MX2008012933A - Uso de preparaciones en combinacion que contienen antagonistas del receptor de trombina para tratar trastornos cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

Se describen aquí combinaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un antagonista del receptor de trombina y por lo menos un agente cardiovascular; ejemplos de agentes cardiovasculares apropiados para co-formulación o co-administración con el antagonista del receptor de trombina, incluyen un antagonista de endotelina seleccionado del grupo que consiste en tezosentan, bosentan y sitaxsentan.(ver formulas).

Description

USO DE PREPARACIONES EN COMBINACION QUE CONTIENEN ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA PARA TRATAR TRASTORNOS CARDIOVASCULARES ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células como plaquetas humanas, células vasculares del músculo liso, células endoteliales y fibroblastos. Los antagonistas del receptor de trombina ("TRAs") han sido identificados en base a estudios de estructura-actividad que involucran sustituciones de amino ácidos en los receptores trombina. En Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, p. 4879-4887 (1996), se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo, N-trans-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2- También se describen antagonistas del receptor péptidico de trombina en la WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994. Los antagonistas del receptor de trombina han sido sugeridos en la literatura como potencialmente útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares o trastornos que incluyen, por ejemplo, trombosis, restenosis vascular, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, cardiopatía, síndrome de coagulación intravascular diseminada, hipertensión (Suzuki, Shuichi, Sol. PCT Int. WO 0288092 (2002), WO 0285850 (2002) y WO 0285855 (2002)), arritmia, inflamación, angina de pecho, accidentes cerebro vasculares, aterosclerosis, trastornos isquémicos (Zhang, Han-cheng, PCT Sol. Int. WO 0100659 (2001 ), WO 0100657 (2001 ) y WO 0100656 (2001 )). Los antagonistas del receptor de trombina sustituidos se describen en las Patentes norteamericanas Nos. 6,063,847; 6,326,380; y 6,645,987 y en las publicaciones norteamericanas nos. 03/0203927; 04/0216437A1 ; 04/0152736; y 03/0216437. El uso de un pequeño subgrupo de antagonistas del receptor de trombina para tratar una variedad de trastornos y enfermedades se describen en la publicación norteamericana no. 04/0192753. La prevención de complicaciones asociadas con cirugía de bypass cardiopulmonar mediante la administración de un antagonista del receptor de trombina se da a conocer en la Patente norteamericana No. 1/613,450. Una forma cristalina de la sal de bisulfato de un antagonista del receptor de trombina particular (identificado como "Compuesto A" en lo que sigue) se da a conocer en la 04/0176418A1. En la búsqueda de mayor eficacia y seguridad, los investigadores han explorado varias combinaciones terapéuticas de dos o más agentes farmacéuticamente activos distintos. Dichos agentes pueden actuar por vías bioquímicas muy diferentes para proveer resultados terapéuticos particularmente beneficiosos. Los dos o más agentes activos pueden ser liberados como formulaciones individuales co-administradas o bien como una co-formulación única. Las co-formulaciones tienen las ventaja de facilitar el cumplimiento del paciente, al reducir la cantidad de dosis distintas y fijar la relación de los dos agentes activos que se administran. Un ejemplo es Vytorin®, que es una forma de dosificación única que comprende simvastatina (comercializada en los EE.UU como monoterapia, como Zocor®) y ezetimibe (comercializada en los EE.UU como monoterapia, como Zetia®).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor de trombina, una cantidad eficaz de por lo menos un agente cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en bloqueadores del canal de calcio, estatinas, inhibidores de absorción de colesterol, heparinas de bajo peso molecular, agentes antiarrítmicos, agonistas alfa adrenérgicos, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), inhibidores de ACE/NEP, bloqueadores del receptor angiotensina II ("ARBs"), antagonistas de endotelina, inhibidores neutros de endopeptidasa, inhibidores de fosfodiesterasa, fibrinolíticos, antagonistas de GP llb/llla, inhibidores directos de trombina, inhibidores indirectos de trombina, moduladores de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas ("LpPI_A2"), inhibidores directos del factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa/lla, diuréticos, nitratos, antagonistas de tromboxano, inhibidores de agregaciones de plaquetas, inhibidores de ciclooxigenasa, péptidos natriuréticos de tipo B, moduladores de NV1 FGF, antagonistas de HT1 B/5HT2A, activadores de guanilato ciclasa, mejoradores de transcripción e-NOS, anti-aterogénicos, inhibidores de CPU, inhibidores de renina, inhibidores de la agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP"), e inhibidores de NHE-1 , y un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una afección en un mamífero. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina está seleccionado del grupo que consiste en y E-5555, o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste.

En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas modalidades, la sal es una sal de bisulfato. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es I^HCQzCHzCHj o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es E-5555. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un bloqueador del canal de calcio seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, diltiazem, verapamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, bepridil, y verapamil. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es una estatina seleccionada del grupo que consiste en atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un inhibidor de la absorción de colesterol seleccionado del grupo que consiste en ezetimibe y AZD 4121 . En algunas modalidades, el agente cardiovascular es una heparina de bajo peso molecular seleccionada del grupo que consiste en dalteparina, ardeparina, certoparina, enoxaparina, parnaparina, tinzaparina, reviparina, nadroparina, warfarina, ximelagatran, fondaparin y enoxaparina. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un agente antiarrítmico seleccionado del grupo que consiste en dofetilida, ibutilida, metoprolol, propranolol, atenolol, ajmalina, disopiramida, prajmalina, procainamida, quinidina, esparteina, aprindina, lidocaina, mexiletina, tocainida, encainida, flecainida, lorcainida, moricizina, propafenona, acebutolol, pindolol, amiodarona, bretilium, bunaftina, dofetilida, sotalol, adenosina, atropina y digoxina. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un agonista alfa adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en doxazosina, terzoson y prazosina. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un agente bloqueador beta adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en carvedilol, propranolol, timolol, nadolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, acebutolol, y bisoprolol. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un inhibidor ACE seleccionado del grupo que consiste en moexipril, quinapril ramipril, lisinopril, benazapril, enalapril, captopril, espirapril, perindopril, fosinopril y trandolapril. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un ARB seleccionado del grupo que consiste en olmesartan, candesartan, valsarían, telmisartan, irbesartan, losarían y eprosartan. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un antagonista de endotelina seleccionado del grupo que consiste en tezosentan, bosentan, y sitaxsentan. En algunas modalidades, el agenle cardiovascular es un inhibidor directo de trombina seleccionado del grupo que consiste en ximelagatran y AZD0837. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un inhibidor directo del factor Xa seleccionado del grupo que consiste en fondaparinux, apixaban, razaxaban, rivaroxaban, KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, otamixaban, AVE6324 y SAR377142. En algunas modalidades, el agente cardiovascular es un inhibidor de la agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP") seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, y AZD6140. En otras modalidades, la invención comprende un método para tratar o prevenir un accidente cardiovascular en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero cualquiera de las composiciones farmacéuticas precedentes, donde dicho trastorno cardiovascular es un síndrome coronario agudo, prevención secundaria, enfermedad arterial periférica, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina pectoris, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomérulo nefritis, apoplejía trombótica, apoplejía trombo embólica, trombosis venosa profunda, trombo embolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil. En otras modalidades, la invención comprende un método para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero una primera composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de trombina y una segunda composición farmacéutica que comprende un agente cardiovascular. En algunas de estas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas de estas modalidades, el agente cardiovascular está seleccionado del grupo que consiste en bloqueadores del canal de calcio, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, heparinas de bajo peso molecular, agentes antiarrítmicos, agonistas alfa adrenérgicos, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, agonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), inhibidores de ACE/NEP, bloqueadores del receptor angiotensina II ("ARBs"), antagonistas de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa, fibrinolíticos, antagonistas de GP llb/Illa, inhibidores directos de trombina, inhibidores indirectos de trombina, moduladores de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas ("LpPLA2"), inhibidores directos del factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa, inhibidores indirectos de factor Xa/lla, diuréticos, nitratos, antagonistas de tromboxano, inhibidores de agregaciones de plaquetas, inhibidores de ciclooxigenasa, péptidos natriuréticos de tipo B, moduladores de NV1 FGF, antagonistas de HT1 B/5-HT2A, activadores de guanilato ciclasa, mejoradores de transcripción e-NOS, anti-aterogénicos, inhibidores de CPU, inhibidores de renina, inhibidores de agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP"), e inhibidores de NHE-1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se usan a través de la especificación, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los significados que siguen: "Sujeto" incluye tanto mamíferos como no mamíferos. "Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es eficaz para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de trombina es una cantidad suficiente para lograr un umbral deseado de antagonismo PAR-1 "Síndrome coronario agudo" incluye cualquier grupo de síntomas clínicos compatibles con isquemia de miocardio aguda. Isquemia de miocardio aguda es dolor torácico debido a un suministro insuficiente de sangre en el músculo cardiaco, que es el resultado de la enfermedad de la arteria coronaria (denominada también cardiopatía coronaria). El síndrome coronario agudo cubre por lo tanto el espectro de trastornos clínicos que están comprendidos entre angina inestable hasta infarto de miocardio, no de onda Q, e infarto de miocardio de onda Q. Los síntomas pueden incluir dolor torácico, disnea, náuseas, vómitos, diaforesis (transpiración), palpitaciones, ansiedad o una sensación de peligro inminente y una sensación de estar extremadamente enfermo. "Prevención secundaria" significa tratar pacientes que han sufrido ya un evento cardiovascular significativo, tal como un ataque cardíaco o ictus, para prevenir otro accidente cardiovascular o cerebrovascular futuro, potencialmente más serio, quizás letal. "MI" significa infarto de miocardio. "CABG" significa injerto de bypass coronario. "PCI" significa intervención coronaria percutánea, conocida comúnmente como angioplastia coronaria, que es un procedimiento terapéutico cardiológico invasivo para tratar arterias coronarias esténóticas (estrechadas) del corazón. Estos segmentos estenóticos se deben a la acumulación de placas cargadas de colesterol que se forman debido a las cardiopatías coronarias. PCI, tal como se usa aquí, se entiende que incluye angioplastia de balón, implantación de stents, aterectomía rotacional o láser, y braquiterapia. Se ha demostrado que una variedad de compuestos exhiben actividad como antagonistas receptores de trombina, siendo muchos de ellos análogos de himbacina. Tal como se describió en la publicación norteamericana no. 04/0152736, un subgrupo de compuestos particularmente preferidos de fórmula I es el siguiente: y los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de éstos. La publicación norteamericana no. 03/0216437 describe un subgrupo de antagonistas receptores de trombina que son particularmente activos y también selectivos. Estos compuestos son los siguientes: los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos siguientes son particularmente favorecidos en base a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas: A. B. y los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de éstos. La sal de bisulfato del Compuesto A está siendo actualmente desarrollada como antagonista del receptor de trombina, por Schering Corp. Su síntesis se ha descrito en la publicación norteamericana no. 03/0216437, publicada el 20 de noviembre de 2003, donde dicha publicación describe también el Compuesto C. El compuesto B se describe en la patente norteamericana no. 6,645,987. Otros compuestos para uso en las combinaciones de la presente invención se describen en cualquiera de las patentes norteamericanas 6,063,847 y 6,326,380, publicaciones de patentes norteamericanas 03/0203927, 03/0216437, 04/0192753 y 04/0176418, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Combinaciones que incluyen uno o más de otros agentes que exhiben actividad como antagonistas del receptor de trombina están también dentro del alcance de la presente invención, incluyendo E5555 que está siendo actualmente desarrollada por Eisai: Los compuestos para usarse en las combinaciones de la presente invención pueden formar sales, farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la presente invención.

Combinaciones terapéuticas Las combinaciones terapéuticas de la presente invención abarcan por lo menos un antagonista del receptor de trombina, junto con por lo menos un agente adicional terapéuticamente eficaz. El antagonista del receptor de trombina puede elegirse entre cualquiera de los descritos aquí, o entre otros compuestos que exhiben actividad como antagonistas del receptor de trombina. Los agentes terapéuticamente eficaces pueden ser agentes cardiovasculares. En particular, los agentes cardiovasculares que pueden usarse en combinación con el antagonista del receptor de trombina incluyen fármacos que tienen actividad de agregación anti-plaquetas, actividad anti-trombótica, antiateroesclerótica, antirestenótica y/o anti-coagulante. Dichos fármacos son útiles para tratar enfermedades relacionadas con trombosis, incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, apoplejía trombótica y tromboembólica, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor tienen un rol patológico. Agentes cardiovasculares apropiados están seleccionados entre uno o más del grupo que consiste en: bloqueadores del canal de calcio, tales como besilato de amlodipina, comercializado como NORVASC® y LOTREL®, felodipina, comercializada como PLENDIL®, diltiazem, comercializada como CARDIZEM®, verapamil, comercializada como CALAN®, nifedipine, comercializada como ADALAT®, nicardipina, comercializada como CARDENE®, nisoldipina, comercializada como SULAR®, bepridil, comercializada como VASCOR®, y verapamil, comercializada como CALAN®; lomerizina, que se usa como anti-hipertensor y en el tratamiento de angina de pecho; estatinas, tales como atorvastatina, comercializada como LIPITOR®, fluvastatina, comercializada como LESCOL®, lovastatina, comercializada como MEVACOR®, pitavastatina, comercializada como LIVALO®, pravastatina, comercializada como PRAVACHOL®, rosuvastatina, comercializada como CRESTOR®, y simvastatina, comercializada como ZOCOR®, que se usa para tratar el colesterol alto (LDL); inhibidores de absorción de colesterol, tales como ezetimibe, comercializado como ZETIA®, y AZD4121 , que está siendo desarrollado para la dislipidemia; inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo ("CETP"), tales como torcetrapib; heparinas de bajo peso molecular, tales como dalteparina de sodio, comercializada como FRAGMIN®, ardeparina, comercializada como NORMIFLO®, certoparina, comercializada como SANDOPARIN®, enoxaparina, comercializada como LOVENOX® y CLEXANE®, parnaparina, comercializada como FLUXUM®, tinzaparina, comercializada como INNOHEP® y LOGIPARIN®, reviparina, comercializada como CLIVARIN®, nadroparina, comercializada como FRAXIPARIN®, warfarina, ximelagatran, fondaparina, y enoxaparina, que se usan para profilaxis o tratamiento de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar; agentes antiarrítmicos tales como fumarato de dofetilida e ibutilida, comercializados como TIKOSYN®, metoprolol, comercializado como TOPROL-XL®, tartrato de metoprolol, comercializado como LOPRESSOR®, propranolol, comercializado como INDERAL®, atenolol, comercializado como TENORMIN®, ajmalina, disopiramida, prajmalina, procainamida, quinidina, esparteina, aprindina, lidocaina, mexiletina, tocainida, encainida, flecainida, lorcainida, moricizina, propafenona, acebutolol, pindolol, amiodarono, tosilato de bretilio, bunaftina, dofetilida, sotalol, adenosina, atropina y digoxina, que se usan para el mantenimiento del ritmo sinusal en individuos propensos a la formación de fibrilación y aleteo auricular; y para la cardioversión química a ritmo sinusal de fibrilación y aleteo auricular; agonistas alfa adrenérgicos tales como mesilato de doxazosina, comercializado como CARDURA®, terazoson, comercializado como HYTRIN®, y prazosin, comercializado como MINIPRESS®, que se usan para tratar la hipertensión; agentes bloqueadores beta adrenérgicos, tales como carvedilol, comercializado como COREG®, propranolol, comercializado como BETACHRON E-R®, timolol, comercializado como BLOCADREN®, nadolol, comercializado como CORGARD®, atenolol, comercializado como TENORMIN®, metoprolol, comercializado como TOPROL XL®, bisoprolol, comercializado como ZEBETA®, nebivolol, betaxolol, comercializado como KERLONE®; acebutolol, comercializado como SECTRAL, y bisoprolol, comercializado como ZEBETA; antagonistas de aldosterona, tales como eplerenona, comercializada como INSPRA®, y espironolactona, comercializada como Aldactone®, usada para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes, después de infarto de miocardio; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), tales como moexipril, comercializado como UNIVASC®, clorhidrato de quinapril comercializado como ACCUPRIL®, ramipril, comercializado como RAMACE® y ALTACE®, lisinopril, comercializado como ZESTRIL®, clorhidrato de benazepril, comercializado como LOTENSIN®, enalapril, comercializado como VASOTEC®, captopril, comercializado como CAPOTEN®, espirapril, perindopril, comercializado como ACEON®, fosinopril, comercializado como MONOPRIL®, y trandolapril, comercializado como MAVIK®, usado para tratar la hipertensión; inhibidores de ACE/NEP, tales como ramipril, comercializado como DELIX®/TRITACE®¡ bloqueadores del receptor angiotensina II ("ARBs"), tales como olmesartan medoxomil, comercializado como BENICAR®, candesartan, comercializado como ATACAND®, valsartan, comercializado como DIOVAN®, telmisartan, comercializado como MICARDIS®, irbesartan, comercializado como AVAPRO®, losartan, comercializado como COZAAR®, y eprosartan, comercializado como TEVETEN®, usado para el tratamiento de la hipertensión; antagonistas de endotelina, tales como tezosentan, bosentan, comercializado como TRACLEER®, y sitaxsentan de sodio, para ser comercializado como THELIN®; inhibidores de endopeptidasa neutra, tales como candoxatril y ecadotril; inhibidores de fosfodiesterasa, tales como milrinoona, teofilina, vinpocetina, EHNA (eritro-9-(2-hidroxi-3-non¡l)adenina), citrato de sildenafil, comercializado como VIAGRA®, y tadalafil, comercializado como CIALIS®; fibrinolíticos, tales como reteplasa, alteplasa, y tenecteplasa; antagonistas de GP llb/llla tales como integrilina, abciximab, y tirofiban; inhibidores directos de trombina tales como ximelagatran, que han sido comercializados como EXANTA®, y AZD0837, que está siendo desarrollado para trombosis: AZD0837 inhibidores indirectos de trombina tales como odiparcil, actualmente bajo desarrollo en GlaxoSmithKIine para la prevención de complicaciones trombóticas de la enfermedad cardiovascular; moduladores de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína ("LpPLA2 "); inhibidores directos del factor Xa tales como fondaparinux de sodio, comercializado como ARIXTRA®, apixaban, razaxaban, INDUPRUX®, rivaroxaban (BAY 59-7939), KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, otamixaban (XRP0673), AVE6324 y SAR377142; inhibidores indirectos de Xa tales como idraparinux (pentasacárido de acción prolongada), fondaparinux de sodio (pentasacárido) y SSR126517; inhibidores indirectos de Xa/lla, tales como enoxaparina de sodio, comercializada como SR123781 (hexadecasacárido de acción corta), AVE5026, SSR128428 (hexadecasacárido de acción prolongada), y SSR128429; diuréticos, tales como clortalidona, un componente de la combinación comercializado como TENORETIC®, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, clorotiazida, comercializada como DIURIL®, hdroclorotiazida, comercializada como ESIDRIX®, metilclotiazida, comercializada como ENDURON®, y benztiazida, comercializada como EXNA®; nitratos, tales como ¡sosorbida-5- mononitrato, comercializado como IMDUR®; antagonistas de tromboxano, tales como seratrodast, picotamida y ramatroban; inhibidores de agregación de plaquetas, tales como cilostazol, abciximab, limaprost, eptifibatide, y CT-50547; inhibidores de ciclooxigenasa, tales como meloxicam, rofecoxib y celecoxib; péptidos natriuréticos de tipo B, tales como nesiritida y ularitida; moduladores de NV1 FGF, tales como XRP0038; antagonistas de HT1 B/5-HT2A , tales como SL65.0472; activadores de guanilato ciclasa, tales como ataciguat (HMR1766) y HMR1069; mejoradores de la transcripción e-NOS, tales como AVE9488 y AVE3085; anti-aterógenos, tales como AGI-1067, que está bajo desarrollo para la aterosclerosis: AGI-1057; inhibidores de CPU, tales como AZD9684, que está siendo desarrollada para la trombosis; inhibidores de renina tales como aliskirin, comercializados como RASILEZ, y VNP489; inhibidores de agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP") - tales como clopidogrel, comercializado como PLAVIX®, ticlopidina, comercializada como TICLID®, prasugrel, y AZD6140, que está siendo desarrollada para trombosis arterial: AZD6140; e inhibidores de NHE-1 , tales como AVE4454 y AVE4890. Todas las formas de base libre y sales farmacéuticamente aceptables de los agentes cardiovasculares listados anteriormente están dentro del alcance de la presente invención. En las combinaciones de la presente invención de por lo menos un antagonista del receptor de trombina y uno o más de otros agentes terapéuticamente eficaces, cada uno de los dos o más componentes activos, pueden ser formulados cada uno individualmente y pueden ser coadministrados simultáneamente o consecutivamente. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional tales como cápsulas, tabletas, polvos, sachets, suspensiones, soluciones, supositorios, rocío nasal, etc. Alternativamente, los agentes activos pueden formularse en una composición farmacéutica única de dosis fija que comprende un antagonista del receptor de trombina y los otros agentes terapéuticamente eficaces junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En esta especificación, el término "por lo menos un antagonista del receptor de trombina" significa que uno o más compuestos que son activos como antagonistas del receptor de trombina pueden usarse en una combinación farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente, se usan uno a tres antagonistas del receptor de trombina. De manera similar, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que pueden administrarse uno o tres fármacos adicionales en combinación con un antagonista del receptor de trombina; preferiblemente, se administra un agente cardiovascular en combinación con un antagonista del receptor de trombina.

Formulaciones y dosificación Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, un portador inerte, farmacéuticamente aceptable puede ser sólido o líquido. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sacos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar constituidos desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la materia, portadores sólidos apropiados, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse tabletas, polvos, sacos y cápsulas como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000). Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensions y emulsiones orales.

Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que pueden convertirse, poco tiempo antes de usarlas, en preparaciones de forma líquida para administración oral o bien parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las combinaciones de la invención pueden ser también liberadas transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la materia para este propósito. La administración de las combinaciones antes descritas se lleva a cabo mediante la especificación no solo de las formulaciones, sino también de los modos de administración y el régimen de dosificación. Preferiblemente, las formulaciones son sólidas y están diseñadas para administración oral. Las formulaciones de los antagonistas del receptor de trombina, que se disuelven por vía oral, se describen en la solicitud de patente norteamericana provisional no. 60/689,207, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias convenientemente dimensionadas que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. El régimen de dosificación para los antagonistas del receptor de trombina antes descrito puede comprender una dosis de carga seguida de una serie de dosis de mantenimiento. Como monoterapia, se prefieren dosis de carga de 20 a 40 mg, y dosis de mantenimiento de 1 y 2.5 mg de compuesto A. Más preferiblemente, la monoterapia incluye dosis de 40 mg y 2.5 mg para la carga y dosis de mantenimiento, respectivamente. En terapia de combinación, es posible que puedan favorecerse dosis menores. Por lo tanto, en terapia de combinación, la dosis de carga del antagonista del receptor de trombina es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg, preferiblemente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg. La dosis diaria de mantenimiento del antagonista del receptor de trombina es de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg, preferiblemente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg. La dosis del otro agente terapéuticamente activo, puede estar en un rango de desde 1 a 1000 mg por dosis. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se tratan.

Condiciones a ser tratadas La presente invención abarca también métodos para tratar trastornos, mediante la administración de las combinaciones antes descritas. Entre las trastornos que pueden tratarse (o prevenirse) con estas combinaciones están las trastornos o enfermedades cardiovasculares o circulatorias, tales como síndrome coronario agudo, prevención secundaria, enfermedad arterial periférica, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, apoplejía trombótica, apoplejía tromboembólica, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, apoplejía cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil. En este contexto, el tratamiento del síndrome coronario agudo es la reducción de eventos vasculares trombóticos en pacientes con riesgo, identificados por un síndrome coronario agudo, que incluye infarto de miocardio (MI) con elevación del segmento de angína/no- ST inestable. Incluye protección inmediata, seguida de mantenimiento. Prevención secundaria es la reducción de eventos vasculares trombóticos en pacientes con riesgo, identificados por uno o más factores tales como: síndrome coronario agudo (que incluye angina inestable/elevación de segmento no ST y/ o MI); una historia de enfermedad arterial coronaria (antes MI, CABG, PCI); una historia de apoplejía; y enfermedad arterial periférica establecida. La enfermedad arterial periférica ("PAD") es un trastorno crónico que es el resultado del estrechamiento de los vasos que suministran sangre rica en oxígeno a las piernas, abdomen, pelvis, brazos o cuello. La enfermedad arterial periférica se denomina también enfermedad vascular periférica. Aunque la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las modalidades específicas indicadas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de ésta, resultarán aparentes para los expertos en al materia. Por lo tanto, por ejemplo, clases de agentes cardiovasculares conocidos no mencionados aquí, están dentro del alcance de la invención, así como lo están también las especies no citadas de clases mencionadas de agentes cardiovasculares. De manera similar, el tratamiento de afecciones cardiovasculares conocidas pero no mencionadas, están dentro del alcance de la invención. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor de trombina; una cantidad eficaz de por lo menos un agente cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en bloqueadores del canal de calcio, estatinas, inhibidores de absorción de colesterol, heparinas de bajo peso molecular, agentes antiarrítmicos, agonistas alfa adrenérgicos, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), inhibidores de ACE/NEP, bloqueadores del receptor angiotensina II ("ARBs"), antagonistas de endotelina, inhibidores neutros de endopeptidasa, inhibidores de fosfodiesterasa, fibrinoliticos, antagonistas de GP llb/llla, inhibidores directos de trombina, inhibidores indirectos de trombina, moduladores de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas ("LpPLA2"), inhibidores directos del factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa, inhibidores indirectos de factor Xa/lla, diuréticos, nitratos, antagonistas de tromboxano, inhibidores de agregaciones de plaquetas, inhibidores de ciclooxigenasa, péptidos natriuréticos de tipo B, moduladores de NV1 FGF, antagonistas de HT1 B/5-HT2A, activadores de guanilato ciclasa, mejoradores de transcripción e-NOS, anti-aterogénicos, inhibidores de CPU, inhibidores de renina, inhibidores de agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP"), e inhibidores de NHE-1 , y un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno en un mamífero. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho antagonista del receptor de trombina está seleccionado del grupo que consiste en ° 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho antagonista del receptor de trombina es o un isómero, sal, solvato o co-cristal de éste farmacéuticamente aceptable. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho antagonista del receptor de trombina es sal de bisulfato de de trombina es sal de bisulfato de 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un bloqueador del canal de calcio seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, diltiazem, verapamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, bepridil, y verapamil. 6 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es una estatina seleccionada del grupo que consiste en atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina. 7 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es una heparina de bajo peso molecular seleccionada del grupo que consiste en dalteparina, ardeparina, certoparina, enoxaparina, parnaparina, tinzaparina, reviparina, nadroparina, warfarina, ximelagatran, fondaparina, y enoxaparina. 8 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un agente antiarrítmico seleccionado del grupo que consiste en dofetilida, ibutilida, metoprolol, propranolol, atenolol, ajmalina, disopiramida, prajmalina, procainamida, quinidina, esparteina, aprindina, lidocaina, mexiletina, tocainida, encainida, flecainida, lorcainida, moricizina, propafenona, acebutolol, pindolol, amiodarona, bretilium, bunaftina, dofetilida, sotalol, adenosina, atropina y digoxina. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un agonista alfa adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en doxazosina, terazosona y prazosina. 10 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un agente bloqueador beta adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en carvedilol, propranolol, timolol, nadolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, acebutolol, y bisoprolol. 1 1 .- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es inhibidor ACE seleccionado del grupo que consiste en moexipril, quinapril ramiphl, lisinopril, benazapril, enalapril, captopril, espirapril, perindopril, fosinopril y trandolapril. 12 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un ARB seleccionado del grupo que consiste en olmesartan, candesartan, valsarían, telmisartan, irbesartan, losarían y eprosarían. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un antagonista de endotelina seleccionado del grupo que consiste en tezosentan, bosentan, y sifaxsentan. 14 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un inhibidor directo de trombina seleccionado del grupo que consiste en ximelagatran y AZD0837. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un inhibidor directo del factor Xa seleccionado del grupo que consiste en fondaparinux, apixaban, razaxaban, rivaroxaban, KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, otamixaban, AVE6324 y SAR377142. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un inhibidor de agregación de plaquetas inducido por adenosina difosfato ("ADP") seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, y AZD6 40. 17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente cardiovascular es un inhibidor de la absorción de colesterol seleccionado del grupo que consiste en ezetimibe y AZD4121 . 18. - El uso de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en la elaboración de un medicamento útil para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un mamífero, donde dicho trastorno cardiovascular es síndrome coronario agudo, prevención secundaria, enfermedad arterial periférica, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomérulo nefritis, apoplejía trombótica, apoplejía trombo embólica, trombosis venosa profunda, trombo embolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil. 19. - El uso de una primera composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de trombina y una segunda composición farmacéutica que comprende un agente cardiovascular, en la elaboración de un medicamento útil para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un mamífero. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho antagonista del receptor de trombina es o un isómero, sal, solvato o co-cristal farmacéuticamente aceptable de éste. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho agente cardiovascular está seleccionado del grupo que consiste en bloqueadores del canal de calcio, estatinas, inhibidores de absorción de colesterol, heparinas de bajo peso molecular, agentes antiarrítmicos, agonistas alfa adrenérgicos, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), inhibidores de ACE/NEP, bloqueadores del receptor angiotensina II ("ARBs"), antagonistas de endotelina, inhibidores neutros de endopeptidasa, inhibidores de fosfodiesterasa, fibrinolíticos, antagonistas de GP llb/llla, inhibidores directos de trombina, inhibidores indirectos de trombina, moduladores de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas ("LpPLA2") inhibidores directos de factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa, inhibidores indirectos del factor Xa/lla, diuréticos, nitratos, antagonistas de tromboxano, inhibidores de agregaciones de plaquetas, inhibidores de ciclooxigenasa, péptidos natriuréticos de tipo B, moduladores de NV1 FGF, antagonistas de HT1 B/5HT2A, activadores de guanilato ciclasa, mejoradores de transcripción de e-NOS, anti-aterogénicos, inhibidores de CPU, inhibidores de renina, inhibidores de agregación de plaquetas inducida por adenosina difosfato ("ADP"), e inhibidores de NHE-1.