MX2008001083A

MX2008001083A - Inhibidores de 6-alquiliden-penem b-lactamasa triciclicos y combinacion de antibioticos de beta-lactama: un antibiotico de amplio espectro.

Info

Publication number: MX2008001083A
Application number: MX2008001083A
Authority: MX
Inventors: Tarek S Mansour; Aranapakam M Venkatesan; Patricia Bradford; Peter J Petersen; Steven J Projan
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2008-03-19
Also published as: CA2616468A1; EP1909786A2; PE20070342A1; WO2007027323A3; US20070027130A1; BRPI0613928A2; CN101257902A; JP2009502932A; AR055097A1; TW200738235A; WO2007027323A2; GT200600332A; AU2006285308A1

Abstract

La presente invencion suministra un antibiotico ??-lactama tal como cefepime y un compuesto de formula l, composiciones farmaceuticas y el uso de estas para el tratamiento de infeccion bacteriana o enfermedad en un paciente en necesidad de este (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE 6-ALQUILIDEN-PENEM B-LACTAMASA TRICICLICOS Y COMBINACIÓN DE ANTIBIÓTICOS DE ß-LACTAMA: UN ANTIBIÓTICO DE AMPLIO ESPECTRO A través de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. La descripción de estas publicaciones en su totalidad se incorporan aquí como referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por aquellos expertos hasta la fecha de la invención descrita y reivindicada aquí.

Esta descripción de Patente contiene material que está sujeto a protección de derechos de autor. El propietario de los derechos de autor no tiene objeción para la reproducción por facsímile por uno cualquiera de los documentos de patente o la descripción de patente, como esta aparece en los registros o archivos de patente de la Oficina de Marcas y Patentes de los Estados Unidos, pero se reserva de otra parte todos y cualquiera de los derechos de autor.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con ciertos penemes 6-alquilideno tricíclicos que actúan como inhibidores de ß-lactamasa de amplio espectro, cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporin de "cuarta generación" tal como cefepime, un antibiótico de penicilina, o un antibiótico de carbapeneme. Los antibióticos ß-Lactama hidrolízan ß-lactamasas, y como tal sirven como el causante principal de la resistencia bacteriana. Los compuestos de la presente invención cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama tal como cefepime proporcionan un tratamiento efectivo contra infecciones bacterianas letales.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Las penicilinas y cefalosporinas son los antibióticos ß-lactama más frecuentemente y ampliamente utilizados en el campo clínico. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a los antibióticos ß-lactama por diferentes patógenos ha tenido un efecto dañino en mantener el tratamiento efectivo de infecciones bacterianas. (Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur.

Pharm. Design 1999, 5, 839-845). El mecanismo conocido más significativo relacionado con el desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos ß-lactama es la producción de ß-lactamasas serina Clase-A, Clase- B y Clase-C. Estas enzimas degradan a los antibióticos ß-lactama, resultando en el desarrollo de resistencia bacteriana a los antibióticos de ß-lactama, en la producción de ß-lactamasas serina Clase-A, Clase- B y Clase-C. Estas enzimas degradan a los antibióticos ß-lactama, resultando en la pérdida de actividad antibacteriana. Las penicilinas hidrolizan preferencialmente enzimas clase-A mientras que las lactamasas clase-C tienen un perfil de sustrato que favorece la hidrólisis de la cefalosporina. (Bush, K.; Jacoby, G. A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). Hasta la fecha se han reportado más de 250 ß-lactamasas diferentes (Payne, D.J,: Du, W y Bateson, J. H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) y subsiste la necesidad para una nueva generación de inhibidores de ß-lactamasa de amplio espectro. La resistencia bacteriana a estos antibióticos se puede reducir grandemente al administrar el antibiótico ß-lactama en combinación con un compuesto que inhibe estas enzimas.

El Cefepime es un antibiótico cefalosporina aminotiazolilacetamido parenteral.

(Sanders, C. O 1993. Cefepime: the next generation? Clin. Infect. Dis. 17:369-379).

Aunque el cefepime ha mostrado tener buena actividad contra muchos patógenos que originan neumonía nosocomial y otras infecciones serias, no es activo contra Enterococcus faecalis, Clostridium difficile y S. aureus resistente a la meticilina. (Jones, R. N. 2001. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 119:397S-404S; Okamoto, M. P., R. K. Nakahiro, A. Chin, A. Bedikian, y M.

V. Gilí. 1994. Cefepime: a new fourth-generation cephalosporin. Am. J. Hosp. Pharm. 41:463-477.) El Cefepime también se hidroliza por beta-lactamasas de espectro extendido (ESBL) producido por algunos miembros del Enterobacteriaceae.

Los inhibidores ß-lactamasa disponibles comercialmente tal como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam todos son efectivos contra patógenos que producen Clase-A. El ácido clavulánico se utiliza clínicamente en combinación con amoxicilina y ticarcilina; de manera similar el sulbactam con ampicilina y tazobactam con piperacilina. Sin embargo, estos compuestos no son efectivos contra organismos que producen clase C. El mecanismo de inactivación de ß-lactamasas Clase A (tal como PCl y TEM-1) se ha elucidado. (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. y Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682).

Recientemente se ha mostrado que los derivados de 6-metilideno de la Fórmula general (II) son inhibidores efectivos ß-lactamasa de amplio espectro cuando se combinan con antibióticos ß-lactama. WO 03/093280 A1 , WO 03/093279 A1 , WO 03/093277 A1 , y US 2004 132708 A1.

(II).

Sin embargo, subsiste la necesidad para tratamientos efectivos contra infecciones bacterianas letales. La presente invención se dirige a estos y otros fines importantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos ß-lactama de alto espectro de bajo peso molecular y en particular a una clase de penemes 6-alquilideno sustituidos heteroarilo tricíclicos que tienen propiedades inhibidoras de ß-lactamasa cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporina de "cuarta generación" tal como cefepime, un antibiótico de penicilina, o un antibiótico carbapeneme.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos, en donde: uno de A y B denotan hidrógeno y el otro de A y B denotan un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es H, un éster hidrolizable in vivo tal como alquilo C C6, cicloalquilo C5-C6, CHRsOCOd-Ce o una sal tal como Na, K, o Ca, y R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cuando se combina con cefepime que son útiles en el tratamiento de infecciones antibacterianas en un paciente.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I i o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos, en donde: uno de A y B denotan hidrógeno y el otro de A y B denotan un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es H, un éster hidrolizable in vivo tal como alquilo C?-C6, cicloalquilo C5-C6, CHR3OCOCrC6 o una sal tal como Na, K, o Ca, y R3 es hidrógeno, alquilo cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cuando se combina con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporina, un antibiótico penicilina, o un antibiótico carbapeneme, que son útiles en el tratamiento de infecciones antibacterianas en un paciente.

En otra modalidad, la presente invención de un compuesto de fórmula I y un antibiótico de ß-lactama se combina adicionalmente con otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a, un inhibidor de deshidropeptidasa (DHP), por ejemplo, cilastatin, que es útil en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

Definiciones Químicas Como se utiliza aquí, Ri es H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclos mono o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, cicloalquilo C3-C opcionalmente sustituido, alquenilo C3-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C3-C6 opcionalmente sustituido con la condición que el doble enlace y el triple enlace no estarían presentes en el átomo de carbono que se liga directamente a N; perfluoroalquilo C C6 opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido con -S(O)P o arilo en donde p es 2, C=Oheteroarilo opcionalmente sustituido, C=Oarilo opcionalmente sustituido, C=Oalquilo (d-C6) opcionalmente sustituido, C=Ocicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, -C=O heterociclos mono o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, aril-alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, heterociclos mono o bicíclicos saturados alquilo C C6 opcionalmente sustituido, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CONR6R7, -SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxiaril alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, alquilaminas ariloxi alquilo opcionalmente sustituidas, carbonil alcoxi opcionalmente sustituido, carbonil ariloxi opcionalmente sustituido, carbonil heteroariloxi opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -C=Oalquilo (d-C6), alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo opcionalmente sustituido, SO2alquilo, SO2arilo, heterociclos opcionalmente sustituidos, -CONR6R , y heteroarilo opcionalmente sustituido.

R2 es hidrógeno, alquilo C Cß opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido que tienen 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido que tienen 1 a 2 enlaces triples, halógeno, ciano, N-R6R7, alcoxi d-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR6, alquilaminas ariloxi alquilo opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C C6 -alcoxi d-C6, dioxi alquileno, ariloxi -alquil amina d-C6 opcionalmente sustituido, perfluoro alquilo d-C6, alquilo C C6 opcionalmente sustituido con S(O)q, arilo d-C6 opcionalmente sustituido con S(O)q en donde q es 0, 1 o 2, CONR6R7, guanidino o guanidino cíclico, alquilarilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo d-Cß opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, heterociclos mono o bicíclicos saturados alquilo C C6 opcionalmente sustituido, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, alquilariloxiheteroarilo d-C6 opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilariloxialquilaminas opcionalmente sustituidas, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-C7 saturado o parcialmente saturado opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es H, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, CN, hidroxi, heterociclo opcionalmente sustituido, -CONR6R7, COOR6, arilo opcionalmente sustituido, S(O)q-alquilo, y S(O)q-arilo.

R3 es hidrógeno, alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es H o alquilo C Ce; R es H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, uno de R es OH, alcoxi d-C6, -S-alquilo d-C6, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; o R R4 pueden juntos ser =O o R4R4 junto con el carbono al que ellos están adheridos pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S=(O)n (en donde n = 0 a 2), N-R^ en una modalidad, R es H, alquilo d-C6, NR6R7, o R R4 junto con el carbono al cual ellos están adheridos forman un sistema espiro de cinco a ocho miembros.

R6 y R7 son independientemente H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual ellos están adheridos formar un sistema de anillo saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos tales como N-RL O, S=(O)n n = 0 a 2. En una modalidad, los grupos R6 y R7 son H, alquilo d-C6, arilalquilo, heteroarilalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual ellos están adheridos forman un sistema de anillo saturado de 3-7 miembros.

El término alquilo se refiere a porciones alquilo de cadena recta y ramificada de 1- 12 carbonos, en una modalidad, de 1-6 átomos de carbono.

El término cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico que tiene de 3-7 átomos de carbono.

Arilo se refiere a una porción de hidrocarbi?uro aromática seleccionada del grupo: grupos fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo. En una modalidad, el grupo arilo es fenilo o bifenilo.

Heteroarilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático (monocíclico o tricíclico) en donde las porciones heteroarilo se seleccionan de: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, y isoquinolina; (2) un heterociclo aromático bicíclico en donde un anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridizine es: (a) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 6-miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 o 6-miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5-miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5-miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. En una modalidad, el grupo heteroarilo es furano, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, quinolina, isoquinolina, o naftiridina.

El término grupo heteroarilo tricíclico fusionado se refiere a un grupo que comprende tres anillos fusionados en los que por lo menos un anillo tiene carácter aromático (es decir cumple la Regla de Huckel (4n+2)). El grupo heteroarilo tricíclico fusionado contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, N, y N-Rt. El heteroarilo tricíclico fusionado se puede unir a través de un carbono en uno de por lo menos uno de los anillos aromáticos al resto del compuesto de fórmula I. El grupo heteroarilo tricíclico fusionado puede contener 1-3 anillos aromáticos y 0-2 anillos no aromáticos.

Cada anillo o anillos en el grupo heteroarilo tricíclico fusionado puede contener 5 a 7 átomos en el anillo (que incluyen átomos puenteados) seleccionados de CR2, O, S, N, y N-R Cada uno de los anillos aromáticos del grupo heteroarilo tricíclico fusionado puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N o N-R L anillo o los anillos no aromáticos, si cualquiera, del grupo heteroarilo tricíclico fusionado puede contener 5-8 átomos en el anillo (incluyen átomos puenteados) y contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados de N, N-R,, O o S(O)n, en donde n es 0-2. En cada anillo no aromático del grupo heteroarilo tricíclico fusionado, uno o dos de los átomos de carbono no puenteados pueden cada uno ser opcionalmente sustituido con uno o dos R , y cada R puede ser independientemente igual o diferente. Ejemplos de heteroarilo tricíclico fusionado son sistemas de anillo sustituido opcionalmente tal como imidazo[2,1-b][1 ,3]benzotiazol opcionalmente sustituido por ejemplo, por ejemplo alquilo d-C6, alcoxi C?-C6 o halo (tal como cloro o flúor); imidazo[1 ,2-a]quinolina; 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol; imidazo[1 ,2-a]quinoxalina; 5,6,7, 8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina dibenzo[b,f][1 ,4]-oxazepin-11(10H)-ona opcionalmente sustituida por ejemplo, por arilalquilo tal como bencilo; 7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno opcionalmente sustituido por alcoxi d-C6; 4H,10H-pírazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazepina opcionalmente sustituida por ejemplo, por alcoxi d-C6; 5H-lmidazo[2,1-a]isoindol; 5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol; imidazo[2,1-bjbenzotiazol; [1 ,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol; 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1 ,3]-benzotiazol; 9H-imidazo[1 ,2-ajbencimidazol opcionalmente sustituido por ejemplo, por alquilo C Ce; 4H- tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridina; 7,8-dihidro-6W-ciclopenta[e][1 ,2,4]-triazolo[1 ,5-ajpirimidina opcionalmente sustituida por ejemplo, por alquilo d-C6; 6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-e][1,2,4]tríazolo[1 ,5-a]pirimidina opcionalmente sustituida por ejemplo, por C2-C7alcoxicarbonilo;8,,9'-dihidro-6?-spiro[1 ,3-dioxolane-2,7'- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]-quinazolina; 6,7,8,9-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]quinazolina opcionalmente sustituida por ejemplo, por alquilo CrC6; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1 ,2-a]pirimidina opcionalmente sustituida por ejemplo, por alcoxi d-C6; 7,8-dihidro-6 - -ciclopenta[e]imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo opcionalmente sustituido por ejemplo, por arilalquiloxialquiloxi; 3-dihidro[1 ,3]tiazolo[3,2-a]-bencimidazol; 2,3-dihidro[1 ,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 4-dihidro-2/- -[1 ,3]tiazino[3,2-a]-bencimidazol; [1 ,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]-oxazol; 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1 ,3]benzoxazol, y 5,6,7,8-tetrah¡dropirazolo[5',1':2,3][1 ,3]oxazolo[5,4-c]pir¡dina opcionalmente sustituida por ejemplo, por alcoxicarbonilo C2-C7.

Un grupo heteroarilo tricíclico fusionado incluye sistemas de anillo sustituido opcionalmente tal como porciones 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol, y 5,8-dihidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol.

Si el arilo o heteroarilo es Opcionalmente sustituido', uno o dos de los siguientes sustituyentes son posibles: nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonil-, -alcoxi, -alcoxialquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R6R7, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R6R N-alquil-, HO-alquilo-d-C6-, alcoxialquil-, alquil-S-, -SO2N-R-6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, aril-O-, heteroaril-O-, -S(O)s-arilo (en donde s = 0 a 2), -alquil-O-alquil-NR6R7, -alquil-aril-O-alquilN-R6R7, alquilo CrC6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R6R N-alquil-, y -S(O)s-heteroarilo (en donde s = 0 a 2). En una modalidad, los sustituyentes para arilo y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, -N-R6R7, trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, y alquilarilo.

Arilalquilo se refiere a Aril-alquilo d-C6-; porciones Arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción arilo o alquilo como se definió anteriormente.

Alquilarilo se refiere a alquilo CrC6-aril-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción arilo o alquilo como se definió anteriormente.

Heteroaril-alquilo d-Ce se refiere a un heteroarilo sustituido con porción alquilo en donde la cadena alquilo es 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada). Porciones heteroarilo alquilo incluyen Heteroaril-(CH2)1.6- y similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción alquilo o heteroarilo como se definió anteriormente; Heteroarilalquilo d-C6 se refiere a una cadena alquilo de 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada) adherido a una porción heteroarilo, que se une al resto de la molécula. Por ejemplo, alquilo-d-Ce-Heteroaril-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción alquilo o heteroarilo como se definió anteriormente; Grupos heterociclos saturados o parcialmente saturados se refiere a anillos heterocíclicos seleccionados de las porciones; aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirroliio, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. En una modalidad, heterociclos saturados o parcialmente saturados incluyen: aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroimidazolilo, y dihidroisooxazolilo. heterociclos saturados o parcialmente saturados mono o biocíclicos alquilo d-C6 se refiere a un grupo alquilo (recto o ramificado) de C1-C6 adherido a un heterociclo (que se definió anteriormente) a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y el otro extremo de la cadena alquilo adherido al resto de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o heterocíclica de la molécula, como se definió anteriormente; Arilalquiloxialquilo se refiere a Aril-alquilo d-C6-O-alquilo d-C6-.EI término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en las porciones alquilo y/o arilo como se definió anteriormente; Alquiloxialquilo se refiere a alquilo d-Ce-O-alquilo C C6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Ariloxialquilo se define como Aril-O-alquilo d-C6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; Heteroarilalquiloxialquilo se refiere a Heteroaril-alquilo d-C6-O-alquilo d-C6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o heteoarilo como se definió anteriormente; Ariloxiarilo se refiere a Aril-O-Aril-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Ariloxiheteroarilo se refiere a Aril-O-Heteroaril- o -Aril-O-Heteroarilo; En esta definición la porción arilo o la porción heteroarilo se puede adherir a la porción restante de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo o en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alquilo ariloxiarilo se refiere a Aril-O-Aril-alquilo CrC6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Alquilariloxiheteroarilo se refiere a Heteroaril-O-Aril-alquilo d-Cß-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo o en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alquilariloxialquilamina se refiere a R6R7N-alquilo CrC6-O-Aril-C1C6alquil-; Los términos Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; R6 y R7 como se definió anteriormente; Alcoxicarbonilo se refiere a alquilo CrC6-O-C=O-; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo de la porción alcoxi como se definió anteriormente; Ariloxicarbonilo se refiere a Aril-O-C=O-; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Heteroariloxi carbonilo se refiere a Heteroaril-O-C=O-; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alcoxi se refiere a alquilo d-C6-O-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Ariloxi se refiere a Aril-O-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Heteroariloxi se refiere a Heteroaril-O-; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alqueniloxi se refiere a alqueno C3-C6-O-; Ejemplo alil-O-, but-2-eno-O o porciones similares; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alqueno como se definió anteriormente, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o N-Ri esté presente en el átomo de carbono, que está adherido a un enlace doble; Alquiniloxi se refiere a alquino C3-C6-O-; Ejemplo CH=C-CH2-O-, o porciones similares; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquino como se definió anteriormente, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o N^ esté presente en un átomo de carbono que está adherido a un enlace doble o triple; Alquilaminoalcoxi se refiere a R6R7N-alquilo-CrCe-O-alquilo-CrC6-, en donde el grupo alquilo terminal adherido al oxígeno está conectado al resto de la molécula; Los términos R6 y R7 se definieron anteriormente; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Alquilenodioxi se refiere a -O-CH2-O- o -O-(CH2)2-O-; Ariloxialquilamina se refiere a ReR^-alquilo-d-Ce-O-Aril-, en donde el arilo se adhiere al resto de la molécula; El término 'opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; Arilalquenilo se refiere a Aril-alqueno C2-C8-, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o N^ esté presente en el átomo de carbono, que está adherido a un enlace doble; El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alqueno o arilo como se definió anteriormente; Heteroariloxialquilo se refiere a Heteroaril-O-alquilo d-C6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Heteroariloxiarilo se refiere a Heteroaril-O-aril-, en donde la porción arilo se adhiere al resto de la molécula; El término 'opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo o la porción arilo como se definió anteriormente; Alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi y alquiltioalquiloxi se refieren a porciones en donde la cadena alquilo es de 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada). Ariloxi, heteroariloxi, ariltio y heteroariltio son porciones en donde los grupos arilo y heteroarilo son como se definieron aquí anteriormente. Arilalquiloxi, heteroarílalquiloxi, arilalquiltio y heteroarilalquiltio son porciones en donde los grupos arilo y heteroarilo son como se definieron aquí anteriormente y en donde la cadena alquilo es de 1-6 carbonos (recta o ramificada). Ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariloxialquiloxi y heteroariloxialquiloxi son sustituyentes en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono. Los términos monoalquilamino y dialquilamino se refieren a porciones con uno o dos grupos alquilo en donde la cadena alquilo es 1-6 carbonos y los grupos pueden ser iguales o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a porciones monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno, que está adherido a un grupo alquilo de 1-3 átomos de carbono.

Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que se pueden administrar o proporcionar a un animal de sangre caliente, que incluyen sales de metales alcalinotérreos como sodio, potasio, o calcio.

El término paciente como se utiliza aquí incluye, sin limitación, un humano, ratón, rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o macaco. En una modalidad, el paciente es un animal de sangre caliente. En otra modalidad, el paciente es un humano.

El término cantidad efectiva como se utiliza aquí se refiere a una cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es efectivo para prevenir, para mejorar por lo menos parcialmente, o curar, una afección de la que sufre un paciente o se sospecha que sufre.

El término sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente como se utiliza aquí significa que el compuesto contiene no más de aproximadamente 10% de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente de 1%, no más de aproximadamente de 0.5%, o no más de aproximadamente de 0.1% en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. Un enantiómero que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que se ha aislado y purificado o se ha preparado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente.

El término aislado y purificado como se utiliza aquí se refiere a un aislado que se separa de otros componentes o una mezcla de reacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 98% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto por peso del aislado.

El término tautómero como se utiliza aquí se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula cambia al otro átomo. Ver, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley dt Sons 1992, 69-74.

Compuestos de fórmula I Los compuestos útiles en la presente invención incluyen compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos: en donde: uno de A y B denotan hidrógeno y el otro de A y B denotan un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es H, un éster hidrolizable in vivo tal como alquilo d-Ce, cicloalquilo C5-C6, CHR3OCOCrC6 o una sal tal como Na, K, o Ca, y R3 es hidrógeno, alquilo d-C6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad, X es S.

En una modalidad, R5 es H o una sal.

En una modalidad, R3 es H o alquilo CrC6.

En una modalidad, A denota un grupo heteroarilo tricíclico opcionalmente sustituido y B denota hidrógeno.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estereoquímica: Ejemplos de un grupo heteroarilo tricíclico incluyen 16-A: En la fórmula 16-A. Y es O o CH2 y n es 0 o 1. Como se utiliza aquí, el ./. designa el punto de adhesión del grupo heteroarilo tricíclico al resto de la molécula.

En una modalidad, cuando Y es O, n es 1. en otra modalidad, cuando Y es CH2, n es O.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-2-ilmetíleno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2, 1 -b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. ejemplos adicionales de grupo heteroarilo tricíclico A y B opcionalmente sustituido incluyen los siguientes: Disposiciones y tamaño del anillo: (5-5-5) 1-A 1-B En ambas fórmulas j ? y 1 3 Z*\, Z2, Z3, Z^ Z5, Z6 y Z7 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N^ y como se mencionó anteriormente uno de ZrZ7 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1t Y2, Y3 y Y pueden ser independientemente C o N.

Disposición y tamaño del anillo: (5-5-6) 2-A En ambas fórmulas 2-A y 2 B Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-Ri y como se mencionó anteriormente uno de los Zi-Zß es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y Y2, Y3 y Y4 pueden ser independientemente C o N.

Disposición y tamaño del anillo: (5-6-5) 3-A 3-B En ambas fórmulas 3^ y 3;B Z*\, Z2, Z3, Z4, Z5, Zß, Z7 y Z8 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-Ri y como se mencionó anteriormente uno de Z?-Z8 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1f Y2, Y3 y Y4 pueden ser C o N.

Disposiciones y tamaño del anillo: (5-6-6) 4-A 4-B 4-C En la fórmula 4-A, 4-B y 4;C Zi, Z2, Z3, Z», Z5, Ze, Z7 y Z8 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-Rt y como se mencionó anteriormente uno de los ZrZ8 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1t Y2, Y3 y Y son independientemente C o N.

Disposiciones y tamaño del anillo: [5-5-(no aromático)] 5-A 5-B En ambas fórmulas 5^A y ÍTJ Z-,, Z2 Z3 y Z4 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-Ri y como se mencionó anteriormente uno de los ZrZ,, es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere; Y1t Y2, Y3 y Y4 son independientemente C o N. W^ W2 y W3 se seleccionan independientemente de CR R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, N^ con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 1 a 3.

Disposición y tamaño del anillo: [5-6-(no aromático)] 6-A 6-B 6-C En las fórmulas <^A, 6J3 y 6_ Z^, Z2 Z3, Z y Z5 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-Ri y como se mencionó anteriormente uno de los ZrZ5 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1t y Y2 son independientemente C o N. W1, W2 y W son independientemente CR R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-Rt con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S- O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 1 a 3.

Disposición y tamaño del anillo: [5-(no aromático)-5] 7-A 7-B En las fórmulas 7^A y 7J3 Z1 t Z2, Z3, ,, Z5 y Z6 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S, y N-R^ uno de ZrZe es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Yi, Y2, Y3 y Y son independientemente C o N. W, y W2 se seleccionan independientemente de CR4R , S(O)r (r = 0 a 2), O, N-Ri con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 1 a 3.

Disposición y tamaño del anillo: [5-(no aromático)-6] 8-B En las fórmulas S ? y 8-B, Z^ Z2? Z3, Z», Z5, Ze y Z7 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S y N-Ri y como se mencionó anteriormente uno de los Z Z7 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y f Y2, Y3 y Y son independientemente C o N. WT y W2 son independientemente CR4R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-Rt con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 0 a 3.

Disposición y tamaño del anillo [5-(no aromático)-(no aromático)] 9-A 9-B En las fórmulas 9^ y 9J3 Z1 t Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de CR2, N, O, S o N-R^ uno de Z- - Z3 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Yi y Y4 son independientemente C o N; Y2 y Y3 son independientemente CH o N; WL W2, W3, W4 y W5 son independientemente CR4R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-Rt con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado; t = 0 a 2 y u = 1 a 3.

Disposición y tamaño del anillo (6-5-6) En la fórmula 10-A y 10-B Z 1. Z2, Z3, Z4, Z5, Ze, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan independientemente de CR2, N, .O, S o N-RT y como se mencionó anteriormente uno de los ZrZ9 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y^ Y2, Y3 y Y son independientemente C o N.

Disposición y tamaño del anillo (6-6-6) 11-A 11-B 11-c En la fórmula 11 -A. 11-B y 11-C Z1 f Z2, Z3, », Z5, Ze, Z7, Z8, Z9 y Z10 son independientemente CR2, N, O, S o N-R^ uno de the Z1-Z10 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1t Y2, Y3 y Y4 son independientemente C o N.

Disposición y tamaño del anillo [6-5-(no aromático)] 12-A 12-B En la fórmula 12-A y 12-B Z Z2, Z3, Z» y Z5 son independientemente CR2, N, O, S o N-Rt con la condición que uno de ZrZ5 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1t Y2, Y3 y Y4 son independientemente C o N; W,, W2, W3 son independientemente CR4R4 O, N-R^ o S=(O)r (r = 0 a 2) con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t =1 a 4.

Disposición y tamaño del anillo [6-6-(no aromático)] 13-A 13-B 13-C En la fórmula 13-A. 13-B y 13-C Z1. Z2, Z3, , Z5 y Ze son independientemente CR2, N, O, S o N-RL uno de ZrZe es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y Y2, Y3 y Y4 son independientemente C o N; W^ W2 y W3 son independientemente CR4R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-Rt con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 1 a 3.

Disposición y tamaño del anillo [6-(no aromático)-6] 14-A 14-B 14-C En la fórmula 14-A. 14-B y 14-C Z , Z2, Z3, Zt, Z5, Ze, Z7 y Z8 son independientemente CR2, N, O, S o N-R^ uno de Z Z8 es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1§ Y2, Y3 y Y4 son independientemente C o N; W1 t y W2 son independientemente CR R4, S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-RÍ con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado, y t = 1 a 2.

Disposición y tamaño del anillo [6-(no aromático)-(no aromático)] 15-A 15-B 15-C En la fórmula 15-A. 15-B y 15-C Z1 t Z2? Z3 y Z4 son independientemente CR2, N, O, S o IM-R1; uno de Zr^ es un átomo de carbono al que el resto de la molécula se adhiere. Y1, Y2> Y3 y Y4 son independientemente C o N; W1, W2, W3, W4 y W5 son independientemente CR R , S(O)r (r = 0 a 2), O, o N-Ri con la condición que no pueda ocurrir ninguna formación de enlace S-S, S-O u O-O para formar un anillo saturado; t = 1 a 3 y u = 1 a 3.

Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo bicíclicos A y B opcionalmente sustituidos se establecen en WO 03/093280 A1 , WO 03/093277 A1 y US 2004 132708 A1.

Los compuestos útiles en la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables o esteres hídrolizables in vivo de estos, y como tal, el término "compuesto" como se utiliza aquí incluye una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. Una fórmula estructural del compuesto también incluye cualquier tautómero, cualquier estereoisómero (excepto cuando se nota claramente la estequiometría y cualquier forma cristalina.

Los compuestos de fórmula I pueden contener como átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden así hacer surgir isómeros ópticos y diastereómeros. Mientras en algunos casos se describe independiente a la estequiometria en los compuestos de Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como también estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y redisueltos, y también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando se proporciona un estereoisómero, esto puede en algunas modalidades ser proporcionado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente.

Adicionalmente, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros. Tales tautómeros pueden ser transitorios o aislables como un producto estable. Estos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Prodrogas de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención.

Métodos para elaborar compuestos de Fórmula I Los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando una variedad de métodos partiendo de compuestos disponibles comercialmente, compuestos conocidos, o compuestos preparados por métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para muchos de los compuestos se incluyen en los siguientes esquemas. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que las etapas de protección y desprotección no mostradas en los Esquemas se pueden requerir para estas síntesis, y que el orden de las etapas se puede cambiar para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos destacados en la WO 03/093280 A1 , WO 03/093277 A1 , y US 2004 132708 A1.

Administración Terapéutica.

En una modalidad, un compuesto de la fórmula I tiene propiedades antibacterianas e inhibidoras ß-lactamasa y son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con cefepime. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de fórmula I en combinación con cefepime suministra un tratamiento efectivo de una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I tiene propiedades antibacterianas e inhibidoras de ß-lactamasa y son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de fórmula I en combinación con un antibiótico ß-lactama suministra un tratamiento efectivo de una enfermedad o infección bacteriana.

Antibióticos ß-lactama como se utiliza aquí incluyen antibióticos de penicilina, antibióticos cefalosporina, y antibióticos carbapeneme. Por ejemplo, los antibióticos penicilina taleS como carbenicilina, azlocilina, mezlocilina, mecilinam, nafcilina, y oxacilina; los antibióticos cefalosporina tales como cefaclor, cefamandol, cefdinir, cefditoren, cefatamet, cefixima, cefmetazol, cefotaxima, cefotetan, cefoxitin, cefpodoxima, ceftibuten, ceftizoxima, y cefuroxima; y antibióticos carbapeneme tales como loracarbef, imipenem, meropenem, y ertapenem; son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con un compuesto de fórmula I.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-B. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-C. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-D. En otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A y la Clase-C. En aún otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A, la Clase- C, y la Clase-D.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sínérgico) contra un organismo que produce la Clase-B. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-C. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-D. En otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A y a Clase-C. En aún otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A, la Clase-C, y la Clase-D.

En una modalidad, la administración de los compuestos de fórmula I se proporciona en conjunto con administración anterior, simultánea o posterior de cefepime ("co-administración"). "Proporcionado" incluye administración directa así como también in vivo, por ejemplo, prodrogas. Cuando los compuestos de fórmula I se co-administran con cefepime, la proporción de la cantidad del compuesto a la cantidad del cefepime puede variar en un amplio rango. La proporción de cefepime al compuesto de fórmula I puede variar de 1:1 a 100:1. En una modalidad, la proporción de cefepime al compuesto de fórmula I es menor de 10:1.

En una modalidad, la administración de los compuestos de fórmula I se proporciona en conjunto con administración anterior, simultánea o posterior de un antibiótico ß-lactama ("co-administración"). Cuando los compuestos de fórmula I se co-administran con un antibiótico ß-lactama, la proporción de la cantidad del compuesto a la cantidad del cefepíme puede variar en un amplio rango. La proporción de un antibiótico ß-lactama del compuesto de fórmula I puede variar de 1 :1 a 100:1. En una modalidad, la proporción de un antibiótico ß-lactama al compuesto de fórmula I es menor de 10:1.

En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en una forma adecuada para administración oral (PO), intravenosa (IV) o tópica. En una modalidad, las composiciones de la invención están en una forma de comprimidos, cápsulas, cremas, jarabes, suspensiones, soluciones estériles adecuadas para inyección o infusión.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I y cefepime se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I y un antibiótico ß-lactama se administran en dosis comúnmente empleadas cuando, tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En otra modalidad, un compuesto de fórmula I y cefepime actúan sinergísticamente y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En otra modalidad, un compuesto de fórmula I y un antibiótico ß-lactama actúan sinergístícamente y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

Como se utiliza aquí, cefepime incluye una sal farmacéuticamente aceptable de este.

El Cefepime se puede administrar a un paciente en una dosis que varía de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2 g por administración. En una modalidad, la dosificación de cefepime es aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.25 g, aproximadamente 1.3 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.7 g, aproximadamente 1.75 g, aproximadamente 1.8 g, o aproximadamente 1.9 g. El Cefepime se puede administrar en un tiempo que varía de aproximadamente 8 h a cada 48 hr. En una modalidad, el cefepime se administra cada 12 h, cada 16 h, cada 20 h, cada 24 h, cada 28 h, cada 32 h, cada 36 h, cada 40, o cada 44 h. El Cefepime se puede administrar para una duración que varía de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días. En una modalidad específica, se administra cefepime durante aproximadamente 8 días o aproximadamente 9 días.

Como se utiliza aquí, un antibiótico ß-lactama incluye una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Cuando se administra a un paciente, se puede administrar un compuesto puro (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, cefepime, o un antibiótico ß- lactama) o como un componente de una composición que comprende un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. Una composición de la invención se puede preparar utilizando un método que comprende mezclar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador fisiológicamente aceptable, excipiente, o diluyente. La mezcla se puede lograr utilizando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador fisiológicamente aceptable, excipiente, o diluyente.

En una modalidad, la invención suministra una composición que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. En otra modalidad, la invención suministra una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hídrolizables in vivo de estos, y una composición que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En una modalidad, la invención suministra una composición que comprende un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. En otra modalidad, la invención suministra una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos, y una composición que comprende un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Las actuales composiciones, que comprenden compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se pueden administrar oralmente. Las composiciones de la invención también se pueden administrar mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión continua o inyección de bolo, por absorción a través de recubrimientos mucocutáneos o epiteliales (por ejemplo, oral, rectal, vaginal, o mucosa intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otros agentes terapéuticos. La administración puede ser sistémica o local. Se pueden utilizar varios sistemas de suministro conocidos, que incluyen encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas.

Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración resultará en liberación del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el torrente sanguíneo. La ruta de administración se deja a la discreción del médico.

En una modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se administra oralmente.

En una modalidad, el cefepime se administra oralmente.

En una modalidad, el antibiótico ß-lactama se administra oralmente.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se administra intravenosamente.

En una modalidad, el cefepime se administra intravenosamente.

En una modalidad, el antibiótico ß-lactama se administra intravenosamente.

En otra modalidad, puede ser deseable administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, por infusión durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con una venda después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, dicho implante es un material poroso, no poroso, o gelatinoso, que incluye membranas, tal como membranas sialásticas, o fibras, En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I en el sistema nervioso central, sistema circulatorio o tracto gastrointestinal mediante cualquier ruta adecuada, que incluye inyección intraventricular, intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, e inyección adyacente al nervio periférico. La inyección interventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.

La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de aerosolización, o vía perfusión en un fluorocarbono o tensoactivo sintético pulmonar. En ciertas modalidades, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede formular como un supositorio, con ligadores tradicionales y excipientes tales como triglicéridos.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 1990, 249, 1527-1533 and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease y Cáncer 1989, 317-327 y 353-365).

En aún otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede suministrar en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, in Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, 1984, 115-138) Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión de Langer, Science 1990, 249, 1527 1533 se pueden utilizar. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201 ; Buchwaid et al., Surgery 1980, 88, 507, y Saudek et al., N. Engl. J Med. 1989, 321 , 574). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 1983 2, 61 ; Levy et al., Science 1935, 228, 190; During et al., Ann. Neural. 1989, 25, 351 , y Howard et al., J. Neurosurg. 1989, 71 , 105).

En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede colocar en proximidad de un objetivo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica.

Las actuales composiciones pueden opcionalmente comprender una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable.

Tales excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tal como agua o aceites, que incluyen aquellos de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Adicionalmente, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un paciente. Los excipientes fisiológicamente aceptables deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra intravenosamente. También se pueden emplear soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las actuales composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes y emulsificantes, o amortiguantes del pH.

Se pueden utilizar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o grasas o aceites farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados que incluyen solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, u osmoreguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, que incluye solución de carboximetil celulosa de sodio, alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para administración parenteral exportador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones actuales pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995).

En una modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se formula de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral a humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de comprimidos, pastillas, formas bucales, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, o soluciones, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tal como fructosa, aspartamo, o sacarina; agentes saborizantes tal como hierbabuena, aceite de menta, o cereza; agentes colorantes, y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En los comprimidos, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactada en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos pueden contener hasta aproximadamente 99% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con rellenos inertes y/o diluyentes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa, o tapioca) azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo (tal como celulosas cristalinas y microcristalinas), harinas, gelatinas, gomas, etc.

Las formulaciones de comprimidos también se pueden hacer por compresión convencional, granulación en húmedo, o métodos de granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (que incluyen tensoactivos), agentes de suspensión o estabilizantes (que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de ion. Agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie aniónicos y no iónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitan, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio magnesio, y trietanolamina.

Más aún, cuando en una forma de comprimido o pildora, las composiciones se pueden cubrir para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando por lo tanto una acción sostenida durante un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de acción osmóticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto también son adecuadas para composiciones de administración oral. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula se puede embeber por el compuesto accionante, que se hincha para desplazar el agente o composición a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden esencialmente cero opuesto a los perfiles elevados de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se puede utilizar. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local como lignocaína para reducir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o mezclados en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente tal como una ampolla o bolsa que indica la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente del compuesto de Fórmula I se administra por infusión, este se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril grado farmacéutico o solución salina. Cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por inyección, una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina se puede proporcionar para que los ingredientes se puedan mezclar antes de administración.

En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Las administraciones transdérmicas incluyen administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos internos de los pasajes corporales que incluyen tejidos epiteliales y de mucosa. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los compuestos actuales o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en lociones, espumas, cremas, suspensiones, soluciones, parches y supositorios (por ejemplo rectal o vaginal).

La administración transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador que es inerte al compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, no es tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas, o ungüentos, pastas, geles, o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semi-sólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el torrente sanguíneo. Tal como una membrana semi-permeable que cubre un reservorio que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo.

Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer de materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerinas. Las bases para supositorios solubles en agua, tal como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también se pueden utilizar.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o liberación sostenida o por dispositivos de suministro que se conocen por aquellos medianamente versados en la técnica. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación sostenida o controlada de uno más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartícluas, liposomas, microesferas, o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación sostenida o controlada adecuadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, que incluyen aquellas descritas aquí, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca así formas de dosificación unitaria sencillas para administración oral tal como, pero no limitado a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada o sostenida.

En una modalidad, una composición de liberación sostenida o controlada comprende una cantidad mínima del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I para tratar o evitar una infección bacteriana o enfermedad en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen actividad extendida de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y obediencia incrementada por parte del paciente a ser tratado. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo del inicio de acción u otras características, tal como niveles sanguíneos del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y pueden así reducir la ocurrencia de efectos colaterales adversos.

Las composiciones de liberación sostenida o controlada pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I que produce rápidamente el efecto profiláctico o terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante y un periodo de tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto o unas sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se puede liberar de la forma de dosificación en una proporción que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto a ser metabolizado y extraído del cuerpo. La liberación sostenida o controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, que incluye pero no se limita a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a prodrogas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Varias formas o prodrogas se conocen en le técnica, por ejemplo, como se discute en in Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Widder et al. (ed.), Metods in Enzymology, vol. 4, Academic Press 1985; Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, 1991, Chapter 5, 113-191 ; Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 1992, 8, 1-38; Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1988, 77, 285 et seq., and Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una cantidad que es efectiva para tratar una enfermedad o infección bacteriana. Adicionalmente, se pueden emplear opcionalmente ensayos in Vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, la afección, la seriedad de la afección a ser tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado, y pueden ser decididos de acuerdo con el juicio de un médico. La dosificación equivalente se puede administrar durante varios periodos de tiempo que incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosificación corresponde a un curso completo de terapia que se determinará de acuerdo con el juicio de un médico. Las cantidades de dosificación efectivas descritas aquí se refieren a cantidades totales administradas; esto es, si más de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada.

La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I que es efectiva para tratar una infección bacteriana o enfermedad variará típicamente de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.

En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un comprimido, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulo, o supositorio. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosificación unitaria puede ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas prellenas o bolsas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y se puede dar en una dosificación única o en dos o más dosis divididas.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede ensayar in Vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de uso en humanos. Los sistemas de modelo animal se pueden utilizar para demostrar seguridad y eficacia.

Usos terapéuticos En una modalidad, la invención suministra un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos.

En una modalidad, la invención suministra un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos.

En otra modalidad, el método para tratar una enfermedad o infección bacteriana comprende co-administrar cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de este. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede proporcionar en conjunto con, antes, simultáneamente, o posteriormente al cefepime.

En otra modalidad, el método para tratar una enfermedad o infección bacteriana comprende co-administrar un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de este. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I en conjunto con, antes, simultáneamente, o posteriormente al antibiótico ß-lactama.

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1.

En una modalidad, la proporción de antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1.

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 80:1 ; 1 :1 a aproximadamente 70:1 ; 1 :1 a aproximadamente 60:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 50:1 ; 1 :1 a aproximadamente 40:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 30:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 20:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 15:1; 1 :1 a aproximadamente 14:1 ; 1 :1 a aproximadamente 13:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 12:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 11 :1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 9:1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 6:1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1 ; o de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2:1.

En una modalidad, la proporción de antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 80:1 ; 1 :1 a aproximadamente 70:1 ; 1 :1 a aproximadamente 60:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 50:1 ; 1 :1 a aproximadamente 40:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 30:1 de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 20:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 15:1 ; 1 :1 a aproximadamente 14:1 ; 1 :1 a aproximadamente 13:1 de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 12:1 ; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 11 :1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 9:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 7:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 6:1 ; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 4:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1 ; o de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2:1.

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de este es menor de aproximadamente 10:1.

En una modalidad, la proporción de el antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de este es menor de aproximadamente 10:1.

En una modalidad, los métodos comprenden la administración oral a un paciente.

En otra modalidad, los métodos comprenden administración intravenosa a un paciente.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana que es resistente al cefepime.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana que es resistente al antibiótico ß-lactama.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana seleccionada de una infección de piel, una infección de estructura de piel, una infección intraabdominal, una infección de pie diabético, neumonía nosocomial, neumonía adquirida en hospital, o neutropenia febril.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana originada por Enterobacteriaceae, bastones gram negativos no-Enterobacteriaceae, seudomonas aeruginosa, estafilococos, o estreptococos.

Ejemplos Ejemplo 1 : Determinación ICsn para Compuesto de Fórmula I La actividad inhibidora de la ß-Lactamasa de los inhibidores péneme se determina espectrofotométricamente como se describe por Bush et al., [Bush, K., Macalintal, C, Rasmussen, B. A., Lee, V. and Yang, Y. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993, 37, 851]. La clase A homogéneamente purificada de ß-lactamasas TEM-1 de E. coli y lmi-1 de Enterobacter cloacae, enzima clase B CcrA de Bacteroides fragilis y enzima clase C AmpC de Enterobacter cloacae se emplean en el ensayo. Las concentraciones de enzima para TEM-1 , Lmi-1 , CcrA y AmpC son 4.3, 7.1 , 1.2 y 2.1 nM, respectivamente. Un amplio rango de concentraciones de ¡nhibidor se preparan en 50 mM PO4, pH 7.0 para incluir los valores IC50 posibles. El sustrato utilizado para iniciar la reacción de enzima es nitrocefin en 50 µg/ml en el mismo amortiguador como el inhibidor. Inicialmente la enzima y el inhibidor (20 µl cada uno) se preincuban durante 10 minutos a 25° C antes de la adición de 160 µl de volumen de nitrocefin. La proporción inicial de hidrólisis se monitorea durante 5 minutos a 495 nm utilizando un Molecular Devices Spectra Max 250 con protocolo cinético del SoftMax Program. Las lecturas del Spectra Max 250 se exportan y se transfieren a Microsoft Excel. El porcentaje de inhibición de cada concentración de inhibidor se calcula basado en la actividad de enzima de control. La concentración de inhibidor que causa una reducción de 50% en la actividad enzimática (IC50) se determina gráficamente.

Tabla 1 Datos de inhibición de ß-Lactamasa Ejemplo 2: Pruebas de susceptibilidad anti-microbiana Las actividades in vitro de los antibióticos se determinan mediante el método de dilución de microcaldo como se recomienda por el Comité Nacional para Estándares de Laboratorios clínicos (NCCLS). (NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA). Mueller-Hinton II broth (MHBII)(BBL Cockeysville, MD), se utiliza para el procedimiento de prueba. Placas de microtítulo que contienen 50 µl por pozo de diluciones en serie de dos veces de cefepime combinado con una cantidad constante (4 ug/ml) de un inhibidor B-lactamasa (concentración final) se inoculan con 50 µl de inoculo para producir una densidad apropiada (105 CFU/ml) en 100 µl. Las placas se incuban durante 18 - 22 horas a 35° C en aire ambiente. La concentración inhibidora mínima (MIC) para todos los aislados se define como la concentración más baja de agente antimicrobiano que inhibe completamente el crecimiento del organismo como se detecta por la vista sin ayuda. Los datos MIC obtenidos mediante dicho procedimiento anterior se listan en la Tabla 2.

TABLA 2 Datos (µg/ml) de Concentración inhibidora mínima: Inc: 35° C durante 18 horas Método: Dilución de caldo Medio: MHBII Compuesto: Diluido en MHBII; O.Odml / pozo Inoc: Sistema de Inoculación Rápido; diluido 0.1 + 9.9; 0.05ml / pozo Inc.: 35° C durante 18 hr F?Z-R se refiere a resitencia a tazo actara-piperacilina Ejemplo 3: Protección Antibacteriana In vivo MATERIALES: ANIMALES: Cepa CD-1 de ratones hembra, aproximadamente 18 - 22 gramos, se reciben de, por ejemplo, Charles River Laboratories y se ponen en cuarentena 7 días antes de uso. Adicionalmente, los ratones se les pueden dar neutropénicos utilizando Citoxan para estudios particulares.

INFECCIONES: Aislados clínicos que se han adaptado para originar infección en ratones, se utilizan en el experimento, que incluyen infecciones con cepas de E. coli, K. pneumoniae, M. morganii, E. cloacae, S. marcescens, C. freundii, staphylococci, streptococci, P. aeruginosa y N. gonorrhoeae.

PREPARACIÓN: Se alojan cinco animales en una jaula con acceso libre a agua y alimento. De acuerdo con las directrices del NIH.

PROTOCOLO EXPERIMENTAL: Los ratones se exponen por inyección 0.5 ml intraperitonealmente o 0.05 ml intranasalmente de una bacteria predeterminada inoculada suspendida en caldo de cultivo, solución salina o mucina gástrica de cerdo (complementada con hemoglobina bovina seca para N. gonorrhoeae). El inoculo bacteriano es equivalente a 10 - 100 LD50 de la cepa infecciosa específica y resultará en la muerte de los animales de control no tratados dentro de siete días: "Virulencia Bacteriana en Ratones". Dosis antibacterianas (concentración de dosis preparada por diluciones seriales dos veces del antibiótico) se disuelven o suspenden en 0.2% de agar acuoso o metocel, salina amortiguada con fosfato o un adyuvante que se administra oralmente, subcutáneamente, o intravenosamente en la siguiente forma: a) Oralmente o subcutáneamente: volumen de dosis de 0.5 mL administrado 1/2 hr después de infección. Una segunda dosis se puede administrar 3 horas. Después de infección para tratamiento de infecciones con más organismos virulentos. b) Intravenosamente: volumen de dosis de 0.2 ml, administrado hora después de infección. Para el tratamiento de infecciones con más organismos virulentos, más dosis, hasta 48 horas se pueden administrar. (La dosificación intravenosa no excederá periodo de 3 dosis/24 horas). c) Pretratamiento Oral: Bajo circunstancias especiales, el pH del estómago necesita ser ajustado con el fin de incrementar la estabilidad gástrica del antibiótico. Para este propósito, 0.5 ml de salina amortiguada con fosfato (pH 7.8, 0.06 M) (o adyuvante aprobado específico) se administra oralmente 1/2 hora después de infección, seguido por 5 minutos después por 0.5 mL de antibiótico (también oralmente) contenido en la salina amortiguada con fosfato (pH 7.8, 0.06 M).

ESPECIES ANIMALES Una explicación detallada para el número de animales necesarios para la determinación de la eficacia in vivo sigue: A) Se prueban compuestos en 5 niveles de dosis diferentes con 5 ratones por nivel de dosis en cada una de las tres rutas de administración (oral, subcutánea e intravenosa). Inicialmente las tres rutas de administración se deben investigar con el fin de determinar si la droga se absorbe oralmente y/o cual es la ruta más efectiva. Esto requeriría 25 ratones/ruta con tres rutas/compuesto o 75 ratones por compuesto ensayado. Uno a dos compuestos se probarán por experimento (75-150 ratones).

B) La efectividad del nuevo compuesto se compara con aquella de un estándar, o antibiótico de efectividad conocida. Antibióticos conocidos o probados previamente se ensayan en 5 niveles de dosis con 5 ratones por nivel de dosis mediante una ruta única de administración, para un total de 25 ratones/antibiótico. Usualmente, se probarán 3-6 antibióticos por experimento. (75-150 ratones).

C) Controles no tratados. En cada una de los anteriores ensayos, se infectan animales no tratados con 3 concentraciones diferentes de inoculo bacteriano con 10 ratones por concentración (30 ratones en total en cada uno y todos los ensayos). Estos controles no tratados se utilizan para determinar y mantener el nivel de infección entre 10-100 LD50 según se requiere para comparación de prueba a prueba y validez.

DETERMINACIÓN DE EFECTOS PROTECTORES DE AGENTES ANTIBACTERIANOS Los efectos protectores de los agentes antibacterianos se miden mediante la supervivencia de los animales no tratados comparado con los animales tratados. Para esta determinación, de observan animales durante 7 días después de tratamiento. Se hace un censo a los supervivientes dos veces diariamente y en ese tiempo se remueven los animales muertos y los moribundos. La proporción de supervivencia en el día 7 de tres pruebas separadas se agrupan para la estimación de una dosis efectiva media (ED50) mediante el programa computarizado para análisis probit (Cleeland, R. and E. Squires. 1991. Evaluation of New Antimicrobials in Vitro and in Experimental Animal Infections. In Antibiotics in Laboratory Medicine, 3rd. ed., edited by Victor Lorian. Williams and Wiikins Baltimore, Maryland, pp. 752 - 783). La prueba se desarrolla tres veces en días separados para proporcionar un número estadísticamente válido y para minimizar la variación en los resultados de ensayo sobre una base día a día y prueba a prueba.

Ejemplo 4: Síntesis de ácido (5RU6Z)-ß-(6,7-dihidro-5H-ciclopentardlim¡dazo.2,1- biri,31tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia--azabiciclor3.2.01hept-2-eno-2-carboxílico (Compuesto 1) Preparación de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo: Una mezcla de 2-clorociclopentanona (11.8 g, 100 mmol) y tiourea (8.0 g 101 mmol) se refluye en etanol:THF (1 :2) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido blanco separado se filtra (9.0 g separado). El sólido blanco se disuelve en etanol anhidro (100 mL) y se agrega metóxido de sodio (2.7 g, 51 mmol). Después de 15 minutos, se agrega bromopiruvato de etilo (10.0 g) a la solución, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se refluye durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se extrae con cloroformo y se lava bien con agua, y se concentra. El producto se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice al eluir con 50% acetato de etilo:hexano. Semisólido rojo; Rendimiento: 3.0 g; M+H 237.

El éster se reduce con LiAIH y el alcohol resultante se oxida con MnO2 activo. El aldehido obtenido se toma en la siguiente etapa.

Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il)] -6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo: Se agregan sucesivamente 2-Formil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol (600 mg, 3.1 mmol) y la solución de THF seco (20 mL) de 4-nitro-bencil éster de ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (1.2 g, 3 mmol) a la solución de acetonitrilo seco (15 mL)de MgBr2 anhidro: O(Et)2 (1.2 g, 3.0 mmol) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar a -20° C, se agrega en una porción Et3N (2.0 mL). El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a -20° C y se trata con anhídrido acético (1.04 mL) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a 0o C y se agita durante 15 horas a 0o O La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con 5% de solución de ácido cítrico, hidrógeno carbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO4) y filtered a través de una almohadilla de Celita, se lava con acetato de etilo, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se aplica a cromatografía de columna de gel de sílice, luego la columna se eluye con acetato de etilo:hexano (1 :1). Las fracciones recolectadas se concentran bajo presión reducida y la mezcla de diastereómeros se toman en la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; Rendimiento: 850 mg, 45%; M+H 620.

Preparación de sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1 -b][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico: Se disuelve (5R)-6-[(acetiloxi)(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (850 mg, 1.37 mmol) en THF (20 mL) y acetonitrilo (10 mL). Se agrega rápidamente polvo de Zn recientemente activado (5.2 g) con amortiguador de fosfato 0.5 M (pH 6.5, 28 mL). El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, se enfría 3° C, y 0. NaOH 1 N se agrega para ajustar el pH a 8.5. El filtrado se lava con acetato de etilo y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se concentra bajo alto vacío a 35° C para dar un precipitado amarillo. El producto se purifica por cromatografía de columna de fase inversa de resina HP21. Inicialmente la columna se eluye con agua desionizada (2 L) y al final con 10% acetonitrilo: agua. Las fracciones que contienen el producto se recolectan y se concentran bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lava con acetona, se filtra y se seca. Rendimiento: 138 mg, 29%; como cristales amarillos; pf 192° C; (M+H+Na) 367. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.51 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 8.2 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H).

Alternativamente (5R)-6-[(acetiloxi)(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo se hidrogena a 40 psi durante tres horas en acetonitrilo y amortiguador de fosfato 0.5 M (pH 6.5, 10 mL). La mezcla de reacción se filtra, se enfría 3° C, y se agrega NaOH 0.1 N para ajustar el pH a 8.5. El filtrado se lava con acetato de etilo y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se concentra bajo alto vacío a 35° C para dar un precipitado amarillo. El producto se purifica por cromatografía de columna de fase inversa de resina HP21. Inicialmente la columna se eluye con agua desionizada (2 L) y al final con 10% acetonitrilo: agua. Las fracciones que contienen el producto se recolectan y se concentran bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lava con acetona, se filtra y se seca. Se obtiene el material deseado (sólido amarillo) en 24% de rendimiento. Pf: 189° O 1H RMN (DMSO) d 2.51 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.1 (s, 1 H), 6.55 (s, 1H), 6.4 (s, 1 H).

Ejemplo 5: Síntesis de ácido (5R).(6Z)-6-(5.8-dihidro-6H-imidazor2.1-blPiranor4.3-dlli .31tiazol-2-¡lmet¡leno)-7-oxo-4-tia-1 - azabiciclor3.2.01hept-2-eno-2-carboxílico (Compuesto 2) Preparación de 5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1 -b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2 -carboxilato de etilo: Se agrega lentamente SO2CI2 (7.4 g, 55 mmol) a una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (5.0 g, 50 mmol) en CCI (100 mL) a 0° C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se apaga cuidadosamente con agua helada. La mezcla de reacción se lava bien y se seca sobre MgSO4 anhidro. La capa orgánica se filtra y se concentra. El aceite incoloro obtenido se disuelve en THF/EtOH que contiene tiourea (4.0 g, 52 mmol) y se refluye durante 8 horas. La mezcla de reacción luego se enfría temperatura ambiente y se filtra el sólido blanco de clorhidrato de 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-amina. Rendimiento. 4.5 g (47%); P.f. 115°C, (M+H) 157.

Se disuelve clorhidrato de 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-amina (4.0 g, 20.8 mmol) en etanol anhidro (100 mL) y se agrega metóxido de sodio (1.1 g, 21 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agrega bromopiruvato de etilo (10.0 g) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se refluye durante 48 horas, y posteriormente se enfría temperatura ambiente y se concentra. El residuo se extrae con cloroformo y se lava bien con agua. El producto se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice al eluir con 50% acetato de etilo: hexano. Semisólido rojo; Rendimiento: 3.1 g, (59%) M+H 253.

El éster se reduce con LiBH y el alcohol resultante se oxida con active MnO2. El aldehido obtenido se toma en la siguiente etapa.

Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1 -b][1, 3]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo: Se agregan sucesivamente 2-Formil-5,8-dihidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol (208 mg, 1.0 mmol) y una solución de THF seco (20 mL) de 4-nitro-bencil éster de ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (400 mg, 1.1 mmol) a una solución de acetonitrilo seco (15 mL) de MgBr2 anhidro:O(Et)2 (1.2 g, 3.0 mmol) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar a -20° C, se agrega Et3N (2.0 mL) en una porción. El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a -20° C y se trata con anhídrido acético (1.04 mL) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a 0° C y se agita durante 15 horas a 0° O La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con 5% de solución de ácido cítrico, hidrógeno carbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO ) y se filtra a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se aplica a una columna de gel de sílice, y la columna se eluye con acetato de etilo: hexano (1 :1). Las fracciones recolectadas se concentran bajo presión reducida y la mezcla de diastereómeros se toma en la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; Rendimiento: 400 mg, 62%; P.f. 78° C; M+H 636.

Preparación de sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 - azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico: Se disuelve (5R)-6-[(acetiloxi)(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b][1 ,3]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (500 mg, 0.79 mmol) en THF (20 mL) y acetonitrilo (10 mL). Se agrega rápidamente polvo de Zn recientemente activado (5.2 g) con amortiguador de fosfato 0.5 M (pH 6.5, 28 mL). El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, se enfría 3° C, y se agrega NaOH 0.1 N para ajustar el pH a 8.5. El filtrado se lava con acetato de etilo y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se concentra bajo alto vacío a 35° C para dar un precipitado amarillo. El producto se purifica por cromatografía de columna de fase inversa de resina HP21. Inicialmente la columna se eluye con agua desionizada (2 L) y al final con 10% acetonitrilo: agua. Las fracciones que contienen el producto se recolectan y se concentran bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lava con acetona, se filtra y se seca. Rendimiento: 85 mg, 30%; como cristales amarillos; pf 205° C; (M+H+Na) 383. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.8 (m, 2H), 4.0 (m,2H), 4.6 (s,2H), 6.4 (s,1H), 6.5 (s,1H), 7.0 (s,1 H), 8.1 (s,1H).

Mientras que las modalidades particulares de la presente invención se han ilustrado y descrito, será obvio para aquellos expertos en la técnica que varios otros cambios y modificaciones se puedan hacer sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Por lo tanto se propone cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos tales cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims

REIVINDICACIONES Un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de fórmula I i o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es H, alquilo CrCe, cicloalquilo C5-C6, o CHR3OCOalquilo C Cß; y R3 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. El método de la reivindicación 1 , en donde el grupo heteroarilo tricíclico tiene la fórmula 16-A: 16-A; en donde Y es O o CH2, y n es 0 o 1. El método de la reivindicación 2, en donde Y es O y n es 1. El método de la reivindicación 2, en donde Y es CH2 y n es 0. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I es sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-2- ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; o sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2- ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. 6. El método de la reivindicación 1 , comprende coadministrar cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este. 7. El método de la reivindicación 1, en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolízable in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1. 8. El método de la reivindicación 1 , en donde la proporción del cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es menos de aproximadamente 10:1. 9. El método de la reivindicación 1 , que comprende la administración oral a un paciente. 10. El método de la reivindicación 1 , que comprende la administración intravenosa a un paciente. 11. Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C5-C6, o CHR.OCOalquilo CrC6, y R3 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. 12. La composición de la reivindicación 11 , en donde el grupo heteroarilo tricíclico tiene la fórmula 16- A: 16-A; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde Y es O o CH2, y n es 0 o 1. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde Y es O y n es 1. 14. La composición de la reivindicación 12, en donde Y es CH2 y n es 0. 15. La composición de la reivindicación 11 , en donde el compuesto de fórmula I es sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1- b][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; o sal de sodio de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3- d][1 ,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. 16. La composición de la reivindicación 11 , en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1. La composición de la reivindicación 11 , en donde la proporción del cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es menos de aproximadamente 10:1. Un producto que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; y X, Rs, y R3 son como se define para la Reivindicación 1 ; como una preparación combinada para separación, administración secuencial o simultánea para tratar una enfermedad o infección bacteriana. Uso de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable este y un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido; y X> Rs, y R3 son como se define para la reivindicación 1 : en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o infección bacteriana.