TW200800903A - Substituted 2-amino-4-phenyldihydroquinolines, process for their preparation, their use as medicament, and medicament comprising them - Google Patents

Description

200800903 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代2-胺基-4-苯基二氫喹啉類之化合 物。包含此類化合物之醫藥品可用於預防或治療各種病症。 因此，此等化合物尤其可用於腎病症例如急性或慢性腎衰 竭、膽功能減損、呼吸障礙例如打鼾或睡眠呼吸中止或中風。 【先前技術】 • 目前所揭示之NHE3抑制劑係衍生自（例如）醯基胍類 (EP825178)、正葙基胺類（恥〇144164)、2-胍基-喹啉類 (WO0179186)或苯甲脒類（卿〇121582，w〇〇172742)之化合 物。鯊胺，其同樣的被描述為臓3抑制劑（Μ· D〇n〇witz等人，

Am· J· Physiol· 276 (Cell Physiol· 45): C136 - Π44)， 依目月ij所知並不像式I化合物係直接作用，而是經由間接的 機制作用’因而僅在一小時後達到其最大效用之強度。 四氫異喹啉作為亞型3之鈉-氫交換子（NHE3)之抑制劑係描 φ 述於(例如）專利申請案W003048129、W02004085404及德國申 請案102004046492· 8及102005001411. 9中。在專利申請案 W003055880中’相關的四氫異啥琳鹽類之化合物種類係描述 作為NHE3抑制劑。 目前令人驚訝地已發現，文中所述之式〗化合物同樣的 表現NHE3抑制劑之效力且同時具有有利的藥理學及藥物動 力學特性。 μ ΝΗΕ3係在各物種之體内中發現，特別是在膽、小腸及腎 臟中（LarryFliegel 等人，Biochem· Cell· Biol· 76: 735 200800903 —741，1998)，但在腦中亦有偵測到（Ε· Ma等人，

Neuroscience 79: 591 _ 603)。 【發明内容】 本發明係關於式I化合物 R10

其中各定義為：

Rl、R2、R3及R4相互獨立地為氫、f、C卜Br、I、CN、N〇2、 CF3、CH3-S〇2、具有i、2、3或4個C原子之烷基、丽2、丽-CH3 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氫、具有1、2、3、4、5或6個C 原子之烧基、CFrCH2-、具有3、4、5或6個C原子之環烧 基或壤丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4—、5-、6-、7-、 8-、9了或10-員環，其中一或二個⑶2基團可相互獨立地經 NR12、硫、氧、C(0)或SCb取代； R12為氫、具有1、2、3或4個C原子之烧基或具有3、4、 5或6個C原子之環烷基； R7為氫或具有1、2、3或4個C原子之烧基； R8及R9相互獨立地為氫、F、Cl、Br、0H、具有1、2、3 或4個C原子之烷基、CH3〇、CFs或CH3S〇2 ; R10及R11相互獨立地為R13-(CmH2m)-Bn，其中 7 200800903 為 0、1、2、3 或4; n為0或1 ; Β 為-CO-、-CONR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基、具有3、4、 5或6個C原子之環烷基、卜吡咯啶基、丨-哌啶基、- 甲基派°井基）、^嗎啉基、-C00R15、0R16、NR17R18或相互

獨立地具有1或2個選自氯、氟、甲基及曱氧基之取代基之 苯基； R15 R16 R17及㈣相互獨立地為氫或具有卜2、3、4、 5或6個C原子之垸基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7- 8-二9-或1〇-員環，其中一、二或三個cm基團可相互獨立 地經NR19、硫、氧、c⑻或s〇2取代； R19為氫、具有1、2、3或4個C原子之絲祕有3、4、 〇驭2個C原子之環烷基； 及/、w藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 R1、較佳的係給予式I化合物其中各定義為 ^、R2、R3及R4相互獨立地為氮、F、C1、Br CHs-S〇2、呈古！ 0 o 3 .，、有1、2、3或4個C原子之烷基、丽2、丽-CHs 或 n(CH3)2 ; 席R6相互獨立地為氫、具有工、2345或6個匸 豈、之燒基、CFs-CH2-、具有3、4、5或6個C原子之環燒 基或環丙基-CH2-，或 200800903 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5_、6-、7-、 8-、9-或10-員環； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫、F、Cl、0H、具有1、2、3或4 個C原子之烷基、CM)、CFs或CH3S〇2 ; R10及11相互獨立地為R13-(CmH2m)-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; % Β 為-CO-、-C0NR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基、具有3、4、—— 5或6個C原子之環烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-(4-曱基哌畊基）、1-嗎啉基、-C00R15、0R16、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氯、氟、曱基及曱氧基之取代基 之苯基； R15、R16、R17及以8相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及Rl 1與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 8_、9-或10 -員環，其中一 CH2基團可經氧或NR19取代； R19為氫或具有1、2、3或4個C原子之烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 特佳的係給予式I化合物其中各定義為 Rl、R2、R3 及 R4 相互獨立地為氫、F、Cl、Br、CN、CFs、 CHs-S〇2、曱基、乙基、NH2、NH-CH3 或 N(CH3)2 ; 9 200800903 R5及R6相互獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、cf3—CH2或 具有3、4、5或6個C原子之環烷基； R7為氮； R8及R9相互獨立地為氫、C1或甲基； R10及11相互獨立地為R13-(dO-Bn，其中 m為 0、1、2、3 或4; η為0或1 ; ⑩ Β 為-C0---C0NR14-或-SOr ; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烧基； R13為氫、甲基、具有3、4、5或6個C原子之環烧基、1-ϋ比咯σ定基、1-旅淀基、1-(4-曱基派u井基）、—c〇〇ri5、 或 NR17R18 ; 尺15、816、以7及818相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4_、5一、6、7一、 φ 8一、9一或1〇—員環，其中一 CH2基團可經氧或NR19取代； R19為氫或曱基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 特佳的係給予式I化合物其中各定義為 R1及R3為氩； R2及R4相互獨立地為氫或C1 ; R5及R6相互獨立地為氫、甲基或乙基； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或C1 ; 10 200800903 R10及11相互獨立地為R13-(CmIkn)-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0NR14-; R14為氫或甲基； R13為氫、曱基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、1-吼咯啶基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌畊基）、—⑶〇R15、〇R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烧基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 U—、β—、7一、 8-、9-或10-員環，其中一 CH2基團可相互獨立地經冊19取 代； R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 非常特佳的係給予式ί化合物其中各定義為 R1及R3為氫； R2及R4相互獨立地為氫或C1 ; R5及R6相互獨立地為氳、甲基或乙基； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或ci ; R10及11相互獨立地為R13-(CmH2m)〜Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; 11 200800903 B 為-C0NR14-; R14為氫或甲基； R13為氫、甲基或膽; R17及R18相互獨立地為氫、f基或乙基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氣醋酸鹽。 特佳的係給予選自下列之群之式I化合物: 2-胺基-4-(4-胺基苯基）—6—氯—3,4—二氫喹啉、 • 4一（4-胺基苯基）—6—氯—2-乙基胺基-3, 4-二氫喹啉、 4-（4-胺基苯基）—6—氯—2-二乙基胺基—3, 4-二氫喹啉及 N一（2一一甲基胺基乙基）-Ν’ -4-[(6-氯-3, 4-二氫-2-二乙 基胺基喧琳-4-基）苯基]尿素及其醫藥上可接受鹽類和 .三氟醋酸鹽。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R1、R2、 R3 及 R4 基相互獨立地為氮、F、Cl、B；f、cj\j、CFs、CH3-SO2、 具有1、2、3或4個C原子之烧基（例如甲基或乙基）、NH2、 _ 丽-CIL·或N(CH3)2者；特佳的式I化合物為該等其中ri及 R3為氫而R2及R4相互獨立地為氫、F、ci、βρ CN、Ch、 CH3_S〇2、甲基、乙基、、NH-CH3或阶❿者，例如氫或 C 1，在另一實施例中’較佳的式I化合物為該等其中R1、 R3 及 R4 為氫’而 R2 為 F、Cl、Br、⑶、cf3、CH3-S〇2、曱 基、乙基、丽2、丽-CH3或N(CH3)2者，例如ci。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中舫及肋 相互獨立地為氫、具有1、2、3、4、5或6個◦原子之烧基、 CFs-CH2-或具有3、4、5或6個C原子之環烷基者，或R5 12 200800903 及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5〜、6_、7_、8_、 9-或10-員環；在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等 其中R5及R6相互獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、CF3— 或具有3、4、5或6個C原子之烧基者，特別是礼、甲某戈 乙基，例如氫或乙基。 ^ 在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R7為氣 或甲基者，例如氫。 ' • 在一實施例中，較佳的式1化合物為該等其中肋及肋 基相互獨立地為氫、F、Cl、0H、具有1、2、3或4個(：原子 之烧基、CH3〇、CF3或CMO2者；特佳的式I化合物為該等其 中R8及R9相互獨立地為氫、C1或曱基者，特別是氣 例如氫。 笨基環上之NR10R11基可在鄰位、間位或對位與二氳異 啥琳基團相鍵結，例如於鄰位或對位，特別是於對位之位 置。 、、

• 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中Rl〇及RU 基相互獨立地為以3-(〇^)-Bp或R10及Rii與其相鍵結之氮 原子共同形成一4-、5-、6-、7-、8-、9-或1〇一員環，其中 一CH2基團可經氧或NR19取代，其中R19為氫 2、3 或4個C原子之烷基，特別是氫或甲基；在另二實施例中，較 仫的式I化合物為該等其中以〇及^1基相互獨立地為 R13-(CmH2m) 一 Bn 者。 在一實施例中，較佳的式！化合物為該等其中〇、 1或2者，例如〇或2。 13 200800903 在一實施例中’較佳的式〖化合物為該等其中η為〇者； 在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中η為1者。 在一實施例中’較佳的式I化合物為該等其中Β為 -C0NR14-者’其中R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個0 原子之烧基，特別是氫或甲基，例如氫。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R13為氫、 甲基、乙基、異丙基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、 I·-比洛咬基、1-旅啶基、丨―（4—曱基哌畊基）、—c〇〇R15、〇R16 或NR17R18者，其中ri5、R16、R17及R18相互獨立地為氫或 具有1、2、3、4、5或6個C原子之烧基；在另一實施例中， 較佳的式I化合物為該等其中R13為氫、甲基*NR17R18者， 其中R17及R18相互獨立地為氫或具有丨、2、3、4、5或6^c 原子之烧基’特別是氫、甲基或乙基，例如甲基；特佳的式 1化合物為該等其中R13為氫或二曱基胺基者。 右式I化合物含有一或多個不對稱中心，其可相互獨立 地具有S或R構形。該等化合物可為光學異構物、非對映異構 物、外消旋之形式或其所有比例混合物之形式。 本發明包括式I化合物之所有可能的互變異構物形式。 本發明進一步包括式I化合物之衍生物，例如溶劑化物 如水合物及醇加成物、酯類、前藥及其他式I化合物之生理 上了接X衍生物及式I化合物之活性代謝物。本發明同樣的 包括所有的式I化合物之晶體修飾物。 燒基可為直鏈或支鏈。此亦可應用於當其具有取代基或 有其他基之取代基發生時，例如於氟烷基或烷氧基中。烷基 14 200800903 之=例有曱基、乙基、正丙基、異丙基(=卜甲基乙基）、正 丁基盆異丁基（士甲基丙基）、第二丁基（=1—甲基丙基）、第 卜二甲基乙基）、正戊基、異戊基、第三戊基、 新戍基或己基。較佳的烧基有甲基、乙基、 正丁基、第三丁基、正戍基、正己基。 /、内土 ，燒基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 環辛基。在環垸基上之一或多個CH2基團 N-烧基（例如腦3)取代。此亦可應用於環烧基曱基上。 NR5_之實例有嗎淋、料咬、心定、d㈣、n—甲基 哌畊、吡咯啶-2’、吡咯啶_2,5_二_ 恤、游一甲基咏 甲基 二!-甲基味叫4_二明，特別是啊及… 广NR腦，實例有嗎琳吻各咬,、终" 基旅喷、鱗义-2,、t终2, 5二酮、杨定、3_甲基 -呩唑％、呩.坐哫一2、酮、"基咪唑啶_2_酮、咪唑啶— 甲基咪杯2,4_二酮，特別是州―2,5_二酮及 咪唑叹-2’4-二酮，例如咪唑啶_2,4_二酮。 在烧基中末端的CH3基團亦禎兔Γΐί πα & 應理解為Μ基團。亦視為既早位，且就此而論， :艾二差:如環烷基或R i，作為組成出現一次以上 則變^之疋義在每次發生皆為相互獨立的。 班口物包含一或多種酸性或驗性基團，或一或多 個驗性胸，則本發明亦包括對應的纽上或毒理學上可接 15 200800903 受之鹽類，特別是醫藥上可用之鹽類。因此，式i化合物可 在酸性基團上去質子化及用作例如鹼金屬鹽類，較佳地為鈉· 或鉀鹽，或為銨鹽，例如帶有氨或有機胺或胺基酸之鹽類。 因為式I化合物通常包含至少一個驗性基團，其亦可與下列 酸製備成生理上可耐受之酸加成鹽形式：無機酸例如鹽酸、 硫酸、磷酸，或有機酸例如醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、 丙一酸、曱％酸、延胡索酸。就此而論適合的酸加成鹽為所 有樂理上可接受酸（此基團亦指生理上可接受之陰離子）之 鹽類’例如i化物，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬 酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸 鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、麵胺酸鹽、甘油 鱗酸鹽、馬來酸鹽、帕莫酸鹽，以及三氟醋酸鹽。 本發明亦關於下述製備式I化合物之方法： 本文中所述之其中R10及R11為氫的式丨化合物，例如可 由式II之喹啉衍生物開始藉由還原成對應的式比之3, 4一二 氫啥淋來製備

其中取代基Rl、R2、R3、R4、R5、R6、盼及肋係如上所述。 將式II之啥琳衍生物還原成對應的式la之3, 4-二氫喧琳，例 如可使用鈉汞合金（US3, 538, 1〇1)來進行。 另外的式I之本發明化合物可由式la之本發明化合物來 16 200800903 製備，例如藉由熟習技術者已知之方法在苯基的胺基基團上 進行衍生。在這些其情況下，例如，化合物13之胺基基團係 與式R10-L及/或R11-L之烷化劑、醯化劑或磺醯化試劑反 應，有利的係在助劑鹼（例如nb咬、三乙胺或亨林格氏驗 (Hiinig’s base))的存在下，以熟習技術者已知之方法來進 行。同樣地，適合使用式rio-noo及/或im-N=O0之異氰 酸鹽，以熟習技術者已知之方法製備對應的式lb或lc之尿素 衍生物

其中取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 及 R11 具有上述所指之定義，但R10及R11不為氫，而L為F、C1、 Br、I、-〇R、-〇C(〇)R 或_SR，其中 R 為具有卜 2、3、4、5 或6個C原子之烷基，例如曱基或乙基’且當βΚ(0)一 時，L可為-SR。亦可逐步進行反應，例如製得和分離出式 lb之本發明單取代化合物及/或隨後進行反應得到式1c之 雙取代化合物。 式II化合物可藉由熟習技術者已知之方法以苯基上的 胺基基團之衍生作用類似地轉變成式I〗la或之化合 物， 17 200800903

其中取代基 R1、R2、R3、Μ、R5、R6、R8、R9、R10 及 Rll 具有上述所指之定義，但RIO及Rll不為氫。

在此方法中所得到的且其中R10及R11之定義不為氫之 式Ilia或111b喧I衍生物，隨後以已知之方法（例如以鈉 汞合金）還原成對應的式lb或lc之本發明3, 4-二氫喹啉衍 生物

其中取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 及 R11 具有上述所指之定義，但R10及R11無為氫。 上述所用的式II之苯胺，較佳地係藉由將對應的式IVa 之硝基化合物還原來製得 18 200800903

其中取代基R、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9具有所指之定

義◊還原可藉由熟習技術者已知之方法，例如以催化性氫化 作用或以無機還原劑(例如以鐵粉及鹽酸之冰醋酸溶液）來 進行。 其中R5及R6為氫之式IVa化合物，例如可藉由將式V 之化合物以鹼性縮合與乙腈反應來製備（I.A. Nicolls等人， Life Sciences 53，343-347 (1993))，得到式 IVb 化合物，

其中Rl、R2、R3、R4、R8及R9具有上述之定義，且Y為氫 或 N〇2 〇 其中Y為氫之式IVb化合物可藉由其中R5及R6為氫 之經確基取代的式IVa化合物來轉化。 其中R5及R6不為氫之式I Va化合物，例如可藉由式 VI之喹啉衍生物與式VII之胺之親核性交換反應來製得 19 200800903

JVc =、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9M 代作用之離去基，例如氣、;礙親核性取 ^ 乳展 T本石貝酸基、甲碏酸基、二 氟=基、具有^卜㈠或⑷原子之炫氧基； 如乙乳基、&基氧基例如苯氧基或R，S(QV，其中 2其而R’魏基，較佳地為具有卜2、3或4個c原子之二 ς列如甲基’而Μ為氫或金屬，特別是鹼金屬或鹼土金； 鋰，或化合物VU為格任账咖d)化合物彳 或微波爐1^之溫度’可能的話係建議使用殺菌爸 於壓躺式1祕射類似地藉由 奶::::；，：合物可藉由石肖化反應轉變為其中 化人物vf_；為氧之式1Va之經石肖基取代化合物。 式πιΓ化^ 热習技術者已知之方法來製備，例如由 氣化於，例如藉由無機酸氣化物（如三氯氧化磷、二 %或五氣化鱗）之作用得到其中X為π之式VI化合物： 20 200800903

而2 其中R1、R2 為OH基團。

广7不為氫之式!化合物可以已知之方法由熟習技術 2已知之化合物（例如於Helv. Chim.社197〇,讥89 中之化合物）開始來製備。 化 a 物Rl〇-Hal、Rn—Hal、Rio—n=〇0、及式 V VH及VIIHb合物可由購f或可藉由類似文獻巾所述之方 法及熟習技術者已知之方法來製備。 產物及/或中間物之後續處理（若需要）及純化係使用常 用的方法，例如萃取、層析或結晶及常用的乾燥來進行。 其已顯不式I化合物可為優良的鈉—氫交換子（NHE)，特 別是亞型3之鈉-氫交換子（NHE3)之抑制劑。 因為其丽E-抑制特性’式I化合物特別適合用於預防及 治療因NHE活化作用或活化的丽E所造成之疾病，以及其次因 NHE相關相傷所造成之疾病。 式I化合物亦可用於治療及預防其中僅部份抑制NHE之 疾病，例如使用較低劑量。 .本發明化合物之用途係關於預防及治療獸醫及人類醫 學上之急性和慢性疾病。 因為其樂理效用，式I化合物特別適合用於改善呼吸驅 21 200800903 動力。、因此其亦可用於治療呼吸狀況減損如（例如）在下列臨 床症狀及疾病中可能發生者：中樞啤吸驅動減損（例如中柩 生睡^呼吸中止、嬰兒猝死、術後缺氧）、與肌肉有關的呼 吸2損長期通氣後之呼吸減損、與適應高海拔有關之呼吸 減指、阻塞性及混合型之睡眠呼吸中止、帶有缺氧之急性及 慢性肺疾病及高碳酸血症。 此外、’此等化合物增加上部氣道肌肉之張力，因而抑制 _ 打If Θ尊化a物目此可有利地用於製造供預防及治療睡眠 呼吸中止及與肌肉有關的呼吸減損之醫藥品，及用於製造供 預防及治療打軒之醫藥品。 式I之NHE抑制劑與碳酸酐酶抑制劑（例如乙醯氮胺 (acetazolamide))之組合同樣地可能證實為有利的，後者帶 來代β射性酸巾毒並因而本身增加呼吸活性，*使得效用增加 及減少使用活性成份得以達成。 —本發明化合物’因為其職3_抑做用，而保留細胞能 # 4 其在雜及致錄事件巾會快速減賴而造成細

胞扣害或細胞死亡）。就此而論，在ΝΗΕ3抑制劑的影響下， 在近端小管中耗費多能量之ΑΤΡ消耗納吸收暫時中止:使細 胞因而能存活於急性致病源、缺血性絲性的狀況下。此等 化合物因而適合（例如）作為治療缺錄損傷（例如急性腎衰 竭）之醫藥劑。此等化合物進_步亦適合用於治療因蛋 排泄增加而導致慢性腎衰竭之所有慢性腎病症及腎炎類、 型。因此’式I化合物適合用於製造供治療糖尿病後期傷宝、 糖尿病腎病變及慢性腎病症，特別是與蛋白質/白蛋白排I 22 200800903 增加有關之腎發炎（腎炎）m :r=^===:: 再灌注或由發炎狀綠洸吉μ 狀心汉/ 4由繽發性

係由腸蠕動不足，：;在(二斤=)。此等併發症可能(例如) 有關或腸活動大崎=^ _後觀察到，與便秘 本發明化合物可_膽結石之形成。 注所抑制劑一般係適合用於治療由缺灰及由再灌 之醫ί發明化合物’因為其藥理特性係適合作為抗心律不整 2其心臟保護組份’趣抑制劑非常適 和用於治療心絞痛，在此情況中 刺或人1預防性地降低與缺 /、係抑 生理過程（特別是由缺血所引起之心律7整:^;關之病理 上缺氧及缺血狀況之保護效應，本' 因= 合物因可抑制細胞咖交換機制，而可 用之式1 =引仏紐或慢_傷仏錢次要由料^有= 明亦關於作為手術期間之醫藥劑之用途。因此，本 :口物可用於器官移植，在此情況中，化 雨及移_ _於賴捐贈者之Μ、例如於治療或== 200800903 於生理浴液期間保護移除 間先以式I化合物職療，s ’以及移植至器官受贈者期 該 劑 臟二====， 狀二=r，：== 合物 其對抗缺血利起的損傷之保 亦適合用作治療神經系統(特別侧缺血之 用於（例如）治療中風或腦水腫。 ” η ° 因為人類組織及器官之聰抑 血及再灌注所造成之損傷，亦保護如該等用二文二^ =療及自體免疫疾病治療之醫_之細胞毒性效應 合給藥適合用於降低或抑制治療之細胞毒性i :二【，抑制劑共同藥物治療使其額外地可加細胞毒 之給劑及/或延長以此等藥劑之醫療，而降低細胞 =性效應’特獻^臟毒性。此細胞毒性治療之利 藉由與ΝΗΕ抑制劑組合而大大地增加。 ” ’、皿可 份之別適合用於改善具有不欲的心臟毒性組 -般而言，本文所述之臟抑侧可有利地與其他 可調節胞内pH之化合物、適合作為碳酸㈣酵素群之抑制劑 24 200800903 或鈉-依賴氯化物-重碳酸交換子⑽E))之抑^及子與(= :NHE亞型具有抑制效應之其他眶抑制劑組合，作為組合^ 伴，因為其可促進或調節如本文所述口夕 關的PH-_效應。 則^理上相

、依照其對抗缺血㈣起的損傷之保護效用，此等化 適合作為治療神經系統（特別是中樞神經系統）缺血之酸 藥劑’、適合（例如）用於治療中風或腦水腫。 W 弋化a物亦適合用於治療及預防因中樞神經系統過产 興奮所引紅雜及觸，特別是驗治療癲翻症、中= 性引發之僵±性及陣發性痙攣、精神㈣、焦慮病症及精神 病。本發明之丽Ε抑制劑就此點而論可單獨使用或與其他具 有抗癲癇性之物質或抗精神病活性成份，或碳酸酐酶抑制 知1(例如與乙|&氮私）及與另外的丽ε抑制劑或鈉—依賴氣化 物-重碳酸交換子（NCBE)組合使用。 此外，式I之本發明化合物同樣的適合兩於治療各類型 之休克，例如過敏性、心因性、低血容量性及細菌性休克。 式I化合物同樣的可用於預防及治療血栓病症，因為， 作為ΝΗΕ抑制劑，其成抑制血小板本身之凝集。此外，其能 抑制或預防在缺血及再灌注後所發生之發炎及凝集介質（特 別是溫韋伯氏（von f i 1 i ebrand )因子及血栓選擇素蛋白）之 過度釋放。因此其可降低及去除血栓及發炎相關因子之病理 效應。本發明之NHE抑制劑因此可與另外的抗凝劑及/或血 栓溶解活性成份組合，例如重組或天然的組織血纖維蛋白溶 25 200800903 原活化劑、鏈激酶、尿 _子拮抗劑、具劑、 “hromboxane}受體拮抗劑工子’:月血板烷 (clopidogrel)、噻氯匹 口子拉抗劑、氯格雷 制劑與NCBE抑制气及/_ r^ldlne)等。本發明麵抑 胺）之組合使用為“二(例如與乙醯氮

列的抑抑制劑另外值得注意的為對細胞增生之強 例如纖維母細胞增生及血管平滑肌細胞 化合物因此適合用作其中細胞增生代表主要或次要 =因之疾病之有價值㈣療劑，且因此可用作抗動脈硬化 別、抗慢^衰竭、癌症之_。其因此可用於治療器官（例 如心臟及丽列腺）之肥大或過度增生。式j化合物因此適合用 於預防及治療心臟衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)及用於治療 及預防雨列腺過度增生或前列腺肥大。 NHE抑制另外值得注意的為阻滯或預防纖維化病症。其 因此適合作為治療心臟纖維化及肺纖維化、肝纖維化、腎纖 維化及其他纖維化病症之良好藥劑。 因為在原發性高血壓中題E顯著地增加，所以式I化合物 適合用於預防及治療高血壓及心血管病症。就此點而論其可 單獨使用或與適合治療高血壓及治療心血管病症之夥伴組 合。因此，例如一或多種具有類-嗟冠作用之利尿劑、亨氏 ¥利尿劑、.固嗣及擬盤固嗣枯抗劑例如氯氯π塞嗪 (hydrochlorothiazide)、吲達帕胺（indapamide)、泊利噻 嗪（polythiazide)、呋塞米（furosemide)、吡咯他尼 26 200800903 (piretanide)、托拉塞米（f〇rasemide)、布美他尼 (bumetanide)、阿米洛利（amii〇ride)、氨苯蝶口定 (triamterene)、螺内酯（Spirono iact〇ne)或艾波隆 (eplerone)可與式I化合物組合。再者，本發明之丽E抑制劑 可與舞拮抗劑例如維拉帕米（verapamil)、地爾硫卓 (diltiazem)、氨氣地平（ami〇dipine)或硝苯地平 (nifedipine)及與ACE抑制劑例如雷米普利（ramipril)、依 那普利（enalapril)、賴諾普利（iisin〇pTii)、福辛普利 (fosinopril)或卡托普利（capt〇prii)組合。其他有利的組 合夥伴有/3-阻斷劑例如美托洛爾（met〇pr〇l〇l)、沙丁胺醇 (albuterol)等，血管收縮素受體及其受體亞型之拮抗劑例 如洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、纈沙垣 (valsartan)、奥馬曲拉、傑若曲拉 (gernopatrilat)，内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、腺核苷受 體促進劑、鉀通道抑制劑及活化劑例如格列本脲 (glibenclamide)、格列美脲（giimepiride)、重氮氧化物 (diazoxide)、克羅卡林（crom〇kal im)、米諾地爾（minoxidi 工） 及其衍生物、粒線體-ATP敏感鉀通道（mitoK(ATP)通道）之活 化劑、其他鉀通道抑制劑例如Kvl. 5等。 因為其抗發炎效用，本發明之NHE抑制劑可用作抗發炎 藥。就此點而論，機理上值得注意的為抑制發炎介質之釋 放。因此，此等化合物可單獨使用或與抗發炎藥組合用於預 防或治療慢性及急性發炎病症。使用上有利之組合夥伴為米負 固醇及非類固醇抗發炎藥。 27 200800903 另外已發現，ME抑㈣對血清脂蛋白顯示有利的效 應。因此其可藉由絲病因風險因子用於預防或㈣動脈硬 化之病灶。這些不僅包歸發性高鼓症亦包括某些續發性 的尚脂血症如（例如）其發生與糖尿病有關者。此外 制劑使代謝異常所引起之梗塞_降低，及制是使發生的 梗塞大小及其嚴重度顯著下降。式㈣耶抑制劑因此^有利 的用於製造供治療高膽固醇血症之醫藥品；製造供預防動脈 硬化形成之醫藥品；製造供預防及治療動脈硬化之醫藥品； 製造供預防及治療膽固醇量升高所引發之疾病之醫藥品；製 造供預防及治療时功能異常所引發之翻之醫藥品ϋς 供預防及治療動脈硬化所引發之高血壓之醫藥品，·製造供預 防及治療動脈硬化所引發之血栓之醫藥品；製造供預防及治 療高膽固醇血症及内皮功能異常所引發之缺血性損傷及缺 血後再灌注損傷之醫藥品；製造供預防及治療心肌肥大及心 肌j和充血性心衰竭（CHF)之醫藥品；製造供預防及'治療高 ，固醇血症内皮功能異常所引發之冠狀動脈痙攣及心肌梗 塞=醫藥品；與降血壓物質組合用於製造供治療該等病症之 W蕖un，較佳地係與企管收縮素轉化酵素（ac£)抑制劑及血 管收縮素受體拮抗劑組合。式丨之丽£抑制劑與降低血脂量之 活1±成伤之組合，較佳地係與c〇A還原酶抑制劑（例如洛 伐他/丁（lovastatin)或普伐他、;丁（pravastatin))組合，其中 後者帶來降血脂效用並因而增加式！之丽以中制劑之降血脂 性貝，係代表具增進效用及降低活性成份用量之良好組合。 因此，NHE抑制劑產生有效的保護使各種器官免於内皮 28 200800903 損害。因為該對抗内皮功能異常症候群之血管保護作用，腿 抑制劑為預防及治療冠狀動脈瘦攣、调真 &手砑垅血官疾病，特別是 間歇性跛行、動脈硬化形成及動脈硬化、左 至力巴大、擴張 型心肌病及血栓病症之有價值的醫藥劑。 八 NHE抑制劑另外適合用於治療非胰島素麵之糖尿病 (NIDDM)，在此情況中例如騰島素抗性可受到克制。就此而 論，為了增進抗糖尿病效力及本發明化合物效用之口併 • ㈣雙胍（例如二甲雙脈（耐如―）組合、與抗糖I病石黃 尿素（例如格列苯脲（glyburide)、格列美脲 (―glimepiride)、甲苯石黃丁脲（tolbutamide)等）組合、與葡 萄糖苷酶抑制劑組合、與PPAR促進劑（例如羅格列酮”甫 (rosiglitazone)、吡格列酮（pioglitaz〇ne)等）、與不同投 藥开》式之胰島素產品組合、與DB4抑制劑組合、與胰島素敏 化劑組合或與氨茴苯酸（meglitinide)組合，係為有二的。 除了敏銳的抗糖尿病效用，NHE抑制劑抵消糖尿病後期 • 併發症之發展並因而可用作預防及治療糖尿病後期傷害（例 如糖尿症腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病^^ 尿病心肌病及其他因糖尿病所引起之病症）之醫藥劑。夂就此 而論其可有利地與上列NIDDM治療中所述之抗糖尿^醫藥劑 組合。就此點而論，與有利的胰島素劑型組合特別重要。 除了保護急性缺血事件及隨後同等急性壓迫再灌注之 效用外’ NHE抑制劑亦直接顯示對抗整個哺乳動物其與慢性 逐漸老化過程之表現有關，且亦與血液供應不足之急性狀況 無關及在正常及非缺企的狀況下亦可能發生之病症及損傷 29 200800903 之治療上可利用效應。這些目前能聰£抑侧治療之病 理、在長期老化細内所5|發與年齡有關之表現，例如疾 ^、失效及社，為基本上因生命器官及其功能之年齡相關 2所造紅雜及損傷，且在生物體之絲上變得越來越 室要。

料齡相關的功能減損、與器官耗損之年齡相關表現之 有關病症，例如，為血管對_及舒張反應之科當回應及 ^應"在此血管對收縮及舒張刺激之反應中（其為心血管系 j因而為生命和職之基本触）與年齡相關的衰退可蹲 1:=Τί消除或降低。_管反應之重要功能 非恭明顯的能以臟抑制劑消除。臓乂 =療及預防年齡有關的内皮功能異常:=|: mNHE抑制劑除了非常適合用於治療及預 ::充:性心衰竭(CHF)外，並適合用 : 興平齡有社各_癌症。 μ疋預防 素受=，壓醫藥品例如ACE抑制劑、血管收縮 因此適合之組合，亦可考慮。幻化合物 及延長生命同時:持變化及用嗔 交換二為有效的胞内鈉-質子逆向轉運子㈤Η 撼尿病等)中4忒？=病症(原發性高血壓、動脈硬化、 、谷易測1的細胞内亦會提高，例如在紅血 30 200800903 球、血，t板。或白血球中。本發明所用之化合物因此適合用作 良好及簡2的科學工具’例如其作為診斷伽麟診斷及辨 另J特定的同金壓類型’以及動脈硬化、糖尿病及糖尿病晚期 併發症、增生性病症等。 腿抑制劑另外適合料治療由細g及由原生動物所引 起之疾病（人類及獸醫的）。在原生動物所引起的疾病中，特

別可提及的有人類之瘧疾及雞之球蟲疾病。 此等化合物亦適合作為用於控制人類醫學及獸醫和農 作物保護之吸食性寄錢之_。就此㈣，較佳的係於人 類醫學及獸醫中用作抗吸血性寄生蟲之藥劑。 該等化合物因此係有利地單獨使用或^其他醫藥劑或 活性成份組合祕製造供治療或驗下列疾狀醫藥品：咬 吸驅動減損、睡眠有關的和及病症、睡眠呼吸中止、 J性=腎病症、？性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸觀 二姐：血[，原叙性冋血壓、中樞神經系統病症、因CNS過 淑、癲癇及中樞性痙攣或焦慮症狀、憂鬱 :=注:㈣之週邊器官或四肢之急=性^ 二=::t/r程中移植器官之保存及儲存、用於外 克症狀或糖尿病及糖尿病 200800903 作為ΐ:::::'關於式1化合物及其醫藥上可接受鹽類 醫藥類、獸醫或植物保護用途之藥劑/ 可接受鹽類；以^匕3 一有效量之式I化合物及/或其醫藥上 備物，其係單獨包獸醫或植物保護用途之醫藥製 接受鹽類或鱼效I之式1化合物及/或其醫藥上可 包含式ί化人 活性成份或醫藥劑組合。 如）以口服、非^或其醫藥上可接受鹽類之醫藥劑可（例 人、皮下或以適$透靜』脈内:直腸、鼻内、以吸 照各別病症之^牙—胃#型來給藥’較佳的給藥係依 藥賦形劑共物可單獨使用或與醫 上。醫藥醫或人《學及農作物保護 一般每劑量單位/1 性成份及/或醫藥上可接受鹽類， p早位之量係從〇.〇1 mg至1 g。 的醫業基礎上係熟知適 錠劑賦形劑及复仙〜础。咏j洛劑、凝膠成形物、栓劑基底、 劑、乳化劑、防=性成份之載劑外，例如抗氧化劑、分散 亦可使用。 θ味逼遮蔽劑、防腐劑、增溶劑或色素 就口服給藥之士々 添加劑，例如# ^ "亥等/舌性化合物係與適合此目的之 方法轉變成適合^増/谷劑或惰性稀釋劑混合，並以習用之 性、醇類或油性=型，例如錠劑、膜衣錠、硬式膠囊、水 膠、氧化鎂、碳酸=了：：之惰性載劑之實例有阿拉伯 、'、件S欠鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉（特別 32 200800903 料或靜脈内給藥，储所用之活性化合物， 、目的之物貝例如增溶劑、乳化劑或另外 的賦形劑’轉變為溶液、懸浮液或乳液。

#適:的：w劑之實例有：水、生理食鹽水或醇類例如乙 醇丙醇甘油以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖溶液，或 所提的各種溶劑之混合物。 適a以氣務或噴霧形式給藥之醫藥調配物有例如將式 I活性成份溶於醫藥上可接受_巾（例如，制是乙醇或 水或此等溶劑之混合物）之溶液、懸浮液或乳液。該調配物， 若需要，亦可包含其他的醫藥賦形劑（例如介面活性劑、乳 化劑及女疋劑）以及推進氣體。此製備物通常包舍活性成份 之濃度約〇· 1至10，特別是約〇· 3至3%之重量比。所欲投 予之式1活性成份之劑型及投予之頻率係依照所兩化合物 之效力及作用期間而定；此外亦依所欲治療之疾病之性質及 嚴重度，以及依照所欲治療的哺乳動物之性別、年齡、體重 及個體反應而定。 平均而言，對體重約75 kg之病患其式I化合物之每曰 劑量約至少〇· 001 mg/kg，較佳地〇· 1 mg/kg，至高30 mg/kg， 較佳地1 fflg/kg之體重。就急性狀況，例如立即於高海拔窒 息後，較高的劑量亦可能是必需的。每天高至300 mg/kg可 能是必須的，特別是以靜脈（Lv·)給藥，例如加護中梗塞之 33 200800903 病患。每曰劑量可分成一或多個單位劑量，例如高至4個單 一劑量。 實驗及實例說明 所用縮寫之列表： m.p. 熔點 min. 分鐘 MPRC 濾心 L-026-30 ; SI60 40-63pm ; Super Vario Flash ; φ 最大壓力 3 巴（bar)，G0tec-Labortechnik GmbH 公司 MPLC中壓液態層析 【實施方式】 實例1: 2-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫喧琳鹽酸鹽

a) 2-胺基-6-氯-4-苯基喹啉 將1.4 g Κ0Η粉末溶於25 ml無水乙腈之懸浮液於氬氣壓下攪 拌及於回流條件下加熱沸騰30分鐘，然後加入115 §的2一 胺基-5-氯二苯曱酮之5 ml無水乙腈溶液。將混合物以回流 冷凝器沸騰12小時。冷卻後接著到入冰，以醋酸乙酯萃取， 以水清洗並蒸德移除溶劑。 m.p. ： 123-125〇C. b) 2-乙醯基胺基—β—氯—4—苯基喹啉

34 200800903

水授摔’並將結晶物質過渡出。 m.p. ： 178-182〇C c) 2-乙醯基胺基-6—氯—4-(4-硝基苯基）啥琳 將200 mg的2-乙醯基胺基—6—氣-4-苯基喹啉分次加到 〇°C之4 ml的100%強度的丽〇3中，並於(^(^^(^攪拌卯分 鐘’以及將反應混合物倒入冰水中。以2n NaOH中和，接著 以醋酸乙酯萃取並蒸餾移除溶劑。將固體殘餘物以異丙醚沸 騰數次，蒸發濾、液之溶劑直到物質以晶體分離出。 m· ρ· ·· 180°C以上分解 d) 2-胺基-6-氣-4-(4-胺基苯基）喹啉 將1.8 ml濃鹽酸逐滴加到〇· 59 g的2-乙醯基胺基-6一氯 -4-（4-硝基苯基）喹啉及〇· 29 g的鐵粉懸浮液中，然後將反 應混合物加熱回流4小時並趁熱過濾。蒸餾移除溶劑，於MpRC 濾心上以10倍體積之二氯甲烧及丨倍體積之曱醇之混合物進 行MPLC，得到黃色黏稠油狀物之物質。 e) 2-胺基-4-(4-胺基笨基）-6-氯-3, 4-二氫哇、琳 將6· 76 g鈉汞合金於一小時的期間加到255呢的2—胺基 -6-氯-4-(4-胺基苯基）喹啉之3·4 ml水及22…乙醇溶液 中’同時攪拌。將混合物攪拌至隔夜並由取沉澱中倒出上清 液，減壓下瘵餾移除溶劑。以倍體積之醋酸乙酯、5倍體 積之甲醇、5倍體積之二氣曱烷及〗倍體積之氨（濃）之混合物 進行MPLC官柱層析後，以少量濃鹽酸酸化，蒸餾移除溶劑並 將殘餘物以少量醋酸乙酯進行結晶。m p : 3⑽。〇以上分解 實例2 · 4-(4-胺基苯基）—6-氯_2-乙基胺基—3, 4-二氫喹啉 35 200800903 鹽酸鹽 a)6-氯-2-乙基胺基4-(4-硝基苯基）喹啉 將500 mg的2-乙醯基胺基-6-氯-4-(4-石肖基苯基）啥琳 (compound 1 c)懸浮於1〇 ml的THE中，於氬氣下分次加入2. 9 ml硼烧-THF複合物。起泡接著形成黃色溶液。於室溫下攪拌 12小時後，將溶液與5 ml的乙醇及2 ml的濃HC1混合並於水 浴中加熱，冷卻及蒸餾移除水。將殘餘物與水混合，以2N NaOH使其呈驗性，以醋酸乙g旨萃取並以水清洗。使用mprc 濾心以1倍體積之醋酸乙酯及2倍體積之甲苯之混合物藉由 MPLC層析純化產物。分離出黄色固體之產物。 m· ρ· : 145-150°C· b ) 4-(4-胺基苯基）-6-氯-2 -乙基胺基唉琳 將254 mg的6-氯-2-乙基胺基_4-(4-石肖基苯基）啥琳懸 浮於1.6 ml的二乙二醇二甲醚（diglyme)中，並加入9 mg的 鐵酞菁（iron phthalocyanine)及97 mg的2-溴乙醇。將混合 物於室溫下攪拌3分鐘，然後注射3·1 ml的NaBH4溶液（0.5M 之二乙二醇二甲醚溶液）。有放熱反應發生，以水浴保持在 室溫。將綠黑色的混合物於室溫下攪拌4小時，將混合物與 水混合並以醋酸乙酯萃取。使用MPRC濾心以1倍體積之醋酸 乙酯及1倍體積之曱苯之混合物藉由MPLC層析純化產物。將 產物溶於少量的醋酸乙酯，以HClil溶液酸化，於室溫下擾 36 200800903 拌並抽氣過濾。

ιη·ρ· : 308-314°C c)4-(4-胺基笨基）-6-氯—2—乙基胺基—3,4〜二氫喹啉 將148 mg的4-U-胺基苯基）-6-氯、2〜乙基^基替溶 於10.3ml乙醇及l，6ml水中，並於一小時期間加入36的鈉 /汞合金。將混合物擾拌至隔夜並倒出上清液移峨沉殿，

以及減壓下蒸顧移除溶劑。使用少量了濃鹽酸進行酸化，蒸 餾移除溶劑並將殘餘物以少量醋酸乙酯進行妙晶。 ιη·ρ· : 310DC以上分解· 、口曰日 實例3 : 4-(4-胺基苯基）m乙基胺基_3,4_二氮喧 琳鹽酸鹽

a) 6-t^(N_乙酿基-N_乙基祕）—4、（4,基苯基）喧淋 肝_ mg的0-氯-2-乙基胺基4令石肖基苯基）啥嘴（化 ^2a)加到〇. 19g的醋酸酐中。將混合物於7〇。⑽騰*小時 並冷部，及蒸轉除醋畴。將殘餘物與水混合，以醋酸乙 醋萃取並以水清洗，得到黃色油狀之產物。 b) 6-氯-2-二乙基胺基_4_(4_硝基苯基）喹啉 —將570呢的6-氣-2-(N-乙醯基州_乙基胺基）—4_(4_硝基 苯基）啥琳懸浮於U.4W的THE中，於氬氣下分次加入3 lml = '烧THF複合物。溫度升至3(rc。於室溫下擾摔別分鐘 [，条餾移除溶劑並將殘餘物與5{)1〇1的乙醇及_丨的濃腦 37 200800903 混合，以及於水浴中加熱，冷卻及蒸餾移除水。將殘餘物與 水混合，以2N NaOH使其成鹼性，以醋酸乙酯萃取並以水清 洗。使用MPRC濾心以10倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚 烷、5倍體積之二氯曱烷、5倍體積之曱醇及1倍體積之濃氨 水溶液之混合物藉由MPLC層析純化產物。分離出黃色固體產 物。 πι·ρ· : 133-138X· _ c)4-(4-胺基苯基）-6-氯-2-二乙基胺基喹啉 將179 mg的鐵粉加到380 mg的6-氯-2-二乙基胺基 • -4-(4-硝基苯基）喹啉之12· 7 ml冰醋酸溶液中，然後逐滴加 入3· 0 ml的濃鹽酸，並將混合物於7〇°c沸騰2小時。蒸德移 除溶劑，並將殘餘物與水混合，以2N Na〇H使其成鹼性。以 醋酸乙g旨萃取水層。產物為深棕色黏稠油狀物。 d)4-(4-胺基苯基）-6-氯-2-二乙基胺基-3, 4-二氫啥琳 將5· 49 g的鈉/汞合金於5小時期間加到250 mg的4—(4一 • 胺基苯基）—6—氯―2—二乙基胺基喹啉之2.5 ml水及16 ml乙醇 溶液中，同時攪拌。將混合物攪拌至隔夜並倒出上清液移除 Hg沉澱，及於減壓下蒸餾溶劑。將殘餘物與水混合，以醋酸 乙酯萃取。將灰白殘餘物之固體產物溶於少量的醋酸乙酯 中，以HC1醚溶液酸化，於室溫下攪拌並抽氣過濾。 m.p· : 128-134。。· ^ 實例4 : N-（2-二曱基胺基乙基）—N，一4一[(6_氯-3, 4一二氫—2一 一乙基一胺基啥琳基）本基]尿素鹽酸鹽 38 200800903

a) 0-(2-硝基苯基）-N-4-[(6-氯-3,4~二氫-2-二乙基胺基 喹琳-4-基）苯基]-胺曱酸酯 將62 mg的4-(4-胺基笨基氯—2-二乙基胺基-3, 4一 ⑩ 二氫喹啉（實例3)溶於5 ml的二氯甲烷，並加入46 mg的氣曱 酸4-硝基苯基酯。稍後有一固體沉澱出。於室溫下攪拌3小 時後，蒸餾移除二氣甲烷。分離出灰白固體之產物。 b) N-（2-一曱基胺基乙基）一ν’ -[4〜（β—氯一3, 4-二氫-2-二乙 基胺基喹啉-4-基）笨基]尿素 將 105 mg的0-(2-硝基苯基）-[4-(6-氯-3, 4-二氫—2- 二乙基胺基哇啉-4-基）苯基]胺甲酸酯溶於5 ml#THF中。然 後逐滴加入21 mg的二甲基-乙二胺，並將混合物於室溫 _ 下攪拌4小時。蒸餾移除溶劑及以水和醋酸乙酯萃取殘餘 物。使用MPRC濾心以1〇倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚 烧、5倍體積之二氣曱烧、5倍體積之甲醇及1倍體積之濃气 水溶液之混合物藉由MPLC層析純化產物。將生成的殘餘物^ 水、2N HC1及10% HC1混合，並該將澄清溶液冷凍乾燥^至隔 夜。所得到之產物為吸濕性固體產物，將其溶於少量:醋: 乙酯中，以HC1醚溶液酸化，於室溫下攪拌並抽氣過淚。曰夂 Rf = 0.57 (矽膠，乙酯/曱醇/庚烷/二氣曱烧/氨 “ 10:5:5:5:1) 39 200800903 1H-NMR (DMS0-d6): 5 ^ j 2.50(s，6H)，2.80(d，2H)， 3·57(πι，1Η)，3·70(ιη，1Η)， 6.66(t，lH)，6.99(d，lH)， 7.70(d, 1H), 9. ll(s, 1H) MS: m/z = 441 (m)+ 藥理數據： 07(t，2H)，L17(t，2H)， 3.13(q，2H)，3.30(m，lH)， 3,83(q，2H)，4,39(m，lH)， 7.04(d，2H)，7.43(m，3H)，

分析說明：測定NHE-抑制效用 在此分析中，係以功能性丽E測定酸化後胞内pH (pHj) 之復原（其即使在無重碳酸的條件下發生）。於終了時，使用 pH-敏感性螢光染劑BCECF(Calbiochem，使用前驅物 BCECF-AM)來測定pHj。起初將細胞載入bcECF。於比例螢光 光譜儀（Photon Technology International，South

Brunswick, N.J·，USA)以505 及440 nm激發波長及535 nm 之發射波長測定BCECF螢光，並使用校正圖轉變成。細胞 係於NM 1緩衝液（pH 7 · 4 )中培養以載入BCECF (冊£ 1緩衝 液· 115 mM NaCl、20 mil 丽4C1、5 mM KC1、1 mM CaCL·、1 mM MgS〇4、20 mM Hepes、5 mM葡萄糖、i mg/ml BSA ;以1{ NaOH凋整至pH 7· 4)。胞内酸化係藉由將975 的無丽‘I一 缓衝液(參見下文)加到25 μΐ等份以NH4C1緩衝液培養的細廉 中來進行。隨後pH復原率係以記錄二分鐘，以_己倒 五分鐘及以NHE3記錄三分鐘。將細胞先於緩衝液中碉 完全或絕對無pH㈣，輯算試驗物 復原（100%)，係將細胞置於含Na+之镑y 夜（l33.8mMNaC1 40 200800903 4. 7 mM KC卜 1· 25 mM CaCh、1. 25 inM MgCh、〇· 97 mM %2ΗΡ〇4、 0· 23 mM NaH2P〇4、5 mM Hepes、5 mM葡萄糖、以1M Na〇H調

整至pH 7· 0)中培養。將細胞置於無Na+之缓衝液（133. 8 _ 氯化膽鹼、4· 7 mM KC1、1· 25 mM CaCl2、1. 25 mM MgCl2、 0· 97 mM K2HPO4、〇· 23 mM KH2PO4、5 mM Hepes、5 mM葡萄糖， 以1M NaOH調整至PH 7· 0)中培養，以定〇%之值。將所欲試驗 之物質添加至含Na+之缓衝液中。各試驗之物質濃度其胞内 pH之復原係以最大復原之百分比表示。各別物質對個 ，型之係使用Sigma Ρ1οΐ程式由pH復原之百分比來叶

以名^ _重γ列 如下表所示： 示之化合物作

IC50 [//Μ] 用於NHE3之抑制效果（1“ 值）詳 4,39 10,87 9. 19 13.85

41

Claims (2)

1. 200800903 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物 R10

   其中各定義為： Rl、R2、R3友R4相互獨立地為氫、F、c卜Br、；[、CN、购2、 CF3、CH3-S〇2、具有1、2、3或4個C原子之烷基、匪2、NH-CH3 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氫、具有丨、2、3、4、5或6個c 原子之烧基、CFrCIL·-、具有3、4、5或6個C原子之環烷 基或環丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4_、5—、6—、了一、 8-、9-或10-員環，其中一或二個CH2基團可相互獨立地經 NR12、硫、氧、C(0)或S〇2取代； R12為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5或6個C原子之環烧基； R7為氫或具有1、2、3或4個C原子之烷基； R8及R9相互獨立地為氫、F、C1、Br、0H、具有1、2、3 或4個C原子之烷基、CM、CFs或CM〇2 ; R10及R11相互獨立地為R13-（CJ^-Bn，其中 m為 0、1、2、3 或4; η為0或1; 42 200800903 B 為-CO---⑶冊 14-或-SOr ; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烧基、具有3、4、 5或6個C原子之環烧基、i-ti比洛ϋ定基、1—旅σ定基、1 —(4一 甲基旅畊基）、1—嗎啉基、-⑶〇R15、〇R16、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氯、氟、甲基及甲氧基之取代基之 苯基； ⑩ R15、R16 m及R1M目互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4一、5一、β-、7一、 8-、9-或10-員環，其中一、二或三個⑶2基團可相互獨立 地經NR19、硫、氧、C(0)或S〇2取代； R19為氳、具有1、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5或6個C原子之環烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。. • 2·如申請專利範圍第1項中所申請之式ί化合物，其中各定義 為 ’、 Rl、R2、R3 及 R4 相互獨立地為氫、f、Cl、Br、CN、CFs、 dSO2、具有卜2、3或4個C原子之烷基、腦、NH-CH3 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氫、具有卜2、3、4、5或6個c 原子之烷基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6個c原子之環烷 基或壞丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4—、5—、6-、7一、 43 200800903 8-、9_或10-員環； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫、'F、Cl、0H、具有1、2、3或4 個C原子之烷基、CH3〇、CFs或CH〗S〇2 ; R10及11相互獨立地為R13-(CJkO-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0-、-C0NR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基、具有3、4、 5或6個C原子之環烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-(4-曱基哌畊基）、1-嗎啉基、-⑶0R15、0R16、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氯、氟、甲基及曱氧基之取代基 之苯基； R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及Rl 1與其相鍵結之氣原子共同形成一4_、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一 CH2基團可經氧或NR19取代； R19為氫或具有1、2、3或4個C原子之烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 3.如申請專利範圍第1或2項中所申請之式I化合物_其中各 定義為： Rl、R2、R3 及 R4 相互獨立地為氫、F、Cl、Br、CM、CF3、 CH3-S〇2、曱基、乙基、丽2、丽-〇13或呎(：113)2; 44 200800903 R5及R6相互獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、CF3-CH2-、 具有3、4、5或6個C原子之環烷基； R7為氫； R8及尺9相互獨立地為氫、（：1或甲基； R10及11相互獨立地為R13-(CJl2m)-Bn，其中 m為 0、1、2、3 或4; φ η為0或1 ; Β 為-CO-、-C0NR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、曱基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、1-吼略咬基、1 -π底啶基、丨一以-曱基哌畊基）、_c〇〇R15、〇R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 • R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6—7-、 8-、9-或10-員環，其中一⑶2基團可經氧或取代； R19為氳或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟酷酸鹽。 4·如申請專利範圍第丨至3項中—或多項所中請之式（化合 物，其中各定義為 R1及R3為氫； R2及R4相互獨立地為氫或C1 ; R5及R6相互獨立地為氫、甲基或乙基； 45 200800903 R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或Cl ; R10及11相互獨立地為R13-(d)-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; β 為-C0NR14-; R14為氫或甲基； R13為氫、甲基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-(4-曱基哌畊基）、-CO0R15、0R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一 CH2基團可相互獨立地經NR19取 代； R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 5.如申請專利範圍第1至4項中一或多項所申請之式I化合 物，係選自下列之群： 2-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫喹啉、 4-（4-胺基苯基）-6-氯-2-乙基胺基-3, 4-二氫啥琳、 4-（4-胺基苯基）-6-氯-2-二乙基胺基-3, 4-二氮。奎淋及 N-(2-二曱基胺基乙基)-Ν’ -4-[(6-氯-3, 4-二氫-2-二乙基 胺基喧琳-4-基）苯基]尿素， 46 200800903 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 6.如申請專利範圍第1至&項中一或多項所申請之式I化合物 及其醫藥上可接受鹽類，係用作醫藥品。 7·如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請i式Ϊ化合物 及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係用於製造供治療或預 防下列疾病之醫藥品：呼吸驅動減損、呼吸病痙、睡目民有關 的呼吸病症、睡眠呼吸中止、打軒、急性及慢性腎病症、各 性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸功能減損、高血壓、原發性高如 壓、中拖神經系統病症、因CNS過度興奮所造成之病症、癖 癇及中樞性痙攣或焦慮症狀、憂鬱症及精神病、週邊及中樞 神經系統之缺血症狀或中風、退化性CNS病症、記憶力減退、 症及阿茲海默症、由缺血或再灌注事件所造成之週邊、器 g或四肢之急性和慢性傷害及病症、動脈硬化、脂質代謝 =、灰栓、膽功能減損、體外寄生蟲缝、内皮功能異常所 =之病症、社動物疾病、隸、休克錢或糖尿病及糖 傷害或細胞增生為主要或次要原因之疾病、用於 植：===:儲存，外科一 8· —-- 成份組合用於梦造供户療$ 丁 /、…、他醫藥劑或活性 動心。I 預防下列相之醫藥品：呼吸驅 動減彳貝、呼吸病症、睡眠有關 ^ lL 另關的十及病症、睡眠呼吸中止、 打軒、急性及慢性腎病症、I 跃 能诘π ^ ^ ^ ^ 心、陡月哀蝎及慢性腎衰竭、腸功 月匕減知、尚血壓、原發性高血壓、中樞 &甲根砷終糸統病症、因CNS 200800903 過度興奮所造成之病症、癲癇及中 鬱症及精神病、週邊及中樞神經系絲夕沒或焦慮症狀、憂 缺血或再灌注事件所造成之週邊器^缺血症狀或中風、由 傷害及病症、動脈硬化、脂質代謝:四肢之急性和慢性 艨外寄生蟲感染、内皮功能異常所貝、血栓、膽功能減損、 病、瘧疾、休克症狀或糖尿病及”、原生動物疾 生為主要或次要原因之疾病、用晚=害=胞增 存及儲存、跡外科手術及ϋ官移植純②g之保 生命。 S移植或用於維持健康和延長 9少申料鄉_丨至5項巾 及/或其醫藥上可接受鹽類之 員所申h之式1化合物 或活性成份組合用於製造供治心，獨或與其他醫藥劑 Μ^ ^ ^, 負之用返，係單獨或與其他醫筚 夠份組合用於製造供治 面市 11. 如申請專利範圍第1至5項中i : 物及/或其醫藥上可接受鹽類^項所申請之式1化合 刻或活性成份組合用於 w 係早獨或與其他醫藥 12. 如申請專利範圍第⑴項中—或多； 藥上可接受鹽類之用途，係單^與其他醫匕ί 广”造成ν組合用於製造供治療或預防腸功能減損之： 48 200800903 13. —種人類、獸醫或植物保護用之醫藥製備物，係包含一有 效量之如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請之式I 化合物及/或其醫藥上可接受鹽類。 14. 一種人類、獸醫或植物保護用之醫藥製備物.，係包含一有 效量之如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請之式I 化合物及/或其醫藥上可接受鹽類與其他藥理活性成份或 醫藥劑組合。 49 200800903 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   N——R11

   5 200800903 發明專利說明書

   (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：9 6；! 03 3 5 0 ※申請日期： 余1?€：分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 經取代之2-胺基-4-苯基二氫。奎咐’其製備方法’作為藥劑之用途及含彼 等之藥劑 SUBSTITUTED 2-AMINO-4-PHENYLDIHYDROQUINOLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENT, AND MEDICAMENT COMPRISING THEM 二、 申請人··（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
2. 174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人：（共3人） 姓名：（中文/英文） 1·連漢喬/LANQ HANS-JOCHEN 2·魏約翰/WESTON，JOHN 3.海納特/HEINELT，UWE J:\專利申請案\發明申請案\96082(9SADG)_發明申請書.doc