MX2008001611A - Preparacion de un derivado de 7h-pirrolo [2,3-d]pirimidina. - Google Patents
Preparacion de un derivado de 7h-pirrolo [2,3-d]pirimidina.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona metodos altamente eficientes para la preparacion de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7 H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Description
PREPARACIÓN DE UN DERIVADO DE 7H-PIRROLO r2.3-D1PIRIMIDINA
Campo de la Invención La presente invención proporciona métodos altamente eficientes para la preparación de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -¡lmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Antecedentes de la Invención Los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina exhiben un amplio conjunto de actividades biológicas. La Publicación Internacional Número WO 03/013541 describe procesos para la preparación de derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, incluyendo la de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina. Un planteamiento para la síntesis de los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-dj-pirimidina, como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/13541, produce un intermediario que contiene una fracción de cloruro de bencilo, que representa una preocupación importante de seguridad e higiene. El desarrollo de un método eficiente, seguro, y ecológicamente adecuado para la preparación de los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, evitando este tipo de intermediario, todavía constituye un desafío importante.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona métodos para la preparación eficiente de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina, que tiene la siguiente Fórmula I:
o una sal del compuesto, o un solvato o hidrato del compuesto, o una sal o un solvente o un hidrato de una sal. Un método de la presente invención involucra la preparación del compuesto de la Fórmula I mediante la reducción de la fracción de amida de la (4-etil-piperazin-1 -il)-{4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-fenil}-metanona, la cual tiene la siguiente Fórmula IV:
Otro método de la presente invención involucra la preparación del compuesto de la Fórmula I mediante dos pasos de aminación reductiva consecutivos, empezando a partir del etil-éster del ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzoico, el cual tiene la siguiente Fórmula II:
II Otros objetos, características, ventajas y aspectos de la presente invención, llegarán a quedar más claros para los expertos en la materia, a partir de la siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas. Sin embargo, se debe entender que la siguiente descripción, las reivindicaciones adjuntas, y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades preferidas de la invención, se dan solamente a manera de ilustración.
Diferentes cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención dada a conocer, llegarán a ser fácilmente aparentes para los expertos en este campo, a partir de la lectura de lo siguiente. Descripción Detallada de la Invención Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona procesos altamente eficientes para la fabricación de la {6-[4-(4-eti I-pipe razi n-1 -i lmetil)-fe ni l]-7H -pirro lo-[2, 3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina. Un método de la presente invención comprende reducir la amida del compuesto de la Fórmula IV. La reducción se presenta mediante la utilización de hidruro de litio y aluminio, para producir el compuesto de la Fórmula I. En una modalidad, se agrega el compuesto de la Fórmula IV a una solución en tetrahidrofurano de hidruro de litio y aluminio. La mezcla subsecuentemente se calienta hasta lograr la conversión completa. Después de que se completa la conversión, se agregan un auxiliar de filtro y agua, y los sólidos se remueven mediante filtración. La torta del filtro se lava con tetrahidrofurano. El filtrado subsecuentemente se concentra, y se agrega isopropanol. El producto precipitado se aisla mediante filtración. Otro método de la presente invención comprende la preparación del compuesto de la Fórmula I mediante dos pasos de aminación reductiva consecutivos. En el primer paso, se agrega una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a una solución de 1 -etil-piperazina en tetrahidrofurano. Subsecuentemente se agrega a la solución el compuesto de la Fórmula II. La mezcla subsecuentemente se calienta hasta alcanzar una conversión completa. Después de que se completa la conversión, se agregan un auxiliar de filtro y agua, y los sólidos se remueven mediante filtración. La torta del filtro se lava con tetrahidrofurano. Se agrega ácido acético al filtrado, y se concentra la solución. En el primer paso de aminación reductiva, que produce el compuesto de la Fórmula I como el producto principal, se forma el compuesto de 4-[4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzaldehído, el cual tiene la siguiente Fórmula V, como un subproducto:
En el segundo paso de aminación reductiva, se agrega borohidruro de sodio a la solución, transformando también de esta manera el compuesto V, un subproducto del primer paso de aminación reductiva, hasta el compuesto I, mediante su reacción con el exceso de 1-etil-piperazina que queda del primer paso de aminación reductiva. Después de agregar agua y de remover el tetrahidrofurano, se precipita el compuesto de la Fórmula I mediante el ajuste del pH hasta de aproximadamente 8 a aproximadamente 9, y se aisla mediante filtración. La torta del filtro se lava con agua. La torta del filtro húmeda se agrega a una solución de agua, acetato de etilo, y ácido acético. Mientras se disuelve el compuesto de la Fórmula I, la mayor parte de los subproductos quedan sin disolverse, y se remueven mediante filtración. La torta del filtro se lava, y el filtrado se extrae con acetato de etilo. Primero se ajusta el pH de la solución acuosa hasta de aproximadamente 6 a aproximadamente 6.5, y subsecuentemente se reajusta hasta un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 9 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio. El compuesto precipitado de la Fórmula I se aisla mediante filtración. La torta del filtro se lava con agua, seguida por isopropanol. La torta del filtro húmeda se agrega al isopropanol, y después de agitarse, se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca.
El compuesto de la Fórmula IV se puede preparar mediante la utilización del compuesto de la Fórmula II como el material de partida. En una modalidad, primero se convierte el compuesto de la Fórmula II hasta el ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzoico, el cual tiene la siguiente Fórmula lll:
y subsecuentemente se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula lll con N,N'-carbonil-di-imidazol, seguido por 1-etil-piperazina, para producir el compuesto de la Fórmula IV. En una modalidad, la conversión desde el compuesto de la Fórmula II hasta el compuesto de la Fórmula lll se puede llevar a cabo utilizando monohidrato de hidróxido de litio. Los solventes utilizados son etanol y agua. Después de la conversión completa, el producto se precipita mediante el ajuste del pH hasta de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 3.8. El compuesto de la Fórmula lll se aisla mediante filtración. En una modalidad, la conversión del compuesto de la Fórmula lll hasta el compuesto de la Fórmula IV se lleva a cabo disolviendo primero el compuesto de la Fórmula lll en N,N-dimetil-formamida, y agregando subsecuentemente N,N'-carbonil-di-imidazol, seguido por 1-etil-piperazina. La mezcla de reacción se concentra, y después de agregar una solución acuosa de monohidrato de hidróxido de litio con el objeto de mantener disueltas las trazas del compuesto de la Fórmula lll sin reaccionar, se precipita el producto mediante la adición de agua, y se aisla mediante filtración, para producir el compuesto de la Fórmula IV. Un paso opcional incluye sembrar la solución de reacción después de la adición de parte de la cantidad total de agua con el compuesto de la Fórmula IV, para producir el compuesto de la Fórmula IV. Una modalidad de la presente invención involucra la preparación del compuesto de la Fórmula I, convirtiendo primero el compuesto de la Fórmula II:
hasta el compuesto de la Fórmula lll: y subsecuentemente hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula lll con N,N'-carbonil-di-imidazol, seguido por 1-etil-piperazina, para producir el compuesto de la Fórmula IV:
y convertir el compuesto de la Fórmula IV hasta el compuesto de la Fórmula I. Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Si no se menciona de otra manera, los procesos descritos anteriormente en la presente se conducen bajo una atmósfera inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno. Todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 5 y 600 mbar. La estructura de los productos y de los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo puntos de fusión (p. f.) y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, RMN). Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia. Ejemplo 1 Preparación del ácido 4-r4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-r2.3-d1-pirimidin-6-iH-benzoico (Fórmula III). El etil-éster del ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzoico (19.32 gramos, 50 milimoles) (Fórmula II) se suspende en etanol al 94 por ciento (97 mililitros) y se agita; después se agrega agua, seguida por monohidrato de hidróxido de litio (6.29 gramos, 150 milimoles).
La suspensión se calienta a aproximadamente 55°C, y se agita durante aproximadamente 3 horas. Cuando se logra una conversión completa, la mezcla se enfría hasta de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. Después de la adición de xileno (10 mililitros), el pH se ajusta hasta de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 3.8 mediante la adición de ácido sulfúrico (aproximadamente 84 gramos, 9 por ciento en peso, 77 milimoles). El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca, para dar el compuesto del título; p. f. >350°C; MS-ESJ (M + H)+ = 359. Ejemplo 2 Preparación de la (4-etil-piperazin-1 -M.-(4-r4-((R)-1-fenil-etil-am¡no)-7H-pirrolo-r2,3-d1-pirimid¡n-6-iH-fenil)-metanona (Fórmula IV). El ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]- pirimidin-6-il]-benzoico (Fórmula lll) (7.168 gramos, 20 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (108 mililitros) a aproximadamente 40°C. Después de agitar, la mezcla se enfría hasta de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C, antes de la adición de N,N'-carbonil-di-imidazol (1.946 gramos, 12 milimoles). La suspensión se agita de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. Se agrega otra porción de N,N'-carbonil-di-imidazol (1.946 gramos, 12 milimoles). La agitación de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C se continúa durante aproximadamente 1.5 horas. Se agrega 1 -etil-piperazina
(2.855 gramos, 25 milimoles), y luego se continúa la agitación durante aproximadamente 2 horas, hasta que se logra una conversión completa. La solución se concentra a una temperatura del manto de aproximadamente 65°C, y a una presión reducida (aproximadamente 25 mbar). Después de enfriar la mezcla hasta de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, se agrega una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.084 gramos, 2 milimoles) en agua (5 mililitros). La mezcla se agita para producir el precipitado. Si no se observa precipitación, la mezcla se siembra con
(4-etil-piperazin-1-il)-{4-[4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-fenil}-metanona (0.01 gramos), y se agita. Se agrega agua (67 mililitros) durante un período de aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante se agita durante otra hora. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca, para dar el compuesto del título; p. f. 147-155°C (sinterización >112°C); MS-ES + : (M + H)+ = 455. Ejemplo 3 Preparación de la (6-r4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fen¡H-7H-pirrolo-r2.3-d1-pirimidin-4-iH-((R)-1-fenil-etil)amina (Fórmula
I)- Una solución de hidruro de litio y aluminio (14.19 gramos, 10 por ciento en peso, 34.4 milimoles) se agrega a tetrahidrofurano agitado (85 mililitros) a aproximadamente 25°C. Se agrega (4-etil-piperazin-1-il)-{4-[4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-fenil}-metanona (7.728 gramos, 17 milimoles) a aproximadamente 25°C durante un período de aproximadamente 1 hora. Después de la agitación, la mezcla se calienta hasta aproximadamente 50°C, y luego se agita durante aproximadamente 2 horas. Cuando se logra la conversión completa, la mezcla se enfría a aproximadamente 25°C. Después de la adición del auxiliar de filtro (Cellflock 40/Celulosa, 0.935 gramos), se continúa la agitación durante aproximadamente 30 minutos. Se agrega agua (4.1 gramos, 227 milimoles) durante un período de aproximadamente 1.5 horas, y se continúa la agitación durante aproximadamente otra hora. Los sólidos se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se lava en porciones con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a una temperatura del manto de aproximadamente 65°C y a aproximadamente 600-500 mbar. Se agrega isopropanol (38.9 mililitros) a una presión normal, y la mezcla se agita a aproximadamente 65°C. El filtrado se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 65°C, y a aproximadamente 600-350 mbar. Se agrega isopropanol (26 mililitros) nuevamente a presión normal, y se agita a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 30 minutos. La suspensión se enfría a aproximadamente 20°C, y se agita durante aproximadamente 1 a 2 horas. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava en porciones con isopropanol, seguido por agua, y se seca para dar el compuesto del título; p. f. 243-247°C (descomposición) (sinterización >240°C); MS-ESJ (M + H)+ = 441. Ejemplo 4 Preparación de la (6-r4-(4-etil-piperazin-1-¡lmetil)-fen¡n-7H-pirrolo-r2,3-d1-pirimidin-4-ip-((R)-1 -fen¡l-etil)-amina (Fórmula
I). Una solución de hidruro de litio y aluminio (15.939 gramos, 10 por ciento en peso, 42 milimoles) se agrega a una solución de 1-etil-piperazina (6.85 gramos, 60 milimoles) en tetrahidrofurano (98 mililitros) a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 1 hora, seguido por enjuague con tetrahidrofurano (2 mililitros). Se agrega etil-éster del ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzoico (7.729 gramos, 20 milimoles) a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 1 hora, seguido por enjuague con tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla se calienta a aproximadamente 50°C, y se continúa la agitación durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría a aproximadamente 25°C, y luego se agrega el auxiliar de filtro (Cellflock 40/Celulosa, 1.05 gramos). Se agrega agua (4.54 gramos, 252 milimoles) durante un período de aproximadamente 1.5 horas, y se continúa la agitación durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se lava con tetrahidrofurano. Se agrega ácido acético (10.31 gramos, 171.5 milimoles) al filtrado agitado a aproximadamente 25°C. La solución se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C, y a aproximadamente 450-400 mbar. Después de enfriar el concentrado a aproximadamente 25°C, se agrega borohidruro de sodio (0.227 gramos, 6 milimoles). La agitación se continúa, y después de una conversión completa, se agrega agua (54 gramos). La solución se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C, y a aproximadamente 300-150 mbar, hasta que cesa la destilación. Después de enfriar a aproximadamente 25°C, se agrega tolueno
(0.9 mililitros), seguido por agua (60 mililitros). Se agrega una solución de hidróxido de sodio al 30 por ciento en peso (aproximadamente 13 mililitros, 130 milimoles) durante un período de aproximadamente 1 hora, hasta que se obtiene un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 9. Se continúa la agitación. Los sólidos precipitados se aislan mediante filtración, y se lavan con agua. Se agrega la torta del filtro húmeda (aproximadamente 17 gramos) a una mezcla agitada de agua (aproximadamente 8 mililitros), acetato de etilo (5.81 mililitros), y ácido acético (1.31 gramos, 21.8 milimoles) a aproximadamente 30°C. Se continúa la agitación durante aproximadamente 1 hora, luego se agrega agua (58 mililitros), y se continúa la agitación durante 3 horas. Se agrega el auxiliar de filtro (Cellflock 40/Celulosa, 0.1 gramos). Después de la agitación, los sólidos se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se lava con agua. El filtrado se extrae con acetato de etilo (41.5 mililitros), la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo (41.5 mililitros). La capa orgánica se remueve, y la capa acuosa se filtra. Se agrega la solución de hidróxido de sodio al 30 por ciento en peso (aproximadamente 0.6 mililitros, 6 milimoles), hasta que se obtiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 6.5. Después de la agitación, se agrega la solución de hidróxido de sodio al 30 por ciento en peso (aproximadamente 1.5 mililitros, 15 milimoles) durante un período de aproximadamente 90 minutos, hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 9. Se continúa la agitación, y entonces los sólidos precipitados se aislan mediante filtración, se lavan en porciones con agua e isopropanol (15 mililitros).
Los sólidos húmedos se agregan al isopropanol agitado (35 mililitros) a aproximadamente 70°C. La suspensión se calienta hasta de aproximadamente 80°C a aproximadamente 85°C, y se agita durante aproximadamente 1 hora; luego se enfría a aproximadamente 0°C dentro de aproximadamente 1 hora, y se agita durante aproximadamente otra hora. Los sólidos se aislan mediante filtración, se lavan en porciones con agua, y se secan de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, hasta alcanzar un peso constante, para dar el compuesto del título; p. f. 243-244°C (descomposición), (sinterización >239°C);
MS-ESJ (M + H)+ = 441; pureza en HPLC >99 por ciento de área. Ejemplo 5 Aislamiento del 4-r4-((R)-1-fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-r2.3-dl-pirimidin-6-ip-benzaldehído (Fórmula V). Una solución de hidruro de litio y aluminio (7.59 gramos,
10 por ciento en peso, 20 milimoles) se agrega a una solución de 1 -etil-piperazina (6.85 gramos, 60 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 30 minutos. Después de agitar durante la noche, se agrega el etil-éster del ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-benzoico (7.729 gramos, 20 milimoles) a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 1 hora, seguido por tetrahidrofurano (4 mililitros) para el enjuague. La mezcla se calienta a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hora, y se continúa la agitación durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfría a aproximadamente 0°C, y luego se agrega una solución de hidruro de litio y aluminio (7.59 gramos, 10 por ciento en peso, 20 milimoles). Después de calentar a aproximadamente 50°C, se continúa la agitación durante aproximadamente 3 horas. Después de enfriar a aproximadamente 25°C, se agrega el auxiliar de filtro (Cellflock 40/Celulosa, 1.10 gramos). Se agrega agua (4.75 gramos, 264 milimoles) durante un período de aproximadamente 1.5 horas, y se continúa la agitación durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se lava en porciones con un total de aproximadamente 60 mililitros de tetrahidrofurano. El filtrado se diluye con agua (50 mililitros), y entonces se agrega ácido clorhídrico (aproximadamente 10 mililitros, 37 por ciento en peso, aproximadamente 120 milimoles), hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 4. Se agrega agua (100 mililitros), y la solución se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C, y a aproximadamente 300-50 mbar, hasta que quedan aproximadamente 150 gramos del residuo. La suspensión resultante se agita a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C, y a presión normal, y luego los sólidos amarillos se aislan mediante filtración, se lavan con agua (40 mililitros), y se secan a 60°C, hasta alcanzar un peso constante, para dar el compuesto del título. El producto se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir de metanol; p. f. 338-399°C (descomposición); MS-ESJ (M + H)+ = 343.
Claims (17)
1. Un método para la preparación de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etíl)-amina, que tiene la siguiente Fórmula I: el cual comprende reducir la fracción de amida del compuesto de la Fórmula IV:
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se utiliza hidruro de litio y aluminio para reducir la amida del compuesto de la Fórmula IV.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se agrega el compuesto de la Fórmula IV a una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.
4. El método de la reivindicación 3, el cual comprende además el aislamiento del compuesto de la Fórmula IV mediante filtración.
5. Un compuesto de la Fórmula IV:
6. Un método para la preparación de la {6-[4-(4-eti piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1 fenil-etil)-amina, que tiene la siguiente Fórmula I: el cual comprende la aminación reductiva de la fracción de éster del compuesto de la Fórmula II:
7. El método de la reivindicación 6, en donde se utilizan hidruro de litio y aluminio, y 1-etil-piperazina, para la aminación reductiva de la fracción de éster del compuesto de la Fórmula II.
8. El método de la reivindicación 6, en donde se agrega el compuesto de la Fórmula II a una solución de 1 -etil-piperazina e hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.
9. El método de la reivindicación 6, el cual produce, como un subproducto, el compuesto de la Fórmula V:
10. Un método para la preparación de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil) -fe nil]-7H-pirrolo-[2, 3-d ]-pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina, que tiene la siguiente Fórmula I: el cual comprende reducir el compuesto subproducto de la Fórmula V.
11. El método de la reivindicación 10, en donde se utilizan ácido acético y borohidruro de sodio para la aminación reductiva del grupo aldehido del compuesto de la Fórmula V.
12. El método de la reivindicación 10, el cual comprende además el aislamiento del compuesto de la Fórmula I mediante filtración.
13. Un compuesto de la Fórmula lll:
14. Un compuesto de la Fórmula V:
15. Un método para la preparación del compuesto de la Fórmula IV: el cual comprende los pasos de: (a) convertir el compuesto de la Fórmula II: hasta el compuesto de la Fórmula lll: utilizando monohidrato de hidróxido de litio en un solvente o en una mezcla de solventes; y (b) subsecuentemente, hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula lll con N,N'-carbonil-di-imidazol, seguido por 1-etil-piperazina, para producir el compuesto de la Fórmula IV.
16. El método de la reivindicación 15, el cual comprende además el aislamiento del compuesto de la Fórmula lll mediante filtración.
17. El método de la reivindicación 15, en donde los solventes son etanol y agua.
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