CN120131937A - 治疗骨与软组织肿瘤的药物组合 - Google Patents

Abstract

本申请属于生物医药领域，具体提供用于治疗骨与软组织肿瘤的含抗CD47抗体和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，还提供包含所述药物组合的试剂盒。此外，提供抗CD47抗体在制备用于与酪氨酸激酶抑制剂联用治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途以及治疗骨与软组织肿瘤的方法。

Description

治疗骨与软组织肿瘤的药物组合

技术领域

本申请属于生物医药领域，具体涉及抗CD47抗体与酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及用途。

背景技术

CD47是一种广泛表达于多个物种和各个组织之间的跨膜糖蛋白，也被称为整合素相关蛋白，是免疫球蛋白超家族中的成员。抑制性受体信号调节蛋白α(SIRPα)是CD47的配体之一，CD47结合在SIRPα的NH2末端IgV样结构域。SIRPα主要表达于髓系来源的细胞，包括巨噬细胞、粒细胞、DC细胞、肥大细胞以及它们的前体，包括造血干细胞。CD47表达和/或活性已经牵涉许多疾病和病症。多项不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和肿瘤组织都高表达CD47。肿瘤细胞表面高表达的CD47通过与巨噬细胞表面SIRPα结合，释放“别吃我”(don’t eat me)的信号，从而导致肿瘤组织浸润区的巨噬细胞不但同肿瘤细胞和谐相处，而且还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长。目前已有针对CD47-SIRPαaxis的药物例如抗CD47抗体进入临床试验。

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。安罗替尼(Anlotinib)是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用。文献WO2008112407在实施例24中公开了一种喹啉衍生物类的酪氨酸激酶抑制剂1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法。

骨与软组织肿瘤是间叶源性的肿瘤，其亚型多，且肉瘤性病变恶性程度高、预后差，给临床治疗带来巨大挑战。

发明概述

在一方面，本申请提供一种用于治疗骨与软组织肿瘤的药物组合，其包括抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及酪氨酸激酶抑制剂。

在另一方面，本申请提供抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。

在另一方面，本申请提供一种在受试者中治疗骨与软组织肿瘤的方法，其包括向受试者施用抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的向受试者施用酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂可同时、先后或交替给药。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次。

在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次。

在另一方面，本申请提供一种试剂盒，其包括本申请的药物组合。在一些具体的实施方案中，所述试剂盒包括抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂，以及将抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂联合用以治疗骨与软组织肿瘤的说明。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是晚期的、复发性的、转移性的和/或一线治疗失败的。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤或脊索源性肿瘤。在一些更具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为去分化软骨肉瘤、骨肉瘤或脊索瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为软组织肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为脂肪细胞肿瘤。在一些更具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤。

发明详述

药物组合

在一方面，本申请提供一种用于治疗骨与软组织肿瘤的药物组合，其包括抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂联合使用以治疗骨与软组织肿瘤的说明。在另一些实施方案中，所述药物组合中的抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂联合使用以治疗肿瘤的说明。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂各自呈药物组合物的形式。在一些实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为注射液。在一些具体的实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为混悬剂。在一些具体的实施方案中，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为胶囊剂。

在一些实施方案中，所述药物组合中抗CD47抗体或其抗原结合部分的单位剂量为50-500mg、100-500mg、100-400mg或100-200mg。在一些实施方案中，所述药物组合中抗CD47抗体或其抗原结合部分的单位剂量为50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述药物组合中抗CD47抗体或其抗原结合部分的单位剂量为100mg或200mg。在一些实施方案中，所述药物组合中抗CD47抗体或其抗原结合部分的单位剂量为200mg。

在一些实施方案中，所述药物组合中酪氨酸激酶抑制剂的单位剂量为6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg。在一些实施方案中，所述药物组合中酪氨酸激酶抑制剂的单位剂量为6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述药物组合中酪氨酸激酶抑制剂的单位剂量为8mg-12mg。在一些实施方案中，所述药物组合中酪氨酸激酶抑制剂的单位剂量为8mg、10mg或12mg。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为50-500mg、100-500mg、100-400mg或100-200mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和单位剂量为6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg或上述任意值形成的范围的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和单位剂量为6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为100mg或200mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和单位剂量为8mg-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为200mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和单位剂量为8mg、10mg或12mg的酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物组合包括60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，所述药物组合包括60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg或上述任意值形成的范围的抗CD47抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，所述药物组合包括1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，所述药物组合包括1200mg、1500mg、1600mg或1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分。

在一些实施方案中，所述药物组合包括6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括8mg、10mg或12mg的酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物组合包括60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg或上述任意值形成的范围的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合包括1200mg、1500mg、1600mg或1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分，和8mg、10mg或12mg的酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物组合中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的含量为一日一次剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的含量为固定剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合中，酪氨酸激酶抑制剂的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，酪氨酸激酶抑制剂的含量为一日一次剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合中，酪氨酸激酶抑制剂的含量为固定剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其中含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物被制备为适合向患者给予60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的单剂量或多剂量，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物被制备为适合向患者给予6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg酪氨酸激酶抑制剂的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其中含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物被制备为适合向患者给予60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg或上述任意值形成的范围的抗CD47抗体或其抗原结合部分的单剂量或多剂量，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物被制备为适合向患者给予6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围的酪氨酸激酶抑制剂的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其中含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物被制备为适合向患者给予1200-1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的单剂量或多剂量，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物被制备为适合向患者给予8-12mg酪氨酸激酶抑制剂的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其中含抗CD47抗体或其抗原结合部分段的药物组合物被制备为适合向患者给予1200mg、1500mg、1600mg或1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的单剂量或多剂量，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物被制备为适合向患者给予8mg、10mg或12mg酪氨酸激酶抑制剂的单剂量或多剂量。

在另一方面，本申请提供一种试剂盒，所述试剂盒包括本申请的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒包括含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，以及将含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物和含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物联合使用以治疗治疗骨与软组织肿瘤的说明。

在一些实施方案中，所述试剂盒中含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为注射液。在一些具体的实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒中含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为混悬剂。在一些具体的实施方案中，含酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物为胶囊剂。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤或脊索源性肿瘤。在一些更具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为去分化软骨肉瘤、骨肉瘤或脊索瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为软组织肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为脂肪细胞肿瘤。在一些更具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤。

用途或方法

本申请还提供本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的本申请的酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。在另一方面，本申请还提供本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分在制备用于与酪氨酸激酶抑制剂联用治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。在另一方面，本申请还提供在受试者中治疗骨与软组织肿瘤的方法，其包括向受试者给予本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的，向受试者施用的本申请的酪氨酸激酶抑制剂。在另一方面，本申请还提供在受试者中治疗骨与软组织肿瘤的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的，进一步向受试者施用治疗有效量的本申请的酪氨酸激酶抑制剂。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂，可同时、先后或交替给药。在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或交替给药。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂以不同的给药方案进行给药。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)或每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周施用一次。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以1200-1800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以1200mg、1500mg、1600mg或1800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次，每次以60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次，每次以1200-1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次，每次以1200mg、1500mg、1600mg或1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周施用一次，每次以1200-1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周施用一次，每次以1200mg、1500mg、1600mg或1800mg抗CD47抗体或其抗原结合部分的剂量施用。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次。在一个具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以8-12mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以8mg、10mg或12mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次，每次以6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg酪氨酸激酶抑制剂的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次，每次以8-12mg酪氨酸激酶抑制剂的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次，每次以8mg、10mg或12mg酪氨酸激酶抑制剂的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次，每次以8-12mg酪氨酸激酶抑制剂的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次，每次以8mg、10mg或12mg酪氨酸激酶抑制剂的剂量施用。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以0.5-70mg/kg、0.5-40mg/kg、15-40mg/kg、15-30mg/kg、25-35mg/kg或15-35mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、41mg/kg、42mg/kg、43mg/kg、44mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以15-35mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以20mg/kg、25mg/kg或30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次，每次以0.5-70mg/kg、0.5-40mg/kg、15-40mg/kg、15-30mg/kg、25-35mg/kg或15-35mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次，每次以15-35mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周施用一次，每次以15-35mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周施用一次，每次以20mg/kg、25mg/kg或30mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以0.01-5mg/kg、0.05-2mg/kg、0.1-1mg/kg、0.1-0.5mg/kg或0.1-0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.11mg/kg、0.12mg/kg、0.13mg/kg、0.14mg/kg、0.15mg/kg、0.16mg/kg、0.17mg/kg、0.18mg/kg、0.19mg/kg、0.2mg/kg、0.21mg/kg、0.22mg/kg、0.23mg/kg、0.24mg/kg、0.25mg/kg、0.26mg/kg、0.27mg/kg、0.28mg/kg、0.29mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以0.1-0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每次以0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次，每次以0.01-5mg/kg、0.05-2mg/kg、0.1-1mg/kg、0.1-0.5mg/kg或0.1-0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次，每次以0.1-0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次，每次以0.1-0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次，每次以0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂具有相同的治疗周期，例如每3周为一个治疗周期。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分1次、2次或3次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分3次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天、第8天和第15天分别给予抗CD47抗体或其抗原结合部分1次。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予酪氨酸激酶抑制剂。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予酪氨酸激酶抑制剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次或14次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予酪氨酸激酶抑制剂14次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的前14天分别给予酪氨酸激酶抑制剂1次。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分1次、2次或3次，在每个治疗周期给予酪氨酸激酶抑制剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次或14次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗CD47抗体或其抗原结合部分3次，在每个治疗周期给予酪氨酸激酶抑制剂14次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天、第8天和第15天分别给予抗CD47抗体或其抗原结合部分1次，在每个治疗周期的前14天分别给予酪氨酸激酶抑制剂1次。

在一些具体的实施方案中，在所述用途或方法中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分1次、2次或3次，在每个治疗周期给予6-20mg、6-16mg、6-12mg或8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次或14次。在一些具体的实施方案中，在所述用途或方法中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予1200-1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分3次，在每个治疗周期给予8-12mg的酪氨酸激酶抑制剂14次。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天、第8天和第15天分别给予1200mg、1500mg、1600mg或1800mg的抗CD47抗体或其抗原结合部分1次，在每个治疗周期的前14天分别给予8mg、10mg或12mg的酪氨酸激酶抑制剂1次。

在一些实施方案中，在所述用途或方法中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂的给药方案(例如，给药周期、给药剂量及剂量调整)可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态进行调整。例如，可以将抗CD47抗体或其抗原结合部分的一个治疗周期调整为4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周或15周。

抗CD47抗体或其抗原结合部分

在一些实施方案中，本申请所述的抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：SEQ IDNO:1或7所示氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，SEQ ID NO:2或8所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或9所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或10所示氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，SEQ ID NO:5或11所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或12所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，本申请所述的抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：SEQ IDNO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，本申请所述的抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的LCDR3。示例性的抗CD47抗体或其抗原结合部分的CDR序列于表1中示出。

表1.抗CD47抗体或其抗原结合部分的CDR序列

本领域技术人员应当理解的是，除非另有规定，否则术语给定抗体或其区(例如可变区)的“CDR”或“互补决定区”应理解为涵盖通过任何一种已知方案界定的互补决定区。虽然表1已经示出了CDR序列，然而，在涉及用具体CDR序列限定抗CD47抗体或其抗原结合部分时，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的范围涵盖任意编号系统定义(例如本领域所公知的AbM、Kabat、Chothia、IMGT或Contact等定义中的一种或几种的结合)的CDR序列限定的抗CD47抗体或其抗原结合部分。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列与SEQ IDNO:13、15或16所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14或17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；并且，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列与SEQ ID NO:13所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；并且，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列与SEQ ID NO:15所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的LCDR3；并且，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列与SEQ ID NO:16所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链可变区的氨基酸序列如SEQ IDNO:16所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示。

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIEDDYIEWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDKTKYAQKFQ GRVTMTGDTSTNTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLRRYYSMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:13)；

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVVSYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFIGSGSSTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSYPLTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:14)；

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIEDDYIEWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDKTKYAQKFQ GRVTMTGDTSTNTVYMELSSLRSEDTAVYYCTRPGLRRYYSMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)；

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEFIPGSDTTNYAQKFQ GRVTITADISTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGLRRMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:16)；

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSSTYLHWYQQKPGKAPKLWIYTTSTLASGVPSRFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFATYYCQQFSESTWTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:17)。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区包含重链恒定区和轻链恒定区。在一些实施方案中，所述重链恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为IgG4的重链。在一些实施方案中，所述轻链恒定区来自人免疫球蛋白轻链，例如人免疫球蛋白的κ轻链或λ轻链，优选为κ轻链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代。

在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列与SEQ IDNO:18、20或21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19或22所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的轻链。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示，和轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示，和轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示。在一些具体的实施方案中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示，和轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示。

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIEDDYIEWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDKTKYAQKFQGRVTMTGDTSTNTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLRRYYSMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:18)；

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVVSYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFIGSGSSTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:19)；

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIEDDYIEWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDKTKYAQKFQGRVTMTGDTSTNTVYMELSSLRSEDTAVYYCTRPGLRRYYSMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:20)；

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEFIPGSDTTNYAQKFQGRVTITADISTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGLRRMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQID NO:21)；

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSSTYLHWYQQKPGKAPKLWIYTTSTLASGVPSRFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFATYYCQQFSESTWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:22)。

酪氨酸激酶抑制剂

在一些实施方案中，本申请所述的酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物或其药学上可接受的盐，

如本申请所用，式I的化合物的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺。

式I化合物可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的晶体形式给药。在一些具体的实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的晶体形式给药。

本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指式I的化合物。盐酸安罗替尼为式I化合物的盐酸盐。

本申请中涉及的安罗替尼或其盐的剂量，除非另有说明，均基于安罗替尼游离碱形式的分子量计算。

药物组合物及施用方式

在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制为用于胃肠外途径施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制为用于静脉内、肌肉内或其它胃肠外途径施用的制剂，例如用于注射或输注。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制为用于静脉内或肌肉内施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制为用于静脉注射或输注的制剂。

抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、糖浆剂、注射剂(即适合注射的制剂，例如肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、混悬剂、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制成注射剂(例如，注射液或注射用冻干制剂)。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分可以配制成适合静脉注射的制剂。

在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起以制成合适的药物组合物。

在一些实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的单位剂量为50-500mg、100-500mg、100-400mg或100-200mg，例如50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg或上述任意值形成的范围。

在一个具体实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为水溶性注射液。所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。

在另一些实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。

在一些实施方案中，含抗CD47抗体或其抗原结合部分的药物组合物中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为1-100mg/mL、5-80mg/mL、10-80mg/mL、10-60mg/mL、20-60mg/mL、40-60mg/mL或45-55mg/mL。在一些具体的实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL或100mg/mL。在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为10mg/mL。在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为20mg/mL。在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为50mg/mL。在一些实施方案中，抗CD47抗体或其抗原结合部分的浓度为100mg/mL。

在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制为用于胃肠道施用的制剂。在一些具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制为用于口服、舌下、经直肠或其它胃肠道施用的制剂。在一些具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制为用于口服的制剂。

酪氨酸激酶抑制剂可以配制成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、糖浆剂、注射剂(即适合注射的制剂，例如肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、混悬剂、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。在一些具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制成混悬剂。在一些具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制成胶囊剂。在一些具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂可以配制成适合口服的制剂。

在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起以制成合适的药物组合物。

骨与软组织肿瘤

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为转移性的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的骨与软组织肿瘤。一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的骨与软组织肿瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前未治疗过骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体既往未接受过放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法以治疗骨与软组织肿瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体既往未接受过系统性治疗以治疗骨与软组织肿瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法以治疗骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过化学疗法以治疗骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过一线化疗以治疗骨与软组织肿瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过一线化疗以治疗骨与软组织肿瘤，且在辅助化疗期间或治疗后6个月内复发。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤的主体经一线化疗失败且不适合重新接受一线化疗。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤的主体先前接受过的化疗包括但不限于铂类化疗、紫杉烷类化疗、抗代谢类化疗、喜树碱类化疗、氮芥类化疗、蒽环类化疗、长春碱类化疗、鬼臼生物碱类化疗以及激素类化疗中一种或多种。在一些具体的实施方案中，所述化疗为蒽环类化疗。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤或软组织肿瘤。

在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤、脊索源性肿瘤和/或脂肪细胞肿瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为去分化软骨肉瘤、高级别骨肉瘤、脊索瘤、去分化型脂肪肉瘤和/或多型性脂肪肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为转移性的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的骨肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过的骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法的骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过系统性治疗的骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线治疗的骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过化学疗法的骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过一线化疗的骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的晚期的骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的晚期的高级别的骨肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为转移性的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的去分化软骨肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是未治疗过的去分化软骨肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过系统性治疗的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线治疗的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过化学疗法的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线化疗的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的去分化软骨肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的复发性和/或转移性的去分化软骨肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的脊索瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是未治疗过的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过的脊索瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法的脊索瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过系统性治疗的脊索瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线治疗的脊索瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过化学疗法的脊索瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过一线化疗的脊索瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的脊索瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的复发性和/或转移性的脊索瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为转移性的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的去分化型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的去分化型脂肪肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过系统性治疗的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线治疗的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过化学疗法的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线化疗的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的复发性和/或转移性的去分化型脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线蒽环类化疗失败的复发性和/或转移性的去分化型脂肪肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、复发性的、转移性的和/或晚期的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为不可切除的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为转移性的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为晚期的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为局部晚期的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为复发性和/或转移性的多型性脂肪肉瘤。在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的多型性脂肪肉瘤。

在一些实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是接受过手术治疗、放射治疗、化学疗法和/或免疫疗法的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过系统性治疗的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线治疗的多型性脂肪肉瘤瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是先前接受过化学疗法的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方式中，所述骨与软组织肿瘤是接受过一线化疗的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线治疗失败的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线化疗失败的复发性和/或转移性的多型性脂肪肉瘤。在一些具体的实施方案中，所述骨与软组织肿瘤是一线蒽环类化疗失败的复发性和/或转移性的多型性脂肪肉瘤。

技术效果

通常，使用上述的本申请的药物组合将有助于：

(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；

(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；

(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；

(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；

(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；

(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；

(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或

(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的抗肿瘤的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。

本申请的药物组合及治疗方案，在治疗骨与软组织肿瘤尤其是去分化软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、去分化型脂肪肉瘤和/或多型性脂肪肉瘤中具有较好的疗效。其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性和耐受性中的至少一方面具有有益的效果。

定义和说明

除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者，或者所述活性成分的全部或部分可以配制在单一制剂中同时地施用于受试者。

如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的抗原结合蛋白。抗体和其抗原结合部分的实例包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'₂片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其它抗原结合部分。本文公开的抗CD47抗体或其抗原结合部分可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。本申请的抗CD47抗体或其抗原结合部分可以是鼠类抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。常规的“整个抗体”是包含两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白，重链和轻链通过二硫键连接。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)组成。重链恒定区由三个结构域组成，即CH1，CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区还可以划分为高变区，即互补决定区(CDR)，和序列较为保守的框架区(FR)。每个VH和VL分别由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端分别为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q)。与此同时，如本领域技术人员所了解的，特殊的“整个抗体”，例如纳米抗体，其仅只有重(H)链而没有轻(L)链。

抗体的“抗原结合部分”是指抗体的一个或多个部分，其保留特异性结合抗原(例如，CD47)的功能。已证实，抗体的抗原结合功能可以通过整个抗体的部分来实施。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”中的实例包括：(i)Fab片段：由V_L、V_H、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的dAb片段；(vi)分离的互补决定区(CDR)；以及(vii)纳米抗体，一种包含单可变结构域和两个恒定结构域的重链可变区。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由不同基因编码，但可以采用重组的方法通过合成接头将VH和VL连接成单蛋白链，其中VL和VH配对形成单价分子(称单链Fv(scFv)，这些单链抗体也涵盖在术语抗原结合部分中。此外，包含该抗原结合部分的重组多肽、融合蛋白和免疫缀合物也涵盖在术语抗原结合部分中。

“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变区的至少一部分和轻链可变区的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变区和人恒定区。

“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，抗CD47抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和人恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗CD47抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。

术语“同一性”，也称一致性。氨基酸序列的“同一性百分数(％)”是指将待比对序列与本文中所示的具体氨基酸序列进行比对并且如有必要的话为达到最大序列同一性百分数而引入空位后，并且不考虑任何保守置换作为序列同一性的一部分时，待比对序列中与本文中所示的具体氨基酸序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分数。同一性的氨基酸序列比对可以采用本领域范围内的多种方式进行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可决定用于比对序列的适宜参数，包括在比较序列的全长里获得最大比对需要的任何算法。

术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全地稳定或治愈疾病和/或由疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解疾病的症状，降低疾病的任何直接或间接病理学后果，预防疾病的转移，减缓疾病的进展，改善或减轻疾病的状态，延长无症状期频率和持续时间，及消退或改善疾病的预后。

“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另外的治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。可以使用熟练的从业人员已知的多种方法评价治疗剂的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。

术语“施用”或“给予”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入治疗剂。

抗体或其抗原结合部分(例如，抗CD47抗体或其抗原结合部分)的施用途径包括静脉内、肌肉内、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。

术语“固定剂量(fixed dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将固定剂量规定为药剂(例如，抗CD47抗体或其抗原结合部分)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，1200mg抗CD47抗体或其抗原结合部分)。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。

在本文中，术语“受试者”、“患者”或“主体”可互换使用。“受试者”、“患者”或“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，术语“受试者”、“患者”或“主体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是人。

如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者，或者所述活性成分的全部或部分可以配制在单一制剂中同时地施用于受试者。

术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒药片，则一粒药片为单剂量；或者一瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。“单位剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元中所含的活性成分的剂量，例如，一瓶抗体注射液中所含的抗体的剂量为单位剂量。

术语“一线治疗”是指是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物进行治疗。

术语“高级别”是指美国癌症联合委员会(AJCC)骨肿瘤分期系统(第八版)(不包括淋巴瘤和骨髓瘤)组织学级别(G)G2及以上的骨肿瘤。

词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

如本文所用，“约”表示在本领域普通技术人员判定的对特定值可以接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“约”按照本领域实践可表示1倍或超过1倍标准偏差以内。或者，“约”可以表示多至±5％的范围，例如在所给定的具体数值范围±2％范围内、±1％范围内或±0.5％范围内波动。当本申请或权利要求中给出特定值时，除非另有说明，“约”的含义应认为是在该特定值的可接受的误差范围内。在本文中，除非另有说明，所有药物的剂量、时间、步骤参数或条件的值默认均由“约”修饰。

在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。

为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

本文还提供以下示例性的实施方案，但不限于与此：

实施方案1.一种用于治疗骨与软组织肿瘤的药物组合，其包括(i)抗CD47抗体或其抗原结合部分和(ii)酪氨酸激酶抑制剂。

实施方案2.抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。

实施方案3.抗CD47抗体或其抗原结合部分在制备用于与酪氨酸激酶抑制剂联用治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。

实施方案4.一种在受试者中治疗骨与软组织肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用抗CD47抗体或其抗原结合部分，以及可选的，向受试者施用酪氨酸激酶抑制剂。

实施方案5.根据实施方案1所述的药物组合、实施方案2或3所述的用途、或实施方案4所述的方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或

(2)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的LCDR3。

实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)氨基酸序列与SEQ ID NO:13所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；

(2)氨基酸序列与SEQ ID NO:15所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；或

(3)氨基酸序列与SEQ ID NO:16所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区。

实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；

(2)氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或

(3)氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:22所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。

实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物或其药学上可接受的盐，

实施方案9.根据实施方案8所述的药物组合、用途或方法，其中，式I的化合物的药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选二盐酸盐。

实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分配制为用于胃肠外途径施用的制剂；优选地，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分配制为用于静脉内或肌肉内施用的制剂。

实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂配制为用于口服的制剂。

实施方案12.根据实施方案1-11任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述骨与软组织肿瘤是晚期的、复发性的、转移性的和/或一线治疗失败的。

实施方案13.根据实施方案1-12任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤，优选为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤或脊索源性肿瘤，更优选为去分化软骨肉瘤、骨肉瘤或脊索瘤。

实施方案14.根据实施方案1-12任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述骨与软组织肿瘤为软组织肿瘤，优选为脂肪细胞肿瘤，更优选为去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤。

实施方案15.根据实施方案1-14任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分和酪氨酸激酶抑制剂可同时、先后或交替给药。

实施方案16.根据实施方案1-15任一项所述的药物组合、用途或方法，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每1周、每2周、每3周或每4周施用一次。

实施方案17.根据实施方案1-16任一项所述的药物组合、用途或方法，其中所述抗CD47抗体或其抗原结合部分每次以60-3000mg、200-1800mg、600-1800mg或1200-1800mg的剂量施用。

实施方案18.根据实施方案1-17任一项所述的药物组合物、用途或方法，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂每天施用一次或多次。

实施方案19.根据实施方案1-18所述的药物组合、用途或方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂每次以6mg-20mg、6mg-16mg，6mg-12mg或8mg-12mg的剂量施用。

实施方案20.一种试剂盒，其包括实施方案1-19任一项所述的药物组合。

实施方案21.抗CD47抗体在制备用于治疗骨与软组织肿瘤的包括含有固定剂量抗CD47抗体或其抗原结合部分的管形瓶的制品中的用途。

实施方案22.根据实施方案21所述的用途，其中所述抗CD47抗体包含：包含SEQ IDNO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。

实施方案23.根据实施方案21或22所述的用途，其中所述抗CD47抗体包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:13所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区。

实施方案24.根据实施方案21-23任一项所述的用途，其中所述抗CD47抗体包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。

实施方案25.根据实施方案21-24任一项所述的用途，其中所述固定剂量为1200-1800mg，优选为1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg。

实施方案26.根据实施方案21-25任一项所述的用途，其中，其中所述治疗包括向受试者施用一个或多个固定剂量的抗CD47抗体。

实施方案27.根据实施方案21-26任一项所述的用途，其中，其中所述治疗包括每1周、每2周、每3周、或者每4周为受试者施用固定剂量的CD47抗体。

实施方案28.根据实施方案21-27任一项所述的用途，其中，所述骨与软组织肿瘤是晚期的、复发性的、转移性的和/或一线治疗失败的。

实施方案29.根据实施方案21-28任一项所述的用途，其中，所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤，优选为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤或脊索源性肿瘤，更优选为去分化软骨肉瘤、骨肉瘤或脊索瘤。

实施方案30.根据实施方案21-28任一项所述的用途，其中，所述骨与软组织肿瘤为软组织肿瘤，优选为脂肪细胞肿瘤，更优选为去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤。

实施方案31.根据实施方案21-30任一项所述的用途，其中，所述治疗包含为患者施用其他的治疗剂。

实施方案32.根据实施方案31所述的用途，其中，所述其他的治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。

实施方案33.根据实施方案32所述的用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物或其药学上可接受的盐，

实施例

为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。

将包含抗CD47抗体重链(SEQ ID NO:18)编码基因和轻链(SEQ ID NO:19)编码基因的载体转染CHO细胞，培养所述CHO细胞，然后通过标准纯化方法纯化细胞培养上清液，获得下述实施例中使用的抗CD47抗体，其具有SEQ ID NO:13所示的重链可变区和SEQ ID NO:14所示的轻链可变区。

实施例1：临床试验

1.入选标准

满足以下所有入选标准者才能入组本试验：

(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书(ICF)，依从性好；

(2)年龄：18-75周岁(签署ICF时)；ECOGPS评分：0-1分(截肢者可为2分)；预计生存期超过12周；(3)入组患者符合下列标准：

1)高级别骨肉瘤受试者至少经一线化疗失败且不适合重新接受一线化疗方案，或一线治疗结束6月内进展；

2)去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤受试者至少接受过针对复发/转移灶的一线化疗失败或术后辅助化疗期间或治疗后6个月内复发(视为一线治疗失败)；

3)脊索瘤和去分化软骨肉瘤受试者接受过一线治疗失败或未接受过前线系统治疗；

注：骨肉瘤受试者围术期化疗视为一线化疗；治疗失败指出现影像学证实的疾病复发进展。

(4)受试者接受的前线治疗线数：≤2线；

(5)根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶；；

(6)主要器官功能在治疗前7天内，即符合下列标准：

1)血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：

a.血红蛋白(HGB)≥100g/L；

b.中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×10⁹/L；

c.血小板计数(PLT)≥90×10⁹/L。

2)生化检查需符合以下标准：

a.血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)；

b.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN(如有肝脏转移者：ALT、

AST≤5×ULN)；

c.血清肌酐(CR)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥60mL/min(Cockcroft Gault公式)；

3)多普勒超声评估：左室射血分数(LVEF)≥正常值低限(50％)。

(7)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施。

2.试验药物

3.1抗CD47抗体注射液：由正大天晴药业集团股份有限公司提供，规格：200mg/4mL/瓶；

3.2盐酸安罗替尼胶囊：由正大天晴药业集团股份有限公司提供，规格为8mg，10mg和12mg(按C₂₃H₂₂FN₃O₃计)。

3.治疗方案

抗CD47抗体注射液每周第1天静脉输注(每个治疗周期1，8，15天)，以1200mg或1800mg抗CD47抗体的剂量给药，每3周为1个治疗周期；

盐酸安罗替尼胶囊每周期2周空腹服用，以12mg剂量给药，第3周休息，每3周为1个治疗周期。

4.给药方案调整

抗CD47抗体注射液：允许延迟用药，但延迟用药时间最长不能超过12周。

盐酸安罗替尼胶囊：可以延迟用药或进行剂量调整，因不良反应需延迟用药，超过6周仍然无法恢复使用的受试者，可考虑永久停用。

5.评价标准

采用RECIST 1.1，iRECIST标准判定疾病状态。

采用NCI-CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。

6.试验结果

截至数据统计时，药物总体安全性较好，2例骨肉瘤患者(表2)部分缓解(PR)，结果发现本申请的联用药物组合物具有临床收益。

表2.入组患者治疗情况

注：“--”代表数据暂未获得。

Claims (10)

1.一种用于治疗骨与软组织肿瘤的药物组合，其包括(i)抗CD47抗体或其抗原结合部分和(ii)酪氨酸激酶抑制剂。

2.抗CD47抗体或其抗原结合部分在制备用于与酪氨酸激酶抑制剂联用治疗骨与软组织肿瘤的药物中的用途。

3.根据权利要求1所述的药物组合或权利要求2所述的用途，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或

(2)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的LCDR3。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合或用途，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)氨基酸序列与SEQ ID NO:13所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；

(2)氨基酸序列与SEQ ID NO:15所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:14所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；或

(3)氨基酸序列与SEQ ID NO:16所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合或用途，其中，所述抗CD47抗体或其抗原结合部分包含：

(1)氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；

(2)氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或

(3)氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:22所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合或用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，式I的化合物的药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选二盐酸盐。

7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合或用途，其中，

所述骨与软组织肿瘤为骨肿瘤，优选为软骨源性肿瘤、骨源性肿瘤或脊索源性肿瘤，更优选为去分化软骨肉瘤、骨肉瘤或脊索瘤；或者

所述骨与软组织肿瘤为软组织肿瘤，优选为脂肪细胞肿瘤，更优选为去分化型脂肪肉瘤或多型性脂肪肉瘤。

8.一种试剂盒，其包括权利要求1-7任一项所述的药物组合。

9.抗CD47抗体在制备用于治疗骨与软组织肿瘤的包括含有固定剂量抗CD47抗体或其抗原结合部分的管形瓶的制品中的用途；

其中所述抗CD47抗体包含：包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ IDNO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述治疗包含为患者施用其他的治疗剂；优选为酪氨酸激酶抑制剂更优选为式I的化合物或其药学上可接受的盐，