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MXPA06011890A - Derivados de pirimidina para tratar el crecimiento celular anomalo. - Google Patents

Derivados de pirimidina para tratar el crecimiento celular anomalo.

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Publication number
MXPA06011890A
MXPA06011890A MXPA06011890A MXPA06011890A MXPA06011890A MX PA06011890 A MXPA06011890 A MX PA06011890A MX PA06011890 A MXPA06011890 A MX PA06011890A MX PA06011890 A MXPA06011890 A MX PA06011890A MX PA06011890 A MXPA06011890 A MX PA06011890A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ylamino
methyl
alkyl
dihydro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MXPA06011890A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Joseph Luzzio
John Charles Kath
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06011890(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA06011890A publication Critical patent/MXPA06011890A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula 1 (ver formula) en la que R1-R4 son como se definen en esta memoria. Dichos derivados de pirimidina nuevos son utiles en el tratamiento del crecimiento celular anomalo, tal como el cancer, en mamiferos. Esta invencion tambien se refiere a un metodo para usar dichos compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en mamiferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.

Description

factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar restos de tirosina específicos en proteínas y por lo tanto influyen en la proliferación celular. Otras tirosina-quinasas receptores incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Se sabe que dichas quinasas son expresadas de forma aberrante con frecuencia en cánceres humanos comunes tales como cáncer de pecho, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer de ovario, bronquial o pancreático. También se ha mostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual tiene actividad de tirosina-quinasa, muta y/o es sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como los tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pecho, cabeza y cuello, oseofágico, ginecológico y tiroides.
De acuerdo con esto, se ha reconocido que los inhibidores de las tirosina-quinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, una tirosina-quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones atímicos de un carcinoma de mama humano transplantado que expresa la tirosina-quinasa receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pero no tiene efecto en el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptor del EGF. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de ciertas de tirosina-quinasas receptores, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, en particular del cáncer en mamíferos. Además de las tirosina-quinasas receptores, los inhibidores selectivos de algunas tirosina-quinasas no receptores, tales como FAK (quinasa de adhesión local), Ick, src, abl o serina/treonina-quinasa (p. ej., quinasas dependientes de ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, en particular del cáncer, en mamíferos. FAK también se conoce como la proteína tirosina-quinasa 2, PTK2.
Hay pruebas convincentes que sugieren que FAK, una tirosina-quinasa no receptor, citoplasmática, juega un papel esencial en las rutas de transducción de señales de la matriz celular (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante está asociada con un aumento del potencial metastático de los tumores (Owens et al. 1995, Cáncer Research 55: 2752-2755). También se identificó originalmente la FAK como una proteína de 125 kDa altamente fosforilada en las tirosinas, en las células transformadas por v-Src. Posteriormente se encontró que la FAK era una tirosina-quinasa que se localiza en adhesiones focales, que son puntos de contacto entre células cultivadas y su sustrato subyacente y sitios de intensa fosforilación de tirosinas. La FAK es fosforilada, y por lo tanto, activada como respuesta a la unión en la matriz extracelular (ECM) a las integrinas. Recientemente, los estudios han demostrado que un aumento de los niveles de ARNm de FAK acompañaban la transformación invasiva de tumores, y la atenuación de la expresión de FAK (por el uso de oligonucleótidos antisentido) induce la apoptosis en células tumorales (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413- 418). Además de ser expresada en la mayoría de los tipos de tejidos, se encuentran niveles elevados de FAK en la mayoría de los cánceres humanos, particularmente en metástasis altamente invasivas. También se ha mostrado que diferentes compuestos, tales como derivados de estireno, tienen propiedades inhibidoras de tirosina-quinasa. Cinco publicaciones de patentes europeas, concretamente EP 0566226 A1 (publicada ei 20 de octubre, 1993), EP 0602851 A1 (publicada el 22 de junio, 1994), EP 0635507 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), EP 0635498 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), y EP 0520722 A1 (publicada el 30 de diciembre, 1992), se refieren a algunos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, que tienen propiedades anticancerígenas que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa. Además, la solicitud de patente internacional WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre, 1992), se refiere a algunos compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina-quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anómala. Las solicitudes de patentes internacionales WO 96/16960 (publicada el 6 de junio, 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo, 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto, 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero, 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero, 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina-quinasa, que son útiles para el mismo propósito. Además, la siguiente lista de publicaciones se refieren a compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos que se pueden usar opcionalmente como inhibidores de tirosina-quinasa: WO 03/030909, WO 03/032997, solicitud de patente de EE.UU. n° 2003/0181474, solicitud de patente de EE.UU. n° 2003/0162802, patente de EE.UU. n° 5.863.924, WO 03/078404, patente de EE.UU. n° 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, solicitud de patente de EE.UU. n° 2002/156087, WO 02/102783, y WO 03/063794. La solicitud de patente de EE.UU. de n° de serie 10/734.039, presentada el 11 de diciembre, 2003 (n° de expediente del apoderado PC25339A) se refiere a una amplia clase de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores de quinasa, y más específicamente, inhibidores de FAK. Además, la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 10/733.215, presentada el 11 de diciembre, 2003 (n° de expediente del apoderado PC25937A) se refiere más específicamente a un subgrupo de derivados de pirimidina, es decir, a los que llevan un 5-aminooxindol, que son inhibidores de tirosina-quinasa, y más particularmente, inhibidores de FAK. Los compuestos como estos son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. De acuerdo con esto, son necesarios inhibidores selectivos adicionales de algunas tirosina-quinasas receptores y no receptores, útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, tal como el cáncer, en mamíferos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores de quinasa e inhibidores de la tirosina-quinasa no receptor, FAK, y son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-Ce), -cicloalquilo (C3-C7 -heterociclilo (C2-C9), -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -CO2R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NRl2CONRsR6, y -NR12S02R7; en la que dichos sustituyentes R1 , -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -Oalquilo (Ci-Ce), -Ocicloalquilo (03-07), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR1 CONR5R6, y -NR1 S02R7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; cada R2 es un sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, y - CONR5R6; en la que dichos sustituyentes R2, -alquilo (CrC6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -CO2R12, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en la que dichos restos R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar, opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12 ; R1 y R2 se pueden considerar junto con el(los) átomo(s) ai(los) que está(n) unido(s) para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-Cg), en el que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (d-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-Ce), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2'C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R12 , y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) -arilo (Ce-Cío) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-Ce), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (Ci-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(C -C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(C -C6)), N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -0-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(Ce-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(CrC9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-C 0), -(CO)O-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquilo(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-Ce), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), -SO2CF3, -SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, -S02N(alquilo(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-Ce)), S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -arilo (C6-Ci0) o -heteroarilo (C1-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; (c) -cicloalquilo (C3-Cio), -heterociclilo (C2-C9), y -alquiI(Ci-C6)-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquiio(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-Cio), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(CrC6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicioalqu¡lo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-c¡cloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (CrC6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquiIo(C3-Ci0), -(CO)-ar¡lo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), . -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-C6), -S02-alquilo (Ci-C6), -S02-cicloalquilo(C3-Ce), -SO2CF3, -S02NH2, -S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), S02N(alquilo(Ci-C6))2, -S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(Ci-C6)-heterociclilo(C2-Cg) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; d) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-Ci0), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (Ci-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci- C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -O-SO2-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterocicIilo(C2-C9), -(CO)O-heteroarilo(Ci-Cg), -(CO)-alquil(CrC6)-0-alquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-cicloalquilo(C3-C6), -S02CF3 -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alquilo, -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2,-S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloal-quilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en los que dicho -alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR 2; y en la que cada sustituyente, resto o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (d-Cg), -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-Oalquilo(Ci-C6 ), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9); en los que dichos sustituyentes de R4 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y - heterociclilo (C2-C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo (Ci-C ), -CN, -NR5R8, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -S02NRsR5, -NR12S02R7, -S02R7 y -CONR5R8; en los que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-Cio), -heteroarilo (C1-C9), -COR12 y -SO2R12; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (Ci-Cg), -COR12 y -SO2R12 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NH-alquilo (Ci-C6), -NH-cicloalquilo (C3 -C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-Ci0), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquilo(CrC6))2, -N(cicloalquilo(C3-C7))2, -N(heterociclilo(C2-C9))2, N(arilo(C6-Cio))2, -N(heteroarilo(Ci-C9))2, -Oalquilo (CrC6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -Oarilo (C6-C10), -Oheteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R7, S02NRsR6, NR12S02R7, -S02R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg); R5 y R6 se pueden considerar junto con el(los) átomo(s) al(los) que está(n) unido(s) para formar -heterociclilo (C2-C9), en el que dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, - -NR7R8, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR7R8, -CONR5RB, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7 y dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR 2; R7 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); en el que dichos sustituyentes R7 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR 22, y -Oalquilo (Ci-C6); R8 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (CrC6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (Ce-Cío), y -heteroarilo (Ci-Cg); en el que dichos sustituyentes R8 -alquilo (d- C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R10, -CONH2, -CONHR10, y -CONR10R11, en lo que R10 y R 1 de -CONR10R11 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg); R9 y R 0 son cada uno -alquilo (C1-C6); R11 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6); y R12 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9 -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); en el que dicho sustituyente R12 alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-Cio), y -heteroarilo (C1-C9) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NH-alquilo (Ci-C6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-Cio), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquilo(Ci-C6))2, -N(c¡cloalquilo(C3-C7))2, -N(heterociclilo(C2-C9))2, N(arilo(Ce-Cio))2, -N(heteroarilo(Ci-C9))2, -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -Oarilo (Ce-Cío), -Oheteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula 1 , salvo por el hecho de que se sustituyen uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presenté invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos de la presente invención isotópicamente marcados, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 4C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
Los compuestos de Fórmula 1 de esta invención isotópicamente marcados y sus profármacos, se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los siguientes Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1. Los ácidos que se usan para preparar las sales de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula 1. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amoniaco, o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferior)-amonio y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos, además de los ácidos antes mencionados.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más restos de aminoácidos (p. ej., dos, tres o cuatro) están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados normalmente por los símbolos de tres letras, y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y sulfona de la metionina. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de fórmula 1, mediante el carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Esta invención también abarca compuestos de fórmula 1 que contienen grupos protectores. Un experto en la técnica también observará que los compuestos de la invención también se pueden preparar con algunos grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenamiento, y que se pueden eliminar antes de administrar a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales está descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula 1 (p. ej., enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereómeras y otras mezclas de dichos isómeros. Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma de enol e imina, y la forma de ceto y enamina, y los isómeros geométricos y sus mezclas. Todas dichas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tauíómeros existen como mezclas de un grupo tautómero en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque puede estar descrito sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención también incluye atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros se refiere a compuestos de fórmula 1 que se pueden separar en isómeros con rotación restringida. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas. Un "sustituyente adecuado" se pretende que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anula la actividad biológica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados de manera rutinaria por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan, los grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heterarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=0)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsufonilo y similares. Los expertos en la técnica observarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales. Los ejemplos adicionales de sustituyentes adecuados incluyen los citados en la definición de los compuestos de Fórmula 1 , incluyendo de R1 a R12, como se define en lo que antecede. La expresión "interrumpido con" se refiere a compuestos en los que un átomo de carbono del anillo es sustituido por un elemento seleccionado del grupo que consiste en -(C=0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12. Por ejemplo, si un sustituyente es -arilo (C6-C10) tal como el anillo puede estar interrumpido o sustituido con un heteroátomo para formar el siguiente anillo: de forma que un átomo de carbono del anillo es sustituido por el heteroátomo nitrógeno. Los compuestos de la invención pueden acomodar hasta tres de dichas sustituciones o interrupciones. Como se usa en esta memoria, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en esta memoria (p. ej., alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo alcoxi (C^-Ce), ariloxi (C&-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). La frase "cada uno de dichos alquilo" como se usa en esta memoria, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C1-C6), son más preferidos los alquilo (C1-C4), y los más preferidos son metilo y etilo. Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ce), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Como se usa en esta memoria, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa en esta memoria, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitar, etenilo, -propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (Cedo), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Como se usa en esta memoria, el término "alquinilo" significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen un triple enlace, incluyendo, pero sin limitar, etinilo, propinilo, butinilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ce), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Como se usa en esta memoria, el término "carbonilo" o "(C=0)" (cuando se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto de >C=0 a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo se define de forma equivalente aquí a (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Como se usa en esta memoria, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, ¡ndanilo y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes. Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromáticos normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, ¡midazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-Ce). El término "heterocíclico" como se usa en esta memoria se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S(0)n o NR. Los ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin- -ilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-il y similares; que contienen opcionaimente 1 ó 2 dobles enlaces y opcionaimente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Los heteroátomos nitrógeno, como se usa en esta memoria, se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= se refiere a un doble enlace con nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones de enlace, y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace.
"Realización" tal como se usa en esta memoria, se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros se pueden reconocer de acuerdo con un sustituyente particular, tal como un grupo R1 o R3 específico. Otros subgéneros se pueden reconocer de acuerdo con combinaciones de diferentes sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es hidrógeno y R1 es alquilo (Ci-Ce). Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R3 es hidrógeno. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en -arilo (C6-C10) y -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (Ci-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(CrC6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (C-i-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(COJ-alquiloíd-Ce), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(Ce-Ci0), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)O-ar¡lo(C6-Ci0), -(CO)0-heteroc¡clilo(C2-C9), -(CO)O-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(CrC6), -S02-alquilo(Ci-C6), - S02-cicloalquilo(C3-C6), SO2CF3, S02NH2, S02NH-alqu¡lo(Ci-C6), -SO2NH-c¡cloalquilo(C3-C6), -S02N(alqu¡lo(Ci-C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -arilo (C6-Ci0) o -heteroarilo (C1-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(Ci-C5)-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2l -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(c3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(d-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -O-SO2-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-Cg), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-cic!oalquilo(C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(c¡cloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -cicloalquilp (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(Ci-C6)-heterociclilo(C2-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en - (C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R3 es -alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (CrC6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSCb-alquiloíCrCe), -NHS02-cicloalquilo(c3-C6), -N(alquil(d-C6))(S02-alquilo(CrC6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalqu¡lo(C3-C6)), N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(C1-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -O-SO2-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-Cg), -(CO)-heteroar¡lo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(CrC6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-cicloalquilo(C3-C6), S02CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo(CrC6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -alquilo (C1-C6) está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02l -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12. en los que m es un número entero de 0 a 3 y R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (d-C9), -heterociclilo (C2-C9), O-alquilo (d-Ce), O-cicloalquilo (C3-C7), S02-alquilo(Ci-C6), S02-cicloalquilo(C3-C7), NHS02-alqu¡lo(C -C6), N(alquil(Ci-C6))(S02-alquil(Ci-C6)), N(cicloalquil(C3-C7))(S02-alquilo(Ci-C6-)), N(alquil(Ci-C6)(S02-cicloalquilo(C3-C7)), N(cicloalquil(C3-C7))(S02-cicloalquilo(C3-C7)), OS02-alquilo(Ci-C6), S02CF3> S02NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02NH-cicloalquilo(C3-C7), S02NR5R6, S02N(alquilo(Ci-C6))2, CF3, CO-alquilo(CrC6), CO-cicloalquilo(C3-C7), COCF3, C02-alquilo(Ci-C6), Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula 3 3 en la que B se selecciona del grupo que consiste en: en la que D se selecciona del grupo que consiste en: 20 en los que q es un número entero de 1 a 2 Una realización adicional de la presente invención compuesto de fórmula 5: 5 en la que E se selecciona del grupo que consiste en: en el que R se selecciona del grupo que consiste en -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9) . Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (?-?-?ß), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una realización preferida, R1 es -Oalquilo (?-?-?ß), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1, en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CON R5R6 y -CONR5R8. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), - C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una realización preferida R1 es -S02NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una realización preferida, R1 es -NR12S02R7, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C ), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R', en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R 2. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R', -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -CO2R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (02-06), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-Ce) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (??-?ß), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C1-C6))I -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR', -S02R7, -S02NR,9R8, -NHCOR 2, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12 . La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CON R5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, - alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroclclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR 2, -NR12CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8, y R2 es hidrógeno. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C -C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R 2 ; y R1 es hidrógeno. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (CrC6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-Ce), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, - SR7, -S0R7, -S02R', -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y R1 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -CO2R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-Ce) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y R1 es hidrógeno. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (?-?-?ß), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (Ci-C6). La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (C1-C6). La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterocidilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, . -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (Ci-C6). La invención también contempla compuestos de fórmula 1, en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (d-Ce). Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3--C7), -heterocidilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (Cr Ce).
Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6' opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrCe), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (CrC6). La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12 -NR 2CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo (C1-C6). También se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (CrC6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R 2; y R1 es -alquilo (C1-C6).
Además se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquiÍo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R1, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-Ce) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y R1 es -alquilo (Ci-C6). Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -C02R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquiIo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y R1 es -alquilo (Ci-C6). También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heíerociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Ce), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C1-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y n es 1. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02Ri2, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C-i-Ce); y n es 1.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C-i-Ce); y n es 1. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (d-Ce); y n es 1. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CON R5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (d-Ce); y n es 1. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6' opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 1. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, o -NR 2S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -C0NR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es l También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (CrC6); y n es 1. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2- Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R', -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R es -alquilo (C1-C6); y n es 1. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -C02R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7 en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 1. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C1-C6); y n es 1. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C1-C6); y n es 1. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (CrC6); y n es 1. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), - heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 1. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -SO2R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que Consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (CrC6); y n es 1. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, o -NR 2S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 1. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, ^N-Oíalquiloíd-Ce)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR 2, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-?e) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 1. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -CO2R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (??-?ß), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (d-Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Ce). -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR 2, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y n es 1. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (Ci-Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CON R5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6' opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. También se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R 2; R1 es hidrógeno; y n es 1.
Además se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (Cz-Ce), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es hidrógeno; y n es l . Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 -CO2R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7 en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es hidrógeno; y n es 1. También se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo. que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y n es 2. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (d-C6); y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (Ci-Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterocidiio (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidiio (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidiio (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (d-C6); y n es 2. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocidiio (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicliio (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicliio (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicliio (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 2. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicliio (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR 2, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (d-C6); y n es 2. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -C02R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C ), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7 -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C1-C6); y n es 2. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno " a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R1 es -alquilo (d-Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C1-C6); y n es 2. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (C1-C6); y n es 2. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), - heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CON R5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -SO2R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo (Ci-C6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-Ce) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C-i- C6); y n es 2. Además se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S0 R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C-i-Ce); y n es 2. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -C02R12 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C-i-Ce), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es -alquilo (C -C6); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Ce), -NR5R6, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo (Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (02-?ß) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; y n es 2. La invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrCe), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02Ri2, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 es -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La invención también contempla compuestos de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), y -Oheterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. Una realización de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R es -NR5R6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CON R5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 se selecciona de -SR7, -SOR7, -S02R7, y -S02NR5R6, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, o -NR12S02R7, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. También se proporciona un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-Ce)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7 -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R es hidrógeno; y n es 2.
Además se proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R2 es -cicloalquilo (C3-C7), o -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(CrC6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-Ce) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es hidrógeno; y n es 2. Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula 1, en la que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-Ce), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-Ce), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-Ce) y -alquinilo (C2-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R y R2 se consideran juntos con el(los) átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en un hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, "S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR 2CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R12. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R1 y R2 se consideran junto con el(los) átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en un hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR 2S02R7, en el que dichos restos -alquenilo (C2-Ce) y -alquinilo (C2-Ce) de dicho grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R12. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R1 y R2 se consideran juntos con el(los) átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C1O) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en un hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R12; y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula 1, en la que R y R2 se consideran junto con el(los) átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en un hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en el que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R12; y n es 1. En una realización preferida, R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9); en el que dichos sustituyentes R4 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-Cg)están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo (Ci-C6), -CN, -NR5R6, -OR 2, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los sustituyentes de R4 anteriores no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y en el que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9). En una realización preferida adicional, R4es hidrógeno. Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 , en la que R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido como se ha descrito antes. Son realizaciones específicas de la presente invención compuestos seleccionados de N-(1-Metil-1-fenil-etil)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-4-ilam¡no]-metil}-bencenosulfonamida; 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida; 5-{4-[3-(Trifluoro-metanosulfonil)-bencilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirim¡d¡n-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piper¡d¡n-3-¡lmetil)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidir)-4-ilamino]-metil}-fenii)-metanosulfonamida; 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-i1amino]-metil}-piperidin-1-il)-propionitrilo; 5-{4-[3-(1 , 1 -Dioxo-1 N6-isotiazolidin-2-il)-propilamino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-butil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; Éster de 3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenilo del ácido metanosulfónico; N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-Namino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-Metanosulfon¡l-morfolin-2-¡Imet¡l)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡I-p¡r¡midin-4-¡lamino]-met¡l}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4[(5-Oxo-morfolin-2-ilmeti])-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(4-Metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr??luorometH-p?Yim¡d¡n-4-??amino]-met??}-fen¡l)-metanosulfonam?da; 5-[4-(3-Metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirirnidiri-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Trifluoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-azetidin-3-Nmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometiI-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-¡l)-et¡lam¡no]-5-trifIuorometiI-pir¡midin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-piridin-2-ilmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; Éster de tere-butilo del ácido {2,2-d¡metil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin 4-ilamino]-propil}-carbámico 5-[4-(3-lsopropoxi-prop¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Tetrahidro-piran-4-iImetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}-1,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(2-Etil-but¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Tetrah¡dro-furan-2R-ilmetH)-amino]-5-trifIuorometil-pirimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Tetrahidro-furan-2S-¡lmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-p¡rimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolid¡n-2-¡lmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilam¡no}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-ilmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-¡Iamino}-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetiI)-amino]-5-trifluoromet¡I-pirim¡din-2-¡Iamino}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(2-Metoxi-2-met¡l-propilam¡no)-5-tr¡fluorometi1-pir¡mid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{4[(endo-Biciclo[2 .1]hept-5-en-2-ilmet¡l)-amino]-5-trifluoro-metil-pir¡mid¡n-2-ilamino}- ,3-dihidro-indol-2-ona; Éster de dimetilo del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-5-Ílam¡no)-5-tri7luorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencil)-fosfónico; 5-[4-(3-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡-fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-Etanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-{[4-(Propano-2-sulfonil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Acetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirim 2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4[(4-Propionil-morfol¡n-2-??met¡l)-amino]-5-tr¡fluoromet??-p!r¡mi-din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-{[4-(2,2-Dimet¡l-prop¡onil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-tr¡fluo-rometil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Éster de metilo del ácido 2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-morfolina-4-carboxilico; 5-{4-[(4- etoxiacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Etanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-morfol¡n-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorome-til-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorome-til-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Pirimidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami-no}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(Pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-MetanosuIfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-lsobutiril-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1,2-Dimetil-propilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-¡ndoI-2-ona; 5-[4-(2-Metox¡-1-metil-etilamino)-5-trifIuoromet¡I-p¡rimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1 , 1 -Dioxo-1 N6-isotiazol¡din-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pir¡m¡din-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(3-Met¡lam¡no-propilam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡din-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6-Metanosulfonil-piridin-2-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[3-(1 , 1 -Dioxo-1 , 1 ,6-isot¡azolid¡n-2-il)-bencilamino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1R-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirirn¡din-2-ilamino3-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-lsopropilam¡no-5-tr¡fIuorometil-p¡r¡mid¡n-2-¡lamino)-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2rona; 5-(4R-sec-Butilam¡no-5-tr¡fluorometiI-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4S-sec-Butilammo-5-trifluorometil-pirimidin-2-Namino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metilammo-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-fenil-etilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-Metanosulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorome-t¡l-p¡rimidin-2-iiamino}-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-(4-Propilamino-5-trifluorometil-pirimidín-2-ilam¡no)-1,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidroxi-1 -metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami-no]-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(1-h¡droximetil-propilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-iIam¡-no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5- etanosulfonil-piridin-3-NmetH)-amino]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Pirid¡n-4-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-¡Iamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 ,3-Dimeti1-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-lsopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5-?p????G? ????-??p??^??-4-?3G????]-?G????}-?t?T?3??8?????3?t?^3; 5-[4-(1 S-hidroximet¡l-2-metil-propilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimi-din-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Ciclohex¡l-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-[4-(1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-piri-m¡din-2-¡Iam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-p¡rrolidin-2S-¡lmet¡l)-am¡no]-5-trifIuorome-til-pirimid¡n-2-ilamino}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(3-Metil-t¡ofen-2-¡lmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 -Metanosulfonil-pirrol¡din-3R-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluorome-til-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidroxi-1S-fenil-et¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidrox¡-1S-met¡l-etilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-hidroximetil-propilam¡no)-5-tr¡fIuorometil-pir¡mid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1-Pirimid¡n-4-¡l-etiIam¡no)-5-trifluorometil-p¡r¡midin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(1,1-D¡oxo-tetrahidro-1-t¡ofen-3-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-iiamino]-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{4[(1H-lmidazol-2-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Piper¡d¡n-2-¡l-et¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-ilam¡-no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(lsobuti1-metil-amino)-5-trifluoromet¡l-piY¡mid¡n-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lam¡no)-5-trifIuoro-met¡l-pirim¡d¡n-4-ilamino]-met¡l}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-Etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡lamino)-5-tr¡fluoro-metil-pirimidin-4-¡lamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-Metanosulfonil-bencilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-¡lam¡no]-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-lsopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonam¡da; S^-IÍS^.S.e-Tetrahidro^H-II^'lbipiridinil-S-ilmeti -aminol-S-trifluorometil-p¡r¡m¡din-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometH pirim¡d¡n-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[2R-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-2-¡Iam¡no}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[2S-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometiI-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometiI-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidroxi-1R-metiI-etilamino)-5-trifluorometiI-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1R-hidroximet¡l-2-metil-propilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡mi-din-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1 -Metanosulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2--ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3,5-Dinitro-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenN)-metanosulfonamida; N-lsopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo!-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-4-¡lam¡no]-etil}-metanosulfonamida; 5-[4-(2-Hidrox¡-1-fenil-etilamino)-5-tr¡fIuorometil-pirim¡din-2-ilam¡-no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-Hidroximetil-3-met¡l-butilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-H¡drox¡metil-3-met¡l-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfon¡l-p¡per¡din-2S-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorome-t¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfon¡l-pirrolid¡n-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-p¡rimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(Metil-p¡ridin-2-ilmetil-am¡no)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilami-no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-Metanosulfonil-bencil)-meti1-amino]-5-tr¡fluorometil-pir¡mi-din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Met¡l-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoro-metil-pir¡midin-4-¡lamino]-met¡l}-fenil)-metanosulfonam¡da; 5-[4-(Met¡l^ir¡din-3-¡lmetil-am¡no)-5-trifluorometil-p¡r¡mid¡n-2-¡lami-no]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-metil-am¡no]-5-trifIuoro-metil-pir¡midin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-[4-(Metil-piridin-4-ilmetiI-amino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-Ciciopent¡lamino-5-trifIuorometil-pir¡midin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2,6-Dimetoxi-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 ,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona y 5-[4-(2-lmidazol-1-il-etilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-2-ilam¡-no]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona. Algunas realizaciones preferidas de la invención son compuestos seleccionados de: 5-{4-[(1 -Metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-prop¡l}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetiI)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piperidin-3-ilmetiI)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; N-lsopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirirnidin-4-ilarn¡no3-propil}-metanosulfonarnida; N-Ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-Namino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1- etanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-lsopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-iImetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona; Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndól-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetam¡da; N-Met¡l-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-Namino)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-Hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rim¡d¡n-2-¡lamino}-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoro-meti!-p¡r¡midin-4-¡lam¡no]-metil}-p¡per¡d¡n-1-il)-propion¡trilo; 5-{4-[(1-Metanosulfon¡l-piper¡din-4-¡lmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-2-¡lamino}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanosulfon¡l-morfolin-2-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-2-¡lam¡no}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-aminb]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-p¡rrol¡d¡n-3-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-[4-(3-lsopropoxi-propilamino)-5-tr¡fluorometiI-pirimid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-¡lmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-p¡r¡midin-2-¡lamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-{2,2-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡d¡n-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmet¡l)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Hidroxi-tetrahidro-p¡ran-4-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metanosulfonil-propilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{4-[(1-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; Éster de etilo del ácido 3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-¡lamino]-propiónico; 5-{4-[(1-EtiI-5-oxo-pirrolidin-3-ilmetll)-amino]-5-trifluorometil-p¡rimldin-2-llamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 2,N-Dimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡Iamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-but¡ramida; 2-Metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trlfluorometil-plrimidin-4-ilamlno]-propil}-acetamida; 5-{4-[2-(1-Acetil-piperidin-2-¡l)-etilamino]-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilamino}-1,3-dlhidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Pir¡m¡d¡n-2-il-piperid¡n-3-¡lmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida; N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-¡lamino]-met¡l}-fenil)-metanosulfonamida; N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tnfluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(3-Metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-tn luorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(4metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metil-furan-2-ilmetN)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; Ester de dimetilo del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-H^ 5-{4-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[5-Trifluoromet¡l-4-(2 rifluorometil-bencilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Etanosulfonil-bencilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4[(p¡r¡midinr2-¡lmetil)-amino]-5-tr¡fíuorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(pirazin-2-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirim¡din-2-¡lamino}- ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡midin-4-¡lamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonam¡da; 5-{4-[(p¡ridin-3-ilmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6- etanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-Metanosulfon¡lmetil-tiazol-4-¡lmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡rirn¡d¡n-2-ilam¡no}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡I-pirimid¡n-2-¡lam¡no}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-Met¡l-t¡ofen-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡rim¡din-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(1H-lmidazol-2-¡lmet¡l)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Met¡l-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosuIfonamida; 5-[4-(2-Metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-i!amino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piYimidin-4-iIamino]-metn}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(1 ,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-iImetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-lmidazol-1-N-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metanosulfonil-bencilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(lsocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(Piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(6-MetiI-piridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1H-Benzoimidazol-2-¡l)-et¡lamino]-5-triTluorometil-p¡rimi-din-2-¡lam¡no}-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-Metil-im¡dazo[2,1-b]t¡azol-6-ilmetil)-amino]-5-trifluorome-til-piYimid¡n-2-ilarnino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-4-¡lam¡no]-met¡l}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-(2-Met¡l-6-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-p¡r¡midin-4-ilam¡no]-metil}-fen¡l)-metanosulfonam¡da; N-(3-Metanosu!fon¡lamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-met¡l}-fenil)-met^ y N-Met¡l-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-m La realización preferida de la presente invención se selecciona de 5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indoI-2-ona; Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; 5-{4-[(lsocroman-1-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(Piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡Iam¡no}-1,3-d¡hidro-indol-2-ona; 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-p¡rimi-din-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-piper¡din-3-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometiI-pir¡m¡d¡n-2-¡Iamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifIuorometil-pi-rim¡din-4-ilam¡no]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-Metii-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifIuoro-met¡l-pir¡midin-4-¡lamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-morfoIin-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fIuoromet¡l-pir¡m¡d¡n-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metanosulfonilmet¡l-bencilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡mid¡n-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 -Metanosulfonil-pirrol¡d¡n-3-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo!-5-ilamino)-5-tr¡fluoro-metil-pir¡midin-4-¡lamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-il)-et¡lam¡no]-5-tr¡fIuoromet¡l-pirimidin-2-iIamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanosulfonil-piridin-2-¡lmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-lsopropoxi-propilarnino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-2-iIam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5 4"[(5"Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(Bic¡clo[2.2.1]hept-5-en-2-¡lmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lam¡no}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡midin-4-¡lam¡no]-met¡l}-fenil)-N-metil-metanosulfonam¡da; 5-{4-[(1-MetanosuIfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(6- etanosuIfonil-piridin-2-ilmetN)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metanosulfonil-piridin-3-iImetil)-amino]-5-trifluorometiI-pir¡midin-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metanosulfonil-benci1amino)-5-trifluorometil-pir¡midin-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-P¡r¡midin-2-¡l-p¡perid¡n-3-ilmetil)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1-Metanosulfon¡l-p¡peridin-2-il)-eti!amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1-Metanosulfonil-p¡peridin-2-il)-et¡lamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-i1amino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-d¡hidro-indoI-2-ona; N- et¡l-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-4-ilam¡no]-metiI}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2 -dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino^^ 5-[4-(2-H¡droxi-indan-1-ilam¡no)-5-trifluorometil-pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡no]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmet¡I)-amino]-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-2-¡lamino}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[2-H¡drox¡-2-(1-metanosuIfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; y N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-4-ilam¡no]-metil}-p¡r¡din-2-i1)-metanosulfonam Algunas realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: N-Metil-N-{3-[({metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino})-metil]-fenil}-metanosulfonamida; N-Metil-N-{4-metil-3-[({metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-am¡no})-metil]-fenil}-metanosulfonam N-(5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tri luorometil-pirimidin-4-iIamino]-metil}-fenil)-metanosuIfonamida; N-(3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-iIamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(4-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din-4-¡lam¡no]-met¡l}-fenil)-metanosulfonam¡da; N-(2-Metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(3-Metanosulfonil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(3-Metanosulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(4-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-Met¡l-N-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-4-¡lamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonanriida; 5-{4-[((1S,2R)-2-Hidroxi-ciclohexilmet¡l)-amino]-5-trifIuorometil-pir¡midin-2-¡lamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-((1 R,2S)-2-Hidroxi-¡ndan-1-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-fen¡l-etilamjno)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡m¡din-2-iIamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(3-(Metanosulfonil-metil-am¡no)-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmet¡l)-amino]-5 r¡fluorometil-pirfm¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-tri luoromet¡l-p¡r¡mid¡n-4-¡lam¡no]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; N-(3-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifIuo-romet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-met¡I-metanosulfonamida; 5-{4-[2-((S)-1-Metanosulfon¡l-pirrol¡d¡n-2-¡l)-et¡lamino]-5-trifluo-rometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-H¡droxi-ciclobutilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[2-((R)-1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-il)-et¡lamino]-5-trifluo-rometil-p¡rim¡din-2-¡lam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; N-(2-Fluoro-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonam N-(4-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-met¡l}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; N-Met¡l-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-iiam¡no)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-4-ilamino]-metil}-piYid¡n-2-¡l)-metanosulfonamida; N-{2,2-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-N-metil-metanosulfonamida; N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡din-4-ilam¡no]-metil}-p¡ridin-2-il)-metanosulfonamida; N-(2,4-D¡fluoro-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡d¡n-4-ilam¡no]-m 5-[4-((R)-1-Metanosulfon¡l-p¡per¡d¡n-3-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; N-Metil-N-(6-met¡!-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-piridin-2-¡l)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-triTluorometil-pir¡m¡d¡n-4-¡lamino]-metil}-pir¡d¡n-3-¡l)-metanosulfonamida; 5-[4-(1 -Metanosulfonil-piper¡d¡n-4-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[Met¡l-((R)-1-fenil-etil)-am¡no]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-iIamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-Benc¡lamino-5-trifIuoromet¡l-pir¡midin-2-ilamino)-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-(4,6-D¡metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-metanosulfon 5-(4-terc-But¡lamino-5-trifluorometil-piYimidin-2-ilam¡no)-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-[4-((R,5S,6S)-3-Metanosulfonil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-¡lam¡no]-1,3-dihidro-indoI-2-o N-Metil-N-{3-metil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-¡Iam¡no]-butil}-metanosulfonam¡da; N-(6-Met¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pi ¡midm-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfona 5-{4-[(2-Metanosulfon¡l-p¡r¡din-4-ilmet¡l)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Amida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etanosulfónico; N-(3-{Metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino}-propil)-metanosuifonamida; N-(2-{Metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino}-etil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-Metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; " Dimetilamida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etanosulfónico; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirazin-2-il)-metanosulfonamida; Metil-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; (2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-i!amino)-5-tr¡fluoromet¡!-piri-midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; N-Etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hrindol-5-Hamlno)-5-trifluoro-metil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; N-{1,1-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡-fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; N-(5,6-Dimetil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-pirazin-2-il)-N-metil-metanosulfona-mi 5-{4-[((R)-4-Metanosulfonil-morfolin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; (2-{[2-(2-Oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-iIamino)-5-trifluoromet¡l-piri-midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico; 5-{4-[2-((R)-4-Metanosulfon¡l-morfol¡n-3-il)-etilamino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; Metil-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metll}-piridin-2-il)-amida del ácido etanosulfónico; Trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometiI-pirimidin-4-ilam¡no]-propil}-amida del ácido ciclopropanosulfónlco; N-EtN-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosuIfonamida; Metil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡-fluoromet¡l-p¡r¡midin-4-ilamino]-metiI}-fen¡l)-amida del ácido etanosulfónico; EtiI-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; Etil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; N-Etil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-4-ilam o]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; (5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; (3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-iIamino)-5-trifluo-rometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; Metil-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-4ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; Metilamida del ácido 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-etanosulfón¡co; {3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; C-Metanosulfonil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; {2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimi-din-4-ilamino]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; C-Metanosulfon¡l-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-et¡l}-metanosulfonamida; N-Metil-N-(4-met¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonami 5-(4-{[1-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-piperidin-3-¡Imetil]-amino}-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡midin-2-Ham¡no)-1,3-d¡hidro-indol-2-ona; {3-[2-(2-Oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-prop¡l}-amida del ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico; N-Metil-N-(4{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-2-il)-metanos N-Ciclopropil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-4-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-pirazin-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4ilamino]-metil}-piridin-3-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-4-il)-metanosulfonamida; N-Ciclopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di idro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡I-pirimid¡n-4-iIam¡no]-metil}-pir¡d¡n-2-il)-metanosulfonam¡da; N- etil-N-(6-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-piY¡mid¡n-4-ilamino]-met¡l}-p¡raz¡n-2-¡l)-metanosulfonamida; 5-{4-[(2-Metanosulfon¡lmetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Met¡l-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-üam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-^ N-Metil-N-(3-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-pir¡din-2-il)-metanosulfonam N-Metil-N-(5-met¡I-3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-¡lamino]-metil}-pir¡d¡n-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(4-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-piVimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-¡l)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-met¡l-5-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fiuorometil-pirimid¡n-4-¡lam¡no]-metil}-p¡r¡din-3-il)-metanosulfonamida^ N-Metil-N-(5-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-¡lamino]-metil}-pir¡d¡n-2-il)-metanosulfonamida; N-Met¡l-N-(6-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡midin-4-ilamino]-met¡l}-piridin-3-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(5-met¡]-2-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluoromet¡l-pirim¡din-4-ilamino]-metil}-pirim¡din-4-¡l)-metanosulfonami N-Metil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-??am¡no]-metil}-pirid¡n-3-il)-metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(4-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino3-metil}-piridin-3-il)-metanosulfonamW N-MetN-N-(3-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m N-Metil-N-(5-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metiI}-pirimidin-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(6-metil-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil^irimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-3-il)-metanosulfonam N-Metil-N-(6-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-4-il)-metanosulfon N-Metil-N-(5-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m N-Metil-N-(2-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-4-il)-metanosulfonami^ N-Metil-N-(6-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}^iridin-2-il)-metanosulfonamW N-Metil-N-(5-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-pir¡din-4-¡I)-metanosulfonami N-Metil-N-(5-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-4-il)-metanosuIfonamW N-Met¡l-N-(5-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-iIarnino]-metN}-piridin-3-il)-metanosuIfonamida; N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5-iIam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-pirimidin-4-il)-metanosulfon N-Metil-N-(6-met¡l-4-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-¡lam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-p¡rimid¡n-2-¡l)-metanosulfonami N-Metil-N-(2-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-3-il)-metanosu N-Metil-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-p¡rimidin-4-il)-metanosulfonamW N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuoromet¡l-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-pir¡midin-4-il)-metanosulfonam N-Metil-N-(6-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡I-pirimid¡n-4^?am¡no]-metil}-pir¡d¡n-3-il)-metanosulfonam¡da; N-Met¡l-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-p¡rimidin-5-il)-metanosul^^ N-Met¡l-N-(2-metil-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-4-ilam¡no]-met¡l}-pirimidin-4-il)-metanosulfonami N-Met¡l-N-(4-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-¡lamino]-met¡l}-pirimidin-5-¡l)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(5-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pi ¡midin-4-¡lamino]-met¡l}-piraz¡n-2-¡l)-metanosulfonam¡da; N-Met¡l-N-(5-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡m¡din-4-ilamino]-metil}-p¡raz¡n-2-¡l)-metanosulfonam N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-p¡rimidin-5-il)-m N-Metil-N-(3-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡d¡n-4-ilamino]-metil}-piraz¡n-2-il)-metanosulfon y N-Metil-N-(6-metil-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-4-ilamino]-metiI}-p¡rimidin-4-il)-metanos Esta invención también se refiere a un método para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo. En una realización de este método, el crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitar, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una realización, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , que es eficaz para tratar dicho tumor sólido cancerígeno. En una realización preferida el tumor sólido es cáncer de pecho, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, pancreático, de ovario, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular, y de vejiga. En otra realización de dicho método, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitar, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un método de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitar, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitar, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un método para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, combinado con otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos. La invención también contempla una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo en el que la composición incluye un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, y otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos.
Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno, combinado con uno o más agentes antitumorales listados antes. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, presunto síndrome de histoplasmosis ocular, y neovascularización de la retina por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hipercalcemia por tumores metastáticos del hueso, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y algunas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, especie Yersinia, Bordetella pertussis, y grupo A de estreptococos. Esta invención también se refiere a un método (y a una composición farmacéutica) para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anómalo. Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteasa 2 de la matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteasa 9 de la matriz), e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria. Los ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX® (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), y Arcoxia (etoricoxib). Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteasas de la matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre, 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo, 1996), solicitud de patente europea n° 97304971.1 (presentada el 8 de Julio, 1997), solicitud de patente europea n° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre, 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero, 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero, 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto, 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto, 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto, 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio, 1998), solicitud de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio, 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio, 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo, 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre, 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre, 1999), WO 99/29667 (publicada él 17 de junio, 1999), solicitud internacional PCT n° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio, 1998), solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo, 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio, 1999), solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/148,464 (presentada el 12 de agosto, 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero, 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero, 1999), y publicación dé patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio, 1997), todos los cuales se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. Los inhibidores de M P-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que no tienen o tienen poca actividad inhibidora frente a MMP-1. Los más preferidos son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 respecto a las otras metaloproteasas de la matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles combinados con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos citados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxl)-bencenosulfonil]-(1-h¡droxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propión¡co; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosul-fonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonila-mino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propínico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales, solvatos y profármacos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables. También se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1 , inhibidores de VEGF, por ejemplo, SU-1 1248, SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA). Se describen inhibidores de VEGF, por ejemplo, en la patente internacional WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo, 1999), solicitud de patente PCT PCT/IB99100797 (presentada el 3 de mayo, 1999), en WO 95/21613 (publicada ei 17 de agosto, 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre, 1999), patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre, 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre, 1998), patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo, 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo, 1999), patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto, 1998), patente de EE.UU. n° US 6.653.308 (expedida el 25 de noviembre, 2003), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo, 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre, 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio, 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre, 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril, 999), y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero, 1998), todas las cuales se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. of Kirkiand, Washington, USA); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Se pueden administrar combinados con un compuesto de fórmula 1 , inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron). Dichos inhibidores de erbB2 incluyen Herceptin, 2C4, y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en las patentes internacionales WO 98/02434 (publicada el 2 de enero, 1998), WO 99/35146 (publicada e! 15 de julio, 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio, 1999), WO 98102437 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril, 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio, 1995), patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre, 1996), y patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo, 1999), cada una de las cuales se incorpora en esta memoria en su totalidad como referencia. También se describen inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/117.341, presentada el 27 de enero, 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/117.346, presentada el 27 de enero, 1999, las cuales se incorporan ambas en esta memoria en su totalidad como referencia. Otros inhibidores del receptor erbb2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome). Se ha mostrado que otros compuestos diferentes, tales como derivados de estireno, también tienen propiedades inhibidoras de tirosina-quinasa, y algunos inhibidores de tirosina-quinasa se han identificado como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, concretamente EP 0566226 A1 (publicada el 20 de octubre, 1993), EP 0602851 A1 (publicada el 22 de junio, 1994), EP 0635507 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), EP 0635498 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), y EP 0520722 A1 (publicada el 30 de diciembre, 1992), se refieren a algunos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, que tienen propiedades anticancerígenas que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa. Además, la solicitud de patente internacional WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre, 1992), se refiere a algunos compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina-quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anómala. Las solicitudes de patentes internacionales W096116960 (publicada el 6 de junio, 1996), WO 96109294 (publicada el 6 de marzo, 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto, 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero, 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero, 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina-quinasa, que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patentes que se refieren a compuestos anticancerígenos son la solicitud de patente internacional WO 00/44728 (publicada el 3 de agosto, 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de agosto, 2000), y WO 01198277 (publicada el 12 de diciembre, 2001) las cuales se incorporan todas en la presente memoria en su totalidad como referencia. Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la enzima proteína farnesil-transferasa e inhibidores del receptor de tirosina-quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre, 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre, 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero, 2000); 091539930 (presentada el 31 de marzo, 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo, 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto, 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto, 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes provisionales de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre, 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre, 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero, 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre, 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo, 2000). Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. También se puede usar un compuesto de fórmula 1 con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo o cáncer, incluyendo, pero sin limitar, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 asociado al linfocito citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la proteína farnesil-transferasa, por ejemplo, los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa descritos en las referencias citadas en la sección de "Antecedentes", véase antes. Los anticuerpos de CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/1 3.647 (presentada el 23 de diciembre, 1998) que se incorpora en la presente invención en su totalidad como referencia. Un compuesto de fórmula 1 se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descrito en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como el ácido N-(5-L-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutám¡co; inhibidores del factor de crecimiento;inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos, tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o combinados con uno o más de una variedad de agentes anticancerígenos o agentes auxiliares. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con agentes citotóxicos, p. ej., uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarina, SU-1 1248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), y sus combinaciones. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal, p. ej., exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, y sus combinaciones. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o combinado con uno o más productos auxiliares, p. ej., un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o sus combinaciones. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales obtenidos de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina-quinasa, anticuerpos, interferones, y/o modificadores de la respuesta biológica. En relación con esto, a continuación se da una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos de la invención. • Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan, N-óxidos de mostazas nitrogenadas, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apazicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, K -2170, niafosfamida, y mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino; • Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solos o combinados con leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabin, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, TS-1 , melfalan, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmet¡l)-N-metilam¡no]-2-tenoil)-L-glutámico; • Los antibióticos incluyen, pero no se limitan: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirárubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, vairubicina o zinostatina; • Agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestana (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, anti-estrógenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o anti-andrógenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex (4,-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-h¡drox¡-2-metil-3,-(trifluoromet¡l) propionanilida) y sus combinaciones; • Las sustancias antitumorales obtenidas de plantas incluyen, por ejemplo, las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel; • Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxicos incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubcina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etopósido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, y topotecan, y sus combinaciones; • Las compuestos inmunológicos incluyen interferones y muchos otros agentes potenciadores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, ¡nterferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la o interferón gamma-n1. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el melanoma (Corixa), moigramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; • Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de los tejidos, para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanilo, o ubenimex. • Otros agentes anticancerígenos incluyen alitretinoina, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomib. Bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotna, TI-K-286, Velcade, Tarceva, o tretinoina; • Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fénretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, squalamina, ukrain y Vitaxin; • Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero no se limitan, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, u oxaliplatino; • Los derivados de camptotecina incluyen, pero no se limitan.camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarina, y topotecan; • Son inhibidores de la tirosina-quinasa Iressa o SU5416; • Los anticuerpos incluyen Herceptin, Erbitux, Avastin, o Rituximab; • Los ¡nterferones incluyen interferón alfa, interferon alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a o interferón gamma-n1 ; • Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de los tejidos, para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanilo, o ubenimex. y Otros agentes antitumorales Incluyen mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, o tretinoina. "Crecimiento celular anómalo", tal como se usa en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (p. ej., pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o mediante la sobreexpresión de la tirosina-quinasa de un receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activación aberrante de una tirosina-quinasa; (4) cualesquiera tumores que proliferan por tirosina-quinasas de receptores; (5) cualesquiera tumores que proliferan por la activación aberrante de la serina/treonina quinasa; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la serina/treonina quinasa. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las proteína tirosina-quinasas FAK, y por lo tanto están todos adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (p. ej., anticancerígenos), antitumorales (p. ej., eficaces frente a tumores sólidos), antiangiogénesis (p. ej., paran o evitan la proliferación de vasos sanguíneos) en mamíferos, particularmente seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento, de una variedad de trastornos proliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, riñon, vejiga, pecho, gástricos, de ovario, colorrectal, próstata, pancreático, pulmonar, vulva, tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeza y cuello, y otros estados hiperplásicos tales como hiperplasia benigna de la piel (p. ej., psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (p. ej., HBP). Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad frente a una variedad de leucemias y linfoides malignos. En una realización preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, ginecológicos, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, cerebro, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una realización más preferida, el cáncer se selecciona de un tumor sólido, tal como, pero sin limitar, de pecho, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, pancreático, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular, y vejiga. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicadas expresión, interacciones ligando/receptor o activación o señalización aberrantes de sucesos relacionados con diferentes proteínas tirosina-quinasas. Dichos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otros glandulares, macrófago, epitelial, estomacal, y blastocélico, en los que está implicada la función, expresión, activación o señalización aberrante de las tirosina-quinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, que implican tirosina-quinasas tanto identificadas como todavía no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención. Un aspecto particular de esta invención se dirige a métodos para tratar o prevenir un estado que se presenta con una masa ósea baja en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad para tratar un estado que se presenta con una masa ósea baja, de un compuesto de Fórmula I o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a dichos métodos en los que el estado que se presenta con una masa ósea baja es osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática en la infancia, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, periodontitis o crecimiento prostático hacia dentro. Un aspecto particular de esta invención se dirige a métodos para tratar la osteoporosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad para tratar la osteoporosis, de un compuesto de Fórmula I o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención se dirige a métodos para tratar una fractura ósea o una fractura osteoporótica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad para tratar una fractura ósea o para tratar una fractura osteoporótica, de un compuesto de Fórmula 1 , o una sal de dicho compuestos farmacéuticamente aceptable. El término "osteoporosis" incluye osteoporosis primaria, tal como osteoporosis senil, postmenopáusica y juvenil, así como osteoporisis secundaria, tal como osteoporosis debida a hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a uso de corticoides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis, e hipofosfatasemia. El término "tratar", como se emplea en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se emplea en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, asociado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para los usos terapéuticos mencionados, la dosificación variará, por supuesto, con el compuesto usado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferiblemente de 1 mg a 250 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg. La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar usando la ruta sintética indicada en el Esquema 1. Los sustituyentes en el Esquema 1 tienen los mismos significados que los sustituyentes definidos para la fórmula 1.
Esquema 1 Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar partiendo de 5-amino-oxindol (6) y pirimidina (7). La combinación del compuesto 7 con un ácido de Lewis a temperaturas en el intervalo de -15 a 45°C durante un periodo de tiempo de 10-60 minutos, en un disolvente inerte (o mezcla de disolventes), seguido de adición del compuesto 6 y una base adecuada, proporciona después de un periodo de 1-24 h la 4-cloropirimidina intermedia (8) con alto rendimiento. Los ejemplos de disolventes inertes incluyen, pero no se limitan, THF, 1,4-dioxano, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano y 1,2-dicloroetano. Los ejemplos de bases adecuadas usadas pueden incluir, pero no se limitan, (i) bases orgánicas no nucleófilas, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, (ii) bases inorgánicas tales como carbonato potásico o carbonato de cesio, o (¡ii) bases unidas a resinas, tales como P-carbonato. Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen, pero no se limitan, sales de haluro de magnesio, cobre, cinc, estaño o titanio. En la siguiente reacción el producto intermedio 8 se hace reaccionar con una amina de fórmula 9, en forma pura o en presencia de un disolvente inerte (o mezcla de disolventes), a temperaturas en el intervalo de 0 a 150°C, para proporcionar los compuestos de fórmula 1. Opcionalmente, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan, THF, 1,4-dioxano, DMF, N-metil-pirrolidinona, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, DMSO o acetonltrilo. Las bases adecuadas son como las que se han indicado antes. Los compuestos de la presente invención se puede transformar sintéticamente en otros compuestos de la invención por técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Sólo con el propósito de ilustrar y sin limitación, dichos métodos incluyen: a) eliminación de un grupo protector, por métodos indicados por T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wlley y Sons, New York, 1991 ; p. ej., eliminación de un grupo protector BOC con una fuente de ácido, tal como HCI o ácido trifluoroacético. b) desplazamiento de un grupo lábil (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con grupos funcionales tales como, pero sin limitar, una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol, para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente. c) tratamiento de fenil(o fenil sustltuido)-carbamatos con aminas primarias o secundarias para formar las correspondientes ureas como según Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189; d) reducción de alcoholes propargílicos u homopropargílicos o aminas primarias protegidas con N-BOC a los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos por tratamiento con bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio y sodio (Red-Al) como según Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597, o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370; e) reducción de alquinos a los correspondientes derivados de Z-alqueno por tratamiento con hidrógeno gaseoso y un catalizador de Pd, como según Tomassy, B. et al., Synth. Commun. (1998), 28, p1201 f) tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilarilo o cloruro de sulfonilo, para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida; g) amínación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehido o cetona y un agente de reducción adecuado. h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo, para proporcionar el correspondiente carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico. Las aminas de fórmula 9 se puede adquirir y usar directamente, o alternativamente pueden ser preparadas por un experto en la técnica usando transformaciones' químicas habituales. Por ejemplo; las arilalquilaminas o heteroarilalquilaminas se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrogenación catalítica usando catalizadores tales como Pd/C o níquel Raney o por reducción con hidruro de litio y aluminio (véase Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
Los materiales de partida de nitrilo se puede adquirir o se pueden preparar a partir del correspondiente bromuro, yoduro o triflato de arilo/heteroarilo y Zn(CN)2 usando las condiciones de acoplamiento con Pd descritas por Tschaen, D. M., et al., Synthetíc Communications (1994), 24, 6, pp 887-890.
Disolvente Inerte (I Alternativamente, las bencilaminas o heteroarilmetilaminas se pueden preparar haciendo reaccionar el haluro de arilalquilo o heteroarilalquilo y la sal de potasio de (BOC)2NH (referencia) y posterior eliminación de los grupos BOC con ácido.
Las aminas, formas protegidas de aminas, precursores de aminas y precursores de las formas protegidas de aminas de fórmula 9, se pueden preparar combinando el alquino, o estannano de alquenilo, alquenil-borano, ácido alquenil-borónico, éster borónico adecuados, con el bromuro, yoduro o triflato de arilo o heteroarilo adecuado, usando las condiciones de acoplamiento con Pd descritas por Tsuji, J.; Palladium Reagents y Catalysis, John Wiley y Sons 1999 y referencias citadas en éste.
Las aminas adecuadamente protegidas de fórmula 9 se pueden convertir en aminas de fórmula 9 diferentes de acuerdo con métodos familiares para el experto en la técnica, por ejemplo, pero sin limitar: (a) oxidación de un tioéter a un sulfóxido o sulfona. la N-alquilaclón de una sulfanillda se puede lograr por transferencia de fase usando las condiciones descritas por Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp113-114.
Como comprenderán los expertos en la técnica, la transformación química para convertir un haluro o triflato de arilo o haluro o triflato de heteroarilo en una amina aromática o heíeroaromática, se puede llevar a cabo usando las condiciones descritas actualmente en la bibliografía, véase Hartwig, J. F.: "Angew. Chem. Int. Ed." (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; "Acc. Chem. Res.", (1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; "J. Org. Chem.", (2000), 65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L; "Topics in Current Chemistry" (2002), pp131-209 y referencias citadas en estos. Además, como comprenderán los expertos en la técnica, alternativamente, se pueden llevar a cabo las mismas transformaciones químicas de aminación de arilo o heteroarilo en precursores de nitrilo (o amida primaria) que proporcionan aminas de fórmula 5, después de la reducción del nitrilo (o amida). Las aminas protegidas de fórmula 5 se pueden convertir además en diferentes aminas de fórmula 5 de acuerdo con métodos familiares para el experto en la técnica.
La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 se puede determinar por el siguiente procedimiento. Más particularmente, el siguiente ensayo proporciona un método para determinar si los compuestos de fórmula 1 inhiben la actividad de la tirosina-quinasa de la construcción FAK catalítica (410-689). El ensayo es un formato basado en ELISA, que mide la inhibición de la fosforilación de poli-glu-tyr por FAK (410-689). El protocolo del ensayo tiene tres partes: I. Purificación y escisión de His-FAK(410-689) II. Activación de FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA de la quinasa FAKcd MATERIALES: - agarosa Ni-NTA (Qiagen) - columna XK-1 6 (Amersham-Pharmacía) - Imidazol 300 mM - Columna preparativa Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.) - Anticuerpo: Py20 conjugado con HRP anti-fosfotirosina (marcadores de transdupción). - FAKcd: Purificada y activada en el sitio - Sustrato de peroxidasa de micropocillo TMB (Oncogene Research Products #CL07) - BSA: Sigma #A3294 - Tween-20: Sigma #P1379 - DMSO. Sigma #D-5879 - D-PBS: Gibco #14190-037. REACTIVOS PARA LA PURIFICACIÓN: - Tampón A: HEPES 50 mM, pH 7,0, NaCI 500 mM, TCEP 0,1 mM Comprimidos de cóctel de inhibidor de proteasa Complete® (Roche) - Tampón B: HEPES 25 mM, pH 7,0, NaCI 400 mM TCEP 0,1 mM. - Tampón C: HEPES 10 mM, pH 7,5, Sulfato amónico 200 mM TCEP 0,1 mM. REACTIVOS PARA LA ACTIVACIÓN - FAK(410-689): 3 tubos de partes alícuotas congeladas con 150 µ?/tubo para un total de 450 µ? con 1 ,48 mg/ml (660 µg) - His-Src(249-524): solución madre -0,74 mg/ml en HEPES 10 mM, (NH4)2S04 200 mM - tampón de reacción de Src (Upstate Biotech): Tris-HC1 100 mM, pH 7,2, MgCI2 125 mM, MnCI2 25 mM, EDTA 2 mM, Na3V04 250 µ?, DTT 2 mM - cóctel de Mn2+/ATP (Upstate Biotech) MnCI2 75mM ATP 500 µ? MOPS 20 mM, pH 7,2 * Na3V04 1 mM ?-gllcerol-fosfatasa 25 mM EGTA 5 mM DTT 1 mM - ATP: solución madre 150 mM - MgCk: solución madre 1 M -DTT: solución madre 1 M REACTIVOS PARA EL ELISA DE LA QUINASA FAKCD - Tampón de fosforilación: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaC1 125 mM, MgCI248 mM, - Tampón de lavado: TBS + Tween-20 al 0,1%. - Tampón de bloqueo: Solución salina tamponada con Tris, BSA al 3%, Tween-20 al 0,05%, filtrado. - Tampón de revestimiento de placa: Poli-Glu-Tyr 50 mg/ml (Sigma #P0275) en solución salina tamponada con fosfato (DPBS). - ATP: ATP 0,1 M en H20 o HEPES, pH 7. Nota: Tampón de ensayo de ATP: Se prepara como ATP 75 µ? enPBS, de forma que hay 80 µ? en un volumen de reacción de 120 µ? = concentración final de ATP 50 µ?. I. PURIFICACIÓN DE HIS-FAKCD(410-689) 1. Se vuelven a suspender 130 g de pasta celular de baculovirus que contiene la proteína recombinante His-FAKcd4 0-689 sobreexpresada en 3 volúmenes (400 mi) de Tampón A, 2. Las células se lisan con un paso por un microfiuidizador 3. Se separan los restos celulares por centrifugación a 40°C durante 35 minutos a 4.000 rpm en un rotor Sorval SLA-1500. 4. El líquido sobrenadante se transfiere a un tubo limpio, y se añaden 6,0 mi de agarosa Ni-NTA (Qiagen) 5. La suspensión se incuba con un balanceo suave a 40°C durante 1 hora. 6. La suspensión se centrifuga a 700 x g en un rotor de paletas giratorias. 7. El líquido sobrenadante se descarta y las perlas de agarosa se vuelven a suspender en 20,0 mi de Tampón A 8. Las perlas se transfieren a una columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) conectada a un sistema de FPLC®. 9. Las perlas de agarosa se lavan con 5 volúmenes de columna de Tampón A y la columna se eluye con un gradiente por pasos de tampón A que contiene imidazol 300 mM. 10. Se lleva a cabo un intercambio de tampón de las fracciones eluidas al Tampón B 11. Después del intercambio de tampón, se juntan las fracciones y se añade tromina con una relación 1 :300 (peso/peso) y se incuba toda la noche a 13°C para separar el marcador de His N-terminal (His-FAK410-698 - FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)). 12. La mezcla de reacción se vuelve a añadir a la columna de Ni-NTA equilibrada con Tampón A y se recoge el flujo que pasa. 13. El flujo pasado por la columna se concentra a 1,7 mi y se carga directamente en una columna preparativa Superdex 200 HiLoad 16/60 equilibrada con tampón C. La proteína deseada eluye entre 85 - 95 mi. 14. La proteína FAKcd se divide en partes alícuotas y se almacena congelada a -80 C II. ACTIVACIÓN DE FAK 1. A 450 µ? de FAK(410-689) 1 ,48 mg/ml (660 µg) se añade lo siguiente: 30 µ? de His-Src(249-524) 0,037 mg/ml (1 µ?) 30 µ? de ATP 7,5 mM 12 µ? de MgCI2 20 mM 10 µ? de cóctel de Mn2+/ATP (UpState Biotech.) 4 µ? de DTT 6,7mM 60 µ? de Tampón de reacción de Src (UpState Biotech.) 2. La reacción se incuba durante al menos 3 horas a temperatura ambiente En el tiempo to, prácticamente toda la FAK(410-689) está fosforilada una vez. La segunda fosforilación es lenta. En ti2o (t = 120 minutes), se añade 10 µ? de ATP 50 mM. T0 = (Inicio) 90% de la FAK(410-689) fosforilada una vez (1 P04) T43 = (43 min) 65% fosforilada una vez (1 P04), 35% doblemente fosforilada (2P04) T90 = (90 min) 45% 1 P04, 55% 2 P04 T2io = <10% 1 P04, >90% 2 P04 muestra desalinizada 3. Se añaden partes alícuotas de 180 µ? del material desllnizado a la columna de centrifugación de Ni-NTA y se incuba en la columna de centrifugación. 4. Se centrifuga a 10k rpm (microfuga), durante 5 min para aislar y recoger el flujo que pasa a través de la columna (FAK(410-689) activada) y se separa His-Src (capturado en la columna) III. ELISA de la quinasa FAKcd 1. Placas Nunc MaxiSorp de 96 pocilios se revisten con poli-glu-tyr (pGT) con 10 µ9/??a???: Se preparan 10 µ9/??? de pGT en PBS y se hacen partes alícuotas de 100 µ?/pocillo. Las placas se incuban a 37°C toda la noche, el líquido sobrenadante se aspira, las placas se lavan 3 veces con tampón de lavado, y se seca antes de almacenar a 4°C. 2. Se preparan soluciones madre de los compuestos 2,5 mM en DMSO al 100%. Posteriormente las soluciones madre se diluyen 60X de la concentración final en DMSO al 100%, y se diluyen 1:5 en tampón de fosforilación de quinasa. 3. Se prepara una solución de trabajo de ATP 75 µ? en tampón de fosforilación de quinasa. Se añaden 80 µ? a cada pocilio para una concentración final de ATP 50 µ?. 4. Se transfieren 10 µ? de los compuestos diluidos (diluciones seriadas 0,5log) a cada pocilio de la placa de ensayo de pGT, poniendo cada compuesto por triplicado en la misma placa. 5. La proteína FAKcd se diluye sobre hielo a 1:1000 en tampón de fosforilación de quinasa. Se dispensan 30 µ? por pocilio. 6. Nota: Para cada lote de proteína se debe determinar previamente la linearidad y la dilución de proteína. La concentración de enzima seleccionada debería ser tal que la cuantificación de la señal del ensayo fuera aproximadamente 0,8-1 ,0 a una DO450, y en el intervalo lineal de la velocidad de la reacción. 7. Se prepara tanto un testigo sin ATP (ruido) como un testigo sin compuesto (señal): 8. (Ruido) una fila blanco de pocilios recibe 10 µ? de compuestos diluidos 1 :5 en DMSO, 80 µ? de tampón de fosforilación (menos ATP) y 30 µ? de solución de FAKcd. 9. (Señal) Los pocilios testigo reciben 10 µ? de DMSO diluido 1 :5 (menos compuesto) en tampón de fosforilación de quinasa, 80 µ? de ATP 75 µ?, y 30 µ?? de enzima FAKcd 1 :1000. 10. La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos con agitación suave en un agitador de placa. 11. La reacción se termina por aspiración de la mezcla de reacción y lavado 3 veces con tampón de lavado. 12. El anticuerpo de fosfo-tirosina conjugado con HRP (pY20HRP) se diluye a 0,250 µg/ml (1 :1000 de la solución madre) en tampón de bloqueo. Se dispensan 100 ul por pocilio, y se incuba con agitación durante 30min a t.a. 13. El líquido sobrenadante se aspira y la placa se lava 3 veces con tampón de lavado. 14. Se añaden 100 µ? por pocilio de solución de TMB a temperatura ambiente para iniciar el desarrollo del color. El desarrollo de color se termina después de aproximadamente 15-30 s por adición de100 µ? de H2SO4 0,09 M por pocilio. 15. La señal se cuantifica por medición de la absorbancia a 450 nm en el lector de microplaca de BioRad o en un lector de microplaca que pueda leer a la DO450. 16. La inhibición de la actividad de la tirosina-quinasa dará como resultado una menor señal de absorbancia. La señal es típicamente 0,8-1,0 unidades DO. Los valores se describen como CI50 , concentración µ?. ELISA BASADO EN CÉLULAS CON FAK INDUCIBLE: PROTOCOLO FINAL Materiales: Placas antl-conejo de cabra de 96 pocilios Reacti-Bind (Pierce Producto 5135ZZ a 115,00 USD) Anticuerpo policlonal de conejo FAKpY397 (Biosource #44624 a 315,00 USD) IgG de conejo ChromePure, molécula entera (Jackson Laboratories #001-000-003 a 60/25 mg USD) Anticuerpo monoclonal de ratón con clon de aFAK 2A7 de UBI (Upstate#05-182 a 289,00 USD) IgG anti-ratón de cabra AffiniPure conjugada con peroxidasa (Jackson Labs #115-035-146 a 95/1,5 mi USD) TBS SuperBIock (Pierce Product#37535ZZ a 99 USD) Albúmina de suero bovino (Sigma #A-9647 a 117,95/100 g USD) Sustrato de peroxidasa TMB (Oncogene Research Products #CL07- 00 mi a 40,00 USD) Ortovanadato sódico Na3V04 (Sigma #S6508 a 43,95/50 g USD) Sustrato MTT (Sigma # M-2128 a 25,95/500 mg USD) Medio de crecimiento: DMEM + FBS al 10%, P/S, Glu, Zeocina 750 µg/ml e higromicina 50 ug/ml (Zeocina InVitrogen #R250-05 a 725 USD y Higromicina InVitrogen #R220-05 a 150 USD) ifepristona InVitrogen # Hl 10-01 a 125 USD Pelet de inhibidor de proteasa sin EDTA Complete® Boehringer Mannheim #1873580, Protocolo basado en células de FAK para la selectividad de fosfoFAKY397 dependiente de quinasa. Procedimiento: Se desarrolló un ensayo basado en células con FAK inducible en formato ELISA para cribar la sustancia química para identificar los inhibidores específicos de tirosina-quinasa. El ensayo basado en células aprovecha el mecanismo del sistema GeneSwitchTM (InVitrogen) para controlar de forma exógena la expresión y fosforilación de FAK y el sitio de autofosforilación dependiente de quinasa en el resto Y397. La inhibición de la autofosforilación dependiente de quinasa en Y397 da como resultado una menor señal de absorbancia a DO450. La señal típicamente es 0,9-1,5 unidades a DO450, y el ruido cae en el intervalo de 0,08 a 0,1 unidades a DO450. Los valores se describen como CI50, concentración µ . El día 1 se hace crecer A431«FAKwt en matraces T175. El día anterior al que se lleva a cabo el ensayo con células con FAK, se siembran las células A431»FAKwt en medio de crecimiento en placas de 96 pocilios con fondo en U. Las células se dejan agitar a 37°, CO2 al 5%, durante 6 a 8 horas antes de la inducción de FAK. Se prepara la solución madre de Mifepristona 10 µ? en etanol al 100%. Posteriormente la solución madre se diluye a 10 X de la concentración final en medio de crecimiento. Se transfieren 10 µ? de esta dilución (concentración final de Mifepristona 0,1 nM) a cada pocilio. Las células se dejan agitar a 37°C, CO2 al 5% toda la noche (12 a 16 horas). También se preparan los pocilios testigo sin la inducción por la Mifepristona de la expresión de FAK y fosforilación . El día 2, las placas anti-conejo de cabra se revisten con anticuerpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico 3,5 µg/ml preparado en tampón de TBS SuperBIock, y las placas se dejan agitar en un agitador de placa a temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, los pocilios testigo se puede revestir con anticuerpo de captura testigo 3,5 µg/ml (moléculas de IgG de conejo enteras) preparado en TBS SuperBIock. Se lava el exceso de anticuerpo FAKpY397 3 veces usando tampón. Las placas revestidas con anti-FAKpY397 se bloquean con 200 µ? por pocilio de BSA al 3%/tampón de bloqueo con Tween al 0,5% durante 1 hora a temperatura ambiente en el agitador de placa. Mientras se bloquean las placas, se preparan soluciones madre de los compuestos 5 mM en DMSO al 100%. Posteriormente las soluciones madre se diluyen de forma seriada a 100X de la concentración final en DMSO al 100%. Se hace una dilución 1 :10 usando la solución 100X en el medio de crecimiento, y se transfieren 10 µ? de las diluciones de compuesto adecuadas a cada pocilio que contiene células con FAK inducido o testigo A431 no inducidas, durante 30 minutos a 37°C, CO2 al 5%. Se prepara el tampón de lisis RIPA (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, NP-40 al 1%, desoxicolato-Na al 0,25%, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, NaF 1 mM, y un pelet de inhibidor de proteasa sin EDTA Complete® por 50 mi de solución. Al final de 30 minutos de tratamiento con compuesto, el compuesto se quita lavando 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Las células se lisan con 100 µ?/pocillo de tampón RIPA. De la placa revestida, se quita el tampón de bloqueo y se lava 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Usando un microdispensador automático para 96 pocilios, se transfieren 100 µ? de lisato de células enteras (de la etapa 6) a las placas revestidas con FAKpY397 anti-conejo de cabra para capturar las proteínas fosfoFAKY397. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Las proteínas no unidas se quitan lavando 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se prepara anticuerpo de detección de aFAK de UBI 0,5 µg/ml (dilución 1:2000) en BSA al 3%/tampón de bloqueo con Tween al 0,5%. Se dispensan 100 µ? de solución de aFAK de UBI por pocilio y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se quita el exceso de anticuerpo aFAK de UBI lavando 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se preparan 0,08 µg/ml (dilución 1 :5000 ) de anticuerpo anti-ratón conjugado con peroxidasa secundario (Anti-2MHRP). Se dispensan 100 µ? por pocilio de la solución de anti-2MHRP y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se quita el exceso de anticuerpo anti-2MHRP lavando 3 veces con tampón de lavado TBS-T . Se añaden 100 µ? por pocilio de solución de sustrato TMB a temperatura ambiente para permitir el desarrollo de color. La reacción de TMB se termina con 100 µ? por pocilio de solución de parada de TMB (H2SO4 0,09 M) y la señal se cuantifica por medición de la absorbancia a 450 nm en el lector de microplaca BioRad. SE INCORPORAN COMO REFERENCIA EN LA PRESENTE LOS ENSAYOS ADICIONALES DE CÉLULAS CON FAK DEL N° DE EXPEDIENTE DEL APODERADO PC11699 DE PFIZER TITULADO "ENSAYO DE CÉLULAS CON QUINASAS DE ADHESIÓN FOCAL INDUCIBLES". En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen una actividad in vitro cuando se determina por un ensayo de quinasa, p. ej., tal como el que se describe en esta memoria, que es menor que 500 nM. Preferiblemente, los compuestos tienen CI50 menores que 25 nM en el ensayo de quinasa, y más preferiblemente menor que 10 nM. En una realización preferida adicional, los compuestos presentan una CI50 en un ensayo basado en células con FAK, p. ej., tal como el que se describe en esta memoria, menor que 1 µ?, más preferiblemente menor que 100 nM, y lo más preferiblemente menor que 25 nM. Además también, el(los) siguiente(s) ensayo(s) se puede(n) usar para evaluar la capacidad de un compuesto de la presente invención para inhibir la osteoporosis y/o pérdida de masa ósea, como se ha descrito antes. (1) Efecto del compuesto de ensayo en el peso corporal. Composición corporal v densidad ósea en la rata hembra ovariectomizada e intacta vieja Este ensayo se puede usar para ensayar los efectos de un compuesto de ensayo en un modelo de rata hembra ovariectomizada (OVX) o intacta vieja. Protocolo del estudio Ratas hembra Sprague-Dawley son operadas en falso u OVX a los 18 meses de edad, mientras que un grupo de ratas es necrosado el día 0 para servir como testigo de los valores iniciales. Un día después de la cirugía, las ratas son tratadas con vehículo con compuesto de ensayo. El vehículo o compuesto de ensayo se administra dos veces a la semana (martes y viernes) por inyección subcutánea (s.c), administrándose el compuesto de ensayo con una dosis media de 10 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (10 mg/kg/día). Se administra a todas las ratas inyección s.c. de 10 mg/kg de calceína (Sigma, St. Lpuis, MO) para el marcador óseo fluorescente, 2 y 12 días antes de la necropsia. El día de la necropsia, se pesan todas las ratas tratadas con anestesia de ketamicina/xilazina y se someten a absorciometría de rayos X de doble energía (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waitam, MA) equipado con software de barrido corporal entero de rata para la determinación de la masa corporal magra y grasa. Las ratas son necrosadas, después se hace la autopsia y se obtiene sangre por pinchazo cardiaco. La metafisis femoral distal y eje femoral de cada rata se analizan por tomografía computerizada periférica cuantitativa (TCCp), y se determinan el contenido mineral óseo volumétrico total, trabecular y cortical, y la densidad.
Análisis por tomografía computerizada periférica cuantitativa (TCCp): Los fémures estirpados se escanean por una máquina de rayos X de TCCp (Stratec XCT Research M, Noriand Medical Systems, Fort Atkinson, WL) con software versión 5.40. Se toma una sección transversal de 1 milímetro (mm) de grosor de la metafisis del fémur, a 5,0 mm (metafisis femoral proximal, un sitio de hueso reticular principal) y 13 mm (ejes femorales, un sitio de hueso cortical) proximal desde el extremo dista), con un tamaño de vóxel de 0,10 mm. El hueso cortical se define y analiza usando un modo de contorno 2 y modo cortical 4. Se usa un ajuste del umbral exterior de 340 mg/cm3 para distinguir el eje cortical del tejido blando y un umbral interior de 529 mg/cm3 para distinguir el hueso cortical de la superficie endocortical. El hueso trabecular se determina usando el modo de piel 4 con un umbral de 655 mg/cm3 para distinguir el hueso (sub)cortical del reticular. Se usa una piel concéntrica adicional de 1 % del hueso reticular definido para asegurar que se elimina el hueso (sub)cortical del análisis. El contenido volumétrico, densidad, y área se determinan tanto para el hueso trabecular como para el cortical (Jamsa T. et al., Bone 23:155-161 , 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone y Mineral Research, 16:765-773, 2001). Histología vaginal : El tejido vaginal se fija y se sumerge en parafina. Se cortan secciones de cinco micrómetros y se tiñen con tinción de azul Alcian. Se lleva a cabo el examen histológico del espesor epitelial luminal vaginal y mucopolisacáridos (células secretadas). Los grupos experimentales para el protocolo son los siguientes: Grupo I: Testigos de los valores iniciales Grupo II: Falso + Vehículo Grupo III: OVX + Vehículo Grupo IV: OVX + Compuesto de ensayo 10 mg/kg/día (en vehículo) (2) Ensayos de curación de fracturas (a)Ensayo de los efectos en la curación de fracturas después de administración sistémica Técnica de fractura: Ratas Sprage-Dawley de 3 meses de edad se anestesian con ketamina. Se hace una incisión de 1 cm en la cara anteromedial de la parte proximal de la tibia o fémur derechos. A continuación se describe la técnica quirúrgica de la tibia. La incisión se lleva a cabo en el hueso, y se perfora un agujero de 1 mm, 4 mm proximal de la cara distal de la tuberosidad de la tibia, y 2 mm medial del reborde anterior. Se lleva a cabo el enclavado intramedular con un tubo de acero inoxidable de 0,8 mm (carga máxima 36,3 N, rigidez máxima 61 ,8 N/mm, ensayado en las mismas condiciones que los huesos). No se lleva a cabo el fresado del canal medular. Se produce una fractura cerrada estandarizada 2 mm por encima de la articulación tibiofibular, mediante la torsión de tres puntos usando unos fórceps ajustables especialmente diseñados con mordaza de extremo romo. Para minimizar el daño del tejido blando, se tiene cuidado de no desplazar la fractura. La piel se cierra con suturas de nailon de monofilamento. La operación se lleva a cabo en condiciones estériles. Se hacen radiografías de todas las fracturas inmediatamente después del enclavado, y se excluyen las ratas con fracturas fuera de la zona diafisea especificada o con clavos desplazados. El resto de los animales se dividen aleatoriamente en los siguientes grupos, con 10-12 animales en cada subgrupo por punto de tiempo, para ensayar la curación de la fractura. El primer grupo recibe diariamente vehículo mediante alimentación por sonda (agua: etanol al 00% = 95 : 5) a 1 ml/rata, mientras que las otras reciben diariamente mediante alimentación por sonda de 0,01 a 100 mg/kg/día del compuesto que se va a ensayar (1 ml/rata) durante 10, 20, 40 y 80 días. Los días 10, 20, 40 y 80, se anestesian 10 - 12 ratas de cada grupo con ketamina y se sacrifican por desangramiento. Se sacan ambos huesos tibiofibulares por disección y se quita todo el tejido blando. Se almacenan los huesos de 5 - 6 ratas por grupo en etanol al 70% para los análisis histológicos, y los huesos de otras 5-6 ratas por cada grupo se almacenan en una solución de Ringer tamponada (+4°C, pH 7,4) para las ' radiografías y el ensayo biomecánico que se lleva a cabo. Análisis histológicos: Los métodos para el análisis histológico del hueso fracturado han sido publicados previamente por Mosekilde and Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Brevemente, se sierra el sitio de la fractura a 8 mm desde cada lado de la línea de fractura, se sumerge sin descalcificar en metacrilato de metilo, y se cortan secciones frontales en un microtomo Reichert-Jung Polycut de 8 µ?? de grosor. Las secciones medio- frontales teñidas con tricromo de Masson (incluyendo tanto la tibia como la fíbula) se usan para visualizar la respuesta celular y tisular a la curación de la fractura con y sin tratamiento. Las secciones teñidas con rojo Sirio se usan para demostrar las características de la estructura de callo y para diferenciar entre hueso fibroso y hueso laminar en el sitio de la fractura. Se llevan a cabo las siguientes mediciones: (1) hueco de la fractura - medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) longitud del callo y diámetro del callo, (3) área del volumen óseo total del callo, (4) tejido óseo por área de tejido dentro del área del callo, (5) tejido fibroso en el callo, y (6) área de cartílago en el callo. Análisis biomecánico: Los métodos para el análisis biomédico han sido publicados previamente por Bak and Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing ¡n Rats. Calcif. Tissue Int. 45:292-297, 1989). Brevemente, se hacen radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Las propiedades mecánicas de la curación de las fracturas se analizan por un procedimiento de torsión de tres o cuatro puntos destructivo. Se determinan la carga máxima, rigidez, energía en la carga máxima, desviación con la carga máxima, y tensión máxima. (b) Ensayo de los efectos en la curación de la fractura después de administración local Técnica de fractura: En el estudio se usan perros beagle hembras o machos de aproximadamente 2 años de edad con anestesia. Se producen fracturas radiales transversas mediante carga lenta y continua en torsiones de tres puntos, como describen Lenehan et al. (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker. D.M.; Wood, F.E.: "Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs". J. Orthop. Res. 3:499-507; 1985). Se pasa un cable por el sitio de la fractura para asegurar la interrupción anatómica completa del hueso. Después, la liberación local de agonistas de prostaglandina en el sitio de la fractura se logra mediante la liberación lenta del compuesto liberado mediante pelets de liberación lenta, o por administración de los compuestos en una formulación adecuada tal como una pasta de solución o suspensión de gel durante 10, 15, ó 20 semanas. Análisis histológico: Los métodos para el análisis histológico del hueso fracturado han sido descritos previamente por Peter et al. (Peter, CP.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. "Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs". J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) and Mosekilde and Bak ("The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description". Bone, 14:19-27, 1993). Brevemente, después de sacrificarlos, se sierra el sitio de la fractura 3 cm a cada lado de la línea de fractura, se sumerge sin descalcificar en metacrilato de metilo, y se cortan secciones frontales de 8 pm de grosor en un microtomo Reichert-Jung Polycut. Las secciones medio-frontales teñidas con tricromo de Masson (incluyendo tanto la tibia como la fíbula) se usan para visualizar la respuesta celular y tisular a la curación de la fractura con y sin tratamiento. Las secciones teñidas con rojo Sirio se usan para demostrar las características de la estructura de callo y para diferenciar entre hueso fibroso y hueso laminar en el sitio de la fractura. Se llevan a cabo las siguientes mediciones: (1) hueco de la fractura - medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) longitud del callo y diámetro del callo, (3) área del volumen óseo total del callo, (4) tejido óseo por área de tejido dentro del área del callo, (5) tejido fibroso en el callo, y (6) área de cartílago en el callo. Análisis biomecánico: Los métodos para el análisis biomédico han sido publicados previamente por Bak and Andreassen ("The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats". Calcif. Tissue Int. 45:292-297, 1989) y Peter et al. (Peter, CP.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. "Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs". J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996). Brevemente, se hacen radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Las propiedades mecánicas de la curación de las fracturas se analizan por procedimientos de torsión de tres o cuatro puntos destructivos. Se determinan la carga máxima, rigidez, energía en la carga máxima, desviación con la carga máxima, y tensión máxima. La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo el(los) "compuesto(s) activo(s)") se puede llevar a cabo por cualquier método que permite el suministro de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluye administración por vías oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal.
La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se va a tratar, la gravedad del trastorno o el estado, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y del criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos pueden ser más adecuadas dosificaciones por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día. El compuesto activo se puede aplicar en una terapia solo, o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclófosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como el ácido N-(5-L-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazol¡n-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos, tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-h¡droxi-2-metiI-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema, o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéuticamente convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, se pueden incluir otros medicamentos o agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales agentes de sabor, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para la administración oral pueden utilizarse comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico junto a diferentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para la formación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse en cápsulas de relleno de gelatina blandas y duras. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lacosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosos o elixires para la administración oral, el compuesto activo en éstos puede combinarse con diferentes agentes edulcorantes o agentes de sabor, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de estos. Se conocen métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o pueden ser evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuación ilustran con más detalle y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar dichos compuestos. Hay que entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, salvo que se indique lo contrario, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, salvo que se indique lo contrario, existen en forma de una mezcla racémica de diastereoisómeros. Se pueden obtener enantiómeros/ distereoisómeros individuales por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se hace referencia a la cromatografía de HPLC en las siguientes preparaciones y ejemplos, las condiciones generales usadas, salvo que se indique lo contrario, son las siguientes: La columna usada es una columna ZORBAX® RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de150 mm de longitud y 4,6 mm de diámetro interior. Las muestras se hacen correr en un sistema Hewlett Packard-1100 system. Se usa un métodos de gradiente de disolvente que va de acetato amónico al 100 por cien /tampón de ácido acético (0,2 M) a acetonitrilo al 100 por cien en 10 minutos. Después el sistema se desarrolla en un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100 por cien durante 1 ,5 minutos y después solución de tampón al 100 por cien durante 3 minutos. El caudal a lo largo de este periodo es constante a 3 ml/minuto.
EJEMPLOS Métodos generales: Preparación de 5-nitro-oxindol: A una solución de oxindol (26 g) en 100 mi de ácido sulfúrico concentrado a -15°C, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (8,4 ml).Se prestó especial atención para mantener la temperatura de reacción a -15°C. Después de completar la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos y después se vertió en hielo-agua. Se formó un precipitado amarillo que se aisló por filtración para proporcionar 34 gramos (98%) de 5-nitro-oxindol. Preparación de 5-amino-oxindol (2): A una solución de 5-nitro-oxindol (25 g) en 120 mi de dimetilacetamida en una botella Par, se añadió Pd/C al 10% (0,5 g). La mezcla se hidrogenó (2,8 kg/cm2 de H2) durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se diluyó con éter etílico (2 litros) para proporcionar el 5-amino-oxindol (10,5 g; 50%). Preparación de 2.4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (3): Se cargaron 5-trifluorometiluracilo (250 g, 1,39 moles) y oxicloruro de fósforo (655 mi, 6,94 moles, 5 equiv.) en un matraz de 4 bocas de 3 litros, equipado con un agitador superior, un refrigerante de reflujo, un embudo de adición y un termopar interno. El contenido se mantuvo en atmósfera de nitrógeno cuando se añadió en una porción ácido fosfórico concentrado (al 85% en peso, 9,5 mi, 0,1 equiv.) a la suspensión, dando como resultado una reacción exotérmica moderada. Después se añadió gota a gota diisopropiletilamina (245 mi, 1 ,39 moles, 1 equiv.) en 15 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción alcanzara 85-90°C al final de la adición. Al final de la adición de la amina, la mezcla de reacción era una solución naranja claro homogénea. Se inició el calentamiento y la solución naranja se mantuvo a 100°C durante 20 horas, momento en el que el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que se había consumido el material de partida. Se quitó el calentamiento externo y el contenido del matraz se enfrió a 40°C y después se añadió gota a gota a una mezcla enfriada de HCI 3 N (5 litros, 10 equiv.) y éter dietílico (2 litros), manteniendo la temperatura del recipiente de inactivación entre 10 y 15°C. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con éter etílico (1 litro). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua hasta que los lavados fueron neutros (lavados 5 x 1 ,5 litros), se secaron con MgS0 y se concentraron para proporcionar 288 g (95% de rendimiento) de un aceite amarillo-naranja claro de 96% de pureza (HPLC). Este material se puede purificar más por destilación (p.e. 109°C a 79 mm de Hg). Preparación de la 5-(4-Cloro-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilamino)-1.3-dihidro-indol-2-ona (4): A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina (214,8 g; 0,921 moles) en DCE/tBuOH 1 :1 (1,240 litros) se añadió solución de cloruro de cinc en éter etílico 1 M (1 eq.; 0,921 litros). Después de 0,5 horas, se añadió 5-amino-oxindol (124 g; 0,837 moles) seguido de trietilamina (129,4 mi; 0,921 moles) manteniendo la temperatura a 25°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche, y después se concentró y el producto se trituró en metanol para dar un sólido amarillo (224,3 g; 82%). RMN 1H (DMSO-de> 400 MHz) 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (s ancho, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H). RMN 3C (DMSO-d6, 100 MHz) 177,0, 161 ,3, 158,7 (ancho), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (c, J = 268 Hz), 121 ,0, 118,7, 111 ,2 (c, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; HPLC tiempo de retención: 5,759 min. LRMS (M+) 329,1, 331 ,1. Ejemplo 1 5-f4-(R-1-fenil-etilamino 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilaminol-1.3-dihidro-indol-2-ona A una solución de DCE/alcohol t-BuOH 1 :1 (relación 1:1 , 4 mi)* y 5-(4-cloro-5-trifluorometil-pir¡md¡n-2-ilam¡no)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0,15 g; 0,456 mmoles) se añadió (R)(+) alfa-fenetil-amina (0,071 mi; 0,547 mmoles) y diisopropil-etil-amina (0,081 mi, 0,456 mmoles). La solución resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ~10 mi de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 seguido de la adición de 0,5 g de MP-carbonato. La mezcla resultante sé agitó, filtró, concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (relación de cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 97:2,8:0,3). El compuesto del título deseado se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,021 g; 11 %). HPLC tiempo de retención: 6,46 min. LRMS (M+) 413,4 Los siguientes compuestos de la invención se prepararon calentando cloropirimidina (4) con una amina adecuada como en el Ejemplo 1. Las aminas usadas en estas reacciones se obtuvieron en el comercio y se usaron como se recibieron, o alternativamente se pudieron preparar por métodos sintéticos comunes para aminas conocidas por los expertos en la técnica. Salvo que se indique lo contrario, los compuestos que tienen centros quirales se prepararon en forma de mezclas racémicas.
TABLA 1. COMPUESTOS PREPARADOS POR EL MÉTODO DEL EJEMPLO 1 HPLC Tiempo Datos de Nombre del compuesto de retención EM (M+H) (min) N-(1-Met¡l-1-fenil-et¡l)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]- 6,46 597,5 metilj-bencenosulfonamida 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5- trifluoromet¡l-pirim¡din-4-¡lam¡no]-met¡l}- 4,87 479, 1 bencenosulfonamida 5-{4-[3-(Tr¡fluoro-metanosulfonil)-bencilamino]-5- trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol- 6,35 532,1 2-ona 5-{4-[(P¡perid¡n-3-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil- 3,74 407,3 pirim¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metanosulfonil-p¡per¡din-3-ilmetil)-amino]- 5-trifluoromet¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡Iamino}-1,3-dih¡dro-indol- 5,21 485,2 2-ona N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5- trifluorometil-pir¡mid¡n-4-ilam¡no]-metil}-fenil)- 5,22 493,3 metanosulfonamida 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rimid¡n-4-¡lamino]-met¡l}- 4,92 474,3 p¡per¡d¡n-1 -il)-prop¡onitrüo 5-{4-[3-(1 ,1-Dioxo-1 N -¡sot¡azolid¡n-2-¡l)- prop¡lam¡no]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-¡lamino}- 4,89 471 ,1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-t4-(2- etil-but¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡dín- 6,53 380,3 2-ilam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1- etanosulfon¡l-piperidin-2-ilmet¡l)- amino]-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡mid¡n-2-¡lam¡no}-1 ,3- 5, 17 485,3 dihidro-indol-2-ona N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- trifluorometil-pirim¡d¡n-4-ilamino]-etil}- 4,38 431 ,2 metanosulfonamida N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-¡lamino)-5- tr¡fluoromet¡l-p¡r¡midin-4-¡lamino]-butil}- 4,78 459,3 metanosulfonamida 5-{4-[(1-Metanosulfonil-p¡perid¡n-4-ilmetil)-amino]- 5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro- 5,22 485,3 indol-2-ona N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-4-ilamino]-et¡l}- 4,81 445, 1 metanosulfonamida Éster de 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-¡lam¡no]-met¡l}- 5,67 494, 1 fenilo del ácido metanosulfónico N-{3-t2-(2-Oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5- tr¡fluorometil-p¡rim¡d¡n-4-ilamino]-propil}- 4,58 445,1 metanosulfonamida 5-{4-[(4- etanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-cii'hidro-inclol-2- 4,87 487,2 ona N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lam¡no)-5-tr¡fiuorometil-p¡r¡m¡din-4-ilamino]-metil}- 5,29 511 ,1 fenil)-metanosulfonamida 5-{4-[(5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil- 4, 12 423,3 pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona N-(4-Wletoxi-3-{l2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5,38 523,2 fenil)-metanosulfonamida N-(4-Metil-3-{[2-(2-oxo-2l3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-5-trffluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5,30 507,2 fenil)-metanosulfonamida 5-[4-(3-Metanosulfoniimetil-bencilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2- 5, 14 492,2 ona 5-{4-[(4-TrifIuoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5- trifluorometil-pirimidi'n^-ilaminoJ-I .S-dihidro-indol^- 5,64 505,1 ona 5-{4-[(1-Metanosulfonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2- 4,76 457,2 ona N- etil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2I3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,66 521 ,3 fenil)-metanosulfonamida 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluoramet¡l-pir¡mid¡n-2-iIamino}-1,3-d¡hidro-¡ndol-2- 4,97 471 ,2 ona N-Metil-N-ÍS-P^-oxo^.S-dihidro-IH-indol-S- ¡lamino)-5-trifluoromet¡l-p¡rim¡din-4-ilamino]-prop¡l}- 5,02 459,2 metanosulfonamida 5-{4-[2-(1- etanosulfonil-piper¡d¡n-2-il)-et¡Iam¡no]-5-trifIuoromet¡l-p¡rimidin-2-¡lam¡no}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2- 5,71 499,4 ona 5-{4-[(4-Metanosulfonil-piridin-2-ilmet¡l)-am¡no]-5-trrfluorometi1^irimidin-2-¡lamino}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2- 4,68 479,1 ona Ester de tere-butilo del ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indpl-5-ilamino)-5-trifIuorometil- 7,01 495,0 pirimidin-4-¡lamino]-propil}-carbámico 5-[4-(3-lsopropoxi-prop¡lamino)-5-trifluorometil- 6,27 410,4 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-di idro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metil-piperid¡n-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometi[-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2- 3,71 421 ,0 ¦ ona 5-{4-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡rnidin-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2- 5, 16 408,3 ona 5-[4-(2-Et¡l-butilam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-2- 6,95 394,3 ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(Tetrah¡dro-furan-2R-¡lmet¡l)-am¡no]-5- trifluorometil-p¡r¡mid¡n-2-ilamino}-1,3-dih¡dro-¡ndol-2- 5,30 394,3 ona 5-{4-[(Tetra idro-furan-2S-ilmetil)-am¡no]-5- trifluorometil-p¡rim¡din-2-¡lam¡no}-1 ,3-d¡hidro-indol-2- , 5,30 394,3 ona 5-{4-[(5-Met¡l-furan-2-¡lmetil)-amino]-5-trifluoro- 5,98 404,2 metil-p¡rimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona 5-{4-t(1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-¡lmet¡l)-am¡no]- 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro- 5,08 471 ,3 indol-2-ona 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 7,89 458,3 pirim¡din-2-ilamino}-1 , 3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil- 5,20 473,3 pir¡midin-2-¡lam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-[4-(2-Metoxi-2-metil-prop¡lamino)-5-trifluorometil- 5,87 396,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(endo-Biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilmetil)-ami-no]-5-tr¡fIuorometil-p¡r¡midin-2-¡lam¡no}-1 ,3-d¡hidro- 6,74 416,3 indol-2-ona Éster de dimetilo del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- 5,03 522,2 pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencil)-fosfónico 5-[4-(3-Metil-butilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din- 6,87 380,2 2-ilam¡no]-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluoro- 6,66 422,2 met¡l-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-(4- etox¡-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rimidin-4-ilamino]-metil}- 5,69 537,2 fen¡l)-N-metil-metanosulfonamida 5-{4-[(4-Etanosulfonil-morfolin-2-¡lmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5, 11 501 ,3 2-ona 5-(4-{[4-(Propano-2-sulfonil)-morfol¡n-2-ilmetil]- amino}-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-¡lam¡no)-1 ,3- 5,35 515,2 dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(4-Acet¡l-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluo- 4,43 451 ,2 romet¡l-pirim¡d¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indo)-2-ona 5-{4-[(4-Propionil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡rim¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol- 4,74 465,2 ' 2-ona 5-(4-{[4-(2,2-Dimetil-prop¡onil)-morfo)¡n-2-'ilmet'ii]- am¡no}-5-trifluorometil-pirím¡d¡n-2-¡lamino)-1 ,3- 5,43 493,2 d¡h¡dro-indol-2-ona Éster de metilo del ácido 2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-4-ilam¡no]- 5,04 467,2 metil}-morfolina-4-carboxílico 5-{4-[(4- etox¡acet¡l-morfolin-2-¡lmetil)-am¡no]-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2- 4,44 481 ,2 ona 5-[4-(3-Etanosulfon¡l-benc¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l- 5,36 492,3 pir¡midin-2-ilamino]-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona 5-{4-[(4-Wletanosulfonil-morfolin-2R-ilmetil)-amino]- 5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-2-¡iam¡no}-1 ,3-dih¡dro- 4,84 487,3 ¡ndol-2-ona 5-{4-[(4- etanosulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-am¡no]- 5-trifluorometil-pir¡midin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro- 4,86 487,3 indol-2-ona 5-{4-[(Pir¡mid¡n-2-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l- 4,53 402,3 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-{4-[(Piraz¡n-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometü- 4,42 402, 1 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-triTluorometil-pirimi'din-4-ilamino]-metil}- 5,55 523,3 fenil)-N-metil-metanosulfonamida 5-{4-[(1- etanosulfonil-piperidin-3-ilmet¡l)-amino]- 5-trifluorometil-pirim¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol- 5,17 485,3 2-ona 5-{4-[(4-lsobutiril-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-tr¡fIuorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5,03 479,2 2-ona 5-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡no]-1 ,3-dih¡dro-¡ndol- 6,00 408,2 2-ona 5-[4-(1,2-Dimet¡l-prop¡lamino)-5-tr¡fluorometil- 6,65 380,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Metoxi-1-metil-etilamino)-5-tr¡fluorometil- 5,57 382,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(1,1-D¡oxo-í D°-¡sot¡azol¡din-2-¡l)-et¡lami-no]-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡d¡n-2-ilamino}-1,3-d¡hidro- 4,59 457,3 indol-2-ona 5-[4-(3- etilamino-propilam¡no)-5-tr¡fluorometil- 3,47 381,3 pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Piridin-r3-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil- 4,62 401 ,3 pirimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(6- etanosulfon¡l-p¡ridin-2-¡lmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol- 4,89 479,3 2-ona 5-{4-[3-(1 ,1-Dioxo-1 ,1 ,6-isot¡azol¡din-2-il)-benciIa-mino]-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihi- 5,45 519,2 dro-indol-2-ona 5-[4-(1 R-Fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n- 6,42 . 414,4 2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4-Isopropilamino-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-2- 5,84 352,2 ilamino)-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-(4R-sec-Butilam¡no-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-2- 6,22 366,2 ¡lam¡no)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4S-sec-Butilamino-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2- 6,23 366,2 ilamino)-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-[4-(2-Metilam¡no-etilamino)-5-tr¡fluorometil- 3,29 367,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1S-Fenil-et¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡m¡din- 6,42 414,3 2-ilamino]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 5-{4-[(2-Metanosulfonilmet¡l-t¡azol-4-¡lmetil)- amino]-5-tr'ifluorometil-pirimidin-2-¡lam¡no}-1 ,3- 4,72 499,3 dihidro-¡ndol-2-ona 5-(4-Propilam¡no-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din-2- 5,91 352,2 ilam¡no)-1 ,3-d¡h¡dro-¡ndol-2-ona 5-[4-(2-Hidroxi-1 -metil-etilam¡no)-5-trifluorometil- 4,49 368,2 pirim¡din-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-t4-(1-Hidrox¡metil-propilamino)-5-tr¡fluoromet¡l- 4,85 382,2 pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5- 4-[(5-Metanosulfon¡l-pir¡d¡n-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol- 4,55 479,4 2-ona 5-{4-[(P¡r¡din-4-¡lmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l- 4,49 401 ,2 pirim¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 ,3-D¡metil-butilam¡no)-5-trifluorometil- 6,99 394,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-lsopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din-4-¡lamino]-propil}- 5,12 487,3 metanosulfonamida 5-[4-(1 S-Hidrox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-d¡hidro-indol- 5,23 396,3 2-ona N-ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2, 3-d¡hidro-1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡mid¡n-4-¡lam¡no]-prop¡l}- 6,24 527,2 metanosulfonamida 5-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indo(- 440,4 7,17 2-ona 5-{4-[(1- etanosulfonil-pirrolidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol- 5,07 471 ,2 2-ona 5-{4-[(3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trffluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di idro-indol- 6, 18 420,4 2-ona 5-{4-[(1- etanosulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3- 4,95 471,2 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Hidroxi-1S-fenil-etilamino)-5-trifluorometil- 5,28 430,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Hidroxi-1S-metil-etilamino)-5-trifluorometil- 4,49 368,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 -Hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil- 4,85 382,2 pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-Pirimidin-4-il-etilamino)-5-trifluorometil- 4,84 416,3 pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 , 1 -Dioxo-tetrahidro-1 -tiofen-3-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indo)-2- 4,67 426,3 ona 5-{4-[(1 H-lm¡dazol-2-¡lmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rim¡d¡n-2-ilam¡no}-1,3-dih¡dro-¡ndol- 3,27 390,3 2-ona 5-[4-(2-Piper¡din-2-¡l-etilam¡no)-5-tr¡fluorometil- 3,79 421,4 p¡r¡midin-2-ilam¡no]-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-[4-(lsobutil-metil-amino)-5-trifluoromet¡l- 6,82 380,3 pirimidin-2-Hamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡midin-4-ilamino]-met¡l}- 5,49 507,4 fenil)-metanosulfonam¡da N-Etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5,67 521 ,3 fen¡l)-metanosulfonam¡da 5-[4-(2- etanosulfonil-bencilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-2-¡lam¡no]-1 ,3-d¡hidro-¡ndol- 5,47 478,2 2-ona N-lsopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡midin-4-ilamino]-met¡l}- 5,81 535,3 fenil)-metanosulfonam¡da S^- S^.S.e-Tetrahidro^H-fl ^'lbipiridinil-S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}- 5,79 484,3 1 ,3-dihidro-indo)-2-ona 5-{4-[(1-Pirimidin-2-il-piper¡din-3-¡lmetil)-amino]-5-triTluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol- 6,17 485,3 2-ona 5-{4-[2R-(1-Metanosulfonil-p¡per¡d¡n-2-il)-etilamino]- 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5,70 499,4 2-ona 5-{4-[2S-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-ii)-etilamino]-5-trifluorametil-p¡rim¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2- 5,70 499,4 ona 5-[4-(3-Met¡lsulfan¡l-propilamino)-5-tr¡fluoromet¡l- 5,83 398,2 p¡r¡m¡din-2-ilam¡no]-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona 5-[4-(1 S-Hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)- 5-trifiuorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamino]-1 ,3-dih¡dro- 5,02 428,2 indol-2-ona 5-[4-(2-Hidroxi-1 R-metil-etilamino)-5-tr¡fluorometil- 4,49 368,3 pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona 5-[4-(1 R-Hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-2-ilamino]-1 ,3-d¡hidro-indol- 5,23 396,4 2-ona N-Et¡l-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5- ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-4-ilamino]- 5,31 473,3 prop¡l}-metanosulfonamida 5-{4-[(1- etanosulfon¡l-p¡rrolidin-3R-ilmet¡l)- am¡no]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-¡lamino}-1 ,3- 4,94 471 ,4 dihidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(1S-Hidroximet¡l-propilam¡no)-5-trifluoromet¡l- 4,86 382,3 pir¡mid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-[4-(3,5-D¡n¡tro-benc¡lamino)-5-trifluorometil- 6,04 490,1 pir¡midin-2-¡lam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5- trifluoromet¡l-p¡rimidin-4-¡lamino]-metil}-fenil)- 5,84 493,1 metanosulfonamida N-lsopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-4-ilam¡no]-etil}- 5,37 473,3 metanosu If onam ¡da 5-[4-(2-H¡droxi-1-fenil-etilamino)-5-tr¡fluorometil- 5,29 430,3 p¡rimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(1 R-Hidrox¡metil-3-met¡l-but¡lam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,59 410,4 ¦ 2-ona 5-[4-(1 S-Hidrox¡metil-3-met¡l-but¡lamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-ilam¡no]-1 ,3-d¡h¡dro-indol- 5,59 410,4 2-ona 5-{4-[(1-Metanosulfon¡l-p¡peridin-2S-ilmetil)- amino]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-2-¡lamino}-1 ,3- 5, 16 485,3 dihidrb-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-2R-ilmetil)- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3- 5,08 471 ,3 dihidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(Met¡l-p¡r¡din-2-ilmet¡l-amino)-5-tr¡fluorometil- 5,37 415,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(3-metanosulfonil-bencil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5,66 492,3 2-ona; N- et¡l-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilami- no)-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-4-ilamino]-metil}-fen¡l) 5,63 metanosulfonamida 5-[4-(Metil-p¡ridin-3-ilmet¡l-am¡no)-5-trifluorometil- 5,25 pir¡midin-2-ilamino]-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Wletanosulfonil-piper¡d¡n-3-ilmetil)-met¡l- amino]-5-tr¡fluoromet¡l-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3- 5,69 dihidro-¡ndol-2-ona 2-ona 5-[4-(3-Metanosulfon¡l-benc¡lam¡no)-5-trifluorome- 5, 16 478,2 tii-p¡rimid¡n-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[2-( 1 -Aceti)-piperidin-2-il)-et¡lam¡no]-5-trifluo- ramet¡l-p¡rim¡d¡n-2-¡(am¡no}-1 ,3-d¡hidro-indol-2- 5,22 463,4 ona 5-{4-[2-(1-Propion¡l-piper¡din-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluorometil-p¡r¡mid¡n-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-indol- 5,65 477,4 2-ona 5-{4-[2-(1-Ciclopropanocarbonil-p¡per¡din-2-¡l)- etilam¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3- 5,86 489,4 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(1-lsobutiril-p¡peridin-2-il)-et¡lamino]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡h¡dro-indol- 6,07 491 ,3 2-ona 5-{4-[2-(1-But¡r¡l-p¡per¡d¡n-2-¡l)-et¡lam¡no]-5-trifluorometil-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indo]- 5,99 491 ,4 2-ona 5-{4-[2-(1-Metoxiacetil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5, 19 493,4 2-ona 5-{4-[2-(1-Ciclobutanocarbonil-p¡perid¡n-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3- 6,31 503,4 dihidro-¡ndol-2-ona N- et¡l-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rimid¡n-4-ilamino]-propil}- 4,47 423,3 acetamida N- etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡din-4-iIam¡no]-propil}- 4,89 437,45 propionamida Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida 5,07 449,3 del ácido clicopropanocarboxílico N- etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡mid¡n-4-¡lam¡no]-propil}- 5,24 451 ,3 isobutiramida N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndo!-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-4-¡lam¡no]-propil}- 5,25 451 ,4 butiramida 2-Metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- ¡ndol-5-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirim¡din-4- 4,47 453,3 ilamino]-propil}-acetamida Met¡l-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)- 5-trifluoromet¡l-p¡rim¡d¡n-4-¡lam¡no]-prop¡l}-am¡da 5,48 463,4 del ácido ciclobutanocarboxdico 2,2,N-Tr¡metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol- 5-ilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimid¡n-4-¡lam¡no]- 5,80 465,3 propilj-propionamida 2, N-Dimetil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡m¡din-4-ilam¡no]-propil}- 5,55 465,3 butiramida N- etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-prop¡i}- 5,38 485,3 benzamlda etil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡Iamino)- 5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-4-¡lamino]-propil}-amida 4,91 476,2 del ácido isoxazol-5-carboxílico Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-5-ilamino)- 5-tr¡fluorometil-pir¡mid¡n-4-ilamino]-prop¡l)-am¡da 4,78 494,3 del ácido morfolina-4-carboxílico Metll-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-propil}-amida 5,29 473,3 del ácido etanosulfónico Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida 5,71 487,3 del ácido propano-1-sulfónico 1 , 1 ,3-Tr¡metil-3-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimld¡n-4-ilam¡no]- 5,53 488,3 propilj-sulfonilurea 2,2,2-Tr¡fluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4- 5,80 . 477,2 ilamino]-propil}-acetamida N- etil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}- 4,23 409,2 acetamida N-Metil-N-{2r[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirimid¡n-4-ilamino]-etil}- 4,61 423,2 propionamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del 4,77 435,2 ácido ciclopropano-carboxílico N-Met¡l-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5- ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡mid¡n-4-ilam¡no]-etil}- 4,94 437,2 isobutiramida N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5- ¡lam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimid¡n-4-ilamino]-et¡l}- 4,95 437,2 butiramida 2-Metoxi-N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡nn¡din-4- 4,21 439,2 ilamino]-etil}-acetamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-4-ilamino]-et¡l}-am¡da del 5, 17 449,3 ácido ciclobutanocarboxílico 2,2, N-Tr¡metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol- 5-¡lamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-4-ilamino]-etil}- 5,57 451 ,4 propionamida 2,N-D¡metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5- ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirim¡din-4-ilam¡no]-et¡l}- 5,26 451 ,4 butiramida N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-etil}- 4,80 471 ,3 benzamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino}-etil}-amida del 4,51 462,3 ácido isoxazol-5-carboxílico Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-et¡l}-am¡da del 4,41 480,3 ácido morfolina-4-carboxílico N-l\ZIetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indo[-5- ilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-ilamino]-etil}- 4,77 445,1 metanosulfonamida et¡l-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)- 5-tr¡fluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-etil}-amida del 5,03 459,2 ácido etanosulfónico Met¡l-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-¡lam¡no)- 5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilam¡no]-etil}-am¡da del 5,44 473,3 ácido propano-1-sulfónico 1 , 1 ,3-Trlmetil-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol- -ilamlno)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-etil}- 5,49 474,2 sulfonilurea 2,2,2-Tr¡fluoro-N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro- 1 H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-4- 5,49 463,2 ilamino]-etil}-acetamida -[4-(2-Hidroxi-etilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pirimid¡n- 4,05 354,3 2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimid¡n-2- 5,41 350,3 ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4-C¡clobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,01 364,3 ilamino)-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(1 ,4-Dimetil-pentilamino)-5-trifluoromet¡l- 7,45 408,4 p¡rim¡din-2-ilamino]-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-[4-(3-lmidazol-1-il-prop¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil- 3,77 418,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona -[4-(2-Fenoxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- 6,34 430,3 2-ilamino]- 1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(1-Ciclohexil-etilamino)-5-trifluorometil- 7,61 420,4 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-H¡droximet¡l-2,2-d¡metil-propiIam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,64 410,4 2-ona 5-[4-(1-Wletoximetil-propilamino)-5-trifluorometil- 5,96 396,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(lndan-2-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,78 426,4 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorornetil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-di'hidro-indol- 7, 16 440,3 2-ona 5-(4-Cicloheptilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- 7,21 406,3 ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 4,04 422,3 2-ona Ester de etilo del ácido 4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 5,65 424,2 ilaminoj-butírico 5-I4-(2-Hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡ri-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 3,72 384,2 2-ona 5-[4-(3-Hidroxi-2,2-dimet¡l-propilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡midin-2-ilarnino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,09 396,3 2-ona 5-{4-[(lsocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 6,36 456,3 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(4-Hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1 &-tiofen-3- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-iIamino]-1,3- • 4,42 442,2 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Metoxi-1-metil-etilamino)-5-trifluorometil- 5,58 382,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(trans-4-Metilsulfanil-tetrahidro-furan-3- ¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-¡lam¡no]-1 ,3- 5,37 426,3 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[trans-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)- ciclopentilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,32 488,3 ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(lndan-1-iiamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,86 426,3 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(2-Hidroxi-etilsulfanil)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 4,66 414,3 2-ona -{4-[2-(Piridi'n-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil- 5,20 445,3 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di idro-indol- 5,00 429,3 . 2-ona 5-{4-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3- 5,01 458,2 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1 - et¡l-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡m¡din-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol- 4,60 404,3 2-ona 5-{4-[(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3- 5,93 461 ,2 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-Fenil-3-[1 ,2,4]triazol-1-il-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,24 495,2 2-ona 5-(4-lsobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,12 366,4 ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Ciclohexil-1-hidroximetil-etilamino)-5-trifluorometil-pinmidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 6,41 450,4 2-ona Éster de metilo del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 5,26 396,3 ilaminoj-propiónico 5-(4-Ciclohexilamino-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2- 6,82 392,3 ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(3-H¡droxi-propilamino)-5-trifluorometil- 4,24 368,3 pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(4-Metil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol- 3,54 418,3 2-ona 5-[4-(Tetrahidro-furan-3-ilamino)-5-tr¡fluorometil- 4,89 380,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-[4-(Diciclopropilmet¡l-am¡no)-5-trifluorometil- 6,59 404,3 p¡rimidin-2-¡lamino]-1 ,3-d¡h¡dro-inciol-2-ona 5-{4-[2-(5- etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-etilam¡no]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 4,00 419,3 2-ona 5-[4-(2-Etilsulfanil-etilam¡no)-5-trifluoromet¡l- 5,99 398,3 pir¡mid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Fenox¡-propilamino)-5-tr¡fluoromet¡l- 6,57 444,2 pirim¡d¡n-2-¡lam¡no]- 1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(1-Etil-5-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2- 4,57 435,2 ona 5-(4-{[1-(2-Metoxi-etil)-5-oxo-pirrol¡d¡n-3-ilmet¡l]- am¡no}-5-tr¡fluorometil-p¡r¡midin-2-¡lamino)-1 ,3- 4,44 465,2 di idro-indol-2-ona 5-[4-(Bencidril-am¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2- 7,26 476,2 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-etilam¡no]-5-trifluorometil-pirimidin^-ilamino^l .S-dihidro-indol- 4,90 418,3 2-ona 5-{4-K4- et¡l-1 H-¡midazol-2-ilmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡r¡mid¡n-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol- 3,40 404,2 2-ona 5-{4-[(5-Ciclopropil-1 H-p¡razol-3-ilmet¡i)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-indol-2- 5,00 430,2 ona 5-{4-[2-(4-Metil-t¡azol-5-il)-etilam¡no]-5-tr¡fluoro- 5, 18 435,2 metil-p¡rimid¡n-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[2-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-eti!amino]-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡din-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol- 4,39 454,2 2-ona 5-{4-[(5- etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lmet¡l)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2- 4,25 406,3 ona 5-{4-[(5-Fenil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilmet¡l)-amino]-5-tr¡fiuorometil-pirim¡d¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-¡ndol- 4,92 467,3 2-ona 5-{4-[(1 H-lndol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l- 6, 10 439,3 pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona 5-{4-[(1 ,5-D¡metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirim¡d¡n-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2- 4,77 418,3 ona 5-{4-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 5,77 457,2 p¡r¡midin-2-iiamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 5-{4-[(3-Metil-isoxazol-5-ilmet¡l)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin^-ilaminoJ-I .S-dihÍdro-Índol- 5,02 405,3 2-ona 5-{4-[(4-Wlet¡l-tiazol-2-¡lmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol- 5,12 421 ,2 2-ona 5-{4-[1-(4-Metil-tiazol-2-il)-et¡lamino]-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡din-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-¡ndo)- 5,62 435,2 2-ona 5-{5-Trifluorometil-4-[(1 ,3,5-tr¡met¡I-1 H-pirazol-4- ilmetil)-am¡no]-pirim¡d¡n-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro- 4,95 432,2 indol-2-ona 5-{4-[1 -(2-Metil-tiazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5,69 435,3 2-ona 5-{4-[(3-Metil-imidazo[2, 1 -b]tiazol-6-ilmetil)- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3- 5,03 460,3 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[1 -(5-Metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol- 4,20 419,3 2-ona 5-{4-[1 -(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-i!amino}-1 ,3-dihidro-indoi- 5,02 432,3 2-ona 5-{4-[2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 4,85 432,4 2-ona 5-{4-[2-(4,6-Dimetil-pirimidiri-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5, 17 444,4 2-ona 5-{4-[2-(4-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-etilamino]-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3- 5,88 484,4 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-tiazol-4-il-etilamino)-5-trifluorometil- 5, 18 421 ,3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4-Dimetilamino-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2- 5,60 338,3 ¡lam¡no)-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-p¡rimidin-2-¡l-piper¡din-3-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol- 6,17 485,4 2-ona 5-[4-(lndan-1-¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-2- 6,85 426,3 ilam¡no]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona N-Metil-N-{3-[({met¡l-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol- 5-ilam¡no)-5-trifluorometil-p¡rimidin-4-il]-amino})- 6,08 521 ,3 metil]-fenil}-metanosulfonamida N-Metil-N-{4-metil-3-[({metil-[2-(2-oxo-2,3-di ¡dro- 1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-trifIuorometil-p¡rimidin-4-¡l]- 6,24 535,8 am¡no})-metil]-fen¡l}-metanosulfonamida N-(5- etil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-¡lamino]-metil}- 6,23 507,2 fenil)-metanosulfonamida N-(3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-pirimid¡n-4-ilamino]-metil}- 6,28 507,2 fenil)-metanosulfonam¡da N-(4-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fiuoromet¡l-pir¡midin-4-ilamino]-metil}- 6,12 507,3 fen¡l)-metanosulfonamida N-(2-Met¡l-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fiuorometil-pir¡midin-4-ilam¡no]-metil}- 5,71 507,3 fenil)-metanosulfonamida 5-[4-(3-Metanosulfon¡l-prop¡lam¡no)-5-tr¡fluoro- 4,42 430,4 metil-pirimid¡n-2-ilamino]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona N-Metil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H- indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡mid¡n-4- 5,95 521,2 ilamino]-met¡l}-fenil}-metanosulfonam¡da N-(3-Metanosulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5-tr¡fluorometil- 4,85 586,2 p¡r¡midin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)- metanosulfonamida N- etil-N-(4-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4- 5,87 521 ,3 ¡lamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida N- etil-N-(2-met¡l-6-{[2-(2-oxo-2,3-di idro-1 H- indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-4- 5,86 521 ,3 ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonam¡da N- etil-N-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H- indol-5-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirim¡d¡n-4- 5,97 521,3 ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida 5-{4-[((1S,2R)-2-Hidroxi-ciclohex¡lmetil)-am¡noJ-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 5,56 422,3 2-ona 5-[4-((1 R,2S)-2-H¡drox¡-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,66 442,4 2-ona 5-[4-((S)-1-H¡droximet¡l-2-fenil-et¡lam¡no)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡m¡din-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,54 444,3 2-ona N-(3-(Metanosulfonil-metil-amino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡d¡n- 5,36 614,2 4-ilamino]-metil}-fenil)-N-met¡l-metanosulfonam¡da 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol- 5,2 408,2 2-ona N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-¡lam¡no)-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-4-ilamino]-metil}- 5,26 508,2 p¡r¡din-2-il)-metanosulfonamida N-(3-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometii-p¡rim¡d¡n-4-ilamino]-metil}- 5,86 525,2 fenil)-N-met¡l-metanosulfonamida 5-{4-[2-((S)-1-Wletahosulfonil-pirrol¡din-2-il)-etilam¡no]-5-tr¡fluorometil-pir¡mid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3- 5,32 485,4 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Hidrox¡-cic!obutilmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol- 4,91 394,3 2-ona 5-{4-[2-((R)-1-Metanosulfon¡l-pirrolid¡n-2-¡l)-etilam¡no]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-¡lam¡no}-1 ,3- 5,32 485,4 d¡ ¡dro-indol-2-ona N-(2-Fluoro-6-{[2-(2-oxo-2l3-d'i idro-1 H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimid¡n-4-¡lamino]-metil}- 5,92 525,2 fenil)-N-metil-metanosulfonamida N-(4-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-tr¡fIuoromet¡l-p¡r¡m¡din-4-ilam¡no]-metil}- 5,78 525,3 feniI)-N-metil-metanosulfonamida N- etil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-??3?????)-5-?p????G?G??8???-?? 'p??^?'?-4-??3G??'??]-G?ß???}- 5,17 508,1 piridin-2-il)-metanosulfonamida N-{2,2-Dimet¡l-3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5- ilam¡no)-5-trifluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]- 5,7 487,3 propil}-N-metil-metanosulfonamida N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-¡lamino]-metil}- 5,61 508,2 piridin-2-¡l)-metanosulfonamida N-(2,4-Difiuoro-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol- 5-¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-4-ilamino]- 5,98 543,2 metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida 5-[4-((R)-1-Metanosulfon¡l-p¡peridin-3-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol- 5,24 471,3 2-ona N-Metil-N-(6-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡midin-4- 5,58 522,2 ilamino]-metil}-pirid¡n-2-¡l)-metanosulfonam¡da N-Metil-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pir¡mid¡n-4-ilam¡no]-metil}- 4,79 508,2 pirid¡n-3-il)-metanosulfonamida 5-[4-(1-Metanosulfonil-p¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-d¡h¡dro-indol- 5,26 471 ,2 2-ona 5-{4-[Metil-((R)-1-fenil-et¡l)-amino]-5-trifluoromet¡l- 7,23 428,3 pir¡midin-2-¡lam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-(4-Bencilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6,05 400,3 ilam¡no)-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona N-(4,6-Dimetil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,1 536,3 piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida 5-(4-terc-Butilamino-5-trifluorometil-pir¡midin-2- 6,49 366,2 ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-((1 R,5S,6S)-3-Metanosulfonil-3-aza- biciclo[3, 1 ,0]hex-6-ilamino)-5-trifluorometil- 4,99 469,3 p¡r¡midin-2-ilamino]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona N-Metil-N-{3-metil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 5,7 487,2 ilamino]-butil}-metanosulfonamida N-(6- et¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5,27 508,2 piridin-2-il)-metanosulfonamida 5-{4-[(2- etanosulfonil-piridin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol- 4,79 479 2-ona Amida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]- 4,19 417,1 etanosulfónico N-(3-{Metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino}- 5,07 459,3 propil)-metanosulfonamida N-(2-{ etil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- i!amino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino}-etil)- 4,89 445,3 metanosulfonamida 5-[4-(2- etanosulfonilmetil-bencilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol- 5,38 492,3 2-ona Dimetilamida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 5,09 445,2 ilamino]-etanosulfónico N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol:5- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5,49 509,2 pirazin-2-il)-metanosulfonamida etil-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)- 5,96 521 ,3 amida del ácido etanosulfónico (2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-iiamino]-metil}-fenil)- 6,23 507,2 amida del ácido etanosulfónico -EtH-N-ÍS-ÍP^-oxo^.S-dihidro-I H-indol-S-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil- 5,54 522,2 pirimidin-2-il)-metanosulfonamida N-{1 , 1 -Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]- 5, 18 473, 1 propilj-metanosulfonamida N-(5,6-Dimetil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,31 537,1 pirazin-2-ii)-N-metil-metanosulfonamida 5-{4-[((R)-4-MetanosuIfonil-morfolin-3-i!metil)- amino]-5-tr¡fluoromet¡i-p¡rim¡din-2-am¡no -1 ,3- 4,62 487,2 dihidro-indol-2-ona (2-{[2-(2-oxo-2, 3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5- tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡din-4-ilam¡no]-metil}-fenil)- 6,6 521 ,2 amida del ácido propano-1-sulfónico 5-{4-[2-((R)-4-Metanosulfonll-morfolin-3-¡l)-etilam¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3- 4,99 501 ,1 dihidro-indol-2-ona Metil-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-p¡rimid¡n-4-ilamino]-metil}-piridin-2- ¡l)- 5,64 522,2 amida del ácido etanosulfónico Trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 6,42 513,3 ilamino]propil}-metanosulfonamida Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-am¡da 5,5 485,3 del ácido ciclopropanosulfónico N-Etil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5 94 521 ,2 fenil)-metánosulfonamida etil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2l3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico Etil-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5- trifluoromet¡l-pir¡midin-4-ilam¡no]-metil}-fenil)- 6,22 535 amida del ácido etanosulfónico Etil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,55 549 fenil)-amida del ácido etanosulfónico N-Etil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihídro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-4- 6,27 535,1 . ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida (5- etil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-índol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-metil}- 6,59 521 , 1 fenil)-amida del ácido etanosulfónico (3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,7 521 ,3 fenil)-amida del ácido etanosulfónico etil-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 6,33 535,2 fenil)-amida del ácido etanosulfónico etilamida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]- 4,6 431 ,1 etanosulfónico {3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del 4,87 459,1 ácido etanosulfónico C-Metanosulfonil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil- pirimidin-4- 4 84 523 ilamino]-propil}-metanosulfonamida {2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- tr¡fluorometil-p¡r¡midin-¡lam¡no]-etil}-am¡da del 4,65 445,2 ácido etanosulfónico C-n/letanosulfonil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihjdro-1 H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- 4,62 509 ilam¡no]-etil}-metanosulfonamida N- etil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihldro-1H- indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡mldin-4- 5,63 522,1 ilamino]-met¡l}-p¡r¡din-2-il)-metanosulfonamida 5-(4-{[1-(2,2I2-Trifluoro-acetil)-piper¡d¡n-3-ilmetil3- am¡no}-5-tr¡fluoromet¡l-pirimid¡n-2-ylamino -1 ,3- 6,04 503,1 dihidro-indol-2-ona {3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-4-ilannino]-propil}-amida del 5,56 513,2 ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico N-Metil-N-(4- [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-ilam¡no]-metil}- 5,21 509,3 piridin-2-il)-metanosulfonamida N-ciclopropil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol- 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- ilamino]- 6,01 533,3 metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2l3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- ilamino]-metil}- 4,95 509,2 piridin-2-il)-metanosulfonamida N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamíno -metil}- 5,3 509,4 pirazin-2-¡l)-metanosulfonamida N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-di idro-1H-indol-5- ¡lamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4- ylamino]- 5,54 508,3 met¡l}-p¡rid¡n-3-il)-metanosulfonamida N- etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di idro-1H-indol-5- ¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilam¡no]-met¡l}- 5,55 508,4 piridin-4-il)-metanosu!fonam¡da N-cicloprop¡l-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-ilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡midin-4-¡lamino]- 5,6 534,1 met¡l}-p¡rid¡n-2-il)-metanosulfonamida N- etil-N-(6-met¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H- indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pir¡mid¡n-4- 5,93 523,4 ilamino]-metil}-p¡raz¡n-2-il)-metanosulfonamida 5-{4-[(2- etanosulfonilmet¡l-piridin-3-ilmetil)- amino]-5-trifluoromet¡l-pirim¡din-2-ilamino -1 ,3- 5,4 493,2 dihidro-indol-2-ona N- etil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5- ilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-4-¡lamino]-met¡l}- 4,77 508,2 pir¡din-3-il)-metanosulfonam¡da La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en esta memoria. De hecho, diferentes modificaciones de la invención además de las descritas en esta memoria serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras que acompañan. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía, y otros materiales citados en esta memoria se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1 i o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptable, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NRl2CONRsR6, y -NR12S02R7; en la que dichos sustituyentes R1 , -alquilo (??-?ß), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -Oalquilo (C1-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -CO2R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (CrC6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR5R6 y -CONR5R8; cada R2 es un sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, y -C0NR5R6; en la que dichos sustituyentes R2, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2- C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, y -CONR5R6, están opcionaimente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo(Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(CrCe)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR 2, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos de R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (02-?ß) pueden estar opcionaimente sustituidos con uno a tres grupos R12 ; R1 y R2 se pueden considerar junto con el(los) átomo(s) al(los) que está(n) unido(s) para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-Cg), en el que dicho grupo cíclico está opcionaimente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo cíclico puede estar opcionaimente sustituido con uno a tres grupos R12, y dicho grupo cíclico está opcionaimente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) -arilo (Ce-Cío) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHS02-alqu¡lo(Ci-C6), -NHSO2-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquiIo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (CrC6), -0-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-Ce), -(CO)-alquilo(Ci-Ce), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)O-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquiloíd-Ceí-OalquiloíCrCe), -S02-alquilo (Ci-C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), -S02CF3, -S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, -S02N(alquilo(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dichos -arilo (C6-C 0) o -heteroarilo (CrC9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; (c) -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(d-C6)-heterocicliIo(C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-Cio), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NS02-aIquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloaIquil(C3-C6))(S02-alquilo(CrC6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (d-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(CrC6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)-arilo(C6-Ci0), -(CO)-heterociclilo(C2-Cg), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquiIo(Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-C10), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-C6), -S02-alquilo (CrC6), -S02-cicloalquilo(C3-C6), -S02CF3, -SO2NH2, -S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(d-C6))2, -S02N(alquil(d-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(Ci-C6)-heterociclilo(C2-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; d) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (d-Ce), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-Ci0), -arilo (C6-Ci0), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (Ci-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(C C6))(S02-cicloalqu¡lo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-c¡cloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalqu¡lo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3l -(CO)-c¡cloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heteroc¡clilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(CrC6), -(CO)O-c¡cloalquilo(C3-C10), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterocicl¡lo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-aIquil(Ci-C6)-0-alquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(CrC6), -S02-c¡cloalquilo(C3-C6), -SO2CF3 -SO2NH2, -S02NH(CrC6)alqu¡lo, -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2) -S02N(alquil(Ci-C6))(cicloaiquilo(C3-C6)), -S02N(cicloaIquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -alquilo (Ci-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; y en la que cada sustituyente, resto o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C ), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-Cio), -heteroarilo (C1-C9), -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-Oalquilo(CrC6 ), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9); en el que dichos sustituyentes R4 -alquilo (??-?ß), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo (Ci-C6), -CN, -NR5R8, -OR5, -cicloalquiio (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R12, -S02NRsR5, -NR12S02R7, -SO2R7 y -CONR5R8; en los que dichos R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-c9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquiio (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (C1-C9), -COR12 y -SO2R12; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo (C1-C6), -cicloalquiio (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-Cio), -heteroarilo (C1-C9), -COR12 y -SO2R12 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NH-alquilo (Ci-C6), -NH-cicloalquilo (C3 -C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-Ci0), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquilo(CrC6))2, -N(cicIoalquilo(C3-C7))2) -N(heterociclilo(C2-C9))2) -N(ariIo(C6-Cio))2, -N(heteroarilo(Ci-C9))2, -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -Oariio (Ce-Cío), -Oheteroarilo (Ci-C9), -cicloalquiio (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R7, S02NR5R6, NR12S02R7, -S02R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg); R5 y Re se pueden considerar junto con el(los) átomo(s) al(los) que está(n) unido(s) para formar un -heterociclilo (C2-C9), en el que dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) está opcionaimente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci-C6)), -NR7R8, -OR12, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6) de dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) puede estar opcionaimente sustituidos con uno a tres grupos R7, y dicho grupo -heterociclilo (C2-C9) está opcionaimente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12; R7 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo (CrCe), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (C6-Cio), y -heteroarilo (C1-C9); en el que dichos sustituyentes R7 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C^Cg), -arilo (Ce-Cío), y -heteroarilo (C1-C9) están opcionaimente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR122, y.-Oa!qu¡lo (Ci-C6); R8 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (Ci-Ce), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (Ce-Cío), y -heteroarilo (C1-C9) ; en el que dichos sustituyentes R8 -alquilo (C1- C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-Cio), y -heteroarilo (C1-C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (d-Ce), -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R1°, -CONH2l -CONHR10, y -CONR10R11 en los que R10 y R11 de -CONR10R11 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg); R9 y R 0 son cada uno -alquilo (C1-C6); R11es hidrógeno o -alquilo (C1-C6); y R12 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (d-Cg); en el que dicho sustituyente R12 alquilo (C1-Ce), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C Cg) está opcionalmente sustituido con tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NH-alquilo (CrC6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (Ce-Cío), -NH-heteroarilo (d-Cg), -N(alquilo(Ci-C6))2, -N(c¡cloalquilo(C3-C7))2, -N(heterociclilo(C2-Cg))2, -N(arilo(C6-Ci0))2, N(heteroarilo(Ci-Cg))2, -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-Cg), -Oarilo (C6-Cio), -Oheteroarilo (Ci-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden considerar junto con ios átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-Cg).
2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.
3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en -arilo (C6-C10) y -heteroarilo (d-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(Oalquiio(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-c¡cloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -O-SO2-alquilo(Ci-C6), -0-S02-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(C C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-C10), -(CO)-heteroc¡clilo(C2-Cg), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterocicl¡lo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-C6), -S02-aIquilo(Ci-C6), -S02-c¡cloalquilo(C3-Ce), SO2CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -arilo (C6-Ci0) o -heteroarilo (Ci-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -S-, -O-, -N-, -NH- y -
4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(CrC8)-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil(Ci-Ce)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(d-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), N(cicloalquil(C3-C6))(S02-alqullo(Ci-C6)), -N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -0-S02-alquilo(Ci-C6), -O-SO2-cicloalquilo(C3-C6), -(CO)-alquilo(Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(CrC6), -(CO)0-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CO)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)O-heteroarilo(Ci-Cg), -(CO)-alquil(d-C6)-Oalquilo(CrC6), -S02-alqu¡lo(Ci-C6), -S02-c¡cloalquilo(C3-C6), S02CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Cr C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), -S02N(cicloalqu¡lo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil(Ci-C6)-heterociclilo(C2-Cg) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -SÜ2, -S-, -0-, -N-, -NH- y -NR12.
5. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 es -alquilo (C-i-CeJopcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi.-alquilo (C1-C6), -alquil(Ci-C6)-P(0)(OalquiIo(Ci-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-C6), -NHS02-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo(C1-C6)), -N(alquil(Ci-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquiI(C3-C6))(S02-alquilo(Ci-C6)), N(cicloalquil(C3-C6))(S02-cicloalquilo(C3-C6)), -Oalquilo (Ci-C6), -0-S02-alquilo(CrC6), -0-S02-cicloalqu¡lo(C3-C6), -(CO)-alquilo(C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)-cicloalquilo(C3-Cio), -(CO)-arilo(C6-Cio), -(CO)-heterociclilo(C2-C9), -(CO)-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)0-alquilo(CrC6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)0-arilo(C6-Cio), -(CÓ)0-heterociclilo(C2-C9), -(CO)0-heteroarilo(Ci-C9), -(CO)-alquil(Ci-C6)-Oalquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-cicloalquilo(C3-C6), S02CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), -S02NH-c¡cloalquilo(C3-C6), -S02N(alquilo(Ci-C6))2, S02N(alquil(Ci-C6))(cicloalquilo(C3-C6)), S02N(cicloalquilo(C3-C6))2 y -S02NR5R6, en el que dicho -alquilo (Ci-C6) está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR12.
6.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula 2 2 en la que A se selecciona del grupo que consiste en: en los que m es un número entero de 0 a 3 y R 3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -alquilo (?-?-?ß), -cicloalquilo (C3-C7), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (C1-C9), -heterociclilo (C2-Cg), O-alquilo (Ci-Ce), O-cicloalquilo (C3-C7), S02-alquilo(Ci-C6), S02-cicloalqu'ilo(C3-C7), NHS02-alquilo(Ci-C6), N(alquil(d- C6))(S02-alqu¡I(Ci-C6)), N(cicloaIquil(C3-C7))(S02-alquilo(Ci-C6-)), N(aIquil(Ci-C6)(S02-cicloalquilo(C3-C7)), N(cicloalquil(C3-C7))(S02-cicloalquilo(C3-C7)), OS02-alquilo(Ci-C6), S02CF3l S02NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02NH-cicloalquiIo(C3-C7), S02NR5R6, S02N(alquilo(Ci-C6))2, CF3l CO-alquilo(CrC6), CO-cicloalquilo(C3-C7), COCF3, C02-alquNo(Ci-C6),
7.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula 3 3 en la que B se selecciona del grupo que consiste en:
8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula 4 4 20 en los que q es un número entero de 1 a 2.
9.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula 5 5 en la que E se selecciona del grupo que consiste en: en el que R14 grupo que consiste en -alquilo (C-I-C6), -cicloalquilo (C3-C7), y -heterociclilo (C2-C9), y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9) .
10.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-Metil-N-{3-[({metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-amino})-metil]-fenil}-metanosulfonamida; N-Metil-N-{4-metil-3-[({metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-namino)-5-trifluorometil-pirim¡d¡n-4-i^ N-(5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-triTluoromet¡l-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonarnida; N-(4-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(2- etil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(3-Metanosulfonil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona;. N-Metil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-(3-Metanosulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidm^^ N- etil-N-(4-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonam N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[((1S,2R)-2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-((1R,2S)-2-Hidroxi-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(3-( etanosu!fonil-metil-amino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirirnidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Meti)-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonam N-(3-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pi im¡din-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[2-((S)-1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-5-irifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclobutilmetil)-am ilamino}-1,3-di idro-indol-2-ona; 5-{4-[2-((R)-1-MetanosulfonN-pirrolidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(2-Fluoro-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; N-(4-Fluoro-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡d¡n-4-¡Iamino]-met¡l}-fen¡l)-N-metil-metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trif)uorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-i1)-metanosulfon N-{2,2-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pi imidin-4-i1amino]-propil}-N-metil-metanosulfonamida; N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; N-(2,4-Difluoro-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-^ 5-[4-((R)-1-Metanosulfonil-piperidin-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(6-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonam^ N-Metil-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil^irimidin-4-ilamino]-^ 5-[4-(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[ etil-((R)-1-fenil-etil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; S-Í^Bencilamino-S-triTluorometil-piYimidin^-ilaminoJ-I.S-dihidro-indol-2-ona; N-(4,6-Dimet¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-trtfluorometH-pirimidin-4-nammo]-metfl^^^ 5-(4-terc-But¡lamino-5-trifluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-((1 R,5S,6S)-3- etanosulfonil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{3-met¡l-3-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-butil}-metanosulfonamida; N-(6-Metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lamino]-meti1}-piridin-2-il)-metanosulfonam¡da; 5-{4-[(2-Metanosulfonil-p¡ridin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; Amida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etanosulfónico; N-(3-{ etil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-¡l]-amino}-propil)-metanosulfonamida; N-(2-{Metil-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-4-il]-amino}-etil)-metanosulfonam¡da; 5-[4-(2-Metanosulfon¡lmet¡l-benc¡lam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡r¡mid¡n-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; Dimetilamida del ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-etanosulfón¡co; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirazin-2-il)-metanosulfonamida; Metil-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; (2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-iIamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico; N-Etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; N-{1 ,1-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-prop¡l}-metanosulfonamida; N-(5,6-Dimetil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-iIamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piYazin-2-il)-N-metil-metanosulfona-mida; 5-{4-[((R)-4-Metanosulfonil-morfolin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; (2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico; 5-{4-[2-((R)-4-Metanosulfonil-morfolin-3-il)-etilam¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; Metil-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido etanosulfónico; Trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-tri luorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-propil}-metanosulfonamida; Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico; N-Etil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tri luorometil-pirimidin-4-ilamino]-metN}-fenil)-metanosulfonamida etil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-fenil)-amida del ácido etanosulfonico; Etil-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorornetil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfonico; Etil-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfonico; N-Etil-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-4^ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; (5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfonico; (3-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-rnetil}-fenil)-arnida del ácido etanosulfonico; Met¡l-(3-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfonico; Metilamida del ácido 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etanosulfónico; {3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Hamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; C-Metanosulfonil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; {2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; C- etanosulfonil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-et!l}-metanosulfonamida; N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil^irimidin-4^ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; 5-(4-{[1-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-piperidin-3-ilmetil]-amino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona; {3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidih-4-ilamino]-propil}-amida del ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico; N-Metil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-2-ii)-metanosul^ N-Ciclopropil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piYimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piYimidin-4-ilamino]-metil}-piYimidin-4-il)-metanosulfonam N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet??-pirimidin-4-??amino]-met¡l}-pira2in-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-met¡l}-pirid¡n-3-il)-metanosuIfonamW N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim¡din-4-ilamino]-metil}-p¡rid¡n-4-il)-metanosulfonam¡da; N-ciclopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pi imidin-4ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(6-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino^ 5-{4-[(2-Metanosulfonilmetil-piridin-3-ilrneti!)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-mdol-5-ilamino)-5-trtfluorometiI-pirimidin-4-Namino>^ N-Metil-N-(3-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-piYimidin-4-ilamino]-metil}-piYidin-2-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(5-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Hamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4^ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfona^ N-Metil-N-(4-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfona N-Metil-N-(2-metil-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-4-ilamino]-met¡l}^ir¡din-3-il)-metanosulfonamida N-Metil-N-(5-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tG¡fluoromet¡l-p¡rimid¡n-4-ilamino]-met¡l}-pir¡d¡n-2-??)-metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(6-met¡l-2-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-p¡rid¡n-3-i1)-metanosulfonamida; N-MetiI-N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-p¡rimid¡n-4-il)-metanosulf^ N-Metil-N-(5-met¡l-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometi1-p¡rim¡d¡n-4-i1am¡no]-metil}-p¡r¡din-3-¡l)-metanosulfonamida; N-Met¡l-N-(4-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pir¡d¡n-3-i1)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-i!amino)-5-tr¡fluorometil-piYimid¡n-4-i1amino]-metil}-p¡ridin-2-il)-metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(5-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-trifluoromet¡l-pmmid¡n-4-ilamino]-m N-Metil-N-(6-met¡l-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-3-il)-metanosuIfonamida; N-Metil-N-(6-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡Iamino)-5-trifIuorometil-pir¡m¡din-4-¡lamino]-met¡l}-pirim¡din-4-i1)-metanosulfonamida N-Metil-N-(5-met¡l-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino)-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonam N-Metil-N-(2-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-piridin-4-il)-metano N- etil-N-(6-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}^iYidin-2-N)-metanosulfonamida; N-Meti!-N-(5-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-4-il)-metanosulfonamida; N-Metil-N-(S-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet??-pir¡m¡d¡n-4-??amino]-met¡l}-p?Y¡midin-4-??)-metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(5-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piYidin-3-il)-metanosulfonamida^ N-Metil-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4ilamino]-m N-Metil-N-(6-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-2-il)-meta N-Metil-N-(2-metil-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m N-Metil-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo trifluorometi1-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-4-y1)-metanosulfon N-Metii-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piYimidin-4-il)-metanosu N-Metil-N-(6-metn-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-i!amino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-3-il)-metanosulfonamida; N- etil-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m N-Metil-N-(2-metil-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pinmidin-4-ilamino]-m N-MetM-N-(4metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-d^ trifluorometil-pmmidin-4-ilamino]-metil}-p^ N-Metil-N-(5-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-¡lamino]-met¡l}-piYazin-2-il)-metanosulfonami N-Metil-N-(5-rnetil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirazin-2-il)-m N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-5-il)-m N-Metil-N-(3-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡mtáin-4-Hamino]-m y N-Metil-N-(6-metil-5-{[2-(2-oxo trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pirimidin-4-i1)-m
11. - Un método para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
12. - Una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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