MX2008001134A - Inhibidores de 6-alquilideno-peneme b-lactamasa biciclicos y combinacion antibiotica de (-lactama:un antibiotico de amplio espectro - Google Patents

Abstract

La presente invención suministra un antibiótico (-lactama tal como cefepime y un compuesto de Fórmula (I), composiciones farmacéuticas y el uso de estas para el tratamiento de infección bacteriana o enfermedad en un paciente en necesidad de este.

Description

INHIBIDORES DE 6-ALQUILIDENO-PENEME B-LACTAMASA BICÍCLICOS Y COMBINACIÓN ANTIBIÓTICA DE ß- LACTAMA: UN ANTIBIÓTICO DE AMPLIO ESPECTRO A través de esta Solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. La descripción de estas publicaciones en su totalidad como referencia con el fin de describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por aquellos expertos hasta la fecha de la invención descrita y reivindicada aquí.

Esta descripción de Patente contiene material que está sujeto a protección de derechos de autor. El propietario de los derechos de autor no tiene objeción para la reproducción por facsímile por uno cualquiera de los documentos de patente o la descripción de patente, como esta aparece en los registros o archivos de patente de la oficina de Marcas y Patentes de los Estados Unidos, pero se reserva de otra parte todos y cualquiera de los derechos de autor.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con ciertos penemes 6-alquilideno bícíclicos que actúan como inhibidores de ß-lactamasa de amplio espectro, cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporin de "cuarta generación" tal como cefepime, un antibiótico de penicilina, o un antibiótico carbapeneme. Los antibióticos ß-Lactama hidrolizan ß-lactamasas, y como tal sirven como el causante principal de la resistencia bacteriana. Los compuestos de la presente invención cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama tal como cefepime proporcionan un tratamiento efectivo contra infecciones bacterianas letales.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Las penicilinas y cefalosporinas son los antibióticos ß-lactama más frecuentemente y ampliamente utilizados en el campo clínico. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a los antibióticos ß-lactama por diferentes patógenos ha tenido un efecto dañino en mantener el tratamiento efectivo de infecciones bacterianas. (Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191 ; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845). El mecanismo conocido más significativo relacionado con el desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos ß-lactama es la producción de ß-lactamasas Clase-A, Clase- B y Clase-C. Estas enzimas degradan a los antibióticos ß-lactama, resultando en la pérdida de actividad bacteriana. Las penicilinas hidrolizan preferencialmente enzimas clase-A mientras que las lactamasas clase-C tienen un perfil de sustrato que favorece la hidrólisis de la cefalosporina. (Bush, K.; Jacoby, G. A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). Hasta la fecha se han reportado más de 250 ß-lactamasas diferentes (Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J. H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) y subsiste la necesidad para una nueva generación de inhibidores de ß-lactamasa de amplio espectro. La resistencia bacteriana a estos antibióticos se puede reducir grandemente al administrar el antibiótico ß-lactama en combinación con un compuesto que inhibe estas enzimas.

El Cefepime es un antibiótico cefalosporina a parenteral aminotiazolilacetamído parenteral. (Sanders, C. O 1993. Cefepime: the next generation? Clin. Infect. Dis. 17:369-379). Aunque el cefepime ha mostrado tener buena actividad contra muchos patógenos que originan neumonía nosocomial y otras infecciones serias, no es activo contra Enterococcus faecalis, Clostridium difficile y S. aureus resistente a la metícilina. (Jones, R. N. 2001. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 119:397S-404S; Okamoto, M. P., R. K. Nakahiro, A. Chin, A. Bedikian, and M. V. Gilí. 1994. Cefepime: a new fourth-generation cephalosporin. Am. J. Hosp. Pharm. 41:463-477.) El Cefepime también se hidroliza por beta-lactamasas de espectro extendido (ESBL) producido por algunos miembros del Enterobacteriaceae.

Los inhibidores ß-lactamasa disponibles comercialmente tal como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam todos son efectivos contra patógenos que producen Clase-A. El ácido Clavulánico se utiliza clínicamente en combinación con amoxicilina y ticarcilina; de manera similar el sulbactam con ampicílina y tazobactam con piperacilina. Sin embargo, estos compuestos no son efectivos contra organismos que producen clase O El mecanismo de inactivación de ß-lactamasas (tal como PCI y TEM-1) se han elucidado. (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851 ; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Un, Y.I.; Rasmussen, B.A. and Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682).

Recientemente se ha mostrado que los derivados de 6-metilideno de la Fórmula general (M) son inhibidores efectivos ß-lactamasa de amplio espectro cuando se combinan con antibióticos ß-lactama. WO 03/093280 A1, WO 03/093279 A1 , WO 03/093277 A1 , y US 2004 132708 A1.

(")- Sin embargo, subsiste la necesidad para tratamientos efectivos contra infecciones bacterianas letales. La presente invención se dirige a estos y otros fines importantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos ß-lactama de alto espectro de bajo peso molecular y en particular a una clase de penemes 6-alquilideno sustituidos heteroarilo bicíclicos que tienen propiedades inhibidoras de ß-lactamasa cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporina de "cuarta generación" tal como cefepime, un antibiótico de penicilina, o un antibiótico carbapeneme.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de la Fórmula general I, como se definió aquí, o sales farmacéuticamente aceptables o in vivo esteres hidrolizables de este. En una modalidad, el compuesto de la fórmula general I es ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[1 ,2-a]imidazol-2-¡lmetileno)-7-oxo-4-tia-1-aza-b¡ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílíco, sal de sodio; o ácido (5R),(6Z)-6-(5,6-dihídro-8H-imidazo[2,1-c][1 ,4]oxazin-2-¡lmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable; cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y un compuesto de la Fórmula general I, como se definió aquí o sales farmacéuticamente aceptables o in vivo esteres hidrolizables de este. En una modalidad, el compuesto de la fórmula general i es ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]im¡dazol-2-ilmetíleno)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio; o ácido (5R),(6Z)-6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1 ,4]oxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíl¡co, sal de sodio.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con uso de una composición que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y un compuesto de la Fórmula general I, como se definió aquí o sales farmacéuticamente aceptables o in vivo esteres hidrolizables de este, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o infección bacteriana En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I, como se definió aquí, o sales farmacéuticamente aceptables o in vivo esteres hidrolizables de estos, cuando se combinan con cefepime, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I, como se definió aquí, o sales farmacéuticamente aceptables o in vivo esteres hidrolizables de estos, cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama, que incluye un antibiótico cefalosporina, un antibiótico de penicilina, o un antibiótico carbapenem, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un empaque que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un compuesto de fórmula I, como se definió aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este; e instrucciones, en donde las instrucciones comprenden instrucciones para tratar una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un producto que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de fórmula I, como se definió aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, como una preparación combinada para separación, administración secuencial o continua para tratar una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con uso de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de fórmula I, como se definió aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o infección bacteriana.

En otra modalidad, la presente invención de un compuesto de fórmula I y un antibiótico de ß-lactama se combina adicíonalmente con otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a, un inhibidor de deshidropeptidasa (DHP), por ejemplo, cilastatin, que es útil en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

Definiciones Químicas Como se utiliza aquí, R es H, alquilo C^Ce opcionalmente sustituido, arilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclos mono o bicíclicos saturados, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, alquenilo C C6 opcionalmente sustituido, alquinilo d-C6 opcionalmente sustituido con la condición que el doble enlace y el triple enlace no estarían presentes en el átomo de carbono que se liga directamente a N; perfluoroalquilo C C6 opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido con -S(O)P o arilo en donde p es 2, C=Oheteroarilo opcionalmente sustituido, C=Oarilo opcionalmente sustituido, C=Oalquilo (CrC6) opcionalmente sustituido, C=Ocicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, -C=O heterociclos mono o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquilo C C6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C C6 opcionalmente sustituido, aril-alquilo C C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, heterocicios mono o bicíclicos saturados alquilo C C6 opcionalmente sustituido, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CONR6R7, -SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxiaril alquilo C Cß opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido, alquilaminas ariloxi alquilo opcionalmente sustituidas, carbonil alcoxi opcionalmente sustituido, carbonil ariloxi opcionalmente sustituido, carbonil heteroariloxi opcionalmente sustituido. En una modalidad, Ri es H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -C=Oalquilo (C?-C6), alquenílo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo opcionalmente sustituido, SO2alquilo, SO2arilo, heterociclos opcionalmente sustituidos, -CONR6R7, y heteroarilo opcíonalmente sustituido.

R2 es hidrógeno, alquilo C C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-C6 opcionalmente sustituido que tienen 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C3-C6 opcionalmente sustituido que tienen 1 a 2 enlaces triples, halógeno, ciano, N-R6R7, alcoxi C^Ce opcionalmente sustituido, hidroxi; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR6, alquilaminas ariloxi alquilo opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi d-C6 opcionalmente sustituido, alquíníloxi C C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C C6 -alcoxi C C6, dioxi alquileno, ariloxi opcionalmente sustituido-alquil amina C 6, perfluoro alquilo C?-C6, alquilo C C6 opcionalmente sustituido con S(O)q, arilo d-Ce opcionalmente sustituido con S(O)q en donde q es 0, 1 o 2, CONR6R7, guanidino o guanidino cíclico, alquilarilo C C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo C C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, heterociclos mono o bicíclicos saturados alquilo C C6 opcíonalmente sustituido, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcíonalmente sustituido, heteroariloxíalquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxíarilo sustituido, ariloxiarilo alquilo C Ce opcionalmente sustituido, alquilariloxiheteroarilo C C6 opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilariloxialquilamínas opcionalmente sustituidas. En una modalidad, R2 es H, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituidas, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, CN, hidroxí, heterociclo opcionalmente sustituido, -CONR6R , COOR6, arilo opcionalmente sustituido, S(O)q-alquilo, y S(O)q-arilo.

R3 es hidrógeno, alquilo CrCß, cicloalquilo C5-C6> arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; en una modalidad, R3 es H o alquilo C?-C6; R es H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, uno de R es OH, alcoxi d-C6, -S-alquilo C?-C6, COOR6, -NR6R7, -CONRßR7; o R4R4 pueden juntos ser =O o R4R4 junto con el carbono al que ellos están adheridos pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S=(O)n (en donde n =0 a 2), N-R^ en una modalidad, R es H, alquilo d-C6, NR6R7 o R4R junto con el carbono al que ellos están adheridos pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos; R6 y R son independientemente H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo d-C6 opcionalmente sustituido, R6 y R pueden estar juntos para formar un sistema de anillo saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos tal como N-RT, O, S=(O)n n = 0-2. En una modalidad, R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo d-C6, arilalquilo, heteroarilalquilo o R6 y R7 juntos forman un sistema de anillo saturado de 3-7 miembros que tiene opcíonalmente uno o dos heteroátomos.

El término alquilo se refiere a las porciones alquilo de cadena recta y ramificada de 1-12 carbonos a menos que se especifique otra cosa; en una modalidad, de 1-8 átomos de carbono; en una modalidad, de 1-6 átomos de carbono; y en una modalidad, de 1-4 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos (d-C6) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y neohexilo.

El término cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa; en una modalidad, 7 átomos de carbono; en una modalidad, 6 átomos de carbono; en una modalidad, 5 átomos de carbono; en una modalidad, 4 átomos de carbono; y en una modalidad, 3 átomos de carbono.

Arilo se refiere a una porción hidrocarburo aromática, por ejemplo, 6-14 átomos de carbono, por ejemplo seleccionados del grupo: grupos fenílo, a-naftilo, ß-naftílo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo. En una modalidad, el grupo arilo es fenilo o bifenilo.

Heteroarilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclíco aromático (monocíclico o bicíclíco), por ejemplo, que tiene 5-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, por ejemplo, en donde las porciones heteroarilo se seleccionan de: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tíazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencímidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, y isoquinolina; (2) un heterocilo aromático bicíclico en donde un anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridizina está: (a) fusionado a un anillo heterocíclio (insaturado) aromático de 6-miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionado a un anillo heterocíclio (insaturado) aromático de 5 o 6-miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionado a un anillo heterocíclio (insaturado) aromático de 5-miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o de azufre; o (d) fusionado a un anillo heterocíclio (insaturado) aromático de 5-miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. En una modalidad, el grupo heteroarilo es furano, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1 -metiltetrazol, quinolina, isoquinolina, o naftiridina.

El término grupo heteroarilo tricíclico fusionado se refiere a un grupo que comprende dos anillos fusionados en el que uno tiene carácter aromático [es decir Regla de Huckel (4n+2)] y el otro anillo no es aromático. El grupo heteroarilo bicíclico fusionado contiene uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y N-Ri. El grupo heteroarilo bicíclico fusionado se puede unir al resto de la molécula a través de un átomo de carbono en el anillo aromático. El anillo aromático del grupo heteroarilo bicíclico fusionado contiene cinco o seis átomos en el anillo (incluyen átomos puenteados) seleccionados de CR2, N, O, S o N-Ri. El anillo aromático del grupo heteroarilo bicíclico fusionado contiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo O, S, N y U-R . El anillo no aromático del grupo heteroarilo bicíclíco fusionado contiene cinco a ocho átomos en el anillo (incluyen átomos puenteados) seleccionados de CR R , N,N-R1 t O, S(O)n en donde n= 0-2. El anillo no aromático del grupo heteroarilo bicíclico fusionado contiene 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, N-R^ O o S(O)n en donde n = 0 a 2.

Un grupo heteroarilo bicíclico fusionado incluye sistemas de anillo sustituido opcionalmente tal como porciones (6,7-D¡hidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol y (5,6-Dihidro-8H-ímidazo[2,1-c][1 ,4]oxazina.

Si cualquier dicho grupo es "opcionalmente sustituido' tal como por ejemplo arilo o heteroarilo, luego uno o dos de los siguientes son posibles sustituyentes (igual o diferente): nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonil-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N- R6R7l -trifluorometílo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R6R N-alquil-, HO-alquilo-d-Cß-, alcoxialquil-, alquil-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, aríl-O-, heteroaril-O-, -S(O)s-arilo (en donde s = 0-2), -alquil-O-alquíl-NR6R , -alquil-aril-O-alquilN-R6R , alquilo d-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R6R7N-alquil-, y -S(O)s-heteroarilo (en donde s = O -2). En una modalidad, los sustituyentes, por ejemplo, para arilO y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, -N-R6R , trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, y alquilarilo.

Arilalquilo se refiere a Aril-alquilo d-C6 — ; porciones Arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente.

Alquilarilo se refiere a alquilo C?-C6-ar¡!-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción arilo o alquilo como se definió anteriormente.

Heteroaril-alquilo d-C6 se refiere a un heteroarilo sustituido con porción alquilo en donde la cadena alquilo es de 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada). Porciones heteroarilo alquilo incluyen heteroaril-(CH2)1-6.. y similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción alquilo o heteroarilo como se definió anteriormente; Alquilheteroarilo d-ß se refiere a una cadena alquilo de 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada) adherida a una porción heteroarilo, que se une al resto de la molécula. Por ejemplo alquilo-d-Ce-Heteroaril-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes en la porción alquilo o heteroarilo como se definió anteriormente; Grupos heterociclos saturados o parcialmente saturados se refiere a anillos heterocíclicos seleccionados de las porciones; aziridinílo, azetidinilo, 1 ,4-díoxanilo, hexahídroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolílo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidínilo, dihidro-1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolínilo. En una modalidad, heterociclos saturados o parcialmente insaturados incluyen: aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolínilo, dihidroimidazolilo, y dihidroisooxazolilo.

Heterociclos saturados o parcialmente saturados mono o bicíclicos de alquilo C C6 se refiere a un grupo alquilo (recto o ramificado) de d-C6 adherido a un heterociclo (que se definió anteriormente) a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y el otro extremo de la cadena alquilo adherido al resto de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o heterocíclica de la molécula, como se definió anteriormente; Arilalquiloxialquilo se refiere a Aril-alquílo d-C6-O-alquilo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en las porciones alquilo y/o arilo como se definió anteriormente; Alquiloxíalquilo se refiere a alquilo d-C6-O-alquilo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Ariloxialquilo se define como Aril-O-alquilo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; Heteroarilalquíloxialquilo se refiere a Heteroaril-alquilo d-C6-O-alquilo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o heteroarilo como se definió anteriormente; Ariloxiarilo se refiere a Aril-O-Aril — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente;3 Ariloxiheteroarilo se refiere a Aríl-O-Heteroaril- o -Aril-O-Heteroaril; En esta definición la porción arilo o la porción heteroarilo se puede adherir a la porción restante de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo o en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alquilo ariloxiarilo se refiere a Aril-O-Aril-alquilo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Alquilariloxiheteroarilo se refiere a Heteroaril-O-Aril-alquilo d-C6-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo o en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alquilariloxialquilamina se refiere a R6R7N-alquilo C?-C6-O-Aril- alquilo d-C6 — .

Los términos Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; R6 y R7 como se definió anteriormente; Alcoxicarbonilo se refiere a alquilo d-C6-O-C=O-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo de la porción alcoxi como se definió anteriormente; Ariloxicarbonílo se refiere a Aril-O-C=O~. El término Opcíonalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Heteroariloxi carbonilo se refiere a Heteroar¡l-O-C=O~. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alcoxi se refiere a alquilo d-C6-O-. Los términos Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Ariloxi se refiere a Aril-O— . El término 'opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo como se definió anteriormente; Heteroariloxi se refiere a Heteroaril-O-. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Alqueniloxi se refiere a alqueno C3-C6-O--; Ejemplo alil-O-, but-2-eno-O o porciones similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alqueno como se definió anteriormente, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o -R^ esté presente en el átomo de carbono, que está adherido a un enlace doble; Alquiniloxi se refiere a alquino C3-C6-O-; Ejemplo CH=C-CH2-O-, o porciones similares. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquino como se definió anteriormente, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o N-RÍ esté presente en un átomo de carbono que está adherido a un enlace doble o triple; Alquilaminoalcoxi se refiere a R6R N-alquilo d-Cß-O-alquilo-d-Cß-, en donde el grupo alquilo terminal adherido al oxígeno está conectado al resto de la molécula. Los términos R6 y R7 se definieron anteriormente. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo como se definió anteriormente; Alquilenodioxi se refiere a -O-CH2-O- o -O — (CH2)2 — O — ; Ariloxialquilamina se refiere a R6R N-alquilo d-Cß-O-Aril-, en donde el arilo se adhiere al resto de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción alquilo o arilo como se definió anteriormente; Arílalquenilo se refiere a Aril-alqueno C2-C8-, con la condición que ningún heteroátomo tal como O, S o N- R-¡ esté presente en el átomo de carbono, que está adherido a un enlace doble. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción arilo o alqueno como se definió anteriormente; Heteroariloxíalquilo se refiere a Heteroaril-O-alquílo d-C6 — . El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo como se definió anteriormente; Heteroariloxíarilo se refiere a Heteroaril-O-aril — , en donde la porción arilo se adhiere al resto de la molécula. El término Opcionalmente sustituido' se refiere a no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes presentes en la porción heteroarilo o la porción arilo como se definió anteriormente; Alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi y alquiltioalquiloxi se refiere a porciones en donde la cadena alquilo es de 1-6 átomos de carbono (recta o ramificada). Ariloxi, heteroariloxí, ariltío y heteroariltío son porciones en donde los grupos arilo o heteroarilo son como se definieron aquí anteriormente. Arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, arilalquiltio y heteroarilalquiltio son porciones en donde los grupos arilo o heteroarilo son como se definieron aquí anteriormente y en donde la cadena alquilo es de 1-6 carbonos (recta o ramificada). Ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariloxialquiloxi y heteroariloxialquiloxi son sustituyentes en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono. Los términos monoalquilamino y dialquilamino se refieren a porciones con uno o dos grupos alquilo en donde la cadena alquilo es de 1-6 carbonos y los grupos pueden ser iguales o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a porciones monoalquilamíno y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que está adherido a un grupo alquilo de 1-3 átomos de carbono.

Las Sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que se pueden administrar o proporcionar a un animal de sangre caliente, que incluyen sales de metales alcalino férreos como sodio, potasio, o calcio.

El término paciente como se utiliza aquí incluye, sin limitación, un humano, ratón, rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o macaco. En una modalidad, el paciente es un animal de sangre caliente. En otra modalidad, el paciente es un humano.

El término cantidad efectiva como se utiliza aquí se refiere a una cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es efectivo para prevenir, para mejorar por lo menos parcialmente, o curar, una afección de la que sufre un paciente o se sospecha que sufre.

El término sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente como se utiliza aquí significa que el compuesto contiene no más de aproximadamente 10% de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que está sustancíalmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente de 1%, no más de aproximadamente de 0.5%, o no más de aproximadamente de 0.1% en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. Un enantiómero que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que se ha aislado y purificado o se ha preparado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente.

El término aislado y purificado como se utiliza aquí se refiere a un aislado que se separa de otros componentes o una mezcla de redacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 98% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto por peso del aislado.

El término tautómero como se utiliza aquí se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula cambia al otro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanísms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons 1992, 69- 74.

Compuestos de fórmula I Los compuestos útiles en la presente invención incluyen compuestos de fórmula y sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos: o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos: en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo bícíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es hidrógeno, un éster hidrolizable in vivo tal como alquilo d-C6, cicloalquilo C5-C6, alquilo CHR3OCOC?-C6 o una sal tal como Na, K, Ca; y R3 es hidrógeno, alquilo d-C6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcíonalmente sustituido. En una modalidad, X es S. En una modalidad, R5 es hidrógeno o una sal. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo d-C6. En una modalidad, A denota un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido y B denota hidrógeno. En una modalidad, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estereoquímica: Ejemplos no limitantes de un grupo heteroarilo bicíclico incluyen 2-A y 2-B: && 2-B Como se utiliza aquí, por ejemplo, en la Fórmula 2-A y 2-B, el designa el punto de unión del grupo heteroarilo bicíclíco al resto de la molécula.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-Díhidro-5H-pirrolo[1 ,2- a]imidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia--1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: o ácido (5R),(6Z)-6-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[2, 1 -c][1 ,4]oxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: ácido (5R), (6Z)-6-(6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tía-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

En una modalidad, el compuesto de fórmula I es: ácido (5R), (6Z)-6-(5,6-Dihídro-8H-imidazo[2, 1 -c][1 ,4]oxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

Ejemplos adicionales del grupo heteroarilo bícíclico A y B opcionalmente sustituido incluyen lo siguiente: Z?- Wl'( 2)l zrví «2>t ZTZI?GW En la Fórmula 1-A Z1 , Z2 y Z3 son independientemente CR2, N, O, S o N-RT y uno de Z1-Z3 es carbono y está unido al resto de la molécula como se muestra en la Fórmula I. Cuando uno de Z es CR2 los otros dos Z pueden ser dos N o un N y O, S, N-Ri en cualquier combinación sin interrumpir la aromaticidad; cuando dos Z= CR2 la otra Z se puede seleccionar opcionalmente de un N, O, S o N-Ri en cualquier combinación sin interrumpir la aromaticidad; W1t W2 y W3 son independientemente CR4R , S, SO, SO2, O, N-R^ C=O; con la condición que ninguna unión de S-S o 0-0 o S-O puede ocurrir para formar el sistema de anillo saturado; t= 1 a 4.

En la Fórmula 1-B Z1 , Z2 y Z3 son independientemente CR2, N, O, S o N-Rt y uno de Z1 -Z3 es carbono y está unido al resto de al molécula como se muestra en la Fórmula I. Cuando uno de Z= CR2, luego los otros dos Z pueden ser independientemente CR2, N, O, S o N-Ri en cualquier combinación sin interrumpir la aromaticidad; Cuando dos Z=N, luego el otro carbono en el anillo se une a la porción péneme de la molécula como se muestra en la Fórmula I.

WL W2 y W3 son independientemente CR R , S, SO, SO2, O, N-RL t= 1 a 4; Yi y Y2 = N o C; con la condición que cuando el heterociclo aromático es imídazol, el anillo saturado puede contener un adyacente S al carbono puenteado.

En la Fórmula 1-C Z1 , Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR2 o N y uno de Z1 -Z4 es carbono y está unido al resto de al molécula. Wi, W2 y W3 son independientemente CR4R , S, SO, SO2, O, o N-R^ con la condición que ninguna formación de unión S-S o O-O o S-O puede ocurrir para formar el sistema de anillo saturado; t= 1 a 4. Y^ y Y2 son independientemente C o N.

Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo bicíclicos A y B opcionalmente sustituidos se establecen en WO 03/093279 A1 , WO 03/093277 A1 , y US 2004 132708 A1.

Los compuestos útiles en la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de estos, y como tal, el término "compuesto" como se utiliza aquí incluye una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. Una fórmula estructural del compuesto también incluye cualquier tautómero, cualquier estereoisómero (Excepto cuando se nota claramente la estequiometría y cualquier forma cristalina.

Los compuestos de fórmula I pueden contener como átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden así hacer surgir isómeros ópticos y diastereomeros. Mientras en algunos casos se describe independiente a la estequiometría en los compuestos de Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereomeros, así como también estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y redisueltos, y también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando se proporciona un estereoisómero, esto puede en algunas modalidades ser proporcionado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente.

Adícionalmente, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros. Tales tautómeros pueden ser transitorios o aislables como un producto estable. Estos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Prodrogas de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención.

Métodos para elaborar compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando una variedad de métodos partiendo de compuestos disponibles comercialmente, compuestos conocidos, o compuestos preparados por métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para muchos de los compuestos se incluyen en los siguientes esquemas. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que las etapas de protección y desprotección no mostradas en los esquemas se pueden requerir para estas síntesis, y que el orden de las etapas se puede cambiar para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos destacados en la 03/093279 A1 , WO 03/093277 A1 , y US 2004 132708 A1.

Administración terapéutica.

En una modalidad, un compuesto de la fórmula I tiene propiedades antibacterianas e inhibidoras ß-lactamasa y son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con cefepime. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de fórmula I en combinación con cefepime suministra un tratamiento efectivo de una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I tiene propiedades antibacterianas e inhibidoras de ß-lactamasa y son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con un antibiótico ß-lactama. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de fórmula I en combinación con un antibiótico ß-lactama suministra un tratamiento efectivo de una enfermedad o infección bacteriana.

Antibióticos ß-lactama como se utiliza aquí incluyen antibióticos de penicilina, antibióticos cefalosporina, y antibióticos carbapeneme. Por ejemplo, los antibióticos penicilina tale como carbenicilina, azlocilina, mezlocilina, mecilinam, nafcilina, y oxacilina; los antibióticos cefalosporina tales como cefaclor, cefamandol, cefdinir, cefditoren, cefatamet, cefixime, cefmetazol, cefotaxime, cefotetan, cefoxitin, cefpodoxime, ceftibuten, ceftízoxime, y cefuroxíme; y antibióticos carbapenem tales como loracarbef, imipenem, meropenem, y ertapenem; son útiles para el tratamiento de infecciones en un paciente cuando se combinan con un compuesto de fórmula I.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-B. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-C. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-D. En otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A y la Clase-C. En aún otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con cefepime resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A, la Clase- C, y la Clase-D.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgíco) contra un organismo que produce la Clase-B. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgíco) contra un organismo que produce la Clase-C. En una modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sínérgico) contra un organismo que produce la Clase-D. En otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A y a Clase-C. En aún otra modalidad, un compuesto de fórmula I cuando se utiliza en combinación con un antibiótico ß-lactama resulta en el incremento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) contra un organismo que produce la Clase-A, la Clase-C, y la Clase-D.

En una modalidad, la administración de los compuestos de fórmula I se proporciona en conjunto con administración anterior, simultánea o posterior de cefepime ("co-administración"). "Proporcionado" incluye administración directa así como también ¡n vivo, por ejemplo, prodrogas. Cuando los compuestos de fórmula I se co-admínistran con cefepime, la proporción de la cantidad del compuesto a la cantidad del cefepime puede variar en un amplío rango. La proporción de cefepime al compuesto de fórmula I puede variar de 1 :1 a 100:1 (p/p). En una modalidad, la proporción de cefepime al compuesto de fórmula I es menor de 10:1 (p/p).

En una modalidad, la administración de los compuestos de fórmula I se proporciona en Conjunto con administración anterior, simultánea o posterior de un antibiótico ß-lactama ("co-administración"). Cuando los compuestos de fórmula I se coadministran con un antibiótico ß-lactama, la proporción de la cantidad del compuesto a la cantidad del cefepime puede variar en un amplio rango. La proporción de un antibiótico ß-lactama del compuesto de fórmula I puede variar de 1 :1 a 100:1 (p/p). En una modalidad, la proporción de un antibiótico ß-lactama al compuesto de fórmula I es menor de 10:1 (p/p).

En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en una forma adecuada para administración oral (PO), intravenosa (IV) o tópica. En una modalidad, las composiciones de la invención están en una forma de comprimidos, cápsulas, cremas, jarabes, suspensiones, soluciones estériles adecuadas para inyección o infusión.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I y cefepime se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En una modalidad, un compuesto de fórmula I y un antibiótico ß-lactama se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En otra modalidad, un compuesto de fórmula I y cefepime actúan sinergístícamente y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

En otra modalidad, un compuesto de fórmula I y un antibiótico ß-lactama actúan sinergísticamente y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan individualmente para el tratamiento de una enfermedad o infección bacteriana.

Como se utiliza aquí, cefepime incluye una sal farmacéuticamente aceptable de este.

El Cefepime se puede administrar a un paciente en una dosis que varía de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2 g por administración. En una modalidad, la dosificación de cefepime es aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.25 g, aproximadamente 1.3 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.7 g, aproximadamente 1.75 g, aproximadamente 1.8 g, o aproximadamente 1.9 g. El Cefepime se puede administrar en un tiempo que varía de aproximadamente 8h a cada 48 hr. En una modalidad, el cefepime se administra cada 12 h, cada 16 h, cada 20 h, cada 24 h, cada 28 h, cada 32 h, cada 36 h, cada 40, o cada 44 h. El Cefepime se puede administrar para una duración que varía de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días. En una modalidad específica, se administra cefepime durante aproximadamente 8 días o aproximadamente 9 días.

Como se utiliza aquí, un antibiótico ß-lactama incluye una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Cuando se administra a un paciente, se puede administrar un compuesto puro (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, cefepime, o un antibiótico ß- lactama) o como un componente, sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. Una composición de la invención se puede preparar utilizando un método que comprende mezclar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador fisiológicamente aceptable, excipiente, o diluyente. La mezcla se puede lograr utilizando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador fisiológicamente aceptable, excipiente, o diluyente.

En una modalidad, la invención suministra una composición que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o a sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. En otra modalidad, la invención suministra una composición que comprende un compuesto de fórmula I o a sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos, y una composición que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En una modalidad, la invención suministra una composición que comprende un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o a sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolízables in vivo de estos. En otra modalidad, la invención suministra una composición que comprende un compuesto de fórmula I o a sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos, y una composición que comprende un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Las actuales composiciones, que comprenden compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se pueden administrar oralmente. Las composiciones de la invención también se pueden administrar mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión continua o inyección de bolo, por absorción a través de recubrimientos mucocutáneos o epiteliales) por ejemplo, oral, rectal, vaginal, o mucosa intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otros agentes terapéuticos. La administración puede ser sistémica o local. Varios sistemas de suministro conocidos, que incluyen encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas, se pueden utilizar.

Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración resultará en liberación del compuesto o a sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el torrente sanguíneo. La ruta de administración se deja a la discreción del médico.

En una modalidad, el compuesto o a sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se administra oralmente.

En una modalidad, el cefepime se administra oralmente.

En una modalidad, el antibiótico ß-lactama se administra oralmente.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se administra intravenosamente.

En una modalidad, el cefepime se administra intravenosamente.

En una modalidad, el antibiótico ß-lactama se administra intravenosamente.

En otra modalidad, puede ser deseable administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, por infusión durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con una venda después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, dicho implante es un material poroso, no poroso, o gelatinoso, que incluye membranas, tal como membranas sialáticas, o fibras, En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I en el sistema nervioso central, sistema circulatorio o tracto gastrointestinal mediante cualquier ruta adecuada, que incluye inyedcción intraventricular, intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, e inyección adyacente al nervio periférico. La inyección interventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio o malla.

La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de aerosolización, o vía per fusión en un fluorocarbono o tensoactivo sintético pulmonar. En ciertas modalidades, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede formular como un supositorio, con ligadores tradicionales y excipientes tales como triglicéridos.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede suministrar en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, Science 1990, 249, 1527-1533 y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease y Cáncer 1989, 317-327 y 353-365).

En aún otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede suministrar en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, 1984, 115-138). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión de Langer, Science 1990, 249, 1527 1533 se pueden utilizar. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201 ; Buchwald et al., Surgery 1980, 88, 507; y Saudek et al., N. Engl. J Med. 1989, 321 , 574). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailabílity, Drug Product Design y Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. ScL Rev. Macromol. Chem. 1983 2, 61 ; Levy et al., Science 1935, 228, 190; During et al., Ann. Neural. 1989, 25, 351 ; y Howard et al., J. Neurosurg. 1989, 71 , 105).

En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede colocar en proximidad de un objetivo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica.

Las actuales composiciones pueden opcíonalmente comprender una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable.

Tales excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tal como agua o aceites, que incluyen aquellos aceites de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Adicionalmente, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un paciente. Los excipientes fisiológicamente aceptables deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra intravenosamente. También se pueden emplear soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las actuales composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes y emulsificantes, o amortiguantes del pH.

Se pueden utilizar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o grasas o aceites farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados que incluyen solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, u osmoreguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, que incluye solución de carboximetil celulosa de sodio, alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para administración parenteral exportador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995).

En una modalidad, el compuesto o a sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se formula de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral a humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de comprimidos, pastillas, formas bucales, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, o soluciones, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tal como fructosa, aspartamo, o sacarina; agentes saborizantes tal como hierbabuena, aceite de menta, o cereza; agentes colorantes, y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable. En polvos, exportador puede ser un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En los comprimidos, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactada en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos pueden contener hasta aproximadamente 99% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con rellenos inertes y/o diluyentes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa, o tapioca) azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tal como celulosa cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc.

Las formulaciones de comprimidos también se pueden hacer por compresión convencional, granulación en húmedo, o métodos de granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (que incluyen tensoactivos), agentes de suspensión o estabilizantes (que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinil pirrolidona, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, cítrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de ion. Agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie aniónicos y no iónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, cera emjulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitan, dióxido silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio magnesio, y trietanolamina.

Más aún, cuando hay una forma de comprimido o pildora, las composiciones se pueden cubrir para represar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando por lo tanto una acción sostenida durante un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de acción osmóticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto también son adecuadas para composiciones de administración oral. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula se puede embeber al accionar el compuesto, que se hincha para desplazar el agente o composición a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden esencialmente cero opuesto a los perfiles elevados de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se pueden utilizar. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico.

En otra modalidad, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local como lignocaína para reducir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o mezclados en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo seco liofilízado o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente tal como una ampolla o bolsa que indica la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente del compuesto de Fórmula I se administra por infusión, esta se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril grado farmacéutico o solución salina. Cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por inyección, una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina se puede proporcionar para que los ingredientes se puedan mezclar antes de administración.

En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Las administraciones transdérmicas incluyen administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos internos de los pasajes corporales que incluyen tejidos epiteliales y de mucosa. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los compuestos actuales o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en lociones, espumas, cremas, suspensiones, soluciones, parches y supositorios (por ejemplo rectal o vaginal): La administración transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador que es inerte al compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, no es tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas, o ungüentos, pastas, geles, o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semi-sólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuados. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el torrente sanguíneo. Tal como una membrana semi-permeable que cubre un reservorio que contiene el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo.

Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer de materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerinas. Las bases para supositorios solubles en agua, tal como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también se pueden utilizar.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se puede administrar mediante medios de liberación controlada o liberación sostenida o por dispositivos de suministro que se conocen por aquellos medianamente versados en la técnica. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación sostenida o controlada de uno más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multi capa, mícropartícluas, liposomas, microesferas, o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación sostenida o controlada adecuadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, que incluyen aquellas descritas aquí, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca así formas de dosificación unitaria sencillas para administración oral tal como, pero no limitado a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada o sostenida.

En una modalidad, una composición de liberación sostenida o controlada comprende una cantidad mínima del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I para tratar o evitar una infección bacteriana o enfermedad en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen actividad extendida de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y obediencia incrementada por parte del paciente a ser tratado. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo del inicio de acción u otras características, tal como niveles sanguíneos del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y pueden así reducir la ocurrencia de efectos colaterales adversos.

Las composiciones de liberación sostenida o controlada pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I que produce rápidamente el efecto profiláctico o terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante y un periodo de tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto o unas sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I se puede liberar de la forma de dosificación en una proporción que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto a ser metabolizado y extraído del cuerpo. La liberación sostenida o controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, que incluye pero no se limita a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a prodrogas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Varias formas o prodrogas se conocen en le técnica, por ejemplo, como se discute en Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Widder et aOI. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press 1985; Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); "Design y Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, 1991 , Chapter 5, 113-191 ; Bundgaard et al., Journal of Drug Delívery Reviews, 1992, 8, 1-38; Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1988, 77, 285 et seq.; y Higuchi y Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una cantidad que es efectiva para tratar una enfermedad o infección bacteriana. Adicionalmente, se pueden emplear opcionalmente ensayos in Vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosificación precisa a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, la afección, la seriedad de la afección a ser tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado, y pueden ser decididos de acuerdo con el juicio de un médico. La dosificación equivalente se puede administrar durante varios periodos de tiempo que incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosificación corresponde a un curso completo de terapia que se determinará de acuerdo con el juicio de un médico. Las cantidades de dosificación efectivas descritas aquí se refieren a cantidades totales administradas; esto es, si más de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada.

La cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I que es efectiva para tratar una infección bacteriana o enfermedad variará típicamente de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.

En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un comprimido, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulo, o supositorio. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosificación unitaria puede ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas prellenas o bolsas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en si mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y se puede dar en una dosificación única o dos o más dosis divididas.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede ensayar in Vitro o in vivo para la actívida terapéutica o profiláctica deseada antes de uso en humanos. Los sistemas de modelo animal se pueden utilizar para demostrar seguridad y eficacia.

Usos terapéuticos En una modalidad, la invención suministra un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos.

En una modalidad, la invención suministra un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende suministrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos.

En otra modalidad, el método para tratar una enfermedad o infección bacteriana comprende co-administrar cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede proporcionar en conjunto con, antes, simultáneamente, o posteriormente al cefepime.

En otra modalidad, el método para tratar una enfermedad o infección bacteriana comprende co-administrar un antibiótico ß-lactama o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I en conjunto con, antes, simultáneamente, o posteriormente al antibiótico ß-lactama.

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de estos es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1 (P/p)- En una modalidad, la proporción de antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de estos es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1 (p/p).

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de estos es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 80:1; 1:1 a aproximadamente 70:1; 1 :1 a aproximadamente 60:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 50:1; 1 :1 a aproximadamente 40:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 15:1; 1:1 a aproximadamente 14:1; 1:1 a aproximadamente 13:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 11 :1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 9:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 7: 1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 6: 1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 5: 1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1; o de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2:1 (p/p).

En una modalidad, la proporción de antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de esteres hidrolizables in vivo de estos es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 80:1; 1 :1 a aproximadamente 70:1; 1 :1 a aproximadamente 60:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 50:1; 1:1 a aproximadamente 40:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1; 1:1 a aproximadamente 14:1; 1 :1 a aproximadamente 13:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 12:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 11 :1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 10: 1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 9:1; de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 8:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 7:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 6:1; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 5:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1; o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 (p/p).

En una modalidad, la proporción de cefepime o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos es menor de aproximadamente 10:1 (p/p).

En una modalidad, la proporción de el antibiótico ß-lactama o sal farmacéuticamente aceptable de este con el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de estos es menor de aproximadamente 10:1 (p/p).

En una modalidad, los métodos comprenden la administración oral a un paciente.

En otra modalidad, los métodos comprenden administración intravenosa a un paciente.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana que es resistente al cefepime.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana que es resistente al antibiótico ß-lactama.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana seleccionada de una infección de piel, una infección de estructura de piel, una infección intraabdominal, una infección de pie diabético, neumonía nosocomial, neumonía adquirida en hospital, o neutropenía febril.

En una modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o infección bacteriana originada por Enterobacteriaceae, bastones gram negativos no-Enterobacteriaceae, seudomonas aeruginosa, estafilococcos, o estreptococcos.

Ejemplos Ejemplo 1 : determinación ICAsn para el inhibidor Penem La actividad inhibidora de la ß-Lactamasa de los inhibidores penem se determina espectrofotométricamente como se describe por Bush et al, [Bush, K., Macalintal, C, Rasmussen, B. A., Lee, V. y Yang, Y. Antimicrobial Agents y Chemotherapy 1993, 37, 851]. La clase A homogéneamente purificada de ß- lactamases TEM-1 de E. coli y lmi-1 de Enterobacter cloacae, enzima clase B CcrA de Bacteroides fragilis y enzima clase C AmpC de Enterobacter cloacae se emplean en el ensayo. Las concentraciones de enzima para TEM-1 , Lm¡-1 , CcrA y AmpC son 4.3, 7.1 , 1.2 y 2.1 nM, respectivamente. Un amplio rango de concentraciones de inhibidor se preparan en 50 mM PO4, pH 7.0 para incluir los valores IC50 posibles. El sustrato utilizado para iniciar la reacción de enzima es nítrocefin en 50 µg/ml en el mismo amortiguador como el inhibidor. Inicialmente la enzima y el inhibidor (20 µl cada uno) se preincuban durante 10 minutos a 25°C antes de la adición de 160 µl de volumen de nitrocefin. La proporción inicial de hidrólisis se monitorea durante 5 minutos a 495 nm utilizando un Molecular Devices Spectra Max 250 con protocolo cinético del SoftMax Program. Las lecturas del Spectra Max 250 se exportan y se transfieren a Microsoft Excel. El porcentaje de inhibición de cada concentración de inhibidor se calcula basado en la actividad de enzima de control. La concentración de inhibidor que causa una reducción de 50% en la actividad enzimática (IC50) se determina gráficamente.

Tabla 1 Datos de inhibición de ß-Lactamasa Ejemplo 2: Pruebas de susceptibilidad anti-microbiana Las actividades in vitro de los antibióticos se determinan mediante el método de dilución de micro caldo como se recomienda por el Comité Nacional para Estándares de Laboratorios clínicos (NCCLS). (NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibílity Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA). Mueller-Hinton II broth (MHBII)(BBL Cockeysville, MD), se utiliza para el procedimiento de prueba. Placas de microtítulo que contienen 50 µl por pozo de diluciones en serie de dos veces de cefepime combinado con una cantidad constante (4ug/ml) de un inhibidor B-lactamasa (concentración final) se inoculan con 50 µl de ¡noculum para producir una densidad apropiada (105 CFU/ml) en 100 µl. Las placas se incuban durante 18 - 22 horas a 35°C en aire ambiente. La concentración inhibidora mínima (MIC) para todos los aislados se define como la concentración más baja de agente anti microbiano que inhibe completamente en crecimiento del organismo como se detecta por la vista sin ayuda. Los datos MIC obtenidos mediante dicho procedimiento anterior se listan en la Tabla 2.

TABLA 2 Datos (ug/ml) de Concentración inhibidora mínima: Inc: 35°C durante 18 horas Método: Dilución de caldo Medio: MHBII Compuesto: Diluido en MHBII; 0.05ml / pozo Inoc: Sistema de inoculación rápido; diluido 0.1 + 9.9; 0.05ml / pozo Inc.: 35°C durante 18 hr Clase Cefepime Cefepime Cefepime Cefepime Organismo (enzima) Ü-lactamasa Control + 4 ug/mL Control + 4 ug/mL Compuesto 1 Compuesto 2 1 E. coli AT CC 25922 (ninguno) Ninguno 0.03 0.03 0.06 0.06 2 E. coli GC 2804 (imp) ninguno 0.03 <0.15 <o.?s <0.15 3 E. coli GC 2844 (ninguno) ninguno 0.06 0.06 0.06 0.06 4 E. ooS ATCC 35218 TEM- A 0.03 0.03 D.03 0.03 1 5E. 8DGC2ß47(TEM-1) A 0.12 0.06 0.06 0.06 ßE. coli LSD 80-8 GC 6265 A 0.06 0.03 a.12 0.06 TEM-1 7 A. au arniñ OC 7685 A >1ß 16 >16 >1ß TEM-1 8 E.C0B OC 1ßß4 (TEM-10) A (ESBL) >1T 0.06 >16 0.06 E.C0.GC1995(TEM-10) A (ESBL) 6 0.06 16 0.03 10E.colIßC2009(TEM-10) A (ESBL) >16 0.12 >1ß 0.25 11 E.cdl QC 2300 O?M-26) A (ESBL) 1ß 0.25 16 0.25 12E.coJIQC2400(TEM-43) A (ESBL) >1ß 0.50 >1ß 0.50 13E.«¡IIGCß3ßB(SHV-7> A(ES8L) 1 0.03 2 0.06 14 E.coll GC 2017 (TE -10 + A (ESBL) >1ß 0.12 >1ß 0.06 pl 6.3; 9.1) 15 E.oolt QC S021 (TEM-10 + A (ESBL) 16 0.12 6 0.12 pi 6.3} 16 K.pn GC 1510 (TEM- 0) A (ESBL) 0.50 0.06 2 0.03 17 K.pn GC 1516 (TEM-28) A (ESBL) >1ß 0.25 >16 0.25 18 K-pn OC 1827 (TEM-3) A (ESBL) 2 0.03 4 0.06 18 HLpp GC 1T30 (SHV-2) A (ESBL) 1 0.03 0.50 D.08 K.pn QC 1B32 (SHV-4) A (ESBL) 2 0.06 2 0.06 21 K.pn GC 6639 (SHV-13) A (ESBL) >1ß 0.25 >1ß 0.12 22 S. typWmuiium QC 4197 A (ESBL) >1ß 1 >1ß 0.25 CTX-M-6 23E.ooSOC1499(TEM-4+ A, A (ESBL) >16 0.50 >1ß 1 TEM-1) 2 E.8IIGC1695(TEM-1 + A. A (ESBL) >16 0.03 >1ß 0.03 TEM-10) 25 E.COII ßC 201 S (TeM-10 + A, A (ESBL) >I6 0.25 >16 0.12 SHV-1) 2ßE.collGC2146t.TEM-1; A. A (ESBL) >1ß 0.12 >1ß 0.12 SHV-7) 27 E.coi GC 5901 (TEM- 1 A, A (ESBL) >16 4 > 6 2 andSHV-B) 2BE.caliGCß2e?frEM-1* A. A (ESBL) í-tß 0.03 >16 0.03 SHV-5) 29K.pnGCl507(TEM-9 + A,A(ESBL) 8 0.12 8 0.06 SHV-1) 3?K.pnßC2006(TEM-10-v A. A (ESBL) >1ß 0.12 6 0.25 SHV-1) 31 K.pn GC 6657 (TEM-t + A, A (ESBL) 0.12 0.12 0.12 0.06 SHV-27) 32 K.pn 8C 6494 (TEM-1 + A, A (ESBL) 4 0.12 2 0.12 SHV-5) 33 K.pn GC 3067 (CAZ-R; A, A (ESBL) >1ß 0.12 >1S 0.12 PT- ) 34K.pnGC 554(TEM-1 + A, A (ESBL) >1ß 0.2S ß 0.12 TEM-26 + SHV-1) 35 K-pn GC 1963 (TEM-10 + A, A (ESBL) >16 0.12 >16 0.25 SHV-1 + SHV-ESBL) Sß .pn GC 6466 (TEM-1 + A. A (ESBL) 6 1 4 0.50 SHV-6 + SHV-7) 37 K.pn GC 6651 (TEM-1 + A, A (ESBL) 8 0.12 4 0.12 SHV-1+SHW-S) 36 S. typhlmurtum GC 4196 A, A (ESBL) >1ß 0.50 >1ß 0.50 SHV-1 CTXM-d 39 E. ß?«l GC 22S3 (IRfT-2) A (I T) 0.03 0.03 0.06 0.03 40 E. odl QC 8920 (IRT-2) A (IfiT) 0.06 0.08 0.06 0.06 41 E,8HGC2803(lmH) A (Cb'asa) 0.50 0.06 0.12 0.06 42 I OXytOCa QC 7827 TE W- A, A (Cb'asa) >1ß 2 >1? 2 1 K KPC-2 43 . pnßumoriae QC 7835 A, A (Cb'asa) >1? 8 >16 4 SHV-1, KPC2 44 K. pnoumonla? GC 7632 A, A (Cb'asa) A (ESBL) >18 16 >16 >16 TEM-1 KPC-2.SHV-7 .SHV- 2 45 K. pnßumontee QC 7636 A,A<Cb'asa)A(ESBL) >16 16 >16 >16 TE -1KPC-2SHV- 12 46 K. pnaumoriae GC 7646 A,A(Cb'asa)A(ESBL), >1ß >1ß >16 >16 TEM 0TEM-1 KPC- AfJTT) 2SHV-12 47E.coHGC2805(CcfA) B >1ß >16 >1ß >16 48 S. maRophBla GC 1712 8 >16 16 >1ß 16 (L1) 49 A. baumawili GC 7884 C 16 8 16 8 AmpC, AmpC 50 A. baumapnll GC7687 C 16 16 16 16 Amp 61CfrßundllGC4184 C 1 0.08 1 0.12 AmpC-induoi?ß 52C.freur?&IGC 187 C 2 0.12 1 0.12 AmpC establemente desr?oresado 53C. freurt üPT1439 c- 4 0.03 2 0.12 AmpC establemente desrepresado 64 E. aerogepes 1697-MP C 0.25 0.06 0J¡5 0.03 SC 7843 AmpC 55 E. doacaß GC 1475 (P99) c 2 0.12 2 0.12 56 £. clo8ao QC 1 77 c 4 0-25 2 0.25 (AmpC) 57 E. Cloacas GC 1712 c i2 0.12 012 0.12 AmpC-ind dW? 58EdoßcaßGCT713 c 8 0.12 8 0.12 AmpC*-constituti vo 59 E cloacae GC 41 2 c >16 0.12 ? 0.12 (AmpC) 60 E. cloaca» GC 6S91 c 0.60 0.50 1 OJ5Q (AmpC) 61 E.doacaePT1494 c 0.26 0.06 0.25 0.08 AnfC-todueiMß 62EctoaeaßPT167 c 1 0.50 1 1 AmpC establemente desreDresado 63 E. ctoaoaß PT 967 c 0.12 0-06 0.12 0.12 AmpC-indudUe 64 E.008 GC 2894 (AmpC) c 2 0.06 4 0,06 ß5E.coiGC2905(P99) c 2 0,06 1 a 06 6ßE.coBGC6539CMV-2 c 2 0.0T 2 aoe 67 K. pne moniae QC 7620 c 0.25 0.25 0.50 0-25 Actl 68 K. pneumonías GC 7621 c 0425 0.03 0.06 0.03 DHA1 69 K. ppe?monlao GC 7622 c >16 0.50 >1ß aso Act1 70 K. piwumotfae QC 7823 c so 0.12 1 0.12 Fo S 71 K. pnswnoniae GC 7624 c 2 0.12 2 0.25 Fox 5 72 & mareascens GC 4132 c aso 0.12 2 0.12 (AmpC) 738, mareßßcons GC 4132 c 0.50 0.12 0.50 0.12 AmpC establemente desreD?esado 7 5» marcescßnsQC 145 c 1 0.12 0.60 0.25 AmpC-inducible 75 & marcßscens QC 4160 c 2 0.25 1 0-25 AmpC establemente desrepresado 76 S. marcescßns PT 468 c 1 0.08 2 OJOS AmpC establemente desrepresado 775. marcßßcer» PT B003 C 0.60 tt25 0.2S 0.25 AmpC establemente desrepresado 78 & maioeßoßns PT 696 c 0J25 aoß 0.50 0.06 AmpC-inducible 79 P. aßrußinosa ATCC C 2 2 2 2 27653 AmpC-inducible e0P.a?rusitosaGC1763 C 2 1 2 2 AmpC-Ind? blß 81 P. aßmgmosa QC 1764 C 8 1 ? 1 (AmpC) 62 P. aerogmosa GC 1764 c 8 0.60 16 1 AmpC -constitutivo 63 P. aerugiposa QC 3153 c 16 8 16 8 AmpC-inducible 84 P. aarugfnosa GC 4161 C >1ß 16 >1ß 16 AmpC establemente desrepresado 65 P. ae ruginosa PT 6411 C ( Supuesto") 16 4 16 4 PTZ-fi" 66 P. aßrugpoßa PT 6503 C( Supuesto") 8 2 6 2 PTZ-R 87P. aßnjtfnoßa PT 9025 Cf Supuesto") >1ß 16 >16 16 PTZ-R 66 P. aßfuginosa PT 923T C ( Supuesto") >16 16 »1ß 16 PTZ-R 89 P. Bßruglmßa PT S587 C ( Supuesto") 4 2 4 2 PTZ-R 80 A. a?marmU QC 7692 A.C >16 >1ß =-16 >16 TE:M-1,ApfC 9 C.frßundilQC 17f A.C 4 0 6 4 ao? TEM- 1+ AmpC-inducible 92E.OOIQC2295 TEM- A.C 0 0 0.12 aso 0.12 1+Am?C 93 .pnGC3104(MIR-1 + A.C 09 030 1 0.50 TEM-1) 94ICpnQCß655{IEM-1 + A.C 2 0.12 4 i2 ACT-1) 95 E. aerogertes GC 7036 A (ESBL), C 2 0.06 4 0.06 TE -B4. AmpC-inducible 96 E. aßrogßnßs GC 7039 A (ESBL). C 16 0.03 >1T aoe TEM-4, AmpC-inducible 67 E. cloaca* OC 70528HV- A (ESBL), C 16 1 16 1 , AmpC-inducible 98 E. doßcao GC 7065 TEM- A (ESBL), C 4 0.06 . 16 0.08 26.SHVM2 AmpC-inducible 99M. mor9ar>llGCl6l7 A (ESBL), C 0-25 0.12 0.2S 0.12 TEM-10 + AmpC-inducible 100 E.coHQC 2149 (ACT- : A,A(eSBl)(C 6 0.50 16 0.50 TEW-1+pl5.6) 101 E?Ofl GC 6167 (TEM-1 + A, A (ESBL), C >1ß 4 >16 2 SHV-7+CMY-2) 102 K. pneumotfae QC 2825 A, A (ESBL), C 2 a 12 2 0.12 Act 1 +3 Adicional ' PTZ-R Se refiere a resistencia piperacilina-tazobactam 103 K. pnaum nia©QC2d26 A,A(£SßL),C 8 1 8 1 Actl+3 Adicional 104 E. dcßcstß QC 7055 TEM- A. A {ESBL}, C 050 0.06 0.60 0 6 1.SHV-12 AmpC-inducible 105 Kpn GC 2391 (pl 5.4; 56; A, A (ESBL), C 16 0.60 0-50 7.6; 8.7 B- Lactamasas) 1066. marceßoßns GC 1781 A (Cfa'ßs?), C 0L25 i2 aos 0.06 (Sme-1+AmpC) 107 E.ooíGC 1460 OXA-1 O 4 aoß 2 0.06 108 E.COßTC 1807 OXA-7 D is •e?.015 025 0.03 109 collGC 2683 (OXA- D ao? O?ß 0.06 0.06 /PSE-2) 110ELC0ÜGC4S71OXA- A.D 2 0.12 4 0.12 1.TEM-1 111 E. coi GAR 6649 TEM. A,A(ES8L),D >16 1 >1ß 1 OXA,CT (por PCR solo) 112 E. coa GAR 5828 TEM, A,C,D >1ß OJ06 >1ß 0.12 OXA.Aot-1,CTX(por PCR solo) 113 A. baumarwi tíC 6680 PBP" >1ß >\8 >18 >16 IMI-R 114A,baumapnilQC6661 PBP >16 16 >1ß 16 IM-R 115 A. tsumannil QC 6862 PBP >1ß >1ß >16 >16 IM1-R 116A.bau anplPT8321 Ho determinado >ß PTZ-R >e >1ß >1ß 117A, baumamN PT9156 No determinado >16 16 >?e 16 PTZ-ñ 118A.baumanni¡PtS444 Ho determinado >1ß 1ß >1B 16 PTZ-R Ejemplo 3: Protección anti-bacteriana in vivo MATERIALES: ANIMALES: Cepa CD-1 de ratones hembra, aproximadamente 18-22 gramos, se reciben de, por ejemplo, Charles River Laboratories y se ponen en cuarentena 7 días antes de uso. Adicionalmente, los ratones se les puede dar neutropénicos utilizando Citoxan para estudios particulares.

INFECCIONES: Aislados clínicos que se han adaptado para originar infección en ratones, se utilizan en el experimento, que incluyen infecciones con cepas de E. coli, K. pneumoniae, M. morganii, E. cloacae, S. marcescens, O freundii, staphylococci, streptococci, P. aeruginosa y N. gonorrhoeae.

PREPARACIÓN: Se alojan cinco Animales en una jaula con acceso libre a agua y alimento. De acuerdo con las directrices del NIH.

**PBP se refiere a proteína de unión a penicilina PROTOCOLO EXPERIMENTAL: Los ratones se exponen por inyección 0.5 mi intraperitonealmente o 0.05 mi intranasalmente de una bacteria predeterminada inoculada suspendida en caldo de cultivo, solución salina o mucina gástrica de cerdo (complementada con hemoglobina bovina seca para N. gonorrhoeae). El inoculo bacteriano es equivalente a 10 - 100 LD50 de la cepa infecciosa específica y resultará en la muerte de los animales de control no tratados dentro de siete días: "Virulencia Bacteriana en Ratones". El Antibacteriano (concentración de dosis preparada por dos veces diluciones seriales del antibiótico) se disuelven o suspenden en 0.2% de agar acuoso o metocel, salina amortiguada con fosfato o un adyuvante que se administra oralmente, subcutáneamente, o intravenosamente en la siguiente forma: a) Oralmente o subcutáneamente: volumen de dosis de 0.5 mi administrado 1/2 hr después de infección. Una segunda dosis se puede administrar 3 hr. Después de infección para tratamiento de infecciones con más organismos virulentos. b) Intravenosamente: volumen de dosis de 0.2 mi, administrado 14 hr. Después de infección. Para el tratamiento de infecciones con más organismos virulentos, más dosis, hasta 48 hr se pueden administrar. (La dosificación intravenosa no excederá periodo de 3 dosis/24 hr.) c) Pre-tratamiento Oral: bajo circunstancias especiales, el pH del estómago necesita ser ajustado con el fin de incrementar la estabilidad gástrica del antibiótico. Para este propósito, 0.5 mi de salina amortiguada con fosfato (pH 7.8, 0.06 M) (o adyuvante aprobado específico) se administra oralmente 1/2 hr después de infección, seguido por 5 minutos después por 0.5ml de antibiótico (también oralmente) contenido en la Salina amortiguada con fosfato (pH 7.8, 0.0 6M).

ESPECIES ANIMALES Una explicación detallada para el número de animales necesarios para la determinación de la eficacia in vivo sigue: A) Se prueban antibióticos novedosos en 5 niveles de dosis diferentes con 5 ratones por nivel de dosis en cada una de las tres rutas de administración (oral, subcutánea e intravenosa). Inicialmente las tres rutas de administración se deben investigar con el fin de determinar si la droga se absorbe oralmente y/o cual es la ruta más efectiva. Esto requeriría 25 ratones/ruta con tres rutas/antibiótico o 75 ratones por compuesto novedoso ensayado. Uno a dos antibióticos novedosos se probarán por experimento (75-150 ratones).

B) La efectividad del nuevo compuesto se debe comparar con aquella de un estándar, o antibiótico de efectividad conocida. Antibióticos conocidos probados previamente se ensayan en 5 niveles de dosis con 5 ratones por nivel de dosis mediante una ruta única de administración, para un total de 25 ratones/antibiótico. Usualmente, se probarán 3-6 antibióticos por experimento. (75-150 ratones). c) Controles no tratados. En cada una de los anteriores ensayos, se infectan animales no tratados con tres concentraciones diferentes de inoculo bacteriano con 10 ratones por concentración (30 ratones en total en cada uno y todos los ensayos). Estos controles no tratados se utilizan para determinar y mantener el nivel de infección entre 10-100 LD50 según se requiere la comparación de prueba a prueba y validez.

DETERMINACIÓN DE EFECTOS PROTECTORES DE AGENTES ANTI-BACTERIANOS Los efectos protectores de los agentes antibacterianos se miden mediante la supervivencia de los animales no tratados comparado con los animales tratados. Para esta determinación, de observan animales durante 7 días después de tratamiento. Se hace un censo a los supervivientes dos veces diariamente y en ese tiempo se remueven los animales muertos y los moribundos. La proporción de supervivencia en el día 7 de tres pruebas separadas se agrupan para la estimación de una dosis efectiva media (ED50) mediante el programa computarizado para análisis probit (Cleeland, R. y E. Squires. 1991. Evaluation of New Antimicrobials in Vitro y in Experimental Animal Infections. In Antibiotics in Laboratory Medicine, 3rd. ed., edited by Víctor Lorian. Williams y Wiikins Baltimore, Maryland, pp. 752 - 783). La prueba se desarrolla tres veces en días separados para proporcionar un número estadísticamente válido y para minimizar la variación en los resultados de ensayo sobre una base día a día y prueba a prueba.

Ejemplo 4: Síntesis de ácido (5R),(6Z)-6-(6.7-Dihidro-5H-pirrolori,2-alimidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclor3.2.01hept-2-eno-2-carboxílico. sal de sodio (Compuesto 1) Etapa 1 : 6,7-Dihidro-5H-pirrolori.2-al¡midazol-2-carbaldehído: Se agrega 28% de metóxido de sodio (5.26 g) a una solución de EtOH (250 mL) de clorhidrato de 4,5-dihidro-3H-pirrol- 2-ilamina (3.27 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se agrega 2-bromo-3-propoxi-propenal (5.79 g) a la mezcla a temperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se toma hasta secado in vacuo, y el residuo se disuelve en CHCI3 (300 mL) y se agrega trietilamina (3.8 mL). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava con 50% de K2CO3, se seca sobre K2CO3 anhidro, se filtra, y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice, se eluye con CHCI3:acetona (2:1), y se obtiene 6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-carbaldehído (41%, 1.51 g) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (d, CDCI3):d 2.62-2.7 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.59 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H).

Etapa 2: ácido (5R 62)-6-(6.7-Dihidro-5H-pirrolori.2-a1imidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclor3.2.01hept-2-eno-2-carboxílico. sal de sodio: Se agrega 6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-carbaldehído ( 1.36 g) a una solución de acetonitrilo seco (155 mL) de MgBr2 anhidro (5.64 g) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Una solución de THF seco (155 mL) de 4-nitro-bencil éster de ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (3.86 g) se agrega a la mezcla, se enfría -20° C, y se agrega Et3N (4.18 mL) en una porción. El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita durante 6 h a -20° C y se trata con anhídrido acético (1.89 mL) y DMAP (370 mg) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a 0° C y se agita durante 14.5 h at 0° C. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con solución acuosa de ácido cítrico 1 M, hidrógeno carbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO4) y se filtra. La almohadilla se lava con acetato de etilo, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en THF (166 mL) y acetonitrilo (77 mL). Se agrega rápidamente polvo de Zn recientemente activado (23.2 g) con amortiguador de fosfato 0.5 M (pH 6.5, 243 mL). El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente, luego se filtra, se enfría 3° C, y NaOH se agrega 1 M para ajustar el pH a 8. El filtrado se lava con acetato de etilo y la capa acuosa se separa. Se agrega 1 M NaOH a la capa acuosa otra vez para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se concentra bajo alto vacío a 35° O El concentrado se aplica a cromatografía de columna de resina Diaion HP-21 (20 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Después de adsorción, la columna se eluye con H2O:MeCN (1 :0 ~ 9:1) para dar las fracciones activas purificadas de ácido (5R),(6Z)-6-(6J-Dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio. Las fracciones combinadas se concentran bajo alto vacío a 35° C y se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (681 mg, 24%, pH 7.8). pf 190° C (dec); 1H RMN (d, D2O): d: 2.48-2.56 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.94-3.99 (m, 2H), 6.47 (d, 1 H, J= 0.7 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H); (M+H) 291.

Ejemplo 5: Preparación de ácido (5RU6Z)-6-(5.6-Dihidro-8H-imidazor2.1-ciri.4loxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclor3.2.01hept-2-eno-2-carboxílico. sal de sodio (Compuesto 2) Etapa 1 : Morfolin-3-ona Morfolin-3-ona se prepara en el método de USP 5,349,045.

Etapa 2: Morfolin-3-tiona Una mezcla de morfolin-3-ona (4.7 g) y reactivo Lawesson (10.3 g) en THF seco (94 mL) se calienta a reflujo durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente de reacción se remueve in vacuo. El residuo se aplica a cromatografía de columna de gel de sílice y se eluye con CHCI3: metanol (50:1) para obtener un sólido amarillo. La recristalización del producto crudo a partir de hexano: acetato de etilo da el compuesto del título (4.0 g, 72.2%) como un polvo amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 3.45 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.55 (s, 2H).

Etapa 3: 5-Metiltio-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazina Una mezcla de morfolin-3-tiona (4.7 g) y yoduro de metilo (13 mL) en CH2CI2 seco (140 mi.) se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtra y el sólido se lava con CH2CI2. El sólido se disuelve con 50% de solución acuosa de K2CO3 (150 mL) y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (8 x 100 mL). la capa CH2CI2 combinada se seca (MgSO4) y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para suministrar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.6 g, 67.8%). 1H RMN (CDCI3) d 2.32 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 4H), 4.14-4.15 (m, 2H).

Etapa 4: clorhidrato de 3-iminomorfolin Una mezcla de 5-metiltio-3,6-dihidro-2H-[1 ,4]oxazina (3.6 g) y cloruro de amonio (1.5 g) en etanol seco (136 mL) se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se remueve in vacuo y el título se obtiene como un sólido café pálido (3.6 g, 97.7%). 1H RMN (DMSO-d6) d 3.34 (m, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.47 (s, 2H).

Etapa 5: 5,6-Dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carbaldehído y 5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-3-carbaldehído Una mezcla de 2-bromo-3-hidroxipropenal (4.1 g), monohidrato de ácido p-toluenesulfónico (52 mg) y 2-propanol (5.2 mL) en ciciohexano (42 mL) se azeotropiza hasta que la temperatura de vapor alcanza a 80° O La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol seco (50 mL). Una mezcla de la solución de etanol seco (200 mL) de clorhidrato de 3-iminomorfolin (3.4 g) y se agrega 28% de solución de metanol de metilato de sodio (4.8 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y luego el disolvente de reacción se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en cloroformo (125 mL) se agrega trietilamina (3.5 mL), luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (300 mL) y se lava con 50% de solución acuosa K2CO3 (2 x 10O mL). La capa orgánica se seca (MgSO4) y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se aplica a cromatografía de columna de gel de sílice y se eluye con CHCI3:acetona (4:1) para obtener el compuesto del título (sólido naranja pálido, 1.4 g, 36.3%) y el otro regioisómero. (sólido naranja pálido, 609 mg, 16.1%). Producto deseado: 1H RMN (CDCI3) d 4.08-4.15 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.58 (s, 1 H), 9.85 (s, 1H). el regioisómero no deseado: 1H RMN (CDCI3) d 4.06 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 4.90 (s, 2H), 7.75 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H).

Etapa 6: ácido (5R),(6Z)-6-(5,6-Dihidro-8W-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio Una solución de acetonitrilo (66 mL) de 5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-2-carbaldehído (1.2 g) se agrega a una solución de acetonitrilo seca (66 mL) de MgBr2 (3.6 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente luego la mezcla se agita durante 10 min. Una solución de THF seco (132 mL) de p-nitrobencil (5R, 6S)-6-bromopenem-3-carboxilato (3.4 g) se agrega y la mezcla se enfría a -20° C, luego se agrega en una porción trietilamina (2.8 mL). El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a -20° C y se trata con 4-dimetilamino piridina (100 mg) y anhídrido acético (1.5 mL) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a 0° C y se agita durante 18 h a 0° C. Se agrega 10% de solución de ácido cítrico (1 L) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 500 mL). La capara orgánica combinada se lava con agua, hidrógeno carbonato de sodio saturado y solución salina, se seca (MgSO ) y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se obtiene p-nitrobencil éster de ácido (5R)- 6-[acetoxi-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1 ,4]oxazin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico como sólido amorfo café.

Se agrega rápidamente polvo de Zn recientemente activado (14 g) con 0.5 mol/L amortiguador de fosfato (pH 6.5, 72 mL) a la solución de THF (72 mL) de p-nitrobencil éster de ácido (5R)-6-[acetoxi-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. El recipiente de reacción se cubre con lámina para aislarlo de la luz. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2.5 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita y la almohadilla se lava con agua (170 mL) y n-butanol (170 mL). La capa acuosa se separa y luego la capa orgánica se extrae con 0.5 mol/L de amortiguador de fosfato (pH 6.5, 2 x 50 mL). La capa acuosa combinada se concentra a 90 g, se agrega 1 mol/L de NaOH para ajustar el pH a 7.5 y se aplica a cromatografía de columna Diaion HP-21 resin (120 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Después de adsorción, la columna se eluye con agua y luego 5% de solución acuosa de acetonitrilo. Las fracciones activas combinadas se concentran bajo alto vacío a 35° C y se liofilizan para dar el título como un sólido amorfo amarillo (756 mg, 29.1%). pf 130° C (dec); 1H RMN (DMSO-d6) d 3.98-4.01 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 4.74 (AB, 2H, J = 15.3, 22.9 Hz), 6.40 (d, 1 H, J= 0.8 Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J= 0.6 Hz), 7.54 (s, 1 H); IR (KBr) 3412, 1741 , 1672, 1592, 1549 cm"1; ?max (H2O) 304 nm.

Mientras que las modalidades particulares de la presente invención se han ilustrado y descrito, será obvio para aquellos expertos en la técnica que varios otros cambios y modificaciones se puedan hacer sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Por lo tanto se propone cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos tales cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES Un método para tratar una enfermedad o infección bacteriana que comprende administrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y compuesto de fórmula I ! o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es S o O; R5 es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C5-C6, o CHR3OCOalquilo C C6; y R3 es hidrógeno, alquilo C Cß, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. El método de la reivindicación 1 , en donde el grupo heteroarilo bicíclico tiene la fórmula 2-A o 2-B:
2. 2-A O 2-B. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I es ácido (dRJ.íeZJ-e-íe -dihidro-SH-pirroloIl^-aJimidazol^-ilmetilenoH-oxo^-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio; o ácido (5R),(6Z)-6-(5,6- Dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprende coadministrar cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 p/p a aproximadamente 100:1 p/p. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es menos de aproximadamente 10:1 p/p. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprende administrar oralmente a un paciente. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprende administrar intravenosamente a un paciente. Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un compuesto de Fórmula I. i o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido; y X, R5, y R3 son como se definió anteriormente para la reivindicación 1. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde el grupo heteroarilo bicíclico tiene la fórmula 2-A o 2-B, como se definió anteriormente para la reivindicación 2. 11. La composición de la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula I es ácido (5f?),(6Z)-6-(6,7-Dihidro-5/-/-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia- 1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio; o ácido (5R),(6Z)-6- (d.e-Dihidro-dH-imidazoß.l-cHI ^joxazin^-ilmetilenoH-oxo^-tia-l- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sodio. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100:1 p/p. 13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la proporción de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este al compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este es menos de aproximadamente 10:1 p/p. 14. Un empaque que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un compuesto de fórmula I: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido; y X. Rd, y R3 son como se definió anteriormente para la reivindicación 1 ; e instrucciones, en donde las instrucciones comprenden instrucciones para tratar una enfermedad o infección bacteriana. Un producto que comprende cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de este, en donde: uno de A y B denota hidrógeno y el otro de A y B denota un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido; y X, R5, y R3 son como se definió anteriormente para la reivindicación 1 ; como una preparación combinada para separación, administración secuencial o continua para tratar una enfermedad o infección bacteriana. Uso de cefepime o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un compuesto de Fórmula I: