MX2007015609A - Proceso para la sintesis de compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una manera eficiente, segura, y efectiva por el costo, para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- 3-(trifluoro-metil)-bencenamina, que es un intermediario clave para la preparacion de pirimidinil-amino-benzamidas sustituidas de la formula (II): (ver formula (II)).

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS QRGAS Antecedentes de ia Invención La presente invención proporciona una manera eficiente, segura y efectiva por el costo, para preparar 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina de la siguiente fórmula (I): la cual es un intermediario para la preparación de pirimidinil-amino-benzamidas de la fórmula (II): Los compuestos de la fórmula (II) se han dado a conocer en W. Breitensteín y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 04/005281 A1, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. Se ha demostrado que estos compuestos inhiben una o más quinasas de tirosina, tales como c-Abl, Bcr-Abl, las quinasas de tirosina receptoras PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R y c-Kit. Como tales, los compuestos de la fórmula (II) se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásticas, tales como leucemia. La síntesis previa del compuesto (I) involucra una ruta sintética de 4 pasos que empieza con una reacción de sustitución aromática del compuesto (lll) con el compuesto (IV), la cual requiere del empleo de alta energía (150°C) (Esquema de reacción 1 ). Esquema de reacción 1 (Vil) (0) Además, la transformación del compuesto (VI) hasta el compuesto (Vil) por medio de reconfiguración de Curtius, utiliza un reactivo inseguro, la difenil-fosforil-azida. Esta reacción produce calidad y rendimientos inconsistentes del producto, y es difícil remover el sub-producto de ácido difenil-fosfórico resultante. El producto de carbamato (Vil) se necesita purificar mediante cromatografía, lo cual es costoso y tardado para las operaciones comerciales. Es un objeto de esta invención proporcionar procesos alternativos para hacer el compuesto de la fórmula (I) de una manera eficiente y en altos rendimientos. Es un objeto adicional de esta invención hacer un compuesto (I) a partir de materiales de partida y reactivos de costo más bajo. Es un objeto todavía adicional de esta invención proporcionar un proceso para hacer el compuesto de la fórmula (I) utilizando reactivos más seguros. Es un objetivo adicional utilizar un ciclo de calentamiento y enfriamiento más rápido, o intervalos del tiempo de reacción más cortos, por ejemplo, utilizando campos de microondas, o mediante una capacidad adicional del intercambiador de calor en los recipientes por lotes, o mediante la utilización de equipo de reacción continuo que conduzca a menos descomposición y a una reacción más limpia. La presente invención supera los problemas de la reacción mostrada en el Esquema de reacción 1 anterior.

La presente invención también incluye un novedoso compuesto intermediario (XVIII), y su preparación.

(XVIII) Breve Descripción de la I ven ció mi La presente invención proporciona novedosos procesos sintéticos para la fabricación de la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina, que tiene la fórmula (I): El compuesto de la fórmula (I) es un intermediario para la preparación de pirimidinil-amino-benzamidas sustituidas de la fórmula (II): Los compuestos de la fórmula (II) se han dado a conocer en W. Breítenstein y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 04/005281, que se publicó el 15 de enero de 2004, cuya divulgación se incorpora como referencia. Un compuesto preferido de la fórmula (II) es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-¡l)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, tales como leucemia. De una manera más específica, la presente invención proporciona el proceso general para hacer el compuesto (I) como sigue: Esquema de reacción) 2 (A) en donde: X es halógeno, sulfonato, o NO2; e Y es NH2, NO2, halógeno, o CN. El esquema de reacción de reacción general es hacer reaccionar (A) y (lll) bajo condiciones de reacción adecuadas para preparar el (B). Cuando Y es NH2, eníonces (B) es el compueslo de la fórmula (I). Cuando Y es NO2 ó CN, ó X e Y son ambos halógeno, se necesitan pasos adicionales del proceso, como se estipula más adelante. Descripción Detallada de la invención El esquema de reacción de reacción general de la invención se puede ilustrar en las siguientes modalidades: La primera modalidad está representada por el Esquema de reacción de Reacción 3: Esquema de reacción 3 (IX) en donde Y en el compuesto A es NO2.

Aquí, X puede ser halógeno, sulfonato, o NO2. Cuando X es Br, el Paso A comprende un paso de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado. Cuando X es hidrógeno, la reacción se modifica mediante el Esquema de reacción 4: Esquema de reacción 4 Este proceso comprende: (i) traíar el 1-nilro-3-írifluoro-meíil-benceno (X) con un ageníe de bromación, de preferencia con 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (es decir, 1 ,3-dibromo-5,5-dimeíil-im¡dazol¡din-2,4-diona), en la presencia de un ácido fuerle, preferiblemeníe ácido sulfúrico concenírado, en un solveníe inerle, de preferencia dicloromeíano, a una íemperalura de 25°C a 40°C, de preferencia de 35°C, para dar el 1 -bromo-3-nilro-5-lrifluoro-melil-benceno (XI) como el produelo principal; (ii) hacer reaccionar una mezcla de 1-bromo-3-nilro-5-Irifluoro-metil-benceno (XI) y 4-metil-1 H-imidazol en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como un compuesto de cobre, paladio, o níquel, de preferencia una sal de cobre(l), y una base moderadamente fuerte a ligera, de preferencia una sal de carbonato, alcanoato, o carbonato ácido, y opcionalmente un aditivo de coordinación, tal como una 1,2-diamína, de preferencia etilendíamina, en un solvente aprótico dipolar, de preferencia N,N-dimetil-formamida ó 1-metil-2-p¡rrolidinona, a una íemperalura elevada, de preferencia de 100°C a 120°C, para dar el 4-melil-1-(3-nilro-5-lrifluoro-melil-fenil)-1 H-imidazol (IX) como el producto principal; (iii) reducir el 4-metil-1-(3-nilro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol (IX), de preferencia utilizando hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición, en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, y de preferencia a temperatura elevada, para dar 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)-3-(lrifluoro-metil)-bencenamina (I). Los materiales de partida de l-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (X) y 4-metil-1 H-imidazol, están comercialmente disponibles. Cuando X es yodo, el Esquema de reacción 3 anterior, Paso A, comprende el uso de un catalizador de meíal de íransición y una base ligera a fuerle, y el Paso B comprende un paso de reducción utilizando un catalizador de melal de transición en un solvente polar adecuado, como se muestra en seguida en el Esquema de reacción 5: Esquema de reacción 5 El compuesto (I) se puede preparar empezando a partir del 1-yodo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno (XII) empleando la metodología de los pasos (i¡) y (iii) descritos anteriormente. La preparación de 1-yodo-3-nitro-5-lrifluoro-metil-benceno (XII) se describe en J. Med. Chem., Volumen 44, página 4641 (2001).

Cuando X es F, en el Esquema de reacción 3 anterior, el Paso A comprende el uso de una base fuerte a ligera en un solvente a una temperaíura elevada (de 70°C a 130°C), y el Paso B comprende un paso de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado, como se muestra en seguida: Esquema de reacción 6 Este proceso comprende: (i) hacer reaccionar una mezcla de 1-fluoro-3-nilro-5-trifluoro-metil-benceno (XIII) y 4-metil-1 H-ímidazol en la presencia de una base moderadamenle fueríe a ligera, de preferencia una sal de carbonalo o de carbonaío ácido, en un solvente adecuado, de preferencia N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, o 1-metil-2-pirrolidinona, de 70°C a 130°C, de preferencia de 75°C a 100°C, para dar el 4-melíl-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol (IX) como el producto principal; y (ii) reducir el 4-metil-1-(3-nitro-5-lrifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol (IX), de preferencia utilizando hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición, en un solvente polar adecuado, de preferencia metanol o elanol, y preferiblemeníe a una lemperalura elevada, para dar la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I). Esta modalidad también puede ser una reacción de acoplamiento.

En adición , cada uno de los procesos descritos anteriormente puede involucrar de una manera opcional la transformación del compuesto ( IX) en una sal de la fórmula (XV), por ejemplo por razones de purificación, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción : Esq uema de reacción 7 (IX) (XV) Aqu í, una solución del compuesto ( IX) se trata con un ácido, o una solución del mismo en agua o en un solvente orgánico, seguido por el aislamiento de la sal (XV), por ejemplo mediante filtración . Entonces se puede obtener el compuesto (IX) mediante el tralamiento de la sal (XV) con una base, de preferencia con una solución acuosa de hídróxido de sodio, y el aislamiento de la base libre ( IX) mediante extracción o cristalización . Para la primera modalidad , la base fuerte a ligera es de preferencia un carbonato, alcanoato, o carbonato ácido; más preferiblemenle alcóxido de polasio, alcóxido de sodio, alcóxido de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, o un carbonato de litio, de sodio, de poíasio, o de cesio. Una segunda modalidad del Esquema de reacción 2 es cuando Y es NH2. Aquí, una primera sub-modalidad es cuando X es halógeno. Cuando X es Br, la reacción eslá represenlada por el Esquema de reacción 8: Esquema de reacción 8 Esla reacción involucra hacer reaccionar una mezcla de 3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil-amina (XVI) y 4-metil-1 H-imidazol en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como un compuesto de cobre, paladio, o níquel, de preferencia una sal de cobre(l), y una base fuerte a ligera, de preferencia una sal de carbonato, alcanoato, o carbonato ácido, y opcíonalmente un aditivo de coordinación, tal como 1,2-diamína, de preferencia ciclohexandiamina, en un solvente aprótíco dipolar, de preferencia diglima, N,N-dimetil-formamida, ó 1-metil-2-pirrolidinona, a lemperaíura elevada, preferiblemenle de 100°C a 150°C, para dar la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)- bencenamina (I) como el producto principal. Cuando X es F, se proporciona una síntesis alternativa de (XIX) y (I), utilizando un material de partida económico de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII). Por consiguiente, se puede sintetizar un compuesto de la fórmula (I) mediante el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 9 (i) La nitración del 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII) comercialmente disponible fácilmente, con nitrato de potasio y ácido sulfúrico, da el compuesto novedoso de 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluoro-melil-benceno (XVIII). La reducción del compuesto (XVIII) mediante hidrogenación catalítica sobre paladio/carbón, proporciona la 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-amina [compuesto (XIX)], la cual se hace reaccionar con la sal sódica de 4-metil-imidazol, para producir el compuesto (I). El compuesto (I) crudo comprende el producto deseado como el producto principal y cuando menos un regioisómero como un subproducto. El compuesto (I) crudo se puede recristalizar a partir de lolueno, y proporciona el compuesío (I) puro con una pureza de porceníaje de área de >99.8 % de área, empleando HPLC. Es valioso mencionar que la 3-fluoro-5-lrifluoro-melil-fenil-amina (XIX) íambíén esíá comercialmeníe disponible en canlidades pequeñas, por ejemplo en ABCR. La ruta de síntesis descriía en la présenle proporciona una nueva rula sinlética para hacer el compuesto (XIX) a partir del novedoso y versátil compuesto (XVIII). La 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-am¡na (XIX) preparada mediante esta ruta, probó ser idéntica a una muestra comercialmente adquirida en ABCR (ABCR F01075). El compuesto novedoso (XVIII) dado a conocer en la presente es un compuesto versátil, y se puede utilizar como un material de partida para la síntesis de una variedad de interesanles derivados de trifluoro-metil-benceno, los cuales son intermediarios para la preparación de las pirímidinil-amino-benzamidas sustituidas de la fórmula (II), que han mostrado tener actividades anti-leucémicas. Ver la Publicación Internacional Número WO 04/005281.

Una íercera modalidad del Esquema de reacción 2 es cuando X es F, e Y es CN. La reacción, medíanle Degradación de Hofmann, eslá representada por el siguiente Esquema de reacción 10: Esquema de reacción 10 (XX]) (XXII) (XXIII) (») Una cuarta modalidad del Esquema de reacción 2, en donde X e Y son ambos halógeno. Esta reacción está representada por el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacciói 1)HCI 2) KHC03 (") De acuerdo con esíe proceso, el 3-bromo-5-fluoro-benzoírifluoruro (XXV) comercialmeníe disponible, se hace reaccionar con el 4-meíil-imidazol (lll) a 25°C en la presencia de una base fuerle, lal como NaH, generando de esla manera el compuesto (XXVI) crudo [el cual contiene el 16 por ciento del regioisómero]. El compuesto (XXVI) crudo se puede recristalízar a parlir de heptano, y proporciona el bromoareno (XXVI) puro, sin cantidad alguna detectable del regioisómero. La arilaminación del compuesto (XXVI) y difenilimina (XXVII) en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, y una base, tal como la combinación de Pd(OAc)2/Xantphos/NaOlBu ó Pd(OAc)2/ BINAP/NaO'Bu, produce la imina (XXVIII). El conlenido de paladio residual en el compueslo (XXVIII) se puede reducir hasta 3.4 partes por millón después de los tratamientos con carbón PICA. La hidrólisis del compuesto (XXVIII) con una solución acuosa de ácido clorhídrico produce el compuesto (I) en la forma de la sal de HCl. La sal se puede convertir hasta su base libre [compuesto (I)] con bicarbonato de potasio, y por lo tanto, proporciona el compuesto (I) puro de una alta calidad: Pureza de HPLC >99 por ciento; contenido de paladio de 0.5 partes por millón. El proceso de la presente invención es más seguro, más práctico, y comercialmente aceptable que la senda sintéíica previamenle ulilizada (Esquema de reacción 1). Olro calalizador de paladio úlil en la reacción anlerior incluye el íelraquis-(lrifenil)-fosfina-paladio (0); el íris-(dibencilidenacelona)-d¡paladio (0), o el cloruro de paladio, y oíros caíalizadores conocidos por un experlo en esle campo. Oíros ligandos úíiles en la reacción anlerior incluyen trifenilfosfina y trialquilfosfinas. Los siguienles ejemplos Musirán de una manera más paríicular la présenle invención , pero no limilan la invención de ninguna manera . Ejem plo I Síníesis de 1 =[3=l ro o-5-ííri1Fl uoro=?pp?©ßil) = fen i l]-4-meti 1-1 H-i midazol (XXVI). Esquema de reacción 12 (XXVI) Un matraz de fondo redondo, de 2 litros, de 4 cuellos, equipado con agitador mecánico, un termómelro digiíal , capacidad de caleníamienío/enfriamienlo, un embudo de adición , y una enírada/salida de nilrógeno, se carga con 1 -melil-2-pirrolidi nona ( 1 1 3 gramos) e hidruro de sodio (8.0 gramos, 60 por ciento en aceite) bajo una purga de nitrógeno. La mezcla se agita a 20-25°C durante 1 5 minutos. Se agrega lentameníe a la mezcla una solución de 4-metil-imidazol ( 1 7.6 gramos) y 1 -meíil-2-pirrolídinona ( 181 gramos) durante 30 minuíos, manleniendo la íemperaíura del loíe eníre 20°C y 25°C. Después de la adición , la mezcla se agila a 20-25°C duraníe 2 horas. Se agrega lenlamenle a la mezcla una solución de 3-bromo-5-fluorobenzotrífluoruro (XXV) (40 gramos) y 1-metil-2-pirrolidinona (76 gramos) durante 10 minutos, maníeniendo la temperaíura del loíe eníre 20°C y 25°C. Después de la adición, la mezcla se agila a 20-25°C duranle 16 horas. Se agrega agua (720 gramos) lentamente a la mezcla durante 3 horas, manteniendo la temperalura del lote entre 20°C y 25°C. Después de la adición, la mezcla se agita a 20-25°C durante 1 hora. Cualquier sólido se aisla mediante filtración, se enjuaga con una solución de 1 -metil-2-pirrolidinona (41 gramos), y agua (100 gramos), y luego se enjuaga con agua (100 gramos). El sólido se seca al aire en el embudo durante 1 hora. Un matraz de fondo redondo, de 2 litros, de 4 cuellos, bajo una purga de nitrógeno, se carga con el sólido (aproximadamente 50 gramos) y acetato de etilo (361 gramos). La mezcla se agita durante 5 minutos a 20-25°C, hasta que se obtiene una solución. La solución se lava con agua (100 gramos, 2 veces). La capa orgánica se deslila a 100 mm Hg a 40°C, hasla que se alcanza un volumen residual de 100 mililitros. Se agrega heptano (342 gramos), y la mezcla se destila a 400 mm Hg a 60°C, hasta que se alcanza un volumen residual de 300 mililitros. Esta operación se repite una vez más. El residuo se enfría desde 55°C hasta 30°C durante 5 horas, y se agíía durante 1 hora adicional a 20°C. La mezcla se enfría a 5°C durante 1 hora, y se agita duraníe 1 hora adicional a 5°C. Cualquier sólido se aisla medíanle filtración, y se enjuaga con heptano frío (5°C) (68 gramos). La torta se seca a 5 mm Hg/20-25°C durante 4 horas, para dar el (XXVI) (24.3 gramos, rendimiento del 48 por ciento) como un sólido blanco: 1H RMN 300 MHz, (DMSO-d6), d 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.10 (s, 3H). Ejemplo 25-(4-me il-1 H = i ida?ol = 1=il) = 3-(5rifl oro=me il)= bencenamina (l). Esquema de reacción 13 (XXVIIID) (I) Un matraz de fondo redondo, de 1 litro, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termómeíro digital , capacidad de calentamienlo/enfriamienlo, un condensador, un embudo de adición, y una enlrada/salida de nilrógeno, se carga con lolueno (400 mililitros) bajo una purga de nitrógeno. El tolueno se calienta a 113°C, se agita a esta temperatura durante 1 hora adicional, y se enfría a 20-25°C. En un matraz de 1 litro separado, equipado con un agitador mecánico, un termómeíro digital , capacidad de calentamienlo/enfriamienlo, un condensador, un embudo de adición, y una entrada/salida de nitrógeno, se carga con el (XXVI) (40 gramos) y el tolueno desgasificado anterior (240 mililitros). La suspensión se agita a 20-25°C durante 5 minutos, para obtener una solución transparenle. Se agrega terbutóxido de sodio (17.6 gramos) a la mezcla, seguido por una mezcla de 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-?anteno (1.5 gramos), acetato de paladio (II) (0.3 gramos), y tolueno desgasificado (120 mililitros). Se agrega una solución de benzofenona-imina (XXVII) (26.4 gramos) y tolueno desgasificado (40 mililitros). La mezcla se calienta a 97-103°C, y se agita a esta temperaíura duraníe 3 horas adicionales. La mezcla se enfría a 60°C. Se agrega agua (200 mililitros), mientras que se mantiene la temperaíura a 20-40°C. La capa orgánica se separa. Se agrega a la capa orgánica una pasta de carbón activado PICA P1400 (8 gramos) en tolueno (80 mililitros). La pasta resultante se calienta a 80-85°C, y se agila duranle 5 horas adicionales. La mezcla se enfría a 20-25°C, y se agita a 20-25°C durante 1 hora adicional. La mezcla se filtra a través de un cojín de Hyflo Super Celite (4 gramos), y se enjuaga con tolueno (160 mililitros). Se repiten una vez más las mismas operaciones del párrafo anterior. La solución orgánica se concentra al vacío, hasta que se alcanza un volumen de 200 mililitros. Se agrega acetona (600 mililitros), y la mezcla se calienta a 35°C +.3°C. Se agrega ácido clorhídrico concentrado (al 37 por ciento) (14.2 gramos), mientras que se mantiene la temperatura debajo de 40°C. La mezcla se agita a 35-40°C durante 2 horas, se enfría a 20-25°C, y se agita durante 1 hora adicional. Cualquier sólido se recolecta mediante filtración, se enjuaga con acetona (40 mililitros), y se seca a 60°C/5 mm Hg durante 8 horas, para dar la sal de HCl del (I) (31.2 gramos) como un sólido blanco. El sólido se disuelve en metanol (312 mililitros) a 40°C. Se agrega una solución de carbonato ácido de potasio (15.7 gramos) y agua (936 mililitros) durante 2 horas, mientras que se mantiene la temperatura del lote a 30°C. La mezcla se enfría a 20°C, y se agita a 20°C durante 1 hora adicional. Cualquier sólido se recolecta mediante filtración, se enjuaga con agua (80 gramos), y se seca a 60-75°C/5 mm Hg durante 16 horas, para dar el (I) (23.5 gramos, rendimiento del 74 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d 8.05 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).

Ejemplo 3 Preparación de 2-bro o=5=1Fluoro = 1-1Fluoro = 1 = niíro=3-íriffluoro = etol-b©nceno, comp esto die la fórmula (XVIDI).

Se disuelve 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII) (50 gramos, adquirido en ABCR, F01421) en 750 mili-litros de diclorometano. Se agrega nitrato de potasio (60.54 gramos) con agitación, seguido por la adición lenta de ácido sulfúrico (587.3 gramos, SO3 al 20 por ciento, Riedel de Haen 30736). La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 25-30°C mediante enfriamiento suave durante la adición del ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se agita durante 25 horas adicionales a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, una IPC indicó la conversión de >97 por ciento. Para el procesamiento, las capas se separan, y la capa de ácido se extrae mediante agitación con diclorometano (300 mili-litros, 2 veces). Las fases de diclorometano se combinan y se lavan en secuencia con 1,000 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 1,000 mililitros de una solución acuosa de ácido sulfámico (5 por ciento m/m), 1,000 mililitros de una solución acuosa saíurada de NaHCO3, y 1,000 mili-litros de agua. La solución de diclorometano se seca sobre MgSO4 anhidro, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para obtener el 2-bromo-5-fluoro-1-nilro-3-írifluoro-melil-benceno (XVIII) como un líquido amarillo. GC-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. Esíos picos de masas eslán acompañados por los picos de isóíopos correspondienles caraclerísticos para los compuestos que contienen bromo. IR (película): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454, 1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883 cm"1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.13 (dd, J = 8.5 y J = 2.5 Hz), 8.42 (dd, J = 7.6 y J = 3.0 Hz).

Ejemplo 4 3-fl uoro-S-ípffluoro-meltiil-fen i I-amina, compuesío de la fórmula (XIX).

El 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-lpfluoro-metil-benceno (XVIII) (55.5 gramos) se disuelve en 500 mililitros de etanol. Se agregan írieíil-amina (19.63 gramos) y paladio sobre carbón (6 gramos, Pd/C al 10 por cienío, Engelhard 4505), y la mezcla se somele a hidrogenación a 20-25°C. Después de un liempo de reacción de 20 horas, cesa el consumo de hidrógeno. Se libera la presión de hidrógeno, y la solución se separa del caíalizador medianíe filtración sobre Cellflock. El residuo del filtro que comprende al catalizador se lava con etanol (100 mililitros, 2 veces). El filtrado y las fracciones del lavado se combinan, y la solución así obtenida se concenlra a 45°C bajo presión reducida, hasla un volumen final de aproximadamenle 400 mililitros. Se agrega tolueno (400 mililitros), y la solución resultante se concentra hasta un volumen final de aproximadamente 250 mililitros, para obtener una suspensión. El precipitado se remueve mediante filtración, y la torta del filtro se lava con tolueno (100 mililiíros, 2 veces). La solución se concenlra nuevamenle hasía un volumen final de 200 mililiíros, y el precipilado formado se remueve de nuevo medíanle fi Itración . La torta del filtro se lava con tolueno (50 mililitros, 3 veces). Se repite el proceso de dilución con tolueno, la concentración, y la filtración, hasta que no se présenla ninguna precipiíación sustancial en la solución de tolueno. Finalmente, se evapora el solvente a 45-50°C bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío a 45°C para obtener la 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-amina como un aceite amarillo. GC¬ MS: m/z: 179, 160, 151, 140, 132. El producto es idéntico en la GC y en la HPLC a una muestra de 3-amino-5-fluoro-benzotrifluoruro, adquirido en ABCR (ABCR F01075). También, los espectros de RMN son idénticos a la muestra adquirida en ABCR.

Ejemplo 5 3-(4-mßii l-i mi a?o 1-1 -i l)-5=ír?fluoro-meí llamona (l).

Se suspende hidruro de sodio (12.18 gramos, del 55 al 65 por ciento m/m, Fluka 71620) en tetrahidrofurano (60 mililitros), y se agrega lentamente una solución de 4-metil-imidazol (24.5 gramos) en tetrahidrofurano (65 mililitros) a la suspensión agitada a 20-25°C. Es necesario un enfriamiento suave para mantener la temperatura a 20-25°C durante la adición. Después de terminarse la adición, la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos adicionales a 20-25°C, hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se agrega lentamente a la mezcla de reacción una solución de 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-amina (XIX) (25 gramos) en 1-metil-2-pirrolidona (125 mililitros), y la mezcla se agita duraníe 15 minulos adicionales a 20-25°C. Entonces, la mezcla de reacción se calienta a una temperalura del baño de aceite de 100°C para destilar el solvente volátil (tetrahidrofurano). Finalmente, se eleva la temperatura a 165°C (baño de aceite) y la mezcla de reacción se agita durante 22 horas a esta temperatura. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se vierte en agua (500 mililitros), y se extrae la fase de agua con terbutil-metil-éter (500 mililitros, 2 veces). Las fases de lerbuíil-melil-éler se combinan y se exlraen con agua (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro (19 gramos), y se evapora el solvente a 45°C bajo presión reducida para obíener la 3-(4-meíil-imidazol-1-il)-5-lrifluoro-meíil-fenil-amina cruda como un sólido amarillenlo. El produelo crudo se conlamina con cuando menos 1 regioisómero. El producto crudo se disuelve en tolueno (93.4 gramos) a 80-90°C, y la solución se deja enfriar a temperaíura ambienle. La cristalización se presenta a aproximadamente 35-40°C. La suspensión se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, y el producto se aisla medíante filtración. La torla del filtro se lava con tolueno helado (25 mililitros) y se seca al vacío a 50°C, para obtener la 5-(4-melil-imidazol-1-il)-3-lr¡fluoro-melil-fen¡l-amina (I) pura. GC-MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.15 (3H), 5.85 (2H), 6.79 (1H), 6.91 (1H), 6.95 (1H), 7.34 (1H), 8.04 (1H).

En paríicular, como se describe aníeriormeníe, el susíiíuyente de bromo se puede remover selectivameníe medíanle reducción, para obtener el 3-fluoro-5-nilro-benzo-trifluoruro (XIII). La síntesis del compuesto (I) a partir del compuesto (XIII) se describe en el Esquema de reacción 6 anterior.

Esquema de reacción 15 (XVIII) (XVIII) (i) Ejemplo ß 5-(4-meíil-imida2?l = 1=?l)-3-írDffl oro= eli ben?oniíplo (XXII).

Se agrega una solución de 4-metil-1 H-imidazol (1.98 gramos, 24.11 milimoles) en N-metil-pirrolidínona (NMP) (18 mililitros), a una solución de hidruro de sodio (0.82 gramos, 60 por ciento, 20.5 milimoles) en N-metil-pirrolidinona (18 mililitros) a 20-25°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante 1 hora, antes de agregar una solución de 3-fluoro-5-trifluoro-metíl-benzonitrilo (XXI) (3.2 gramos, 16.4 milimoles) en N-metil-pirrolidinona (8 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 20-25°C, y luego se agrega agua (120 mililitros) dentro de 20 minutos, y la suspensión resultante se agita durante 16 horas.

El precipitado se filtra, se lava con agua (20 mili-litros), se disuelve en acetato de etilo (70 mililitros), y la capa orgánica se lava con agua (50 mililitros). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (40 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se reducen hasta un volumen de 50 mililitros al vacío. En seguida de una adición de heptano (68 mililitros), se presenta la cristalización del producto. La suspensión se enfría a 0°C, y se agita durante 2 horas antes de filtrarse. La torta del filtro se lava con heptano frío (15 mililitros, 2 veces), y se seca al vacío, para dar 3.1 gramos del compuesto del título (75.3 por ciento) como cristales blancos (73.7 por ciento de área mediante HPLC). Ejemplo 7 3-(4-meíil-im!dazol-1-il)-S-írifluo o-me il = ben?a ida (XXDOE).

Una solución de 5-(4-metil-imidazol-1-il)-3-tri-fluoro-metil-benzonitrilo (3.5 gramos, 13.93 milimoles) en N-metil-pirrolídinona (28 mililitros), se trata con amoníaco acuoso (9.8 mililitros, 25 por ciento) y peróxido de hidrógeno acuoso (3.5 mililitros, 30 por ciento). La mezcla resultanle se agita durante 1 hora a 20-25°C, y luego se vierte en agua helada (420 mililitros). La suspensión resultante se filtra, y la torla del filtro se lava con agua (50 mililitros), y se seca al vacío a 50°C, para dar 3.2 gramos del compuesto del título (XXIII) (85.4 por ciento) como cristales blancos (98 por ciento de área mediante HPLC). Ejemplo 8 5=(4=metil-1 H-i idazol-1-Dl)-3-ír?fluoro-?pp?®£il- fenil-amina (l). Una solución de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-tri-fluoro-metil-benzamida (XXIII) (1 gramo, 3.71 milimoles) en terbutanol (10 mililitros) y agua (3.8 mililitros), se trata con soluciones acuosas de hipoclorito de sodio (3.7 mililitros, 9 por ciento) e hidróxido de sodio (1.5 mililitros, 30 por ciento). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 60°C, y esto es seguido por una adición de una solución de sulfito ácido de sodio (2 mililitros, 10 por ciento). Las fases orgánicas se separan y se tratan con tolueno (5 mililitros) y agua (2.5 mililitros), y entonces se agrega HCl acuoso (2 M, 5 mililitros). La suspensión resultante se agita durante 1.5 horas, se enfría a 0°C, y se filtra. La torta del filtro se lava con tolueno (3 mililitros), y se seca al vacío, para dar 0.39 gramos del clorhidrato del compuesto del título (43.2 por ciento) como cristales color naranja (99.7 por ciento de área mediante HPLC).

Para la liberación de la anilina, el producto se trata con una solución acuosa de carbonato ácido de potasio (2.2 mililitros, 5 por ciento) en etanol (1 mililitro) a 45°C durante 0.5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a 0°C dentro de 1 hora, y se agita durante 2 horas. El producto se aisla medíante filtración, se lava con etanol (0.75 mililitros, 2 veces), y se seca al vacío a 50°C, para dar 0.27 gramos del compuesto del título (I) (32.8 por ciento) como cristales grisáceos (>99.9 por ciento de área mediante HPLC).

Ejemplo 9 5=(4-meíil-1 H-imidazol = 1=il) = 3=írDfl oro=m©íi ffenil-a ina (l).

A un matraz de un solo cuello, adaptado con un condensador, se le agregan Cul (89.5 miligramos, 0.47 mili-moles), ciciohexandiamina (107.3 miligramos, 0.94 milimoles) y diglima (10 mililitros). La mezcla se agiía duranle 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla heterogénea color púrpura, se le agregan 3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil-amina (XVI) (1.13 gramos, 4.7 milimoles), 4-metil-1 H-imidazol (0.77 gramos, 9.4 milimoles), y Cs2CO3 (1.53 gramos, 4.7 milimoles). La mezcla se calienía a 150°C y se agiía duranle 24 horas adicionales. La mezcla se enfría a 25°C y se purifica medianíe cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/MeOH, 95:5), para proporcionar el (I) como el produelo principal (840 miligramos).

Ejemplo 10 4=meíil-1-(3- itro-5-írifl oro-meS5l- nil)-1 i ida?ol (DX) (mediante acoplamienlto catalítico).

A una suspensión agitada de 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-meíil-benceno (4.05 gramos, 15 milimoles), 4-metil-1 H-imidazol (2.01 gramos, 24 milimoles, 98 por ciento), y carbonato de potasio (3.73 gramos, 27 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros), se le agregan etilendiamina (0.141 mililitros, 2.1 milimoles) y yoduro de cobre(l) (0.204 gramos, 1.05 milimoles).

La mezcla vigorosamente agitada se calienta a 110°C duraníe 23 horas. Después de eso, se convierte la mayor parte del 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno, y la suspensión se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con terbutil-metil-éter (30 mililitros), y se agregan una solución acuosa de NaCI al 5 por ciento (30 mililitros) y acetato de isopropilo (15 mililiíros). La capa acuosa se separa y se exírae con una mezcla de terbutil-metil-éter (10 mililitros) y acétalo de isopropilo (5 mililitros). Las capas orgánicas se combinan y se filtran. El fillrado se lava con agua (10 mililitros), se trata durante 5 minutos con etilendiamina (0.303 mililitros), se lava con agua (10 mililitros), una solución acuosa de meía-bísulfito de sodio al 5 por ciento (10 mililitros), y agua (10 mililitros), antes de íraíarse con carbón acíivado (1.2 gramos) a lemperaíura ambienle durante 1 hora. La suspensión se filtra utilizando un auxiliar de filtro, y el filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida, para dar un aceite transparente color rojo-café, el cual se solidifica al reposar a temperalura ambiente. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndose con una mezcla de 4:5 de acetato de etilo y hexano (en la presencia del 0.5 por ciento por volumen de tríetil-amina), para proporcionar principalmente el 4-metil-1-(3-nilro-5-írifluoro-melil-fenil)-1 H-imidazol como un sólido amarillo pálido. Rendimienlo: 21.1 por cienlo (pureza de HPLC: 96.7 por cienlo de área). Punió de fusión: 118-119°C. Ejemplo 11 3-(4- etil-imJdazol-1-5l)-5-trifluoro=rnet?l= ©?p?ól = amina (I).

En una autoclave, se pre-hidrogena una suspensión de paladio al 5 por ciento sobre carbón activado (0.6 gramos) en etanol acuoso al 94 por ciento (200 mililitros). Después de eso, se agrega 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil -fe nil )-1 H-imidazol (6.0 gramos, 22.1 mílimoles), y la mezcla se hidrogena a 70°C y a una presión de 4 bar durante 3 horas. Posteriormenle, se convierte la mayor parte del material de parlida. La suspensión se filtra sobre un auxiliar de filtro. El filtrado obtenido se agrega lentamente a agua (250 mililitros) a 0-5°C. La mezcla resultante se concentra hasta un peso de 270 gramos, se agita, se enfría a 0°C, y se agita adicionalmeníe duraníe casi 3 horas. El sólido formado se fillra, se lava con agua (20 mililitros), y se seca a 50°C bajo presión reducida, para proporcionar la 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-lrifluoro-meíil-fenil-am¡na como un sólido grisáceo. Rendimienlo: 85.8 por ciento (pureza de HPLC: 94 por ciento de área). Punto de fusión: 123-124°C. Ejemplo 12 Sal de ácido metansulfónico d®l 4=m©tóD = H°(3° nitro-5-tróffl oro-metil-fenil)=1 H-imodazol El 4-metil-1-(3-nilro-5-lrifluoro-melil-fen¡l)-1H-im¡dazol (IX) crudo (1.85 gramos, 6 milimoles, pureza del 88 por cienlo de área en HPLC) se disuelve en aceíato de etilo (6 mililitros) a aproximadameníe 50°C. A la solución negra resulíaníe agiíada, se le agrega leníamenle ácido meían-sulfónico (0.397 mililiíros, 6 milimoles) a aproximadamenle 50°C. Al final de la adición , se empieza a precipilar un sólido brillante. La mezcla se deja enfriar lentameníe a íemperaíura ambieníe, y se agiía adicionalmenle a aproximadamenle 5°C duranle 75 minutos. El sólido formado se filtra , se lava con acetato de etilo (4 mililitros), y se seca a temperalura ambiente y a presión reducida. Una suspensión del material obtenido en 2-propanol (5 mililitros) se agita a 50°C durante 90 minulos, se deja enfriar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora, y a 0-5°C durante otra hora . El sólido formado se filtra, se lava con 2-propanol frío (5 mililitros), y se seca a temperatura ambiente y a presión reducida, para proporcionar la sal de ácido metansulfónico del 4-metil-1 -(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol como un sólido beige. Rendimiento: 54.1 por ciento (pureza de H PLC: 99.5 por ciento de área). Punto de fusión: 208-21 3°C. Ejemplo 13 4-metil-1 -(3-nitro-5-tr?fl oro= et5l=fe D l) = 1 H = ómida?ol (IX) (mediante sustitución aromática).

El 4-metil-imidazol (10.5 gramos, 125.5 milimoles) y el carbonalo de polasio (12.0 gramos, 119.6 milimoles) se suspenden en N,N-dimelil-formamida (80 mililitros), y se agitan a 100°C duraníe 1 hora. Se agrega una solución de 1-fluoro-3-niíro-5-írifluoro-melil-benceno (12.5 gramos, 59.8 milimoles) en N,N-dimelil-formamida (20 mililitros) durante 10 minutos. La mezcla se agita a una temperalura inlerna de 108°C durante 3 horas. El análisis de HPLC muestra el consumo completo del material de partida de fluoruro. La mezcla se enfría a aproximadamente 20°C, y se agrega agua (200 mililitros) durante 1 hora. La suspensión resultaníe se filtra para dar 17.5 gramos de un sólido húmedo (HPLC: 88.8 por ciento de área del isómero deseado, 8.9 por ciento de área del isómero indeseado/subproducto). Una suspensión de este material en agua (100 mililitros) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido se filtra, se lava con agua (100 mililitros), y se seca a 50°C bajo presión reducida, para dar el producto crudo. El análisis de HPLC muestra más del 90 por ciento de área del producto deseado. Recristalización: Una solución del producto crudo anterior (9.5 gramos) en acetato de etilo (50 mililitros), se trata durante 2 horas a 70°C con carbón activado (1 gramo) y un auxiliar de filtro (1 gramo), y después se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad, para dar 11.1 gramos de un residuo. Este material se disuelve en acétalo de elilo (3.25 gramos) y heptano (50 mililitros) bajo reflujo. La solución se siembra a 65°C con 4-metil- 1-(3-nitro-5-trifluoro-metíl-fenil)-1 H-imidazol, y se deja enfriar a temperalura ambiente duranle la noche, y posteriormente se agita a 0°C durante 3 horas. El sólido formado se filtra, se lava con heptano (20 mililitros), y se seca a 50°C bajo presión reducida, para dar el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol como un sólido. Rendimiento global: 53.3 por ciento (pureza de HPLC: 98.2 por ciento de área). Punto de fusión: 117-118°C.

Ejemplo 1 1-bromo-3=nitro-5-trdfl oro-metil=be?p?C(: A una solución de 1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (41.1 mililitros, 300 milimoles, 97 por ciento, adquirido en Aldrich) en diclorometano (240 mililitros), se le agrega ácido sulfúrico al 98 por ciento (45.7 mililitros, 840 milimoles) durante 10 minutos. La mezcla bifásica resultante vigorosa-mente agilada se calienla a 35°C, y se agrega 1 ,3-dibromo-5,5-dimelil-im¡dazolid¡na-2,4-diona (53.1 gramos en total, 180 milimoles) en seis porciones ¡guales durante 5 horas. La mezcla se agita a 35°C durante 19 horas adicionales. Posteriormeníe, más del 97 por ciento del material de partida se convierte de acuerdo con el análisis de HPLC. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperaíura ambienle, y se agrega duranle 20 minutos a una solución acuosa de NaOH 2M agitada (21 0 mililiíros) a 0-5°C, mienlras que se enfría con un baño de agua helada . La temperatura interna se eleva temporalmente hasta aproximadamente 35°C. Se separan las dos capas. La capa acuosa se extrae con hexano (200 mili-litros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (200 mililitros), una solución acuosa de meía-bisulfito de sodio (200 mililitros, 2 veces), una solución acuosa de NaHCO3 al 8 por ciento (200 mililitros), y una solución acuosa de NaCI al 1 0 por ciento (200 mililitros), y posteriormeníe, se evaporan los solvenles a presión reducida y a 45°C. El l íquido oblenido se desfila a 0.71 mbar y a una íemperalura del baño de 70-80°C, para dar el 1 -bromo-3-nílro-5-trifluoro-metil-benceno como un l íquido amarillo pálido . Rendimiento: 89.6 por ciento (pureza de 1 H-RM N : aproximadamente el 95 por ciento). 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3): 8.1 1 ppm (m , 1 H), 8.45 ppm (m , 1 H ), 8.58 - 8.59 ppm (m , 1 H ). Punto de ebullición: aproximadamente 68°C a 0.71 mbar.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de 5-(4-meíil-1 H-imidazol-1-il)-3-(írifluoro-meíil)-bencenamína (I), el cual comprende hacer reaccionar 4-melil-1 H-imidazol, o una sal del mismo, y un compuesío de la fórmula: en donde: X es halógeno, sulfonalo, o NO2; e Y es NH2, NO2, halógeno, o CN, en la presencia de una base adecuada o de un calalizador de meíal de íransíción adecuado o una combinación de los mismos, en un solvenle apropiado. 2. El proceso de la reivindicación 1, en donde: X es NO2; y X es halógeno, sulfonalo, o NO2, el cual comprende los pasos de: Paso a) hacer reaccionar, ulilizando una base adecuada en un solvenle apropiado, el 4-metil-1 H-imidazol, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula: para preparar el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol; y Paso b) reducir el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-melil-fenil )-1 H-imidazol resultante utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado. 3. El proceso de la reivindicación 2, en donde: Y es NO2; y X es Br ó I, en donde: el paso a) comprende el uso de un catalizador de metal de transición y una base adecuada en un solvente apropiado; y el paso b) comprende un paso de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado. 4. El proceso de la reivindicación 2, en donde: Y es NO2; y X es F, en donde: el paso a) comprende el uso de una base adecuada en un solvente apropiado a temperatura elevada; y el paso b) comprende un paso de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado. 5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en donde el paso a) se conduce de aproximadamente 70°C a aproximadamente 130°C. 6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la base es un alcóxido de potasio, alcóxido de sodio, alcóxido de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, o un carbonato de litio, sodio, potasio, o cesio. 7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el solvente utilizado en el paso a) es N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, o 1-metil-2-pirrolidinona. 8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el solvenle polar utilizado en el paso b) es etanol. 9. Un proceso para producir la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I), el cual comprende los pasos de: a) nitrar el 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro con nitrato de potasio y ácido sulfúrico, para preparar el 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (XVIII); b) reducir el 2-bromo-5-fluoro-1 -nitro-3-trifluoro-melil-benceno mediante hidrogenación catalítica sobre paladio/carbón, para preparar la 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-amina; y c) hacer reaccionar la 3-fluoro-5-trifluoro-melil-fenil-amína con la sal sódica de 4-meíil-ímidazol, para producir el compueslo (I). 10. Un compueslo de la fórmula: 11. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I), el cual comprende hacer reaccionar el 4-metil-1 H-imidazol con 3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil-amina en una base adecuada y en un solvente apropiado. 12. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(lrifluoro-melil)-bencenamina (I), el cual comprende la siguiente reacción: (I) uíilizando una base adecuada en un solveníe apropiado. 13. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(tr¡fluoro-melil)-bencenamína (I), el cual comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el 3-bromo-5-fluoro-benzo-írifluoruro con 4-meíil-imidazol en la presencia de una base fuerle; b) recrisíalizar a paríir de heplano el compuesío crudo resullanle de a); c) arilaminar el compuesío resullanle de b) y difenil-imina en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, y una base; d) hidrolizar el producto de c) con una solución acuosa de ácido clorhídrico que produce la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamína (I) en la forma de una sal de HCl; y e) opcionalmente convertir la sal de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(lr¡fluoro-melil)-bencenamina (I) hasla su base libre. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde, en el paso (c), el calalizador se selecciona a paríir de Pd(OAc)2; letraquis-(trifen¡l)-fosfina-paladio (0); tris- (dibencilidenacetona)-dipaladio (0), o cloruro de paladio; y en donde el ligando se selecciona a partir de Xantphos, BINAP, trifenil-fosfina, y írialquil-fosfinas. 15. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I), el cual comprende hacer reaccionar el metil-1 H-imidazol con 3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-amina en una base adecuada y en un solvente apropiado. 16. Un proceso para preparar 1 -bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno, el cual comprende traíar el 1 -nitro-3-lrifluoro-melil-benceno con un ageníe de bromación , en la presencia de un ácido fuerle, para dar el 1 -bromo-3-nilro-5-írifluoro-melil-benceno. 1 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 6 , el cual comprende íralar el 1 -niíro-3-lrifluoro-meíil-benceno con un agenle de bromación seleccionado a parlir de 1 ,3-díbromo-5, 5-dimetil-hidantoína o 1 ,3-dibromo-5,5-dimelil-imidazolidina-2 ,4-diona, en la presencia de un ácido fuerle, en un solvenle inerte, a una temperatura de 25-40°C, para dar el 1 -bromo-3-nitro-5-trifluoro-meti I-benceno. 18. El compuesto de 1 -bromo-3-nitro-5-lrifluoro-melil-benceno de la fórmula: 19. Un proceso para converíir el 4-meíil-1 -(3-niíro-5-lrifluoro-meíil-fenil)-1 H-imidazol en una sal , el cual comprende: a) íraíar el 4-meíil-1 -(3-nitro-5-trifluoro-melil-fenil)-1 H- imidazol con un ácido o una solución del mismo en agua o en un solveníe orgánico; y b) aislar la sal resulíaníe. 20. El compueslo de 4-melil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil )-1 H-imidazol y sales del mismo. 21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el ácido es ácido metansulfónico. 22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se utilizan campos de microondas. 23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se alcanza un calentamiento y enfriamiento más rápidos mediante una capacidad adicional del intercambiador de calor en los recipientes por lotes, o mediante la utilización de equipo de reacción continua para obtener una selectividad más alta. RESUME! La présenle invención proporciona una manera eficienle, segura, y efectiva por el costo, para preparar 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(lrifluoro-meíil)-bencenam¡na, que es un inlermediario clave para la preparación de pirimidinil-amino-benzamidas susíiluidas de la fórmula (II):