TW200812619A - TRA combination therapies - Google Patents

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200812619 九、發明說明： 【先前技術】 已知凝血酶在不同類型細胞中具有多種活性且已知凝血 酶受體存在於如人類血小板、血管平滑肌細胞、内皮細胞 及纖維母細胞之該等類型細胞中。凝血酶受體拮抗劑 ("TRA”）業經鑑定，其係以凝血酶受體上取代胺基酸有關 之結構-活性研究為基礎。在Bernatowicz等人，J· Med· Chem·，第39卷，第4879-4887頁（1996)中，揭示四肽及五 Φ 肽為有效凝血酶受體拮抗劑，例如，N-反-苯丙烯醯基-對 氟苯丙胺酸-對胍基苯丙胺酸-白胺酸-精胺酸-NH2及N-反-苯丙烯醯基-對氟苯丙胺酸-對胍基苯丙胺酸-白胺酸-精氨 酸-精氨酸-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑亦揭示於1994年2月 17日公開之WO 94/03479中。 文獻中已提出凝血酶受體拮抗劑潛在適用於治療多種心 血管疾病或病狀，該等疾病或病狀包括（例如）血栓形成、 血管再狹窄、深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟 ^ 病、散播性血管内凝血症候群、高血壓（Suzuki，Shuichi， PCT國際申請案 WO 0288092 (2002)、WO 0285850 (2002) • 及WO 0285855 (2002))、心律不整、發炎、絞痛、中風、

、 動脈粥樣硬化、局部缺血的病狀（Zhang，Han-cheng，PCT 國際申請案 WO 0100659 (2001)、WO 0100657 (2001)及 WO 0100656 (2001)) 〇 經取代之凝血酶受體拮抗劑揭示於美國專利第6,063,847 號、第6,326,380號及第6,645,987號，及美國公開案第 119968.doc 200812619 03/0203927號、第 04/0216437A1號、第 04/0152736號及第 03/0216437號中。凝血酶受體拮抗劑之小子集用於治療多 種病狀及疾病之用途揭示於美國公開案第〇4/〇192753號 中。藉由投與凝血酶受體拮抗劑預防與心肺繞道手術相關 聯之併發症教示於美國申請案第11/613,45〇號中。特定凝 血酶^:體拮抗劑之硫酸氫鹽之結晶形式（以下稱為”化合物 A1’)揭示於 〇4/〇 176418 A1 中。 為尋求增強之功效及安全性，研究員已探究兩種或兩種 以上不同活性醫藥劑之各種治療組合。該等藥劑可經極不 同之生物化學途徑起作用以提供尤其有益之治療結果。該 兩種或兩種以上活性劑可以共投與之個別調配物或以單一 共調配物之形式傳送。共調配物具有減少不同劑量之數目 及固定所投與之兩種活性劑之比率的患者順應性優點。該 組合之實例為Vytorin®，其為包含辛伐他汀（shvasM紅) (在美國以單一療法zocor⑧銷售）及依澤替米貝 (在美國以單一療法Zetia㊣銷售）之單一劑型。 【發明内容】 本發明係針對一種醫藥組合物，其包含：有效量之至少 -種凝血酶受體拮抗劑；有效量之至少一種選自由以下各 物組成之群的心血管藥劑：㈣子通道阻斷劑、他汀類 (-㈣、膽固醇吸收抑制劑、低分子量肝素、抗心律不 整劑、《腎上腺素促效劑、β腎上腺素阻斷劑、㈣嗣结抗 劑、血管收縮素轉化酶（"ACE")抑制劑、ace/nep抑制 劑、血管收縮素η受體阻斷劑（”ARB，，）、$皮素结抗劑、 119968.doc 200812619 中性肽鏈内切酶抑制劑1酸二㈣抑制劑、纖維蛋白溶 解藥、GP Ilb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑爿劑、間接凝血 酶抑制劑、脂蛋白相關磷脂酶A2("LpPLA2”）調節劑、直接 因子Xa抑制劑、間接因子Xa抑制劑、間接因子χ风抑制 劑、利尿劑、石請醋、凝血脂素捨抗劑、血小板凝集抑制 劑、環加氧酶抑㈣、Β型利尿納肽、㈣俯調節劑、 HT1B/5-HT2A拮抗劑、鳥皆酸環化酶活化劑、卜職轉錄 強化子、抗致動脈粥樣化藥、㈣抑制劑、f素抑制劑、 夕牛酉欠腺苦（ADP )誘導之血小板凝集抑制劑及冊抑 制劑；及醫藥學上可接受的載劑，該醫藥組合物係用於治 療哺乳動物體内之病狀。 口 在一些實施例中’凝血酶受體拮抗劑係選自由以下各物 組成之群：

，/、W某‘上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共 0 在些貫施例中，凝血酶受體拮抗劑為 119968.doc 200812619

或其西藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶體。 在一些貫施例中，該鹽為硫酸氫鹽。 在一些實施例中，凝血酶受體拮抗劑為

/、、醫為本上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶體。 在些貫施例中，凝血酶受體拮抗劑為

或其西藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶體。 在一些實施例中，凝血酶受體拮抗劑為E-555 5。 在些貫施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 夢之約離子通道阻斷劑：胺氯地平（amlodipine)、非洛地 119968.doc 200812619 平（felodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、 石肖苯地平（nifedipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼索地平 (nisoldipine)、苄普地爾（bepridil)及維拉帕米（verapamil)。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之他灯：阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀（1111¥&81&以11)、 洛伐他汀（lovastatin)、匹伐他、汀（pitavastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、羅素他汀（!*〇811¥&8131^11)及辛伐他汀（8丨111¥351&1^11)0

在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之低分子量肝素：達肝素（dalteparin)、阿地肝素 (ardeparin)、舍托肝素（certoparin)、依諾肝素（enoxaparin)、 帕肝素（parnaparin)、亭紮肝素（tinzaparin)、瑞肝素 (reviparin)、那屈肝素（nadroparin)、華法林（warfarin)、希 美加群（ximelagatran)、豐德肝素（fondaparin)及依諾肝素 (enoxaparin) 〇 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之抗心律不整劑：多非利特（dofetilide)、伊布利特 (ibutilide)、美托洛爾（11161:〇卩1*〇1〇1)、普萘洛爾（口1>〇口^11〇1〇1)、 阿替洛爾（atenolol)、阿義馬林（ajmaline)、雙異丙吼胺 (disopyramide)、普拉馬林（prajmaline)、普魯卡因胺 (procainamide)、奎尼丁（quinidine)、司巴丁（sparteine)、 安搏律定（aprindine)、利多卡因（lidocaine)、美西律 (mexiletine)、妥卡尼（1:〇〇3111〗(16)、恩卡尼（611〇&1111心）、說 卡尼（flecainide)、勞卡尼（lorcainide)、莫雷西嗪 (moricizine)、普羅帕酮（propafenone)、醋 丁洛爾 119968.doc -11 - 200812619 (acebutolol)、σ?| ϋ朵洛爾（pindolol)、胺峨 _ (amiodarone)、 溴苄銨（bretylium)、丁萘夫汀（bimaftine)、多非利特 (dofetilide)、索他洛爾（sotalol)、腺苷（adenosine)、阿托品 (atropine)及地高辛(digoxin) 〇 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由多沙唑嗪 (doxazosin)、特拉嗤口秦(terazosin)及 口底 ϋ坐嗪（praz os on)組成 之群之α腎上腺素促效劑。

在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之β腎上腺素阻斷劑：卡維地洛（carvedilol)、普萘洛爾 (propranolol)、σ塞嗎洛爾（timolol)、納多洛爾（nadolol)、阿 替洛爾（atenolol)、美托洛爾（metoprolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、奈必洛爾（nebivolol)、倍他洛爾（betaxolol)、 醋丁洛爾及比索洛爾（bisoprolol)。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之ACE抑制劑：莫西普利（moexipril)、口奎那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril)、貝 那普利（benazapdl)、依那普利（enalapril)、卡托普利 (captopril)、螺普利（spirapril)、培 ϋ朵普利（perindopril)、福 辛普利（fosinopril)及群多普利（trandolapril) 〇 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之 ARB :奥美沙坦（olmesartan)、坎地沙坦（candesartan)、 結貢沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、伊貝沙坦 (irbesartan)、洛沙坦（losartan)及依普羅沙坦（eprosartan)。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由替。坐生坦 119968.doc -12- 200812619 (tezosentan)、波生坦（bosentan)及塞塔生坦（sitaxsentan)組 成之群之内皮素拮抗劑。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由希美加群及 AZD0837組成之群之直接凝血酶抑制劑。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由以下各物組成之 群之直接因子Xa抑制劑：續達肝素（fondaparinux)、阿皮沙 班（apixaban)、拉紮沙班（razaxaban)、瑞伐沙班 (rivaroxaban)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥他米 沙班（otamixaban)、AV.E6324及 SAR377142。 在一些實施例中，心血管藥劑為選自由克羅匹多 (clopidogrel)、噻氯匹定（tielopidine)、普拉袼雷 (prasugrel)及AZD6140組成之群之二礙酸腺苷（”adp")誘導 之血小板凝集抑制劑。 在其他實施例中，本發明包含治療或預防需要該治療或 預防之哺乳動物體内之心血管病狀的方法，該方法包含向 該哺乳動物投與上述醫藥組合物的任一種，其中該心血管 病狀為急性冠狀動脈症候群、二級預防、周邊動脈疾病、 血检形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心 律不整、心力衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓形成性 中風金“栓基性中風、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓 基、與激素替代療法相關聯之心血管疾病、散播性血管内 减血症候群、腎局部缺血、大腦中風、大腦局部缺血、腦 梗基、偏頭痛、腎血管體内平衡或勃起功能障礙。 在其他實施例中，本發明包含治療或預防需要該治療之 119968.doc -13· 200812619 哺乳動物體内之心血管病狀的方法，該方法包含向該嚼乳 動物投與包含凝血酶受體拮抗劑之第一醫藥組合物及包含 心血管藥劑之第二醫藥組合物。 在一些實施例中，凝血酶受體拮抗劑為 Ο Η Η nhco2ch2ch3

或其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶體。 在一些實施例中，心血管藥劑係選自由以下各物組成之 群：㈣子通道阻斷劑、他灯類、膽固醇吸收抑制劑、低 分子量肝素、抗心律不整劑、α腎上腺素促效劑、β腎上腺 素阻斷劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮素轉化酶（”ACE")抑 制劑、ACE/NEP抑制劑、血管收縮素π受體阻斷劑 (ARB )、内皮素拮抗劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、磷酸 二醋酶抑制劑、纖維蛋白溶解藥、GP iIb/ma拮抗劑、直 接减血酶抑制劑、間接凝血酶抑制劑、脂蛋白相關磷脂酶 A2(”LPPLA2”）調節劑、直接因子抑制劑、間接因子义抑 制劑、間接因子Xa/IIa抑制劑、利尿劑、硝酸酯、凝血脂 素拮抗劑、血小板凝集抑制劑、環加氧酶抑制劑、B型利 尿鈉肽、NV1FGF調節劑、HT1B/5-HT2A拮抗劑、鳥苷酸 環化酶活化劑、e_N0S轉錄強化子、抗致動脈粥樣化藥、 CPU抑制劑、腎素抑制劑、二磷酸腺苷（"aDP”）誘導之血 小板凝集抑制劑及NHE-1抑制劑。 119968.doc •14- 200812619 【實施方式】 如整個說明書所使用，應理解除非另有說明，否則下列 術語具有下列含義： 又檢者π包括哺乳動物與非哺乳動物。 ”哺乳動物”包括人類及其他哺乳動物。 ”有效量”或”治療有效量”意欲描述有效產生所需治療效 應、改善效應、抑制效應或預防效應之本發明之化合物或 組合物的量。舉例而言，凝血酶受體拮抗劑之有效量為足 以達成PAR-1拮抗作用之所需臨限值之量。 急性魅狀動脈症候群”包括任何與急性心肌局部缺血相 一致之臨床症狀之群組。急性心肌局部缺血為歸因於由冠 狀動脈病引起之心臟肌肉之供血不足的胸痛（也稱為冠心 病）。因此，急性冠狀動脈症候群包括自不穩定絞痛至非q 波心肌梗塞範圍内之臨床病狀及Q波心肌梗塞的範圍。症 狀可包括胸痛、呼吸急促、噁心、嘔吐、發汗（出汗）、心 跳、焦慮或垂死感及急性疾病感。 一級預防π意謂治療已遭受諸如心臟病發作或中風之重 大心血管事件之患者以預防另—未來、潛在更嚴重或許致 命的心血管或腦血管事件。 ΠΜΙΠ意謂心肌梗塞。 "CABG”意謂冠狀動脈繞道手術。 ’’PCI”意謂經皮冠狀動脈介入術，通常稱為冠狀血管成 形術，其為治療心臟之狹窄冠狀動脈之侵襲性心臟病治療 程序。該等狹窄片段係歸因於因冠心病而形成之負载膽固 119968.doc -15- 200812619 醇之牙菌斑的形成。應理解如本文所使用之pci包括氣球 血管成形術、血f支架植入術、旋轉或雷射切除術及近距 離放射療法。 已證明多種化合物顯示作為凝血酶受體拮抗劑之活性， 許多化合物為黑巴辛（himbacine)類似物。如美國公開案第 04/0152736號所揭示’尤其較佳之式I化合物之子集如下·

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及其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物及多晶型 物。美國公開案第03/0216437號揭示式II凝血酶受體拮抗 劑之子集，其具有特定的活性與選擇性。該等化合物如 下：

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及其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物及多晶型 物。 基於藥物動力學及藥效學特徵，下列化合物尤其有利：

及其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物及多晶型 物。化合物A之硫酸氫鹽作為凝血酶受體拮抗劑當前正由 Schering Corp.開發。其合成揭示於2003年11月20曰公開之 美國公開案第03/0216437號中，該公開案亦揭示化合物 C。化合物B揭示於美國專利第6,645,987號中。 用於本發明之組合中之其他化合物係揭示於美國專利第 6,063,847號及第6,326,380號、美國專利公開案03/0203927、 03/0216437、04/019275 3 及 04/0176418 中之任一項中，所 有該等案整體均以引用之方式併入本文中。包括一或多種 顯示作為凝血酶受體拮抗劑之活性之其他藥劑的組合亦在 本發明之範疇内，該等藥劑包括當前由Eisai開發之 119968.doc • 18 - 200812619 E5555 :

;χ明之組合中之化合物可形成鹽，該等醫藥學上 可接叉：之鹽亦在本發明之範轉内。 治療組合 ::明之治療組合涵蓋至少一種凝血酶受體拮抗劑以及 至夕種其他治療上有效之藥劑。凝血酶受體拮抗劑可選 自本文所揭示之凝血酶受體拮抗劑之任―種或選自顯示作 為凝血酶受體拮抗劑活性之其他化合物。 二台療上有效之藥劑可為心血管藥劑。詳言之，可與凝血 酶受體拮抗劑組合使用之心血管藥劑包括具有抗血栓形 成杬血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄及/或抗 m生之藥物。該等藥物適用於治療血检形成相關疾病， 所述疾病包括血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血 左^紋痛、心律不整、心力衰竭、心肌梗塞、絲球體腎 久、血栓形成性及血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、其他 &疾病、大腦局部缺血、發炎性病症及癌症以及其他 凝血酶及其受體發揮病理學作用之病症。 口適的心血管藥劑係選自一或多個由以下各物組成之 群： 妈離子通道阻斷劑，諸如以N〇IIvaSC⑧及LOTREL⑧銷 119968.doc -19- 200812619 售之苯磺酸胺氯地平（amlodipine besilate)、以PLENDIL⑧ 銷售之非洛地平、以CARDIZEM®銷售之地爾硫卓、以 CALAN®銷售之維拉帕米、以ADALAT⑧銷售之硝苯地 平、以CARDENE®銷售之尼卡地平、以SULAR®銷售之尼 索地平、以VASCOR®銷售之苄普地爾及以CALAN®銷售 之維拉帕米； 洛美利嗪，其用作抗高血壓藥且用於治療絞痛； 他汀，諸如以LIPITOR®銷售之阿托伐他汀、以 LESCOL®銷售之氟伐他汀、以MEVACOR®銷售之洛伐他 汀、以LIVALO⑧銷售之匹伐他汀、以PRAVACHOL®銷售 之普伐他汀、以CRESTOR®銷售之羅素他汀及以ZOCOR® 銷售之辛伐他汀，其用於治療高膽固醇（LDL); 膽固醇吸收抑制劑，諸如AZD4121，其經開發以用於血 脂異常； 膽固醇酯轉運蛋白（’’CETP”)抑制劑，諸如托西曲皮 (torcetrapib); 低分子量肝素，諸如以FRAGMIN㊣銷售之達肝素鈉、以 NORMIFLO®銷售之阿地肝素、以SANDOPARIN⑧銷售之 舍托肝素、以LOVENOX®及CLEXANE®銷售之依諾肝 素、以FLUXUM⑧銷售之帕肝素、以INNOHEP㊣及 LOGIPARIN⑧銷售之亭紮肝素、以CLIVARIN®銷售之瑞 肝素、以FRAXIPARIN®銷售之那屈肝素、華法林、希美 加群、豐德肝素及依諾肝素，其用於預防或治療深靜脈血 栓形成及肺栓塞； 119968.doc -20- 200812619 抗心律不整劑，諸如以TIKOSYN⑧銷售之多非利特及反 丁浠二酸伊布利特（ibutilide fumarate)、以 TOPROL-XL® 銷售之美托洛爾、以LOPRESSOR⑧銷售之酒石酸美托洛爾 (metoprolol tartrate)、以 INDERAL® 銷售之普萘洛爾、以 TENORMIN⑧銷售之阿替洛爾、阿義馬林、雙異丙吡胺、 普拉馬林、普魯卡因胺、奎尼丁、司巴丁、安搏律定、利 多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、勞卡尼、莫 雷西唤、普羅帕酮、醋丁洛爾、σ引11朵洛爾、胺破酮、托西 溴苄銨（bretylium tosylate)、丁萘夫汀、多非利特、索他 洛爾、腺苷、阿托品及地高辛，其用於維持傾向於形成心 房顫動及撲動之個體體内之竇性心律（sinus rhythm)及用於 心房顫動及撲動之竇性心律之化學心臟複律； α腎上腺素促效劑，諸如以CARDURA®銷售之甲磺酸多 沙嗤唤（doxazosin mesylate)、以HYTRIN®銷售之特拉嗤嗓 及以MINIPRESS⑧銷售之哌唑嗪，其用於治療高血壓； β腎上腺素阻斷劑，諸如以COREG®銷售之卡維地洛、 以BETACHRON E-R®銷售之普萘洛爾、以BLOCADREN® 銷售之嗟嗎洛爾、以CORGARD®銷售之納多洛爾、以 TENORMIN®銷售之阿替洛爾、以TOPROL XL㊣銷售之美 托洛爾、以ZEBETA®銷售之比索洛爾、奈必洛爾、以 KERLONE⑧銷售之倍他洛爾、以SECTRAL銷售之醋丁洛 爾及以ZEBETA銷售之比索洛爾； 醛固酮拮抗劑，諸如以INSPRA®銷售之依普利酮 (eplerenone)及以Aldactone®銷售之螺内S旨，其用於降低心 119968.doc -21 - 200812619 肌梗塞後患者體内心血管病之風險。 血管收縮素轉化酶（"ACE”）抑制劑，諸如以UNIVASC® 銷售之莫西普利、以ACCUPRIL®銷售之鹽酸喹那普利 (quinapril hydrochloride)、以 RAMACE® 及 ALTACE® 銷售 之雷米普利、以ZESTRIL⑧銷售之賴諾普利、以LOTENSIN⑧ 銷售之鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride)、以 VASOTEC®銷售之依那普利、以CAPOTEN⑧銷售之卡托普 利、螺普利、以ACEON®銷售之培哚普利、以 MONOPRIL®銷售之福辛普利及以MAVIK⑧銷售之群多普 利，其用於治療高血壓； ACE/NEP抑制劑，諸如以DELIX⑧/TRITACE㊣銷售之雷 米普利； 血管收縮素II受體阻斷劑（"ARB”），諸如以BENICAR®銷 售之奥美沙坦酯、以ATAC AND®銷售之坎地沙坦、以 DIOVAN®銷售之纈沙坦、以MICARDIS®銷售之替米沙 坦、以AVAPRO®銷售之伊貝沙坦、以COZAAR®銷售之洛 沙坦及以TEVETEN®銷售之依普羅沙坦，其用於治療高血 壓； 内皮素拮抗劑，諸如替唑生坦、以TRACLEER®銷售之 波生坦及以THELIN®銷售之塞塔生坦鈉（sitaxsentan sodium) ·， 中性肽鏈内切酶抑制劑，諸如坎沙曲（candoxatril)及. 卡曲爾（ecadotril); 磷酸二酯酶抑制劑，諸如米利酮（milrinoone)、茶鹼 119968.doc -22- 200812619 (theophylline)、長春西汀（vinpocetine)、EHNA(赤-9-(2-經 基-3-壬基）腺嘌呤）、以VIAGRA®銷售之檸檬酸西地那非 (sildenafil citrate)及以CIALIS®銷售之他達那非 (tadalafil)； 纖維蛋白溶解藥，諸如瑞替普酶（reteplase)、阿替普酶 (alteplase)及替奈普酶（tenecteplase); GP Ilb/IIIa拮抗劑，諸如因特格林（integrillin)、阿昔單 抗（abciximab)及替羅非班（tirofiban);

直接凝血酶抑制劑，諸如已以EXANTA⑧銷售之希美加 群及AZD0837，其經開發以用於血栓形成：

AZD0837 ；

間接凝血酶抑制劑，諸如奥迪巴辛（odiparcil)，當前由 GlaxoSmithKline開發以用於預防心血管疾病之血栓形成併 發症； 脂蛋白相關磷脂酶A2("LpPLA2”)調節劑； 直接因子Xa抑制劑，諸如以ARIXTRA®銷售之磺達肝素 鈉（fondaparinux sodium)、阿皮沙班、拉紮沙班、 INDUPRUX⑧、瑞伐沙班（BAY59-7939)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥他米沙班（XRP0673)、AVE6324 及 SAR377142 ； 119968.doc -23- 200812619 間接Xa抑制劑，諸如伊群帕努（idTaparimix)(長效戊 醣）、磺達肝素鈉（戊醣）及SSR126517 ; 間接Xa/IIa抑制劑，諸如以SR123781銷售之依諾肝素鈉 (enoxaparin sodium)(短效己醣）、AVE5026、SSR128428 (長效己醣）及SSR128429 ; 利尿劑，諸如以TENORETIC®銷售之組合中之組份氯噻 酮（chlorthalidone)、依他尼酸（ethacrynic acid)、口夫喃苯胺 酸（furosemide)、胺氯 17比肺（amiloride)、以 DIURIL®銷售之 氯ϋ塞嗓（chlorothiazide)、以ESIDRIX®銷售之氫氯ϋ塞嗪 (hydrochlorothiazide)、以 ENDURON® 銷售之曱基氯 σ塞唤 (methylchlothiazide)及以 ΕΧΝΑ® 銷售之苄嗟唤 (benzthiazide)； 硝酸酯，諸如以IMDUR®銷售之異山梨醇-5-單硝酸酯； 凝血脂素拮抗劑，諸如塞曲斯特（seratrodast)、ϋ比σ定甲 醯胺（picotamide)及雷馬曲班（ramatroban); 血小板凝集抑制劑，諸如西洛他°坐（cilostazol)、阿昔單 抗（abciximab)、利馬前列素（limap、rost)、埃替菲巴肽 (eptifibatide)及 CT-50547 ; 環加氧酶抑制劑，諸如美儂西康（meloxicam)、羅非昔布 (rofecoxib)及塞來昔布（celecoxib); B型利尿鈉肽，諸如奈西立肽（nesiritide)及烏拉立肽 (ularitide)； NV1FGF調節劑，諸如XRP0038 ; HT1B/5-HT2A拮抗劑，諸如 SL65.0472; 119968.doc -24- 200812619 鳥苷酸環化酶活化劑，諸如阿他西瓜（ataciguat) (HMR1766)及HMR1069 ; e-NOS轉綠強化子，諸如AVE9488及AVE3085 ; 抗致動脈粥樣化藥，諸如AGI-1067，其經開發以用於動 脈粥樣硬化：

AGI-1067 ； CPU抑制劑，諸如AZD9684，其經開發以用於血栓形 成； 腎素抑制劑，諸如以RASILEZ銷售之阿立克裏 (aliskifin)及 VNP489 ; 二磷酸腺苷（"ADP”）誘導之血小板凝集抑制劑，諸如以 PLAVIX®銷售之克羅匹多、以TICLID®銷售之噻氯匹定、 普拉格雷及AZD6 140，其經開發以用於動脈血栓形成：

AZD6140 ;及， NHE-1抑制劑，諸如 AVE4454 及 AVE4890。 所有以上所列之心血管藥劑之醫藥學上可接受之游離鹼 及鹽形式均在本發明之範疇内。 119968.doc -25- 200812619 ▲在^少-種凝血酶受黯抗劑及—或多種其他治療上有 效之藥d之本發明的組合中，該兩種或兩種以上活性紐分 可各自個別調配且同時或相繼共投與。組合之組分可以諸 如膠囊、叙劑、散劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、检劑、鼻 喷霧等之任何習知劑型個別或一起投與。 ^ 或者，活性劑可調配於包含凝血酶受體拮抗劑及其他户 療上有效之藥劑以及醫藥學上可接受之載劑之單個 量的醫藥組合物中。 兒月曰中，術浯至少一種凝血酶受體拮抗劑”意謂 -種以上具有作為凝血酶受體拮抗劑之活性之不同化合物 可能用於醫藥組合或治療方法中。較佳地，使用⑴種凝 血酶受體拮抗劑。類似地，術語"一或多種其他心血管藥 J心明/至3種其他藥物可與凝血酶受體拮抗劑組合投 二、 種〜血官藥劑與一種凝血酶受體拮抗劑组 合投與。 ' 調配物及劑量 對由本U所述之化合物製備醫藥組合物來說，惰性、 醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包 括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及检劑。散劑 及疑劑可包含約5%至約95%活性成分。此項技術中已知合 適固體載劑，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。 鈦；=1丨放d扁囊劑及膠囊可以適合經口投與之固體劑型 使用。醫藥學上可接受之載劑及製造各種組合物之方法之 實例可見於A. Genn叫編），w細W — 〇/ 119968.doc -26- 200812619 P/zarmac;;，第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins

Baltimore，MD，（2000)中。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例可提 及用於非經腸注射液之水或水-丙二醇溶液或添加用於口 服溶液、懸浮液及乳液之甜味劑及遮光劑。液體形式梦劑 亦可包括經鼻内投與之溶液。 適合吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及粉末形式之固體，

其可與諸如惰性壓縮氣體（例如，氮氣）之醫藥學上可接爲 之載劑組合。 亦包括意欲在使用之前即刻轉化為適於抜 、、二口或者非經腸 投與之液體形式製劑之固體形式製劑。哕 ^ ^ 巧辱液體形式包括 溶液、懸浮液以及乳液。 本發明之組合亦可經皮傳送。經皮組合物可採用乳膏、 洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式且出於此目的，可=二此 項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。 匕此 藉由指定調配物與投與模式及給藥宰人 投藥。 朱進仃上述組合之 較佳地，調配物為固體且設計為經口 ,,, 奴樂。旋血醢Φ雜 拮抗劑之經口溶解之調配物揭示 又奴 、吳國g品時申缚安 60/689,207號中，其整體以引用之 甲明本弟 万式併入本文中。 醫藥製劑較佳為單位劑型。在該带 有適當量，例如達成所需目的之:製釗再分為含 大小的單位劑量。 I的’舌性組分之合適 上述凝血酶受體拮抗劑之給 本方案可包含負荷劑量，繼 119968.doc -27- 200812619 、系、歹J、隹持d里。作為單一療法，2〇 及利叫化合 土之負何d里及1 mg& 2 5 mg化合物A之維持劑量較佳。 ^土地’早-療法包括負荷劑量及維持劑量分別為糾 劑量及2.5 mg劑量。名έ日人嵌、土 士 一 & 能有利。在組&療法中，有可能更低的劑量可 因此’在組合療法中，；疑血酶受體拮抗劑 :一約〜較佳約10mg至約〜凝血= 抗劑之日維持劑量為約0.5叫至約10叫，較佳約lmg 至約5 mg。其他治療活性劑之劑量可在每劑至函 mg範圍内。 本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量 及頻率應根據護理臨床醫師視諸如患者之年齡、病狀及體 :以及所治療之症狀之嚴重性之因子所作出的判斷來調 卽0 待治療之病狀 本發明亦涵蓋藉由投與上述組合治療病狀之方法。可用 該等組合治療（或㈣）之絲為心、血管或循環系統疾病或 病狀’諸如急性冠狀動脈錢n㈣、周邊動脈疾 病、血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞 痛、心律不整、心力衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓 :錄中風、血栓栓塞性中風、深靜脈血栓形成、靜脈血 栓栓基、與激素替代療法相關聯之心、血管 管内：血:症候群、腎局部缺血、大腦中風、大腦局::缺 血細梗基、偏頭痛、腎‘管體内平衡或勃起功能障礙。 119968.doc -28· 200812619 就此而論，治療急性冠狀動脈症候群為降低由包括不移 定紋痛/非ST段抬高性心肌梗塞（MI)之急性冠狀動脈症候 群鑑別處於危險中之患者之血栓形成性血管事件。其包括 急性保護，接著維持。 一級預防為降低由一或多個諸如以下各因子之因子鑑別 之處於危險中之患者的血检形成性血管事件：急性冠狀動 脈症候群（包括不穩定絞痛/非ST段抬高及/*MI);冠狀動

脈病史（先前之MI、CABG、PCI);中風病史及已形成之周 邊動脈疾病。 周邊動脈疾病（"PAD")為因向腿、腹、骨盆、臂或頸部 供應富氧血液之血管變窄而引起之慢性病狀。周邊動脈疾 病亦稱為周邊血管疾病。 雖然已結合上述特定實施例描述本發明，但其許多秩 代、修改及變化對一般熟習此項技術者而言應顯而易見。 因此，舉例而言，以上未敍述之已知心血管藥劑之類別係 在本發明之範疇内，如心血管藥劑之所述類別之已知但未 敍述之物質。類似地，已知但未敍述之心血管病狀之治療 係在本發明之範疇内。所有該等替代、修改及變化意欲屬 於本發明之精神及範轉。 H9968.doc -29-

Claims (1)

1. 200812619 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含： 有效量之至少一種凝血酶受體拮抗劑； 有效量之至少一種選自由以下各物組成之群的心血管 藥劑：鈣離子通道阻斷劑、他汀類⑻⑷旧）、膽固醇吸 收抑制劑、低分子量肝素、抗，讀不整劑、讀上腺素 促效劑、β腎上腺素阻斷劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮 素轉化酶（"ACE")抑制劑、ACE/NEP抑制劑、血管收縮 素Π受體阻斷劑（"ARB")、内皮素括抗劑、中性肤鍵内切 酶抑制劑、碗酸二酿酶抑制劑、纖維蛋白溶解藥、Gp nb/ma括抗劑、直接凝血酶抑制劑、間接凝血酶抑制 劑、脂蛋白相關磷脂酶A2(，，LpPLA2")調節劑、直接因子 xa抑、間接因子X身制劑、間接因子Xa/iia抑制劑、 利尿劑、硝酸醋、凝血脂素拮抗劑、血小板凝集抑制 劑、環加氧酶抑制劑、B型利尿納肽、nvifgf調節气 HT1B/5-HT2A拮抗劑、鳥脊蜂環化酶活化劑、e^s轉 錄強化子、抗致動脈粥樣化藥、cpu抑制劑、腎 劑、二«腺皆（"ADP”）誘導之企小板凝集抑制劑及 腿-1抑㈣m治療哺乳動物病狀之醫藥學 接受的載劑。 2. 如請求項1之醫藥組合物， 選自由以下各物組成之群： 其中該凝血酶受體拮抗劑係 119968.doc 200812619

   及E-5555 ， 或其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶 3 ·如請求項1之醫藥組合物，其中該凝血酶受體拮抗劑為

   或其醫藥學上可接受之異構體、鹽、溶劑合物或共晶 體。 4·如請求項3之醫藥組合物，其中該凝血酶受體拮抗劑為 硫酸氫鹽。 5 ·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之鈣離子通道阻斷劑：胺氯地平 (amlodipine)、非洛地平（felodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、 維拉帕米（verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、尼卡地平 (nicardipine)、尼索地平（nisoldipine)、苄普地爾(bepridil) 及維拉帕米（verapamil)。 6·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之他汀：阿托伐他ί丁（atorvastatin)、 119968.doc 200812619

   氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、普伐他丁（pravastatin)、羅素他、;丁 (rosuvastatin)及辛伐他汀（simvastatin) 〇 7·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之低分子量肝素：達肝素（daltepadn)、阿 地肝素（ardeparin)、舍托肝素（certoparin)、依諾肝素 (enoxaparin)、帕肝素（parnaparin)、亭紮肝素（tinzaparin)、 瑞肝素（reviparin)、那屈肝素（nadroparin)、華法林 (warfarin)、希美加群（ximelagatran)、豐德肝素（fondaparin) 及依諾肝素（enoxaparin)。 8.請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由以 下各物組成之群之抗心律不整劑：多非利特 (dofetilide)、伊布利特（ibutilide)、美托洛爾 (metoprolol)、普萘洛爾（propranolol)、阿替洛爾 (atenolol)、 阿義馬林（ajmaline)、雙異丙11比胺 (disopyramide)、普拉馬柊（prajmaline)、普魯卡因胺 (procainamide)、奎尼丁 （quinidine)、司 巴丁 (sparteine)、 安搏律定（aprindine)、 利多卡因 (lidocaine)、美西律（mexiletine)、妥卡尼（tocainide)、恩 卡尼（encainide)、氟卡尼（flecainide)、勞卡尼 (lorcainide)、莫雷西嗓（moricizine)、普羅帕酮 (propafenone)、醋 丁洛爾（acebutolol)、ϋ弓| 嘴洛爾 (pindolol)、胺碳酮（amiodarone)、溴苄銨（bretylium)、 丁萘夫汀（bunaftine)、多非利特（dofetilide)、索他洛爾 119968.doc 200812619 (sotalol)、腺苷（adenosine)、阿托品（atropine)及地高辛 (digoxin) 〇 9.如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 多沙唑嗪（doxazosin)、特拉唑嗪（teraz〇son)及哌唑嗪 (prazosin)組成之群之α腎上腺素促效劑。 10 ·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之β腎上腺素阻斷劑：卡維地洛 (carvedilol)、普萘洛爾、噻嗎洛爾（tim〇l〇l)、納多洛爾 (nadolol)、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾 (bisoprolol)、奈必洛爾（nebivolol)、倍他洛爾 (betaxolol)、醋丁洛爾及比索洛爾。 11 ·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之ACE抑制劑：莫西普利 (moexipril)、喹那普利（quinapril)、雷米普利（raniipril)、 賴諾普利（lisinopril)、貝那普利（benazapril)、依那普利 (enalapril)、卡托普利（captopril)、螺普利（spirapril)、培 °朵普利（perindopril)、福辛普利（fosinopdl)及群多普利 (trandolapril)。 12 ·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之ARB :奥美沙坦（olmesartan)、坎地 沙坦（candesartan)、纈沙坦（valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、洛沙坦（losartan)及 依普羅沙坦（eprosartan)。 13 ·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 119968.doc 200812619 替吐生坦（tezosentan)、波生坦（bosentan)及塞塔生坦 (sitaxsentan)組成之群之内皮素拮抗劑。 14·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 希美加群及AZD083 7組成之群之直接凝血酶抑制劑。 1 5.如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 以下各物組成之群之直接因子Xa抑制劑：磺達肝素 (fondaparinux)、阿皮沙班（apixaban)、拉紮沙班 (razaxaban)、瑞伐沙班（rivaroxaban)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥他米沙班（〇tamixaban)、AVE6324 及 SAR377142 〇 1 6·如請求項3之醫藥組合物，其中該心血管藥劑為選自由 克羅匹多（clopidogrel)、噻氯匹定（ticlopidine)、普拉格 雷（prasugrel)及AZD6140組成之群之二填酸腺苦（”adP，，) 誘導之血小板凝集抑制劑。 17· —種如請求項1-16中任一項之醫藥組合物之用途，其係 用於製造供治療或預防需要該治療之哺乳動物體内心血 官病狀用之藥劑，其中該心血管病狀為急性冠狀動脈症 候群、一級預防、周邊動脈疾病、血栓形成、動脈粥樣 硬化、再狹窄、尚血壓、心絞痛、心律不整、心力衰 竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓形成性中風、血栓栓 基丨生中風、/采靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素替 代療法相關聯之心血管疾病、散播性血管内凝血症候 群、腎局部缺血、大腦中風、大腦局部缺血、腦梗塞、 偏頭痛、腎血管體内平衡或勃起功能障礙。 119968.doc 200812619 1 8· —種凝金酶受體拮抗劑之用途，其係用於製造供與心血 管藥劑組合治療或預防需要該治療之哺乳動物體内心血 管病狀用之藥劑。 19. 種心血管藥劑之用途，其係用於製造供與凝血酶受體 拮抗劑組合治療或預防需要該治療之哺乳動物體内心血 管病狀用之藥劑。 20。 如請求項18或19之用途，其中該凝血酶受體拮抗劑為 Ο Η Η

   •、\\NHC02CH2CH3 F ， 或其醫藥學上可接受之異構體、帛、溶劑合物或共 體。 μ 21.如請求項18或19之用途，其中該心血管藥劑係選自由以 下各物組成之群：鈣離子通道阻斷劑、他汀類、膽固醇 吸收抑制劑、低分子量肝素、抗心律不整劑、&腎上腺 素促效劑、β腎上腺素阻斷劑、駿固_拮抗劑、血管收 縮素轉化酶（"ACE")抑制劑、ACE/着抑制劑、血管收 縮素II受體阻斷劑（"ARB1丨）、内皮辛垆抬制 a 反畜桔抗劑、中性肽鏈内 切酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、 4纖維蛋白溶解藥、GP Ilb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑制接 间獲破血酶抑制 劑、脂蛋白相關磷脂酶A2("LpPLA2")調節劑、直接因子 Xa抑制劑、間接因子1抑制劑、間接 卞入3/113抑制劑、 利尿劑、硝酸鹽、凝血脂素拮抗劍、 血小板凝集抑制 119968.doc 200812619

   劑、環加氧酶抑制劑、B型利尿鈉肽、NV1FGF調節劑、 HT1B/5-HT2A拮抗劑、鳥苷酸環化酶活化劑、e-NOS轉 錄強化子、抗致動脈粥樣化藥、CPU抑制劑、腎素抑制 劑、二磷酸腺苷（"ADP”)誘導之血小板凝集抑制劑及 NHE-1抑制劑。 119968.doc 200812619 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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