MX2008011589A

MX2008011589A - 2-amino-4-fenildihidroquinolinas sustituidas, metodo para su produccion, su uso como medicamento y medicamentos que las contienen.

Info

Publication number: MX2008011589A
Application number: MX2008011589A
Authority: MX
Inventors: Hans-Jochen Lang; Uwe Heinelt; John Weston
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-03-18
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2008-09-22
Also published as: CA2646204A1; WO2007107246A2; AU2007229095A1; TW200800903A; UY30218A1; NO20084401L; CN101395137A; EP1999112B1; ES2543345T3; DE102006012545A1; WO2007107246A3; BRPI0708816A2; US20090118329A1; JP2009530324A; PL1999112T3; KR20080105090A; AR059848A1; EP1999112A2; US8106204B2

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en la que R1 a R11 tienen los significados especificados en las reivindicaciones. Los medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son útiles para la prevención o el tratamiento de diferentes enfermedades. Por esta razón, se pueden utilizar los compuestos, entre otras cosas, para las nefropatías, tales como la insuficiencia renal aguda crónica, para las insuficiencias del funcionamiento biliar, para las insuficiencias respiratorias tales como ronquidos o apneas del sueño o para los trastornos del sistema nervioso central.

Description

2-AMINO-4-FENILDIHIDROQUINOLINAS SUSTITUIDAS. METODO PARA SU PRODUCCION. SU USO COMO MEDICAMENTO Y MEDICAMENTOS QUE LAS CONTIENEN La invención se refiere a compuestos del tipo de las 2-amino-4- fenil-dihidroquinolinas sustituidas. Los medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son útiles para la prevención o el tratamiento de diferentes trastornos. Así, se pueden utilizar los compuestos, entre otras cosas, para las nefropatías como la insuficiencia renal aguda o crónica, para las insuficiencias del funcionamiento biliar, para las insuficiencias respiratorias como ronquidos o apneas del sueño, o para el accidente cerebrovascular. R10 La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual los significados son: R1 , R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; R5 y R6 independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o ciclopropil-CH2-, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados independientemente uno del otro por NR12, azufre, oxígeno, C(O) o SO2; R12 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R7 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C; R8 y R9 independientemente uno del otro hidrógeno, F, Cl, Br, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, ??ß?, CF3 o CH3SO2; R10 y R11 independientemente uno del otro R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONRI4- 0 -SO2-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R13 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18 o fenilo que tiene, independientemente uno del otro, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados independientemente unos de otros por NR19, azufre, oxígeno, C(O) o SO2; R19 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos. Se prefieren compuestos de fórmula I, en la cual los significados son R1 , R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; R5 y R6 independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o ciclopropil-CH2-, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno, F, Cl, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, CH3O, CF3 o CH3SO2; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn- donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONRI4- 0 -SO2-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R 3 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4- metilpiperazinilo), 1-morfolinNo, -COOR15, OR16, NR17R18 o fenilo que tiene, independientemente uno de otro, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19; R19 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I en los que los significados son R1 , R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metilo, etilo, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CF3-CH2 o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno, Cl o metilo; R10 y 11 independientemente el uno del otro son R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONR14- 0 -S02-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que un grupo CH2 se puede reemplazar por oxígeno o NR19; R 9 hidrógeno o metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.

Se da especial preferencia a compuestos de la fórmula I en los que los significados son R1 y R3 hidrógeno; R2 y R4 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo o etilo; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R10 y R11 independientemente el uno del otro son R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CONR14-; R14 hidrógeno o metilo; R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR19; R19 hidrógeno o metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos. Se da gran preferencia a compuestos de la fórmula I en los que los significados son R1 y R3 hidrógeno; R2 y R4 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo o etilo; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CONR14-; R14 hidrógeno o metilo; R13 hidrógeno, metilo o NR17R18; R17 y R18 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo o etilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos. Se da una preferencia específica a los compuestos de la fórmula I seleccionados entre el grupo: 2-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina, 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina, 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina, y N-(2-dimetilaminoetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-il)fenil]urea, y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que los radicales R1 , R2, R3 y R4 se describen independientemente unos de otros mediante hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R1 y R3 son hidrógeno y R2 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metilo, etilo, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2, por ejemplo, hidrógeno o Cl; en otra modalidad, los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R1 , R3 y R4 son hidrógeno y R2 es F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metilo, etilo, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2, por ejemplo Cl. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R5 y R6 se describen independientemente el uno del otro mediante hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CF3-CH2- o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos; en otra modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R5 y R6 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CF3-CH2 o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en particular, hidrógeno, metilo o etilo, por ejemplo, hidrógeno o etilo. En otra modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R7 se describe mediante hidrógeno o metilo, por ejemplo, hidrógeno. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que los radicales R8 y R9 se describen, independientemente el uno del otro, mediante hidrógeno, F, Cl, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CH3O, CF3, o CH3SO2; los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R8 y R9 se describen, independientemente el uno del otro, mediante hidrógeno, Cl o metilo, en particular, hidrógeno o Cl, por ejemplo, hidrógeno. El radical NR10R11 en el anillo de fenilo se puede unir en la posición orto, meta o para al grupo dihidroisoquinolina, por ejemplo, en la posición orto o para, en particular en la posición para. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que los radicales R10 y R1 1 se describen, independientemente de cualquier otro, mediante R13-(CmH2m)-Bn o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19, donde R19 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en particular, hidrógeno o metilo; en otra modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que los radicales R10 y R11 se describen, independientemente el uno del otro, mediante R13-(CmH2m)-Bn. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que m es cero, 1 ó 2, por ejemplo, cero o 2. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que n es cero; en otra modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que n es 1. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que B es -CONR14-, donde R14 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en particular, hidrógeno o metilo, por ejemplo, hidrógeno. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R13 se describe mediante hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18, donde R15, R16, R17 y R18 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; en otra modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R13 se describe mediante hidrógeno, metilo o NR17R18, donde R17 y R18, independientemente el uno del otro, son hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en particular, hidrógeno, metilo o etilo, por ejemplo, metilo; los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R13 es hidrógeno o dimetilamino. Si los compuestos de la fórmula I comprenden uno o más centros de asimetría, estos pueden tener, independientemente unos de otros, tanto la configuración S como la configuración R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de racematos o de mezclas de los mismos en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I pueden, además, estar en forma de isómeros rotacionales. La presente invención incluye todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. La presente invención incluye además derivados de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, solvatos tales como hidratos y aducios de alcohol, ésteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, y metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. De igual modo, la invención incluye todas las modificaciones de cristalización de los compuestos de la fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica cuando tienen sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales fluoroalquilo o en radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), ferc-butilo(= 1 ,1 -dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo o hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Uno o más grupos CH2 en los radicales cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, NH o N-alquilo, por ejemplo, NCH3. Esto también se aplica a los radicales cicloalquilmetilo. Ejemplos de anillos de NR5R6 son morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metillpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidina, 3-metil-imidazolidina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona y 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especialmente pirrolidina y piperidina, por ejemplo, pirrolidina.

Ejemplos de anillos de NR10R1 1 son morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidina, 3-metil-imidazolidina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona y 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especialmente pirrolidina-2,5-diona e imidazolidina-2,4-diona, por ejemplo, imidazolidina-2,4-diona. Los grupos terminales CH3 en el radical alquilo también se consideran unidades CH2 y, en este sentido, se entienden como grupos CH2-H. Si una variable, por ejemplo, cicloalquilo o R1 , se produce más de una vez como componente, las definiciones de las variables son independientes unas de otras en cada aparición. Si los compuestos de la fórmula I comprenden uno o más grupos ácidos o básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención también incluye las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente aceptables, en particular, las sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I se pueden desprotonar en un grupo de carácter ácido y pueden utilizarse, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferentemente sales de sodio o potasio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Dado que los compuestos de la fórmula I siempre comprenden al menos un grupo básico, también se pueden preparar en la forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerados, p. ej. con los siguientes ácidos: de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico. Sales de adición de ácido adecuadas en este sentido son sales de todos los ácidos farmacéuticamente aceptables (este grupo también corresponde a los aniones fisiológicamente aceptables), por ejemplo, haluros, especialmente clorhidratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerolfosfatos, maleatos y pamoatos, pero también trifluoroacetatos. La invención también se refiere al procedimiento descrito más abajo para preparar los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I en la que R10 y R11 son hidrógeno y los cuales se describen dentro de la presente memoria se pueden preparar, por ejemplo, comenzando a partir de derivados de la quinolina de la fórmula II mediante la reducción a las correspondientes 3,4-dihidroquinolinas de la fórmula la la II la donde los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 se definen tal y como se describe anteriormente. La reducción de los derivados de la quinolina de la fórmula II a las correspondientes 3,4-dihidroquinolinas de la fórmula la se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando una aleación de amalgama de sodio (US 3.538.101 ). Otros compuestos de la invención de la fórmula I se pueden preparar a partir de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula la, por ejemplo, por la modificación del grupo amino del radical fenilo mediante los procedimientos conocidos por el experto en la técnica. En estos casos, por ejemplo, el grupo amino de los compuestos la se hace reaccionar con agentes alquilantes, agentes acilantes o reactivos de sulfonilación de la fórmula R10-L y/o R11-L, ventajosamente en presencia de una base auxiliar, como piridina, trietilamina o base de Hünig, de una manera conocida por el experto en la técnica. De igual modo, es adecuado utilizar isocianatos de la fórmula R10-N=C=O y/o R11-N=C=0 de una manera conocida por el experto en la técnica para preparar los correspondientes derivados de la urea de la fórmula Ib o le. la Ib lc donde los sustituyeles R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R11 tienen el significado indicado anteriormente, pero R10 y R11 no son hidrógeno, y L es F, Cl, Br, I, -OR, -OC(0)R o -SR, donde R es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo, y L puede ser -SR cuando B es -C(O)-. Es posible, mediante reacciones que tienen lugar por etapas, por ejemplo, obtener el compuesto monosustituido de la invención de la fórmula Ib y aislarlo y/o posteriormente hacerlo reaccionar para dar el compuesto disustituido de la fórmula le. Los compuestos de la fórmula II se pueden convertir análogamente mediante la modificación del grupo amino del radical fenilo mediante los procedimientos conocidos por el experto en la técnica en los de este modo y en los que R10 y R11 no tienen el significado de hidrógeno se pueden reducir posteriormente mediante un modo conocido, por ejemplo, con la aleación de amalgama de sodio, a los correspondientes derivados de la 3,4-dihidroquinolina de la invención de la fórmula Ib o le, donde los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R1 1 tienen el significado indicado anteriormente, pero R10 y R1 1 no son hidrógeno. Las anilinas de la fórmula II utilizadas anteriormente se obtienen preferiblemente mediante la reducción de los correspondientes compuestos nitro de la fórmula IVa. donde los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 tienen el significado indicado. La reducción puede tener lugar mediante los procedimientos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante la hidrogenación catalítica o con un agente reductor inorgánico tal como, por ejemplo, polvo de hierro y ácido clorhídrico en ácido acético glacial. Compuestos de la fórmula IVa en la que R5 y R6 son hidrógeno se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula V en una condensación alcalina con acetonitrilo [I. A. Nicolls et al., Life Sciences 53, 343-347 (1993)] par dar los compuestos de la fórmula IVb, donde R1 , R2, R3, R4, R8 y R9 tienen el significado descrito anteriormente, e Y es hidrógeno o NO2. Los compuestos de la fórmula IVb en la que Y es hidrógeno se pueden convertir mediante nitración en los compuestos nitrosustituidos de la fórmula IVa en la que R5 y R6 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula IVa, en la que ni R5 ni R6 son hidrógeno, se obtienen, por ejemplo, mediante reacciones de intercambio nucleófilo de derivados de la quinolina de la fórmula VI con una amina de la fórmula VII vi donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 e Y tienen el significado indicado anteriormente, pero ni R5 ni R6 son hidrógeno, X representa un grupo saliente capaz de sufrir una sustitución nucleófila, tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, tosilato, mesilato, triflato, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo, etoxi, ariloxi, por ejemplo, fenoxi, o RS(0)n- donde n es 0 ó 2, y R' es un radical alquilo que tiene preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, y M es o bien hidrógeno o bien un metal, en particular un metal alcalino o un metal alcalinotérreo equivalente, por ejemplo, litio, o el compuesto VII es un compuesto de Grignard. Es ventajoso emplear temperaturas superiores a 100°C con las aminas, pudiéndose recomendar la utilización de un autoclave o un microondas. Los correspondientes compuestos de la fórmula IVb en la que R5 y R6 son hidrógeno se pueden preparar de manera análoga mediante la reacción con NH3 y a presión. Los compuestos de la fórmula IVc en la que Y es hidrógeno se pueden convertir mediante la nitración en los compuestos nitrosustituidos de la fórmula IVa en la que ni R5 ni R6 son hidrógeno. Los compuestos VI se pueden preparar de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula VIII, por ejemplo, mediante la acción de un cloruro de ácido inorgánico tales como oxitricloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo para los compuestos de la fórmula VI en la que X es Cl, VIII vi donde R1 , R2, R3, R4, R8, R9, Y y X tienen el significado indicado, y Z grupo OH.

Los compuestos de la fórmula I en la que R7 no es hidrógeno se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos comenzando a partir de compuestos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, compuestos tales como los de Helv. Chim. Act. 1970, 53, 89. Los compuestos R10-Hal, R1 1-Hal, R10-N=C=O, R11-N=C=0 y los compuestos de las fórmulas V, VII y VIII se pueden obtener comprándolos o se pueden preparar mediante, o de manera análoga a ellos, los procedimientos descritos en la bibliografía y conocidos por el experto en la técnica. La elaboración y, si se describe, la purificación de los productos y/o los intermediarios tiene lugar mediante los métodos usuales tales como extracción, cromatografía o cristalización y mediante los secados usuales. Ha sido posible demostrar que los compuestos de la fórmula I constituyen unos inhibidores excelentes del intercambiador de sodio e hidrógeno (NHE), especialmente del intercambíador de sodio e hidrógeno de subtipo 3 (NHE3). Los inhibidores del NHE3 descritos hasta la fecha se obtienen, por ejemplo, a partir de los compuestos de tipo acilguanidina (patente europea EP825178), de tipo norbornilamina (patente internacional WO 0144164), de tipo 2-guanidino-quinazolina (patente internacional WO 0179186) o de tipo benzamidina (patente internacional WO 0121582 y WO 0172742). La escualamina, que de igual modo se describe como un inhibidor del NHE3 [M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 - C144], no actúa, según el conocimiento actual, directamente como los compuestos de la fórmula I, sino que actúa a través de un mecanismo indirecto y, así, alcanza la máxima fuerza de su efecto después de tan solo una hora. Las tetrahidroisoquinolinas como inhibidores del intercambiador de sodio e hidrógeno del subtipo 3 (NHE3) se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patentes internacionales WO 03048129, WO 2004085404 y en las solicitudes de patente alemanas 102004046492.8 y 102005001411.9. La clase de compuestos relacionados con las sales del tetrahidroisoquinolinio se describe como inhibidores del NHE3 en la solicitud de patente internacional WO 03055880. En la actualidad, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula I descritos en la presente memoria constituyen de igual modo potentes inhibidores del NHE3 y que, además, tienen unas propiedades farmacológicas y farmacocinéticas ventajosas. El NHE3 se encuentra en el cuerpo de varias especies, preferiblemente en la bilis, los intestinos y los ríñones [Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741 , 1998], pero también se ha detectado en el cerebro (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591 - 603). Debido a sus propiedades inhibitorias del NHE, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de las enfermedades que están causadas por la activación o por un NHE activado y de las enfermedades que están causadas secundariamente por el daño relacionado con el NHE.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear para el tratamiento y la prevención de las enfermedades donde el NHE está inhibido sólo parcialmente, por ejemplo, por la utilización de una dosis menor. La utilización de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y al tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en la medicina veterinaria y humana. Como consecuencia de sus efectos farmacológicos, los compuestos de la fórmula I son particularmente adecuados para conducir a una mejora del impulso respiratorio. Por lo tanto, se pueden utilizar para el tratamiento de estados de insuficiencia respiratoria como los que se pueden producir, por ejemplo, en las siguientes situaciones clínicas y enfermedades: alteraciones del impulso respiratorio central (p. ej., apneas centrales del sueño, muerte súbita del lactante, hipoxia posoperatoria), insuficiencia respiratoria relacionada con los músculos, insuficiencias respiratorias que siguen a una ventilación prolongada, insuficiencias respiratorias asociadas con la adaptación a una gran altitud, forma obstructiva y mixta de apneas del sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia. Además, los compuestos aumentan el tono de los músculos de las vías respiratorias altas, por lo que se suprimen los ronquidos. Por lo tanto, dichos compuestos se utilizan ventajosamente para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de apneas del sueño e insuficiencias respiratorias relacionadas con los músculos y para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de los ronquidos. La combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I con un inhibidor de la carbonato deshidratasa (p. ej., acetazolamida) puede resultar ser ventajosa igualmente, dando lugar el último a una acidosis metabólica y, por lo tanto, aumentando por sí solo la actividad respiratoria, por lo que se puede lograr una mejora del efecto y una reducción de la utilización del ingrediente activo. Los compuestos de la invención conservan, como resultado de su efecto inhibidor del NHE3, las reservas de energía celular que se agotan rápidamente durante los episodios tóxicos y patógenos y, por lo tanto, que conducen al daño celular o la muerte celular. En este sentido, la absorción de sodio consumidora de ATP y costosa en energía en el túbulo proximal se suspende temporalmente bajo la influencia de los inhibidores del INH3 y, por lo tanto, la célula puede sobrevivir a una situación patógena, isquémica o tóxica. Por lo tanto, los compuestos son adecuados, por ejemplo, como fármacos para el tratamiento de los agentes nocivos isquémicos, por ejemplo, de la insuficiencia renal aguda. Además, los compuestos son adecuados también para el tratamiento de todas las nefropatías crónicas y tipos de nefritis que conducen, como consecuencia de un aumento de la excreción de proteínas, a la insuficiencia renal crónica. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son adecuados para fabricar un medicamento para el tratamiento del daño tardío de la diabetes, de la nefropatía diabética y de las nefropatías crónicas, en particular de todas las inflamaciones renales (nefritis) que se asocian a un aumento de la excreción de proteína/albúmina. Ha aparecido que los compuestos utilizados de acuerdo con la invención tienen un efecto laxante leve y, por consiguiente, también se han utilizado ventajosamente como laxantes o si hay riesgo de estreñimiento. Los compuestos de la invención además se pueden utilizar ventajosamente para la prevención y el tratamiento de los trastornos agudos y crónicos del intestino que están inducidas, por ejemplo, por estados isquémicos en la región intestinal y/o por la reperfusión subsiguiente o por estados y episodios inflamatorios. Tales complicaciones pueden surgir, por ejemplo, por un peristaltismo intestinal deficiente que, frecuentemente, se observan, por ejemplo, después de las intervenciones quirúrgicas, asociadas con el estreñimiento o con una actividad intestinal muy reducida. Es posible prevenir la formación de cálculos biliares con los compuestos de la invención. Los inhibidores del NHE de la invención generalmente son adecuados para el tratamiento de las enfermedades causadas por isquemia y por reperfusión. Los compuestos de la invención son, debido a sus propiedades farmacológicas, adecuados como fármacos antiarrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE son notablemente adecuados para la profilaxis del infarto y para el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho, en cuyo caso inhiben o reducen mucho preventivamente los procesos fisiopatológicos asociados al desarrollo del daño inducido por la isquemia, en particular el desencadenamiento de arritmias cardíacas inducidas por la isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a las situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo con la invención pueden, como resultado de la inhibición del mecanismo celular de intercambio de Na+/H+, utilizarse por ese motivo como fármacos para el tratamiento de todo el daño agudo o crónico inducido por la isquemia o por las enfermedades inducidas principal o secundariamente. Esto también se refiere a la utilización como fármacos para las intervenciones quirúrgicas. Así, los compuestos de la invención se pueden utilizar en trasplantes de órganos, en cuyo caso los compuestos se pueden utilizar tanto para proteger los órganos en el donante antes y durante la extirpación, para proteger los órganos extirpados, por ejemplo, durante el tratamiento o almacenamiento del mismo en líquidos de baño fisiológico, así como durante la transferencia al organismo receptor pretratado con compuestos de la fórmula I. De igual modo, los compuestos son fármacos valiosos con un efecto protector para llevar a cabo las intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como en los órganos y vasos periféricos.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar al realizar operaciones de derivación, por ejemplo, en operaciones de derivación en vasos coronarios y en la revascularización coronaria. De acuerdo con su efecto contra el daño inducido por la isquemia, los compuestos de la invención de la fórmula I también se pueden utilizar en la reanimación después del paro cardíaco. De acuerdo con su efecto protector contra el daño inducido por la isquemia, los compuestos también son adecuados como fármacos para el tratamiento de las isquemias del sistema nervioso, especialmente del SNC, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento del accidente cerebrovascular o del edema cerebral. Ya que los inhibidores del NHE de tejidos y órganos humanos protegen eficazmente no sólo frente al daño causado por la isquemia y la reperfusión sino también frente al efecto citotóxico de fármacos como los utilizados en particular en el tratamiento del cáncer y en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias, la administración combinada de los mismos con compuestos de la fórmula I es adecuada para reducir o suprimir los efectos citotóxicos de un tratamiento. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, como resultado de la comedicación con los inhibidores del NHE, hace que sea posible aumentar adicionalmente la dosis de los fármacos terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con tales fármacos. El beneficio terapéutico de tal tratamiento citotóxico se puede aumentar considerablemente mediante la combinación con los inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I son particularmente adecuados para mejorar el tratamiento con fármacos que tienen un componente cardiotóxico no deseado. En general, los inhibidores del NHE descritos en la presente memoria se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que de igual modo regulan el pH intracelular, siendo estos compuestos adecuados inhibidores del grupo de enzimas de las carbonato deshidratasas, inhibidores de los sistemas que transportan iones bicarbonato, tales como el cotransportador de sodio y bicarbonato (CNB) o el intercambiador de cloro y borato dependiente de sodio (ICBN), y con otros inhibidores del NHE que tienen un efecto inhibidor sobre otros subtipos del NHE, como homólogos de combinación, ya que pueden mejorar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE descritos en la presente memoria. De acuerdo con su efecto protector frente al daño inducido por la isquemia, los compuestos también son adecuados como fármacos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento del accidente cerebrovascular o del edema cerebral. Los compuestos de la fórmula I también son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos e insuficiencias inducidas por la sobreexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilepsiformes, espasmos toniclónicos inducidos centralmente, estados de depresión mental, trastornos de ansiedad y psicosis. En este sentido, los inhibidores del NHE de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otras sustancias que tienen una actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de la carbonato deshidratasa, por ejemplo con acetazolamida, y con más inhibidores del NHE o del intercambiador de cloro y borato dependiente de sodio (ICBN). Además, los compuestos de la invención de la fórmula I son asimismo adecuados para el tratamiento de ciertos tipos de choques como, por ejemplo, choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y septicémico. De igual modo, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de los trastornos trombóticos porque, como inhibidores del INH, también son capaces de inhibir la propia agregación de los trombocitos. Además, son capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva de mediadores de la inflamación y la coagulación, en particular del factor de von Willebrand y de las proteínas selectina trombogénicas, que se produce después de la isquemia y la reperfusión. Por lo tanto, es posible reducir y eliminar el efecto patógeno de los factores relevantes para la inflamación y trombogénicos. Por lo tanto, los inhibidores del INH de la presente invención se pueden combinar con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos como, por ejemplo, el activador del plasminógeno en los tejidos naturales o recombinantes, estreptocinasa, urocinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, fármacos con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de los tromboxanos, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. Es particularmente beneficioso La utilización combinada de los inhibidores actuales del NHE con los inhibidores del ICBN y/o con los inhibidores de la carbonato deshidratasa tales como, por ejemplo, con acetazolamida. Los inhibidores del NHE de la invención son además notables por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de las células, por ejemplo, la proliferación de los fibroblastos y la proliferación de las células del músculo liso vascular. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son adecuados como agentes terapéuticos valiosos para las enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa principal o secundaria y, por lo tanto, se pueden utilizar como agentes antiateroescleróticos frente a la insuficiencia renal crónica y los cánceres. De este modo, se pueden utilizar para tratar las hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo, del corazón y de la próstata. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva = ICC) y para el tratamiento y la prevención de la hiperplasia de la próstata o la hipertrofia de la próstata. Además, los inhibidores del NHE son notables por retrasar o prevenir los trastornos fibróticos. De este modo, son adecuados como agentes excepcionales para el tratamiento de la fibrosis del corazón y de la fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Dado que el NHE está significativamente elevado en los hipertensos idiopáticos, los compuestos de la fórmula I son adecuados para prevenir y tratar la hipertensión arterial y los trastornos cardiovasculares. En este sentido, se pueden utilizar solos o con un compañero de combinación adecuado para el tratamiento de la hipertensión arterial y para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares. Así, por ejemplo, uno o más diuréticos que tienen una acción tiazidoide, diuréticos del asa, antagonistas de la aldosterona y la pseudoaldosterona tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona, se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I. Los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden utilizar, además, en combinación con antagonistas del calcio tales como verapamilo, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de la ECA tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Otros compañeros de combinación beneficiosos son también los D-bloqueantes tales como metoprolol, albuterol, etc., antagonistas del receptor de la angiotensina y los subtipos del receptor tales como losartán, irbesartán, valsartán, omapatrilat, gernopatrilat, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, agonistas del receptor de la adenosina, inhibidores y activadores de los canales de potasio tales como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromokalim, minoxidil y derivados de los mismos, activadores del canal mitocondrial de potasio sensible al ATP [canal mitoK(ATP)], inhibidores de otros canales de potasio tales como Kv1.5, etc. Como resultado de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores del NHE de la invención se pueden utilizar como fármacos antiinflamatorios. En este sentido, es mecanísticamente notable la inhibición de la liberación de los mediadores de la inflamación. Los compuestos pueden, por consiguiente, usarse solos o en combinación con un fármaco antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de los trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los compañeros de combinación que se utilizan ventajosamente son los fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. También se ha descubierto que los inhibidores del NHE presentan un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas del suero. Pueden, por lo tanto, usarse para la profilaxis y la regresión de las lesiones ateroescleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Estos incluyen no solamente las hiperlipidemias primarias sino también algunas hiperlipidemias secundarias como las que se producen, por ejemplo, en asociación con la diabetes. Además, los inhibidores del NHE conducen a una reducción acentuada de los infartos inducidos por anomalías metabólicas y, en particular, a una reducción significativa del tamaño del infarto inducido y su gravedad. Por lo tanto, los inhibidores del NHE de la fórmula I se utilizan ventajosamente para fabricar un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para fabricar un medicamento para la prevención de la aterogenia; para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la ateroesclerosis, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inducidas por una elevada concentración de colesterol, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inducidas por la disfunción endotelial, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducida por la ateroesclerosis, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de las trombosis inducidas por la ateroesclerosis, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento del daño isquémico inducido por la hipercolesterolemia y la disfunción endotelial y el daño por la reperfusión posisquémica, para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de las hipertrofias cardíacas y las cardiomiopatías y de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), para fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de los vasoespasmos coronarios y del infarto de miocardio inducido por la hipercolesterolemia y la disfunción endotelial, para fabricar un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferiblemente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (la ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina. La combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I con un ingrediente activo que disminuye el nivel lipídico de la sangre, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (p. ej., lovastatina o pravastatina), donde el último produce un efecto hipolipidémico y, de ese modo, aumenta las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de la fórmula I, constituye una combinación favorable con una mejora del efecto y una reducción de la utilización del ingrediente activo.

Así, los inhibidores del NHE conducen a una protección eficaz frente al daño endotelial de diferentes orígenes. Con esta protección de los vasos frente al síndrome de la disfunción endotelial, los inhibidores del NHE son fármacos valiosos para la prevención y el tratamiento de los vasoespamos coronarios, las enfermedades vasculares periféricas, especialmente la claudicación intermitente, la aterogenia y la ateroesclerosis, la hipertrofia ventricular izquierda y la cardiomiopatía dilatada, y los trastornos trombóticos. Los inhibidores del NHE son también adecuados para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (DT2), en cuyo caso, por ejemplo, se restringe la resistencia a la insulina. En este sentido, puede ser beneficioso, para mejorar la eficacia antidiabética y la calidad del efecto de los compuestos de la invención, combinarlos con un biguanido tal como la metformina, con una sulfonilurea antidiabética tales como glibenclamida, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de la glucosidasa, con un agonista del PPAR tales como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina con una forma de administración diferente, con un inhibidor DB4, con un sensibilizador a la insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los inhibidores del INH neutralizan el desarrollo de complicaciones tardías de la diabetes y, por lo tanto, se pueden utilizar como fármacos para la prevención y el tratamiento del daño tardío debido a la diabetes, tales como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que se producen como consecuencia de la diabetes. En este sentido, se pueden combinar ventajosamente con los fármacos antidiabéticos descritos anteriormente en el tratamiento de la DT2. En este sentido, la combinación con una forma farmacéutica beneficiosa de la insulina puede ser particularmente importante. Los inhibidores del NHE muestran también, además de sus efectos protectores frente a los episodios isquémicos agudos y los posteriores episodios de reperfusión igual y agudamente acentuados, unos efectos directos terapéuticamente utilizables contra los trastornos e insuficiencias de todo el organismo de un mamífero que se asocian a manifestaciones del proceso de envejecimiento crónicamente progresivo y que también son independientes de los estados agudos de riego sanguíneo insuficiente y que también se pueden producir en estados no isquémicos normales. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad inducidas a lo largo del prolongado periodo de envejecimiento, tales como la enfermedad, la invalidez y la muerte, las cuales en la actualidad se pueden hacer asequibles al tratamiento con inhibidores del NHE, son trastornos e insuficiencias que están causados esencialmente por cambios relacionados con la edad en los órganos vitales y en el funcionamiento de los mismos, y llegan a ser cada vez más importantes en el organismo en proceso de envejecimiento. Los trastornos asociados a una insuficiencia funcional relacionada con la edad, con manifestaciones de desgaste de los órganos relacionadas con la edad, son, por ejemplo, la respuesta y la reactividad inadecuadas de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y de relajación. Este declive relacionado con el envejecimiento en la reactividad de los vasos a los estímulos de constricción y relajación, los cuales son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, por esa razón, de la vida y la muerte, puede ser eliminado o reducido significativamente por los inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o el retraso de la progresión de la disfuncíón endotelial relacionada con la edad, la cual se puede eliminar muy significativamente mediante inhibidores del NHE. Por esa razón, los inhibidores del NHE son notablemente adecuados para el tratamiento y la prevención de la progresión de la disfunción endotelial relacionada con la edad, en particular de la claudicación intermitente. De este modo, los inhibidores del NHE son notablemente adecuados además para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardíaca, de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y para el tratamiento y en particular para la prevención de ciertos tipos de neoplasias malignas relacionadas con la edad. En este sentido, se tiene en consideración la combinación con medicamentos hipotensores tales como los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina, los diuréticos, los antagonistas del Ca2+, etc., o con medicamentos normalizadores del metabolismo tales como los agentes que disminuyen el colesterol. Por esa razón, los compuestos de la fórmula I son adecuados para prevenir los cambios en los tejidos relacionados con la edad y para mantener la salud y prolongar la vida mientras se mantiene una gran calidad de vida.

Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador celular de sodio y protones (intercambiador de Na/H) que en una gran cantidad de trastornos (hipertensión arterial idiopática, ateroesclerosis, diabetes, etc.) se encuentra también elevado en las células que se pueden hacer fácilmente asequibles a mediciones, tales como, por ejemplo, en los eritrocitos, los trombocitos o los leucocitos. Los compuestos utilizados de acuerdo con la invención son, por lo tanto, adecuados como herramientas científicas excelentes y simples, por ejemplo, en su utilización como ayudas diagnósticas para diagnosticar y distinguir tipos particulares de hipertensión, pero también de ateroesclerosis, de diabetes y de complicaciones tardías de la diabetes, de trastornos proliferativos, etc. Además, los inhibidores del NHE son adecuados para el tratamiento de las enfermedades (humanas y veterinarias) inducidas por las bacterias y por los protozoos. En el contexto de las enfermedades causadas por los protozoos, se deben mencionar particularmente las enfermedades palúdicas de los humanos y la coccidiosis de las aves de corral. Los compuestos también son adecuados como agentes para controlar los parásitos chupadores en la medicina humana y veterinaria y en la protección de los cultivos. En este sentido, se da preferencia a la utilización como agentes contra los parásitos chupadores de sangre en la medicina humana y veterinaria. Por lo tanto, dichos compuestos se utilizan ventajosamente solos o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las insuficiencias del impulso respiratorio, de los trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de los ronquidos, de las insuficiencias renales agudas y crónicas, de la insuficiencia renal aguda y de la insuficiencia renal crónica, de las insuficiencias del funcionamiento intestinal, de la hipertensión arterial, de la hipertensión arterial idiopática, de los trastornos del sistema nervioso central, de los trastornos que son resultado de la sobreexcitación del SNC, epilepsia y espasmos inducidos centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de los estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o del accidente cerebrovascular, del daño agudo o crónico y trastornos de los órganos periféricos y extremidades causados por episodios isquémicos o de reperfusión, de la ateroesclerosis, de las insuficiencias del metabolismo lipídico, de las trombosis, de las insuficiencias del funcionamiento biliar, de la infección por ectoparásitos, de los trastornos que son resultado de la disfunción endotelial, de las enfermedades protozoicas, del paludismo, para la conservación y el almacenamiento de trasplantes para los procedimientos quirúrgicos, para La utilización en las intervenciones quirúrgicas y en los trasplantes de órganos o para el tratamiento de los estados de choque o de la diabetes y el daño tardío de la diabetes o de las enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa principal o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida.

La invención también se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la utilización como medicamento. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas o de medicina para utilización humana, veterinaria o fitoprotectora que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como preparaciones farmacéuticas para utilización humana, veterinaria o fitoprotectora que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables sólo o en combinación con uno o más ingredientes farmacológicamente activos o fármacos. Los fármacos que comprenden un compuesto de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, rectal, nasal, por inhalación, subcutánea o mediante una forma farmacéutica transcutánea adecuada, dependiendo de la administración preferida de la manifestación correspondiente del trastorno. Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar además solos o juntos con excipientes farmacéuticos, específicamente tanto en veterinaria como en medicina humana y para proteger los cultivos. Los fármacos comprenden ingredientes activos de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosis. El experto en la técnica está familiarizado en función de su conocimiento experto con los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de los disolventes, los formadores de geles, las bases de los supositorios, los excipientes para comprimidos y otros vehículos de ingredientes activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, sabores enmascarantes, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en las formas farmacéuticas adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, es posible para la preparación tomar ambos como gránulos secos y húmedos. Los ejemplos de vehículos oleosos adecuados o de disolventes son aceites vegetales o animales, tales como el aceite de girasol o el aceite de hígado de pescado. Para la administración subcutánea, percutánea o intravenosa, los compuestos activos utilizados se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Los ejemplos de solubilizantes adecuados son: agua, disolución salina fisiológica o alcoholes, p. ej., etanol, propanol, glicerol, así como disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o manitol, o también una mezcla de los distintos disolventes mencionados. Por ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptable tales como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes, son adecuadas como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o pulverizadores. La forma farmacéutica puede, si se requiere, comprender también otros excipientes farmacéuticos tales como surfactantes, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Normalmente, tal preparación comprende el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 %, en particular de aproximadamente 0,3 al 3% en peso. La dosis del ingrediente activo de la fórmula I que se ha de administrar, y la frecuencia de administración, dependen de la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados; aún más, también de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad a tratar y del género, edad, peso y respuesta individual del mamífero a tratar. Como media, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es, al menos, 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,1 mg/kg, hasta un máximo de 30 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, de peso corporal. En situaciones agudas, por ejemplo, inmediatamente después de sufrir estados de apnea a grandes altitudes, también se pueden necesitar unas dosis mayores. Se pueden necesitar hasta 300 mg/kg por día en particular por administración i.v., por ejemplo, para un paciente de infarto en cuidados intensivos. Se puede dividir la dosis diaria en una o más dosis simples, por ejemplo, hasta cuatro. Descripciones de los experimentos y ejemplos Lista de abreviaturas utilizadas: p.f. punto de fusión min. minutos MPRC Cartucho L-026-30; SI60 40-63 pm; Super Vario Flash; pres. máx. 3 bar. Gótec-Labortechnik GmbH MPLC cromatografía líquida de presión mediana Ejemplo 1 : Clorhidrato de 2-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina a) 2-amino-6-cloro-4-fenilquinolina Una suspensión de 1 ,4 g de KOH en polvo en 25 mi de acetonitrilo anhidro agitada en una atmósfera de argón se calentó hasta ebullición con reflujo durante 30 minutos y, luego, se le añadió una disolución de 1 ,15 g de 2-amino-5-clorobenzofenona en 5 mi de acetonitrilo anhidro. Se calentó la mezcla con un condensador con reflujo durante 12 horas. Tras el enfriamiento, se decantó en hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se retiró el disolvente por destilación. p.f.: 123-125 °C. b) 2-acetilamino-6-cloro-4-fenilquinolina Una mezcla de 0,1 g de 2-amino-6-cloro-4-fenilquinolina y de 8 mi de anhídrido acético se agitó a 70°C durante 1 hora, se retiró el disolvente por destilación, se agitó con agua el residuo sólido y se recogió por filtración la sustancia cristalina. p.f.: 178-182 °C. c) 2-acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)quinolina Se introdujeron en porciones 200 mg de 2-acetilamino-6-cloro-4-fenilquinolina en 4 mi de HNO3 de fuerza 100% a 0°C y se agitó de 0°C a 5°C durante 30 min, y se vertió la mezcla de reacción en agua helada. Tras la neutralización con NaOH a 2 N, se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se retiró por destilación. Se hirvió el residuo sólido varias veces con diisorpropiléter y se evaporó el disolvente del filtrado hasta separar la sustancia en forma de cristales. p.f.: por encima de 180 °C con descomposición. d) 2-amino-6-cloro-4-(4-aminofenil)quinolina Se añadieron gota a gota 1 ,8 mi de ácido clorhídrico concentrado a una suspensión de 0,59 g de 2-acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)quinolina y 0,29 g de polvo de hierro y, luego, se calentó la mezcla de reacción con reflujo durante 4 horas y se filtró mientras estaba caliente. Se retiró el disolvente por destilación, se realizó una MPLC sobre un cartucho MPRC con una mezcla de 10 partes por volumen de diclorometano y 1 parte por volumen de metanol, y se obtuvo la sustancia como un aceite viscoso amarillo. e) 2-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina Se añadieron 6,76 g de amalgama de sodio a lo largo de una hora a una disolución de 255 mg de 2-amino-6-cloro-4-(4-aminofenil)quinolina en 3,4 mi de agua y 22 mi de etanol mientras se agitaba. Se agitó la mezcla durante una noche y se recogió por decantación a partir del precipitado de Hg, y se retiró el disolvente por destilación a presión reducida. Después de realizar una cromatografía en columna MPLC en una mezcla de 10 partes por volumen de acetato de etilo, 5 partes por volumen de metanol, 5 partes por volumen de n-heptano, 5 partes por volumen de diclorometano y 1 parte por volumen de amoníaco (concentrado) y la acidificación con un poco de ácido clorhídrico concentrado, se retiró el disolvente por destilación y se indujo que el residuo se cristalizara con un poco de acetato de etilo, p.f.: por encima de 300 °C con descomposición.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina a) 6-cloro-2-etilam¡no-4-(4-nitrofenil)quinol¡na Se suspendieron 500 mg de 2-acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)quinolina (compuesto 1 c) en 10 mi de THF y, en argón, se añadieron en porciones a 2,9 mi de un complejo borano-THF. A la producción de espuma le siguió la formación de una disolución amarilla. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 12 horas, se mezcló la disolución con 5 mi de etanol y 2 mi de HCI concentrado y se calentó en un baño de agua, se enfrió y se destiló para retirar el agua. Se mezcló el residuo con agua, se hizo alcalino con NaOH a 2 N, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Se purificó el producto por cromatografía MPLC utilizando un cartucho MPRC con una mezcla de 1 parte por volumen de acetato de etilo y 2 partes por volumen de tolueno. Se aisló un producto sólido amarillo. p.f.: 145-150 °C. b) 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilaminoquinolina Se suspendieron 254 mg de 6-cloro-2-etilamino-4-(4-nitrofenil)quinolina en 1 ,6 mi de diglima, y se añadieron 9 mg de ftalocianina de hierro y 97 mg de 2-bromoetanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 minutos y, luego, se inyectaron 3,1 mi de una disolución de NaBH4 (0,5 M en diglima). Se produjo una reacción exotérmica y se mantuvo a temperatura ambiente con un baño de agua. Se agitó la mezcla negro-verdosa a temperatura ambiente durante 4 horas. Se mezcló la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el producto por cromatografía MPLC utilizando un cartucho MPRC con una mezcla de 1 parte por volumen de acetato de etilo y 1 parte por volumen de tolueno. Se disolvió el producto en un poco de acetato de etilo, se acidificó con HCI disuelto en etiléter, se agitó a temperatura ambiente y se filtró con succión, p.f.: 308-314 °C. c) 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina Se disolvieron 148 mg de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilaminoquinolina en 10,3 mi de etanol y 1 ,6 mi de agua y, durante una hora, se añadieron 3,6 g de amalgama de sodio/mercurio. Se agitó la mezcla durante una noche y se decantó para retirar el precipitado de Hg, y se destiló el disolvente a presión reducida. Se utilizó un poco de ácido clorhídrico concentrado para acidificar, se retiró el disolvente por destilación y se indujo que el residuo se cristalizara con un poco de acetato de etilo. p.f.: por encima de 310 °C con descomposición.

Ejemplo 3: Clorhidrato de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina a) 6-cloro-2-(N-acetil-N-etilamino)-4-(4-nitrofenil)quinolina Se añadieron 600 mg de 6-cloro-2-etilamino-4-(4-nitrofenil)quinolina (compuesto 2a) a 0,19 g de anhídrido acético. Se hirvió la mezcla a 70°C durante 4 horas y se enfrió, y se retiró el anhídrido acético por destilación. Se mezcló el residuo con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, y se obtuvo el producto como un aceite amarillo. b) 6-cloro-2-dietilamino-4-(4-nitrofen¡l)quinolina Se suspendieron 570 mg de 6-cloro-2-(N-acetil-N-etilamino)-4-(4-nitrofenil)quinolina en 11 ,4 mi de THF y, en argón, se añadieron en porciones a 3,1 mi del complejo borano-THF. La temperatura subió a 30°C. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 3 horas, se retiró el disolvente por destilación y se mezcló el residuo con 50 mi de etanol y 20 mi de HCI concentrado, y se calentó en un baño de agua, se enfrió y se destiló para retirar el agua. Se mezcló el residuo con agua, se hizo alcalino con NaOH a 2 N, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Se purificó el producto por cromatografía MPLC utilizando un cartucho MPRC con una mezcla de 10 partes por volumen de acetato de etilo, 5 partes por volumen de n-heptano, 5 partes por volumen de diclorometano, 5 partes por volumen de metanol y 1 parte por volumen de una disolución de amoníaco acuoso concentrado. Se aisló un producto sólido amarillo, p.f.: 133-138 °C. c) 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilaminoquinolina Se añadieron 179 mg de polvo de hierro a una disolución de 380 mg de 6-cloro-2-dietilamino-4-(4-nitrofenil)quinolina en 12,7 mi de ácido acético glacial y, luego, se añadieron, gota a gota, 3,0 mi de ácido clorhídrico concentrado, y se hirvió la mezcla a 70°C durante 2 horas. Se retiró el disolvente por destilación, y se mezcló el residuo con agua y se hizo alcalino con NaOH a 2 N. Se extrajo esta fase acuosa con acetato de etilo. El producto es un aceite viscoso marrón oscuro. d) 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina, Se añadieron 5,49 g de amalgama de sodio/mercurio a lo largo de 5 horas a una disolución de 250 mg de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilaminoquinolina en 2,5 mi de agua y 16 mi de etanol mientras se agitaba. Se agitó la mezcla durante una noche y se decantó para retirar el precipitado de Hg, y se destiló el disolvente a presión reducida. Se mezcló el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto sólido como un residuo claro se disolvió en un poco de acetato de etilo, se acidificó con HCI disuelto en etiléter, se agitó a temperatura ambiente y se filtró con succión, p.f.: 128-134 °C. Ejemplo 4: Clorhidrato de N-(2-dimetilaminoetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-d¡etil-aminoquinolin-4-il)fenil]urea a) Carbamato de 0-(2-nitrofenil)-N-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-il)fenilo] Se disolvieron 62 mg de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina (ejemplo 3) en 5 mi de diclorometano, y se añadieron 46 mg de cloroformiato de 4-nitrofenio. Al poco tiempo precipita un sólido. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 3 horas, se retiró el diclorometano por destilación. Se aisló el producto como un sólido claro. b) N-(2-dimetilaminoetil)-N'-[4-(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinol¡n-4-il)fenil]urea Se disolvieron 105 mg de carbamato de 0-(2-nitrofenil)-N-[4-(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquilin-4-il)fenilo] en 5 mi de THF. Luego, se añadieron, gota a gota, 21 mg de ?,?-dimetil-etilenodiamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiró el disolvente por destilación y se extrajo el residuo con agua y acetato de etilo. Se purificó el producto por cromatografía MPLC utilizando un cartucho MPRC con una mezcla de 10 partes por volumen de acetato de etilo, 5 partes por volumen de n-heptano, 5 partes por volumen de diclorometano, 5 partes por volumen de metanol y 1 parte por volumen de una disolución de amoníaco acuoso concentrado. Se mezcló el producto resultante con agua, HCI a 2 N y HCI al 10%, y se liofilizó la disolución transparente durante una noche. Se obtuvo el producto como un producto sólido higroscópico que se disolvió en un poco de acetato de etilo, se acidificó con HCI disuelto en etiléter, se agitó a temperatura ambiente y se filtró con succión. Rf = 0,57 (gel de sílice, éster acético/metanol/heptano/ diclorometano/amoníaco 10:5:5:5:1 ) 1 H-RMN (DMSO-d6): ? = 1 ,07 (t,2H), 1 ,17 (t,2H), 2,50 (s,6H), 2,80 (d,2H), 3,13 (q,2H), 3,30 (m,1 H), 3,57 (m,1 H), 3,70 (m,1 H), 3,83 (q,2H), 4,39 (m,1 H), 6,66 (t,1 H), 6,99 (d,1 H), 7,04 (d,2H), 7,43 (m,3H), 7,70 (d,1 H), 9,1 1 (s,1 H) MS: m/z = 441 (m)+ Datos farmacológicos: Descripción del análisis: determinación del efecto inhibidor del NHE En este análisis, se determinó la recuperación del pH intracelular (pHj) después de una acidificación que se produce incluso en condiciones en la que no hay bicarbonato con el NHE funcional. Con este fin, se determinó el pHj con el colorante fluorescente sensible al pH BCECF (Calbiochem, se empleó el precursor BCECF-AM). Inicialmente, se cargaron las células con BCECF. Se determinó la fluorescencia del BCECF en un espectrofotómetro de cocientes de fluorescencia (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., EE.UU.) con longitudes de ondas de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm, y se convirtió en el pHj con gráficas de calibración. Las células se habían incubado en un tampón con NH4CI (pH 7,4) para la carga del BCECF (tampón con NH4CI: NaCI a 1 15 mM, NH4CI a 20 mM, KCI a 5 mM , CaCI2 a 1 mM, MgS04 a 1 mM, Hepes a 20 mM, glucosa a 5 mM y SAB a 1 mg/ml; se ajustó un pH de 7,4 con NaOH a 1 M). Se indujo la acidificación intracelular al añadir 975 DI de un tampón sin NH4CI (véase más adelante) a las alícuotas de 25 Di de las células incubadas en el tampón con NH CI. La posterior tasa de recuperación del pH se grabó durante dos minutos con el NHE1 , cinco minutos con el NHE2 y tres minutos con el NHE3. Para calcular la potencia inhibidora de las sustancias probadas, se investigaron las células inicialmente en tampones con los cuales hubo una recuperación del pH completa o ninguna en absoluto. Para la recuperación completa del pH (100%), se incubaron las células en el tampón que contiene Na+ (NaCI a 133,8 mM, KCI a 4,7 mM, CaCI2 a 1 ,25 mM, MgCI2 a 1 ,25 mM, Na2HP04 a 0,97 mM, NaH2P04 a 0,23 mM, Hepes a 5 mM y glucosa a 5 mM, que se ajustó a un pH de 7,0 con NaOH a 1 M). Para determinar el valor del 0%, se incubaron las células en un tampón sin Na+ (cloruro de colina a 133,8 mM, KCI a 4,7 mM, CaCI2 a 1 ,25 mM, MgCI2 a 1 ,25 mM, K2HP04 a 0,97 mM, KH2P04 a 0,23 mM, Hepes a 5 mM y glucosa a 5 mM, que se ajustó a un pH de 7,0 con NaOH a 1 M). Las sustancias a comprobar se conformaron en el tampón que contiene Na+. La recuperación del pH intracelular a cada concentración analizada de una sustancia se expresó como un porcentaje de la recuperación máxima. Se calculó la Cl50 de cada sustancia para los distintos subtipos del NHE a partir de los porcentajes de la recuperación del pH utilizando el programa Sigma Plot. El efecto inhibidor (valores de CI50) sobre el NHE3 debido a los distintos compuestos de ejemplo se detalla en la tabla siguiente:

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I R10 en la cual los significados son: R1 , R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o ciclopropil-CH2-, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados Independientemente uno del otro por NR12, azufre, oxígeno, C(O) o SO2; R12 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R7 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno, F, Cl, Br, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, CH3O, CF3 o CH3SO2; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONRI4- 0 -SO2-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R13 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18 o fenilo que tiene, independientemente uno del otro, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados independientemente unos de otros por NR19, azufre, oxígeno, C(O) o SO2; R19 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual los significados son R1 , R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o ciclopropil-CH2-, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno, F, Cl, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, CH3O, CF3 o CH3SO2; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn> donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONR14- 0 -SO2-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R13 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1 -pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18 o fenilo que tiene, independientemente uno de otro, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3,4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en cual un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19; R19 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de C; y las sales farmacéuticamente aceptables y tnfluoroacetatos del mismo.
3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual los significados son: R1. R2, R3 y R4 independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metilo, etilo, H2, NH-CH3 o N(CH3)2¡ R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CF3-CH2 o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno, Cl o metilo; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CO-, -CONR14- 0 -SO2-; R14 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3,4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en el cual un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19; R19 hidrógeno o metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual significan: R1 y R3 hidrógeno; R2 y R4 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R5 y R6 independientemente el uno del otro hidrógeno, metilo o etilo; R7 hidrógeno; R8 y R9 independientemente el uno del otro hidrógeno o Cl; R10 y R11 independientemente el uno del otro R13-(CmH2m)-Bn. donde m cero, 1 , 2, 3 ó 4; n cero ó 1 ; B -CONR14-; R1 hidrógeno o metilo; R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18; R15, R16, R17 y R18 independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3,4, 5 ó 6 átomos de C; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros en que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR19; R19 hidrógeno o metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
5.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionados entre el grupo: 2-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina, 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina, 4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina, y N-(2-dimetilaminoetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-il)fenil]urea, y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
6.- Un compuesto de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para la utilización como un medicamento.
7. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencias del impulso respiratorio, de los trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de los ronquidos, de las insuficiencias renales agudas y crónicas, de la insuficiencia renal aguda y de la insuficiencia renal crónica, de las insuficiencias del funcionamiento intestinal, de la hipertensión arterial, de la hipertensión arterial idiopática, de los trastornos del sistema nervioso central, de los trastornos que son resultado de la sobreexcitación del SNC, epilepsia y espasmos inducidos centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de los estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o del accidente cerebrovascular, trastornos del SNC degenerativos, reducción de la capacidad de memoria, demencia y enfermedad de Alzheimer, y del daño agudo o crónico y los trastornos de los órganos periféricos y extremidades causados por episodios isquémicos o de reperfusión, de la ateroesclerosis, de las insuficiencias del metabolismo lipídico, de las trombosis, de las insuficiencias del funcionamiento biliar, de la infección por ectoparásitos, de los trastornos que son resultado de la disfunción endotelial, de las enfermedades protozoicas, del paludismo, de los estados de choque o de diabetes y el daño tardío de la diabetes o de las enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa principal o secundaria, para la conservación y el almacenamiento de trasplantes para los procedimientos quirúrgicos, para la utilización en las operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, y para mantener la salud y prolongar la vida.
8.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las insuficiencias del impulso respiratorio, de los trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de los ronquidos, de las insuficiencias renales agudas y crónicas, de la insuficiencia renal aguda y de la insuficiencia renal crónica, de las insuficiencias del funcionamiento intestinal, de la hipertensión arterial, de la hipertensión arterial idiopática, de los trastornos del sistema nervioso central, de los trastornos que son resultado de la sobreexcitación del SNC, epilepsia y espasmos inducidos centralmente o de los estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de los estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o del accidente cerebrovascular, de los trastornos y daños crónicos y agudos de los órganos periféricos y las extremidades causados por episodios isquémicos o de reperfusión, de la ateroesclerosis, de las insuficiencias del metabolismo lipídico, de las trombosis, de las insuficiencias del funcionamiento biliar, de la infección por ectoparásitos, de los trastornos que son resultado de la disfunción endotelial, de las enfermedades protozoicas, del paludismo, de los estados de choque o de la diabetes y el daño tardío de la diabetes o de las enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa principal o secundaria, para la conservación y el almacenamiento de trasplantes para los procedimientos quirúrgicos, para la utilización en las operaciones quirúrgicas y los trasplantes de órganos, y para mantener la salud y prolongar la vida.
9. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las insuficiencias del impulso respiratorio y/o de las insuficiencias respiratorias relacionadas con el sueño tales como las apneas del sueño.
10. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los ronquidos.
1 1. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las insuficiencias renales agudas o crónicas, de la insuficiencia renal aguda o de la insuficiencia renal crónica.
12. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las insuficiencias del funcionamiento del intestino.
13. - Una preparación farmacéutica para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
14. - Una preparación farmacéutica para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con otros ingredientes farmacológicamente activos o fármacos.