TW200803867A - Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor - Google Patents

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200803867 九、發明說明： t發明所屬之技術領域3 本件申請案主張於2005年9月20日提申的美國臨時申 請案第60/719,119號的利益，該案的揭露内容是以它的整體 5 被併入此處以作為參考資料。 發明領域 本發明提供一具有化學式1的化合物，5-[(Z)-(5-氟-2-側氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎 福琳-4-基丙基]-2,4-二甲基-1Η-σ比π各-3_竣S篮胺’或其樂學上 10 可接受的鹽類或溶劑合物（solvate)的劑型。本發明進一步提 供用以治療一病患之不正常細胞生長（abnormal cell growth)(諸如癌症）的方法，它們是藉由將該劑型投藥給該 病患。本發明進一步提供用以治療一病患之一血管生成-或 VEGF-相關的眼部疾病（angiogenesis· or VEGH-related 15 ophthalmic disorder)的方法，它們是藉由將該劑型投藥給該 病患。 【先前技術3 發明背景 以化學式1表示的化合物5-[(Z)_(5-氟-2-側氧-1，2-二氫 20 -3H- 口引味-3-亞基）甲基]-N-[(2S)-2-經基-3-嗎福°林_4_基丙 基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺：

200803867 是觸發腫瘤生長、進展(progression)與存活（survivai)的訊息 級聯（signaling cascades)中所涉及的受體酪胺酸激酶 (receptor tyrosine kinases，RTKs)之一強力的、選擇性 口服抑 制劑(potent，selective oral inhibitor)。活體内研究已顯示： 5 這個化合物在種種的臨床前固態與造血組織癌症的異種移 植物核型（preclinical solid and hematopoietic cancer xenograft models)中具有抗-腫瘤活性。這個化合物、它的 製備以及用途被進一步地描述於美國專利第6,653,308號、 WO 03/070723 (US 2003/0092917)以及 WO 2005-033098 10 (US 2005-0118255)中。化合物1的較佳配方被揭示於WO 04/024127 (US 2004/229930)中。化合物1的組合式療法 (combination therapy)被揭示於 WO 04/045523 (US 2004/152,759)中。RTKs的另一種選擇性抑制劑之治療的劑 型與方法被揭示於美國專利公開案第2005/0182122號中。 15 這些參考文獻的揭露内容是以它們的整體被併入此處以作 為參考資料。 【明内1 發明概要 本發明提供使用一具有化學式1的化合物或其一藥學 20 上可接受的鹽類或溶劑合物之治療的劑型與方法：

6 200803867 該化合物可被系統性地命名為5-[(Z)-(5-氟-2-側氧_ι，2_二氫 -3H-吲哚-3-亞基）甲基]-N-[(2S)-2-羥基_3-嗎福啉_4_基丙 基]_2,4_二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺。 在一具體例中，本發明是有關於一種用以治療一病患 5 之不正常細胞生長的方法，該方法包括對該病患投藥以一 具有化學式1之化合物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑 合物或它們之混合物：

呈一為每日從5至300 mg自由驗當量（free base equivalent) 10 的數量。特別地，該不正常細胞生長是癌症。又更特別地， 該癌症是選自於由下列所構成的群組：胃腸道間質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor)、腎細胞癌（renal cell carcinoma)、膽道細胞癌（biliary cell carcinoma)、甲狀腺癌 (thyroid carcinoma)、結腸腺癌（colon adenocarcinoma)、肺 15 泡軟組織癌（alveolar soft tissue carcinoma)、胸腺瘤 (thymoma)、乳癌（breast cancer)、結腸直腸癌（colorectal cancer)、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer)、神經内 分泌腫瘤（neuroendocrine tumor)、小細胞肺癌（small cell lung cancer)、肥大細胞增多症（mastocytosis)、神經膠瘤 20 (glioma)、肉瘤（sarcoma)、急性骨髓性白血病（acute myeloid 7 200803867 leukemia)、前列腺癌（prostate cancer)、淋巴瘤（lymphoma) 以及胰腺癌（pancreatic cancer)。進一步更特別地，該癌症是 選自於由下列所構成的群組：腎細胞癌、膽道細胞癌、甲 狀腺癌、結腸腺癌、肺泡軟組織癌以及胸腺瘤。 5 在一進一步的具體例中，對於此處所描述的方法或劑 型的任一者而言，該藥學上可接受的鹽類是一馬來酸鹽 (maleate salt) 〇 在此處所描述的方法之一進一步具體例中，一具有化 學式1的化合物之數量是從50至250 mg自由驗當量。例如， 10 該數量可以是50、75、100、125、150、175、200、225或 250 mg自由鹼當量。更特別地，該數量是從100至2〇〇 mg 自由鹼當量。例如，該數量可以是1〇〇、11〇、120、130、 140、150、160、170、180、190 或 200 mg 自由鹼當量。又 更特別地，該數量是150 mg自由鹼當量。又更特別地，該 15 數量是200 mg自由驗當量。 在一特定方面’該具有化學式丨的化合物之被描述於此 的數里的任一者疋按照一連續給藥排程（continuous dosing schedule)而被投藥。更特別地，該數量是按照一連續給藥 排程而被每日投藥一次。又更特別地，該數量是按照一連 20續給藥排程而被每日投藥兩次。在一進一步方面，該數量 疋按 間歇給藥排程（intermittent dosing schedule)而被 投藥。特別地，該數量在治療期間是被每日投藥一次。又 特別地，該數量在治療期間是被每日投藥兩次。更特別地， 鏽間歇給藥排程包含有一為2至4週的治療期間以及一為1 8 200803867 至2週的休息期間。又更特別地，該間歇給藥排程是一個4/1 給藥排程。又進一步，該間歇給藥排程是一個4/2給藥排 程。又進一步，該間歇給藥排程是一個3/1給藥排程。 本發明亦提供一種用以治療一病患之一血管生成_或 5 VEGF-相關的眼部疾病的方法，該方法包括對該病患投藥 以一具有化學式1的化合物或其一藥學上可接受的鹽類或 溶劑合物或它們之一混合物，呈一為每日從5至300 mg自由 鹼當量的數量。在一方面，該眼部疾病是年齡相關的黃斑 退化（macular degeneration)、脈絡膜新生血管（choroidal 10 neovascularization)、視網膜病（retinopathy)、視網膜炎 (retinitis)、眼色素層炎（uveitis)、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion)、虹膜新生血管（iris neovascularization)、角 膜新生血管（corneal neovascularization)、黃斑水腫（macuiar edema)或新生血管性青光眼(neovascuiar giauc〇ma)。 15 本發明進一步是有關於一種劑型，該劑型包含有一具 有化學式1的化合物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合 物或它們之一混合物：

呈一從5至300 mg自由驗當量的數量。在一特定具體例中， 20 該數量是從25至300 mg自由驗當量。更特別地，該數量是 9 200803867 從50至250 mg自由鹼當量。例如，該數量可以是％、75、 100、125、150、175、200、225 或 250 mg 自由驗當量。又 更特別地，該數量是從100至200 mg自由鹼當量。例如，該 數量可以是 100、110、120、130、140、150、16〇、17〇、 5 I80、190或20〇 mg自由鹼當量。又進一步，該數量是15〇 自由鹼當量。又進一步，該數量是2〇〇 mg自由鹼當量。該 劑型是適合於投藥給一哺乳動物(諸如人類），特別是供應用 於治療被描述於此的疾病之任一者，諸如不正常細胞生長 (包含癌症，特別是此處所描述之癌症），以及血管生成_或 10 VEGF-相關的眼部疾病。 對於被描述於此的劑型之任一者而言，在一方面該劑 型是一口服劑型（oral dosage form)。在一進一步方面該劑型 疋一著脈内劑型（intravenous dosage form)。在一進一步方 面，對於被描述於此的劑型之任一者而言，該藥學上可接 15 受的鹽類是一馬來酸鹽。 在本發明之一進一步方面是一劑型，該劑型包含有一 具有化學式1之化合物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑 合物或它們之一混合物：

20呈一數量能有效提供在該哺乳動物體内之一最大總血漿濃 200803867 度（maximum total plasma concentration)為不超過 l，〇〇〇 ng/mL的該具有化學式1的化合物之自由鹼當量。在一具體 例中，該最大總血漿濃度是從50至1,000 ng/mL。又進一步， 該最大總血漿濃度是從75至900 ng/mL。又進一步，該最大 5 總血漿濃度是從1〇〇至900 ng/mL。又進一步，該最大總血 漿濃度是從150至900 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃 度是從175至875 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是 從200至875 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是從3〇〇 至875 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是從4〇〇至875 10。又進一步，該最大總血漿濃度是從5〇〇至875 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是從6〇〇至8乃 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是從650至850 ng/mL。又進一步，該最大總血漿濃度是從7⑻至

一嗔孔動物(諸如人類），彳㈣是供應餘絲被描述於此的 疾病之任—者’諸如不正常細胞生長（包含癌$，㈣县.士

11 200803867 部或頸部的癌症、皮膚的或眼内的黑色素瘤（melanoma)、 子宮癌（uterine cancer)、卵巢癌（ovarian cancer)、直腸癌 (rectal cancer)、肛門癌（cancer of the anal region)、胃癌、結 腸癌（colon cancer)、乳癌、子宮癌、輸卵管癌（carcinoma of 5 the fallopian tubes)、子宮内膜癌（carcinoma of the endometrium)、子宮頸癌（carcinoma of the cervix)、陰道癌 (carcinoma of the vagina)、陰門癌（carcinoma of the vulva)、 何杰金氏症（Hodgkin’s disease)、食道癌（cancer of the esophagus)、小腸癌、内分泌系統的癌症（cancer of the 10 endocrine system)、甲狀腺癌（cancer of the thyroid gland)、 副甲狀腺癌（cancer of the parathyroid gland)、腎上腺癌 (cancer of the adrenal gland)、軟組織肉瘤（sarcoma of soft tissue)、尿道癌（cancer of the urethra)、陰莖癌（cancer of the penis)、前列腺癌（prostate cancer)、慢性或急性白血病 15 (chronic or acute leukemia)、淋巴細胞淋巴瘤（lymphocytic lymphomas)、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂 癌（carcinoma of the renal pelvis)、中樞神經系統瘤 [neoplasms of the central nervous system (CNS)]、原發性 CNS淋巴瘤（primary CNS lymphoma)、脊椎腫瘤（spinal axis 20 tumors)、腦幹神經膠瘤（brain stem glioma)、垂體腺瘤 (pituitary adenoma)，或上述癌症之一或多者的組合。在該 方法之另一具體例中，該不正常細胞生長是一種良性增生 性疾病（benign proliferative disease)，包含，但不限於：牛 皮癖（psoriasis)、良性前歹1J 腺肥大（benign prostatic 12 200803867 hypertrophy)或血管再狹窄（restin〇sis)。 在本具體例的一特定方面，癌症是選自於胃腸道間質 腫瘤、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、非_小細胞肺癌、神 經内分泌腫瘤、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、神經膠瘤、 5肉瘤、急性骨趙性白血病、前列腺癌、淋巴瘤，以及它們 的組合。 在此處所描述之發明性方法的任一者或有關於使用此 處所描述之發明性劑型的任一者之進一步特定具體例中， 該方法進一步包含投藥給該哺乳動物，或者該劑型進一步 10與一或多種選自於下列的物質一起被投藥：抗_腫瘤劑、抗 -血管生成劑、訊息傳導抑制劑，以及抗增生劑，其數量在 治療該不正常細胞生長上是共同起作用的。該等物質包括 那些被描述於PCT公開案案號W0 〇〇/38715、wo 00/38716、W0 00/38717、W0 00/38718、W0 00/38719、 15 W0 00/38730、W0 00/38665、W0 00/37107 以及 WO 00/38786之内者，該等公開案的揭露内容以其整體被併入 本案以作為參考資料。 抗-腫瘤劑的實例包括有絲分裂抑制劑（mitotic inhibitors) ’例如長春花生物驗衍生物（vinca alkaloid 20 derivatives)，諸如長春鹼（vinblastine)、長春瑞濱 (vinorelbine)、長春花生鹼（vindescine)以及長春花新鹼 (vincristine);秋水仙素（colchines)、別秋仙驗(allochochine)、 哈利康任鹼(halichondrine)、N-苯甲醯基三甲基-甲基醚秋水 仙酸(N-benzoyltrimethyl-methyl ether colchicinic acid)、海兔 13 200803867 毒素 10(dolastatin 10)、美絲登素（maystansine)、萊笔辛 (rhizoxine);紫杉烧(taxanes)，諸如紫杉醇(taxol)[太平洋紫 杉醇（paclitaxel)]、多西紫杉醇（docetaxel)[泰索帝 (Taxotere)]、2’-N-[3-(二甲基胺基）丙基]戊醯胺酸（紫杉醇衍 5 生物）、硫代膽水仙素(thiocholchicine)、三苯甲基半胱胺酸 (trityl cysteine)、替尼泊普（teniposide)、胺甲碟口令 (methotrexate)、硫。坐嗓呤（azathioprine)、氟尿。密口定 (fluorouricil)、阿糖胞苦（cytocine arabinoside)、2’2’_二就去 氧胞苷（2’2’-difluorodeoxycytidine)[吉西他賓 10 (gemcitabine)]、阿德力黴素（adriamycin)以及美它黴素 (mitamycin)。烧基化試劑(Alkylating agents)，例如二氯二胺 翻（cis_platin)、卡翻（carboplatin)、奥昔翻（oxiplatin)、異丙 鉑（iproplatin)、N-乙醯基_DL-肉胺醯基-L-白胺酸的乙基酯 (Ethyl ester of N-acetyl-DL-sarcosyl-L-leucine)[阿沙立 15 (Asaley)或阿沙列(Asalex)]、1，4_環己二稀-1，4-二胺甲酸、2,5-雙（1-氮丙啶基）-3,6-二側氧，二乙基酯 (2,5-bis(l-azirdinyl)-3,6- dioxo-，diethyl ester)[地。丫酉昆 (diaziquone)]、1，4·雙（甲石黃醯基氧基）丁烧[雙素芬(bisulfan) 或是白素芬(leucosulfan)]、氯脲黴素(chlorozotocin)、克羅米 20 松 （clomesone)、 氰嗎福 ϋ林多索如必辛 (cyanomorpholinodoxorubicin)、環迪松（cyclodisone)、二去 水格列特醇(dianhydroglactitol)、氣多潘(fluorodopan)、庚石黃 胺(hepsulfam)、絲裂黴素C(mitomycin C)、塞肯酮絲裂絲裂 黴素 C(hycantheonemitomycin C)、米托唾酰胺 14 200803867 (mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)·哌啡二氫氣化 物、哌畊二酮(piperazinedione)、哌泊溴烷(pip〇broman)、泊 非黴素（porfiromycin)、螺乙内醯脲芥劑（Spir〇hydant〇in mustard)、替羅昔隆(teroxirone)、四氣環己鉑（tetrapiatin)、 5 塞替派(似(^卩&)、曲他胺(^1^1:11>^1^11^1&11^1^)、尿嘴。定氮芬 (uracil nitrogen mustard)、雙(3-甲磺醯氧丙基）胺氫氣化物 [bis(3-mesyloxypropyl)amine hydrochloride]、絲裂黴素 (mitomycin);亞硝基脲試劑（nitrosoureas agents)，諸如環己 基_氯乙基亞硝基脲、甲基環己基-氯乙基亞硝基脲、1_(2_ 10 氯乙基)-3-(2,6-二氧基-3-六氫咐^定基)-1-亞硝基脲、雙(2_氯 乙基）亞硝基脲、丙卡巴耕（procarbazine)、達卡巴仁 (dacarbazine);氮芥劑(nitrogen mustard)-相關的化合物，諸 如甲氮芥 （mechloroethamine)、 環鱗酿胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosamide)、苯丙胺酸氮 15 芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌莫司汀鈉鱗 酸鹽（estramustine sodium phosphate)、絲普抬 u坐因 (strptozoin)以及替莫哇胺(temozolamide)。DNA抗-代謝物， 例如5-氟尿嘴咬（5-fluorouracil)、胞喊ϋ定阿拉伯醣普 (cytosine arabinoside)、羥基脲(hydroxyurea)、2-[(3經基·2· 2〇 吡諾啶基）亞甲基]-肼碳硫醯胺、去氧氟尿：y： (deoxyfluorouridine)、5-羥基·2_甲醯基卩比咬、硫半卡腙 (thiosemicarbazone) 、 a -2’-去氧-6-硫鳥苦（α _2’-deoxy-6-thioguanosine)、蚜腸黴素甘胺酸鹽（aphidicolin glycinate)、5-氮去氧胞核苷（5-azadeoxycytidine)、冷-硫鳥 15 200803867 口票口令去氧核糖苷（beta-thioguanine deoxyriboside)、環胞核苷 (cyclocytidine)、胍唑（guanazole)、肌苷糖二醛（inosine glycodialdehyde)、美克貝辛 II(macbecin II)、口比唾口米唾 (pyrazolimidazole)、克拉曲濱（dadribine)、喷司他丁 5 (pentostatin)、硫鳥 σ票吟（thioguanine)、Μ σ票呤 (mercaptopurine)、博來黴素（bleomycin)、2-氯去氧腺苷 (2-chlorodeoxyadenosine);胸苔酸合成酶（thymidylate synthase)的抑制劑，諸如雷替曲塞(raititrexe(i)和培美曲塞 二鈉(pemetrexed disodium)、克羅拉濱（dofarabine)、氟脫氧 10 尿苷（floxuridine)以及氟達拉濱（fludarabine)。DNA/RNA抗 代謝物，例如，阿拉諾新（L-alanosine)、5-氮胞核苷 (5-azacytidine)、阿西維辛（acivicin)、胺基蝶呤 (aminopterin)，以及它們的衍生物，諸如N-[2-氣-5-[[(2, 4-二胺基-5-甲基-6-喳唑啉基）甲基]胺基]苯甲醯基]-L-天冬胺 15 酸、N_[4-[[(2, 4-二胺基-5-乙基-6-喳唑啉基）甲基]胺基]苯甲 醯基]-L-天冬胺酸、N -[2-氯_4-[[(2, 4-二胺喋啶基）甲基]胺 基]苯甲醯基]-L-天冬胺酸、可溶性貝克氏抗葉酸劑(s〇luble Baker’s antifol)、二氣烯丙基散泳花素（dichloroallyl lawsone)、布喹那（brequinar)、夫拓洛福（ftoraf)、二氫-5-氮 20 胞核苔（dihydro-5-azacytidine)、胺甲碟呤（methotrexate)、 N-(麟酸基乙酿基）L-天冬胺酸四納鹽 [N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid tetrasodium salt]、口比 口坐 吱喃（pyrazofuran)、三甲曲沙（trimetrexate)、普卡黴素 (plicamycin)、放線菌素 D(actinomycin D)、克來普拓素 16 200803867 (cryptophycin)，以及類似物（anai〇gS)[諸如克來普抬 石言τ 10 -52(cryptophycin-52)]，或者例如被揭示於歐洲專利申請案第 239362號中之該等較佳抗-代謝物的一者，諸如 二氫-2-曱基-4-側氧基喳唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]_2嘍 吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制叫· 螯合抗生素（intercalating antibiotics)，例如阿德力徵素 (adriamycin)以及博來黴素(bleomyCin);蛋白質，例如干样 素（interfeiOii);以及抗-激素，例如抗-雌性素 (anti-estrogens)，諸如諾瓦得士 錠（N〇lvadexTM)[它莫西穴 (tamoxifen)]，或是例如抗-雄性素（anti_andr〇gens)，諸如可 蘇多錠(CasodexTM)(4’·氰基各(4-氟苯磺醯基)_2_經基_2•甲 基-3’-(三氟甲基）丙醯苯胺）。該結合式的治療（⑺⑴“加 treatment)可以藉由該治療之個別組分的同時、依序或分開 給藥而被達成。 15 抗-血管生成劑包括MMP-2[基質-金屬蛋白酶2 (matrix-metalloprotienase 2)]抑制劑、MMP-9(基質·金屬蛋 白酶9)抑制劑，以及COX_II[環氧酶Π (cycl00xygenase π)] 抑制劑。可用的COX-ΙΙ抑制劑的實例包括希樂葆 (CELEBREX )[阿來可西保（aiec〇xib)]、伐地昔布 20 (valdecoxib)以及羅Ικ可西保(rofecoxib)。可用的基質金屬蛋 白酶抑制劑被描述於WO 96/33172(於1996年1〇月24日被公 開）、WO 96/27583(於1996年3月7曰被公開）、歐洲專利申請 案第97304971 · 1號(於1997年7月8日被提申）、歐洲專利申請 案第99308617.2號（於1999年1〇月29曰被提申）、w〇 17 200803867 98/07697(於 1998年2月 26 日被公開）、WO 98/03516(於 1998 年1月29日被公開）、WO 98/34918(於1998年8月13日被公 開）、WO 98/34915(於1998年8月13日被公開）、WO 98/33768(於 1998年8月 6 日被公開）、WO 98/30566(於 1998 5 年7月16日被公開）、歐洲專利公開案第606,046號(於1994年 7月13日被公開）、歐洲專利公開案第931,788號(於1999年7 月28日被公開）、WO 90/05719(於1990年5月331日被公開）、 WO 99/52910(於 1999年 10月 21 日被公開）、WO 99/52889(於 1999年10月21日被公開）、WO 99/29667(於1999年6月17日 10 被公開）、PCT國際申請案案號PCT/IB98/01113(於1998年7 月21日被提申）、歐洲專利申請案第99302232.1號(於1999年 3月25曰被提申）、大不列顛專利申請案第9912961.1號（於 1999年6月3日被提申）、美國臨時申請案第60/148,464號(於 1999年8月12日被提申）、美國專利第5,863,949號(於1999年1 15月26日被頒發）、美國專利第5,861，510號(於1999年1月19曰 被頒發），以及歐洲專利公開案第780,386號(於1997年6月25 曰被公開），它們全部以其整體被併入本案以作為參考資 料。較佳的ΜΜΡ-2與ΜΜΡ-9抑制劑是那些具有很少或沒有 活性來抑制ΜΜΡ-1者。更較佳的，是那些相對於其它基質 20 金屬蛋白酶（亦即 ΜΜΡ-1、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-4、ΜΜΡ-5、 ΜΜΡ-6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-8、ΜΜΡ-10、ΜΜΡ-11、ΜΜΡ-12 以及ΜΜΡ-13)，選擇性地抑制ΜΜΡ-2和/或ΜΜΡ-9者。 ΜΜΡ抑制劑的實例包括ag-3340、RO 32-3555、RS 13-0830，以及被列舉於下列的化合物·· 18 200803867 3 [[4-(4鲁本减)_苯伽基]_(1•經基胺甲醯基·環戊 基)猶]_丙酸；3_外_3仰·氟·苯氧基)-苯績醯胺基]冬 乳雙環[3.2.1]辛垸_3_游酸勤a祐a 竣0夂經基醯胺；（2R，3R) 1_[4_(2_氯-4- 氟-苯甲氧基)_苯獅基]_3,基_3_甲基_心定领酸經基 醯胺；4仰-氟·苯氧基)_苯續酿胺基]•四氫喃领酸經 基1胺’ 3-[[4-(4-氟-苯氧基)_苯續醯基]_〇_經基胺甲酿基· 環丁基胺基]_丙酸；4仰I苯氧基)·苯《胺基]-四氫 南领_基醯胺；3·[4_(4|苯氧基)韻醯胺基]· 四氫-旅喃-3-叛酸經基醯胺；（2R，3R> Η4-(4·氟-2_甲基 10 15 20 甲氧基)苯顧基]·3·祕_3_甲基♦定领酸減_ ; 3-[[4-(4-氟-苯氧基)_苯磺醯基]_(1_羥基胺甲醯基小甲基乙 基)-胺基]-丙酸；3_[[4_(4_就_苯氧基)_苯續醯基]_(4_經基胺 甲醯基-四氫-哌喃_4_基)-胺基]•丙酸；3_外_3_[4_(4_氣_苯氧 基)-苯嶒醯胺基]-8-氧-雙環[3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；夂 内-3·[4-(4-氟-苯氧基）_苯石黃醯胺基]各氧·雙環[3·21]辛燒 -3-羧酸羥基醯胺；以及3_[4-(‘氟-苯氧基)_苯磺醯胺基]•四 氫·呋喃-3-羧酸羥基醯胺；以及該等化合物之藥學上可接受 的鹽類、溶劑合物以及前驅藥(pr〇drugS)。 訊息傳導抑制劑的實例包括：可以抑制EGFR[上皮生 長因子受體（epidermal growth factor receptor)]反應的藥 劑，諸如EGFR抗體、EGF抗體，以及是EGFR抑制劑的分 子；VEGF[血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor)]抑制劑；以及erbB2受體抑制劑，諸如會結合至erbB2 受體的有機分子或抗體，例如，贺癌平（HERCEPTIN™) 19 200803867 (Genentech，Inc. of South San Francisco, California，USA) 〇 EGFR抑制劑被描述於，例如WO 95/19970(於1995年7 月27日被公開）、WO 98/14451(於1998年4月9日被公開）、 WO 98/02434(於1998年1月22日被公開），以及美國專利第 5 5,747,498號(於1998年5月5曰被頒發）。EGFR-抑制劑包括， 但不限於：單株抗體C225與抗-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York，New York，USA);化合物 ZD-1839 (AstraZeneca) 、 BIBX-1382 (Boehringer

Ingelheim)、MDX-447 (Medarex Inc· of Annandale，New 10 Jersey，USA) ’ 以及OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station， New Jersey， USA) 、VRCTC-310 (Ventech Research)，以及EGF融合毒素（EGF fusion toxin)(Seragen Inc. of Hopkinton，Massachusetts) ° VEGF抑制劑，例如AG-13736 (Pfizer, Inc·)，亦可被組 合或者共投藥以該組成物。VEGF抑制劑被描述於，例如 WO 99/24440(於1999年5月20日被公開）、PCT國際申請案案 號 PCT/IB99/00797(於 1999 年 5 月 3 日被提申）、WO 95/21613(於 1995年8月 17 日被公開）、w〇 99/61422(於 1999 年12月2日被公開）、美國專利第5,834,504號(於1998年11月 20 10曰被頒發）、WO 98/50356(於1998年11月12日被公開）、美 國專利第5,883，113號(於1999年3月16日被頒發）、美國專利 第5,886,020號（於1999年3月23日被頒發）、美國專利第 5,792,783號（於1998年8月11日被頒發）、美國專利第

6,534,524號、WO 99/10349(於 1999年3月 4 日被公開）、WO 20 200803867 97/32856(於 1997年9月 12 日被公開）、WO 97/22596(於 1997 年6月26日被公開）、WO 98/54093(於1998年12月3日被公 開）、WO 98/02438(於1998年1月22日被公開）、WO 99/16755(於1999年4月8日被公開），以及WO 98/02437(於 5 1998年1月22日被公開），它們全部以其整體被併入本案以 作為參考資料。某些特殊的VEGF抑制劑的其它實例是 IM862 (Cytran Inc· of Kirkland，Washington，USA);阿瓦斯 丁 (Avastin™)或貝伐單抗(bevacizumab)，一種抗-VEGF 單株 抗體（Genentech，Inc. of South San Francisco, California);以 10 及血管酵素（angiozyme)，一種來自於Ribozyme (Boulder， Colorado)以及Chiron (Emeryville, California)的合成核糖酵 素（synthetic ribozyme)。

ErbB2 受體抑制劑[諸如 GW-282974 (Glaxo Wellcome pic)，以及單株抗體AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of 15 The Woodlands，Texas，USA)與2B-1 (Chiron)]可組合以該組 成物而被投藥。該等erbB2抑制劑包括那些被描述於WO 98/02434(於 1998年 1 月 22 日被公開）、WO 99/35146(於 1999 年7月15日被公開）、WO 99/35132(於1999年7月15日被公 開）、WO 98/02437(於1998年1月22日被公開）、WO 20 97/13760(於 1997年4月 17 日被公開）、WO 95/19970(於 1995 年7月27曰被公開）、美國專利第5,587,458號(於1996年12月 24曰被頒發），以及美國專利第5,877,305號（於1999年3月2 曰被頒發)之内者，它們各個以其整體被併入本案以作為參 考資料。可用於本發明的erbB2受體抑制劑亦被描述於美國 21 200803867 臨時申請案第60/117,341號(於1999年1月27日被提申）與美 國臨時申請案第60/117,346號（於1999年1月27日被提中） 中，它們二者以其整體被併入本案以作為參考資料。 其它可被使用的抗增生劑包括酵素法尼基蛋白質 5 酶(enzyme farnesyl protein transferase)的抑制劑與 受體酪胺 酸激酶PDGFr的抑制劑，它們包括被揭示並被請求於下列 10 15 20 美國專利申請案中的化合物：09/221946(於1998年12月28 曰被提申）；09/454058(於1999年12月2日被提申）· 09/5〇1163(於2000年2月 9 日被提中）；09/539930(於2000年3 月31日被提申）；09/202796(於1997年5月22日被提申）· 09/384339(於1999年8月26日被提申）；以及09/383755(於 1999年8月26日被提申）；以及被揭示並被請求於下列美國 臨時專利申請案中的化合物：6〇/1682〇八於^妁年丨丨月扣 曰被提申60/170119(於1999年12月10日被提申）； 60/177718(於2000年 1 月 21 日被提申）；60/168217(於 1999年 11月30曰被提申），以及60/200834(於2000年5月1日被提 申）。前述專利申請案與臨時專利申請案中的每一者以其整 體被併入本案以作為參考資料。 〃、有化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽類或溶 劑合物亦可與其它用以治療不正常細胞生長或癌症的藥劑 起被使用’包括’但不限於：能夠增強抗腫瘤免疫反應 的藥劑’諸如CTLA4[細胞毒性淋巴球抗原4(cyt〇t〇xic lymphocite antigen4)]抗體，以及其它能夠阻斷CTLA4的藥 d，以及抗-增生劑，諸如其它的法尼基蛋白質轉移酶抑制 22 200803867 劑。可被使用於本發明中之特定的CTLA4抗體包括那些被 描述於美國臨時申請案第60/113,647號(於1998年12月23曰 被提申）之内者，該臨時申請案以其整體被併入本案以作為 參考資料。 5 組合式療法的特定實例可於PCT公開案案號w〇 03/015608與WO 04/045523(美國專利公開案第 2004-0152759號）中被找到，它們的揭露内容以其整體被併 入本案以作為參考資料。 本發明亦包括使用經同位素-標記(isotopically-labeled) 10 之化合物的方法，該等化合物是相同於那些被列舉在具有 化學式1的化合物之内者，但事實上一或多個原子是被一具 有一原子量或質量數是不同於通常在自然界中被發現的原 子量或質量數的原子所取代。可被合併至一具有化學式1的 化合物中的同位素之實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、硫、 15 氟以及氯的同位素，分別地諸如2h、3H、13c、14c、15n、 18〇、Π〇、Mp、32p、35S、18f，以及36q。使用一具有化學 式1的化合物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物（其含 有前述的同位素和/或其它原子的其它同位素）的方法是落 在本發明的範疇内。某些經同位素_標記的化合物[例如，那 20 些被合併有放射性同位素（諸如3H以及14c)者]可應用於藥 物和/或受質組織分佈分析（drug and/or substrate tissue distribution assays)。氚化(tritiated)(亦即3H)和碳-14(亦即 14〇 同位素因為它們的易於製備與可偵測性而是特別較佳的。 再者’取代以較重的同位素[諸如氣(deuterium)，亦即2H] 23 200803867 〜由於較好的代謝穩定性所產 如，經延長的#麟& i > 丨鹿生的治療優點（例 長的居體内半衰期或者降低的劑 此在某些淨4也七 要求）’並且因 一又兄中可能是較佳的。經同 式1的化合物或其一藥學上可接受的之具有化學 易於獲得之經同位素標記的試劑來取代_=程，：- 的試劑而被製備。 二同位素祕5己 定義 如此處所用的，“不正常細胞生長”， 10 15 20 意指不受正常調節機制支配的細胞生長[例如，喪失=性 抑制(contact inhibiti〇n)]。這些包括下列的不正^生長：⑴ 2表現:突變的酿胺酸激酶或者一受體路胺酸激酶的過 度表現而增生的腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其他增生性疾病（其中 發生異常眺胺酸歸活化）的良性與紐細胞；以及⑺ 任一種藉由受體路胺酸激_而增生的腫瘤。 如此處所用的，術語，，治療(treating)”，除非另有指明， 意指恢復(reversing)'緩解(alleviating)、抑制該術語所施用 的疾病或病況，或者該疾病或病況的一或多種症狀的進 行；或是預防該術語所施用的疾病或病況，或者該疾病或 病況的一或多種症狀。如此處所用的，術語，，治療 (treatment)”，除非另有指明，意指治療的動作，而，，治療 (treating)”被直接定義在上面。 如此處所用的，片語’’藥學上可接受的鹽類，，，除非另 有指明’包括可出現在一化合物中之酸性或鹼性基團的鹽 24 200803867 類。在自然狀況下呈驗性的化合物能夠與不同的無機與有 機酸形成許多不同的鹽類。可被用於製備該等鹼性化合物 之藥學上可接受的酸加成鹽（acid addition salts)的酸是那些 會形成非_毒性酸加成鹽（亦即含有藥學上可接受的陰離子 5 的鹽類）者’該等鹽類是諸如··醋酸鹽（acetate)、苯續酸鹽 (benzenesulfonate)、苯甲酸鹽（benzoate)、重碳酸鹽 (bicarbonate)、硫酸氫鹽（bisulfate)、雙甲苯磺酸g旨 (bistosylate)、酒石酸氫鹽（bitartrate)、石朋酸鹽（borate)、溴 化物(bromide)、依地酸約鹽（calcium edetate)、右旋樟腦石黃 10 酸鹽（camsylate)、碳酸鹽(carbonate)、氣化物(chloride)、克 拉維酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽（citrate)、二氫氯化物 (dihydrochloride)、依地酸鹽（edetate)、乙二磺酸鹽 (edislyate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽（est〇late)、乙基磺酸鹽 (esylate)、乙基琥ί白酸鹽（ethylsuccinate)、延胡索酸鹽 15 (fumarate)、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽 (gluconate)、麵胺酸鹽（glutamate)、乙醇醯阿散酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽（hexylresorcinate)、 海巴明（hydrabamine)、氫演酸鹽(hydrobromide)、氫氯酸鹽 (hydrochloride)、峨化物（iodide)、異硫代羥酸鹽 20 (isothionate)、乳酸鹽（lactate)、乳糖酸鹽（lactobionate)、月 桂酸鹽(laurate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、扁 桃酸鹽（mandelate)、甲石黃酸鹽（mesylate)、甲基硫酸鹽 (methylsulfate)、黏酸鹽（mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝 酸鹽（nitrate)、油酸鹽（oleate)、草酸鹽（oxalate)、雙羥萘酸 25 200803867 鹽(pamoate)[恩波酸鹽（embonate)]、掠摘酸鹽(palmitate)、 泛酸鹽（pantothenate)、 碟酸鹽/二填酸鹽 (phospate/diphosphate)、聚半乳糖酸酸鹽 (polygalacturonate)、水楊酸鹽（salicylate)、硬脂酸鹽 5 (stearate)、驗性乙酸鹽（subacetate)、琥珀酸鹽（succinate)、 單寧酸鹽（tannate)、酒石酸鹽（tartrate)、8-氯茶驗鹽 (teoclate)、甲苯磺醯酯（tosylate)、三乙基碘(triethiodode)， 以及戊酸鹽(valerate salts)。特別較佳的鹽類包括馬來酸鹽。 如此處所用的’術語”前驅藥(prodrug)”，除非另有指 10 明，意指是藥物前驅物(drug precursors)的化合物，其在投 藥之後，在活體内經由某些化學或生理過程而釋放出藥物 (例如，一前驅藥在被帶領到的生理pH中被轉換成所欲的藥 物形式）° 如此處所用的，“連續給藥排程，，，除非另有指明，意 15指一給藥排程，其中具有化學式1的化合物或者一包含有該 具有化學式1的化合物的劑型在一段沒有一休息期間的治 療期間内被投藥。在整個連續給藥排程的治療期間，具有 化學式1的化合物或者一包含有該具有化學式丨的化合物的 劑型可以例如，母日、或母一日、或每三日來被投藥。當 20某日具有化學式1的化合物或者一包含有該具有化學式1的 化合物的劑型要被投藥時’在該日内它可以一單一劑量或 者多劑量來被投藥。 如此處所用的，“間歇給藥排程，，，除非另有指明，意 指一包含有一治療期間與一休息期間的給藥排程。在整個 26 200803867 間歇給藥排程的治療期間，具有化學式丨的化合物或者一包 含有該具有化學式1的化合物的劑型可以例如，每曰、或每 二曰、或每二日來被投藥。當某日具有化學式丨的化合物或 者一包S有ϋ亥具有化學式1的化合物的劑型要被投藥時，在 5該曰内它可以一單一劑量或者多劑量來被投藥。在該休息 期間，具有化學式1的化合物或者一包含有該具有化學Si 的化合物的劑型未被投藥。在一間歇給藥攝生法 (intermittent dosing regimen)中，該治療期間典型地是從1〇 至30天（諸如2、3或4週），而該休息期間典型地是從3至15 10天（諸如1或2週）。任何從1〇至30天的治療期間與任何從3至 15天的休息期間之組合是被預期的。間歇給藥攝生法可以 被表示為治療期間（以週計)/休息期間（以週計）。例如，一個 4/1間歇給藥排程意指一間歇給藥排程，其中該治療期間是 四週而該休息期間是一週。一個4/2間歇給藥排程意指一間 15歇給藥排程，其中該治療期間是四週而該休息期間是二 週。同樣地，一個3/1間歇給藥排程意指一間歇給藥排程， 其中該治療期間是三週而該休息期間是一週。 如此處所用的，完全反應（Complete Response，CR)， 除非另有指明，意指一病患在具有化學式丨的化合物、其藥 20學上可接受的鹽類或溶劑合物，或者它們的一個混合物的 治療之下’所有可測量與不可測量的損害（lesi〇ns)的消失並 且沒有新損害的出現。 如此處所用的’部分反應(partial ReSp〇nse，pR)，除非 另有指明，意指一病患在具有化學式1的化合物、其藥學上 27 200803867 可接受的鹽類或溶劑合物，或者它們的一個混合物的治療 之下，沒有非目標損害的發展(progression)並且沒有新損害 的出現，在目標損害的LDs的總合(作為參考基線總合)至少 有一為30%的降低。 5 應被進一步瞭解到的是，給藥攝生法可以藉由一熟習 此技藝者而被調整至更方便地調和一具有化學式1的化合 物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物，以及額外的治 療藥劑的協調（coordination)，設若該等調整是藥學上可接 受的。例如，設若一額外的治療藥劑作為一輸液而被每四 10 週投藥一次，一為3/1或2/2之具有化學式1的化合物或其一 藥學上可接受的鹽類或溶劑合物的給藥攝生法或者一連續 給藥攝生法將最佳地與該額外的治療藥劑的攝生法協調。 如此處所用的，”一具有化學式1之化合物”或是”化合 物1”意指5-[(Z)-(5-氟-2-側氧-1，2-二氫-3H-吲哚_3_亞基）曱 15 基]-N-[(2S)-2 -經基-3-嗎福°林-4 -基丙基]-2,4_二甲基-1H-口比 咯-3-羧醯胺。它亦應被了解，任一引述為”一具有化學式1 之化合物”或是”化合物1”或是”5_[(Ζ)·(5-氟-2-側氧-1,2-二 氫_3Η-吲哚_3·亞基）甲基]-N-[(2S)-2·羥基-3-嗎福啉-4-基丙 基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺”也意指它的任一種藥學 20 上可接受的鹽類或溶劑合物，或是它們的混合物。較佳地， 該藥學上可接受的鹽類是一馬來酸鹽。 提及一具有化學式1之化合物的數量意指自由鹼當量 的數量。例如，設若一具有化學式1之化合物是以一鹽的形 式被使用，提及”50 mg的化合物1”或是”50 mg的化合物1， 28 200803867 自由鹼當量”意指需要經由鹽的完全解離來提供50 mg自由 鹼的鹽的數量。 如此處所用的，”Cmax”意指最大血漿濃度；tmax意指接 續在投藥該劑量之後之Cmax發生的時間；AUC意指在血漿 5 濃度-時間曲線下從零至無限大的面積；t1/2意指血漿排除半 衰期（plasma elimination half-life); % CV 意指變異數的百分 比係數，C(tr〇ugh，24 h)意指在給藥之後24小時的溝槽血漿濃度 (trough plasma concentration);以及QD表示每日一次。 1〇 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 具有化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽類與溶 劑合物可以如被描述於美國專利第6,653,3〇8號、w〇

03/070723(US 2003/0092917)以及 WO 2005-033098(US 15 2005_0118255)中的來製備，此等參考文獻被併入本案以作 為參考資料。某些起始物質可依據那些熟習此技藝者所熟 悉的方法而被製備，並且某些合成上的修飾可依據那些熟 習此技藝者所熟悉的方法而被完成。化合物i的較佳配方被 揭示於WO 04/0241270JS 2004/229930)中，此專利案被併入 2〇 本案以作為參考資料。 具有化學式1的化合物能夠與各種不同的無機與有機 酸形成許多不同的鹽類。雖然該等鹽類必須是藥學上可接 受供用以投藥給哺乳動物者，實際上通常所欲的是—開始 從反應混合物中分離出具有化學式i的化合物作為—藥學 29 200803867 上不可接受的鹽類，並且接而藉由使用 驗性試劑的處理

5性溶劑基質或者一合適的有機溶劑（諸‘田祐上_____

化合物而被直接地製備。經由小心地蒸發溶劑， ’所欲的固 態鹽類被直接地獲得。該所欲的酸性鹽亦可藉由對一具有 配於一有機溶劑中之自由鹼的溶液添加一合適的礦物或有 ίο機酸而從該溶液中被沉澱出來。特別地，該具有化學式1的 化合物形成一馬來酸鹽[如被描述於W〇 2005-033098 (US 2005-0118255)中者]，它方便供用於投藥給哺乳動物。 6亥具有化學式1的化合物或其一藥學上可接受的鹽類 或溶劑合物的投藥可藉由任一種能夠將該化合物輸送至作 15用位置的方法而被達成。這些方法包括：口服途徑（oral route)、十二指腸内的途徑(intraduodenal routes)、非經腸道 的注射（parenteral injection)[包括靜脈内的（intravenous)、皮 下的（subcutaneous)、肌肉内的（intramuscular)、血管内的 (intravascular)或是滴注（infusion)]、眼内的（intra-occular)[局 20 部的（topical)、結膜的（conjuctival)、玻璃體内的 (intra-vitreal)，或是筋膜下的（Sub_Tenon)]、局部的，以及 直腸的(rectal)投藥。 例如，該化合物可以呈一種如下列之形式而被提供： 適用於口服投藥的形式，例如一鍵劑（tablet)、膠囊 30 200803867 (capsule)、丸劑（pill)、粉末、持續釋放配方（sustained release formulation)、溶液、懸浮液(suspension);適用於非經腸道 注射的形式’例如一無菌的溶液(sterile solution)、懸浮液或 疋乳化液，適用於局部投樂的形式’例如* —油貧（ointment) 5 或是乳霜(cream);或者適用於直腸投藥的形式，例如一栓 劑（suppository)。該化合物可呈一適用於精確劑量之單一投 藥的單位劑型(unit dosage forms)。較佳地，劑型包括一傳 統藥學上的載劑或是賦型劑，以及該具有化學式丨的化合物 或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物作為一活性成分。 10 此外，劑型可包括其它醫藥或藥學上的試劑、載劑、佐劑 等等。一具有化學式1之化合物的較佳配方被揭示於W0 04/024127 (US 2004/229930)中。 示範性的非經腸道投藥形式包括配於無菌水性溶液 [例如，水性丙二醇或者右旋糖(dextrose)溶液]中的溶液或 15 懸浮液。如為所欲的，該等劑型可被適度地緩衝。 合適的藥學載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水以及各 種不同的有機溶劑。如為所欲的，該藥學組成物可含有額 外的成分，諸如調味料(flavorings)、結合劑(binders)、賦型 劑（excipients)等等。因此對於口服投藥而言，包含各種不 20 同賦型劑（諸如擰檬酸）的錠劑可以與各種不同的分解劑 (disintegrants)[諸如澱粉、藻酸(alginic acid)以及某些複合石夕 酸鹽（complex silicates)]以及黏結劑[諸如藉、糖、明膠(gelatin) 和阿拉伯樹膠（acacia)] —起被使用。此外，潤滑劑 (lubricating agents)[諸如硬脂酸鎮（magnesium stearate)、硫 31 200803867 酸月桂脂鈉（sodium lauryl sulfate)以及滑石（talc)]通常可應 用於打錠目的（tableting purpose)。一相似類型的固態組成 物亦可被使用於軟式與硬式填充的明膠膠囊(s〇ft and hard filled gelatincapsules)。因此，較佳的材料包括乳糖或奶糖 5 (milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇（p〇lyethylene glycols)。當水性懸浮液或酏劑（elixirs)被欲求供用於口服投 藥時，其中的活性化合物可以被組合以各種不同的甜味或 增味劑、染色物質或染料以及，如為所欲的，乳化劑或懸 浮劑（suspending agents)，連同稀釋劑，諸如水、乙醇、丙 10 二醇、甘油（glycerin)，或是它們的組合。 在本發明的劑型的較佳具體例中，該劑型是一種口服 劑型，更較佳地，一種錠劑或者一種膠囊。 在本發明的方法的較佳具體例中，該具有化學式丨的化 合物或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物被口服地投 15 藥，諸如，例如，使用一種如被描述於美國專利公開案案 號US 2004/229,930以及對應的PCT公開案案號W0 04/024127中的口服劑型。 該等方法包括使用任何所欲的劑量攝生法（dosage regimen)來投藥該具有化學式1的化合物或其一藥學上可接 20 受的鹽類或溶劑合物。在一特定具體例中，該化合物被每 曰投藥一次(quaque die, or QD)或者被每日投藥兩次(bis in die，or BID)，雖然更多或更少頻率的投藥是落在本發明的 範疇内。該化合物可以在一進食(fed)或禁食(fasted)狀態下 被投藥給哺乳動物（包括人類），較佳地在一禁食狀態（在投 32 200803867 藥之前與之後的2小時内沒有進食或飲水)下。 製備具有一特定數量之具有化學式1的化合物之各種 不同劑型的方法是那些熟習本技藝者已知曉的，或者將會 疋顯見的。例如’參見Remington’s Pharmaceutical Sciences， 5 Mack Publishing comPany，Easter，Pa·，15th Edition (1975)。 一具有化學式1之化合物的Cmax值或者最大總血漿濃度 可以依據那些熟習此技藝者所熟知的技術而被測量。例如， 在一具有化學式1之化合物已經被投藥給一哺乳動物之後， 血液樣品可以在經過一段期間（例如，24小時）的固定時間點 10被取得，並且具有化學式1之化合物的血清或血漿濃度可以 使用在該領域中已知的標準分析技術而被測量。活體内測定 Cmax(/« Wvo determinations cmax)可以接而藉由沿著縱座標 (y-軸）之具有化學式丨之化合物的血清或血漿濃度相對於沿 著橫座標(X-軸)之時間的繪圖而被獲得。 15 實施例 本發明的特定方面可以藉由參考下面的實施例而被進 一步的描述。下面實施例被意欲要說明本發明的特定具體 例，並且非被意圖以任何方式來限制本發明的範圍。 實施例1 :具有固態腫瘤之病患的活體内研究 20 化合物1的馬來酸鹽在一第一期劑量-漸進多發性中心 研究（Phase I dose-escalating nuilticenter study)中被投藥給 具有對傳統治療方法無用之固態腫瘤惡性疾病（s〇lid tum〇r malignancies)的人類病患。該腫瘤惡性疾病的類型包括：結 腸直腸癌、腎細胞癌、食道癌（esophageal carcin〇ma)、胸 33 200803867 腺癌（thymus carcinoma)、肥大細胞增多症、肺癌以及多發 性内分泌腫瘤形成類型 II (multiple endocrine neoplasia type H)。病患分為6組在禁食狀況下使用化合物1的馬來酸鹽的 漸進QD(escalating QD)(每曰一次)劑量而被治療。每一個為 5 $週的研究循環是由4週的治療接而1週的休息(4/1排程），或 是沒有任何休息期間的連續給藥所構成。 完整的藥物動力學圖形是在循環1第1天(C1D1)、循環1 第28天(C1D28)，以及循環2第28天(C2D28)被收集。關於最 先的44位病患（亦即最先的7個給藥群組）的初步藥物動力學 10 參數疋使用標稱收集時間（nominal collection time)以及品 貝-管制、非·品質保證的生物分析數據而被估計。這些數據 被總括在表1A以及表1B中。在表1A以及表1B中之劑量數量 是自由驗當量數量。 在計算關於25 mg QD 4/1給藥排程的C2D28數據中，一 15位具有不尋常之高血漿濃度(Cmax = 394 ng/mL ; AUC(q_24) = 6997 ng*h/mL)的病患的數據被排除；關於在此病患體内在 C2D28相較於C1D28有接近5倍高之曝露量（eXp0Sure)的原 因是未知的。 20 34 200803867 表1Α·在具有固態腫瘤之個饉中的初步平均（％ CV)血漿藥物動力學參數 給藥排程 循環以及 Cmax tmax AUC(〇_24) t'/2 C(trough，24 h) 研究天數 (ng/mL) (h) (ng.h/mL) (h) (ng/mL) C1D1 (n= 6) 55.1 (65) 2.8 (125) 547 (29) 11_9 (22) 13.8 (41) 25 mg QD (4/1) C1D28 (n=6) 72.9 (34) 2.7 (57) 809 (37) 24.8 (32) 21.1 (52) C2D28 (n= 5) 61.8 (53) 3.2 (34) 794 (47) 17.7 (30) 21.4 (54) C1D1 (n= 6) 84.6 (47) 2.8 (47) 888 (47) 10.8 (32) 20.8 (84) 50 mg QD (4/1) C1D28 (n=5) 126.2 (48) 6.6 (148) 1348 (52) 24.0 (29) 50.8 (123) C2D28 (n=3) 173.0 (81) 3.3 (125) 1794 (80) 18.9 (33) 44.2 (95) C1D1 (n= 7) 270.3 (53) 2.6 (44) 2479 (46) 12.5 (79) 86.8 (114) 100 mg QD (4/1) C1D28 (n= 6) 413.4 (82) 2.7 (31) 6054 (107) 22.0 (46) 110.9 (133) C2D28 (n- 4) 180.9 (82) 13.5 (90) 2802 (77) 23.0 (56) 156.4 (109) C1D1 (n= 7) 421.1(51) 1.6 (34) 3373(54) 13.6 (59) 81.7 (101) 150 mg QD (4/1) C1D28 (n= 5) 299.2 (37) 1.8 (72.4) 2958 (59) 19.3 (35) 75.8 (83) C2D28 (n=4) 268.9 (45) 3.0 (39) 3094 (51) 13.2 (42) 54.6 (64) C1D1 (n= 6) 262.5 (88) 8.7 (96.2) 3435 (79) 18.8 (58) 147.0 (125) 200 mg QD (4/1) C1D28 (n=5 ) 560.6 (40) 6.6 (121) 8207 (33) 26.9 (32) 259.0 (45) C2D28 (n=5) 375.2 (36) 5.6 (77) 6269 (43) 15.3 (8) 211.2 (56) C1D1 (n=6) 848.3 (36) 3.7 (66) 7581 (33) 11.5 (57) 142.9 (76) 250 mg QD (4/1) C1D28 (n= 4) 733.5 (39) 4.5 (43) 9812 (26) 22.4 (6) 245.5 (51) C2D28 (n=4) 748.5 (71) 5.5 (55) 9770 (54) 13.2 (25) 278.8 (84) C1D1 (n= 6) 170.9 (42) 4.3 (32) 1802 (44) 12.9 (32) 34.1 (67) 100 mg QD (連續） C1D28 (n= 6) 254.7 (21) 3.3 (16) 2988 (28) 11.4 (43) 63.0 (36) C2D28 fr«= A、 250.0 (33) 3.7 (73) 3234 (22) 13.8 (45) 62.8 (42) 35 200803867 表1Β·在循環1第28天 J最後一次劑量後的平均血漿濃度(ng/mL) 標稱 時間 (h) 25 mg QD 4/1 (n=6) 50 mg QD 4/1 (n=5) 37.22 100 mg QD 4/1 (n=6) 150 mg QD 4/1 (n=5) 200 mg QD 4/1 (n=5) 352.60 250 mg QD 4/1 (n=6) 64.54 100 mg QD 連續 (n=4) 283.68 150 mg QD 連續 (n=6) 123.53 0 22.23 120.71 99.82 1 50.13 72.27 218.27 184.36 407.80 106.60 231.50 243.87 2 46.72 84.49 325.83 251.80 408.20 176.88 524.00 452.73 3 46.95 85.64 336.83 267.96 395.60 250.00 459.50 407.13 4 58.28 81.10 344.47 230.80 441.40 200.50 560.00 519.17 6 50.27 71.30 312.50 160.76 463.40 157.00 707.00 471.00 8 41.28 68.60 261.37 142.08 348.60 161.17 395.33 404.50 10 36.75 59.38 207.70 131.64 361.20 141.08 565.50 345.00 12 30.10 50.43 203.50 91.26 355.25 130.27 377.00 465.33 20 19.49 30.50 311.45 42.91 189.00 53.63 264.67 104.47 24 21.08 24.28 110.94 94.75 259.00 62.97 245.50 270.60 48 6.24 25.36 60.79 31.20 87.64 72 2.61 7.89 16.08 9.08 31.40 96 1.58 16.96 9.96 4.17 12.96 144 0.63 3.27 2.94 1.52 4.77 在禁食狀態中被投藥之具有化學式1的化合物是在給 藥之後的前6小時内被吸收。在C1D1的給藥之後超過24小 時的平均終點血漿半衰期（mean terminal plasma 1^1仁1丨[6)〇1/2)的範圍從10.8至18.8小時。對於在4/1給藥排程 5 中之病患，在該給藥循環的第28天的最後一次劑量之後經 由血液樣品的收集持續144小時[歷經廓清期間（washout period)]，一較長的^/2被鑑別；橫跨該等劑量群組之間之關 於ti/2的平均估計值(mean estimates for ti/2)範圍是落在從 36 200803867 13·2至26.9小日$ °此較長之排除階段phase)較晚 被發生’通常在給藥之後以及在血漿濃度已經明顯下降之 後大約72小時。迄今對於該橫跨25-至25〇^^群組之間而被 評估之藥物，在全部的血漿排除圖形中沒有變化。 5 以該有效的心2為基礎，在大部分個體中之連續給藥沒 有不可預期之藥物的累積，如從給藥的第28天的血漿曝露 值所見。再者，當比較在表1A中之10〇 mg QD(連續）的 C1D28的 Cmax# 100 mg QD(連續）的 C2D28的 Cmax，該數據顯 示：在經歷從循環1至循環2之1〇〇 mg QD連續給藥，在病患 10的血漿中沒有藥物累積。當在表ία中之100 mg QD(連續) 的C1D28的AUC(〇_24)以及C2D28的AUC(0_24)被比較時，相同 的結論被得出。 穩疋狀悲在給樂的弟一週内被預見。如在表1B中所顯 示，外插至超出在144小時(在循環1的最後一次劑量之後的 15休息期間中）所測量到之血漿濃度指出：在後續循環之給藥 的開始之前’具有化學式1之化合物的濃度被下降至可忽略 的位準(<5 ng/mL)。 此處所報導來自最先的44位病患的數據證實了 一般的 劑量_線性藥物動力學。例如，依據在表1A中的數據，關於 2〇 該25-以及250-mg給藥組（4/1排程）之穩定狀態C2D28的平 均AUC(G_24)個別地是794以及9770 ng_h/mL’其分別地代表 對於劑量增加為1 : 10，AUC(G_24)增加為1 : 12。又例如， 依據表1B，具有化學式1之化合物在一定時間點的平均血聚 濃度是大致地與被投藥之化合物1的數量成比例。例如，在 37 200803867 j b^- , 25mgQD4/1 . 5〇mgQD4/Ux^15〇mgQD4/1 的平度個別地是58.28、8u〇以及道8 。 5 〜。之在本研究中具有固態腫瘤之病患的化學式丄 之^合物的血製藥物動力學指出：藥物的吸收在給藥之後 的月J6 j k中’接而以一有效的〜⑴至^小時）從血聚排 除。連續的給藥與按4/1排程給藥相較，沒有不可預期的藥 物累積。 實施例2:在具有固態腫瘤之人類體内的效力研究 5〇位病患是按照-個具有對傳統治療方法無用之固態 ! 〇腫瘤惡性疾病的病患的劑量，進多發性中心研究而被治 療及等病患具有之腫瘤惡性疾病的類型包括結腸直腸癌、 腎細胞癌、食道癌、胸腺癌、肥大細胞增多症、肺癌以及 多發性内分泌腫瘤形成類型„以及其它惡性疾病。病患分 為6、，且使用一具有化學式！之化合物的一馬來酸鹽的漸進 Μ QD(eSCalating QD)(每曰一次)劑量被治療。每一個研究循環 為一5週的循環，由4週的治療接而丨週的休息(4/1排程)或是 一沒有任何休息期間之連續給藥的5週循環所構成。 沒50位病患中，所有病患被評估作為效力確認。腫瘤 尺寸是在治療之每一循環的結尾被測量。在該5〇位病患當 20中，1位病患顯示出完全反應以及7位病患顯示出高達30 0/0 之腫瘤收縮（tumor shrinkage)(以體積計）的部分反應。這7 位病患中的4位的部分反應是藉由4週以後的一重複評估而 被確認。其它3位病患的部分反應尚未被確認。該腫瘤收縮 是藉由CT掃描或是MRI作為每一 RECIST標準而被測定。這 38 200803867 些結果是被總括在表2中。 表2.在具有固態腫瘤之人類體内的效力研究 病患 號碼 1 腫瘤類型 循環1 循環2以及 超出部分 反應時間和 反應 腎細胞癌 50 mg 4/1 QD 50 mg 4/1 QD 在第2個循環之 後，在循環5的 PR、CR 2 膽道細胞癌 100 mg 4/1 QD 100 mg 4/1 QD 在循環5的PR，經 確認 3 甲狀腺癌 150 mg QD 4/1 150 mg QD 4/1 在第1個循壞之後 的PR，經確認 4 結腸腺癌 150 mg QD 4/1 150 mg QD 4/1 在第1個循環之後 的PR，未經確認 5 腎細胞癌 250 mg QD 4/1 250 mg QD 4/1 在第1個循環之後 的PR，經確認 6 肺泡軟組織癌 250 mg QD 4/1 200 mg QD 4/1 PR，未經確認 7 腎細胞癌 150 mg 連續 150 mg continuous 在第1個循環之後 的PR，未經確認 8 胸腺瘤 150 mg 連續 100 mg continuous PR，未經確認 在表2中，PR意指部分反應，CR意指完全反應。在病 患號碼1之治療的第2循環期間，病患錯誤地增加被服用之 5 數量至100 mg自由驗當量持續數天。 此處所引述的所有參考文獻，包含專利、專利申請案、 公開案，以及優先權文獻，是以它們的整體被併入此處作 為參考資料。 10 39 15 200803867 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 40

Claims (1)

1. 200803867 十、申請專利範圍： 1. 一種具有化學式1之化合物或其一藥學上可接受的鹽類 或溶劑合物或它們之一混合物的用途：

   5 該用途是用於製造一用於治療一病患之癌症的醫藥 品，其中要被投藥給該病患的該醫藥品是呈一為每曰從 5至300 mg自由驗當量的數量。 2. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該癌症是選自於由 下列所構成的群組：胃腸道間質腫瘤、腎細胞癌、膽道 10 細胞癌、甲狀腺癌、結腸腺癌、肺泡軟組織癌、胸腺瘤、 乳癌、結腸直腸癌、非-小細胞肺癌、神經内分泌腫瘤、 小細胞肺癌、肥大細胞增多症、神經膠瘤、肉瘤、急性 骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤以及胰腺癌。 3. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該數量是從50至250 15 mg自由驗當量。 4. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該數量是從1〇〇至 200 mg自由驗當量。 5. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該數量是150 mg自 由驗當量或是200 mg自由驗當量。 20 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項的用途，其中該數量 41 200803867 是要按照一連續給藥排程來予以投藥。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項的用途，其中該數量 是要按照一間歇給藥排程來予以投藥。 8. 如申請專利範圍第7項的用途，其中該間歇給藥排程包 5 括一為2至4週的治療期間以及一為1至2週的休息期間。 9. 一種具有化學式1的化合物或其一藥學上可接受的鹽類 或溶劑合物或它們之一混合物的用途：

   該用途是用於製造一用於治療一病患之一血管生成-或 10 VEGF-相關的眼部疾病的醫藥品，其中要被投藥給該病 患的該醫藥品是呈一為每曰從5至300 mg自由鹼當量 的數量。 10. 如申請專利範圍第9項的用途，其中該眼部疾病是年齡 相關的黃斑退化、脈絡膜新生血管、視網膜病、視網膜 15 炎、眼色素層炎、視網膜靜脈阻塞、虹膜新生血管、角 膜新生血管、黃斑水腫或新生血管性青光眼。 11. 一種劑型，該劑型包含有一具有化學式1的化合物或其 一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物或它們之一組合： 42 200803867

   NH 呈一為從5至300 mg自由鹼當量的數量。 12.如申請專利範圍第n項的劑型，其令該數量是從以至 300 mg自由鹼當量。 a如申請專利範圍第_的劑型，其中該數量是從5〇至 250 mg自由驗當量。 14.如申請專利範圍第11項的劑型，其中該數量是從⑽至 2〇〇 mg自由驗當量。 10 15· =請專利範圍第11至14項中任—項的劑型，其中該劑 型是一口服劑型。 43 200803867 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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