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MX2007015992A - 2-4-diamino-pirimidinas como inhibidores de aurora. - Google Patents

2-4-diamino-pirimidinas como inhibidores de aurora.

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Publication number
MX2007015992A
MX2007015992A MX2007015992A MX2007015992A MX2007015992A MX 2007015992 A MX2007015992 A MX 2007015992A MX 2007015992 A MX2007015992 A MX 2007015992A MX 2007015992 A MX2007015992 A MX 2007015992A MX 2007015992 A MX2007015992 A MX 2007015992A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
membered
mmol
compounds
group
nrcrc
Prior art date
Application number
MX2007015992A
Other languages
English (en)
Inventor
Flavio Solca
Harald Engelhardt
Ulrich Guertler
Ulrich Reiser
Lars Herfurth
Charlotte Reither
Stephan Karl Zahn
Guido Boehmelt
Andreas Mantoulidis
Matthias Treu
Andreas Shoop
Ulrike Tontsch-Grunt
Oliver Kraemer
Heinz Stadtmueler
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2007015992A publication Critical patent/MX2007015992A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (1) (ver formula (1)) en donde: R1 a R3 son como se define en la reivindicacion 1, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferacion excesiva o anomala de celulas, asi como a su uso para la produccion de un medicamento con las propiedades mencionadas precedentemente.

Description

2.4-DIA INO-PIRIMIDINAS COMO 8NH1BIDORES DE AURORA La presente invención se refiere a nuevas 2,4-diamino-pirimidinas de la fórmula general (1 ) en donde los radicales R1 a R3 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a sus isómeros, a procedimientos para la producción de estas pirimidinas, así como a su utilización como medicamento. Antecedentes de Da invención Las células tumorales se sustraen parcial o totalmente de la regulación y control del organismo y se destacan por un crecimiento incontrolado. Esto se basa por una parte en la pérdida de proteínas de control, tales como por ejemplo Rb, p16, p21 y p53, así como en la activación de los denominados aceleradores del ciclo de las células, las quinasas ciclina-dependientes (CDK's, cyclin-dependent kinases). Los estudios sobre organismos modelo tales como Schizosaccharomyces pombe, Drosophila melanogaster o Xenopus, así como investigaciones en células humanas, han demostrado que la transición de la fase G2 a la mitosis es regulada por la CDK1 /Ciclina B quinasa. (Nurse, 1990). Esta quinasa, que también se designa como MPF („mitosis promoting factor", factor promotor de la mitosis), se fosforila y regula una pluralidad de proteínas, tales como por ejemplo láminas nucleares, proteínas motoras similares a quinesina, condensinas y proteínas de la matriz de Golgi, que desempeñan un rol importante en la descomposición de las envolturas nucleares, la separación de los centrosomas, el ensamblaje del aparato del huso mitótico, la condensación de los cromosomas y la descomposición del aparato de Golgi (Nigg, 2001 ). El tratamiento de células tumorales humanas con inhibidores contra CDK1 /ciclina B, como por ejemplo butirolactona, conduce a una detención en la fase G2/M y a subsiguiente apóptosis (Nishio et al., 1996). Además de las quinasas ciclina-dependientes, las denominadas serina/treonina-quinasas similares a polo (PLK-1 , PLK-2, PLK-3 y PLK-4) también desempeñan un papel importante en la regulación del ciclo de las células eucariotas. En especial, en el caso de PLK-1 se demostró un rol central en la regulación de la fase de mitosis. El PLK-1 es responsable de la maduración de los centrosomas, de la activación de la fosfatasa Cdc25C, así como de la activación del Complejo Promotor de la Anafase (Glover et al., 1998; Qian et al., 2001 ). La inyección de anticuerpos de PLK-1 conduce a una detención de G2 en células no transformadas, mientras que las células tumorales se detienen en la fase de la mitosis (Lañe y Nigg, 1996) Además, es posible desencadenar una detención en la fase G2/M Phase también mediante inhibición de determinadas proteínas motoras, las denominadas quinesinas, tales como por ejemplo Eg5, (Mayer et al., 1999), o mediante agentes estabilizantes o desestabilizantes de los microtúbulos (por ejemplo, colquicina, taxol, etoposid, vinblastina, vincristina) (Schiff y Horwitz, 1980). Las Ser/Thr quinasas de la familia de las auroras regulan diversos procesos de la división celular. De los mismos forman parte la condensación de cromosomas, la dinámica del huso, las interacciones cinetócoros-microtúbulos, la disposición de la placa de metafase y la citocinesis (Meraldi et al., 2004; Catmena y Earnshaw, 2003; Andrews et al., 2003). Se han descrito tres miembros en mamíferos - aurora A, B y C. Las aurora quinasas del tipo A y B existen también en Caenorhabditis elegans y en Drosophila melanogaster, mientras que las levaduras contienen solamente un único gen de aurora, que se conoce bajo el nombre de IPL1 (en S cerevisiae), o de ARK1 (en S. pombe). Todas las proteínas aurora tienen en común una estructura general similar, que abarca un extremo N variable, un dominio quinasa central bien conservado y una parte extrema C corta. A pesar de la similitud de sus secuencias, las quinasas de la familia de las auroras muestran diversa localización subcelular, que está unida a funciones especializadas. Así, aurora A puede encontrarse en la ¡nterfase en los centrosomas, y durante la mitosis tanto en los centrosomas como también en los microtúbulos del huso en la proximidad de los polos. De manera correspondiente - y confirmada por experimentos de interferencia de ARN - aurora A es esencial para el inicio de la mitosis, ya que en caso de pérdida de aurora A la maduración y separación de los centrosomas ya no pueden tener lugar. Existen diversos activadores para aurora A, como por ejemplo TPX2, ajuba o inhibidor-2 de proteínfosfatasa. El TPX2 parece ser responsable de la activación temporal y espacial correcta de aurora A en los microtúbulos del huso cercanos a los polos (Hirota et al., 2003; Bayliss et al., 2003; Eyers y Maller, 2004; Kuger et al., 2002; Satinover et al., 2004). Aurora B se asocia en el inicio de la profase con cromosomas condensantes, se localiza en la metafase en los centrómeros, se relocaliza después en la zona central del huso central, y se concentra finalmente, en el momento de la citocinesis, en el denominado cuerpo de Flemming, o cuerpo central, una zona estrechamente delimitada entre las células hija formadas. Estos cambios espaciales característicos durante el desarrollo de la mitosis acreditan la denominación de aurora B como denominada proteína "pasajera cromosómica". Se conocen por lo menos tres otras proteínas "pasajeras cromosómica", que forman un complejo con aurora B. Estos son INCENP (inner centromere protein, proteína centrómera interior), survivina y borealina (Andrews et al., 2003; Carmena y Ernshaw, 2003; Meraldi et al., 2004). Un importante punto de contacto entre aurora B y este complejo, es el mediado por el extremo C de INCENP, el denominado „IN-box"(Caja "IN"). La „IN-box"es la región más fuertemente conservada de INCENP. Vincula y activa aurora B y es fosforilada por esta quinasa (Adams et al., 2000; Bishop y Schumacher, 2002; Kaitna et al., 2002; Bolton et al., 2002; Honda et al., 2003). En la familia de las auroras, aurora C es el miembro menos caracterizado. Aurora C se une también a INCENP y se comporta como proteína "pasajera cromosómica", a pesar de lo cual los niveles máximos de expresión se miden según los de aurora B. Se presume que aurora C puede adoptar algunas funciones de aurora B, ya que por ejemplo el fenotipo multinuclear de células, de aurora B agotado, puede normalizarse por expresión de aurora C (Sasai et al., 2004; Li et al., 2004). Aurora B fosforila histona H3 en Ser10 y Ser28. Si bien esta fosforilación coincide con el instante de la condensación de cromosomas, la acción de este acontecimiento es relevante recién en una fase ulterior del ciclo de la célula. Prueba de esto es que, junto con fosforilación de Ser 10 y simultánea triple metilación de Lys9, histona H3 está enriquecida en heterocromatina, cercana a los centrómeros, en los cromosomas mitóticos. La histona H3, modificada de esta manera, impide la adhesión de proteína heterocromatina 1 (HP1), y permite el acceso del complejo de proteínas "pasajeras cromosómicas" a las regiones cinetocóricas centrómeras (Hirota T. et al., Manuscrito en Preparación). Una función de aurora B, que se pone en evidencia medíante la inhibición de aurora B, consiste en la reunión de diversas proteínas en el cinetócoro durante la metafase (Ditchfield et al., 2003; Hauf et al., 2003; Murata-Hori y Wang, 2002; Vigneron et al., 2004). En este caso, aurora B desempeña un rol central en una trayectoria de señales que detecta y corrige anudamientos cinetocóricos sintéticos (erróneos, ya que salen de un sólo polo del huso) de microtúbulos (Andrews et al., 2003; Carmena y Eamshaw, 2003; Meraldi et al., 2004). Si no se corrige este estado de anudamiento, se presentan errores en la segregación de cromosomas. La fosforilación, mediada por aurora B, de la MCAK de la depolimerasa de microtúbulos, se asocia con este mecanismo de corrección (Gorbsky, 2004). Aurora B también fosforila proteínas que son importantes para la formación del surco de división y de la citocinesis, tales como por ejemplo MgcRacGAP, las cadenas reguladoras livianas de miosina II, vimentina, desmina, GFAP (glial fibrillary acidic protein, proteína acida glial fibrilar), así como las quinesinas MKLP1 y MKLP2, de las cuales MKLP2 es presumiblemente responsable de llevar a cabo la transferencia del complejo de proteínas "pasajeras cromosómicas" desde los cinetócoros al cuerpo central (Gruneberg et al., 2004). Debido a las diversas tareas de la aurora B en el ciclo celular, fue sorprendente el reconocimiento que la inhibición de aurora B en las células tumorales no tiene como efecto una detención mitóíica, sino una continuación del ciclo celular sin citocinesis (Hauf et al., 2003). A causa de la acumulación de anudamientos de microtúbulo-cinetócoro y por lo tanto segregación errónea de cromosomas, se llega a polipoidía masiva, que finalmente desemboca en apóptosis. Tampoco la inhibición simultánea de aurora A puede influir sobre este fenotipo (Keen y Taylor, 2004). Inicialmente hubo principalmente indicios de la actividad oncógena de aurora A (por ejemplo, transformación de fibroblastos de ratón después de sobreexpresión), mientras que para aurora B los indicios de este tipo sólo se encontraban presentes en forma indirecta (Zhou et al., 1998; Bischoff et al., 1998; Katayama et al., 1999). Esto cambió con el descubrimiento de que la sobreexpresión de aurora A en células embrionarias de hámster y su utilización en experimentos de xenoinjertos eleva directamente la incidencia, magnitud y carácter invasivo, de los tumores. Los tumores correspondientes mostraron inestabilidad de los cromosomas y una elevada fosforilación-SerlO de histona H3 (Ota et al., 2002). Estos resultados fundamentan la importancia de aurora A durante la génesis de los tumores. Las pirimidinas son generalmente conocidas como inhibidores de quinasas. Así, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/096888 y en el documento WO 03/032997 se describen pirimidinas sustituidas con un radical no aromático en la posición 4 como componentes activos con acción anticáncer.
La presente invención tiene la misión de presentar nuevas sustancias activas que puedan emplearse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala. Descripción detallada de la invención Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que compuestos de la fórmula general (1 ), en la que los radicales R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados a continuación, actúan como inhibidores de quinasas de ciclo celular específicas. Por ello los compuestos conformes a la invención pueden utilizarse por ejemplo para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la actividad de quinasas de ciclo celular específicas y que se caracterizan por una proliferación excesiva o anómala de células. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1) en donde: R1 es un radical, sustituido por R5 y eventualmente por uno o varios R4, seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C3.10 y heterocicloalquilo de 3- 8 miembros, R2 es un radical, eventualmente sustituido por uno o varios R4, seleccionado del grupo consistente en alquilo C|.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo Cß-is y heteroarilo de 5-12 miembros, R3 es un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16 y arilalquilo C7.?6, R4 es un radical seleccionado del grupo consistente en Ra, Rb y Ra sustituido por uno o varios Rc y/o R , iguales o distintos, R5 es un radical adecuado seleccionado del grupo consistente en -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(0)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc, y -N(Rf)C(O)NRcRc, cada Ra está seleccionado independientemente de los demás, del grupo consistente en alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo Cß-io, arilalquilo C7.?6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rb es un radical adecuado y en cada caso está seleccionado, independientemente de los demás, del grupo consistente en =0, -ORc, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORc, -NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -N02l -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, -OS(0)Rc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(0)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(0)]2Rc, -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]2ORc, -[N(Rf)C(0)]2ORc y -N(Rf)CN(Rf)NRcRc, cada Rc es, independientemente de los demás, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido por uno o varios Rd y/o Re iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C-?-6, cicloalquilo C3.10, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io, arilalquilo C7.-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rd es, independientemente de los demás, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido por uno o varios Re y/o Rf iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4.n, arilo Cß-io. arilalquilo C -16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Re es un radical adecuado y está seleccionado, independientemente de los demás, del grupo consistente en =0, -ORf, haloalilcoxi C1.3, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -N02, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2ORf, -S(0)NRfRf, -S(0)2NRfRf, -OS(0)Rf, -OS(0)2Rf, -OS(0)2ORf, -OS(0)2NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRf, -CN(R9)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(0)NRfRf, -OCN(R9)NRfRf, -N(R9)C(0)Rf, -N(R9)C(S)Rf, -N(R9)S(0)2Rf, -N(Rd)C(0)ORf, -N(R9)C(0)NRfRf, y -N(R9)CN(Rf)NRfRf, cada Rf es independientemente de los demás, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido por uno o varios R9, iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io, arilalquilo C .16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, y heteroarilalquilo de 6-18 miembros. Cada R9 es, independientemente de los demás, hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io. arilalquilo C7-?ß, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas. Uno de los aspectos de la invención es compuesto de la fórmula general (1 ), en la que R3 significa un radical seleccionado del grupo consistente en halógeno y haloalquilo C1-4. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1 ), en la que R3 significa -CF3. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1 ), en la que R2 significa arilo Cß-io o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido por uno o varios R4. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1 ), en la que R2 significa fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios R4.
Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1A), en donde n significa igual a 0 ó 1 , y m significa igual a 1 - 5, e y significa igual a O a 6, y los radicales restantes son como se definieron arriba. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1A), en donde R3 significa un radical seleccionado del grupo consistente en halógeno y haloalquilo C1-4. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1A), en donde R3 significa CF3. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1A), en donde R2 significa arilo C-6-10 o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido por uno o varios R4. Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1A), en donde R2 significa fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios R4" Otro aspecto de la invención son compuestos, o sus sales farmacéuticamente eficaces, de la fórmula general (1 ) o (1A), para su utilización como medicamento. Otro aspecto de la invención son compuestos, o sus sales farmacéuticamente eficaces, de la fórmula general (1 ) or (1A), para la producción de un medicamento con acción antiproliferativa. Otro aspecto de la invención son preparados farmacéuticos, que como sustancia activa contienen uno o varios compuestos de la fórmula general (1 ) o (1A) o sus sales fisiológicamente aceptables, eventualmente en combinación con materiales adyuvantes y/o de soporte usuales. Otro aspecto de la invención es la utilización de compuestos de la fórmula general (1 ) o (1A) para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que abarca un compuesto de la fórmula general (1 ) o (1A) y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica, de la fórmula (1 ), eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas. Definiciones Tal como se las utiliza en la presente, rigen las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa. Por sustituyentes alquilo cabe entender en cada caso radicales hidrocarburo alifáticos saturados, insaturados, ramificados o lineales (radical alquilo), y esta expresión abarca tanto radicales alquilo saturados como también radicales alquenilo y alquinilo insaturados. Los sustituyentes alquenilo son en cada caso radicales insaturados, no ramificados o ramificados, que presenten al menos un enlace doble. Por sustituyentes alquinilo cabe entender en cada caso radicales alquilo insaturados, no ramificados o ramificados, que presenten al menos un enlace triple. Heteroalquilo representa cadenas de hidrocarburos alifáticos no ramificadas o ramificadas, que contienen 1 a 3 heteroátomos, en donde cada uno de los átomos de carbono y de los heteroátomos disponibles en la cadena heteroalquilo puede eventualmente, en cada caso independientemente entre sí, estar sustituido, y los heteroátomos se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo consistente en O, N, P, PO, P02, S, SO y S02 (por ejemplo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, 2-disopropilamihoetilo, bis-2-metoxieti!amino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metilo, 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propilo, hidroxi-metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo). Halogenoalquilo se refiere a radicales alquilo, en los que uno o mas 5 átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Halogenoalquilo abarca tanto radicales alquilo saturados como también radicales alquenilo y alquinilo, como por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3. 1 o Halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo e/o yodo. Por cicloalquilo cabe entender un anillo mono- o policíclico, en donde el sistema de anillo puede ser un anillo saturado pero también un anillo no aromático insaturado o un enlace espiro, que eventualmente también puede contener enlaces dobles, como por ejemplo ciclopropilo, ciclopropenilo, •l_5 ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptanilo, cicloheptenilo, norbornilo, norbornenilo, indanilo, adamantilo spiroheptanilo y spiro[4.2]heptanilo. Cicloalquilo abarca un grupo alquilo no cíclico, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono ha sido reemplazado por un grupo 20 cicloalquilo. Arilo se refiere a anillos mono- o bicíclicos con 6 - 12 átomos de carbono, como por ejemplo fenilo y naftilo. Arilalquilo abarca un grupo alquilo no cíclico, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono está reemplazado por un grupo arilo. 5 Por heteroarilo cabe entender anillos mono o policíclicos, que en lugar de uno o varios átomos de carbono contienen uno o varios heteroátomos iguales o diferentes, tales como por ejemplo átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. A título de ejemplo pueden mencionarse furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Ejemplos de radicales heteroarilo son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, feno?azinilo, fenotiazinilo, peridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazo-tiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-A/-óxido tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroiso-quinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodio?anilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-?/-óxido, p¡rimidinil-?/-óxido, piridazinil-?/-óxido, pirazinil-/V-óxido, quinolinil-A/-óxido, indolil-A/-óxido, indolinil-?/-óxido, isoquinolil-A/-óxido, quinazolinil-?C-óxido, quinoxalinil-?/-óxido, ftalazinil-A/-óxido, imidazolil-A/-óxido, isoxazolil-A/-óxido, oxazolil-/V-óxido, tiazolil-A/-óxido, indolizinil-A/-óxido, indazolil-W-óxido, benzotiazolil-?/-óxido, benzimidazolil-W-óxido, pirrolil-?/-óxido, oxadiazolil-W-ó?ido, tiadiazolil-?/-óxido, triazolil-?/-óxido, tetrazolil- ?/-óxido, benzotiopiranil-S-óxido y benzotiopiranil-S, S-dióxido. Heteroarilalquilo abarca un grupo alquilo no cíclico, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido por un grupo heteroarilo. Heterocicloalquilo se refiere a anillos mono, policíclicos o policíclicos puenteados, que abarcan 3 - 12 átomos de carbono, saturados o insaturados, no aromáticos, o compuestos espiro, que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de radicales heterociclilo son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolihilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homo-morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, homotiomorfolinil-S,S- dióxido, oxazolidinonilo, dihidro-pirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidro- piridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidro-piranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidro-tienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-ó?ido, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1 Jheptano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1] octano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2J] heptano, 3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,9-diaza-biciclo [4.2.1]nonano y 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonano. Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo alquilo no cíclico, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido por un grupo heterocicloalquilo. Lista de abreviaturas Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin delimitar sus alcances. Generalidades A menos que se describa otra cosa, todas las reacciones se llevan a cabo en aparatos que pueden obtenerse en el comercio, siguiéndose los procedimientos usuales en laboratorios químicos. Los disolventes utilizados se compran con la calidad pro analysi y se emplean sin purificación adicional. De la misma manera, todos los reactivos se utilizan directamente en la síntesis, sin purificación adicional. Las sustancias de partida sensibles a la luz y/o la humedad se conservan bajo argón, y las reacciones y manipulaciones correspondientes de aquellas se llevan a cabo bajo gas protector (nitrógeno o argón). Cromatografía Para la cromatografía preparativa de presión media (MPLC, fase normal) se emplea gel de sílice de la Firma Millipore (denominación: Granula Silica Si-dOA 35-70 µm) o gel de sílice C-18 RP (fase RP) de la Firma Macherey Nagel (denominación: Polygoprep 100-50 C18).
La cromatografía de capa delgada tuvo lugar sobre placas preparadas para DC, de gel de sílice 60 sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) de la Firma Merck. Para la cromatografía preparativa de alta presión (HPLC) se columnas de la Firma Waters (denominación: XTerra Prep. MS C18.5 µM, 30*100 mm o XTerra Prep. MS C18.5 µm, 50*100 mm OBD o Symmetrie C18.5 µm, 19*100mm), la HPLC analítica (control de la reacción) se lleva a cabo con columnas de la Firma Agilent (denominación: Zorbax SB-C8.5 µm, 21.2*50mm). Para la cromatografía quiral de alta presión (HPLC) se utilizan columnas de la Firma Daicel Chemical Industries, LTD. (Denominación: Chiralpak AD-H o Chiralpak AS o Chiracel OD-RH o Chiracel OD-H o Chiracel OJ-H en diversos tamaños y material de 5 µm). Espectroscopia de resonancia nuclear (RMN) Los espectros de resonancia nuclear se registran en d¡met¡lsulfóxido-d6 deuterizado como disolvente. Si se utilizan otros disolventes, estos se indican explícitamente en los ejemplos o en los métodos. El desplazamiento químico se indica con respecto al patrón tetrametilsilano (d= 0.00 ppm). Las mediciones se efectúan mediante un Avance 400 (espectrómetro 400 MHz-RMN) o mediante un Avance 500 (espectrómetro 500 MHz-RMN) de la Firma Bruker Biospin GmbH. HPLC-Espectroscopía de masas/espectrometría de OV Los tiempos de retención/MS-ESI+ para la caracterización de los ejemplos se generan con ayuda de una instalación de HPLC-MS (cromatografía líquida de alta performance con detector de masas) de la Firma Agilent. La instalación está montada de manera que después de la cromatografía (columna: XTerra MS C18, 2.5 µm, 2.1*30mm, Firma Waters o Synergi POLAR-RP 80A; 4µm, Firma Phenomenex) se hallan acoplados en serie un detector de conjunto de diodos (Diodenarry-Detektor G1315B de la Firma Agilent) y un detector de masas (1100 LS-MSD SL; G1946D; Firma Agilent). Esta instalación se hace funcionar con un caudal de 1.1 ml/min.
Para un proceso de separación se hace pasar un gradiente durante 3.1 min (gradiente inicial: 95% de agua y 5% de acetonitrilo; gradiente final: 5% de agua y 95% de acetonitrilo; a ambos disolventes se les añadió por mezcladura en cada caso ácido fórmico al OJ %). Puntos de fusión Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de la Firma Büchi de tipo B-540, y no han sido corregidos. Donde no se describe la preparación de los compuestos de partida, estos pueden obtenerse en el comercio o pueden producirse de manera análoga a compuestos conocidos o siguiendo los procedimientos descritos en la presente. Producción de compuestos conformes a Da invención La producción de los compuestos conformes a la invención puede tener lugar según los procedimientos de síntesis descritos en lo que sigue, en donde los sustituyentes en las fórmulas generales tienen los significados mencionados antes. Estos procedimientos deben entenderse como una explicación de la invención, sin delimitar la misma en cuanto a su objeto ni en cuanto al ámbito de los compuestos reivindicados, a estos ejemplos. Esquema A A-2 Esquema B Opcionalmente, después del ensamble de la diaminopirimidina es también posible una transformación de uno o varios grupos funcionales.
Esquema C C(?)OBn Opcionalmente, después del ensamble de la diaminopirimidina es también posible una transformación de uno o varios grupos funcionales (FG). Cuando sea relevante, esto se describe en los ejemplos.
Esquema O Esquema E Producción de compuestos de partida A menos que se describa otra cosa, todos los materiales de partida se compran a proveedores comerciales y se emplean directamente en las síntesis. Las sustancias descritas en la bibliografía se producen siguiendo los procedimientos de síntesis publicados. A-1 ) 2,4-d¡cloro-5-tr¡fluormet¡l-pirimidina 48 g (267 mmol) de 5-trifluormetiluracilo se suspenden bajo exclusión de humedad en 210 mL de oxicloruro de fósforo (POCI3). A esta suspensión se añaden lentamente, gota a gota, 47.7 g (320 mmol, 1.2 eq) de dietilanilina de modo tal que la temperatura se mantiene entre 25 °C y 30 °C. Después de terminada la adición se agita durante 5 - 10 min en baño de agua, y se calienta el preparado durante 5 - 6 h a 80 - 90°C, bajo exclusión de humedad. El POCI3 excedente se destruye mediante su introducción bajo agitación en aproximadamente 1.200 g de agua helada acidulada con ácido sulfúrico, y se extrae de inmediato la fase acuosa 3 x con en cada caso 500 ml de éter o de éter metílico de í-butilo. Los extractos etéreos reunidos se lavan 2 ? con en cada caso 300 mL de agua helada acidificada con ácido sulfúrico (aproximadamente 0J M), asi como con solución fría de cloruro de sodio, y se seca de inmediato sobre sulfato de sodio. Se retira el agente de secado por filtración, y se separa el disolvente al vacío. El residuo se destila bajo vacío (10 mbar) encima de una columna corta (20 cm) (temperatura de cabecera: 65 - 70 °C), con lo cual se obtienen 35.3 g (0.163 mol, 61 %) de un líquido incoloro, que se trasega bajo argón y se almacena. DC: Rf = 0.83 (cHex: EE = 3:1 ) A-2) 2-cloro-4-metilsulfanil-5-tr¡fluormetil-pirimidina v A-3) 4-cloro-2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirim¡dina Se disuelven 5 g (23 mmol) de 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina en 40 mL de THF, se templa la solución a -25°C, y se añade 1.8 g (25.3 mmol, 1.1 eq) de tiometilato de sodio. Se agita durante 1 h a -25°C y después sin enfriamiento durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente se diluye con diclorometano y se lava 3 x con HCl 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se reúne bajo vacío. El producto bruto se depura mediante cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano/diclorometano; de 90/10 a 80/20% en aproximadamente 20 min). Se aislan 1.56 g (6.8 mmol, 30%) de producto A-3 y 1.46 g (6.4 mmol, 28%) de producto A=2 como aceites incoloros. Además, es posible aislar 0.24 g (4%) de la 2,4-bis-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirimidina como sólido incoloro. Producto A°3 Producto A-2 Rf cHex:CH2CI2 1 :1 ) 0.48 0.40 La exploración de la estructura tiene lugar mediante derivación química y subsiguiente espectroscopia de RMN. Para ello se deshalogenan primeramente A-2 y A=3 por separado en THF a 100 °C, 5 bar de H2, Pd/C y Pd(OH)2 , en cada caso a razón de 1 :1. En virtud de diversas propiedades de simetría del producto formado es posible una identificación inequívoca de los regioisómeros. 4-amino-/V-metil-?/-fenil-benzolsulfonamida (educto en el Ejemplo 1 ) Se disuelven 9.5 ml (85.7 mmol, 98%) de A/-metilanilina en 100 mL de diclorometano, y a 0°C se añaden 20 g (85.7 mmol, 95%) de cloruro de 4-nitrobenzolsulfonilo, disuelto en 150 mL de diclorometano, y se continúa la agitación durante otra 1.5 h. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. Seguidamente se filtra sobre gel de sílice y se obtiene, después de separación de todos los componentes volátiles bajo vacío, 24.6 g de la ?/-metil-4-nitro-?/-fenil-benzolsulfonamida bruta. Se disuelven 14.6 g (49.9 mmol) de la amida de ácido nitrosulfónico en 100 mL de THF/MeOH 1/1. Después de adición de Pd/C (al 10%) se agita bajo una presión de 5 bar de H2 durante 16 h a 50°C. Después de la adición de tamiz molecular para ligar el agua, agregado adicional de Pd/C y renovada agitación bajo condiciones de hidrogenación (presión de 5 bar de H2, 60°C) durante 16 h, se obtienen 13.1 g (48.9 mmol, 100%) de A=4a bruto como sólido color beige. Este producto bruto se emplea sin purificación adicional en la síntesis. De manera análoga se producen 4-amino-A/-fenil-benzolsulfonamida y 4-amino-/V, A/-dimetil-benzolsulfonamida (eductos en Ejemplos 2 y 3). El método descrito representa un procedimiento generalmente utilizable para la producción de aminas de ácido aminobenzolsulfónicos sustituidas y no sustituidas a partir de los correspondientes cloruros de ácido nitrobenzolsulfónico. Instrucciones generales para la síntesis de compuestos del tipo B-2 Una 2,4-dicloropirimidina B=H correspondiente R3-sustituida (obtenible en el comercio o producida mediante cloración del uracilo correspondiente, como se describió, por ejemplo para A=H) se disuelve en THF (o en dioxano, DMA, NMP, acetona) (aproximadamente 2 - 5 mL por mmol), 1 -1.6 eq de base de Hünig (o trietilamina, carbonato de potasio u otra base adecuada), y se templa la mezcla reactiva (-78°C para pirimidinas muy reactivas, temperatura ambiente o temperatura elevada en el caso de las pirimidinas más bien poco reactivas). Ahora se añaden aproximadamente 0.75 - 1 eq de la amina, disuelta en el disolvente correspondiente (véase arriba), y se agita la mezcla reactiva durante un intervalo de tiempo predeterminado a la temperatura correspondiente, o se la entibia o calienta durante un intervalo de tiempo determinado, en función de la pirimidina utilizada. Una vez terminada la reacción (control de la reacción mediante HPLC o DC) se mezcla la mezcla reactiva con gel de sílice, y se separan todos los componentes volátiles bajo vacío. La purificación por cromatografía de columna provee los productos de sustitución deseados. En función del radical R3 de la pirimidina se forman ambos regioisómeros en distintas relaciones. Por lo general, son separables mediante cromatografía. B-2a) amida de ácido ± 1S*.2R*)-2-(2-cloro-5-tr¡fluormetil-pirim¡din-4-ilam¡no)-ciclopentan-carboxílico B=2a Se suspenden 500 mg (2.3 mmol) de A-1 y 636 mg (4.6 mmol, 2 eq) de carbonato de potasio en 11 mL de acetona, se enfría a -70°C, y a continuación se añade amida de ácido cis-(±)-(1S, 2R)-2-amino-ciclopentancarboxílico. Se deja entibiar la mezcla reactiva durante la noche bajo agitación hasta temperatura ambiente, y se agita durante otras 24 horas a temperatura ambiente. Entonces se mezcla con 40 ml de gel de sílice, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se separan ambos productos regioisómeros mediante cromatografía de columna, siendo el regioisómero deseado el primer producto en eluir (gel de sílice, cHex/EE 40/60). Se aislan 218 mg (0.71 mmol, 31 %) de B-2a, así como 297 mg (0.96 mmol, 42%) del producto regioisómero B=2'a. Rf (B-2a) = 0.51 (gel de sílice, EE), [Rf (B-2a') = 0.34] MS-ESI+: 309 (M+H)+ La exploración y clasificación de la estructura de ambos regioisómeros tiene lugar mediante dehalogenación separada bajo condiciones reductoras y subsiguiente espectroscopia 1 H-RMN de los productos (de manera análoga a A-2 y A-3). kyl "Alkyl Los siguientes ejemplos de compuestos del tipo B=2 se sintetizan de manera análoga.
Los compuestos B=2a a B-2f, catalizados por vía acida con anilinas, pueden convertirse en compuestos del tipo B-4. Instrucciones generales para la síntesis de compuestos del tipo B-4 El educto B-2 se disuelve en 1 -butanol (o en dioxano, DMA, NMP) (aproximadamente 0.5 - 4 mL por mmol), se añaden 0.1 - 1 eq de HCl en tíioxano así como 1 eq de la anilina, y se calienta la mezcla reactiva bajo reflujo. Después de terminada la reacción, se mezcla la mezcla reactiva con gel de sílice, y se separan todos los componentes volátiles bajo vacío. Seguidamente se purifica mediante cromatografía de columna. Es frecuente que una vez terminada la reacción los productos también se precipiten de la solución reactiva, puedan retirarse directamente por succión y lavarse con 1 -butanol. (4-amino-2-cloro-fenilH4-metil-piperaz¡n-1-¡l)-metanona (educto en el Ejemplo 70) Se disuelve 1 ml (8.84 mmol, 1.3 eq) de A/-metilpiperazina en 40 mL de diclorometano, y esta solución se mezcla con 1.5 mL (8.84 mmol, 1.3 eq) de base de Hünig. Ahora se añaden gota a gota, lentamente y bajo enfriamiento, 1 - 5 g (6.82 mol, 1 eq) de cloruro de 4-nitro-2-clorobenzoílo, disuelto en 10 mL de diclorometano. Después de 2 h bajo agitación se añade gota a gota, lentamente, 9 mL de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se separa la fase orgánica y se separa el disolvente al vacío. El producto se depura mediante cromatografía de columna (gel de sílice, CM/MeOH/NH3 9/1/01 ), y se obtiene 1.83 g (6.45 mmol, 95%) de la amida de ácido nitrobenzoico. Esta última se disuelve en 2 I de THF, se añaden 300 mg de níquel de Raney, y se agita durante 16 h bajo una presión de 3 bar de H2 y a temperatura ambiente. Después del filtrado del níquel de Raney y separación de los componentes volátiles bajo vacío se obtiene 1.2 g (4.73 mmol, 73%) de (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Rf = 0.38 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ) MS-ESI+: 254 (M+H)+ El método es adecuado de manera análoga para la síntesis de amidas de ácido aminobenzoico sustituidas y no sustituidas, tal como se utiliza por ejemplo en la síntesis de los Ejemplos 71 - 75. Estos ejemplos se producen de manera análoga al Ejemplo 70. En el caso de la síntesis de los Ejemplos 106, 107 y 144, se utilizan amidas de ácido m-aminobenzoico, que se producen según el mismo procedimiento. Isopropilamida de ácido cis-(±)-2-amino-ciclopentano carboxílico Se suspenden 55 mg (0.43 mmol) de ácido cis-(±)-2-amino-ciclopentanocarboxílico en 900 µL (25 eq) de isopropilamina, y a esta suspensión se añaden 205 mg (0.064 mmol, 1.5 eq) de TBTU y 550 µL de DMF. Se agita durante 16 h, la mezcla reactiva se recupera en DCM:MeOH:NH3 9:1 :0,1 y se la mezcla con 7 mL de gel de sílice. Después de separación de todos los componentes volátiles bajo vacío, se procede a la cromatografía (gel de sílice DCM:MeOH:NH3 9:1 :0,1 ). Se obtiene 63 mg (0.37 mmol, 86%) de sólido incoloro. Rf = 0.33 (gel de sílice, DCM:MeOH:NH385:15:1 ,5) B-2q) isopropilamida de ácido ±)-(1SJ2R*)-2-(2-cloro-5-trifluormet¡l-pirimidin-4-¡lamino)-ciclopentan-carboxílico Se disuelven 2 g (9.2 mmol) de A-1 y 1.8 ml (11.2 mmol, 1.2 eq) de base de Hünig en 60 mL de THF, se enfría a -78°C, después de lo cual se añade gota a gota, lentamente a -78°C, isopropilamida de ácido cis-(±)-2-amino-ciclo-pentancarboxílico disuelta en 60 mL de THF. Se deja que la mezcla reactiva se entibie durante la noche hasta temperatura ambiente, bajo agitación. Entonces se mezcla con 40 ml de gel de sílice, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se separan ambos productos regioisómeros mediante cromatografía de columna, siendo el regioisómero deseado el primer producto en eluir (gel de sílice, cHex/EE 85 /15 a 80/20 dentro de 30 minutos). Se aislan 590 mg (1.68 mmol, 24%) de B=2a, así como 690 mg (1.97 mmol, 28%) del producto regioisómero B-2'a. Rf (B-2g) = 0.21 (gel de sílice, cHex: EE 3:1 ), [Rf (B-2g*) = 0.10] MS-ESI+: 351 (M+H)+ UVmax = 246 nm 3-fluor-4-(4-metil-f1.41 diazepan-1-il)-fenilamina Se disuelven 2 g (12.6 mmol) de 3,4-difluornitrobenzol en 2.6 ml de etanol, se añaden 2.4 mL (15.1 mmol, 1.2 eq) de base de Hünig, y a continuación se añade gota a gota bajo enfriamiento con hielo, 1.44 g (12.6 mmol, 1 eq) de hexahidro-1 -metil-1 /- -1 ,4-diazepina. Después de aproximadamente 12 h de agitación a temperatura ambiente, la reacción ha terminado. Seguidamente se mezcla con metanol y 50 mL de gel de sílice, los componentes volátiles se separan bajo vacío y se depura mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 97/3 a 85/15 en 35 min). Se obtienen 3 g (11.9 mmol, 94%) del compuesto nitro. Rf = 0.39 (gel de sílice, DCM:MeOH:NH3 9:1 :0.1 ) MS-ESI+: 253 (M+H)+ El compuesto nitro se disuelve en 600 mL de THF y se mezcla con aproximadamente 300 mg de níquel de Raney. Se hidrogena durante 3 horas bajo una presión de H2 de 3 bar. El níquel de Raney se separa por filtración, y se libera la solución bajo vacío de todos los componentes volátiles. Se obtienen 2.15 g (9.6 mmol, 81%) de 3-fluor-4-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-il)-fenilamina. Rf = 0.48 (gel de sílice, DCM:MeOH:NH3 4:1 :0.1 ) MS-ESI+: 224 (M+H)+ De manera análoga se producen las anilinas que se emplean como eductos en los Ejemplos 142 - 143. Éster bencílico de ácido 4-amino-benzoico Se suspenden 10.01 g de ácido 4-nitrobenzoico en 500 mL de acetonitrilo, y seguidamente se mezcla con 15.03 g (108.7 mmol, 1.2 eq) de carbonato de potasio. Bajo agitación se añaden gota a gota 15.40 g (171.0 mmol, 1 eq) de bromuro de bencilo, y entonces se calienta la mezcla reactiva durante 5 horas bajo agitación a 60°C. Se mezcla con 750 ml de agua destilada, se extrae 4 x con cada vez 250 mL de EE, y después de reunir las fases orgánicas se seca sobre sulfato de sodio. Después de separación de todos los componentes volátiles bajo vacío se suspende el producto bruto consecutivamente 2 x en toluol, y se separan bajo vacío todos los componentes volátiles (separación del bromuro de bencilo). Se obtienen 20.60 g (80.1 mmol) de éster bencílico de ácido nitrobenzoico en forma de sólido incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin purificación adicional. Se suspenden 20.6 g de ácido 4-nitrobenzoico en 350 mL de dioxano, y esta solución se mezcla con 6.9 g (49.9 mmol, 0.61 eq) de níquel de Raney. Se hidrogena durante 5 horas bajo una presión de H2 de 16 bar. Se retira el catalizador por filtración, la totalidad de los componentes volátiles se separa bajo vacío. Se obtienen 17.0 g (74.8 mmol, 93%) de éster bencílico de ácido aminobenzoico en forma de un sólido incoloro. C-1 a) éster bencílico de ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se disuelven 10 g (44 mmol) de éster bencílico de ácido 4-aminobenzoico en 200 mL de DMA, se añaden 8 mL de base de Hünig (0.97 eq), y a la solución transparente se le añaden gota a gota a temperatura ambiente 10.4 g (48.1 mmol) de 2,4-dicloro-5-trifluormetilpirimidina, disueltos en 50 mL de DMA. La solución reactiva se agita durante la noche a 60 °C, seguidamente se mezcla con 300 ml de diclorometano, y se extrae por agitación con agua destilada (3 x 300 mL). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa bajo vacío. El producto bruto se mezcla con 100 mL de MeOH, se digiere y se deja en reposo durante 2 h. Seguidamente se agita durante 10 minutos, se separa el precipitado por filtración y se efectúa un lavado complementario con metanol (el filtrado metanólico contiene el regioisómero, no deseado, de la sustitución nucleófila). Seguidamente se suspende el producto bruto una vez más en metanol, se separa por filtración, se efectúa un lavado final con un poco de metanol, y se seca en gabinete de secado bajo vacío a 60°C. Se obtienen 8.5 g (20.7 mmol, 43%) de C-1 a en forma de un sólido amarillo claro. Rf = 0.71 (gel de sílice, cHex: EE 1 :2) MS-ESI+: 408 (M+H)+ C-2a) f4-(4-cloro-5-trifluormetil-p¡rimidin-2-ilamino)-fenin-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 2.74 g (6.71 mmol) de C=1a se disuelven en 120 mL de dioxano, se añaden 300 mg de hidróxido de paladio (20% peso/peso de Pd, 2.14 mmol, 0.32 eq), y se agita durante 16 h bajo una presión de 3 bar de H2 y a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se filtra sobre Celite, el disolvente se separa bajo vacío, y se obtienen 1.87 g (5.89 mmol, 88%) de ácido 4-(4-cloro-5-trifJuormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoico como sólido incoloro, que se emplea sin purificación adicional. Se mezcla 1.1 g (3.46 mmol) del ácido benzoico con 20 mL de toluol y 301 µL (4.16 mmol, 1.2 eq) de cloruro de tionilo, y se calienta durante 1.5 h bajo reflujo. Todos los componentes volátiles se separan bajo vacío, y el cloruro de ácido benzoico se convierte a continuación directamente. 536 mg (1.6 mmol) del mismo se disuelven en 4 mL de THF y se mezclan con 410 µL (1.5 eq) de base de Hünig. Después de adición de 179 µL (1 eq) de /V-metilpiperazina se agita la solución durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se vierte en aproximadamente 40 mL de agua destilada, se agita durante 30 min, y se extrae la fase acuosa 3 x con cada vez 50 ml de acetato de etilo. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtración y separación de los componentes volátiles bajo vacío, se obtienen 645 mg (1.5 mmol, 94%) de C-2a como sólido. Rf = 0.69 (gel de sílice, CH2CI2:MeOH:NH3 5:1 :0.1 ) MS-ESI+: 400 (M+H)+ C-2b) 4-(4-cloro-5-tr¡fluormetil-pirim¡din-2-ilamino)-A/-metil-/V-(1-met¡l-piperid¡n-¡D-benzamida Rf = 0.30 (gel de sílice, CH2CI2:MeOH:NH3 5:1 :0.1 ) MS-ESI+: 428 (M+H)+ C-2b se prepara de manera análoga a C=2a, utilizándose metil-(1-metil-piperidin- 4-il)-amina. Ester bencílico de ácido (±H(1S*,2R*)-2-amino-ciclohexil)-carbámico bz 2 mL (16.2 mmol) de cis-1 ,2-diaminociclohexano y 2.42 g (19.4 mmol, 1.2 eq) de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) se disuelven en 8 mL de THF/NMP 1/1 y se agitan a temperatura ambiente durante 45 min. Se añaden 2.4 mL (16.2 mmol, 1 eq) de cloroformiato de bencilo (Cbz-cloruro) a la solución ligeramente turbia. Después de aproximadamente 1 h se mezcla la mezcla reactiva con agua destilada, y se agita durante algunos minutos. Seguidamente se mezcla la solución acuosa con acetato de etilo, y se lava la fase acuosa 3 x con en cada caso 50 mL de acetato de etilo. El producto se encuentra por completo en la fase acuosa de las impurezas en la fase orgánica. La fase acuosa se ajusta a alcalina con NaHCO3 (pH 8), se mezcla con diclorometano, se extrae 3 x con cada vez 10 mL de diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, y se separa el disolvente bajo vacío. Se obtienen 2.29 g (9.22 mmol, 57%) de éster bencílico de ácido (±)-((1S*,2R*)-2-amino-ciclohexil)-carbámico como líquido aceitoso incoloro. Rf = 0.45 (gel de sílice, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1 :0,1 ) MS-ESI+: 249 (M+H)+ C°3a) éster bencílico de ácido (±WpS*.2Rft,)-2-(2-r4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilam¡nol-5-trifluormetil-pirim¡din-4-ilamino)-ciclohexil)-carbámico 800 mg (2 mmol) de C-2a se disuelven en 1 mL de NMP, se añaden 569 mg (2.4 mmol, 1.2 eq) de éster bencílico de ácido (±) - ((1S*,2R*)-2-amino-ciclohexil)-carbámico y seguidamente 521 µL (3 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig.
Después de 48 h a 70°C la reacción ha concluido. Después de separación del disolvente bajo vacío se purifica el producto bruto mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH/NH3 de 19/1/0.1 a 9/1 /0J ) y se obtienen 826 mg (1.35 mmol, 68%) del producto en forma de una resina incolora. MS-ESI+: 612 (M+H)+ C-3b? (±H4-r4-((1 R*.2S*)-2-amino-c¡clohexilam¡no)-5-trifluormetil-pirim¡d¡n-2-ilaminol-fenilW4-metil-piperazin-1-il)-metanona 112 mg (0.18 mmol) de C-3a se disuelven en DMF (10 mL) y se mezclan con agua destilada (1 mL). Ahora se añaden otra vez 9 mL de DMF, se transfiere la solución a un aparato de hidrogenación y se mezcla con Pd/C (200 mg, Pd al 5%). La solución reactiva se agita durante 12 h bajo una presión de 4 bar de H2. La mezcla reactiva se recupera en diclorometano, se mezcla con 10 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. La purificación tiene lugar mediante cromatografía de columna (fase de RP, acetonitrilo/agua de 5/95 a 95/5 en 20 min). Después de reunión de las fracciones del producto y secado por congelación se obtienen 27 mg (0.06 mmol, 30%) del producto en forma de sólido incoloro. MS-ESI+: 478 (M+H)+ C-3c) ácido (±)-(1 S*.2R*)-2-(2-r4-(4-metil-piperazin-1 -carbonilMenilaminol-5-trifluormet¡l-pir¡midin-4-ilam¡no)-c¡cloheptanocarboxílico 440 mg (1.1 mmol) de C-2a se disuelven en 500 µL de NMP y se mezclan con 565 µL de base de Hünig (3.3 mmol, 3 eq) como también 256 mg de ácido cis-2-aminocicloheptanocarboxílico (racémico). La mezcla reactiva se coloca en un baño de aceite templado a 100 °C, y se la calienta a esta temperatura durante 8 h bajo agitación. Después de concluida la reacción la mezcla reactiva se recupera en metanol, se mezcla con 20 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. La purificación tiene lugar por fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua (15/85 a 35/65 en 15 min). Después de reunión de las fracciones del producto y secado por congelación se obtienen 160 mg (0.31 mmol, 28%) del producto deseado en forma de un sólido incoloro. MS-ESI+: 521 (M+H)+ C-3dl ácido (±H1SJ2R*)-2-(2-í4-(4-metil-piperazin-1-carbonilHenilaminol-5-trifluormetil-pirimidin-4-¡lamino)-ciclopentanocarboxílico 563 mg (1.13 mmol) de C=2a se disuelven en 5 mL de 1 -butanol, y a esto se añaden 163 mg de cis-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico (racémico). Después de adición de 540 µL de base de Hünig se calienta durante aproximadamente 60 min a 110°C (microondas, CEM, 100 W). La mezcla reactiva se reúne bajo vacío, se agita junto con aproximadamente 100 mL de agua, y se extrae por agitación 3 x con en cada caso 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separa bajo vacío. Se obtienen 530 mg (1.08 mmol, 96%) de C-3d. MS-ESI+: 493 (M+H)+ La producción de C-3e tiene lugar de manera análoga, utilizándose DMA como disolvente y C-2b como material de partida.
MS-ESI+: 521 (M+H)+ C-3fi ácido (1 S.3R)-3-(2-l4-rmetil-(1 -metil-piperidinr4-il)-carbamo¡n-fenilamino)-5-trifluormetil-pir¡midin-4-¡l-amino)-ciclopentanocarboxílico 200 mg de C=2b se disuelven en 750 µL de DMA, se añaden 160 µL (0.93 mmol, 2 eq) de base de Hünig. Ahora se añaden 72 mg (0.56 mmol, 1.2 eq) de ácido (1S, 3R)-3-aminociclopentanocarboxílico, y la mezcla reactiva se calienta durante 40 min a 120 °C. La mezcla reactiva se mezcla con RP-Gel, los componentes volátiles se separan bajo vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía de columna sobre una fase de RP, y se aisla (de 85% de agua (+ HCOOH al 0.2%) y 15% de acetonitrilo (+HCOOH al 0.2%) a 76% de agua y 24% de acetonitrilo en 20 min). Las fracciones de producto correspondientes se reúnen, se liberan de disolvente mediante secado por congelación, y se obtienen 150 mg (0.29 mmol, 62%) de C-3ff como película incolora. Amida de ácido (±)-trans-2-aminociclopentanocarboxílico °^NH2 El compuesto se produce conforme a la bibliografía (Csomos et al., 2002). D-2a éster bencílico de ácido 4-r4-((1 R,2S)-2-carboxi-ciclopentilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilaminol-benzoico 2.05 g (5 mmol) de C-1 a y 1 g de clorhidrato de ácido (1S, 2R)-(+)-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico (6 mmol, 1.2 eq) se introducen en 18 mL de etanol. Se añaden 7.3 ml (42.5 mmol, 3.4 eq) de base de Hünig, y se agita durante 4 h a 70°C. La mezcla reactiva se introduce bajo agitación en 275 mL de agua, se la libera de materiales no disueltos, se ajusta el filtrado con una solución acuosa saturada de KHS04 a pH 2, y el precipitado formado se separa por succión. El producto bruto se lava con agua, se seca bajo vacío, y se obtienen 2,37 g (4.74 mmol, 94%) de D-2a en forma de un solución con un ligero tinte beige. MS-ESI+: 501 (M+H)+ La síntesis con ácido (1 R, 2S)-(-)-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico o derivado de ácido (1 R*,2S*)-(±)-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico se [leva a cabo de manera análoga. Los productos correspondientes llevan la denominación D-2b (quiral, enantiómero con respecto a B-2a) y 0-2c (rae). Obtención de clorhidrato de ácido (1S. 2R)-2-aminociclo-pentanocarboxílico A 23 mL (0.273 mol, 1 eq) de ciclopenteno se añaden a -75°C bajo argón 22.64 mL (0.26 mol, 0.95 eq) de CSI, gota a gota. Durante la adición se mantiene la temperatura de la reacción en todo momento a menos de -65°C. Se deja que la mezcla reactiva vuelva a temperatura ambiente en un intervalo de 2 h, y se continúa con la agitación durante la noche. La elaboración tiene lugar mediante la introducción por goteo, de la solución reactiva en una solución de 600 mL hielo/agua con 60 g de sulfito de sodio y 180 g de NaHCO3. La fase acuosa se extrae 4 x con cada vez 200 mL de diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se las seca sobre sulfato de magnesio, y se separan bajo vacío todos los componentes volátiles. Se obtienen 25.75 g (85%) de cristales de color amarillo claro. Estos se disuelven en 400 mL de diisopropiléter, 1.6 mL de agua y 20 g de lipolasa unida con resina (resina acrílica de lipasa procedente de candida antartica, Sigma-Aldrich), y se vibran durante 11 días a 60 °C. La suspensión reactiva se filtra sobre Celite, se vuelve a lavar con diisopropiléter, y el filtrado se reúne hasta sequedad. El aceite amarillo claro obtenido de esta manera se recupera en 200 mL de diclorometano, y se lava con aproximadamente 150 mL de solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se vuelve a vibrar 3 ? con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se las seca sobre sulfato de magnesio. Después de la separación de todos los componentes volátiles bajo vacío se obtienen 8.93 g del lactamo quiral en forma de un aceite amarillo claro. Se disuelve producto de este último en 10 mL de agua y se añaden bajo enfriamiento por baño de hielo y agitación 10 mL de HCl al 37% HCl (acuoso). Después de 10 min de agitación a 0°C se deja la solución reactiva en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales que se precipitan en este caso se separan por filtración, se lavan con un poco de acetonitrilo y se secan bajo alto vacío. Las aguas madres se reúnen hasta casi sequedad, los cristales que en este caso se precipitan se concentran, se lavan con acetonitrilo, y también se secan bajo alto vacío. Se obtienen 11.74 g (70.9 mmol, 31% referido al lactamo racémico) de cristales incoloros del clorhidrato del ácido (1S, 2R)-2-aminociclopentanocarboxílico. (El ácido enantiomérico se ha precipitado en la etapa de la resolución cinética y se halla contenido en el precipitado, que mediante filtración se separó encima de Celite). La secuencia de síntesis ha sido descrita en la bibliografía (Forro y Fueloep, 2003) D-3a) éster bencílico de ácido 4-r4-((1 .2S)-2-isopropil-carbamoil-ciclopent¡lamino)-5-tr¡fluormetil-pirimidin-2-il-amino1-benzoico 2.59 g (4.9 mmol) de D=2a, 2,21 g (6.9 mmol, 1.4 eq) de TBTU y 4.21 mL (24.6 mmol, 5 eq) de base de Hünig se disuelven en 75 mL de DMF y se agitan durante 20 min a temperatura ambiente. Seguidamente se añaden 0.63 ml (7.38 mmol, 1.5 eq) de isopropilamina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por succión encima de óxido básico de aluminio, se lava una vez más con DMF, y las aguas madre se introducen bajo agitación en 400 mL de agua, se agita durante otros 30 min, y se separa el precipitado por succión. El producto bruto se lava con agua y se seca bajo vacío. Para la purificación se agita con 50 ml de acetonitrilo durante 30 min a 5 °C, se separa por succión, se lava con un poco de acetonitrilo frío, y se seca el residuo bajo vacío. Se obtienen 2.13 g (3.9 mmol, 80%) de D-3a en forma de un sólido color beige claro. Rf = 0.53 (gel de sílice, cHx: EE 1 :1 ) MS-ESI+: 542 (M+H)+ D-4a) ácido 4-f4-((1 R.2S)-2-¡sopropilcarbamoil-ciclopentil-amino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilaminol-benzoico 2.13 g (3.9 mmol) de D-3a se disuelven en 150 mL de THF y se le añaden 250 mg de catalizador hidróxido de paladio/C (20 % en peso de Pd sobre carbón). Se hidrogena durante 16 h bajo una presión de 6 bar de H2 bajo agitación a temperatura ambiente. A continuación se añaden 30 mL de metanol, se separa el catalizador mediante tierra de infusorios, se lava una vez más con metanol, y se concentra el filtrado. El residuo se pone en ebullición con 45 mL de etanol, se deja enfriar lentamente a 5°C, se agita durante 1 h adicional, y seguidamente se separa por succión y se lava una vez más con etanol frío. Se obtienen 2.46 g (3.2 mmol, 82%) del ácido D-4a. Rf = 0.46 (gel de sílice, CH2CI2:MeOH:AcOH 5:1 :0.1 ) MS-ESI+: 452 (M+H)+ La síntesis del compuesto enantiomérico, así como la del racemato, tiene lugar de manera análoga.
D°5c) éster f-butílico de ácido (±H4-f4-((1R*.2S*)-2-iso-prop¡lcarbamoil-c¡clopent¡lam¡no)-5-tr¡fluormetil-pirim¡din-2-ilamino1-fenil)-carbámico 450 mg (1 mmol) de D-4c se disuelven en 1.8 mL de toluol seco y seguidamente se mezclan consecutivamente 222 µL (1.3 mmol, 1.3 eq) de base de Hünig y 940 µL de f-butanol. Ahora se añaden 258 µL de difenilfosforiiazida y se calienta durante 16 h a 80 °C. La mezcla reactiva se mezcla con 20 mL de acetato de etilo, se lava 2 x con cada vez 20 mL de solución de NaOH 0.5 M, y la fase acuosa se lava a contracorriente 2 x con cada vez 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, los componentes no solubles se separan por filtración, el filtrado se seca sobre cloruro de magnesio, y el disolvente se separa bajo vacío. Se obtienen 461 mg (0.88 mmol, 89%) de D-5c en forma de un sólido amarillento.
MS-ESI+: 523 (M+H)+ D°6e) isopropilamida de ácido (±H1S<r.2R'>)-2-r2-(4-amino-fenilam¡no)-5-trifluormetil-pirimidin-4-¡lamino]-ciclo-pentanocarboxílico 461 mg (0.88 mmol) de D-5c se disuelven en 5 mL de diclorometano, se añaden 2 mL de ácido trifluoracético, y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se introduce bajo agitación en 50 mL de agua, y la fase acuosa se lava con 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se extrae una vez mas 2 x con 30 mL de ácido clorhídrico al 10%, se reúnen las fases acuosas, se llevan a pH 10 mediante lejía de sosa al 10) y se e?traen 3 ? con cada vez 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, los componentes volátiles se separan bajo vacío, y se obtienen 243 mg (0.58 mmol, 65%) de D-6c como sólido incoloro. Rf = 0.08 (gel de sílice, cHe?: EE 1 :1 ) MS-ESI+: 423 (M+H)+ E-1 ]) 2-metilsulfanil-1 H-pirimidin-4-ona 20 g de (153 mmol) de 2-tiouracilo se suspenden en 250 mL de metanol y seguidamente se adicionan 8.7 g (152.9 mmol, 1 eq) de metanolato de sodio. La solución se agita durante 5 min a temperatura ambiente y a continuación se añaden gota a gota 12.4 mL (198.8 mmol, 1.3 eq) de yoduro de metilo. La mezcla reactiva se agita durante la noche, seguidamente se vierte sobre agua y se e?trae 3 ? con cada vez 150 ml de cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa bajo vacío, y se obtienen 16 mg (121.5 mmol, 74%) de E- en forma de un sólido incoloro. E-2T) ácido 4-(6-o?o-1.6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoico 4.1 mg (28.8 mmol) de E-1 se disuelven en 10 mL de diglima (éter metílico de dietilenglicol), y esta solución se mezcla con 4.79 µL (34.6 mmol, 1 ,2 eq) de ácido 4-aminobenzoico. La mezcla reactiva se calienta durante 16 h bajo reflujo. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se e?trae el precipitado por succión, se lava con un poco de diglima, después con éter dietílico y se seca bajo vacío. Se obtienen 5.27 g (22.8 mmol, 79%) de E-2 como sólido incoloro. MS-ESI+: 232 (M+H)+ E-3a) ácido 4-(5-vodo-6-oxo-1.6-dihidro-pirimidin-2-il-amino)-benzoico 9 g (38.9 mmol) de E-2 se introducen en 100 mL de agua, se añaden 2.18 g de NaOH (54.5 mmol, 1.4 eq). La solución se mezcla con 11 g (46 mol, 1 eq) de yodo y se agita durante 3 h a 65°C. Después de enfriamiento a 50 °C se añade tiosulfato de sodio pentahidratado para separar yodo excedente, se efectúa una agitación adicional durante 1 h mientras se enfría a temperatura ambiente. El precipitado parduzco se filtra por succión, se lava con agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 13.7 mg (38.4 mmol, 82%) de E=3a. MS-ESI+: 358 (M+H)+ E°3b) ácido 4-(5-bromo-6-oxo-1.6-dihidro-pirimidin-2-il-amino)-benzo¡co 9 g (38.9 mmol) de E-2 se introducen en 10 mL de ácido acético, y a ello se añade gota a gota una solución de 2.1 mL (40.9 mmol 1.05 eq) de bromo en 50 mL de ácido acético, y se agita durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se introduce bajo agitación en 800 mL de agua, el precipitado se retira por succión, y el precipitado parduzco se lava con agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 11.5 g (37.1 mmol, 95%) de E-3b como sólido incoloro. Rf = 0.27 (gel de sílice, cHex: EE 7:3) MS-ESI*: 309/311 (M+H)+ (1 x Br) E-4a) cloruro de 4-(4-cloro-5-vodo-pirimidin-2-ilamino)-benzoílo v E-5a) ácido -(4-cloro-5-vodo-pirimidin-2-ilamino)-benzoico E-4a E-5a 6.5 g (18.2 mmol) de E-3a se suspenden en 80 mL de oxicloruro de fósforo y se calientan durante 3 h bajo agitación bajo reflujo. La mezcla reactiva se introduce bajo fuerte agitación en 800 mL de agua/hielo, se agita durante 30 min, y se retira por extracción el cloruro de ácido bruto E=4a. Este se seca bajo vacío y se vuelve a emplear sin purificación. Para la producción del ácido se disuelve el cloruro de ácido bruto en 200 mL de THF y se añaden 200 mL de una solución acuosa de NaHCa03 al 20%). La mezcla reactiva se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El THF se separa bajo vacío, la fase acuosa se ajusta a pH 2 mediante HCl concentrado, se efectúa una agitación adicional durante 10 min, se retira por succión el residuo formado, y se lava una vez más con agua. Después del secado bajo vacío se obtienen 6.3 g (16.7 mmol, 92%) de E=5a como sólido incoloro. Rf = 0.24 (gel de sílice, acetato de etilo) MS-ESI+: 427 (M+H)+ E-4b) cloruro de 4-(4-cloro-5-bromo-pirimid¡n-2-ilamino)-benzoílo y E-5b) ácido 4-(4-cloro-5-bromo-pir¡midin-2-ilam¡no)-benzoico La preparación tiene lugar a partir de E-3b análogamente a los derivados E-4a y E=5a. E°6b) r4-(5-bromo-4-cloro-p¡rimidin-2-ilamino)-fen¡n-(4-metil-piperaz¡n-1-¡l)-metanona 559 g (1.6 mmol) E-4b se disuelven en 5 mL de DMA y se mezclan con 414 µL (2.4 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig. En esta solución se añaden gota a gota 181 µL (1.6 mmol, 1 eq) de A/-metilpiperazina, y se agita durante 90 min a temperatura ambiente. A continuación se añaden 100 mL de agua y se e?trae 3 ? con cada vez 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separa bajo vacío. Se obtienen 566 mg (1.4 mmol, 86%) de E-6b en forma de una resina incolora.
MS-ESI+: 410/412 (M+H)+ (1 ? Br) E-7b) ácido (±W1S*.2R*)-2-(5-bromo-2-r4-(4-metil-piperazin-1-carbon¡n-fenilam¡no1-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanocarbo?ílico 459 g (1.1 mmol) E-ßb se disuelven en 5 mL de 1-butanol y se mezclan con 536 µL (3.1 mmol, 2.8 eq) de base de Hünig. A la solución se le añaden 162 mg (de ácido cis-2-aminociclopentanocarboxílico (racémico), y la mezcla reactiva se agita durante 100 min a 110°C (microondas CEM, 100 W). La mezcla reactiva se reúne, se concentra en aproximadamente 200 mL de agua, y se extrae por agitación 3 x con en cada caso 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separa bajo vacío. Se obtienen 321 mg (0.64 mmol, 57%) de E=7b en forma de una resina incolora. MS-ESI+: 503/505 (M+H)+ (1 x Br) E-8b) ácido (±)-4-í5-bromo-4-((1 R*.2S*)-2-carbamo¡l-c¡clo-pent¡lamino)-pirimidin-2-ilaminol-benzoico 1 g (3.04 mmol) de E-5b se disuelven en 3.9 mL de DMA y se mezclan con 1.3 µL (7.6 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig. A la solución se le añaden 390 mg (de ácido cis-2-aminociclopentanocarbo?ílico (3.04 racémico), y la mezcla reactiva se agita durante 60 min a 120 °C. La mezcla reactiva se concentra, el residuo se recupera en 5 mL de 1 -butanol, y el precipitado se retira por succión. Después de lavado con 5 mL de butanol frío y secado bajo vacío se obtienen 935 mg (2.2 mmol, 73%) de E-8b en forma de un sólido beige. MS-ESI+: 420/422 (M+H)+ (1 x Br) El derivado de yodo E-8a se prepara de manera análoga a E-5a. Sin embargo, en este caso, la temperatura de la reacción es de 80 °C. E-9b ácido (±)-f4-bromo-4-((1 R*.2S*)-2-carbamoil-ciclo-pentilamino)-5-pirimidin-2-ilaminol-benzoico Se suspenden 935 mg (2.23 mmol) de E-8b en 8 mL de DMF, y bajo argón se añaden 403 mg (4.45 mmol, 2 eq) de cianuro de cobre (I). La solución amarilla se mezcla con 80 mg (0.067 mmol, 3 % mol) de paladio-tetraquisfosfina y se calienta durante 24 h a 145°C, convirtiéndose aproximadamente 50%) del educto. Se adiciona otra vez la misma cantidad de catalizador, se calienta durante otras 5 h, y seguidamente la reacción es objeto de una elaboración final. La mezcla reactiva se filtra sobre una frita llena de sílice de gel (disolvente: DMF), el filtrado se concentra hasta apro?imadamente 5 mL y se vierte en apro?imadamente 400 mL de agua destilada. El precipitado formado en este caso se separa por filtración, se lava con 100 mL de agua y se disuelve en metanol. Se añade RP-Gel, y el disolvente se separa bajo vacío. Se purifica cromatográficamente por una fase inversa (de 5% de acetonitrilo (+ HCOOH al 0.2 %) y 95 % agua (+ HCOOH al 0.2 %) a 50% de acetonitrilo (+ HCOOH al 0.2 %) y 50 % de agua (+ HCOOH al 0.2 %)). Se aislan 160 mg (0.44 mmol, 20%) de E=9b como sólido de color beige. Rf = 0.30 (gel de sílice, CH2CI2:MeOH:AcOH 5:1 :0.1) MS-ESI+: 367 (M+H)+ Ejemplo H Carbonamida de (±)-(1 S*.2R*)-22-[4-(-acet¡lamino-fenil-amino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilaminol-ciclopentano (Esquema de Síntesis A) 150 mg (0.6 mmol) de A-2, 519 mg (1.98 mmol, 3 eq) de 4-amino-A/-metil-A/-fenil-benzolsulfonamida y 130 µL (0.76 mmol, 1.15 eq) de N-etildiisopropilamina se disuelven en 3 mL de N, A/-dimet¡lacetamida y se agitan a 180°C durante 10 min (calentamiento mediante microondas). La solución se introduce bajo agitación en 30 mL de agua, se ajusta a pH 3 con HCl (acuoso) 0J N, se e?trae 3 ? con cada vez 10 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de metilo, y los componentes volátiles se separan bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (ciclohe?ano/acetato de etilo 2/1 ). Se obtienen 92 mg (0.2 mmol) de A/-metil-4-(4-metilsulfanil-5-tr¡fluormetil-pirimidin-2-ilamino)-/V-fenil-benzolsulfonamida como sólido marrón claro. 85 mg (0.19 mmol) de este compuesto intermedio se disuelven en 7.5 mL de diclorometano, a ello se añaden 64 mg (0.285 mmol, 1.5 eq, 77%) de ácido m-cloroperbenzoico y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava 3 ? con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con ello se separa el ácido 3-clorobenzoico. Después del secado de !a fase orgánica sobre sulfato de sodio se obtienen 83 mg (0.18 mmol, 95%) de sulfonamida de 4-(4-metanosulfinil-5-tr¡fluormetil-pirimidin-2-ilamino)-A/-metil-?/-fenil-benzol (A-4a), que se emplea sin purificación adicional en la etapa siguiente. 83 mg (0.18 mmol) de A-4a, 24 mg de carbo?amida de cis-2-amino-1-ciclopentano (0.2 mmol, 1.1 eq, racémico) y 35 µL (0.2 mmol, 1.1 eq) de base de Hünig se disuelven en 2 mL de DMA y se agitan durante 2 h a 60°C. La mezcla reactiva se introduce bajo agitación en 10 mL de HCl (acuoso) 0J N, se agita durante 30 min adicionales, el precipitado se retira por succión, se lava con agua y se seca. Seguidamente tiene lugar una purificación mediante cromatografía de columna (cHe? EE 60/40 a 50/50 dentro de 20 min). Se obtienen 43 mg (0.08 mmol, 45%) del Compuesto 1 como sólido incoloro. Los Ejemplos 2 y 3 se preparan de manera análoga. Ejemplo 4 (±)-A/-((1S*.2R*)-2-(2-r4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino1-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-he?il)-acetamida (Esquema de Síntesis C) 38 mg (0.08 mmol) de C-3b se disuelven en 50 µL de DMA, se añaden a 25 µL (0.16 mol, 2 eq) de base de Hünig, y durante algunos minutos se disuelven a temperatura ambiente. Se disuelven 5 µL de cloruro de acetilo (1 eq) en un poco de DMA y se añaden gota a gota a la mezcla reactiva. Después de apro?imadamente 10 min se recupera la mezcla reactiva en diclorometano, se mezcla con 10 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se purifica cromatográficamente por una fase RP (AcCN/agua 5/95 a 95/5% en 20 min). Después de reunión de las fracciones del producto y secado por congelación se obtienen 18 mg (0.034 mmol, 42%) del compuesto 4 como sólido incoloro. Los Ejemplos 5 - 12 se preparan de manera análoga. Ejemplo 13 (±)-1 -metil-3-((1 S*,2R*)-2-(2-r4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenilamino]-5-tr¡fluormetil-p¡rimid¡n-4-ilamino)-ciclohexil)-urea (Esquema de Síntesis C) 50 mg (0.105 mmol) de C-3b se disuelven en 50 µL de DÍVJF y se disuelven con 55 µL (0.315 mmol, 3 eq) de base de Hünig. A esta solución se añaden a temperatura ambiente 6 µL de isocionato de metilo (1 eq). Después de aproximadamente 10 min se recupera la mezcla reactiva en diclorometano, se mezcla con 10 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se purifica cromatográficamente por una fase RP (AcCN/agua 5/95 a 95/5% en 20 min). Después de reunión de las fracciones del producto y secado por congelación se obtienen 24 mg (0.045 mmol, 43%) del compuesto 113 como sólido incoloro. Los Ejemplos 14 = 17 se preparan de manera análoga. Ejemplo 18 Ester metílico de ácido ((+)-(1S*.2R*)-2-(2-r4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)- fenilaminol-5-trifluormetil-pirimidin -4-ilamino)-ciclohe?il)-carbámico (Esquema de Síntesis C) 30 mg (0.063 mmol) de C-3b se disuelven en 50 µL de DMF y se disuelven con 22 µL (0.126 mmol, 2 eq) de base de Hünig. A esta solución se añaden a temperatura ambiente 6 µL de éster metílico de ácido fórmico (1.2 eq). Después de apro?imadamente 10 min se recupera la mezcla reactiva en diclorometano, se mezcla con 10 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se purifica cromatográficamente por una fase RP (AcCN/agua 5/95 a 95/5% en 20 min). Después de reunión de las fracciones del producto y secado por congelación se obtienen 13 mg (0.025 mmol, 39%) del compuesto 13 como sólido incoloro. Los Ejemplos 19 y 20 se preparan de manera análoga. Ejemplo 21 r4-(4-ciclopentilamino-5-trifluormet¡l-pirimidin-2-il-amino)-fenil1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (Esquema de Síntesis C) 88 mg (0.22 mmol) de C-2a se disuelven en 290 µL de DMA, se añaden 26 µL (0.26 mmol, 1.2 eq) de ciclopentilámina, así como 75 µL (0.44 mmol, 2 eq) de base de Hünig, y la mezcla reactiva se calienta a 120°C. Después de aproximadamente 90 min se vierte la mezcla reactiva en aproximadamente 10 ml de agua destilada, y se retira el precipitado formado por filtración. La suspensión se extrae 3 x con cada vez acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan mediante solución acuosa saturada de NaCI y sulfato de magnesio, se mezclan con 100 µL de HCl dio?ánico, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. Se obtiene 106 mg (0.219 mol, 99%) del Compuesto 21 en forma del clorhidrato.
Los Ejemplos 22 = 26 se preparan de manera análoga. Ejemplo 27 Dimetilamida de ácido (+H1SJ2R*)-2-(2-f4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilam¡no]-5-trifluormetil-p¡rimidin -4-ilamino)-cicloheptanocarbo?ílico (Esquema de Síntesis C) Se disuelven 35 mg (0.067 mmol) de C-3d en 250 mL de DMF, se añaden 30 µL (0.175 mmol, 2.6 eq) de base de Hünig y seguidamente 35 mg (0.11 mmol, 1.6 eq) de TBTU. La mezcla reactiva se agita durante 10 min a temperatura ambiente y seguidamente se mezcla con 118 µL de dimetilamina (solución 2 M en THF, 0.235 mmol, 3.5 eq). Se sacude durante 4 h a 35 °C, después de lo cual se recupera la mezcla reactiva en acetonitrilo y se mezcla con 6 mL de RP-Gel, y todos los componentes volátiles se separan bajo vacío. La purificación tiene lugar mediante cromatografía de columna por fase de RP (acetonitrilo/agua de 12/88 a 40/60 en 12 min). Las fracciones del producto se secan por congelación, y se obtienen 19 mg (0.035 mmol, 52%) del compuesto 27. Los Ejemplos 28 - 3(0 se preparan de manera análoga. Ejemplo 31 (± ^^d R^^S^^-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino S-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino1-/V-í2-(1-metil-p¡rrolidin-2-il)-etil1-benzam¡da (Esquema de Síntesis D) Se disuelven 80 mg (0.18 mmol) de 0-4c en 2.4 mL de DMF, se adicionan 179 µL (1.03 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig, y la solución se mezcla con 83 mg (0.25 mmol, 1.4 eq) de TBTU. La solución se agita durante 40 min a temperatura ambiente, a continuación se añaden 38.5 µL (0.27 mmol, 1.5 eq) de 2-(2-aminoetil)-1 -metilpirrolidina y se agita durante 2 días. Seguidamente se añade gel de sílice a la mezcla reactiva, y los componentes volátiles se separan bajo vacío. La purificación tiene lugar mediante cromatografía en una cromatografía de fase normal (DCM/MeOH/NH3(acuoso) 5/1/0,1 ). Se obtienen 70 mg (0.125 mmol, 70%) del Compuesto 31. Los Ejemplos 32 - 58 se preparan de manera análoga. Ejemplo 59 Isopropilamida de ácido (±)-(1S<r.2R*)-2-{2-r4-(4-metil-p¡perazin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormet¡l-p¡rim¡d¡n-4-ilamino)-ciclopentancarboxílico (Esquema de Síntesis C) Se disuelven 88 mg (0.18 mmol) de C=3d en 2.4 mL de DMF, se adicionan 153 µL (0.90 mmol, 5 eq) de base de Hünig, y la solución se mezcla con 81 mg (0.25 mmol, 1.4 eq) de TBTU. La solución se agita durante 20 min a temperatura ambiente, seguidamente se adicionan 12 µL (0.27 mmol, 1.5 eq) de isopropilamina y se agita durante 16 h. A continuación se filtra el óxido de aluminio básico, y se lava una vez más con 20 mL de metanol. Se agrega RP-Gel al filtrado, y los componentes volátiles se separan bajo vacío. El producto bruto inmovilizado sobre el RP-Gel se purifica sobre una fase inversa (de 95% de agua (+HCOOH al 0.2%) y 5% de acetonitrilo (+ HCOOH al 0.2%) a 55% de agua y 45% de acetonitrilo en 20 min). Las fracciones de producto correspondientes se mezclan con 1 eq de ácido clorhídrico concentrado, y se liberan de disolvente mediante secado por congelación. Quedan 14 mg (0.025 mmol, 14%) del clorhidrato del Compuesto 59 como película incolora. Los Ejemplos 60 = 69 se preparan de manera análoga. Los Ejemplos 68 y 69 son quirales, se los prepara de manera correspondiente a partir de C-2a, utilización de los enantiómeros del ácido cis-2- aminociclopentanocarboxílico y subsiguiente formación de la isopropilamida. Como alternativa es también posible obtener 68 y 69 mediante HPLC quiral preparativa a partir de 59. Ejemplo 70 Isopropilamida de ácido (±H1S*.2R<r)-2-(2-f3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino1-5-tr¡fluormet¡l-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentancarbo?íl¡co (Esquema de Síntesis B) 30 mg (85.5 mmol) de B-2a se disuelven en 100 µL de NMP y se mezclan con 35 mg (0.14 mmol, 1.6 eq) de (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. A esta mezcla reactiva se agregan 107 µL de HCl 4 M en dio?ano (0.43 mmol, 5 eq) y se agita durante 12 h a 5°C. La mezcla reactiva se recupera en DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1 y se mezcla con 6 mL de RP-Gel, los componentes volátiles se separan bajo vacío, y se purifica cromatográficamente en una fase de RP (de 5% acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 10 min). Las fracciones correspondientes del producto se liberan de disolvente mediante secado por congelación. Quedan 35 mg (0.06 mmol, 72%) del Compuesto 70. Los Ejemplos 71 = 75 se preparan de manera análoga. Ejemplos 76 - 105 (Instrucción general de trabajo) 1 eq del Compuesto B-4 (para los Ejemplos 98 - 101 el Compuesto E-8b y para los Ejemplos 102 - 105 el Compuesto E-8a) se disuelven en DMF (aproximadamente 10 mL por mmol), se añaden 4 - 6 eq de base de Hünig y seguidamente 1.3 - 1.5 eq de TBTU. La mezcla reactiva se agita durante 10 - 30 min a temperatura ambiente, y seguidamente se añaden 1 - 1.5 eq de la amina o anilina. Después de terminada la reacción se mezcla la mezcla reactiva con gel de sílice, todos los componentes volátiles se separan bajo vacío, y el producto se purifica mediante una cromatografía de columna (normal o de fase RP), y se lo aisla. Ejemplo 106 (±H3-í4-((1 R*.2S*)-2-carbamoil-ciclopentilamino)-5-tr¡-fluormetil-pirimidin-2-ilamino1-A/-fenilbenzam¡da (Esquema de Síntesis A) 700 mg (3.06 mmol) de A-3 se disuelven en 6 mL de DMA. Se añaden 800 g 4.6 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig y se añada gota a gota 440 mg de cis-2-amino-1-ciclopentanocarbo?amida, disueltos en 24 mL de DMA. La mezcla reactiva se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h se diluye con 400 mL de diclorometano y se e?trae 2 ? con cada vez 200 mL de solución semisaturada de cloruro de amonio, después de lo cual se seca sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente bajo vacío. Queda 1.1 g de amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanocarbo?ílico bruto como sólido beige. Este se hace reaccionar seguidamente sin purificación. Para ello se disuelve el sólido en 60 mL de THF, se añade en porciones 1.31 g (5.5 mmol, 77%, 2 eq) de mCPBA y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava 3 ? con 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y con ello se separa el ácido 3-clorobenzoico. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio se obtiene 1.15 mg de amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(2-metansulfin¡l-5-trifluormet¡l-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanocarbo?ílico, que se emplea sin purificación adicional en la etapa siguiente. 150 mg (0.45 mmol) de amida de ácido (+)-(1S*,2R*)-2-(2-metansulfinil-5-trifluormet¡l-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-pentancarbo?ílico se disuelven en 500 µl de NMP, se añaden 148 mg (0.68 mmol, 1.5 eq) de m-aminobenzanilida. A esta mezcla reactiva se agregan 34 µL de ácido clorhídrico (solución 4 M en dio?ano 0.3 eq) y se agita durante 16 h a 50 °C. La mezcla reactiva se introduce en 30 mL de agua, se ajusta a pH 3 mediante 10 mL de HCl 0.1 N, y se e?trae 3 ? con cada vez 15 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, todos los componentes se separan bajo vacío y el producto bruto se mezcla por agitación en ciclohe?ano/acetato de etilo 60/40, el precipitado se separa por succión y se lava con 2-propanol. Se obtienen 15 mg (0.03 mmol, 7%) del Compuesto 10® como sólido incoloro. Los Ejemplos 107 - -109 se preparan de manera análoga. En este caso, la purificación tuvo lugar mediante cromatografía de columna (acetato de etilo/ciclohe?ano, gel de sílice). Ejemplo 110 Ciclopropilamina de ácido (±W(1S, 2R)-2-(5-bromo-2-r4-(4-metil-piperazin-1-carbonip-fenilamino]-pirimidin-4-il-amino)-ciclopentanocarbo?íl¡co (Esquema de Síntesis E) Se disuelven 39 mg (0.077 mmol) de E-7b en 500 µL de DMF, se añaden 66 µL (0.39 mmol, 5 eq) de base de Hünig y 35 mg (0.11 mmol, 1.4 eq) de TBTU. La solución se agita durante 20 min a temperatura ambiente, ahora se añaden 8 µL (0.116 mmol, 1.5 eq) de pirrolidina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra encima de ó?ido básico de aluminio, y se lava complementariamente con apro?imadamente 20 mL de metanol, y se mezcla el filtrado con gel de sílice. Después de separación de los componentes volátiles bajo vacío se purifica en una fase inversa (de 95% agua (+HCOOH al 0.2%) y 5% de acetonitrilo (+HCOOH al 0.2%) a 5% de agua y 95% de acetonitrilo en 20 min). Las fracciones correspondientes del producto se liberan de disolvente mediante secado por congelación. Se obtiene el Compuesto 10 como sólido incoloro, 12 mg (0.021 mmol, 27 %). MS-ESI+: 542/544 (M+H)+ (1 Br) Los Ejemplos 111 = 120 se preparan de manera análoga. Ejemplo 121 A/-met¡l-A/-M-metil-PÍperid¡n-4-¡l)-4-(4-r(±H1 RJ2S*)-2-(p¡rrolidin-1-carbonil)-c¡clopentilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (Esquema de Síntesis C) Se disuelven 80 mg (0.15 mmol) de E-3e en 1.4 µL de DMF, se añaden 132 µL (0.77 mmol, 5 eq) de base de Hünig y 69 mg (0.22 mmol, 1.4 eq) de TBTU. La mezcla reactiva se agita durante 30 min a temperatura ambiente, ahora se añaden 119 µL (0.144 mmol, 9.4 eq) de pirrolidina y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtra encima de ó?ido básico de aluminio, se lava complementariamente con apro?imadamente 20 mL de metanol, y se mezcla el filtrado con gel de sílice. Después de separación de los componentes volátiles bajo vacío se purifica mediante cromatografía de columna. (DCM/MeQH/NH3 9/1/0.1 ). Después de reunión de las fracciones del producto, mezcladura con 100 µL de HCl (solución 4 M en dio?ano) y separación del disolvente bajo vacío, se obtiene el clorhidrato del Compuesto 121 como película incolora, 29 mg (0.048 mmol, 31 %). MS-ESf: 574 (M+H)+ Los Ejemplos 122 - 128 se preparan de manera análoga. Ejemplo 129 4-í4-((1 R, 3S)-3-carbamo¡l-ciclopeníilamino)-5-írifluor-meíil-pirimidin-2-ilamino]-A/-meíil-?/-(1 -meíil-piper¡d¡n-4-il)-benzam¡da (Esquema de Síníesis C) 75 mg (0.14 mmol) de E-3ef se disuelven en 1 mL de DMF, se añaden 123 µL (0.7 mmol, 5 eq) de base de Hünig, y la mezcla reacíiva se agiía duranle 30 min. Ahora se añaden 14 µL (0.22 mmol, 1.5 eq) de una solución acuosa (28 %) y se agita a temperaíura ambienle duranle 5 h. La solución se mezcla con RP-Gel, lodos los componenles volátiles se separan bajo vacío y se depura mediante cromatografía de columna (de 10% de acetonitrilo (+HCQOH al 0.2 %) y 90% de agua (+HCOOH al 0.2 %) a 24% de acetoniírilo y 76% de agua en 12 min). Las fracciones del producto se mezclan con 100 µL de HCL dio?ánico, y todos los componentes volátiles se separan mediante secado por congelación. Se obtienen 35 mg (0.063 mol, 44%) del Compuesto 129 en forma del clorhidrato. El Ejemplo 130 se prepara de manera análoga. Ejemplo 131 Isopropilamida de ácido (+H1S*.2R*)-2-r2-(4-acetilamino-fen¡lamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilaminol-ciclo-pentancarbo?ílico (Esquema de Síntesis D) Se disuelven 22 mg de D=6e en 1 mL de DMF, se mezclan con 14 µL (0.075 mmol, 1.5 eq) de base de Hünig, y ahora se añaden 3 µl de cloruro de acetilo, disuello en 500 µl de THF. Después de apro?imadamente 90 min se diluye la solución reactiva con 10 mL de metanol, y se añaden 8 mL de RP-Gel. Tiene lugar una purificación cromatográfica arriba de una fase inversa (de 78% de agua (+HCOOH al 0.2%) y 22% de acetonitrilo (+HCOOH al 0.2) a 51% de agua y 49% de acetoniírilo en 15 min). Las fracciones correspondientes del producío se reúnen y el disolveníe se separa medianíe secado por congelación.
Se oblienen 14 mg (0.028 mmol, 54%) del Compuesío 131. Los Ejemplos 132 = 133 se preparan de manera análoga. Ejemplo 134 Amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(5-ciano-2-r4-(4-meíil-piperazin-1-carbonil)-fenilaminol-pirimidin-4-ilamino)-ciclopeníancarboxílico (Esquema de Sínlesis E) 40 mg (0.11 mmol) de E-9b se mezclan en 1.5 mL de DMF, se añaden 110 µL (0.63 mmol, 5.8 eq) de base de Hünig, y la mezcla reacliva se agiía duranie 40 min. Ahora se añaden 18 µL (0.16 mmol, 1.5 eq) de ?/-metil-piperazina y se agita a temperalura ambienle duraníe 48 h. La solución se mezcla con gel de sílice, lodos los componentes volátiles se separan bajo vacío, y se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 9/1 ). Se obtienen 33 mg (0.07 mmol, 67%) del Compuesto 134. Los Ejemplos 135 = 136 se preparan de manera análoga. Ejemplo 137 Amida de ácido (+H1S*.2R*)-2-(5-ciclopropiletinil-2-r4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fen¡lam¡no1-p¡rim¡din-4-il-amino}-ciclopentanocarbo?ílico (Esquema de Síntesis E) 50 mg (0.9 mmol) de 105 se disuelven en 220 µL de DMF, y seguidamente se añaden 15 mg de diclorobis (trifenil fosfin) paladio (0.021 mmol, 23 % molar) así como 10 mg (0.03 mmol, 0.58 eq) de yoduro de cobre (II). La solución se mezcla con 320 µL de base de Hünig y seguidamente con 18 mg (0.27 mmol, 3 eq) de ciclopropano de etilo. La mezcla reactiva se filtra con una mezcla de DCM/MeOH/NH3 4/1/0.1 sobre gel de sílice, y seguidamente se añade a 6 mL de RP-Gel. Después de separación de los componentes volátiles tiene lugar la purificación medianle cromatografía de columna encima de una fase de RP, (de 95% de agua (+HCOOH al 0.2%) y 5% de acetonitrilo (+HCOOH ai 0.2%) a 50% de agua y 50% de acetonitrilo en 20 min). Las fracciones correspondientes del producto se reúnen y el disolvente se separa mediante secado por congelación. Se obtienen 32 mg (0.065 mmol, 71%) del Compuesto 137. De manera análoga se preparan los Ejemplos 3S - 39, caso éste en que en el Ejemplo 138 la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de propina en un malraz de nitrógeno a 40 °C. Ejemplo 140 (i -^d R^^S^^-carbamoil-ciclopentilaminoVS-ciclo-propil-pirimidin^-¡lamino1-?/-(1-meíil-piperidin-4-¡l)-benzam¡da (Esquema de Síntesis E) 100 g (0.15 mmol) de 104 se iníroducen en 1.4 mL de dioxano, y se añaden 13 g (0.15 mmol, 1 eq.) de ácido ciclopropilbórico. La solución se desgasifica bajo vacío, y bajo argón se añaden 3.5 mg (0.004 mmol, 3 % molar) de aducto dicloro [1.1 '-bis (difenilfosfino)-ferrocen] paladio (ll)-diclorometano (PdCI2dppf DCM), así como 2 mL de solución de carbonato de sodio (2 M en agua). La mezcla de dos fases se caliente durante 5 min a 130 °C (microondas CEM, 100 W). Se separa la fase orgánica, se diluye con melanol y se mezcla con 6 ml de RP-Gel. Después de separación de los componenles voláliles tiene lugar la purificación por cromatografía de columna por una fase de inversión (de 97% agua (+HCOOH al 0.2%) y 3% de acetonitrilo (+HCOOH al 0.2%) a 70% de agua y 30% de acetoniírilo en 12 min). Las fracciones correspondieníes del produelo se reúnen y el disolvente se separa mediante secado por congelación. Se obtienen 2 mg (0.003 mmol, 2%) del Compuesto 140. Ejemplo 141 Isopropilamida de ácido (±)-(1S*.2R*)-2-r2-(4-M .4l diazepan-1-il-3-fluor- fenilamino )-5-írifluormeíil-pir¡midin-4-ilamino1-ciclopeníanocarboxílico (Esquema de Síntesis B) 23 mg (0.066 mmol) de B-2a se disuelven en 100 µL de NMP, se añaden 17 mg (0.079 mmol, 1.2 eq) de 3-fluor-4-(4-meíil-[1 ,4] diazepan-1-il)- fenilamina y seguidamente 46 µL de HCl (0.18 mmol, 2.8 eq, solución 4 M en dio?ano). La mezcla reacliva se caliente duraníe 12 h a 90 °C, se mezcla con 6 mL de RP-Gel, y los componeníes voláíiles se separan por vacío. Tiene lugar una purificación cromaíográfica arriba de una fase inversa (de 95% de agua (+HCOOH al 0.2%) y 5% de aceíoniírilo (+HCOOH al 0.2%) a 55% de agua y 45% de aceíoniírilo en 25 min). Las fracciones correspondieníes del produelo se reúnen y el disolvente se separa mediante secado por congelación. Se obtienen 3 mg (0.005 mmol, 8%) del Compuesto 141. Los Ejemplos 142 = 144 se preparan de manera análoga. Ejemplo 145 Los siguientes ejemplos describen la acción biológica de los compuestos conformes a la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos. Tal como pudo demostrarse mediante tinción de ADN con subsiguiente análisis de FACS o de Cellomics Array Sean, la inhibición de la proliferación determinada por los compuestos conformes a la invención, está mediada ante todo por errores en la segregación de cromosomas. Debido a la acumulación de segregaciones erróneas se llega a una poliploidía masiva, que en última instancia puede desembocar en una inhibición de la proliferación e inclusive en una apóptosis. En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I), sus isómeros y sus sales fisiológicamente aceptables, así como sus polimorfos, son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación excesiva o anormal de las células. Ejemplo Ensayo de Aurora-B co Qu?nasa Se desarrolló un ensayo de inhibición radioactiva de enzima, que utiliza un extremo N recombinante expresado de baculovirus con una proteína de tipo salvaje Aurora B humana provista con una histidina (d)-epítope (His-), que se obtiene de células (SF2) infectadas de insectos, que se purifica. Expresión y purificación Para ello se incuban por ejemplo 300x106 células SF21 en medio de células de insecto SF-900II (Invitrogen) con una cantidad adecuada de solución de baculovirus durante 1 h a 27°C (vibrador de matraz de Fernbach, 50 rpm). A continuación se añaden 250 ml de medio SF-900 II, y se vibra durante 3 días (100 rpm, 27 °C). Tres horas antes de la recolección se añaden al cultivo ácido ocadaínico (C4 H6ßOi3, Calbiochem #495604) (concentración final 0.1 µM) para estabilizar lugares de fosforilación en Aurora B recombinante. Las células se pelletizan por centrifugación (1.000 rpm, 5 min, 4 °C), se desecha el sobrenadante, y las pellas se congelan en nitrógeno líquido. Las pellas se descongelan (37 C, 5 min) y vuelven a suspenderse en tampón de lisis. Para un volumen inicial de cultivo de 200 mL se utilizan 40 mL de tampón de lisis (Tris/CI 25 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 300 mM, imidazol 20 mM, pH 8.0. 2-mercaptoetanol al 0.7 % y Completo de Proteasa-lnhibidor de Roche Diagnostics). Después de dos ciclos ininterrumpidos de congelación/descongelación (nitrógeno líquido a 37°C), se mantiene el lisato durante 30 min sobre hielo, seguidamente se incuba con bolillas lavadas de Ni-NTA (Perlas Ni-NTA Superflow, a razón de 4 mL por 200 mL de cultivo de partida) (2 h, 4 °C), y se introduce en una columna EconoPac (Biorad #732-1010). Cinco lavados con en cada caso 10 volúmenes de columna de tampón de lavado (Tris/CI 25 mM, MgCI2, 10 mM, NaCI 1.000 mM, NaCI, imidazol 20 mM, pH 8.0.2-mercaptoetanol al 0.07 y Completo de Proteasa-Inhibitor de Roche Diagnostics), preceden a la elución en 8 ml (por cada 200 ml de cultivo de partida) de tampón de elución (Tris/CI 25 mM pH 8.0, NaCI 300, MgCI2 10 mM, Brij-35 al 0.03%, glicerol al 10% , 2-mercaptoetanol al 0.07%, imidazol 400 mM). Las fracciones de eluato reunidas se desalinizan mediante una columna Sephadex G25, y se transfieren a tampón de congelación (Tris/CI 50 mM pH 8.0, NaCI 150 mM, EDTA 0J mM, Brij-35 al 0.03 %, glicerol al 10%, DTT 1 mM). Ensayo de quinasa Las sustancias de ensayo se presentan en una placa de polipropileno (96 pocilios, Greiner #655 201 ) para abarcar un intervalo de concentraciones de 10 µM - 0.0001 µM. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 5%. En la sustancia de ensayo presentada de 10 µl en DMSO al 25% se introducen mediante pipeteado 30 µL de mezcla de proteínas (Tris/CI 50 mM pH 7.5, MgCI2 25 mM, NaCI 25 mM, ATP 167 µM, 200 ng de His-Aurora B en tampón de congelación), y se incuba durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación se añaden 10 µL de mezcla de péptidos (Tris/CI 100 M pH 7.5, MgCI2 50 mM, NaCI 50 mM, NaF 5 µM, DTT 5 µM, 1 µCi gamma-P33-ATP [Amersham], péptido de substrato [Biotina-EPLERRLSLVPDS 50 µM o multímeros del mismo, o biotina-EPLERRLSLVPKM o multímeros de éste, o biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]. La reacción se incuba durante 75 min (temperatura ambiente), se detiene mediante adición de 180 µL de ácido tricloroacético al 6.4 %, y se incuba durante 20 min sobre hielo. Una placa de filtración Multiscreen (Millipore, MAIP NOB10) se equilibra primero con 100 µL de etanol al 70%, seguidamente se equilibra con 180 µL de ácido tricloroacético, y los líquidos se separan mediante un aparato de succión adecuado. A continuación se aplica la reacción de quinasa, detenida. Después de 5 pasos de lavado con en cada caso 180 µL de ácido tricloroacético al 1 % se seca la parte inferior de la placa (10-20 min a 55 °C), y se añaden 25 µL de Coctel de Escintilación (Microscint, Packard # 6013611 ). El gamma-fosfato recuperado se cuantifica con ayuda de un contador de escintilación de líquidos Wallac 1450 Microbeta. Como controles sirven muestras sin sustancia de ensayo 0 sin péptido de substrato. Los valores de IC50 se determinan mediante Software Graph Pad Prism. La acción antiproliferativa de los compuestos conformes a la invención se determina en el ensayo de proliferación en células tumorales humanas cultivadas y/o en un análisis de ciclo de célula, por ejemplo en células tumorales NCI-H460. En ambos métodos de ensayo, los compuestos muestran una eficacia de buena a muy buena, es decir, por ejemplo un valor de EC50 en el ensayo de proliferación de NCI-H460, inferior a 5 µmol/L, por lo general inferior a 1 µmol/L. Medición de la inhibición de la (proliferación) en células humanas tonprooirales cultivadas Para la medición de la proliferación en células tumorales humanas cultivadas se cultivan células de la cepa de células tumorales pulmonares NCI-H460 (provistas por American Type Culture Collection (ATCC)) en medio RPMI 1640 (Gibco) y suero fetal de ternero al 10% (Gibco), y se las cosecha en la fase de crecimiento logarítmico. Seguidamente se introducen las células NCI-H460 en placas de fondo plano de 96 pocilios (Falcon) con una densidad de 1.000 células por pocilio en medio RPMI 1640 y se incuban durante la noche en una incubadora (a 37 °C bajo 5 % de C02). Las sustancias activas se añaden en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final de DMSO: 0.1 %) a las células. Después de 72 h de incubación, a cada pocilio se añaden 20 µl de reactivo AlamarBIue (AccuMed International), y las células se incuban durante otras 5-7 h. Después de incubación se determina la conversión de color del reactivo AlamarBIue en un espectrofotómetro de fluorescencia Wallac Microbeta. Los valores de EC50 se calculan mediante algoritmos Estandard de Levenburg Marquard (Graph Pad Prism). Los análisis de los ciclos de las células se llevan a cabo por ejemplo mediante análisis de FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter, Clasificador de Células Activado por Fluorescencia) o mediante Cellomics Array Sean (CelICycle Analysis). Análisis de FACS El yoduro de propidio (Pl, Propidium lodid) se une estequiométricamente a ADN de doble filamento, por lo que es adecuado para determinar la proporción de células en las fases G1 , S, y G2/M del ciclo de las células en base al contenido en ADN celular. Las células en la fase GO y G1 tienen un contenido en ADN diploide (2N), mientras que las células en la fase G2 o en la mitosis tienen un contenido en ADN de 4N. Para una tinción con Pl se siembran por ejemplo 1.75x106 células NC1-H460 en un vial de cultivo celular de 75 cm2, después de 24 h se añade DMSO al 0.1% como control, o la sustancia en diversas concentraciones (en DMSO al 0.1%). Las células se cultivan durante 42 horas con la sustancia o con DMSO. A continuación se desprenden las células con tripsina, y se las centrifuga. Las pellas celulares se lavan con solución tamponada de cloruro de sodio (PBS), y las células se fijan seguidamente con etanol al 80% a -20°C durante al menos 2 h. Después de otro paso de lavado con PBS se permeabilizan las células con Triton-X100 (Sigma; al 0.25% en PBS) durante 5 min sobre hielo, y seguidamente se incuban con una solución de ioduro de propidio (Sigma; 10 µg/ml) y RNAsa (Serva; 1 mg/mLI) en la relación 9:1 durante al menos 20 min en la oscuridad. La medición de ADN tiene lugar en un analizador Becton Dickinson FACS, con un láser de argón (500 mW, emisión 488 nm), la recopilación de datos y la evaluación de datos tiene lugar mediante el programa DNA Cell Quest (BD). Barrido de Cellomics Array Sean Se sembraron células NCI-H460 en placas de fondo plano de 96 pocilios (Falcon) en Medio RPMI 1640 (Gibco) con suero fetal de ternero al 10% (Gibco) con una densidad de 2.000 células por pocilio, y se incubaron durante la noche en una incubadora (a 37 °C y bajo 5 % C02). Las sustancias activas se añaden en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final de DMSO: 0.1%) a las células. Después de 42 h de incubación se retira el medio por succión, las células se fijan durante 10 min con solución de formaldehido al 4% y Tritón X-100 (1 :200 en PBS) a temperatura ambiente, y al mismo tiempo se las permeabiliza, y seguidamente se las lava dos veces con una solución de BSA al 0.3 % (Calbiochem). Seguidamente tiene lugar la tinción del ADN mediante adición de 50 µL pocillo de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; Molecular Probes) con una concentración final de 300 nM durante 1 h a temperatura ambiente, en la oscuridad. A continuación se lava cuidadosamente dos veces con PBS, se despegan las placas con láminas adhesivas negras y se analiza en Cellomics ArrayScan mediante el programa CelICycle BioApplication, y se visualiza y evalúa mediante Spotfire. Las sustancias de la presente invención son quinasas inhibidoras de aurora. En virtud de sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus isómeros y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación excesiva o anómala de células. A enfermedades de este tipo pertenecen, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi), inflamación y enfermedades autoinmunes (por ejemplo, colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización), infecciones bacterianas, fúngales y/o parasitarias, leucemias, linfomas y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y sarcomas), enfermedades de la piel (por ejemplo, soriasis), enfermedades basadas en hiperplasias que se caracterizan por un incremento del recuento de células (por ejemplo, fibroblastos, hepatocitos, huesos y células de la médula ósea, cartílago o células de las musculatura lisa o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia endométrica); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia). Es posible tratar por ejemplo las siguientes enfermedades cancerosas con compuestos conformes a la invención, pero sin estar limitado a ello: tumores cerebrales como, por ejemplo, neurinomas acústicos, astrocitomas, tales como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplástico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor de hipófisis, tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (human growth hormón, hormona humana de crecimiento) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotrópica), craneofaringiomas, medulóblastomas, meningiomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasmas), tales como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma del simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del cuerpo carotídeo, tumores en el sistema nervioso central, tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemona, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores en el sistema nervioso central, tales como tumores de cerebro y de médula espinal; cáncer intestinal como, por ejemplo, carcinoma de recto, carcinona de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores del duodeno; tumores de los párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer de páncreas o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón ((carcinoma bronquial) como, por ejemplo, carcinoma bronquial de células pequeñas (carcinoma de las células en avena) y carcinomas bronquiales que no son de las células pequeñas, como carcinoma de epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de pecho, como por ejemplo carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocítico y carcinoma papilar; linfomas no-Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphoms) como, por ejemplo Linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphons) de baja malignidad y mucosis fungoides; cáncer de matriz o carcinoma de endometrio o carcinoma del útero; síndrome de CUP (cáncer of Unknow Primary, cáncer de primario desconocido); cáncer de ovario o carcinoma ovárico, como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de conducto biliar, como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículos, como por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfomas (linfosarcoma), como por ejemplo linfoma maligno, Morbus Hodgkin, linfomas no- Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin-Lymphons, linfomas no Hodgkin), como leucemia linfática crónica, leucemia de células capilares, inmmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoide de las zonas T, linfoblastoma anaplástica de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe, tal como, por ejemplo, tumores de cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer óseo como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoide-osteoma, osteoblastoma, granuloma eosinófilo, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares, plasmocitoma, tumor de células gigantes, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza-cuello, como por ejemplo, tumores de los labios, lengua, piso de la boca, encías de la cavidad bucal, paladar, glándulas salivales, faringe, fosas nasales, senos nasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado, como por ejemplo carcinoma de células hepáticas o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, como por ejemplo leucemias agudas tales como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL, acute lymphatyc lymphoblastic), leucemia mieloide aguda (AML, akute myeloische Leukámie); leucemias crónicas tales como CLL (chronisch lymphatische Leukámie, leucemia linfática aguda), CLM (chronisch myeloische Leukámie, leucemia mieloide crónica); cáncer de estómago o carcinoma de estómago como por ejemplo adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinonas de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma no diferenciado; melanomas, como por ejemplo melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso maligno y melanoma acrolentiginoso; cáncer de riñones como, por ejemplo carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer de garganta o carcinoma de faringe, tal como por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma orofaringeo y carcinoma hipofaríngeo; retinoblastoma como por ejemplo cáncer de vagina o carcinoma vaginal; carcinomas de células epiteliales escamosas, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de glándula tiroides como por ejemplo carcinoma papilar, folicular y medular de tiroides, asi como carcinomas anaplásticas; spinalioma, carcinoma de las células de la capa espinosa y carcinoma de epitelio escamoso de la piel; timonas, cáncer de uretra y cáncer de vulva. Los nuevos compuestos pueden emplearse para la prevención, tratamiento a corto y largo plazo de las enfermedades precedentemente mencionadas, eventualmente también en combinación con radioterapia o con otros compuestos del "estado del arte", tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación de células, sustancias anti-angiógenas, esteroides o anticuerpos. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas conformes a la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. Los productos quimioterapéuticos que pueden adminisírarse en combinación junto con los compuestos conformes a la invención, abarcan, sin estar limitados a ellos, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant, Megestrol Acetat, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Aminoglutethimid, Cyproteron Acetat, Finasterid, Buserelin Acetat, Fludrocortinson, Fluoximesteron, Medroxiprogesteron, Octreotid), inhibidores de aromatasas (por ejemplo, Anastrozol, Letrozol, Liarozol, Vorozol, Exemestan, Atamestan), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, Goserelin Acetat, Luprolid), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, "platelet derived growth factor" (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y "hepatocyte growth factor" (factor de crecimiento de hepatocitos), inhibidores son por ejemplo anticuerpos de "growth factor" (anticuerpos de factor de crecimiento), anticuerpos del "growth factor receptor" (receptor del factor de crecimiento) e inhibidores de tirosinquinasas, como por ejemplo Gefitinib, Imatinib, Lapatinib y Trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como Methotrexat, Raltitrexed, análogos de pirimidina tales como 5-Fluorouracil, Capecitabin y Gemcitabin, análogos de purina y de adenosina tales como Mercaptopurin, Thioguanin, Cladribin y Pentostatin, Cytarabin, Fludarabin); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin y Idarubicin, Mitomycin-C, Bleomycin, Dactinomycin, Plicamycin, Streptozocin); derivados de platina por ejemplo,, Oxaliplatin, Carboplatin); ageníes de alquilación (por ejemplo, Estramustin, Mechlorethamin, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Dacarbazin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Temozolomid, sustancias nitrogenadas de urea tales como por ejemplo Carmustin y Lomustin, Thiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como por ejemplo Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin y Vincristin; y taxanos tales como Paclitaxel, Docetaxel); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como por ejemplo Etoposid y Etopophos, Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan, conoxantron) y diversos productos quimioterapéuticos como Amifostin, Anagrelid, Clodronat, Filgrastin, Interferon alpha, Leucovorin, Rituximab, Procarbazin, Levamisol, Mesna, Mitotan, Pamidronat y Porfimer. Las formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión - zumos, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de OJ - 90 % en peso, preferiblemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o de las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de susíancias activas conformes a la invención pueden contener, adicionalmente, además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p ej. sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Soluciones para inyección e infusión se preparan de manera habitual, p. ej. bajo adición de isotonificantes, agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos o ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con el uso de agentes emulsionantes y / o agentes dispersantes, en donde, en el caso de utilizar agua como agente diluyente, pueden emplearse eventualmente disolventes orgánicos en calidad de inductores de disolución o disolventes auxiliares, y se envasan en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión. Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas, o bien combinaciones de sustancias activas, pueden ser preparadas, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, e incorporándolos en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej., harinas de piedra naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (p. ej. ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (p. ej. lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauriisulfato de sodio). La aplicación se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía oral o transdermal, en particular oral. En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco para la formación de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. Para el caso de la aplicación por vía parenteral, pueden emplearse soluciones de las sustancias activas utilizando materiales de soporte líquidos adecuados.
La dosificación para la aplicación intravenosa se encuentra en 1 - 1.000 mg por hora, preferiblemente entre 5 - 500 mg por hora. A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad antes indicada, mientras que en otros casos debe rebasarse el límite superior indicado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido Sustancia activa según fórmula (1 ) 100 mg Lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5_mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre si. La mezcla se tamiza, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. B Comprimidos por comprimido Sustancia activa según fórmula (1 ) 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil-almidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2_mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua hasta obtener un granulado, que se seca y tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla, y la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado. C) Solución en ampollas Sustancia activa según fórmula (1) 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 ml La sustancia activa se disuelve al pH propio o, eventualmente, a pH 5.5 - 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotonificante. La solución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa. Lista de Referencias Adams.R.R., Wheatley.S.P., Gouldsworthy.A.M., Kandels-Lewis.S.E., Carmena, M., Smythe.C, Gerloff.D.L., y Earnshaw.W.C. (2000). INCENP binds the Aurora-related kinase AIRK2 and is required to target ií ío chromosomes, íhe ceníral spindle and cleavage furrow. Curr. Biol. 10, 1075-1078. Andrews.P.D., Knatko.E., Moore.W.J., y Swedlow.J.R. (2003). mitolic mechanics: íhe auroras come inío view. Curr. Opin. Cell Biol. 15, 672-683. Bayliss.R., Sardon.T., Vernos.l., y Coníi.E. (2003). Síructural basis of Aurora-A activation by TPX2 at the mitotic spindle. Mol. Cell 12, 851-862. 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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES H.= Compuestos de la fórmula general (1 ), en donde R1 es un radical, susíiíuido por R5 y evenlualmeníe por uno o varios R4, seleccionado del grupo consisíenle en cicloalquilo C3.10 y heíerocicloalquilo de 3-8 miembros, R2 es un radical, eveníualmente sustiíuido por uno o varios R4, seleccionado del grupo consistente en alquilo -ß, cicloalquilo C3.10. helerocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo Cß-is y heleroarilo de 5-12 miembros, R3 es un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C-?. , haloalquilo C-|.4, cicloalquilo C3- , cicloalquilalquilo C -16 y arilalquilo C -16, R4 es un radical seleccionado del grupo consistente en Ra, Rb y Ra sustiluido por uno o varios Rc y/o Rb, iguales o distintos, R5 es un radical adecuado seleccionado del grupo consistente en -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -S(0)2Rc, -N(Rf)S(0)2Rc, -N(Rf)C(0)Rc, -N(Rf)C(0)ORc, y -N(Rf)C(0)NRcRc, cada Ra está seleccionado independientemente de los demás, del grupo consistente en alquilo C-?-6, cicloalquilo C3.10, cicloalquilalquilo C4.16, arilo C6-10, arilalquilo C -16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rb es un radical adecuado y en cada caso está seleccionado, independientemenle de los demás, del grupo consistente en =O, -ORc, haloalquiloxi d.3, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORc, -NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(0)2RC. -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc,-S(0)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2R°, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(0)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(0)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(0)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(0)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, -N{C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc y -N(Rf)CN(Rf)NRcRc, cada Rc es, independieniemenle de los demás, hidrógeno o un radical eveníualmeníe susíiíuido por uno o varios Rd y/o Re iguales o disíiníos, seleccionado del grupo consisíeníe en alquilo C-?-6, cicloalquilo C3.10, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io, arilalquilo C -16. heíeroalquilo de 2-6 miembros, heíerocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rd es, independientemente de los demás, hidrógeno o un radical eveníualmeníe susíiíuido por uno o varios Re y/o Rf iguales o disíinlos, seleccionado del grupo consisíeníe en alquilo C-i-ß, cicloalquilo C3.8, cicloalquilalquilo C4.11, arilo Cß-io, arilalquilo C7.?6, heíeroalquilo de 2-6 miembros, heíerocicloalquilo de 3-8 miembros, heíerocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heíeroarilo de 5-12 miembros y heíeroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Re es un radical adecuado y esíá seleccionado, independieníemeníe de los demás, del grupo consisíeníe en =O, -ORf, haloalilcoxi C1.3, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -N02, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(0)2NRfRf, -OS(0)Rf, -OS(0)2Rf, -OS(0)2ORf, -OS(0)2NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRf, -CN(R9)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(0)Rf, -OC(0)ORf, -OC(0)NRfRf, -OCN(R9)NRfRf, -N(R9)C(0)Rf, -N(R9)C(S)Rf, -N(R9)S(0)2Rf, - N(Rd)C(O)ORf, -N(R9)C(O)NRfRf, y -N(R9)CN(Rf)NRfRf, cada Rf es, independientemente de los demás, hidrógeno o un radical eventualmente sustiíuido por uno o varios R9, iguales o disíintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io, arilalquilo C .16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, y heteroarilalquilo de 6-18 miembros. Cada R9 es, independientemente de los demás, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Cß-io, arilalquilo C .16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, eventualmeníe en forma de sus íautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmenle sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas. 2.= Compuesíos conformes a la reivindicación 1 , en donde R3 significa un radical seleccionado del grupo consisíeníe en halógeno y haloalquilo C1-4. 3.= Compuestos conformes a la reivindicación 2, en donde R3 significa -CF3. 4.= Compuestos conformes a la reivindicación 1 a 3, en donde R2 significa arilo Cß-io o heíeroarilo de 5-12 miembros, evenlualmeníe susliíuido por uno o varios R4. 5.= Compuestos conformes a la reivindicación 4, en donde R2 significa fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios R4 6.= Compuestos de la fórmula general (1 A), en donde n significa igual a 0 ó 1 , y m significa igual a 1 - 5, e y significa 0 a 6, y los radicales resíantes son como se definió en lo que precede. 7.= Compuestos conformes a la reivindicación 6, en donde R3 significa un radical seleccionado del grupo consistente en halógeno y haloalquilo C1-4. ®.= Compuestos conformes a la reivindicación 7, en donde R3 significa CF3. 9.= Compuestos conformes a la reivindicación 6 - 8, en donde R2 significa arilo Cß-io o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido por uno o varios R4. 10.= Compuestos conformes a la reivindicación 6 - 9, en donde R2 significa fenilo, eveníualmente sustituido por uno o varios R4. 11.= Compuestos - o sus sales farmacéuticamente activas -conformes a la reivindicación 1 a 10, para su ulilización como medicamenío. 12.= Compuesíos - o sus sales farmacéulicamenle activas -conformes a la reivindicación 1 a 10, para producción de un medicamenío con acción aníiproliferaníe. 3.= Preparados farmacéulicos que coníienen como sustancia activa uno o varios compuestos de la fórmula general (1 ) o (1A) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10 o sus sales fisiológicamente acepíables, evenlualmenie en combinación con sustancias adyuvantes y/o de soporte. 14.= Uso de compuestos de la fórmula general (1 ) o (1 A) conforme a la reivindicación 1 a 10 para la producción de un medicamenío para el íraíamienío y/o prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y auloinmunes. 15.= Preparación farmacéulica que abarca un compueslo de la fórmula general (1 ) o (1A) conforme a la reivindicación 1 a 10 y al menos otra sustancia activa ciloslática o citotóxica, diferente de la fórmula (1 ) o (1A), eventualmente en forma de sus tautómeros, sus rácematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así como eveníualmeníe sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.
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