基（二甲基）{[(2E)-3-(4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧雜硼戊烷-2-基）丙-2-烯-1-基] 氧基}石夕烧（1.00 g，3.35 mmol)、（Ph3)4Pd(0.194 g，0.168 mmol)、碳酸鉀（0 695 g，5 〇3 mmol)、乙醇（3·0 ml)、水 (3·0 ml)及甲苯（25 ml)。在85。〇下攪拌反應混合物4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且添加三氟乙酸（丨〇 ml)。接著在室溫下攪拌反應混合物丨6 h。濃縮反應混合物且在製備型HPLC上純化以產生0.196 g黃色固體。MS (ESI) m/z 383·2 ; HRMS : C19H18N4〇3S之計算值+H+，383.11724 ;實驗值（ESI-FTMS，[M>H]1+)，383.11752。實例7 : 向小觀中饋入苯胺嘧啶、N，N-二乙基苯胺及NMP。將 120003.doc -46- 200812978 混合物冷卻至0°c且添加醯基氣。將反應溫至室溫且攪拌4 小時。添加水，且用乙醚、DCM洗滌沉澱。實例8 : 將醛溶於THF中且冷卻至。添加胺，接著添加

Na(OAc)3BH，且在〇。(：下攪拌反應15分鐘。逐滴添加 HOAc，且使反應溫至室溫，歷時3小時。用水中止反應。用乙酸乙酯萃取產物，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，且用 EtOAc/MeOH(10:l)純化。 f. ^ 流程2 :鹵素置換實例9·製備2-本胺基-4-芳基/雜芳基喊咬續醯胺第二及第三磺醯胺之通用實驗方法，參見圖9 胺基磺醯胺（G-3)可購得或藉由圖9中所示之方法製備：可經由在胺溶劑（諸如吡啶）或極性非質子性溶劑（諸如 CHAh或THF)中在受阻胺鹼（諸如厂Pr2NEt或叫叫及dMAP 存在下與HNR7R8反應將硝基苯磺醯氣pa)轉變成相應磺 I 酿胺（9-2)。可使用諸如 10% Pd/C、NH4HC02、MeOH 或 • SnCl2 H2〇 ' Et0H、熱或 Fe、HC1、EtOH、H20、熱之條件將此等硝基苯磺醯胺（9-2)還原成相應胺。步驛1 :經取代之4-硝基-苯磺醯胺（9_2)之製備將1.25當量i—Pr^Et、0.1當量DMAP及1.25當量胺添加至呈CHzCl2中之〇.1 M溶液的1當量4_硝基苯磺醯氯中。在 23°C下擾拌此混合物直至tlc判斷完成。用飽和NaHC03溶液中止且分離有機層與水層後，蒸發有機層以產生呈奶白色至無色固體之幾乎純的4_硝基苯磺醯胺（產率範圍： 120003.doc -47- 200812978 56-100%產率）。步驟2 . 4-胺基-苯磺醯胺第二及第三磺醢胺（G_3)之製備將0.1重量當量之10% pd/c及5當量甲酸銨添加至呈 Me〇H中之0.1 Μ溶液的1當量4-硝基苯磺醯胺中。在23它下授拌混合物8 h。經切藻土過據且蒸發產生呈奶白色固體或無色油狀物之標題化合物。步驟3 ·· 2-氯-4-芳基/雜芳基-喷啶之製備經15 min將2-氯吡啶（9.84 mmol，1當量）於20 ml Et2〇中之懸浮液以2 ml份逐份添加至_3〇。〇下Ar/HetLi(1〇 66 mmol，1·〇8當量，經由以換仏之去質子化產生）於2〇加 EhO中之溶液中。在_3〇。〇下攪拌所得懸浮液3〇 min，且在〇 C下攪拌60 min。用 THF(3 ml)中 Η20(〇·27 ml，1.5當量）中止反應，且接著添加於THF(15 ml)中之DDQ(2.95 g，10.66 mmol，1當量）。在23。〇下攪拌所得懸浮液Μ min，且接著冷卻至0°C。添加己烷（1〇 mi)，接著添加Na〇H溶液 (10 ml，3 N)。在〇°C下攪拌懸浮液5 min。添加100 ml h2〇且分離各層。乾燥有機層（NazSO4)且在真空中濃縮。經由 Si〇2膠管柱層析法純化產生標題化合物。步驟4: 2_苯胺基-4-芳基/雜芳基嘧啶磺醯胺第一、第二及第三磺醯胺（I)之製備根據 Czarny 及 Harden 之程序（Strekowski，L 等人，J. CTzem. 1990, 27, 1393及Harden D· B·等人，J· 〇g. C/zem· 1988, 53, 4137)藉由使2-氣嘧啶（9-4)與芳基鋰或雜芳基鋰（藉由使芳基溴/雜芳基溴與強鹼（諸如心BuLi、 120003.doc -48 - 200812978

MeLi或PhLi)反應或經由用強鹼〇-BuLi、MeLi、PhLi、 LDA或LiN(TMS)2)使芳基化合物/雜芳基化合物去質子化來製備）反應、接著用DDQ氧化以產生4-芳基/雜芳基-2-氯嘧啶（G-5)來製備結構（I)之苯胺目標分子。隨後基於 Hattinger 程序（Hattinger，G·等人，GB 2369359)在 /7-TsOH_H20存在下在熱的二噁烷中與胺基磺醯胺（G-3)反應產生所需2-胺基嘧啶磺醯胺（I)。將2-氯-4-芳基/雜芳基嘧啶（0.26 mmol，1當量）、苯胺〔（0.26 mmol，1當量）及 1，4-二噁烷（2mL)溶液與 p-TsOH(0_21 mmol，0.8當量）與1，4-二噁烷（1 ml)之溶液合併。在100°C下加熱所得懸浮液12-18 h。使用分析HP Agilent 1100 LC/MS 監控反應進程。 HPLC :分析方法及參數：

儀器：HP Agilent 1100 LC/MS UV偵測器：Agilent 1100二極體陣列偵測器

質譜偵測器：Agilent MSD 管柱：WATERS XTERRA MS C18 30 ΜΜχ2·1 MM I.D.， 3.5 μΜ 流動速率：1.00 ml/min 運行時間：5.00 min 梯度溶離：〇 min 90%水，10%乙腈；3 min 10%水，90%乙腈

柱溫：50°C UV信號：215 nm，254 nm 120003.doc -49- 200812978 MS參數：質量範圍100-1000，碎裂電壓140，Gain EMV 1.0 冷卻至23°C後，在Speed Vac中移除所有揮發物。將此粗物質溶於〇·5 ml DMSO:1.5 ml MeCN中，經由 0.45 μηι GMF 過濾且在 Gilson HPLC(使用 Phenomenex LUNA C18管柱： 60 mm><21.20 mm I.D.，5 μηι粒徑：以 ACN/水（含有 0.2% TFA或Et3N)梯度溶離）上純化。藉由LC/MS分析適當溶離份。藉由合併純溶離份且在Speed-Vac中蒸發溶劑來分離標題化合物。可根據此方法合成示範性化合物2、3、71 _79、86及 87 〇 HPLC條件：儀器-Agilent 1100;管柱：Keystone Aquasil C18(如上）；移動相 A: 10 mM NH4OAC 於 95% 水/5% CAN 中；移動相B: 10 mM NH4OAC於5%水/95% CAN中；流動速率：0.800 ml/min ;柱溫：40°C ;注射體積：5 μΐ ; UV : 監視器215、23 0、254、280及3 00 nm ;除非另外說明，否則在254 nm下報導純度。梯度表：時間（min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 0 5.6 0 120003.doc -50- 200812978 MS條件：儀器：Agilent MSD ;離子化模式：API-ES ; 氣體溫度：35 0°C ;乾燥氣體：11.0 L/min.;喷霧器壓力： 55 psig ;極性·· 50%正性，50% 負性；VCap : 3000 V (正），2500 V(負）；碎裂電壓：80(正），120(負）；質量範圍：100-1000 m/z ;臨限值：150 ;步長：0.15 ; Gain : 1 ;峰寬：0· 15 min。實例10 :製備2-N(Me)-苯胺基-4-芳基/雜芳基嘧啶磺醯胺之通用實驗方法，參見圖10 根據圖10中所述之方法來製備4-曱胺基苯磺醯胺 (10-6)。可根據 Stojanovic之程序（Stojanovic，0· K.等人 C〜m· Jhir· 1973，3902)使用純C1S03H將N-曱基乙醯胺 (10_1)轉變成石黃醯氣（10-2)。根據〇inunia之程序（Oinuma， Η·等人 J. Med· Chem· 1991，34，2260)使用胺、NaOH 中之 NaOAc將磺醯氯轉變成相應石黃醯胺（ι〇-3)且Na〇H水解乙醯基產生所需4-甲胺基苯磺醯胺（1〇-4)。可根據圖10中所述之方法來製備N·甲胺基磺醯胺類似物。在熱的二噁烷中在fTs0H.H20存在下使4-芳基/雜芳基-2-氯嘧啶（1〇-5)與4-甲胺基苯磺醯胺（1〇-4)合併以產生所需N-甲胺基磺醯胺之磺醯胺（ι〇-6)。步驟1 ·· 4-(乙醯基-曱基·胺基）-苯磺醯氯（1〇-2) (基於 Ο· K. Stojanovic 等人 Chem· Abstr. 1973, 78, 3902s 之程序）在70°C下將N-曱基苯基-乙醯胺（ι〇·〇 g，67 mmol)與50 ml C1S03H—起加熱，歷時9〇 min。將混合物傾倒至200 ml冰中，且過濾所得產物並用2x25 ml h2〇洗 120003.doc -51 - 200812978 滌以產生呈奶白色固體狀之標題化合物。步驟2 : N-經取代_N-(4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（10-3) (基於H. Oinuma等人J· Md C/zd 1991，34，2260-7之程序）在0°C下將1當量4-(乙醯基-甲基-胺基）-苯磺醯氣添加至 1.1當量胺與2.7當量NaOAc之0.1 M EtOH漿料中。在23°C 下攪拌混合物6 h。添加水，且用3x25 ml EtOAc萃取混合物。用1 x50 ml H20及1 x50 ml鹽水洗滌經合併之有機層，經MgS04乾燥，過濾且蒸發以產生呈奶白色固體狀或油狀 f 之標題化合物。步驟3 : 4-甲胺基-苯磺醯胺（10-4) 將N-經取代-Ν-(4_·磺醯基-苯基）-乙醯胺（1當量）與1 N NaOH水溶液合併以製成乙醯胺中之0.1 Μ溶液。使所得混合物回流12 h。冷卻至23°C後，用1 N HC1水溶液調節反應混合物至約pH 7，且用2x25 ml EtOAc萃取。用1x50 ml H20、1x50 ml鹽水洗滌經合併之有機層，經MgS04乾燥，過濾且蒸發以產生呈無色固體狀或油狀之標題化合物。 (：步驟4 : 2-N(Me)-苯胺基-4-芳基/雜芳基嘧啶磺醯胺 (10-6) .使用實例9步驟4中所述之方案，只是使用4-甲胺基-苯磺醯胺代替第一胺基-苯磺醯胺。可根據此方法合成示範性化合物80-85。

HPLC 條件：儀器-Agilent 1100 ；管柱：Keystone Aquasil C18(如上）；移動相 A: 10 mM NH4OAC 於 95% 水 / 5% CAN中；移動相 B : 10 mM NH4OAC 於 5% 水/95% CAN 120003.doc -52- 200812978 中；流動速率：0.800 ml/min ;柱溫：40°C ;注射體積·· 5 μΐ ; UV :監視器215、230、254、280及300 nm ;除非另外說明，否則在254 nm下報導純度。梯度表：時間（min) %B 0.0 0 2.5 100 4.0 100 4.1 0 5.7 0 MS條件：儀器 :Agilent MSD ;離子化模式：API_ES ; 氣體溫度：350°C ;乾燥氣體：ιι·〇 L/min.;喷霧器壓力：

Ο

55 psig ;極性：50%正性，5〇0/〇負性；vCap : 3000 V (正）’2500 V(負）；碎裂電壓：8〇(正），12〇(負）；質量範圍：100-1000 m/z ;臨限值：15〇 ;步長：〇 15 ; Gain : 1 ;峰寬：0·15 min。實例11 : 在小瓶中將起始物質合併於二噁烷中且在90°C下攪拌隔仪，接著冷卻至室溫。添加5G% NaHC〇3，且㈣反應1〇分鐘。過濾沉澱，接著溶於THF中，且藉由利用 THF/Me〇H(10:l)進行預塗來純化。參見圖n。實例12 : 藉由在參（一亞苄基丙酮）二鈀（OKPldba3)及2,2，-雙（二笨膦基)-1，1’-聯萘(BINAP)存在下添加第三丁氧化鈉 120003.doc • 53 - 200812978 (NaOtBu)使i化（Br)磺醯胺（G-4)與嘧啶（G-6)反應。實例13 : 將第三丁氧化鈉添加至苯胺-嘧啶、經取代之磺醯胺、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)及2,2，-雙（二苯膦基）-1，1，_聯萘於二嚼烧中之攪拌懸浮液中。在80。〇下加熱混合物5〇小時。使反應冷卻至室溫，且過濾混合物並用THF及Me〇H洗滌。藉由蒸發移除溶劑，且藉由利用EtOAc/MeOH(l〇:i)進行預塗來純化殘餘物。實例14 : 將第三丁氧化鈉添加至苯胺_嘧啶、經取代之碾、參（二亞节基丙酮）二鈀（〇)及2,2，-雙（二苯膦基）_1，1，-聯萘於二喔烧中之攪拌懸浮液中。在80°C下加熱混合物72小時。使反應冷卻至室溫，且過濾混合物並用THF及MeOH洗條。藉由蒸發移除溶劑，且藉由利用EtOAc/MeOH(10:1.5)進行預塗來純化殘餘物。實例15 : 步驟1 :在氮下攪拌偶氮二甲酸二乙酯（〇·939 ml，1.04 g， 5·97 mm〇1，K5當量）及三苯膦（1 a g，1 5當量）於thf中之溶液5分鐘。添加气第三丁氧羰基胺基）_3-苯基_ 1-丙醇（1 g，3·98 mmol)及 4-(4,4,5,5)-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊烷-2-基）酚（876 mg，3.98 mm〇l)且攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，吸附至矽膠上且經層析（15-4〇%乙酉文乙酯/己烷）產生呈無色油狀之（s)_第三丁基丨_苯基_ 3_(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊烷_2_基）苯氧基）丙_ 120003.doc -54- 200812978 2-基胺基甲酸醋（202 mg，11 %產率）。步驟2 :將（S)-第三丁基ι_苯基_3_(4_(4,4,5,5_四甲基_ 1，3,2-二氧雜硼戊烷-2·基）苯氧基）丙基胺基甲酸酯（187 mg， 0.413 mmol)及4-(4-氯嘧啶-2-基胺基）苯磺醯胺（141 mg， 0.495 mmol，1.2當賀）、2 M Na2CO3(0.33 ml，0.66 mmol，

1·ό 當量）、Pd(PPh3)4(19 mg，0.04 當量）及 DME(2 ml)置放於微波反應瓶中。使溶液在14〇°C下於微波中反應1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（60% EtOAc/己烷）純化產生呈淡黃色固體狀之（S)-第三丁基1-苯基-3-(4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸酯（133 mg，56%產率）；MS m/z 576·4 (M+H.);及 HPLC :在 16.4 min時 86.8%。亦可根據此方法合成示範性化合物3-5及10-11。實例16 : 用 TFA(0.5 ml)處理 CH2C12(0.5 ml)中之化合物 308(176 mg，〇·3 1 mmol)且攪;拌所得溶液1小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以產生呈黃色固體狀之（s)-4-(4-(4-(2•胺基-3 -本基丙乳基）本基）唯咬-2-基胺基）苯續酿胺（43 mg， 29%產率）；MS m/z 476.1 (M+H);及 HPLC :在 8.3 min時 94.3% 〇亦可根據此方法合成示範性化合物3_4、6-8、12-15及 19-21 。實例17 : 將於DME(8·8 ml)中之4-(4-氣嘧啶-2-基胺基）苯磺醯胺 120003.doc -55- 200812978 (5 00 mg，1·76 mmol)、4-羥基苯 _酸（290 mg5 1.2當量）、 2 M Na2C03(1.4 ml，1.6當量）、Pd(PPh3)4(60 mg，0.03當量）置放於微波反應瓶中。將反應混合物在140°C下於微波中加熱90分鐘。將反應混合物吸附至矽膠上且經層析 (75-100% EtOAc/己烷）產生呈黃色固體狀之4-(4-(4-羥苯基）嘧啶-2-基胺基）苯磺醯胺（3 0〇11^，50%產率）；]^8 111/2 341.2 (M-H) 〇亦可根據此方法合成示範性化合物1。實例18 : 用三乙胺（0.103 1111，2_5當量）、4-(4-(4-羥苯基）嘧啶-2-基胺基）苯石黃醯胺（100 mg5 0.29 mmol)及BOP試劑（142 mg，1.1 §里）處理於CH2Cl2(l_5 ml)中之Boc-L-苯丙胺酸（85 mg，〇·32 mmol，1·1當量）。將反應混合物攪拌隔夜，用ch2C12 稀釋，洗滌（H20 2次），經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法（60% EtOAc/己烷）純化產生呈白色固體狀之（S)-4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基2-(第三丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸酯（65 mg，3 8%產率）；MS m/z 590.5 (M+H);及 HPLC :在 16·1 min時 86.7%。亦可根據此方法合成示範性化合物6及17_ 1 8。實例19 : 在室溫攪拌下伴隨攪拌將2_(2_噻吩基）乙醇（46 mg，0.36 mmol)、ΛΓ_[3_(二曱胺基）丙基卜4_{[4_(4_經苯基）嘧咬基] 胺基}苯磺醯胺（86 mg，0.2 mmol)及三苯膦（95 mg，0.36 mmol)添加至偶氮二甲酸二乙酯（DeaD)(63 mg，0·36 mmol) 120003.doc -56- 200812978 於THF(1 ml)中之溶液中。攪拌2天後，過濾混合物’且蒸發濾液。將殘餘物與5 ml 0.1 N NaOH —起攪拌3〇 min ’且接著用乙醚萃取。蒸發醚溶液，且使粗物質經受層析（石夕膠，10% MeOH/THF)以產生55 mg呈奶白色固體狀之#-[3 (二曱胺基）丙基]-4-[(4-{4-|>(2-噻吩基）乙氧基]苯基卜鳴啶 _2·基）胺基]苯磺醯胺。MS (ESI) m/z 538 ; HRMS : C27H31N503S2 之計算值 +H+，538.19411 ;實驗值卩31- FTMS，[M+H]1+)，538.19525。可根據此方法合成示範性化合物2。 IKK激酶檢定實例20 : Flag ΙΚΚβ之分子選殖及表現藉由使用在ΙΚΚβ之C末端併入FLAG-抗原決定基之引子自人類胎盤RNA(CLONTECH)進行逆轉錄酶-聚合酶鏈反應來擴增人類ΙΚΚβ cDNA。將FLAG-ΙΚΚβ插入桿狀病毒表現質體pFASTBAC(Life Technologies)中。按照製造商提供的關於BAC_TO-BAC(Life Technologies)桿狀病毒表現系統之方案，製成表現ΙΚΚβ酶之重組桿狀病毒。簡言之，使用 CellFECTINTM試劑用1 pg小規模純化穿梭載體（miniprep bacmid)DNA轉染6孔盤之每孔9xl05個SF9細胞。轉染72小時後收穫病毒，且測定病毒力價，接著藉由三至四輪感染來擴增高力價病毒原料（2xl08 pfu/ml)。實例21 ·· Flag-ΙΚΚβ蛋白產生及純化使用表現Flag-ΙΚΚβ之桿狀病毒之高力價原料，在27。〇下在SF-900 II SFM培養基中以約5之病毒感染劑量（MOi) 120003.doc -57- 200812978 感染200 ml密度為lx l〇6個細胞/毫升之SF9細胞。48-54小時後藉由在Sorvall離心分離機中以500 X g離心收穫細胞。在-20°C下冰凍所得離心塊（pellet)直至純化。為進行純化蛋白，將離心塊在冰上解凍且重新懸浮於細胞溶解緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，100 mM NaCl，1% NP-40，10%丙三醇，1 mM Na3V04，1 mM EDTA，1 mM DTT及得自Pharmingen之蛋白酶抑制混合物）中。進行杜恩斯（Dounce)均化後，將細胞放在處於旋轉器上之冷室中，歷時30分鐘。將NaCl濃度調節至250 mM且藉由18000xg離心移除細胞碎片。在4°C下將所得上層清液負載至抗-FLAG M2瓊脂糖親和柱（Sigma)上，且用60 ml洗滌緩衝液 (50 mM HEPES，pH 7.5，300 mM NaCl，10% 丙三醇，1 mM Na3V04，1 mM EDTA及 1 mM PMSF)洗滌管柱。在多個500 μι等分試樣中使用200 pg/mL標記肽 (Sigma)在溶離緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，100 mM NaCn，10%丙三醇，1 mM Na3V04，1 mM EDTA，1 mM DTT及得自Pharmingen之蛋白酶抑制劑混合物）中溶離 FLAG-ΙΚΚβ，使用SDS-PAGE接著使用考馬斯亮藍 (Coomassie Blue)染色（BioRad)測試該等等分試樣之蛋白含量。如下所述測試活性後，合併具有高IKK酶活性之溶離份，分成等份，且儲存在-80°c。實例22 : IKK激酶檢定基於Wallac/Perkin Elmer之建議進行LANCE反應。經純化之Flag-ΙΚΚβ酶（2 nM最終濃度）通常用於上文所述之補 120003.doc -58 - 200812978 充有0.0025% Brij溶液（Sigma)以有助於穩定酶之激酶反應緩衝液中。合成結合生物素之底物ΙκΒα( 1-54)並純化（大於 95%純）且以500 ηΜ最終濃度使用。以2 μΜ之最終濃度使用ΑΤΡ。總反應體積為25 pL且在添加底物及ΑΤΡ之前用酶預先培育抑制劑化合物。在黑色低結合盤（Dynex)中於室溫下反應30分鐘。添加25 pL 20 mM EDTA以終止反應，且接著添加1〇〇 μΐ^偵測混合物[〇·25 ηΜ銪標記之抗磷醯基 ΙκΒα(由Wallac製備）及〇·25 pg/rnL最終濃度之抗生蛋白鏈菌素APC，Wallac]，30分鐘後，在Wallac VICTOR盤讀取器中對盤讀數。使用能量轉移信號數據來計算抑制百分比及IC5G值。實例23 : ΙκΒα之西方（Western)分析將海拉細胞塗在6孔盤上24小時，且用化合物處理30 min，之後添加TNFa(l〇 ng/ml)。1小時後，在含有400 mM NaCl之MPER試劑（Pierce，Rockford，IL)中收穫海拉細胞。藉由Bradford方法定量來自所有樣品之蛋白。使含有30 pg 蛋白之細胞溶解產物在12% SDS-PAGE凝膠上經受電泳且使用Bio Rad液體轉移裝置將其轉移至PVDF膜。在具有3〇/0 牛奶之TBST(具有0.1% Tween-20之TBS)中培育PVDF膜15 分鐘，之後添加第一抗體小鼠抗lKBa(Santa Cruz)。培育隔夜後，用TBST洗滌PVDF膜3次且用與辣根過氧化物酶 (Transduction Labs)偶合之第二抗體培育1小時。接著用 TBST洗滌PVDF膜3次且使用增強之化學發光偵測系統 (Pierce)偵測蛋白。 120003.doc -59- 200812978 示範性化合物2-16及18-23產生陽性結果。【圖式簡單說明】圖1A描述示範性胍與烯胺酮之反應。圖1B描述烯胺酮 G-1之製備。圖1C描述胍衍生物G-2之製備。圖2描述胍衍生物G-2之製備。圖3-8描述示範性胍與浠胺酮之反應。圖9-14描述示範性_素置換反應。

120003.doc -60-

Claims

200812978 十、申請專利範圍： 1· 一種式III化合物， ryr2 R5n-V\Jr6 N^n ^R3 μι 其中，R2係選自由下列各物組成之群：_nr?r8、胍〇基、縣、視情缝取代之㈣基、視情驗取代之烧基、視情隸取代之烯基、視情況經取代之炔基、經基及烷氧基； R係選自由了列各物組成之群：視十青況經取代之苯基、視情況經取代之料基、視情況經取代之吨嗪基、視情況經取代之吡咯基、萘基、雙環[2.2.1]庚稀、視情況經取代之苯幷嗟吩、視情況經取代之十朵及視情況經取代之苯幷呋喃，其中該等環視情況可經 (J c=o基中斷； • R5係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、烷基、 • 烷羰基、烷氧羰基； R6係選自由下列各物組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之苯基、具有1至4個雜原子之視情況經取代之 5員或6員雜芳環、稠合含有〇至4個雜原子之4至8員環的苯環（經0至2個基團C=0' 8〇或8〇2中斷且視情況經取代）、含有0至4個雜原子之視情況經取代之單環或多 120003.doc 200812978 S〇2R1G、視情況、視情況經取代環、-NR7r8、_c〇〇R9、_C〇NR7r8、經取代之烧基 '視情況經取代之烯基之炔基、羥基、烷氧基、0R7及sR7 ;

Ο R7及R8獨立選自由下列各物組成之群：氫、視情況經取代之炫基、視情驗取代以基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情;兄經取代之雜芳基、羥基、烷氧基、烷胺基、芳胺基、雜芳胺基、-NCOR9、-COr9、_C〇nr7r8、s〇2Rl0、含有〇至 3個雜原子之視情況經取代之3至1〇員環胺；視情況R7及R8—起形成含有〇至4個雜原子之視情況經取代之3至12員單環或雙環； R9係選自由下列各物組成之群：氫、甲基、三氟甲基、視情況經取代之烧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R 〇係選自由下列各物組成之群：甲基、三氟甲基、視情況經取代之烧基、視情況經取代之芳基、視二況經取代之雜芳基及nr7r8 ; 及其鹽、溶劑合物及水合物。 2. 如請求項丨之化合物，其中R2為NR7R8且其中尺7及汉8獨立選自由下列各物組成之群：氫、烧基、胺基、烧胺基' 烧經基、炫醯基 '烧氧基、垸氧減、幾基、竣基、芳烷基、視情況經取代之苯基、雜芳基及cor9(其中烷基或芳烷基）。 3. 如請求項！之化合物，其中R、NH2、_(二甲胺基）乙基 120003.doc 200812978 或-(二甲胺基）丙基。 4. 如#求項！之化合物，其中r^nr7r8且其中一起 Φ成含有至少—個氮原子及G至1個額外雜原子之視情、兄經取代之5員至ό員雜環基。丨 5. 如請求们之化合物’其*r2係選自由下列各物組成之群：視情驗取代之嗎録、視情;兄經取代之料基及視^況經取代之吼洛咬基。 f 6.如請求们之化合物，其中r3係選自由下列各物組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡咯基、萘基、雙環[2·2.1]庚烯、視情況經取代之苯幷嗟吩、視情況經取代之吲哚及視情況經取代之苯幷呋喃，其中該等環視情況可經c=o基中斷。

7·如請求項1之化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群：4位經取代之苯基及稠合含有丨至2個雜原子之5至7 員環的視情況經取代之苯環（視情況經c==〇基團中斷），其中該可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、_〇R7、 -SR7、-NR7R8、-COR7、-C02R7、_c〇NR7R8、-SOR7 或 -S〇2R7之至少一者，其限制條件為汉3不包括連接於2位置上之未經取代苯幷噻吩。 8·如請求項1之化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群：4位經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中該可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、-OR7、_SR7、-NR7R8、-COR7、_C02R7、 120003.doc 200812978 3 NRR -sor7或_s〇2R7之至少一者，其限制條件為 R不包括連接於2位置上之未經取代之苯幷噻吩。明求項1之化合物’其中R3中係選自由下列各物組成之群· 4位經取代之苯基及視情況經取代之苯幷噻吩，其中"亥可選取代為烷基、烯基、炔基、鹵素、-OR7、 SR、-NR R8、_C0R7 …c〇2r7、c〇nr7r8、_s〇r7 或 S〇2R之至少一者，其限制條件為R3不包括連接於2位置上之未經取代之苯幷噻吩。 10·如明求項i之化合物，其中R3係選自由下列各物組成之群· 4位經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基及視情况經取代之苯幷噻吩，其中該可選取代為C1-C5烷基、 F、Cl、、CVC5烧氧基、胺、CVC5烧胺基、CVC5醢胺、CrCs酯或羥基之至少一者，且該烷基、烷氧基、烷胺基或醯胺視情況可經至少一個Cl_c2烷基、Cl-C4烷氧基、胺、（^-(^烷胺基、CVC4醯胺、C2-C4酯、羥基、噻 Γ、吩基或笨基取代。 L/ - 11 ·如請求項1之化合物，，其中R3為對位經取代之苯基。 12·如請求項丨丨之化合物，其中R3之取代基包括Ci_c5烷基、 F、Cl、Br、CkC5烧氧基、胺、CVC5烧胺基、（VC5醯私、C2_C5酯或羥基，且該烷基、烷氧基、烷胺基或醯胺視情況可經至少一個Cl-c2烷基、烷氧基、胺、CKC2 燒胺基、CrC*醯胺、c2-c4酯、羥基、噻吩基或苯基取代。 13·如請求項10之化合物，其中R3為視情況經取代之噻吩 120003.doc 200812978 基。 14·如請求項13之化合物，其中R3為視情況經一個選自由氮、>臭及甲基組成之群之取代基取代的噻吩基。 15.如請求項1之化合物，其中R5為氫或甲基。 16·如請求項13之化合物，其中R5為氫。 17·如請求化合物，其中R6係選自由下列各物組成之群··氫、曱基、乙基、氣、曱氧基、NH2及三氟甲基。 1 8 ·如請求項17之化合物，其中R6為氫。 19 _如凊求項i之化合物，其係選自由下列各物組成之群：卜苯基-3-(4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶_4_基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三丁酯； 4-(4_(4-(2-胺基-3-苯基丙氧基）苯基）嘧啶基胺基）苯石黃醯胺； 4-(4-(4-(2-胺基-3-甲基丁氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯績醯胺； 4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶_4_基）苯基2_(第三丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸酯； 4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶_4_基）苯基2-胺基-3_苯基丙酸酯； 4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶基）苯基2_胺基_2_苯基乙酸酯； 2-胺基-3-苯基-N-(4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基）丙醯胺； ’[3-(二甲胺基）丙基]_4-[(4-{4-[2-(2-噻吩基）乙氧基] 120003.doc 200812978 苯基卜嘧啶_2_基）胺基]苯磺醯胺；及其鹽、溶劑合物及水合物。 20·如請求項i之化合物，其係選自由下列各物組成之群： (S)弟二丁基1-本基_3-(4_(2-(4-胺績酿基苯胺基）u密咬_ 4-基）苯氧基）丙_2_基胺基甲酸酯； (R) -弟二丁基1-本基- 3- (4-(2-(4 -胺績酿基苯胺基）嘴咬_ 4 -基）本氧基）丙-2 -基胺基甲酸g旨； (S) -4-(4-(4-(2-胺基-3-苯基丙氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯磺醯胺； (汉)-4-(4-(4-(2-胺基-3-苯基丙氧基）苯基）喷咬-2_基胺基）苯續醯胺； (S)-4-(4-(4-(2-胺基_3_甲基丁氧基）苯基）嘴咬_2-基胺基）苯橫醯胺； (R) _4-(4-(4-(2-胺基-3-甲基丁氧基）苯基）。密咬_2_基胺基）苯續醯胺； (S) -4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基2-(第三丁氧幾基胺基苯基丙酸醋； (R) -4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基2-(第三丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸酯； (S) -4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基2-胺基-3-苯基丙酸酯； (R) -4-(2-(4 -胺續醯基苯胺基）喷咬-4 -基）苯基2 -胺基-3-苯基丙酸醋； (S) -4-(2-(4-胺磺醯基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基2-胺 120003.doc 200812978 基-2_苯基乙酸酯； (R) -4-(2-(4-胺磺醯基笨胺基）嘧啶基）苯基2_胺基-2 -苯基乙酸g旨； (S) -2-胺基-3-苯基-N-(4-(2_(‘胺磺醯基苯胺基）嘧唆-4 -基）苯基）丙酿胺； (R)-2-胺基-3·苯基-Ν_(4_(2·(4·胺磺醢基苯胺基）嘧啶-4-基）苯基）丙醯胺；

(J #_[3仁甲胺基）丙基卜4_[(4_{4_[2_(2·嗟吩基）乙氧基] 苯基卜嘧啶-2-基）胺基]苯磺醯胺；及其鹽、溶劑合物及水合物。 21_ -種抑制細胞中激酶活性之方法，該方法包含使細胞盥如請求項！之化合物接觸’其中該化合物抑制激酶活性。 22.如請求項21之方法，其中該激酶為化&。 23· -種抑制哺乳動物中激酶活性之方法，該方法包含將抑制激酶里之如請求項!之化合物投與哺乳動物。 24. 如請求項23之方法，其中該哺乳動物為人類。 25. 如請求項23之方法’其中該激酶為腦。 26. 如請求項23之方法，其進-步包含將NF-kB路徑之蛋白激酶之另一抑制劑投與該哺乳動物。 27. -種醫藥組合物’其包含單獨或與其他抑制激酶之醫藥組合物或化學治療劑合併的如請求項1或請求項19之化合物及醫藥學上可接受之載體。 28· —種治療激酶依賴i病症之方法，該方法包含將抑制激 120003.doc 200812978 酶里之如請求項27之醫藥組合物投與受檢者。 29·如凊求項28之方法，其中該激酶為IKK。 3〇·如睛求項28之方法，其中該激酶依賴型病症係選自由發炎、腫瘤細胞增殖、腫瘤細胞生長及腫瘤發生組成之群。 3 Κ如凊求項28之方法，其進一步包含將NF-κΒ路徑之蛋白激酶之另一抑制劑投與該受檢者。 32. —種治療與NF_κB活化相關之疾病之方法，該方法包含投與如請求項27之醫藥組合物。 3 3.如咕求項32之方法，其進一步包含將nf_kB路徑之蛋白激酶之另一抑制劑投與該受檢者。 34·如請求項32之方法，其中該與]^17_心活化相關之疾病係選自由下列各疾病組成之群：發炎疾病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、哮喘、皮膚病、牛皮癖、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、組織及器官排斥、阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)、中風、癲癇症、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、動脈粥樣硬化、再狹窄、癌症、霍奇金病（Hodgkins disease)、病毒感染、Ams感染、骨關節炎、骨質疏鬆症及共濟失調微血管擴張症候群 (Ataxia Telangiectasia) 〇 35. —種治療腫瘤細胞增殖、腫瘤細胞生長或腫瘤發生之方法’該方法包含投與如請求項27之醫藥組合物。 3 6· —種減輕發炎之方法，該方法包含投與如請求項之醫藥組合物。 120003.doc 200812978 3 7 · —種治療發炎或自體免疫病症之方法，該方法包含投與如請求項27之醫藥組合物。 3 8.如請求項37之方法，其中該發炎或自體免疫病症係選自由下列各病症組成之群：類風濕性關節炎、類風濕性脊椎k、骨關卽炎、痛風、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻 k ^性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、潰破性結腸乂克隆氏病（Crohn’s disease)、胃炎、食道炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、牛皮癬、濕疹、皮膚炎、麻疹、多發性硬化症、路蓋表格氏病（L〇u Gehrig’s disease)、膿毒病、結膜炎、急性呼吸窘迫症候群、紫癜、鼻息肉、紅斑性狼瘡症、結膜炎、春季黏膜炎、慢性關節風濕病、全身性k症反應症候群（sirs)、膿毒病、多肌炎、皮肌炎 (DM)、結節性多動脈炎（p〇lyaritis n〇d〇a，pN)、混合性結締組織病（MCTD)及乾燥症候群（sj〇egren，s syndrome) ° 39· —種治療心血管、代謝或缺血病症之方法，該方法包含投與如請求項27之醫藥組合物。 40·如明求項39之方法，其中該心血管、代謝或缺血病症係選自由下列各病症組成之群：動脈粥樣硬化、血管成形術後再狹乍、左心室肥厚、抗膜島素症、工型糖尿病、Η 型糖尿病、高血糖症、高胰島素血症、血脂異常、肥胖、夕囊性印巢病、高血壓、症候群χ、骨質疏鬆症、勃起功能障礙、惡病質、心肌梗死、心臟1、肝及腦 120003.doc 200812978 :::疾病、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、内毒素休克及多重器官衰竭。 41 · 一種治療傳染性疾病分+丄、扃之方法，该方法包含投與如請求項 27之醫藥組合物。、 42. 如請求項41之方法，其中該傳染性疾病為病毒感染。 43. 如請求項41之方法，其中該病毒感染係由選自由下列各病毒組成之群之病毒引起：人類免疫缺陷病毒（HIV)、Β Γ 型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人體乳頭狀瘤病毒、人類了細胞白血病病毒及EpStein_Barr病毒。 44· 一種治療絕經期前或後病症之方法，該方法包含投與如清求項2 7之醫藥組合物。 45· -種治療骨質疏鬆症之方法，該方法包含投與如請 2 7之醫藥組合物。〇 120003.doc 10-