MX2013015100A - Combinacion sinergica para el tratamiento de hipertension. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la combinación sinérgica de lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, aliskireno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a la composición que contiene dicha combinación, adicionalmente se refiere al uso de dicha combinación para preparar un medicamento para su administración en conjunto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para el control y/o prevención y/o tratamiento de hipertensión y trastornos relacionados. Además, se protegen diferentes composiciones fisicoquímicamente estables, seguras, eficientes y eficaces que comprenden la combinación sinérgica, el proceso de fabricación y diferentes formas farmacéuticas de administración.

Description

COMBINACIÓN SINÉRGICA PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la combinación sinérgica de lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más inhibidores de la renina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, asi como su administración en conjunto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para el control y/o prevención y/o tratamiento de hipertensión y trastornos relacionados.

Además, se protegen diferentes composiciones estables, seguras, eficientes y eficaces que comprenden la combinación sinérgica, el proceso de fabricación y diferentes formas farmacéuticas de administración.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente, la primera causa de muerte en los países industrializados del mundo son las enfermedades cardiovasculares. El análisis epidemiológico ha permitido reconocer la existencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, capaces de influenciar en la probabilidad del padecimiento de accidentes cerebrovasculares , enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca o arteriopatía periférica (Castells E., 2000).

La hipertensión arterial, arritmias cardiacas, aterosclerosis, angina de pecho, cardiomiopatias, desorden cerebrovascular, falla del corazón, hiperlipidemias, hipotensión, shock, tromboembolismo venoso, preclampsia, entre otras, forman parte de las principales enfermedades y/o desórdenes cardiovasculares.

La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante de las enfermedades cardiovasculares y cuando se asocia a otros trastornos como la obesidad, el colesterol elevado, diabetes, entre otros, aumenta de forma exponencial la probabilidad de padecer una complicación grave cardiaca, renal, neurológica o de cualquier otro órgano o región del cuerpo humano (Satín J., 1999).

La hipertensión arterial , corresponde a la elevación persistente de la presión arterial sobre límites normales, que se ha definido en PAS (presión arterial sistólica) mayor o igual a 140 mmHg y PAD (presión arterial diastólica) mayor o igual a 90 m Hg (Minsal, 2010).

Se utilizan varios tipos de fármacos en el tratamiento de la hipertensión arterial entre los que se encuentran: los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ECA) que inhiben la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, dando un efecto vasodilatador (hipotensor); los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) bloquean los receptores ATI de la angiotensina II, interfiriendo en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con efecto vasodilatador; los antagonistas de calcio o bloqueadores de canales de calcio, actúan a nivel de los canales de calcio en músculo liso vascular y músculo cardiaco, los de acción prolongada, son los que tienen utilidad probada y previenen eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos; los diuréticos sobre todo los tiazidicos en dosis bajas y especialmente en personas mayores de 55 años; los beta-bloqueadores que muestran ser efectivos en la prevención de eventos coronarios, insuficiencia cardiaca; los alfa-2 agonistas; los bloqueadores alfa-1; y los inhibidores de la renina (Minsal, 2010).

Como bloqueadores de la renina se encuentran el aliskireno, remikiren, terlakiren, y dentro de los fármacos antagonistas del receptor de la angiotensina se encuentran: valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán y eprosartán, entre otros.

Por otro lado, dentro de los antagonistas de calcio o bloqueadores de canales de calcio se encuentran: nifedipino, amlodipino, lercanidipino, felodipino, verapamilo, diltiazem, nitrendipino, nicardipino, isradipino y nisoldipino, entre otros.

El aliskireno es un potente inhibidor de renina no peptidico in vitro de la renina humana. Cuando se produce la unión del aliskireno con el sitio activo de la renina (S1/S3), se bloquea la actividad de Asp32 y Asp215 de residuos de aspartato previniendo asi la conversión del angiotensinógeno en angiotensina I. El aliskireno es una molécula hidrofilica, con una alta solubilidad en agua. Es absorbido por vía intestinal, tiene una biodisponibilidad de 2.5 a 3%, pero su alta afinidad por la renina compensa la baja biodisponibilidad. Siguiendo la vía oral, la concentración pico es alcanzada entre las 3 y 4 horas. Su tiempo de vida media es 36 horas alcanzando su nivel estable a los 7 dias (Bustamante G, 2008).

La dosis conocida de aliskireno es 150 mg a 300 mg una vez al día. En la presente invención, aliskireno puede ser administrado como una de sus sales de fumarato o hemifumarato y las dosis se expresan en términos de la base.

Lercanidipino y/o sus sales son una dihidropiridina de tercera generación cuyo mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de calcio tipo L de las membranas de la musculatura lisa del tejido vascular. Está dotado de una actividad antihipertensiva prolongada debido a su alto coeficiente de partición en membrana, y carece de efectos inotrópicos negativos debido a su elevada selectividad vascular. Se absorbe completamente debido al alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino administrado oralmente aumenta en condiciones de ayuno. La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia. El grado de fijación a las proteínas plasmáticas excede el 98%. Se transforma predominantemente en metabolitos inactivos y alrededor de un 50% de la dosis se excreta por la orina (Jaén F, 2009). El lercanidipino es poco soluble. Para la presente invención lercanidipinino no se limita a la forma clorhidrato.

En el estado de la téenica se encontraron documentos que describen composiciones de combinación de un bloqueador de los canales de calcio y un antihipertensivo y/o principios activos diferentes, como se describe en los documentos de patente US20120239131 y US20110034378, sin embargo, ninguno de estos documentos presenta dentro de su descripción, alguna composición que contenga aliskireno y lercanidipino.

De manera adicional, en el estado de la técnica se encuentran reportados, documentos que se refieren a la combinación de aliskireno con otro principio activo, por ejemplo, el documento W0200904579 y su equivalente MX288127, que protegen la combinación de dosis fija oral de aliskireno y valsarían; el documento WO200714759 y su equivalente MX307342 que se refieren a una composición sólida oral con aliskireno, hidroclorotiazida y un relleno hidrofílico; y el documento W0201003395 y su equivalente MXPA2011002988, mismo que se refiere a la combinación de aliskireno y amlodipino en forma de granulado.

Por su parte, el documento de patente W02003097098 y su equivalente MX252472, se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la renina seleccionado de alisciren, deticiren, terlacireno o zanciren; un bloqueador de canal de calcio seleccionado preferentemente de amlodipina, entre otros como felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, riosindina, anipamil, diltiazem, fendilina, flunarizina, gallopamil, mibefradil, prenulamina, tiapamil y verapamil; y, un diurético seleccionado de bumetanida, ácido etacrinico, furosemida, torsemida, amilorida, espironolactona, triamtereno, clorotalidona, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumtiazida, metilclotiazida metolazona, y diclorpenamida; dicha composición no contiene lercanidipino.

De acuerdo a lo anterior, no se encontró reportado en el estado de la téenica una composición como la descrita en la presente invención, la cual combina un bloqueador especifico de la renina, aliskireno, con un bloqueador del canal de calcio, lercanidipino, en el uso para el tratamiento de la hipertensión OBJETO DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es proporcionar una combinación sinérgica con efecto terapéutico antihipertensivo tal que comprende lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más inhibidores de la renina y/o sus sales farmacéuticamente y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha combinación sinérgica se caracteriza por producir una disminución gradual de la presión en los primeros 30 minutos después de su administración, manteniendo la presión hasta por 24 horas.

Como propósito adicional, se obtienen composiciones en distintas formas farmacéuticas tales que permanecen estables, eficaces y efectivas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1. Perfil de presión sistólica de sangre en ratas SHR (Ratas Espontáneamente Hipertensas, por sus siglas en Inglés). FIGURA 2. Perfil de presión diastólica de sangre en ratas SHR (ratas espontáneamente hipertensas).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención consiste en una combinación sinérgica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonistas de calcio; una cantidad terapéuticamente aceptable de uno o más inhibidores de la renina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; y, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención en otra modalidad preferida consiste en una combinación sinérgica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonistas de calcio; una cantidad terapéuticamente aceptable de uno o más inhibidores de la renina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; y de manera opcional y no limitativa uno o más principios activos seleccionados del siguiente grupo: enalapril, lisinopril, hidroclorotiazida, clortalidona, telmisartan, losartan, valsartan, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables El lecarnidipino y el aliskireno son efectivos como monoterapia y combinados con otros fármacos en el tratamiento de la hipertensión arterial, sin embargo, uno de los eventos adversos más importantes de los antagonistas de calcio es el edema, y aunque el lercanidipino produce menos edema que los otros fármacos de su grupo, dicho efecto adverso puede llevar a la suspensión del tratamiento. La asociación de fármacos antagonistas de calcio con aquellos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen beneficios significativos en los pacientes, debido a que la asociación de estos disminuye considerablemente la aparición de edemas por la administración principalmente de los antagonistas de calcio. De acuerdo con lo anterior, de manera sorprendente y no reportado en el estado de la téenica, la combinación especifica de los principios activos aliskireno-lercanidipino en la presente invención, resulta en la disminución e incluso eliminación de efectos adversos entre los que se encuentra la generación de edema, que resulta benéfico porque mejora la aceptabilidad del producto y aquiescencia terapéutica.

A la luz de la presente invención se encontró que aliskireno y lercanidipino son metabolizados a través de la isoenzima CYP3A4, sin embargo, ninguno de los dos son inhibidores importantes de CYP3A4 y esto es una ventaja, ya que en todo caso, si existiera alguna interacción, parecería de menor magnitud. De manera sorprendente se presenta un efecto sinérgico no esperado inicialmente que a su vez se manifiesta con un mayor efecto antihipertensivo.

De acuerdo a lo anterior, mediante la combinación de los principios activos lercanidipino y aliskireno, es posible, la disminución de dosis de uno de los fármacos o de ambos según lo requiera el tipo de desorden o enfermedad a tratar asi como el grado de avance del mismo. Sin embargo, la disminución de la dosis pudiera ocasionar una falta de acción terapéutica del medicamento, en la presente invención la composición de aliskireno - lercanidipino exhibe un efecto sinérgico que minimiza la presencia de efectos adversos y/o efectos secundarios. La cantidad terapéuticamente efectiva de aliskireno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en un rango de dosis de 20 mg a 600 mg, de manera preferente entre 20 mg y 300 mg, por otra parte, el lercanidipino, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentran en un rango de dosis de 1 mg a 40 mg, de manera preferente entre 1 mg y 20 mg.

En el estado de la téenica, no se encontró ningún documento que cite dicha combinación, es por lo anterior que al evaluar la efectividad de la administración combinada de aliskireno y lercanidipino en comparación con la administración por separado de aliskireno y lercanidipino, se observó una sinergia no esperada, que se mantiene por un periodo de 8 horas hasta aproximadamente 24 horas.

Como parte del desarrollo de la presente invención, se realizó un estudio utilizando ratas espontáneamente hipertensas SHR (por sus siglas en inglés), formando tres grupos de 8 ratas cada uno en donde el grupo G2 corresponde al grupo de ratas a las que se les administró aliskireno en una dosis de 20mg/kg; el grupo G6 corresponde al grupo de ratas a las que se les administró lercanidipino en una dosis de 2.5mg/kg; el grupo G8 corresponde al grupo de ratas a las que se les administró aliskireno en combinación con lercanidipino en una dosis de 20mg/kg y 2.5mg/kg, respectivamente; por último, el grupo V corresponde al grupo de ratas a las que se les administró solo el vehículo, por lo tanto, funcionaron como grupo control.

En la figura 1, se puede observar la gráfica que muestra un efecto terapeutico no esperado de la administración conjunta de dichos principios activos. El efecto sinérgico se encuentra representado en las gráficas de las figuras 1 y 2 donde se obtuvo la actividad terapéutica mediante la medida de la presión sistólica sanguínea y la presión diastólica sanguínea obtenida después de administrar de manera individual y la combinación de la presente invención.

El efecto no esperado se caracteriza por presentarse de manera gradual al inicio y manteniéndose casi constante durante las primeras 4 horas y posteriormente varía pero se mantiene por debajo de la presión observada en la línea basal, dicho comportamiento se observa tanto en la presión sistólica sanguínea como en la presión diastólica sanguínea.

De acuerdo a un articulo de P. Flores, publicado en el año 2002, la presión sistólica en ratas se encuentra dentro del intervalo de 92.6 a 148 mmHg con media de 113 ± 13.7 mmHg, por otra parte, la presión sanguínea diastólica en ratas se encuentra dentro del intervalo de 76 a 127 mmHg con media de 91 ± 13.6 mmHg. Tomando en cuenta que las ratas son espontáneamente hipertensas y que presentan una presión en línea basal promedio de 160 a 175 mmHg se evaluó el porcentaje de disminución de la presión sistólica (Figura 1) y diastólica (Figura 2), obteniéndose resultados altamente significativos con la administración de la combinación aliskireno-lercanidipino (G8) en comparación con la administración de los principios activos aliskireno (G2) y lercanidipino (G6), y el vehículo solo (V).

Realizando el cálculo del por ciento de disminución acumulada del área bajo la curva con respecto a la línea basal de la presión sistólica en los grupos G2, G6 y G8, se obtuvo que en el caso del grupo G2 (aliskireno), de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 3%; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 2%; y de 0 a las 24 horas, presentó, una disminución del 2%. Para el grupo G6 (lercanidipino), de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 3%; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 3%; y de 0 a las 24 horas, presentó, una disminución del 2%. Para el grupo G8 (aliskireno- lercanidipino) , de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 10% ; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 7% ; y de 0 a las 24 horas , presentó, una disminución del 3% tal como puede apreciarse claramente en la tabla 1.

Tabla 1. Efecto de la administración de aliskireno y lecarnidipino por separado y en combinación, en la disminución de presión arterial sistólica (PAS) con respecto a la linea basal en ratas SHR. (Los datos indican el porcentaje de disminución de la PAS) 1 =disminución .

En el caso del porcentaje de disminución acumulada del área bajo la curva con respecto a la linea basal de la presión diastólica en los grupos G2, G6 y G8, se obtuvo que en el caso del grupo G2 (aliskireno), de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 5%; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 4%; y de 0 a las 24 horas, presentó, una disminución del 3%. Para el grupo G6 (lercanidipino), de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 3%; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 3%; y de 0 a las 24 horas, presentó, una disminución del 3%. Para el grupo G8 (Aliskireno- Lercanidipino), de 0 a las 4 horas, presentó una disminución del 13%; de 0 a las 8 horas, presentó una disminución del 9%; y de 0 a las 24 horas, presentó, una disminución del 4%, tal como se puede apreciar más claramente en la tabla 2.

Tabla 2. Efecto de la administración de aliskireno y lecarnidipino por separado y en combinación, en la disminución de presión arterial diastólica (PAD) con respecto a la linea basal en ratas SHR. (Los datos indican el porcentaje de disminución de la PAD) | = Disminución.

De los porcentajes anteriores, cabe destacar que la presente invención se caracteriza por presentar un mínimo de incremento en la presión sanguínea tanto sistólica como diastólica después de la administración del medicamento a las ratas (situación de estrés), razón por la cual, a los 30 minutos ya se presenta una diminución en la presión sanguínea y permite su rápido efecto, sin embargo, dicho efecto no ocurre de manera agresiva ya que esto podría presentar algún riesgo al paciente. La presión disminuye en un período de 30 minutos aproximadamente y se mantiene estable durante cerca de 4 horas, finalmente, a las 24 horas, el efecto es mayor que con la administración de aliskireno o lercanidipino de manera individual.

La presente invención se caracteriza además porque la combinación se puede integrar con uno o más excipientes farmacéuticos a fin de elaborar diferentes formas farmacéuticas entre las que se encuentran: comprimido, comprimido recubierto, comprimido de liberación modificada, cápsula, microcápsula, tableta sublingual, pastilla soluble, pellets, micropellets, gránulos, gránulos de liberación controlada, tabletas orodispersables, tabletas efervescentes, polvo, polvo para suspensión, polvo efervescente, jarabe, suspensión, emulsión agua en aceite, emulsión aceite en agua, solución oral, solución inyectable, spray, suspensión inyectable, sachet, supositorios, gel, laminillas, parche tópico, pomada, ungüento, crema, gotas oftálmicas, pasta, cápsula de gelatina suave con contenido liquido, cápsula de gelatina dura con contenido líquido y/o combinaciones de las mismas.

Como excipientes útiles para la preparación de una composición se selecciona uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables existentes en el estado de la téenica, estos pueden ser de manera no limitativa: uno o más diluentes, uno o más agentes desintegrantes, uno o más antiadherentes, uno o más deslizantes, uno o más agentes de compresión, uno o más agentes modificadores de la disolución, uno o más conservadores, uno o más saborizantes, uno o más agentes de recubrimiento, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes solventes; uno o más agentes co-solventes, uno o más agentes de liberación; uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes gelificantes, uno o más agentes humectantes, agentes reguladores de pH, uno o más agentes de recubrimiento, uno o más superdesintegrante uno o más agentes edulcorantes, y/o otro excipiente farmacéuticamente aceptable.

De manera no limitativa la presente composición presenta las siguientes ventajas: 1. La combinación aliskireno-lercanidipino tiene efecto sinérgico en la disminución de la presión arterial en pacientes con hipertensión. 2. La composición aliskireno-lercanidipino resultó ser más eficaz y eficiente en el tratamiento de hipertensión arterial en comparación con los tratamientos individuales. 3. La disminución de la presión arterial es gradual lo que es un beneficio para el paciente. 4. La disminución en la presión del paciente se mantiene casi constante a lo largo de al menos, 8 horas/24 horas. 5. El efecto antihipertensivo se alcanza rápidamente sin ser abrupto. 6. Se obtiene una combinación con aquiescencia terapéutica. 7. Al utilizarse dosis menores a las dosis habituales conocidas, se disminuyen, controlan o eliminan los efectos adversos y/o secundarios propios de cada principio activo. 8. Se obtiene una combinación que puede disminuir o eliminar la presencia de edema en el paciente. 9. Se obtiene una combinación que puede disminuir o eliminar la presencia de efectos adversos relacionados con el aliskireno.

Ahora bien, cabe mencionar que no resulta obvio combinar dos principios activos cuando por sus propiedades fisicoquímicas es complicada la fabricación de una formulación fisicoquímicamente estable y que cumpla con las características requeridas de disolución y liberación para su administración.

En el caso de lercanidipino su baja solubilidad provoca que no sea sencillo su proceso de formulación en combinación con aliskireno que es higroscópico y de alta solubilidad.

El pretender colocar a los dos principios activos en una misma unidad se complicó al no alcanzar los perfiles de liberación deseados .

En seguida se presentan a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones desarrolladas como parte de la presente invención.

Composición general de aliskireno, lercanidipino y selección de excipientes farmacéuticamente aceptables según sea la composición en comprimido o cápsulas con microesferas.

Como principios activos se selecciona aliskireno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sal de fumarato o hemifumarato, entre otras; en el caso de lercanidipino se seleccionan sales farmacéuticamente aceptables como clorhidrato de lercanidipino, entre otras.

Núcleos inertes, se selecciona de microesferas también llamados pellets que se componen de una o más azúcares o de uno o más derivado de celulosa y/o combinaciones de los mismos.

Polímero adherente, se selecciona de derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpilorridona, alcohol polivinílico o derivados de ácido metacrílico, entre otros.

Agente tensoactivo, se selecciona de polietilenglicol, propilenglicol, polaxamero, y/o combinaciones de los mismos, entre otros.

Agente humectante, se selecciona de laurisulfato de sodio, glicerol, aceite de castor hidrogenado, polisorbato, polaxamero, y/o combinaciones de los mismos, entre otros.

Diluente, se selecciona de derivados de celulosa como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio, entre otros.

El lubricante se selecciona de estearato de magnesio, almidón, estearil fumarato de sodio, entre otros.

El deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal, talco, entre otros.

El desintegrante se selecciona de polivinilpirrolidona, crospovidona, croscarmelosa, glicolato sódico de almidón, entre otros.

- Película de recubrimiento, se selecciona de derivado de metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, entre otros.

Composición general de comprimido farmacéutico.

Ejemplo 1: Composición en comprimido con aliskireno y lercanidipino.

Proceso de fabricación. 1. Mezclar Aliskireno y un agente deslizante, posteriormente, tamizar dicha mezcla. 2. En un recipiente aparte, tamizar los diluentes y desintegrante. 3. Combinar la mezcla del paso 2 con la mezcla de aliskireno. 4. Tamizar el lubricante y adicionar una parte del mismo (la mitad del total) a la mezcla de aliskireno. 5. Precomprimir con dureza mínima la mezcla del paso anterior 6. Moler el precomprimido y tamizar. 7. Por separado, combinar lercanidipino con la otra parte del lubricante y posteriormente combinar con el tamizado de aliskireno (paso 6). 8. Tabletear y recuperar. 9. Paralelamente preparar una solución acuosa del agente formador de película de recubrimiento. 10. Colocar el comprimido en el equipo de lecho fluidizado y aplicar la película de recubrimiento. 11. Secar y recuperar el comprimido recubierto.

Ejemplo 2: Composición en comprimido de aliskireno y lercanidipino por granulación.

Proceso de fabricación del ejemplo 2.

Proceso de fabricación. 1. Mezclar Aliskireno y un agente deslizante, posteriormente, tamizar dicha mezcla. 2. Separadamente, tamizar los diluentes y desintegrante. 3. Combinar la mezcla del paso 2 con la mezcla de aliskireno. 4. Tamizar el lubricante y adicionar una parte del mismo (la mitad del total) a la mezcla de aliskireno. 5. Precomprimir con dureza mínima. 6. Moler el precomprimido y tamizar. 7. El tamizado del paso anterior se mezcla con la otra parte del agente lubricante y se comprime. 8. Aparte, preparar una dispersión de lercanidipino y el agente formador de recubrimiento. 9. Se coloca el comprimido en el equipo de lecho fluido y se aplica la dispersión de lercanidipino. 10. Se seca y se recupera el comprimido recubierto.

Composición general de aliskireno - lercanidipino en cápsulas con microesferas Ejemplo 3: Composición en forma de cápsulas con microesferas recubiertas.

Proceso de fabricación de la presente composición en cápsulas con microesferas consiste de manera general en los siguientes pasos: 1. En un recipiente de capacidad adecuada, mezclar agua y disolver el polímero adhesivo. 2. Adicionar aliskireno a la solución del punto anterior. 3. Preparar y cargar el equipo de lecho fluido con los núcleos inertes. 4. Aplicar la solución de aliskireno sobre los núcleos inertes. 5. Secar, tamizar y apartar. 6. Paralelamente preparar una dispersión de polímero adhesivo, agente tensoactivo, agentes humectantes y lercanidipino. 7. Adicionar la dispersión sobre los núcleos de aliskireno. 8. Secar, tamizar y apartar. 9. Opcionalmente se recubren las microesferas con una solución del agente de recubrimiento como película de recubrimiento. 10. Tamizar el producto. 11. Encapsular el producto obtenido.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica sinérgica caracterizada porque comprende lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y aliskireno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de hipertensión y/o desórdenes relacionados que comprende lercanidipino y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y aliskireno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 caracterizada porque los principios activos aliskireno y/o lercanidipino se encuentran en forma de base, sales farmacéuticamente aceptables, formas polimórficas, profármacos, amorfos, metabolitos o combinaciones de los mismos

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 a 3 caracterizada porque el aliskireno se encuentra en una cantidad entre 20 mg a 600 mg.

5. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 2 a 4 caracterizada porque el lercanidipino se encuentra en una cantidad entre 1 mg a 40 mg.

6. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 2 a 5 caracterizada porque la forma farmacéutica es comprimido, comprimido recubierto, comprimido de liberación modificada, cápsula, microcápsula, tableta sublingual, pastilla soluble, pellets, micropellets, gránulos, gránulos de liberación controlada, tabletas orodispersables, tabletas efervescentes, polvo, polvo para suspensión, polvo efervescente, jarabe, suspensión, emulsión agua en aceite, emulsión aceite en agua, solución oral, solución inyectable, spray, suspensión inyectable, sachet, supositorios, gel, pomada, ungüento, crema, gotas oftálmicas, pasta, cápsula de gelatina suave con contenido liquido, cápsula de gelatina dura con contenido liquido y/o combinaciones de las mismas. un comprimido, comprimido recubierto, comprimido de liberación modificada, cápsula, microcápsula, tableta sublingual, pastilla soluble, pellets, micropellets, gránulos, gránulos de liberación controlada, tabletas orodispersables, tabletas efervescentes, polvo, polvo para suspensión, polvo efervescente.

7. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 2 a 6 caracterizada porque puede contener de forma adicional uno o más principios activos seleccionados del siguiente grupo: enalapril, lisinopril, hidroclorotiazida, clortalidona, telmisartan, losartan y valsartan.

8. Uso de la composición de conformidad con las reivindicaciones 2 a 7 para preparar un medicamento para el tratamiento de hipertensión y desórdenes relacionados.

9. Uso de la combinación de lecarnidipino y aliskireno de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de hipertensión y desórdenes relacionados.

10. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 2 a 7 que comprende los pasos de: a. Mezclar el aliskireno y un agente deslizante y tamizar dicha mezcla. b. Tamizar los diluentes y desintegrante. c. Combinar la mezcla del paso 2 con la mezcla de aliskireno. d. Tamizar el lubricante y adicionar una parte del mismo a la mezcla de aliskireno. e. Precomprimir con dureza mínima la mezcla del paso anterior. f. Moler el precomprimido y tamizar. g. Combinar, por separado, lercanidipino con la otra parte del lubricante. h. Combinar la mezcla de lercanidipino con el tamizado de aliskireno. i. Tabletear y recuperar. j. Preparar, en forma paralela, una solución acuosa del agente formador de película de recubrimiento. k. Colocar el comprimido en el equipo de lecho fluidizado y aplicar la película de recubrimiento. l. Secar y recuperar el comprimido recubierto.