BRPI0708816A2 - 2-amino-4-fenildihidroquinolinas substituÍdas, processo para preparaÇço das mesmas, uso das mesmas como medicamentos, e medicamentos as compreendendo - Google Patents

Abstract

Patente2-AMINO-4-FENILDIHIDROQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA PREPARAÇçO DAS MESMAS, USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTOS, E MEDICAMENTOS AS COMPREENDENDO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I nos quais R1 a R11 têm os significados especificados nas reivindicações. Medicamentos compreendendo compostos deste tipo são úteis na prevenção ou no tratamento de vários distúrbios. Por conseguinte, os compostos podem ser empregados entre outras coisas para distúrbios renais tais como insuficiência renal aguda ou crônica, para enfraquecimentos da função biliar, para enfraquecimentos respiratórios tais como ronco ou apnéias do sono ou para distúrbios do sistema nervoso central.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-AMINO-4-FENILDIHIDROQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA PREPA-RAÇÃO DAS MESMAS, USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTOS, EMEDICAMENTOS AS COMPREENDENDO".

A presente invenção refere-se a compostos do tipo de 2-amino-4-fenila-dihidroquinolinas substituídas. Medicamentos compreendendo com-postos deste tipo são úteis na prevenção ou no tratamento de vários distúr-bios. Por conseguinte, os compostos podem ser empregados inter alia paradistúrbios renais tais como insuficiência renal aguda ou crônica, para enfra-quecimento da função biliar, para danos respiratórios tais como ronco ouapnéias do sono ou para acidente vascular cerebral.

A invenção refere-se a compostos da fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

nos quais os significados são:R1, R2, R3e R4

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5e R6

independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou ciclo-propila-CH2-, ou

<formula>formula see original document page 2</formula>

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um ou dois grupos CH2 podem sersubstituídos independentemente um do outro com NR12, enxofre, oxigênio,C(O) ou SO2;

R12 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R7 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, OH, alquila tendo 1,2, 3 ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;

R10 e R11

independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, onde

m zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CO-, -C0NR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metil-piperazinila), 1-morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila que temindependentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados do grupode cloro, flúor, metila e metóxi;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; ou

R10 e R11

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um, dois ou três grupos CH2 podem sersubstituídos independentemente um do outro com NR19, enxofre, oxigênio,C(O) ou SO2;

R19 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.

Dá-se preferência a compostos da fórmula I nos quais os signi-ficados sãoR1, R2, R3 e R4

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3,CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2,3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomosde C ou ciclopropila-CH2-, ou

R5 e R6

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros;

R7 hidrogênio;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, OH, alquila tendo 1, 2, 3ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;

R10 e 11

independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CO-, -C0NR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metilpi-perazinila),1-morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila que tem inde-pendentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo decloro, flúor, metila e metóxi;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; ou

R10 e R11

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um grupo CH2 pode ser substituído poroxigênio ou NR19;R19 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Dá-se preferência particular a compostos da fórmula I nos quaisos significados são

R1, R2, R3 e R4

independentemente um do outro hidrogênio, F1 Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2,metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, isopropila, CF3-CH2ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R7 hidrogênio;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, Cl ou metila;

R10 e 11

independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, onde

m zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;

B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de

C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinila), -C00R15, 0R16 ouNR17R18;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ou

R10 e R11

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, no qual um grupo CH2 pode ser substituído poroxigênio ou NR19;

R19 hidrogênio ou metila;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Dá-se preferência especial a compostos da fórmula I nos quaisos significados são

R1 e R3

hidrogênio;

R2 e R4

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila;

R7 hidrogênio;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R10 e 11

independentemente um do outro RIS-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CONR14-;

R14 hidrogênio ou metila;

R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinila), -COOR15, OR16 ou

NR17R18;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou6 átomos de C; ou

R10 e R11

formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um grupo CH2 pode ser substituído porNR19;

R19 hidrogênio ou metila;

e os sais e trifIuoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Dá-se preferência muito grande a compostos da fórmula I nosquais os significados são

R1 e R3hidrogênio;

R2e R4

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila;

R7 hidrogênio;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R10 e 11

independentemente um do outro RIS-(CmH2m)-Bn, onde

m zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CONR14-;

R14 hidrogênio ou metila;

R13 hidrogênio, metila, ou NR17R18;

R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Dá-se preferência específica a compostos da fórmula I selecio-nados do grupo:

2-amino-4-(4-aminofenila)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina,

4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina,

4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina, e

N-(2-dimetilaminoetila)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-ila)fenila]uréia,

e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais os radicais R1, R2, R3 e R4 são descritos independente-mente um do outro por hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquila ten-do 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, por exemplo metila ou etila, NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2; compostos particularmente preferidos da fórmula I são aqueles nosquais R1 e R3 são hidrogênio e R2 e R4 são independentemente um do ou-tro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metila, etila, NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2, por exemplo hidrogênio ou Cl; em uma outra modalidade, compostospreferidos da fórmula I são aqueles nos quais R1, R3 e R4 são hidrogênio, eR2 é F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2, porexemplo Cl.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais R5 e R6 são descritos independentemente um do outropor hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2- oucicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou R5 e R6 formam junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10membros; em uma outra modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio,metila, etila, isopropila, CF3-CH2 ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, em particular hidrogênio, metila ou etila, por exemplo hidrogênio ou etila.

Em uma outra modalidade, compostos preferidos da fórmula Isão aqueles nos quais R7 é descrito por hidrogênio ou metila, por exemplohidrogênio.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais os radicais R8 e R9 são descritos independentemente umdo outro por hidrogênio, F, Cl, OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,CH3O, CF3, ou CH3SO2; compostos particularmente preferidos da fórmula Isão aqueles nos quais R8 e R9 são descritos independentemente um dooutro por hidrogênio, Cl ou metila, em particular hidrogênio ou Cl, por exem-plo hidrogênio.

O radical NR10R11 no anel fenila pode estar ligado na posiçãoorto, meta ou para ao grupo dihidroisoquinolina, por exemplo na posiçãoorto ou para, em particular na posição para.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais os radicais R10 e R11 são descritos independentementeum do outro por R13-(CmH2m)-Bn ou R10 e R11 formam junto com o átomode nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mem-bros no qual um grupo CH2 pode ser substituído por oxigênio ou NR19, on-de R19 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em particularhidrogênio ou metila; em uma outra modalidade, compostos preferidos dafórmula I são aqueles nos quais os radicais R10 e R11 são descritos inde-pendentemente um do outro por RIS-(CmH2m)-Bn.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais m é zero, 1 ou 2, por exemplo zero ou 2.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais η é zero; em uma outra modalidade, compostos preferi-dos da fórmula I são aqueles nos quais η é 1.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais B é -CONR14-, onde R14 é hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em particular hidrogênio ou metila, por exemplohidrogênio.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles nos quais R13 é descrito por hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpi-perazinila), -COOR15, OR16 ou NR17R18, onde R15, R16, R17 e R18 sãoindependentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou6 átomos de C; em uma outra modalidade, compostos preferidos da fórmulaI são aqueles nos quais R13 é descrito por hidrogênio, metila ou NR17R18,onde R17 e R18 independentemente um do outro são hidrogênio ou alquilatendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em particular hidrogênio, metila ou eti-la, por exemplo metila; compostos particularmente preferidos da fórmula Isão aqueles nos quais R13 é hidrogênio ou dimetilamino.

Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais cen-tros de assimetria, estes podem independentemente um do outro ter a con-figuração S ou a configuração R. Os compostos podem estar na forma deisômeros óticos, de diastereômeros, de racematos ou de misturas em todasas proporções dos mesmos. Os compostos da fórmula podem ainda estarna forma de isômeros rotacionais.

A presente invenção inclui todas as formas tautoméricas possí-veis dos compostos da fórmula I.A presente invenção inclui ainda derivados dos compostos dafórmula I, por exemplo solvatos tais como hidratos e adutos alcoólicos, éste-res, pró-fármacos e outros derivados fisiologicamente aceitáveis dos com-postos da fórmula I, e metabólitos ativos dos compostos da fórmula I. A in-venção inclui igualmente todas as modificações cristalinas dos compostosda fórmula I.

Os radicais alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Istotambém se aplica quando têm substituintes ou ocorrem como substituintesde outros radicais, por exemplo em radicais fluoroalquila ou radicais alcóxi.

Exemplos de radicais alquila são metila, etila, n-propila, isopropila (= 1-metiletila), n-butila, isobutila (= 2-metilpropila), sec-butila (= 1-metilpropila),ter-butila (= 1,1-dimetiletila), n-pentila, isopentila, ter-pentila, neopentila ouhexila. Radicais alquila preferidos são metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, ter-butila, n-pentila, n-hexila.

Exemplos de radicais cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila. Um ou mais grupos CH2nos radicais cicloalquila podem ser substituídos por O, NH ou N-alquila, porexemplo NCH3. Isto também se aplica a radicais cicloalquilmetila.

Exemplos de anéis NR5R6 são morfolina, pirrolidina, piperidina,piperazina, N-metilpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolindin-2,5-diona, imidazo-lidina, 3-metila-imidazolindina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona,imidazolidina-2,4-diona e 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especialmente pir-rolidina e piperidina, por exemplo pirrolidina.

Exemplos de anéis NR10R11 são morfolina, pirrolidina, piperidi-na, piperazina, N-metilpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolindina-2,5-diona, i-midazolidina, 3-metila-imidazolindina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona e 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especial-mente pirrolindina-2,5-diona e imidazolidina-2,4-diona, por exemplo imidazo-lidina-2,4-diona.

Os grupos terminais CH3 em um radical alquila também sãoconsiderados como unidades CH2 e, neste contexto, são entendidos comogrupos CH2-H.Se uma variável, por exemplo cicloalquila ou R1, ocorre maisde uma vez como componente, as definições das variáveis são independen-tes uma das outras em cada ocorrência.

Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais gru-pos ácidos ou básicos ou um ou mais heterociclos básicos, a invenção tam-bém inclui os sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis corres-pondentes, em particular os sais farmaceuticamente úteis. Por conseguinte,os compostos da fórmula I podem ser desprotonados em um grupo ácido eser usados por exemplo como sais de metais alcalinos, de preferência saisde sódio ou potássio, ou como sais de amônio, por exemplo como sais comamônia ou aminas orgânicas ou aminoácidos. Como os compostos da fór-mula I sempre compreendem pelo menos um grupo básico, eles tambémpodem ser preparados na forma de seus sais de adição de ácido fisiologi-camente tolerados, por exemplo com os seguintes ácidos: a partir de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido enxofréico ou ácido fosfórico oua partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tar-tárico, ácido láctico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico.

Sais de adição de ácido adequados neste contexto são sais de todos os á-cidos farmacologicamente aceitáveis (este grupo também corresponde aosânions fisiologicamente aceitáveis), por exemplo halogenetos, especialmen-te cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metil-sulfonatos, p-toluenossulfonatos, adipatos, fumaratos, gliconatos, glutama-tos, glicerolfosfatos, maleatos e pamoatos, mas também trifluoracetatos.

A invenção também se refere ao processo descrito abaixo parapreparar os compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I nos quais R10 e R11 são hidrogênioe que estão descritos nesta invenção podem ser preparados por exemplo apartir dos derivados de quinolina da fórmula Il por redução para as 3,4-dihidroquinolinas correspondentes da fórmula Iaonde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 e R9 são definidos damaneira descrita acima. A redução dos derivados de quinolina da fórmula Ilpara as 3,4-dihidroquinolinas da fórmula Ia correspondentes pode ser efetu-ada, por exemplo, usando uma liga de amálgama de sódio (US 3.538.101).

Outros compostos da invenção da fórmula I podem ser prepa-rados a partir dos compostos de acordo com a invenção da fórmula I a) porexemplo por derivatização do grupo amino no radical fenila por processosconhecidos pelo versado na técnica. Nesses casos, por exemplo, o grupoamino dos compostos Ia) é reagido com agentes alquilantes, agentes adian-tes ou reagentes sulfonilantes da fórmula R10-L e/ou R11-L, vantajosamen-te na presença de uma base auxiliar, tal como piridina, trietilamina ou basede Hünig, de maneira conhecida pelo versado na técnica. Também é igual-mente adequado usar isocianatos das fórmulas RIO-N=C=O e/ou R11-N=C=O de maneira conhecida pelo versado na técnica para preparar deri-vados de uréia correspondentes da fórmula Ib ou Ic

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm o sig-nificado indicado acima, mas R10 e R11 não são hidrogênio, e L é F, Cl, Br,I,-OR1 -OC(O)R ou -SR, onde R é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, por exemplo metila ou etila, e L pode ser -SR quando B é -C(O)-. É pos-sível por reações ocorrendo por etapas por exemplo que o composto mo-nossubstituído da invenção da fórmula Ib seja obtido e isolado e/ou subse-qüentemente reagido para dar o composto dissubstituído da fórmula Ic.

Os compostos da fórmula Il podem ser convertidos de formaanáloga por derivatização do grupo amino no radical fenila por processosconhecidos pelo versado na técnica em compostos da fórmula Illa ou 11 Ib,

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm o sig-nificado indicado acima, mas R10 e R11 não são hidrogênio.

Os derivados de quinolina da fórmula Illa ou Illb que são obti-dos desta maneira e nos quais R10 e R11 não têm o significado de hidrogê-nio podem ser subseqüentemente reduzidos de maneira conhecida, por e-xemplo com liga de amálgama de sódio, para os derivados de 3,4-dihidro-quinolina correspondentes da invenção da fórmula Ib ou Ic,

<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm o sig-nificado indicado acima, mas R10 e R11 não são hidrogênio.

As anilinas da fórmula Il usadas acima são de preferência obti-das por redução dos nitro compostos da fórmula IVa correspondentes

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 têm o significado indi-cado. A redução pode ocorrer por processos conhecidos pelo versado natécnica, por exemplo por hidrogenação catalítica ou com um agente redutorinorgânico tal como, por exemplo, pó de ferro e ácido clorídrico em ácidoacético glacial.

Compostos da fórmula IVa nos quais R5 e R6 são hidrogêniopodem ser preparados por exemplo por reação de compostos da fórmula Vem uma condensação alcalina com acetonitrila (I.A. Nicolls et al., Life Scien-ces 53, 343-347 (1993)) para dar compostos da fórmula IVb,<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R8 e R9 têm o significado descrito acima, e Y é hidro-gênio ou NO2.

Os compostos da fórmula IVb nos quais Y é hidrogênio podemser convertidos por nitração em compostos nitro-substituídos da fórmula IVanos quais R5 e R6 são hidrogênio.

Os compostos da fórmula IVa, nos quais R5 e R6 não são am-bos hidrogênio, são obtidos, por exemplo, por reações de troca nucleofílicade derivados de quinolina da fórmula Vl com uma amina da fórmula Vll

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 e Y têm o significado indicado acima,mas R5 e R6 não são ambos hidrogênio, X representa um grupo de partidacapaz de sofrer substituição nucleofílica, tal como, por exemplo, cloreto,brometo, tosilato, mesilato, triflato, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, por exemplo etóxi, arilóxi, por exemplo fenóxi, ou RS(O)n- onde η é O ou2, e R' é um radical alquila, de preferência tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,por exemplo, metila, e M é hidrogênio ou um metal, em particular um metalalcalino ou um metal alcalino-terroso equivalente, por exemplo lítio, ou ocomposto Vll é um composto de Grignard. É vantajoso empregar temperatu-ras de >100°C com aminas, sendo possível recomendar o uso de uma auto-clave ou um microondas.

Compostos da fórmula IVb correspondentes nos quais R5 e RCLsão hidrogênio podem ser preparados de maneira análoga por reação comNH3 e sob pressão.

Os compostos da fórmula IVc nos quais Y é hidrogênio podemser convertidos por nitração em compostos nitro-substituídos da fórmula IVanos quais R5 e R6 não são ambos hidrogênio.

Compostos Vl podem ser preparados de maneira conhecidapelo versado na técnica, por exemplo a partir de compostos da fórmula Vlllpor exemplo pela ação de um cloreto de ácido inorgânico tal como oxitriclo-reto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo para compos-tos da fórmula Vl nos quais X é Cl,

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R8, R9, Y e X têm o significado indicado, e Z é umgrupo OH.

Compostos da fórmula I nos quais R7 não é hidrogênio podemser preparados por processos conhecidos a partir de compostos conhecidospelo versado na técnica, por exemplo compostos tais como aqueles emHelv. Chim. Act. 1970, 53, 89.

Os compostos R10-Hal, R11-Hal, R10-N=C=O, R11-N=C=0 eos compostos das fórmulas V, Vll e Vlll podem ser obtidos já prontos oupodem ser preparados por ou por analogia com processos descritos na lite-ratura e conhecidos pelo versado na técnica.

O tratamento e, se desejado, a purificação dos produtos e/oudos intermediários ocorre pelos métodos usuais tais como extração, croma-tografia ou cristalização e as secagens usuais.

Foi possível mostrar que os compostos da fórmula I represen-tam inibidores excelentes do trocador de sódio-hidrogênio (NHE), especial-mente do trocador de sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3).

Os inibidores de NHE3 descritos até hoje são derivados por e-xemplo de compostos do tipo acilguanidina (EP825178), do tipo norbornila-mina (W00144164), do tipo 2-guanidino-quinazolina (W00179186) ou dotipo benzamidina (W00121582, W00172742). Esqualamina, que é igual-mente descrita como um inibidor de NHE3 (M. Donowitz et al. Am. J. Physi-ol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 - C144), segundo o que se sabe até hojenão age diretamente como os compostos de fórmula I, mas age via um me-canismo indireto e portanto atinge sua potência ou efeito máximo somentedepois de uma hora.

Tetrahidroisoquinolinas como inibidores do trocador de sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3) estão descritos por exemplo nos pedidos depatente W003048129, W02004085404 e nos pedidos alemães102004046492.8 e 102005001411.9. A classe de compostos relacionadosde sais de tetrahidroisoquinolínio está descrita como inibidores de NHE3 nopedido de patente W003055880.

Foi agora surpreendentemente descoberto que os compostosda fórmula I descritos nesta invenção também representes potentes inibido-res de NHE3 e ainda apresentam propriedades farmacológicas e farmacoci-néticas vantajosas.

NHE3 é encontrado no corpo de várias espécies de preferênciana bile, no intestino e no rim (Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735- 741, 1998), mas também foi detectado no cérebro (E. Ma et al. Neurosci-ence 79: 591 - 603).

Por causa de suas propriedades inibitórias de NHE, os compos-tos da fórmula I são adequados para a prevenção e o tratamento de doen-ças que são causadas por ativação de ou por um NHE ativado, e de doen-ças que são causadas como doenças secundárias por danos associados aoNHE.

Os compostos da fórmula I também podem ser empregadospara o tratamento e a prevenção de doenças onde NHE é apenas parcial-mente inibido, por exemplo pelo uso de uma dosagem mais baixa.

O uso dos compostos da invenção refere-se à prevenção e aotratamento de doenças agudas e crônicas na medicina veterinária e humana.

Como conseqüência de seus efeitos farmacológicos, os com-postos da fórmula I são particularmente adequados para levar a uma melho-ra no impulso respiratório. Eles portanto ser usados para o tratamento decondições respiratórias enfraquecidas como aquelas que podem ocorrer porexemplo nas seguintes condições clínicas e doenças: impulso respiratóriocentral enfraquecido (por exemplo central apnéias do sono, morte súbitainfantila, hipoxia pós-operatória), enfraquecimento respiratório associadoaos músculos, enfraquecimento respiratório subseqüente à ventilação pro-longada, enfraquecimento respiratório associado à adaptação à alta altitude,e forma obstrutiva e mista de apnéias do sono, doenças pulmonares agudase crônicas com hipoxia e hipercapnia.

Além disso, os compostos aumentam o tono dos músculos dasvias aéreas superiores, de modo que o ronco é suprimido. Os referidoscompostos são portanto vantajosamente usados para a produção de medi-camento para a prevenção e o tratamento de apnéias do sono e enfraque-cimentos respiratórios associados aos músculos e para a produção de me-dicamento para a prevenção e o tratamento de ronco,

A combinação de um inibidor de NHE da fórmula I com um ini-bidor da anidratase carbônica (por exemplo acetazolamida) também pode semostrar vantajosa, esta última criando uma acidose metabólica e portantoaumentando a atividade respiratória, de modo que é possível obter um efeitomaior e uso reduzido do ingrediente ativo.

Os compostos da invenção preservam, como resultado de seuefeito inibitório de NHE3, as reservas de energia celular que são rapidamen-te exauridas durante eventos tóxicos e patogênicos e por conseguinte levama danos celulares ou à morte celular. Neste contexto, a absorção de sódioconsumidor de ATP às custas de energia no túbulo proximal cessa tempora-riamente sob a influência de inibidores de NHE3, e a célula é portanto capazde sobreviver a uma situação patogênica, isquêmica ou tóxica aguda. Oscompostos são portanto adequados por exemplo como produtos farmacêuti-cos para o tratamento de agentes nóxios isquêmicos, por exemplo de insufi-ciência renal aguda.

Os compostos são ainda adequados também para o tratamentode todos os tipos de doenças renais crônicas e tipos de nefrite que levam,como conseqüência da excreção aumentada de proteínas, à insuficiênciarenal crônica. Por conseguinte, os compostos da fórmula I são adequadospara a produção de medicamento para o tratamento de danos tardios dodiabetes, de nefropatia diabética e de distúrbios renais crônicos, em particu-lar de todas as inflamações renais (nefrites) que são associadas com umaexcreção aumentada de proteína/albumina.

Apareceu que os compostos usados de acordo com a invençãotêm um efeito laxante moderado e por conseguinte também podem ser van-tajosamente usados como Iaxativos ou onde houver risco de constipação.

Os compostos da invenção podem ser ainda vantajosamenteusados para a prevenção e a terapia de distúrbios agudos e crônicos do tra-to intestinal que são induzidos por exemplo por estados isquêmicos na regi-ão intestinal e/ou por subseqüente reperfusão ou por estados e eventos in-flamatórios. Tais complicações podem surgir por exemplo através de peris-taltismo intestinal deficiente que são freqüentemente observadas por exem-pio subseqüente a intervenções cirúrgicas, associadas à constipação ou ati-vidade intestinal bastante reduzida.

É possível com os compostos da invenção prevenir a formaçãode cálculos biliares.

Os inibidores de NHE da invenção geralmente são adequadospara o tratamento de doenças causadas por isquemia e por reperfusão.

Os compostos da invenção são, como conseqüência de suaspropriedades farmacológicas adequados como produtos farmacêuticos anti-arrítmicos. Devido ao seu componente cardioprotetor, os inibidores de NHEsão notavelmente adequados para a profilaxia de infarto e para o tratamentode infarto, e para o tratamento de angina do peito, em cujos casos eles ini-bem ou reduzem bastante de forma preventiva os processos patofisiológicosassociados ao desenvolvimento de danos induzidos por isquemia, em parti-cular ao desencadeamento de arritmias cardíacas induzidas por isquemia.

Devido aos seus efeitos protetores contra situações patológicas hipóxicas eisquêmicas, os compostos da fórmula I usados de acordo com a invençãopodem, como conseqüência da inibição do mecanismo de troca de Na+/H+celular, ser usados como produtos farmacêuticos para o tratamento de todosos danos agudos ou crônicos induzidos por isquemia ou doenças induzidasprimária ou secundariamente por isquemia.

Esta invenção também se refere ao uso como produtos farma-cêuticos para intervenções cirúrgicas. Por conseguinte, os compostos dainvenção podem ser usados em transplantes de órgãos, em cujo caso oscompostos podem ser usados para proteger os órgãos no doador antes edurante sua remoção, para proteger órgãos removidos por exemplo durantetratamento com ou armazenamento dos mesmos em fluidos de banho fisio-lógicos, assim como durante sua transferência para o organismo receptorpré-tratado com compostos da fórmula I.

Os compostos também são produtos farmacêuticos valiososcom um efeito protetor para realizar intervenções cirúrgicas de angioplastiapor exemplo no coração assim como em órgãos e vasos periféricos.

Os compostos da invenção também podem ser usados quandose realiza operações de desvio, por exemplo em operações de desvio emvasos coronarianos e em enxerto de desvio da artéria coronária (CABG).

Segundo seu efeito contra danos induzidos por isquemia, oscompostos da invenção da fórmula I também podem ser empregados emressuscitação subseqüente à parada cardíaca.

Segundo seu efeito contra danos induzidos por isquemia, oscompostos também são adequados como produtos farmacêuticos para otratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente do SNC, sendoadequados por exemplo para o tratamento de acidente vascular cerebral oude edema cerebral.

Como os inibidores de NHE de tecidos e órgãos humanos pro-tegem eficazmente não somente contra causados por isquemia e reperfusãomas também contra os efeitos citotóxicos de produtos farmacêuticos comoaqueles usados em particular na terapia de câncer e na terapia de doençasauto-imunes, a administração combinada dos mesmos com compostos defórmula I é adequada para reduzir ou suprimir os efeitos citotóxicos de umaterapia. A redução nos efeitos citotóxicos, especialmente a cardiotoxicidade,como resultado de co-medicação com inibidores de NHE faz com que sejaadicionalmente possível aumentar a dose dos agentes terapêuticos citotóxi-cos e/ou prolongar a medicação com tais produtos farmacêuticos. O benefí-cio terapêutico de tal terapia citotóxica pode ser consideravelmente aumen-tado por combinação com inibidores de NHE.

Os compostos da fórmula I são particularmente adequados paramelhorar a terapia com produtos farmacêuticos que possuem um compo-nente cardiotóxico indesejado.

Em geral, os inibidores de NHE descritos nesta invenção podemser beneficamente combinados com outros componentes que também regu-Iam o pH intracelular, os componentes adequados sendo inibidores do grupodas enzimas anidratases carbônicas, inibidores de sistemas que transpor-tam íons de bicarbonato, tais como o cotransportador de bicarbonato de só-dio (NBC) ou o trocador de cloreto-bicarbonato sódio-dependente (NCBE), ecomo outros inibidores de NHE tendo um efeito inibitório em outros subtiposde NHE, como participantes da combinação, porque eles podem aumentarou modular os efeitos reguladores de pH farmacologicamente relevantesdos inibidores de NHE descritos nesta invenção.

Segundo seu efeito protetor contra danos induzidos por isque-mia, os compostos também são adequados como produtos farmacêuticospara o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente do sis-tema nervoso central, sendo adequados por exemplo para o tratamento deacidente vascular cerebral ou de edema cerebral.Os compostos da fórmula I também são adequados para a te-rapia e a profilaxia de distúrbios e enfraquecimentos induzidos por superex-citabilidade do sistema nervoso central, em particular para o tratamento dedistúrbios epileptiformes, espasmos clônicos e tônicos induzidos centralmen-te, estados de depressão mental, distúrbios de ansiedade e psicoses. Osinibidores de NHE da invenção neste contexto podem ser usados isoladosou em combinação com outras substâncias tendo atividade antiepiléptica oucomponentes ativos antipsicóticos, ou inibidores de anidratase carbônica,por exemplo com acetazolamida, e com outros inibidores de NHE ou do tro-cador de cloreto-bicarbonato sódio-dependente (NCBE).

Além disso, os compostos da invenção da fórmula I tambémsão adequados para o tratamento de tipos de choque tais como, por exem-plo choque alérgico, cardiogênico, hipovolêmico e bacteriano.

Os compostos da fórmula I também podem ser usados para aprevenção e o tratamento de distúrbios trombóticos porque, como inibidoresde NHE, eles são capazes de inibir a agregação plaquetária. Além disso,eles são capazes de inibir ou prevenir a liberação excessiva de mediadoresde inflamação e coagulação, em particular do fator de von Willebrand e deproteínas trombogênicas do tipo selectina, que ocorre subseqüente à is-quemia e à reperfusão. Também é possível reduzir e eliminar o efeito pato-gênico de fatores trombogênicos e relevantes de inflamação. Os inibidoresde NHE da presente invenção podem portanto ser combinados com outroscomponentes ativos anticoagulantes e/ou trombolíticos tais como, por e-xemplo, ativador do plasminogênio tecidual recombinante ou natural, estrep-toquinase, uroquinase, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, anta-gonistas do fator Xa, produtos farmacêuticos com atividade fibrinolítica, an-tagonistas de receptores de tromboxano, inibidores de fosfodiesterase, an-tagonistas do fator Vila, clopidogrel, ticlopidina etc. O uso combinado dospresentes inibidores de NHE com inibidores de NCBE e/ou com inibidoresde anidratase carbônica tal como, por exemplo, com acetazolamida é parti-cularmente benéfico.

Os inibidores de NHE da invenção são adicionalmente notáveisquanto a um forte efeito inibitório na proliferação de células, por exemploproliferação de fibroblastos e proliferação de células dos músculos vascula-res lisos. Os compostos da fórmula I são portanto adequados como agentesterapêuticos valiosos para doenças nas quais a proliferação celular repre-senta uma causa primária ou secundária, e podem portanto ser usados co-mo antiasteroscleróticos, agentes contra insuficiência renal crônica, cânce-res. Eles podem ser usados para o tratamento de hipertrofias e hiperplasiasde órgãos, por exemplo do coração e da próstata. Os compostos da fórmulaI são portanto adequados para a prevenção e o tratamento de insuficiênciacardíaca (insuficiência cardíaca congestiva = CHF) e para o tratamento e aprevenção de hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.

Inibidores de NHE são ainda notáveis para retardar ou prevenirdistúrbios fibróticos. Eles são portanto adequados como agentes admiráveispara o tratamento de fibroses do coração, e de fibrose pulmonar, fibrosehepática, fibrose renal e outros distúrbios fibróticos.

Como o NHE é significativamente elevado em hipertensos es-senciais, os compostos da fórmula I são adequados para a prevenção e otratamento de pressão sangüínea alta e de distúrbios cardiovasculares. Nes-te contexto eles podem ser usados isolados ou com um participante decombinação adequado para o tratamento de pressão sangüínea alta e parao tratamento de distúrbios cardiovasculares. Por conseguinte, por exemplo,um ou mais diuréticos tendo uma ação semelhante à da tiazida, diuréticosde alça, antagonistas de aldosterona e pseudoaldosterona tais como hidro-clorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida,bumetanida, amilorida, triantereno, espironolactona ou eplerona, podem sercombinados com os compostos da fórmula I. Os inibidores de NHE da pre-sente invenção podem ainda ser usados em combinação com antagonistasde cálcio tais como verapamila, diltiazem, amlodipina ou nifedipina, e cominibidores de ACE tais como, por exemplo, ramiprila, enalaprila, lisinoprila,fosinoprila ou captoprila. Outros participantes de combinação benéficostambém são β bloqueadores tais como metoprolol, albuterol etc., antagonis-tas do receptor de angiotensina e seus subtipos de receptor tal como Iosar-tan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gernopatrilat, antagonistas de endote-lina, inibidores de renina, agonistas de receptores de adenosina, inibidores eativadores dos canais de potássio tais como glibenclamida, glimepirida, dia-zóxido, cromokalim, minoxidila e derivados dos mesmos, ativadores do ca-nal de potássio sensível ao ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inibidoresde outros canais de potássio tais como de Kv1.5 etc.

Como resultado de seu efeito antiinflamatório, os inibidores deNHE da invenção podem ser usados como produtos farmacêuticos antiin-flamatórios. Mecanisticamente notável neste contexto é a inibição da Iibera-ção de mediadores de inflamação. Os compostos podem portanto ser usa-dos isolados ou em combinação com uma produto farmacêutico antiinflama-tório para a prevenção ou o tratamento de distúrbios inflamatórios crônicos eagudos. Participantes de combinação que são vantajosamente usados sãoprodutos farmacêuticos antiinflamatórios esteróides e não-esteróides.

Foi adicionalmente descoberto que inibidores de NHE apresen-tam um efeito benéfico em lipoproteínas séricas. Eles podem portanto serusados para a profilaxia e a regressão de lesões ateroscleróticas eliminandoum fator de risco causai. Estes incluem não somente as hiperlipidemias pri-márias, mas também certas hiperlipidemias secundárias como aquelas queocorrem por exemplo associadas ao diabetes. Além disso, inibidores deNHE levam a uma redução acentuada nos infartos induzidos por anormali-dades metabólicas e em particular a uma redução significativa na extensãodo infarto induzido e sua severidade.

Os inibidores de NHE da fórmula I são portanto vantajosamenteusados para a produção de medicamento para o tratamento de hipercoleste-rolemia; para a produção de medicamento para a prevenção de aterogêne-se; para a produção de medicamento para a prevenção e o tratamento deaterosclerose, para a produção de medicamento para a prevenção e o tra-tamento de doenças induzidas por níveis elevados de colesterol, para a pro-dução de medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças induzi-das por disfunção endotelial, para a produção de medicamento para a pre-venção e o tratamento de hipertensão induzida por aterosclerose, para aprodução de medicamento para a prevenção e o tratamento de trombosesinduzidas por aterosclerose, para a produção de medicamento para a pre-venção e o tratamento de danos isquêmicos induzidos por hipercolesterole-mia e de disfunção endotelial, e danos por reperfusão pós-isquêmica, para aprodução de medicamento para a prevenção e o tratamento de hipertrofiascardíacas e cardiomiopatias e de insuficiência cardíaca congestiva (CHF),para a produção de medicamento para a prevenção e o tratamento de vaso-espasmos coronarianos e infarto do miocárdio induzido por hipercolestero-lemia e de disfunção endotelial, para a produção de medicamento para otratamento dos referidos distúrbios em combinações com substâncias hipo-tensivas, de preferência com inibidores da enzima conversora de angioten-siona (ACE) e antagonistas dos receptores de angiotensina. A combinaçãode um inibidor de NHE da fórmula I com um ingrediente ativo que baixa onível lipídico no sangue, de preferência com um inibidor de HMG-CoA redu-tase (por exemplo Iovastatina ou pravastatina), onde este último provoca umefeito hipolipidêmico e por conseguinte aumenta as propriedades hipolipi-dêmicas do inibidor de NHE da fórmula I, representa uma combinação favo-rável com efeito aumentado e uso reduzido do ingrediente ativo.

Portanto, inibidores de NHE levam a uma proteção efetiva con-tra danos endoteliais de várias origens. Com esta proteção dos vasos contraa síndrome de disfunção endotelial, os inibidores de NHE são produtos far-macêuticos valiosos para a prevenção e o tratamento de vasoespasmos co-ronarianos, doenças vasculares periféricas, especialmente claudicação in-termitente, aterogênese e aterosclerose, hipertrofia ventricular esquerda ecardiomiopatia dilatada, e distúrbios trombóticos.

Inibidores de NHE são adicionalmente adequados para o trata-mento de diabetes não dependente de insulina (NIDDM), em cujo caso porexemplo a resistência à insulina controlada. Neste contexto pode ser benéfi-co, para aumentar a eficácia antidiabética e a qualidade do efeito dos com-postos da invenção, combinar os mesmos com uma biguanida tal como met-formina, com uma sulfoniluréia antidiabética tal como gliburida, glimepirida,tolbutamida etc., com um inibidor de glicosidase, com um agonista de PPARtal como rosiglitazona, pioglitazona etc., com um produto de insulina de for-ma de administração diferente, com um inibidor de DB4, com um sensibili-zador de insulina ou com meglitinida.

Além dos efeitos antidiabéticos agudos, os inibidores de NHEcontrapõem-se ao desenvolvimento de complicações tardias do diabetes epodem portanto ser usados como produtos farmacêuticos para a prevençãoe o tratamento de danos tardios do diabetes, tais como nefropatia diabética,neuropatia diabética, retinopatia diabética, cardiomiopatia diabética e outrosdistúrbios que surgem como conseqüência do diabetes. Neste contexto elespodem ser vantajosamente combinados com os produtos farmacêuticos an-tidiabéticos descritos no item sobre tratamento de NIDDM. A combinaçãocom uma forma de dosagem benéfica de insulina pode ser particularmenteimportante neste contexto.

Inibidores de NHE também mostram, além dos efeitos proteto-res contra eventos isquêmicos agudos e contra os subsequentes eventos dereperfusão por estresse igualmente agudos, efeitos diretos terapeuticamenteúteis contra distúrbios e enfraquecimentos do organismo de mamífero comoum todo que são associados às manifestações do processo de envelheci-mento cronicamente progressivo e que também são independentes de esta-dos agudos de suprimento sangüíneo defeituoso e também podem ocorrerem condições normais não isquêmicas. As manifestações patológicas asso-ciadas à idade induzidas durante o longo período de envelhecimento, taiscomo doença, invalidez e morte, que agora podem ser sensíveis a tratamen-to como inibidores de NHE, são distúrbios e enfraquecimentos que são es-sencialmente causados por alterações associadas à idade nos órgãos vitaise na função dos mesmos e ficam cada vez mais importantes no organismoem envelhecimento.

Distúrbios associados a um enfraquecimento funcional associa-do à idade, com manifestações de desgaste dos órgãos associadas à idade,são, por exemplo, a resposta inadequada e reatividade dos vasos sangüí-neos a reações de contração e relaxamento. Este declínio associado à ida-de na reatividade dos vasos a estímulos de contração e relaxamento, quesão um processo essencial do sistema cardiovascular e por conseguinte davida e da saúde, pode ser significativamente eliminado ou reduzido por inibi-dores de NHE. Uma função importante e uma medida da manutenção dareatividade dos vasos é o bloqueio ou o retardamento da progressão da dis-função endotelial associada à idade, que pode ser eliminada de forma bas-tante significativa por inibidores de NHE. Inibidores de NHE são por conse-guinte notavelmente adequados para o tratamento e a prevenção da pro-gressão da disfunção endotelial associada à idade, em particular de claudi-cação intermitente. Inibidores de NHE são por conseguinte notavelmenteadequados adicionalmente para o tratamento e a prevenção de insuficiênciacardíaca, de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) e para o tratamento eem particular para a prevenção de tipos de câncer associados à idade.

A combinação com medicamentos hipotensivos tais como inibi-dores de ACE, antagonistas dos receptores de angiotensina, diuréticos, an-tagonistas de Ca2+ etc. ou com medicamentos normalizadores do metabo-lismo tais como agentes abaixadores de colesterol também é consideradaneste contexto. Os compostos da fórmula I são por conseguinte adequadospara a prevenção de alterações teciduais associadas à idade e para mantera saúde e prolongar a vida ao mesmo tempo em que mantém uma alta qua-Iidade de vida.

Os compostos da invenção são inibidores eficazes do antiporta-dor do próton de sódio celular (trocador de Na/H) que em um grande núme-ros de distúrbios (hipertensão essencial, aterosclerose, diabetes etc.) tam-bém é elevado nas células que são facilmente receptíveis a medições, talcomo, por exemplo, em eritrócitos, plaquetas ou leucócitos. Os compostosusados de acordo com a invenção são portanto adequados como ferramen-tas científicas excelentes e simples, por exemplo em seu uso como auxilia-res de diagnóstico para diagnosticar e distinguir tipos particulares de hiper-tensão, mas também de aterosclerose, de diabetes e as complicações tardi-as do diabetes, distúrbios proliferativos etc.

Inibidores de NHE são ainda adequados para o tratamento dedoenças (humanas e veterinárias) induzidas por bactérias e por protozoá-rios. No contexto das doenças causadas por protozoários, podem ser men-cionadas em particular doenças maláricas dos seres humanos e coccidiosedas aves.

Os compostos também são adequados como agentes para ocontrole de parasitas sugadores na medicina humana é veterinária e na pro-teção de culturas. Dá-se preferência neste contexto ao uso como agentescomo parasitas sugadores de sangue na medicina humana e veterinária.

Os referidos compostos são portanto vantajosamente usadosisolados ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou compo-nentes ativos para a produção de medicamento para o tratamento ou a profi-laxia de enfraquecimentos do impulso respiratório, de distúrbios respirató-rios, distúrbios respiratórios associados ao sono, apnéias do sono, de ronco,de distúrbios renais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e deinsuficiência renal crônica, de enfraquecimentos da função intestinal, depressão sangüínea alta, de hipertensão essencial, de distúrbios do sistemanervoso central, de distúrbios resultantes de hiperexcitabilidade do SNC,epilepsia e espasmos induzidos centralmente ou de estados de ansiedade,depressões e psicoses, de estados isquêmicos do sistema nervoso periféri-co ou central ou de acidente vascular cerebral, de danos e distúrbios agudose crônicos de órgãos periféricos ou membros causados por eventos isquê-micos ou de reperfusão, de aterosclerose, de enfraquecimentos do metabo-lismo lipídico, de tromboses, de enfraquecimentos da função biliar, de infes-tação por ectoparasitas, de distúrbios resultantes de disfunção endotelial, dedoenças protozoárias, de malária, para a preservação e armazenamento detransplantes para procedimentos cirúrgicos, para uso em procedimentos ci-rúrgicos e transplantes de órgãos ou para o tratamento de estados de cho-que ou de diabetes e danos tardios do diabetes ou de doenças nas quais aproliferação celular representa uma causa primária ou secundária, e paramanter a saúde e prolongar a vida.

A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos da fórmula Ie dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso como medi-camento.A invenção também se refere a remédios/preparações farma-cêuticas para uso humano, veterinário ou fitoprotetor compreendendo umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, assim como preparações farmacêuticas parauso humano, veterinário ou fitoprotetor compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula I e/ou de um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo isolado ou em combinação com um ou mais outros ingredi-entes ativos farmacológicos ou produtos farmacêuticos.

Os produtos farmacêuticos que compreendem um composto dafórmula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem seradministrados por exemplo por via oral, parenteral, intramuscular, intraveno-sa, retal, nasal, por inalação, por via subcutânea ou por uma forma de dosa-gem transcutânea adequada, a administração preferida dependendo da res-pectiva manifestação do distúrbio. Os compostos da fórmula I podem aindaser usados isolados ou junto com excipientes farmacêuticos, especialmentena medicina veterinária e na medicina humana e na proteção de culturas.Os produtos farmacêuticos compreendem ingredientes ativos da fórmula Ie/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos geralmente em umaquantidade de 0,01 mg a 1 g por dose unitária.

O versado na técnica está familiarizado com base em seu co-nhecimento com os excipientes adequados para a formulação farmacêuticadesejada. Além de solventes, formadores de gel, bases para supositório,excipientes de comprimidos e outros veículos para os componentes ativos épossível usar por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, anti-espumantes, sabores para mascaramento, preservativos, solubilizantes oucorantes.

Para uma forma para administração oral, os compostos ativossão misturados com aditivos adequados para tanto, tais como veículos, es-tabilizantes ou diluentes inertes, e convertidos por métodos convencionaisem formas de dosagem adequadas tais como comprimidos, comprimidosrevestidos, cápsulas de gelatina dura, soluções aquosas, alcoólicas ou oleo-sas. Exemplos de veículos inertes que podem ser usados são goma arábica,magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ouamido, especialmente amido de milho. Além disso, é possível que a prepa-ração ocorra na forma tanto de grânulos secos quanto de grânulos molha-dos. Exemplos de veículos ou solventes oleosos adequados são óleos vege-tais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe.

Para administração subcutânea, percutânea ou intravenosa, oscompostos ativos são convertidos, se desejado com as substâncias usuaispara tanto, tais como solubilizantes, emulsificantes ou outros excipientes,em solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de solubilizantes adequadossão: água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propa-nol, glicerol, assim como soluções de açúcar tais como soluções de glicoseou manitol, ou também uma mistura dos vários solventes mencionados.

Adequadas como formulação farmacêutica para administraçãona forma de aerossóis ou sprays são por exemplo soluções, suspensões ouemulsões do ingrediente ativo da fórmula I em um solvente farmaceutica-mente aceitável tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mistura detais solventes. A formulação pode, se necessário, compreender também ou-tros excipientes farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e esta-bilizantes, e um gás propulsor. Tal preparação normalmente compreende oingrediente ativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 10, em particularde cerca de 0,3 a 3% em peso.

A dosagem do ingrediente ativo da fórmula I a ser administradae a freqüência de administração dependem da potência e duração de açãodos compostos usados; adicionalmente também da natureza e da severida-de da doença a ser tratada e do sexo, idade, peso e resposta individual domamífero a ser tratado.

Em média, a dose diária de um composto da fórmula I para umpaciente pesando cerca de 75 kg é de pelo menos 0,001 mg/kg, de prefe-rência 0,1 mg/kg, até um máximo de 30 mg/kg, de preferência 1 mg/kg, depeso corporal. Em situações agudas, por exemplo imediatamente depois desofrer estados apnéicos em alta altitude, também podem ser necessáriasdoses mais altas. Podem ser necessários até 300 mg/kg por dia em particu-lar por administração i.v., por exemplo para um paciente infartado em trata-mento intensivo. A dose diária pode ser fracionada em uma ou mais, porexemplo até 4, doses individuais.

Descrições das experiências e exemplos

Listagem de referência

p.f. ponto de fusão

min. minutos

MPRC Cartridge L-026-30; SI60 40-63μηι; Super Vario Flash; pressãomáxima 0,3 MPa (3 bar)

Gotec-LabortechnikGmbH

MPLC cromatografia líquida de pressão média

Exemplo 1: Cloridrato de 2-Amino-4-(4-aminofenila)-6-cloro-3,4-dihidroqui-nolina

<formula>formula see original document page 31</formula>

a) 2-Amino-6-cloro-4-fenilquinolina

Uma suspensão de 1,4 g de KOH em pó em 25 ml de acetonitri-la anidra agitada em uma atmosfera de argônio foi aquecida até entrar emebulição em condições de refluxo por 30 minutos e em seguida uma soluçãode 1,15 g de 2-amino-5-clorobenzofenona em 5 ml de acetonitrila anidra foiadicionada. A mistura foi fervida com condensador de refluxo por 12 horas.

O resfriamento foi seguido de despejamento em gelo, extração com acetatode etila, lavagem com água e remoção do solvente por destilação.p.f.: 123-125°C.

b) 2-Acetilamino-6-cloro-4-fenilquinolina

Uma mistura de 0,1 g de 2-amino-6-cloro-4-fenilquinolina e 8 mlde anidrido acético foi agitada a 70°C por 1 hora, o solvente foi removido pordestilação, o resíduo sólido foi agitado com água, e a substância cristalinafoi removida por filtração.p.f.: 178-182°C

c) 2-Acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenila)auinolina

200 mg de 2-acetilamino-6-cloro-4-fenilquinolina foram introdu-zidos aos poucos em 4 ml de HNO3 a 100% a 0°C e agitados a uma tempe-ratura de 0°C a 5°C por 30 minutos, e a mistura reacional foi despejada emágua gelada. Neutralização com NaOH a 2 N foi seguida de extração comacetato de etila e remoção do solvente por destilação. O resíduo sólido foifervido várias vezes com éter diisopropílico, e o solvente do filtrado foi eva-porado até a substância se separar como cristais,p.f.: acima de 180°C com decomposição.

d) 2-Amino-6-cloro-4-(4-aminofenila)quinolina1,8 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado em gotas auma suspensão de 0,59 g de 2-acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenila)quinolinae 0,29 g de pó de ferro, e em seguida a mistura reacional foi aquecida aorefluxo por 4 horas e filtrada enquanto quente. O solvente foi removido pordestilação, uma MPLC foi feita em um cartucho MPRC com uma mistura de10 partes em volume de diclorometano e 1 parte em volume de metanol, e asubstância foi obtida como um óleo viscoso amarelo.

e) 2-Amino-4-(4-aminofenila)-6-cloro-3,4-dihidroauinolina6,76 g de amálgama de sódio foram adicionados no curso deuma hora a uma solução de 255 mg de 2-amino-6-cloro-4-(4-aminofenila)quinolina em 3,4 ml de água e 22 ml de etanol com agitação. A mistura foiagitada por uma noite e decantada do Hg precipitado, e o solvente foi remo-vido por destilação à pressão reduzida. Depois de fazer uma cromatografiaem coluna MPLC em uma mistura de 10 partes em volume de acetato deetila, 5 partes em volume de metanol, 5 partes em volume de n-heptano, 5partes em volume de diclorometano e 1 parte em volume de amônia (con-centrada) e acidificação com um pouco de ácido clorídrico concentrado, osolvente foi removido por destilação e o resíduo foi induzido a cristalizar comum pouco de acetato de etila.p.f.: acima de 300°C com decomposição.Exemplo 2: Cloridrato de 4-(4-Aminofenila)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidro-quinolina

a) 6-Cloro-2-etilamino 4-(4-nitrofenila)quinolina

500 mg de 2-acetilamino-6-cloro-4-(4-nitrofenila)quinolina (com-posto 1 c) foram suspendidos em 10 ml de THF e, em uma atmosfera deargônio, adicionados aos poucos a 2,9 ml de complexo de borano-THF. Es-pumação foi seguida de formação de uma solução amarela. Depois de agi-tar à temperatura ambiente por 12 horas, a solução foi misturada com 5 mlde etanol e 2 ml de HCI concentrado e aquecida em um banho de água, res-friada e destilada para remover a água. O resíduo foi misturado com água,alcalinizado com NaOH a 2 N, extraído com acetato de etila e lavado comágua. O produto foi purificado por cromatografia MPLC usando um cartuchode MPCR com uma mistura de 1 parte em volume de acetato de etila, 2 par-tes em volume de tolueno. Um produto sólido amarelo foi isolado.p.f.: 145-150°C.

b) 4-(4-Aminofenila-6-cloro-2-etilamino)quinolina

254 mg de 6-cloro-2-etilamino-4-(4-nitrofenila)quinolina foramsuspendidos em 1,6 ml de diglima, e 9 mg de ftalocianina de ferro e 97 mgde 2-bromoetanol foram adicionados. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 3 minutos e em seguida 3,1 ml de uma solução de NaBH4 (emdiglima a 0,5 M) foram injetados. Ocorreu uma reação exotérmica e esta foimantida à temperatura ambiente com um banho de água. A mistura preta-esverdeada foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foimisturada com água e extraída com acetato de etila. O produto foi purificadopor cromatografia MPLC usando um cartucho de MPLC com uma mistura de1 parte em volume de acetato de etila e 1 parte em volume de tolueno. Oproduto foi dissolvido em um pouco de acetato de etila, acidificado com HCIetéreo, agitado à temperatura ambiente e filtrado com sucção,p.f.: 308-314°C

c) 4-(4-Aminofenila)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroauinolina

148 mg de 4-(4-aminofenila-6-cloro-2-etilamino)quinolina foramdissolvidos em 10,3 ml de etanol e 1,6 ml de água e, no curso de uma hora,3,6 g de amálgama de sódio/mercúrio foram adicionados. A mistura foi agi-tada por uma noite e decantada para remover o Hg precipitado, e o solventefoi destilada à pressão reduzida. Um pouco de ácido clorídrico concentradofoi usado para acidificar, o solvente foi removido por destilação, e o resíduofoi induzido a cristalizar com um pouco de acetato de etila.

p.f.: acima de 310°C com decomposição.

Exemplo 3: Cloridrato de 4-(4-Aminofenila)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidro-quinolina

<formula>formula see original document page 34</formula>

a) 6-Cloro-2-(N-acetila-N-etilamino)-4-(4-nitrofenila)auinolina

600 mg de 6-cloro-2-etilamino 4-(4-nitrofenila)quinolina (com-posto 2a) foram adicionados a 0,19 g de anidrido acético. A mistura foi fervi-da a 70°C por 4 horas e resfriada, e o anidrido acético foi removido por des-tilação. O resíduo foi misturado com água, extraído com acetato de etila elavado com água, e o produto foi obtido como um óleo amarelo.

b) 6-Cloro-2-dietilamino-4-(4-nitrofenila)quinolina

570 mg de 6-cloro-2-(N-acetila-N-etilamino)-4-(4-nitrofenila) qui-nolina foram suspendidos em 11,4 ml de THF e, em uma atmosfera de ar-gônio, adicionados aos poucos a 3,1 ml de complexo de borano-THF. Atemperatura aumentou para 30°C. Depois de agitar a temperatura ambientepor 3 horas, o solvente foi removido por destilação e o resíduo foi misturadocom 50 ml de etanol e 20 ml de HCI concentrado e aquecido em um banhode água, resfriado e destilado para remover a água. O resíduo foi misturadocom água, alcalinizado com NaOH a 2 N, extraído com acetato de etila elavado com água. O produto foi purificado por cromatografia MPLC usandoum cartucho de MPLC com uma mistura de 10 partes em volume de acetatode etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de dicloro-metano, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de soluçãoaquosa concentrada de amônio. Foi isolado um produto sólido amarelo,p.f.: 133-138°C.

c) 4-(4-Aminofenila)-6-cloro-2-dietilaminoquinolina

179 mg de pó de ferro foram adicionados a uma solução de 380mg de 6-cloro-2-dietilamino-4-(4-nitrofenila)quinolina em 12,7 ml de ácidoacético e em seguida 3,0 ml de ácido clorídrico concentrado foram adiciona-dos em gotas, e a mistura foi fervida a 70°C por 2 horas. O solvente foi re-movido por destilação, e o resíduo foi misturado com água e alcalinizadocom NaOH a 2 N. Esta fase aquosa foi extraída com acetato de etila. O pro-duto é um óleo viscoso marrom-escuro.

d) 4-(4-Aminofenila)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina

5,49 g de amálgama de sódio/mercúrio foram adicionados nocurso de 5 horas a uma solução de 250 mg de 4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-dietilaminoquinolina em 2,5 ml de água e 16 ml de etanol com agitação. Amistura foi agitada por uma noite e decantada para remover o Hg precipita-do, e o solvente foi destilado à pressão reduzida. O resíduo foi misturadocom água e extraído com acetato de etila. O produto sólido como um resí-duo pálido foi dissolvido em um pouco de acetato de etila, acidificado comHCI etéreo, agitado à temperatura ambiente e filtrado com sucção,p.f.: 128-134°C.

Exemplo 4: Cloridrato de N-(2-Dimetilaminoetila)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-ila)fenila]uréia<formula>formula see original document page 36</formula>

a) 0-(2-Nitrofenila)-N'-44(6-cloro-3^-dihidro-2-dietilaminoauinolin-4-ila)fe car-bamato

62 mg de 4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroqui-nolina (exemplo 3) foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano, e 46 mg decloroformiato de 4-nitrofenila foram adicionados. Um sólido precipitado deum curto período de tempo. Depois de agitar à temperatura ambiente por 3horas, o diclorometano foi removido por destilação. O produto foi isoladocomo um sólido pálido.

b) N-(2-Dimetilaminoetila)-N'-4-r(6-cloro-3.4-dihidro-2-dietilaminoguinolin-4-ila)fenilaluréia

105 mg de 0-(2-nitrofenila)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilami-noquinolin-4-ila)fenila]carbamato foram dissolvidos em 5 ml de THF. Em se-guida 21 mg de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina foram adicionados em gotas, e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi re-movido por destilação e o resíduo foi extraído com água e acetato de etila.

O produto foi purificado por cromatografia MPLC usando um cartucho deMPLC com uma mistura de 10 partes em volume de acetato de etila, 5 par-tes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorometano, 5 par-tes em volume de metanol e 1 parte em volume de solução aquosa concen-trada de amônia. O produto resultante foi misturado com água, HCI a 2 N eHCI a 10%, e a solução límpida foi Iiofilizada por uma noite. O produto foiobtido como um produto sólido higroscópico que foi dissolvido em um poucode acetato de etila, acidificado com HCI etéreo, agitado à temperatura ambi-ente e filtrado com sução.Rf = 0,57 (sílica-gel, éster acético glacial/metanoí/heptano/diclorometano/amônia 10:5:5:5:1)

1H-RMN (DMSO-d6): δ = 1,07(t,2H), 1,17(t,2H), 2,50(s,6H), 2,80(d,2H),3,13(q,2H), 3,30(m,1H), 3,57(m,1H), 3,70(m,1H), 3,83(q,2H), 4,39(m,1H),6,66(t,1H), 6,99(d,1H), 7,04(d,2H), 7,43(m,3H), 7,70(d,1 H), 9,11 (s,1 H)MS: m/z = 441 (m)+Dados farmacolóqicos:

Descrição do ensaio: determinação do efeito inibitório de NHENeste ensaio, foi determinada a recuperação do pH intracelular(pHj) depois de uma acidificação que ocorre mesmo em condições livres debicarbonato com NHE funcional. Para tanto, o pHj foi determinado usando ocorante fluorescente sensível a pH BCECF (Calbiochem, foi empregado oprecursor BCECF-AM). As células foram inicialmente carregadas comBCECF. A fluorescência do BCECF foi determinada em um espectrômetrode fluorescência proporcional (Photon Technology International, SouthBrunswick, N.J., EUA) com comprimentos de onda de excitação de 505 e440 nm e um comprimento de onda de emissão de 535 nm e convertida nopHj usando diagramas de calibração. As células foram incubadas em tam-pão NH4CI (pH 7,4) para a carga de BCECF (tampão NH4CI: NaCI a 115mM, NH4CI a 20 mM, KCI a 5 mM, CaCI2 a 1 mM, MgSO4 a 1 mM, Hepes a20 mM, glicose a 5 mM, 1 mg/ml de BSA; um pH e 7,4 foi ajustado comNaOH 1 Μ). A acidificação intracelular foi induzida pela adição de 975 μΙ deum tampão livre de NH4CI (vide abaixo) a alíquotas de 25 μΙ das células in-cubadas no tampão NH4CI. A subseqüente taxa de recuperação do pH foiregistrada por dois minutos com NHE1, cinco minutos com NHE2 e três mi-nutos com NHE3. Para calcular a potência inibitória das substâncias testa-das, as células foram inicialmente investigadas em tampões com quais ocor-ria recuperação total do pH ou absolutamente nenhuma recuperação. Pararecuperação total do pH (100%), as células foram incubadas em tampãocontendo Na+ (NaCI a 133,8 mM, KCI a 4,7 mM, CaCI2 a 1,25 mM, MgCI2 a1,25 mM, Na2HPO4 a 0,97 mM, NaH2PO4 a 0,23 mM, Hepes a 5 mM, glicosea 5 mM, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOH a 1 M). Para determinar ovalor de 0%, as células foram incubadas em um tampão livre de Na+ (133,8mM de cloreto de colina, 4,7 mM de KCI, 1,25 mM de CaCI2, 1,25 mM deMgCI2, 0,97 mM de K2HPO4, 0,23 mM de KH2PO4, 5 mM de Hepes, 5 mMde glicose, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOH 1 M). As substâncias a se-rem testadas foram misturadas no tampão contendo Na+. A recuperação dopH intracelular de cada concentração testada de uma substância foi expres-sa como percentagem da recuperação máxima. O IC50 da respectiva subs-tância para os subtipos de NHE individuais foi calculado a partir das percen-tagens de recuperação do pH usando o programa Sigma Plot.

O efeito inibitório (valores de IC5o) em NHE3 por vários compos-tos exemplificativos está detalhado na tabela abaixo:

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Claims (14)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 39</formula>nos quais os significados são:R1, R2, R3 e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou ciclo-propila-CH2-, ouR5 e R6formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,-5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um ou dois grupos CH2 podem sersubstituídos independentemente um do outro por NR12, enxofre, oxigênio, C(0)ouS02;R12 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C oucicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, OH, alquila tendo 1,-2, 3 ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;R7 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;R8e R9R10 e R11independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metil-piperazinila), 1-morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila que temindependentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados do grupode cloro, flúor, metila e metóxi;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; ouR10 e R11formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,- 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um, dois ou três grupos CH2 podem sersubstituídos independentemente um do outro por NR19, enxofre, oxigênio,C(0)ouS02;R19 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nosquais os significados sãoR1, R2, R3 e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2,alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5e R6independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou ciclo-propila-CH2-,ouR5 e R6formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,-5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros;R7 hidrogênio;R8 e R9independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, OH, alquila tendo 1, 2, 3ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;R10 e 11independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B-CO-,-C0NR14-0U-SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metil-piperazinila),1-morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila que temindependentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados do grupode cloro, flúor, metila e metóxi;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou-6 átomos de C; ouR10 e R11formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,-5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um grupo CH2 pode ser substituído poroxigênio ou NR19;R19 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,nos quais os significados sãoR1,R2, R3eR4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2,metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2lR5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, isopropila, CF3-CH2 oucicloalquila tendo 3,4,5 ou 6 átomos de C;R7 hidrogênio;R8e R9independentemente um do outro hidrogênio, Cl ou metila;R10 e 11independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1 ;B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metilpiperazinila), -C00R15, 0R16 ouNR17R18;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,- 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; ouR10 e R11formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,- 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, no qual um grupo CH2 pode ser substituído poroxigênio ou NR19;R19 hidrogênio ou metila;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

4. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 3, nos quais os significados sãoR1 e R3hidrogênio;R2e R4independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;R5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila;R7 hidrogênio;R8 e R9independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;R10 e 11independentemente um do outro RIS-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CONR14-;R14 hidrogênio ou metila;R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinila), -COOR15, OR16 ouNR17R18;R15, R16, R17 e R16independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou-6 átomos de C; ouR10 e R11formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4,-5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros no qual um grupo CH2 pode ser substituído porNR19;R19 hidrogênio ou metila;e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

5. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4, selecionado do grupo:-2-amino-4-(4-aminofenila)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina,-4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina,-4-(4-aminofenila)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina eN-(2-dimetilaminoetila)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-ila)fenilajuréia,e os sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

6. Composto da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5 parauso como medicamento.

7. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5para a produção de medicamento para o tratamento ou a profilaxia de en-fraquecimentos do impulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbiosrespiratórios associados ao sono, apnéias do sono, de ronco, de distúrbiosrenais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e de insuficiência re-nal crônica, de enfraquecimentos da função intestinal, de pressão sangüíneaalta, de hipertensão essencial, de distúrbios do sistema nervoso central, dedistúrbios resultantes de hiperexcitabilidade do SNC, epilepsia e espasmosinduzidos centralmente ou de estados de ansiedade, depressões e psico-ses, de estados isquêmicos do sistema nervoso periférico ou central ou deacidente vascular cerebral, distúrbios degenerativos do SNC, capacidade dememória reduzida, demência e mal de Alzheimer1 e de danos e distúrbiosagudos e crônicos de órgãos periféricos ou membros causados por eventosisquêmicos ou de reperfusão, de aterosclerose, de enfraquecimentos do me-tabolismo lipídico, de tromboses, de enfraquecimentos da função biliar, deinfestação por ectoparasitas, de distúrbios resultantes de disfunção endote-Iial, de doenças protozoárias, de malária, de estados de choque ou de dia-betes e danos tardios do diabetes ou de doenças nas quais a proliferaçãocelular representa uma causa primária ou secundária, para a preservação earmazenamento de transplantes para procedimentos cirúrgicos, para usoem procedimentos cirúrgicos e transplantes de órgãos e para manter a saú-de e prolongar a vida.

8. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5em combinação com outros produtos farmacêuticos ou componentes ativospara a produção de medicamento para o tratamento ou a profilaxia de en-fraquecimentos do impulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbiosrespiratórios associados ao sono, apnéias do sono, de ronco, de distúrbiosrenais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e de insuficiência re-nal crônica, de enfraquecimentos da função intestinal, de pressão sangüíneaalta, de hipertensão essencial, de distúrbios do sistema nervoso central, dedistúrbios resultantes de hiperexcitabilidade do SNC, epilepsia e espasmosinduzidos centralmente ou de estados de ansiedade, depressões e psico-ses, de estados isquêmicos do sistema nervoso periférico ou central ou deacidente vascular cerebral, de danos e distúrbios agudos e crônicos de ór-gãos periféricos ou membros causados por eventos isquêmicos ou de reper-fusão, de aterosclerose, de enfraquecimentos do metabolismo lipídico, detromboses, de enfraquecimentos da função biliar, de infestação por ectopa-rasitas, de distúrbios resultantes de disfunção endotelial, de doenças proto-zoárias, de malária, de estados de choque ou de diabetes e danos tardiosdo diabetes ou de doenças nas quais a proliferação celular representa umacausa primária ou secundária, para a preservação e armazenamento detransplantes para procedimentos cirúrgicos, para uso em procedimentos ci-rúrgicos e transplantes de órgãos e para manter a saúde e prolongar a vida.

9. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5isolado ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou ingredien-tes ativos para a produção de medicamento para o tratamento ou a profila-xia de enfraquecimentos do impulso respiratório e/ou de enfraquecimentosrespiratórios associados ao sono tais como apnéias do sono.

10. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5isolado ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou ingredien-tes ativos para a produção de medicamento para o tratamento ou a profila-xia de ronco.

11. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5isolado ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou compo-nentes ativos para a produção de medicamento para o tratamento ou a profi-laxia de distúrbios renais agudos ou crônicos, de insuficiência renal agudaou de insuficiência renal crônica.

12. Uso do composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 5isolado ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou compo-nentes ativos para a produção de medicamento para o tratamento ou a profi-Iaxia de enfraquecimentos da função intestinal.

13. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fór-mula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem uma ou mais das reivindicações 1 a 5.

14. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fór-mula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em combinação outros compo-nentes ativos farmacológicos ou produtos farmacêuticos.