MX2008001041A - Formas farmaceuticas y metodos de tratamiento que usan un inhibidor de la tirosinacinasa. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona formas farmaceuticas de un compuesto de formula 1,5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden) metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pi rrol-3-carboxamida, o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo; La invencion proporciona ademas metodos para tratar el crecimiento anormal de celulas en un paciente, tal como canceres, administrando las formas farmaceuticas al paciente; La invencion proporciona ademas metodos para tratar en un paciente un trastorno oftalmico relacionado con angiogenesis o VEGF, administrando la forma farmaceutica al paciente. (ver formula).

Description

FORMAS FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO QUE USAN UN INHIBIDOR DE LA TIROSINACINASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención proporciona formas farmacéuticas de un compuesto de fórmula 1,5-[(ZJ-íd-fluoro^-oxo-l^-dihidro-aH-indol-S-ilidenJme-till-N-^SJ^-hidroxi-S-morfolin- -ilpropil]^^-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención proporciona además métodos para tratar el crecimiento anormal de células en un paciente, tal como cánceres, administrando las formas farmacéuticas al paciente. La invención proporciona además métodos para tratar en un paciente un trastorno oftálmico relacionado con angiogénesis o VEGF, administrando la forma farmacéutica al paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxami-da, representado por la fórmula 1 , yAtc? es un inhibidor oral potente, selectivo de las tirosinacinasas receptoras (RTKs) implicado en las cascadas de señalización que desencadenan el crecimiento, evolución y supervivencia de un tumor. Estudios in vivo han demostrado que este compuesto tiene actividad antitumoral en diversos modelos preclínicos de injertos heterólogos de cáncer sólido y hematopoyético. Este compuesto, su preparación y su uso se describen adicionalmente en la patente de los EE.UU. n° 6.653.308, WO03/070723 (US 2003/0092917) y W02005-033098 (US 2005-0118255). Formulaciones preferidas del compuesto 1 se describen en el documento WO 04/024127 (US 20041229930). La politerapia del compuesto 1 se describe en el documento WO 04/045523 (US 2004/152,759). Las formas farmacéuticas y métodos de tratamiento de otro inhibidor selectivo de RTKs se describen en la publicación de la patente de los EE.UU. n° 2005/0182122. Las descripciones de estas referencias se incluyen en la presente memoria en su totalidad como referencias.

SUMARIO DE LA INVENCION La invención proporciona formas farmacéuticas y métodos de tratamiento que usan un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farma-céuticamente aceptables del mismo: que se puede nombrar sistemáticamente como 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-di-hidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimet¡l-1H-pirrol-3-carboxam¡da. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar el crecimiento anormal de células en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula 1 : 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre al dia. En especial, el crecimiento anormal es cáncer. Incluso más concretamente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en un tumor estromal gastrointestinal, carcinoma de las células renales, carcinoma de las células biliares, carcinoma tiroideo, adenocarcinoma de colon, carcinoma de las partes alveolares blandas, timoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, un tumor neuroendocrino, cáncer de pulmón de células pequeñas, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mielocitica aguda, cáncer de próstata, linfoma, y cáncer pancreático. Más especialmente además, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de las células renales, carcinoma de las células biliares, carcinoma tiroideo, adenocarcinoma de colon, carcinoma de los tejidos blandos alveolares y timoma. En una modalidad adicional, para cualquiera de los métodos o formas farmacéuticas como se describen en la presente memoria, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maleato. En una modalidad adicional del método descrito en la presente memoria, la cantidad de un compuesto de fórmula 1 está en el intervalo de 50 a 250 mg equivalentes de base libre. Por ejemplo, la cantidad puede ser 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ó 250 mg equivalentes de base libre. Más especialmente, la cantidad está en el intervalo de 100 a 200 mg equivalentes de base libre. Por ejemplo, la cantidad puede ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ó 200 mg equivalentes de base libre. Aún más especialmente, la cantidad es 150 mg equivalentes de base libre. Aún más especialmente, la cantidad es 200 mg equivalentes de base libre. En un aspecto concreto, cualquiera de las cantidades del compuesto de fórmula 1 descritas en la presente memoria se administra en una programación de dosificación continua. Más especialmente, la cantidad se administra una vez al día en una programación de dosificación continua. También más especialmente, la cantidad se administra dos veces al día en una programación de dosificación continua. En un aspecto adicional, la cantidad se administra en una programación de dosificación intermitente. En especial, la cantidad se administra una vez al día durante el periodo de tratamiento. También en especial, la cantidad se administra dos veces al día durante el periodo de tratamiento. Más especialmente, la programación de dosificación intermitente comprende un periodo de tratamiento en el intervalo de 2 a 4 semanas y un periodo de descanso en el intervalo de 1 a 2 semanas. Incluso más especialmente la programación de dosificación intermitente es una programación de dosificación 4/1. Aún más, la programación de dosificación intermitente es una programación de dosificación 4/2. Aún más, la programación de dosificación intermitente es una programación de dosificación 3/1.

La presente invención proporciona también un método de tratamiento de un trastorno oftálmico relacionado con angiogénesis o VEGF en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre al día. En un aspecto, el trastorno oftálmico es una degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía, retinitis, uveitis, oclusión de la vena retiniana, neovascularización del iris, neovascularización corneal, edema macular, o glaucoma neovascular. La presente invención se refiere además a una forma farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 : o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre. En una modalidad particular, la cantidad está en el intervalo de 25 a 300 mg equivalentes de base libre. Más especialmente, la cantidad está en el intervalo de 50 a 250 mg equivalentes de base libre. Por ejemplo, la cantidad puede ser 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, ó 250 mg equivalentes de base libre. Aún más especialmente, la cantidad está en el intervalo de 100 a 200 mg equivalentes de base libre. Por ejemplo, la cantidad puede ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ó 200 mg equivalentes de base libre. Aún más, la cantidad es 150 mg equivalentes de base libre. Aún más, la cantidad es 200 mg equivalentes de base libre. La forma farmacéutica es adecuada para administración a un mamífero, tal como un ser humano, especialmente para uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria, tal como el crecimiento celular anormal, incluyendo cánceres, especialmente los cánceres descritos en la presente memoria, y trastornos oftálmicos relacionados con angiogénesis o VEGF. Para cualquiera de las formas farmacéuticas descritas en la presente memoria, en un aspecto la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral. En un aspecto adicional, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica intravenosa. En un aspecto adicional, para cualquiera de las formas farmacéuticas como se describen en la presente memoria, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maleato. En un aspecto adicional de la presente invención es una forma farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula 1: 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad eficaz para proporcionar una concentración plasmática total máxima en dicho mamífero de no más de 1.000 ng/mL de la base libre equivalentes del compuesto de fórmula 1. En una modalidad la concentración plasmática total máxima es de 50 a 1.000 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 75 a 900 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 100 a 900 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 150 a 300 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 176 a 675 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 200 a 875 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 300 a 875 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 400 a 875 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 500 a 875 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 600 a 875 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 650 a 850 ng/mL. Aún más, la concentración plasmática total máxima es de 700 a 850 ng/mL. En un aspecto adicional de cualquiera de las formas farmacéuticas como se describen en la presente memoria, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral. En todavía un aspecto adicional, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica intravenosa. En un aspecto adicional de cualquiera de las formas farmacéuticas como se describen en la presente memoria, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maleato. La forma farmacéutica es adecuada para administración a un mamífero, tal como un ser humano, especialmente para uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria, tal como el crecimiento celular anormal, incluyendo cánceres, especialmente los cánceres descritos en la presente memoria, y trastornos oftálmicos relacionados con angiogénesis o VEGF. En una modalidad específica de cualquiera de los métodos inventivos descritos en la presente memoria, o para uso con cualquiera de las formas farmacéuticas inventivas descritas en la presente memoria, especialmente en un mamífero, tal como un ser humano, el crecimiento anormal celular es cáncer, incluyendo, pero no limitado a cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de partes blandas, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter, carcinoma de las células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la columna vertebral, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no está limitada a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restenosis. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona entre tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de las células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores neuroendocrinos, cáncer de pulmón de células pequeñas, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mielocítica aguda, cáncer de próstata, linfoma, y combinaciones de los mismos. En modalidades específicas adicionales de cualquiera de los métodos inventivos descritos en la presente memoria, o para uso con cualquiera de las formas farmacéuticas inventivas descritas en la presente memoria, el método comprende además administrar al mamífero, o la forma farmacéutica se administra adicionalmente con, una o más sustancias seleccionadas entre agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos, cantidades que juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anormal. Tales sustancias ¡ncluyen las descritas en las publicaciones PCT n° WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, cuyas descripciones están incluidas en su totalidad en la presente memoria como referencia. Ejemplos de agentes antitumorales incluyen inhibidores mitóticos, por ejemplo derivados alcaloides de la vinca (Catharantus roseus) tales como la vinblastina, vinorelbina, vindescina y vincristina; colchinas alocolchi-nas, halicondrina, ácido colchicínico del N-benzoiltrimetil-metil éter, dolastatina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado del taxol), tiocol-chicina, tritil cisteina, teniposido, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo; arabi-nósido de la citosina, 2'2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino, oxipla-tino, ¡proplatino, éster etílico de la N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1 ,4-ciclohexadíen-1 ,4-dicarbámico, 2,5 -b¡s(1-azird¡n¡l)-3,6-dioxo-, dietil éster (diazicuona), 1,4-bis(metanosulfoniloxi)butano (bisulfano o leucosulfano) clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorubicina, ciclodi-sona, dian-hidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemi-tomicina C, mitozolamida, dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-(3- cloropropil)-piperazina, pi-perazindiona, pipobromano, porfiromicina, mostaza de espirohi-dantoina, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenmelamina, mostaza nitroge-nada de uracilo, hidrocloruro de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes nitrosoureas tales como ciclohexil- cloroetilnitrosourea, metilcíclohexil-cloroetilnitrosourea, 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1- nitrosourea, bis(2-cloroetil)ni-trosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos realcionados con mostaza nitrogenada tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosa-mida, melfalan, clorambucil, fosfato sódico de estramustina, streptozoina, y temozolamida. Antimetabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósi-do de citosina, hidroxiurea, 2-[(3-hidroxi-2-pirinodinil)metilen]-hidrazincarbo-tioamida, desoxi-fluorouridi-na, tiosemicarbazona de la 5-hidroxi-2-formilpiridi-na, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, desoxirribósido de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, glicodialdehído de la inosina, macbe-cina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de la timidilato sintetasa tales como raltitrexed y pemetrexed disódico, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Antimetabolitos de DNA/RNA, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivi-cina, aminopterina y derivados de los mismos tales como el ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6 quinazolinil)metil]ami-no]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolin¡l)metil]-amino]benzo¡l]-L-aspárt¡co, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)-metil]-amino]benzoil]-L-aspártico, antifol solu-ble de Baker, dicloroalillawsona, bre-quinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidina, meto-trexato, sal tetrasódica del ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, y análogos tal como la criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descrito en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilme-til)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tal como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo antiandróge-nos tal como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofen¡lsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'- (trifuorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componen-tes individuales del tratamiento. Agentes antiangiogénesis incluyen inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz tipo 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de matriz tipo 9), e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II). Ejemplos de inhibidores útiles de la COX-II incluyen CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96127583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n° 97304971,1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n° 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT n° PCT11B98101113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n° 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de los Estados Unidos n° 601148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de los Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de los Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia. Inhibidores preferidos de la MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o no tienen actividad inhibidora de la MMP-1. Más preferidos son los que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o MMP-9 relativo a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Ejemplos de inhibidores de la MMP incluyen AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos enumerados en la lista siguiente: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-ami-no]-propionico; hidroxiamida del ácido 3-oxo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosul-fonilamino]-8-oxa- biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-pipe-peridin-2-carboxíl¡co; hidroxiamida del ácido 4[4-(4-fluoro- fenoxi)-bencenosul-fonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno- sulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propionico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro- fenoxi)-bencenosulfonilamino-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R)1-[4(4-fluoro-2-metil-ben-ciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-píperidin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propio-nico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahi-dro-piran-4-il)amino]-propionico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofe-noxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2, 1]octano-3-carboxílico; hidroxia-mida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-bici-clo[3.2.1]octan-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales, solvatos y pro-fármacos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de inhibidores de la transducción de señales incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos EGFR, anticuerpos EGF, y moléculas que son inhibidoras del EGFR; los inhibidores del VEGF (factor del crecimiento del endotelio vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California, USA). Los inhibidores del EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de los Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Agentes que inhiben el EGFR incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión del EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts). Los inhibidores del VEGF, por ejemplo AG-13736 (Pfizer, Inc.), pueden también combinarse o administrarse conjuntamente con la compo-sición. Los inhibidores del VEGF se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de los Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de los Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de los Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de los Estados Unidos 5J92J83 (expedida el 11 de agosto de 1998), patente de los EE.UU. n° 6.534.524, documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, USA); Avastin® o bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California); y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor ErbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), pueden administrarse en combinación con la composición. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de los Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y la patente de los Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia. También se describen inhibidores de receptor ErbB2 útiles en la presente invención en la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/117,341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan ambas en esta memoria en su totalidad como referencia.

Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteín transferasa e inhibidores de la tirosinacinasa receptora PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero, 2000); 091539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes provisionales de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 601168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. El compuesto de fórmula 1 , o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero no limitados a agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como los anticuerpos CTLA4 (antígeno linfocito citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteín transferasa. Anticuerpos CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia. Se pueden encontrar ejemplos específicos de politerapia en las publicaciones PCT n° WO 03/015608 y WO 04/045523 (publicación de patente de los EE.UU. n° 2004-0152759), cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente memoria como referencia. La invención incluye también métodos para usar compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en el compuesto de fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa o número de masa atómico diferente del número de masa atómico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de fórmula 1 incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C 15N 180? 17Q 3^ 32p 35g 18p y 36 C| respectjvamente |_0g mét?d?S dß USO dß Un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que contiene los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en pruebas de distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, esto es 3H, y los de carbono-14, esto es 1 C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semivida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. El compuesto de fórmula 1 marcado isotópicamente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede preparar en general realizando los procedimientos descritos para los compuestos no marcados, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. DEFINICIONES "Crecimiento celular anómalo", tal como se usa en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (p. ej., pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosinacinasa mutada o mediante la sobreexpresión de una tirosinacinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activación aberrante de una tirosinacinasa; y (4) cualquier tumor que prolifera mediante tirosinacinasas receptoras. El término "tratar", como se emplea en este documento, a no ser que se indique de otra forma, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", como se emplea en esta memoria, a no ser que se indique de otra forma, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en la presente memoria; a no ser que se indique de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en un compuesto. Compuestos que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bistosílato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoate (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodode, y valerato. Sales especialmente preferidas incluyen las sales de maleato. El término "profármaco", como se emplea en esta memoria, a no ser que se indique de otra forma, significa compuestos que son precursores del fármaco que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo a través de algunos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). "Programación de dosificación continua", como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otra forma, se refiere a una programación de dosificación en la que el compuesto de fórmula 1, o una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1, se administra durante un periodo de tratamiento sin un periodo de descanso. Durante todo el periodo de tratamiento de una programación de dosificación continua, el compuesto de fórmula 1, o una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1 , se puede administrar, por ejemplo, cada día, o cada dos días, o cada tres días. En un día cuando se administra el compuesto de fórmula 1 , o se administra una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1 , se puede administrar en una dosis única, o en dosis múltiples a lo largo de todo el día. "Programación de dosificación intermitente", como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otra forma, se refiere a una programación de dosificación que comprende un periodo de tratamiento y un periodo de descanso. Durante todo el periodo de tratamiento de una programación de dosificación intermitente, el compuesto de fórmula 1 , o una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1 , se puede administrar, por ejemplo, cada día, o cada dos dias, o cada tres días. En un día cuando se administra el compuesto de fórmula 1 , o se administra una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1, se puede administrar en una dosis única, o en dosis múltiples a lo largo de todo el día. Durante el periodo de descanso, no se administra el compuesto de fórmula 1 , o una forma farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1. En una pauta posológica intermitente, el periodo de tratamiento es por regla general de 10 a 30 días, tal como 2, 3 ó 4 semanas, y el periodo de descanso es por regla general de 3 a 15 días, tal como 1 ó 2 semanas. Se contempla la combinación de cualquier periodo de tratamiento durante 10 a 30 días con cualquier periodo de descanso durante 3 a 15 días. Las pautas posológicas intermitentes se pueden expresar como el periodo de tratamiento en semanas / periodo de descanso en semanas. Por ejemplo, una programación de dosificación intermitente 4/1 se refiere a una programación de dosificación intermitente en la que el periodo de tratamiento es de cuatro semanas y el periodo de descanso es de una semana. Una programación de dosificación intermitente 4/2 se refiere a una programación de dosificación intermitente en la que el periodo de tratamiento es de cuatro semanas y el periodo de descanso es de dos semanas. De forma similar, una programación de dosificación intermitente 3/1 se refiere a una programación de dosificación intermitente en la que el periodo de tratamiento es de tres semanas y el periodo de descanso es de una semana. Respuesta Completa (RC), como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otra forma, se refiere a la desaparición de todas las lesiones medibles y no medibles y no aparición de lesiones nuevas en un paciente bajo el tratamiento con el compuesto de fórmula 1 , su sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de ellos. Respuesta Parcial (RP), como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otra forma, se refiere a una disminución de al menos 30% en la suma de los LDs de lesiones objetivo (tomando como referencia la suma de la línea base), sin evolución de lesiones no objetivo y sin aparición de lesiones nuevas en un paciente bajo el tratamiento con el compuesto de fórmula 1 , su sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de ellos. Se debería comprender además que los expertos en la técnica pueden ajustar los regímenes de dosificación para acomodar más convenientemente la coordinación de los regímenes de dosificación de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y los agentes terapéuticos adicionales, si tales ajustes son terapéuticamente aceptables. Por ejemplo, si un agente terapéutico adicional fuera administrado como una infusión una vez cada cuatro semanas, una pauta posológica de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de 3/1 ó 2/2, o una pauta posológica continua, coordinaría mejor con la pauta pssológica del agente terapéutico adicional. Como se usa en la presente memoria, "un compuesto de fórmula 1" o "compuesto 1" se refiere a la 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-car-boxamida. Debería entenderse también que cualquier referencia a "un compuesto de fórmula 1" o "compuesto 1" o "5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3H- ¡ndol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida" se refiere también a cualquier sal o solvato farmacéuti-camente aceptables del mismo, o a mezclas de ellos. La sal farmacéuticamente aceptable es, preferentemente, una sal de maleato. Referencias a cantidades de un compuesto de fórmula 1 se refieren a cantidades equivalentes de base libre. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula 1 se usa en la forma de una sal, la referencia a "50 mg del compuesto 1" o '50 mg del compuesto 1, equivalentes de base libre" significa la cantidad de sal que sería necesaria para proporcionar 50 mg de la base libre tras la completa disociación de la sal. Como se usa en la presente memoria, "Cmax" se refiere a la concentración plasmática máxima; tmax se refiere al tiempo en el que se da la Cmax después de la administración de la dosis; AUC se refiere al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo desde tiempo cero hasta infinito; ty, se refiere a la semivida de eliminación del plasma; % CV se refiere al tanto por ciento de coeficiente de variación; C(m?p¡ma. 24 h. se refiere a la concentración plasmática mínima 24 horas después de la dosis; y QD indica una vez al día.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION El compuesto de fórmula 1 , o las sales o solvatos farmacéutica-mente aceptables del mismo, se pueden preparar como se describe en la patente de los EE.UU. n° 6.653.308, WO 03/070723 (US 2003/0092917) y WO 2005-033098 (US 2005-0118255), que se incorporan en la presente memoria como referencia. Determinados materiales de partida se pueden preparar de acuerdo con métodos familiares para los expertos en la técnica y se pueden hacer ciertas modificaciones sintéticas de acuerdo con métodos familiares para los expertos en la técnica. Formulaciones preferidas del compuesto 1 se describen en el documento WO 04/024127 (US 20041229930), que se incorpora en la presente memoria como referencia. El compuesto de fórmula 1 es capaz de formar una variedad amplia de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos, es con frecuencia deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad básicamente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal es metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada se puede precipitar también a partir de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la disolución un ácido mineral u orgánico apropiado. En concreto, el compuesto de fórmula forma una sal de maleato, como se describe en el documento WO 2005-033098 (US 2005-0118255), que es adecuado para la administración a mamíferos. La administración del compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede realizar por cualquier método que permita el suministro del compuesto en el sitio de acción. Estos métodos incluyen la administración por vía oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intramuscular, ¡ntravascular o infusión), intraocular (tópica, conjuntival, intravitreal, o sub-Tenon), tópica, y rectal. El compuesto puede proporcionarse, por ejemplo, en una forma apropiada para administración por vía oral, como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulación de liberación sostenida, disolución, suspensión, como una disolución, suspensión o emulsión estéril para inyección parenteral, para administración tópica como una pomada o crema o para administración por vía rectal como un supositorio. El compuesto puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. Las formas farmacéuticas incluyen, preferentemente, un vehículo o excipiente convencional y el compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como ingrediente activo. Además, las formas farmacéuticas pueden incluir otros principios activos o agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formulaciones preferidas de un compuesto de fórmula 1 se describen en el documento WO 04/024127 (US 2004/229930). Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen disoluciones o suspensiones en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y diferentes disolventes orgánicos. La composición farmacéutica puede contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, agregantes, excipientes, y similares. Por lo tanto, para la administración oral pueden utilizarse comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico junto a diferentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son con frecuencia útiles con la intención de hacer comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para la administración oral el compuesto activo en éstos, puede combinarse con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto a diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de éstos. En modalidades preferidas de las formas farmacéuticas de la invención, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral, más preferentemente, un comprimido o una cápsula. En modalidades preferidas de los métodos de la invención, el compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra oralmente, tal como usando, por ejemplo, una forma farmacéutica oral como se describe en la publicación de patente de los EE.UU. n° US 2004/229.930 y que corresponde a la publicación PCT n° WO 04/024127. Los métodos incluyen administrar el compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, usando cualquier pauta posológica deseada. En una modalidad específica, el compuesto se administra una vez al día (quaque die, o QD), o dos veces al día (bis in die, o BID), aunque la administración más o menos frecuente está dentro del alcance de la invención. El compuesto se puede administrar al mamífero, incluyendo los seres humanos, alimentado o en ayunas, preferentemente en ayunas (nada de comida ni bebida 2 horas antes y después de la administración). Los métodos para preparar las diferentes formas farmacéuticas con una cantidad específica del compuesto de fórmula 1 son conocidas, o serán evidentes, para las personas expertas en esta técnica. Para ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Los valores de Cmax, o concentraciones plasmáticas totales máximas, de un compuesto de fórmula 1 se pueden medir según técnicas muy conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, después de haberse administrado un compuesto de fórmula 1 a un mamífero, se pueden tomar las muestras de sangre en momentos determinados a lo largo de un periodo de tiempo (por ejemplo, 24 horas) y la concentración plasmática o sérica del compuesto de fórmula 1 se puede medir usando técnicas analíticas normalizadas conocidas en la técnica. Las determinaciones in vivo de la Cmax pueden hacerse después representando la concentración plasmática o sérica del compuesto de fórmula 1 en el eje de ordenadas (eje y) frente al tiempo en el eje de abscisas (eje x).

EJEMPLOS Aspectos particulares de la presente invención pueden describirse adicionalmente por referencia a los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes están destinados a ¡lustrar modalidades concretas de la presente invención y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la invención. Eiemplo 1: Estudio in vivo en pacientes con un tumor sólido Se administró la sal de maleato del compuesto 1 a pacientes hu-manos con un tumor sólido maligno no susceptible a terapias convencionales en un estudio multicentro del aumento de la escala de las dosis en Fase 1. Los tipos de tumores malignos incluían carcinoma colorrectal, carcinoma de ias células renales, carcinoma esofágico, carcinoma del timo, mastocitosis, cáncer de pulmón y neoplasia endocrina múltiple de tipo II. Los pacientes se trataron en cohortes de 6 con aumento en la escala de las dosis QD (una vez al día) de la sal de maleato del compuesto 1 en condiciones de ayuno. Cada ciclo de estudio de 5 semanas consistió en 4 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana de descanso (programación 4/1), o una dosificación continua sin ningún periodo de descanso. Se recogieron los perfiles farmacocinéticos completos en el Ciclo 1 Día 1 (C1D1 ), Ciclo 1 Día 28 (C1D28), y Ciclo 2 Día 28 (C2D28). Los parámetros farmacocinéticos preliminares para los primeros 44 pacientes, es decir, los primeros 7 grupos de dosificación, se estimaron usando tiempos de recogida nominales y datos bioanalíticos de calidad controlada, no asegurada.

Estos datos se resumieron en la Tabla 1A y la Tabla 1 B. Las cantidades de dosis en la Tabla 1A y la Tabla 1 B son cantidades equivalentes de base libre.

Tabla 1A. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios pre-liminares (% CV) en individuos con tumores sólidos Tabla 1 B. Concentración plasmática media (nq/mL) después de la última dosis en el ciclo 1 día 28.

En el cálculo de los datos del C2D28 para 25 mg con una programación de dosificación QD 4/1 , se excluyeron los datos de un paciente que tuvo unas concentraciones plasmáticas inusualmente elevadas (Cmax = 394 ng/mL; AUC(0-24) = 6997 ng h/mL); se desconoce la razón para exposiciones aproximadamente 5 veces mayores en el C2D28 comparadas con el C1 D28 en este paciente. El compuesto de fórmula 1 administrado en ayunas se absorbió dentro de las primeras 6 horas después de la dosis. La semivida plasmática terminal media (ty,) por encima de 24 horas después de la administración a un C1D1 estaba en el intervalo de 10,8 a 18,8 horas. Para pacientes en la programación de dosificación 4/1 , tras la recogida de muestras sanguíneas durante 144 horas (periodo de reposo mínimo) después de la última dosis el Día 28 del ciclo de administración, se identificó un ty, mayor; las medias estimadas para este ty, estaban en el intervalo de 13,2 a 26,9 horas a través de los grupos de dosificación. Esta fase de eliminación más larga ocurrió tarde, normalmente aproximadamente 72 horas después de la administración, y después de que la concentración plasmática ya se había reducido considerablemente. No hubo cambios en el perfil de eliminación plasmática global para el fármaco a través de los grupos de 25 a 250 mg evaluados hasta el momento. Basado en el ty, eficaz, no hubo acumulación inesperada del fármaco con dosificación continua en la mayoría de los individuos, como se observa en las exposiciones plasmáticas en el Día 28 de administración. Además, cuando se compara la Cmaxde C1D28 de 100 mg QD continua, con la Cma? de C2D28 de 100 mg QD continua en la Tabla 1 A, los datos muestran que no hubo acumulación de fármaco en el plasma de los pacientes que experimentaron administración de 100 mg QD continua desde el ciclo 1 al ciclo 2. Se obtuvo la misma conclusión cuando se compararon las AUC0.24 de C1D28 y las de C2D28 de 100 mg QD continua en la Tabla 1A. El estado de equilibrio se esperaba dentro de la primera semana de administración. Como se muestra en la Tabla 1 B, extrapolar más allá de las concentraciones plasmáticas medidas a 144 horas (durante el periodo de descanso después de la última dosis del Ciclo 1 ) indica que las concentraciones del compuesto de fórmula 1 disminuyeron a niveles insignificantes (<5 ng/mL) antes del comienzo de la administración del ciclo siguiente. Los datos de los que se informa aquí a partir de los primeros 44 pacientes demuestran una farmacocinética generalmente lineal respecto a la dosis. Por ejemplo, según los datos de la Tabla 1A, el estado de equilibrio de la AUC(0.24) media para C2D28 fue 794 y 9770 ng-h/mL para las cohortes de 25 y 250 mg de dosis (programación 4/1), respectivamente, lo que representaba incrementos en la AUC(0.24) de 1:12 para incrementos en ia dosis de 1:10 respectivamente. También por ejemplo, según la Tabla 1B, la concentración plasmática media en cierto momento, del compuesto de fórmula 1 era aproximadamente proporcional a la cantidad del compuesto 1 administrada. Por ejemplo, a la hora 4, la concentración plasmática media de 25 mg QD 4/1 , 50 mg QD 4/1 y 150 mg QD 4/1 era 58,28; 81,10 y 230,8 ng / mL respectivamente. En resumen, la farmacocinética plasmática del compuesto de fórmula 1 en este estudio en pacientes con tumores sólidos indicó absorción del fármaco en las primeras 6 horas después de la administración, seguida de eliminación del plasma con una ty, eficaz de 11 a 19 horas. No hubo acumulación inesperada del fármaco con dosificación continua comparada con dosificación en la programación 4/1.

Eiemplo 2: Estudio de eficacia en seres humanos con tumores sólidos Se trataron 50 pacientes en un estudio multicentro del aumento de la escala de las dosis de pacientes con tumores sólidos malignos no susceptibles a terapias convencionales. Los tipos de tumores malignos de los pacientes incluían carcinoma colorrectal, carcinoma de las células renales, carcinoma esofágico, carcinoma del timo, mastocitosis, cáncer de pulmón y neoplasia endocrina múltiple de tipo II y otros cánceres malignos. Los pacientes se trataron en cohortes de 6 con escalado de dosis QD (una vez al día) de una sal de maleato de un compuesto de fórmula 1.

Cada ciclo de estudio fue un ciclo de cinco semanas que consistía en 4 semanas de tratamiento seguida de 1 semana de reposo (programación 4/1 ) o un ciclo de cinco semanas de administración continua sin ningún periodo de descanso. De estos 50 pacientes, se evaluó la eficacia de las determinaciones en todos los pacientes. Se midió el tamaño de los tumores al final de cada ciclo de tratamiento. Entre los 50 pacientes, 1 paciente mostró una respuesta completa y 7 pacientes mostraron una respuesta parcial de reducción del tumor hasta el 30% en volumen. La respuesta parcial de cuatro de estos siete pacientes se confirmó por una repetición de la valoración cuatro semanas más tarde. La respuesta parcial de los otros tres pacientes no se ha confirmado. La reducción del tumor se determinó tanto por tomografía axial computerizada o MRI como por criterio RECIST. Estos resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Estudio de eficacia en seres humanos con tumores sólidos En la Tabla 2 RP significa respuesta parcial, RC significa respuesta completa. Durante el 2° ciclo de tratamiento del paciente número 1, el paciente aumento por error durante algunos días la cantidad tomada a 100 mg equivalentes de base libre. Todas las referencias citadas en la presente memoria, incluyendo las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones y documentos de prioridad, se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Un método de tratamiento de cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula 1 : 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre al día.

2.- El método de la reivindicación 1 , en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en un tumor estromal gastrointestinal, carcinoma de las células renales, carcinoma de las células biliares, carcinoma tiroideo, adenocarcinoma de colon, carcinoma de las partes blandas alveolares, timoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, un tumor neuroendocrino, cáncer de pulmón de células pequeñas, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mielocítíca aguda, cáncer de próstata, linfoma, y cáncer pancreático.

3.- El método de la reivindicación 1, en el que la cantidad está en el intervalo de 50 a 250 mg equivalentes de base libre.

4.- El método de la reivindicación 1 , en el que la cantidad está en el intervalo de 100 a 200 mg equivalentes de base libre.

5.- El método de la reivindicación 1, en el que la cantidad es 150 mg equivalentes de base libre o 200 mg equivalentes de base libre.

6.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad se administra en una programación de dosificación continua.

7.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad se administra en una programación de dosificación intermitente.

8.- El método de la reivindicación 7, en el que la programación de dosificación intermitente comprende un periodo de tratamiento en el intervalo de 2 a 4 semanas y un periodo de descanso en el intervalo de 1 a 2 semanas.

9.- Un método de tratamiento de un trastorno oftálmico relacionado con angiogénesis o con el VEGF en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre al día.

10.- El método de la reivindicación 9, en el que el trastorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía, retinitis, uveitis, oclusión de la vena retinal, neovascularización del iris, neovascularización corneal, edema macular, o glaucoma neovascular.

11.- Una forma farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 : o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos, en una cantidad en el intervalo de 5 a 300 mg equivalentes de base libre.

12.- La forma farmacéutica de la reivindicación 11 , en la que la cantidad está en el intervalo de 25 a 300 mg equivalentes de base libre.

13.- La forma farmacéutica de la reivindicación 11 , en la que la cantidad está en el intervalo de 50 a 250 mg equivalentes de base libre.

14.- La forma farmacéutica de la reivindicación 11 , en la que la cantidad está en el intervalo de 100 a 200 mg equivalentes de base libre.

15.- La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en las que la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral.