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MX2007014928A - Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas de subtipo 5 del receptor de somatostatina. - Google Patents

Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas de subtipo 5 del receptor de somatostatina.

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MX2007014928A
MX2007014928A MX2007014928A MX2007014928A MX2007014928A MX 2007014928 A MX2007014928 A MX 2007014928A MX 2007014928 A MX2007014928 A MX 2007014928A MX 2007014928 A MX2007014928 A MX 2007014928A MX 2007014928 A MX2007014928 A MX 2007014928A
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MX
Mexico
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piperidin
benzyl
ethoxy
diethoxy
methyl
Prior art date
Application number
MX2007014928A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Binggeli
Peter Mohr
Hans-Peter Maerki
Rainer Eugen Martin
Luke Gideon Granville Green
Wolfgang Guba
Andreas Christ
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula I) en donde de R1 a R5, R5' y A tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, y a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, a un proceso para su obtencion y a la utilizacion de los mismos para tratar y/o prevenir enfermedades asociadas con la modulacion de los receptores del subtipo 5 de la SST.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDIN-4-?L-AMIDA Y Sü USO COMO ANTAGONISTAS DE SUBTIPO 5 DEL RECEPTOR DE SOMATOSTATINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidin-4-il-amida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y otros trastornos. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general I en la que R1 se selecciona entre el grupo formado por etilo, 2-fluoroetilo, isopropilo e isobutilo; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?_7, cicloalquilo de C3_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?-7, C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?-7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C?_7, REF. : 187925 amino, fenilo, fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno-alcoxi de C?-7, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo; R3 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi de C?_7, amino, -NH-C(0)-R8, en donde R8 es alquilo de C?_7, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo; o R2 y R3 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbonos a los que están unidos y R2 y R3 juntos son -CH=CH-NH-; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R5' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno o metilo; A se selecciona entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, alquilsulfonilo de C?-7, -O-alquilsulfonilo de C?_ , alquilsulfonil de C?_7-alcoxi de C2_ , hidroxi, alcoxi de C?_7, -O-cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7-alcoxi de C?-7 hidroxi-alquilo de C?_7, hidroxi-alcoxi de C2-7, dihidroxi-alcoxi de C3_7, alcoxi de C?-7-alcoxi de C2_7, alcoxi de C?_7-hidroxi-alcoxi de C3_7, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?-7) amino, amino-alcoxi de C2_7, amino-alquilo de C?-7, -C(O)NR10Ru, -alquileno C?_7-C (0) NR10R , -O-alquileno de C1-7-C(O)NR10Ru, -C(0)OR10, -alquileno de C1-7-C (0) OR10, -O-alquileno de C1-7-C (O) OR10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C?_7, halógeno-alcoxi de C?_7, ciano-alcoxi de C?_7, fluorofenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi de C?- ; 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidinilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?-7, alcoxi de C?_7, amino, alquilamino de C?_7, di (alquil de C?_7) amino, cicloalquilamino de C3-7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(0)-R9, en donde R9 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3-7, e indolilo; R10 y R11 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la somatostatina. Más en concreto, los compuestos son antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 5 (SSTR5) . La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que incluyen insulina, hidratos de carbono, grasas y proteinas, y trastornos de la estructura y el funcionamiento de los vasos sanguíneos. El síntoma primario de la diabetes aguda es la hiperglucemia, acompañada a menudo por la glucosuria, la presencia de grandes cantidades de glucosa en la orina, y la poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. En la diabetes crónica surgen síntomas adicionales, incluida la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque son muchos los diferentes órganos humanos afectados por estos cambios vasculares, parece ser que los más susceptibles son los ojos y los riñones. Como tal, la diabetes mellitus de larga duración, incluso cuando se trata con insulina, es la principal causa de ceguera. Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus. La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) se inicia típicamente en la juventud; la cetosis se desarrolla en un periodo temprano de la vida con síntomas mucho más graves y tiene un pronóstico casi cierto de posteriores problemas vasculares. El control de la diabetes de tipo I es difícil y requiere la administración de insulina exógena. La diabetes de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) es resistente a la cetosis, se desarrolla por lo general en periodos posteriores de la vida, es más suave y su inicio es más gradual. La diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se asocia con un riesgo creciente de posterior desarrollo de esta enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes resultante de una mala nutrición. La NIDDM es un estado patológico que constituye una seria amenaza para la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La cifra de las NIDDM se sitúa por encima del 85% de la incidencia mundial de la diabetes y aproximadamente 160 millones de personas están padeciendo la NIDDM. Se espera que su incidencia aumente considerablemente en las próximas décadas, en especial en los países desarrollados. La NIDDM lleva asociada una morbididad y una mortalidad prematura resultante de complicaciones serias, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares (G.C. Weir, J.L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C.R. Kahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264, 1994) . La NIDDM se caracteriza por una hiperglucemia tanto en ayunas como postprandial resultante de las anomalías en la secreción de la insulina y en la acción de la insulina (G. C. Weir y col., lugar citado). La hiperglucemia en pacientes que sufren la NIDDM puede tratarse inicialmente mediante una dieta, pero eventualmente la mayoría de pacientes de NIDDM tiene que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de agentes hipoglicémicos eficaces por via oral ha sido un desarrollo importante en el tratamiento de la hiperglucemia por reducción de los niveles de glucosa en sangre. Actualmente, los agentes antidiabéticos de uso oral más empleados son las sulfonilureas, que actúan por aumento en la secreción de la insulina en el páncreas (H.E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C.R. Kahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp . 508- 529, 1994), las biguanidas (por ejemplo, la metformina) que actúan en el higado y en la periferia por mecanismos desconocidos (C.J. Bailey, R.C. Turner, N. Engl. J. Med. 334, 574-579, 1996) y las tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona / Avandia®) que amplían los efectos de la insulina en los sitios objetivo periféricos (G.L. Plosker, D. Faulds, Drugs 5_7 , 409-438, 1999) . Estas terapias existentes, que constan de una gran variedad de derivados de biguanidas, sulfonilureas y tiazolidindionas se están utilizando clínicamente como agentes hipoglicémicos. Sin embargo, las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, son inespecificas y en ciertos casos asociados con la acidosis láctica tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, tienen que administrarse a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, es decir no son adecuadas para una administración aguda (Bailey y col., lugar citado). Las sulfonilureas, a pesar de su buena actividad hipoglucémica, requieren un gran cuidado durante el uso porque a menudo provocan una hipoglucemia grave y son muy eficaces durante un periodo de aproximadamente diez años. Las tiazolidindionas pueden provocar aumento de peso después de una administración crónica (Plosker y Faulds, lugar citado) y la troglitazone se ha asociado con la aparición de una disfunción hepática seria . Por lo tanto, existe una demanda significativa y creciente de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo de acción, evitando los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce primariamente en el tracto intestinal y en el páncreas. Actúa además como neurotransmisora . Esta hormona interviene a través de su receptor en la regulación de otras hormonas diversas y en la inmunorregulación. La SST suprime en particular la secreción de la insulina en las células ß del páncreas y la secreción del péptido 1 (GLP-1) de tipo glucagón en las células L. A su vez, el GLP-1 es uno de los estimuladores más potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor trófico de las células ß. Las células ß y L expresan el receptor SST del subtipo 5 (SSTR5) y la acción agonista respecto a este receptor suprime la secreción de la insulina y del GLP-1 en modelos humanos y animales (por ejemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.C. Chen, X. Hou, C.W. Woon, M. Culler, J.E. Taylor, D.H. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D.G. Pipeleers y D.L. Eizirik, Biochem. Pharmacol. 5_7, 1159-1164, 1999; S.P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, T.E. Adrián, X. Ding, D.H. Coy y F.C. Brunicardi, Surgery 124, 254-258, 1998; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F.J. DeMayo y F.C. Brunicardi, Ann. Surg. 235, 767-774, 2002; T.A. Tirone, M.A. Norman, S. Moldovan, F.J. DeMayo, X.-P. Wang, F.C. Brunicardi, Páncreas 2_6, e67-73, 2003; M.Z. Stro ski, M. Kóhler, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalcowski, S. Gopal-Truter, J.K. Fisher, J.M. Schaeffer, A.D. Blake, B.B. Zhang, H.A. Wilkinson, Mol. Endocrinol. 17, 93-106, 2003). Por consiguiente, la acción antagonista contra el efecto de la SST conducirá a concentraciones de insulina más elevadas en plasma. En pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y NIDDM, una concentración más elevada de insulina en plasma equivaldrá a moderar los peligros de la hiperglucemia y por ello reducirá el riesgo de lesión de tejidos. Si tales antagonistas del SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los cuatro receptores restantes de la SST, se espera que tengan poca influencia en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad con respecto al receptor de la SST del subtipo 2 evita la influencia en la secreción del glucagón (K. Cejvan, D.H. Coy, S. Efendic, Diabetes 52, 1176-1181, 2003; M.Z. Strowski, R.M. Parmar, A.D. Blake, J.M. Schaeffer, Endocrinology 141, 111-117, 2000) . Es ventajoso con respecto a las terapias establecidas el mecanismo dual de acción para aumentar la secreción de insulina: directamente sobre las células ß del páncreas e indirectamente a través de la liberación del GLP-1 en las células L. Además, los ratones agónicos SSTR5 manifiestan una sensibilidad mayor a la insulina que los compañeros de camada (Strowski, Kohier y col., lugar citado). Por lo tanto, los antagonistas del SSTR5 podrían tener el potencial de influir beneficiosamente en la resistencia a la insulina de pacientes que padecen la NIDDM. Resumiendo, los antagonistas del SSTR5 se espera que tengan una influencia beneficiosa en la NIDDM, el subyacente trastorno de la glucosa en ayunas y el trastorno de la tolerancia de glucosa, asi como las complicaciones de la diabetes mellitus de larga duración que se controle de modo insuficiente.
Se conoce el GLP-1 como regulador endógeno de la ingestión de comida que reduce el apetito, tal como se ha demostrado en animales de laboratorio, voluntarios sanos y pacientes de la NIDDM (E. Náslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J.E. Blundell, J.J. Holst, S. Róssner, P.M. Hellstrdm, Int. J. Obes. 23, 304-311, 1999; J.-P. Gutzwiller, B. Góke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 44_, 81-88, 1999; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol. 276, R1541-1544, 1999; M.D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S.A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G. M. Taylor, M.M. Heath, P.D. Lambert, J.P. Wilding, D.M. Smith, M.A. Ghatei, J. Herbert, S.R. Bloom, Nature 379, 69-72, 1996; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J.J. Holst, J. Clin. Invest. 101, 515-520, 1998; M.B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J.J. Holst, Diabetes Care 22, 1137-1143, 1999) ; por lo tanto, un GLP-1 elevado contrarrestará también la obesidad, un síntoma tipico asociado con y que conduce a la NIDDM. Por consiguiente, los antagonistas de SSTR5 pueden ser útiles para prevenir y tratar la obesidad. El GLP-1 es co-secretado con el GLP-2, es decir, está también regulado por consiguiente por la SST a través del SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.N. J0rgensen, J.J. Holst, Am. J. Phys. 278, E1010-1018, 2000). El GLP-2 es enterotrófico y beneficioso en pacientes que sufren mala absorción por determinadas causas, como pueda ser el síndrome de intestino corto (D.G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 24_, 103-122, 2003; K.V. Haderslev, P.B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B.S. Hansen, F. Tofteng, S.S. Poulsen, J.L. Madsen, J.J. Holst, M. Staun, P.B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 37, 392-398, 2002; P.B. Jeppesen, J. Nutr. 133, 3721-3724, 2003) . Además, está cada vez más claro el papel de la SST en las células inmunes y la expresión del SSTR5 en linfocitos T activados (T. Taime, J. Ivanoff, M. Hágglund, R.J.J. van Neerven, A. Ivanoff, K.G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol . 125, 71-79, 2001; D. Ferone, P.M. van Hagen, C. Semino, V.A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S.W.J. Lamberts, F. Minuto, L.J. Hofland, Dig. Liver Dis. 3_6_' S68-77, 2004; CE. Ghamrawy, C Rabourdin-Combe, S. Krantic, Peptides 2_0, 305-311, 1999). Por consiguiente, los antagonistas del SSTR5 pueden ser valiosos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un trastorno del sistema inmunológico, por ejemplo la enfermedad del intestino inflamatorio. Es, pues, un objeto de la presente invención el desarrollo de antagonistas selectivos que actúen directamente sobre el SSTR5. Dichos antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor del subtipo 5 de la SST. En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de C?_7", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C?_7 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial los grupos que se ejemplifican en esta descripción. El término "alquileno inferior" o "alquileno de C?_ ?" , solo o en combinación, significa un radical hidrocarbilo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, con preferencia especial de 1 a 3 átomos de carbono. Los alquílenos de C?_ incluyen a los grupos (CH2)n, en los que n es un número de 1 a 7 , pero también los grupos de cadena ramificada, por ejemplo el -C(CH2)2-. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3_7" significa un grupo carbociclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de C?-7" significa el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial los grupos ejemplificados en esta descripción. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "halogenoalquilo inferior" o "halógenoalquilo de C?_7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia fluoro o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluorometilo y el 2-fluoroetilo. El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógenoalcoxi de C?_7" significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia fluoro o cloro, con preferencia especial fluoro. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluorometoxi. El término "alquilsulfonilo" indica un grupo R' -S02-, en donde R' es alquilo. El término "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo de C?_7" indica un grupo R'-S02-, en donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo inferior son por ejemplo, metiisulfonilo o etilsulfonilo. El término "alquilsulfonil-alcoxi inferior" o "alquilsulfonil de C?-7-alcoxi de C?-7" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alquilsulfonilo, ya definido antes. Un grupo alquilsulfonil-alcoxi inferior preferido es el metilsulfonilmetoxi . El término "cicloalquil de C3_7-alcoxi de C?-7" indica grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo, ya definido antes. El término "alquilamino" o "alquilamino de C?-7" indica un grupo -NHR' , en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un grupo alquilamino inferior preferido es el metilamino. El término "dialquilamino" o "di (alquil de C?-7)-amino" indica un grupo -NR'R", en donde R' y R" son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un grupo dialquilamino preferido es el dimetilamino. El término "cicloalquilamino" o "cicloalquilamino de C_7" indica un grupo -NHR", en donde R" es un grupo cicloalquilo ya definido antes. Un grupo cicloalquilamino preferido es el ciclopropilamino. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo de C?_7" indica un grupo alquilo inferior, ya definido antes, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo preferidos son el hidroximetilo y el 2-hidroxietilo . El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-alcoxi de C2- " indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 2 átomos de carbono) , en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. El término "dihidroxi-alcoxi de C3-7" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 3 átomos de carbono) , en donde dos átomos de hidrógeno pertenecientes a diferentes átomos de carbono del grupo alcoxi inferior se han reemplazado por grupos hidroxi. Un grupo dihidroxialcoxi preferido es el 2,3-dihidroxipropoxi . El término "alcoxi de C?_7-alcoxi de C2- " indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 2 átomos de carbono) , en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes. El término "alcoxi de C?_7-hidroxi-alcoxi de C3-7" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 3 átomos de carbono) , en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, y un átomo de hidrógeno unido a otro átomo de carbono del grupo alcoxi se ha reemplazado por un grupo hidroxi. El término "ciano-alcoxi de C?-7" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo ciano. Un grupo cianoalcoxi preferido es el cianometoxi. El término "tetrazolil-alcoxi de C?-7" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo tetrazolilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteina y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poli-imina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwiterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diaestereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". En detalle, la presente invención se refiere a la fórmula general I en donde R1 se selecciona entre el grupo formado por etilo, 2-fluoroetilo, isopropilo e isobutilo; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?-7, cicloalquilo de C3_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?-7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?- , -NH-C(0)-R7, en donde R7 es alquilo de C?_ , amino, fenilo, fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógenoalquilo de C?-7 y halógeno-alcoxi de C?-7, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo; R3 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi de C?_7, amino, -NH-C (O) -R8, en donde R8 es alquilo de C?_7, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo; o R2 y R3 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbonos a los que están unidos y R2 y R3 juntos son -CH=CH-NH-; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R5' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno o metilo; A se selecciona entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alquilsulfonilo de C?-7, -O-alquilsulfonilo de C?-7, alquilsulfonil C?_7-alcoxi de C2_7, hidroxi, alcoxi de C?- , -0-cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi de C?_7, hidroxi-alquilo de C?-7, hidroxi-alcoxi de C2-7, dihidroxi-alcoxi de C3_ ? , alcoxi de C?_7-alcoxi de C2_7, alcoxi de C?-7-hidroxi-alcoxi de C- , alquilamino de C?_7, di (alquil C?_7) amino, amino-alcoxi de C2.7, amino-alquilo de C?-7, -C (0) NR10Rn, -C?_7-alquil-C(O)NR10Rn, -O-C?-7-alquil-C(O)NR10R11, -C(0)0R10, -C?_7-alquil-C(0)0R10, -0-C?_7-alquil-C (0) OR10, halógeno, ciano, halógenoalquilo de C?_7, halógeno-alcoxi de C?-7, ciano-alcoxi de C?_7, fluorofenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi de C?_ 1 ,' 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidinilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?-7, alcoxi de C?-7, amino, alquilamino de C?_7, di (alquil C?_7) amino, cicloalquilamino de C3-7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C (O) -R9, en donde R9 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3_7, e indolilo; R10 y R11 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que A es fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3- , alquilsulfonilo de C?_7, -O-alquilsulfonilo de C?- , alquilsulfonil de C?-7-alcoxi de C2_7, hidroxi, alcoxi de C?- , -O-cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3_7-alcoxi de C?_7, hidroxi-alquilo de C?-7, hidroxi-alcoxi de C2-7, dihidroxi-alcoxi de C3_7, alcoxi de C?-7-alcoxi de C2_7, alcoxi de C?_7-hidroxi-alcoxi de C3_7, alquilamino de C?_7, di (alquil C?_ 7) amino, amino-alcoxi de C2_7, amino-alquilo de C?_7, C(O)NR10Ru, -alquileno C?_7-C (O) NR10Rn, -O-alquileno C?_7-C(O)NR10Rn, -C(0)OR10, -alquileno C?_7-C (O) OR10, -O-alquileno d-7-C (O) OR10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C?_7, halógeno-alcoxi de C?-7, ciano-alcoxi de C?-7, fluorofenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi de C?_7. Los compuestos más preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en los que A es fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilsulfonilo de C?-7, alcoxi de C?_7, alquilo de C?_7, alquilamino de C?_ , di (alquil C?_ )-amino, -C(0)NH2 y halógeno. Además son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en los que A es fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alquilsulfonilo de C?_7, alcoxi de C?- , hidroxi-alquilo de C?_7, alquilamino de C?_7, di (alquil C?_ 7) amino, hidroxi-alcoxi de C2_7, dihidroxi-alcoxi de C3-7, -0-alquileno C?-7-C (0) NR10R?:L, -C(0)0R10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C?-7, halógeno-alcoxi de C?_7 y cianoalcoxi de C?-7. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A es fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilsulfonilo de C?_7, alcoxi de Cj._7, alquilo de C?-7, alquilamino de C?_7, di (alquil C?_7) amino, -C(0)NH2 y halógeno, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es fenilo sustituidos por alquilsulfonilo de C?_7 o alquilo de C?_7. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A se selecciona entre el grupo formado por 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?-7, alcoxi de C?_7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?_7) amino, cicloalquilamino de C3_7, halógeno, ciano, morfolinilo, imi-dazolilo y -NH-C(0)-R9, en donde R9 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3_ , e indolilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alcoxi de C?_7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?_7) -amino, cicloalquilamino de C3-7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo y -NH-C(0)-R9, en donde R9 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3_7, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que A es piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?-7, amino, alquilamino de C?-7, ciano y halógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alcoxi de C?-7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?_7) -amino, morfolinilo, imidazolilo y -NH-C (O) -R9, en donde R9 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C_7, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que A es piridilo sustituido por alquilo de C?_7. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?_7, cicloalquilo de C3_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?-7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?_7; -NH-C(0)-R7, en donde R7 es alquilo de C?-7; amino, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R2 se selecciona entre el grupo formado por alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?-7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?_7, -C(0)OR6, en la que R6 es alquilo de C?-7; -NH-C (O) -R7, en la que R7 es alquilo de C?-7; amino y pirrolilo. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 se selecciona entre alquilo de C?- , alcoxi de C?_ ? y halógeno. Son también más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es imidazolilo o pirrolilo. Por otro lado son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C?- y halógenoalcoxi de C?-7, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno-alcoxi de C?_7. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R3 y R4 son hidrógeno. Por otro lado son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es alcoxi de C?- o -0-tetrahidropiranilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que R4 es piridilo o pirimidilo. Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I de la invención son también aquellos, en los que R5 y R5 son hidrógeno. Por otro lado son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R1 es etilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R1 se selecciona entre el grupo formado por etilo, isopropilo e isobutilo; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?_7, -C(0)0R6, en donde R6 es alquilo de C?-7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C?-7, amino y pirrolilo; R3 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi de C?-7, amino, -NH-C(0)-R8, en donde R8 es alquilo de C?_7, y -0-tetrahidropiranilo; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R5' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno o metilo; A se selecciona entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilsulfonilo de C?-7, alcoxi de C?_7, alquilo de C?_7, alquilamino de C?-7, di (alquil de C_7) -amino, -C(0)NH2 y halógeno; 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C- , alcoxi de C?-7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?_7) amino, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C (O) -R9, en donde R9 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3- ; e indolilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en los que R2 se selecciona entre el grupo formado por alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?-7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?_7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C_7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C_7, amino y pirrolilo. Dentro de este grupo son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 se selecciona entre alquilo de C?- , alcoxi de C?_7 y halógeno, siendo los más preferidos aquellos, en los que R2 es halógeno, especialmente cloro. Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R2 se selecciona entre el grupo formado por alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?- , -O-cicloalquilo de C3-7, halógeno, halógeno-alquilo de C?_ 7, -C(0)OR6, -NH-C (O) -R7, amino y pirrolilo, y en la que R3 y R4 son hidrógeno. Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-imidazol-1-il-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2-morfolin-4-il-isonicotinamida, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido lH-indol-4-carboxilico, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metansulfonilbenzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin- -il] -6-dimetilamino-nicotinamida, N- [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il]-isoftalimida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -benzamida, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido lH-indol-7-carboxilico, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-isopropil-benzamida, 4-ter-butil-N- [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) iperidin-4-il] -benzamida, N- [ 1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-eti1-benzamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metil-benzamida, N-[l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metoxi-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-meti1-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-cloro-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metoxi-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin- -il] -2-metil-benzamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,5-dimetil-benzamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-metoxi-benzamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,4-dimetil-benzamida, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido naftaleno-1-carboxilico, N- [ 1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-dimetilamino-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-metil-nicotinamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3,5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metoxi-4-metil-benzamida, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,3-dimetoxi-benzamida, 6-amino-N- [1- (4-clo o-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida, 5-amino-N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida, N- [1- ( 4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- {l-[ 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-il-oxi) -bencil] piperidin-4-il } -5-meti1-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N-{ 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -bencil] piperidin-4-il } -5-metil-nicotinamida, N- [1- (5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4 -pirrol-1-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin- -il] -6- (ciclopropanocarbonil-amino) -nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5- ( ciclopropanocarbonil-amino) -nicotinamida, 5-acetilamino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il) -piperidin-4-il-bencil] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, rac-N-{ 1- [1- (4-cloro-3-etoxi-fenil) piperidin-4-il] -etil } -5-metil-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoftalamato de metilo, ácido N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoftalámico, 2- { 3- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, 2-{ 3- [1- (3-etoxi- -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, ácido 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propiónico, ácido 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-i1-bencil) -piperidin- -iIcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propiónico, ácido 2- { 3- [1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propiónico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxilico, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico, 2-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo, 2-{ 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo, 2-{4-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo, ácido 2-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico, ácido 2-{4-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico, ácido 2-{ 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico, 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, 2-{3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, 2-{ 3- [1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo, ácido 2- {3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-meti1-propiónico, ácido 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- -iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico, ácido 2-{ 3- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propiónico, metansulfonato de 3- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- [ 1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- { 1- [4-fluoro-3- (2-fluoroetoxi) -bencil] -piperidin-4-iIcarbamoil } -fenilo, metansulfonato de 3- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, 6-amino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N-{ 1- [4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -nicotinamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (2-etoxi- ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- {l-[3-(2-fluoro-etoxi) -4-metil-bencil] -piperidin-4-il} -nicotinamida, 6-amino-N- [ 1- ( 2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, metansulfonato de 3- [ 1- ( 4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, N- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, metansulfonato de 3- [1- ( 3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenilo, metansulfonato de 3- [ 1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, metansulfonato de 3- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, 6-amino-N- [l-(2-etoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, metansulfonato de 3- [1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, 6-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 5-met i 1-nicotinamida, 6-amino-N- [l-(2-etoxi-4' -trifluorometil-bi feni 1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil- 6-meti lamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-di isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil- 6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi -4 -imida zol- 1-i 1-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, ácido N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico, ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico, ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico, 2-{4-[l- (3,5-dietoxi-4-[l,2,4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo, ácido 2-{4-[l- ( 3, 5-dietoxi-4- [ 1, 2, 4 ] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-meti1-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida, 6-dimetilamino-N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida, 6-dimetilamino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- ( 3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N-[l- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, metansulfonato de 3- [ 1- (3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo, N- [ 1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo, ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, ácido N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-meti1-nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-cloro-N- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- ( 4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 4-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo, 4- { 3- [1- ( 3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi }-butirato de metilo, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 3-metoxi-5- ( lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- ( lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida, ácido 4-{3-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butírico, ácido 4-{ 3- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butírico, rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, rac-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, rac-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida, 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- 4-il] -6-metilamino-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, metansulfonato de 3- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, N-[l- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N-[l-(2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4- [1, 2, 4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida, 6-ciclopropilamino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -3,5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [ 1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il]-3,5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3,5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N-[l- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil- -ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4 -ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroximeti1-5-metoxi-benzamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida, N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroximeti1-5-metoxi-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida, 6-cloro-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 3-ciclopropil-N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 3-ciclopropil-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxibencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 3-ciclopropil-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 3-ciclopropil-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 6-cloro-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N-[l- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida, [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo, ácido N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, ácido N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, N- [1- (4 -cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - 6-metilamino-nicotinamida, N-[l- (2, 6-dietoxi-3' , 5 ' -difluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 3-cianometoxi-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida, 3-cianometoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, rac-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, rac-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 6-ciano-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - 6-ciano-5-metil-nicotinamida, 6-ciano-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida, N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida, N-[l-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida, metansulfonato de 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-flúor-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo, metansulfonato de 3- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo, metansulfonato de 3- [1- (2 , 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo, {3-[l- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acetato de etilo, { 3- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acetato de etilo, ácido { 3- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4 -ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético, ácido {3-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención los siguientes: N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metansulfonilbenzamida, N- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il]-3-metil-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il] -6-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N-{l-[3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-il-oxi) -bencil] piperidin-4-il} -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi- -metil-bencil) piperidin- -il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il) -piperidin-4-il-bencil] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos más preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: N- [1- (2-etoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [ 1- (2-etoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil ) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida, Ácido N-[l-(3,5-dietoxi-4-?irrol-l-il-bencil)-piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-cloro-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N-[l-(2, 6-dietoxi-4'-flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroximeti1-5-metoxi-benzamida, Ácido N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, Ácido N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, N-[l- (2, 6-dietoxi-3' , 5 ' -diflúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 3-cianometoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, Rac-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 6-ciano-N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, Ácido {3-[l- (2, 6-dietoxi-4'-flúor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a titulo individual modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diaestereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diaestereoisómeros, los racematos diaestereoisoméricos o las mezclas de racematos diaestereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por sintesis asimétrica o por cromatografia asimétrica (cromatografia con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas . Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que in vivo son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que in vivo son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que A tiene el significado definido anteriormente, con un aldehido de la fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula en la que R y R son hidrógeno, y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que A tiene el significado definido anteriormente, con un haluro de alquilo de la fórmula en la que de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos anteriormente y Hal es halógeno, mediante la adición de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, c) acoplar una amina de la fórmula general en la que de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos anteriormente, con un ácido carboxilico de la fórmula HO^ /A \ VI O en la que A tiene el significado definido anteriormente, empleando un reactivo de adición apropiado para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, d) acoplar una amina de la fórmula general en la que de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos anteriormente, con un cloruro de ácido de la fórmula en la que A tiene el significado definido anteriormente, mediante la adición de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I ya definidos antes, cuando se obtienen de acuerdo al procedimiento recién descrito. Los agentes reductores idóneos se seleccionan con preferencia entre el grupo formado por un complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 y NaCNBH3. La reacción se lleva a cabo en condiciones acidas, empleando un ácido del tipo ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) , a temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación en microondas. Las bases apropiadas se seleccionan con preferencia entre el grupo formado por bases de tipo amina terciaria, por ejemplo la trietilamina (Et3N) , dietil-isopropilamina (iPrNEt2) y diisopropil-etil-amina (DIPEA) , y las bases inorgánicas, por ejemplo el carbonato potásico (K2C03) . Los agentes de acoplamiento idóneos para la reacción de los ácidos carboxilicos con aminas son N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N, N' -diciciohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de 1- (3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis (dimetilamino) metileño] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] piridinio (HATU), l-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametil-uronio (TBTU) , hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) y similares. Los agentes de adición preferidos se seleccionan entre el grupo formado por el clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), N, N' -carbonildiimidazol (CDI) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tris-(dimetilamino) -fosfonio (BOP). Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. Las "enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST" son enfermedades tales como la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias. Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen la nefropatia diabética y la retinopatia diabética, mientras que las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes conducen a un riesgo creciente de infarto de miocardio, apoplejía y amputaciones de las extremidades. Los trastornos de movilidad intestinal incluyen los asociados con una movilidad reducida (por ejemplo, gastroparesia, Íleo, estreñimiento) . El uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, es preferida en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o trastornos en la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . La invención se refiere además a compuestos definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST, dicho método consiste en administrar un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal.
La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican seguidamente, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para las reacciones concretas son ya conocidas de los expertos en la técnica. Los materiales de partida son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica. La sintesis de compuestos de la fórmula general I puede realizarse de acuerdo al esquema de reacción 1, esquema de reacción 2 y esquema de reacción 3, respectivamente. Los métodos para la sintesis de los aldehidos intermediarios se describen en el esquema de reacción 4 y esquema de reacción 5.
Una forma protegida idónea de la 4-amino-piperidina 1 (P significa grupo protector), por ejemplo, protegida con un grupo bencilo o carbamato de ter-butilo o de etilo (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1999), puede tratarse en primer lugar con un ácido carboxilico de la fórmula 2 (X = OH) empleando un agente de adición apropiado, por ejemplo el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o hexafluorofosf to de (benzotriazol-1-iloxi) -tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) y una base idónea, por ejemplo, la N, N-diisopropil-etilamina (DIPEA) , de forma tipica en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE) , o tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente o más elevada. Como alternativa, la 4-amino-piperidina protegida 1 puede tratarse con un cloruro de ácido de la fórmula 2 (X = Cl) empleando una base de tipo amina terciaria idónea, por ejemplo, Et3N, iPrNEt2 o DIPEA, en DCM, DCE o DMF a temperatura ambiente o a la temperatura de un baño de hielo, obteniéndose la amida 3 (esquema de reacción 1, paso a) . Después puede eliminarse el grupo protector (paso b) , en función del grupo empleado, por ejemplo, por hidrogenación o tratamiento con un ácido (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, lugar citado). Seguidamente puede alquilarse la amina liberada II (paso c) : 1. por reacción con un aldehido III en condiciones de aminación reductora (empleando un agente reductor idóneo, por ejemplo el complejo de py-BH3, NaBH(OAc)3, NaCNBH3) , en condiciones acidas (por ejemplo, ácido acético o Ti(iPrO) o ZnCl2 como aditivo) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente del tipo diclorometano (DCM), DCE, etanol, isopropanol o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente o más elevada, o 2. por alquilación directa con haluros de alquilo IV en disolventes del tipo DMF o DCE, a temperatura ambiente o más elevada, en presencia de una base del tipo amina terciaria idónea (por ejemplo, Et3N, iPrNEt2) o de una base inorgánica (por ejemplo, K2C03) . En el caso de que el resto aromático A esté sustituido por una función éster, esta última puede saponificarse posteriormente por métodos bien conocidos de la técnica con el fin de liberar el ácido carboxilico libre, que puede formar un zwiterión junto con el grupo funcional amina terciaria que está presente en el resto piperidina.
Esquema de Reacción 1 Como alternativa puede realizarse la serie de reacciones en orden inverso de acuerdo al esquema de reacción 2, a saber: en primer lugar se efectúa la alquilación (del modo descrito previamente) estando el grupo amino secundario de la 4-amino-piperidina debidamente protegido (paso a) , por ejemplo, empleando un grupo protector carbamato de ter-butilo (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, lugar citado) . Con la posterior eliminación del grupo protector (paso b) y tratamiento de la amina liberada V con un ácido carboxilico VI o un cloruro de ácido VII del modo descrito anteriormente se obtiene el compuesto deseado I (paso c) .
Esquema de Reacción 2 ) VI Vil v Las amidas sustituidas con grupos hidroxi 8 (esquema de reacción 3) reaccionan con haluros, mesilatos, tosilatos o alcoholes idóneos, para convertirse en cualquier otro grupo saliente idóneo, en un disolvente polar del tipo N , N-dimetil formamida o acetona, y una base idónea (por ejemplo, Cs2C03, K2C03) a temperatura ambiente o más elevada, por una reacción de Mitsunobu con alcoholes activados en una mezcla de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o di-ter-butilo, o por reacciones de alquilación similares, obteniéndose los compuestos amida 9 (paso a) . La transformación de los compuestos 9 (esquema de reacción 3) en los compuestos I-B puede realizarse en perfecta analogía con la de los compuestos 3 (esquema de reacción 1) en los compuestos I. Los compuestos I-B (esquema de reacción 3), que contienen un grupo funcional éster en el sustituyente éter R130, pueden utilizarse como tales o bien pueden opcionalmente saponificarse, por ejemplo, empleando hidróxido de litio en un disolvente del tipo tetrahidrofurano/agua, obteniéndose los compuestos I-C que llevan un grupo funcional ácido en el sustituyente éter R1 0. Esquema de Reacción 3 l-C Los reactivos aldehido requeridos III son productos comerciales o pueden obtenerse por alquilación (esquema de reacción 4, paso a) de aldehidos fenólicos 11 con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo o tosilatos de alquilo, en un disolvente polar, por ejemplo, DMF, y una base idónea, por ejemplo, Cs2C03, K2C03, a temperatura ambiente o más elevada, o por una reacción de Mitsunobu con alcoholes activados por una mezcla de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o di-ter-butilo, o por una alquilación similar (paso b) de esteres (o ácidos) carboxilicos fenólicos 12. En este último caso, por reducción de los esteres 13 con un agente reductor apropiado, por ejemplo, hidruro de diisobut i 1 -aluminio o LiAlH4 a una temperatura comprendida entre -78°C y temperatura ambiente, en un disolvente del tipo THF se obtendrán los alcoholes 14 (paso c) . Estos pueden oxidarse seguidamente para obtener los aldehidos III, empleando con preferencia como oxidante el Mn02 en DCM (paso d) .
Esquema de Reacción 4 12 113 Los ácidos 15 sustituidos por halógeno en posición 4 ya son conocidos o pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Por doble alquilación, reducción y posterior oxidación del modo descrito en el esquema de reacción 4 se obtienen los aldehidos 18 sustituidos por halógeno en posición 4 (esquema de reacción 5, pasos a, b y c) . Esquema de Reacción 5 117 Los aldehidos 18 sustituidos por fluoro en posición 4 (Hal = F) reaccionan con imidazol o triazol en disolventes del tipo sulfóxido de dimetilo (DMSO) o dimetilformamida (DMF) , en presencia de del tipo carbonato potásico o sódico, a temperaturas elevadas, obteniéndose los aldehidos III, en los que R2 significa un resto imidazol o triazol unido a través del nitrógeno. Los aldehidos 18 sustituidos por yodo en posición 4 (Hal = I) reaccionan con ácidos cicloalquil- o aril-borónicos en presencia de catalizadores del tipo (Ph3P) Pd o Pd(OAc)2 / triciclohexilfosfina y una base del tipo K3P04 en disolventes o mezclas de disolventes, que incluyen el tolueno, agua, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o DMF, obteniéndose los aldehidos III, en los que R2 significa arilo o cicloalquilo (paso d) . En la parte experimental se describen con mayor detalle otros procedimientos adicionales de sintesis. Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) • La linea de células CHO transfectadas de forma estable con un plásmido que codifica al receptor de somatostatina del subtipo 5 humano (GenBank, número de registro: D16827) se obtiene de Euroscreen. Se cultivan las células y se utilizan para los ensayos de fijación y los funcionales . Las membranas de estas células se preparan por tratamiento con ultrasonidos en presencia de inhibidores de proteasa y posterior fraccionamiento por centrifugación. La concentración de proteinas en la preparación de membrana se determina empleando un kit comercial (kit BCA, Pierce, USA). Se almacenan las membranas a -80°C hasta el momento de su utilización. Después de la descongelación se diluyen las membranas en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, a pH 7.4, MgCl2 5 mM y un 0,20 % de BSA (albúmina de suero bovino)) y se someten a homogeneización en un Dounce. Para los estudios de fijación se incuban 0.1 ml de suspensión de membrana, equivalente aprox. a 6 x 10"15 moles de receptor, a temperatura ambiente durante 1 h con 0.05 nM de trazador marcado con I125 ( ll-Tyr-somatostatina-1 , PerkinElmer) y ya sea los compuestos de ensayo en concentraciones variables, ya sea, para la determinación de la fijación no especifica, 0,001 mM de somatostatina-14 no marcada (Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza) . Se interrumpe la incubación por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio GF/B y lavado con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7.4 ) . Se mide la radiactividad de fijación después de la aplicación de un cóctel de centelleo (Microscint 40) y se expresa en forma de desintegraciones por minuto (dpm) . Se determina la concentración de receptor en un ensayo de saturación previo, en donde se incuban cantidades fijas y arbitrarias de membranas en un intervalo de concentraciones del trazador radiomarcado. Esto permite estimar el número total de sitios de fijación específicos por cantidad de proteina (es decir, la Bmax) , por ejemplo entre 1 y 5 pmoles/mg. La concentración del compuesto de ensayo requerida para producir una inhibición semimáxima de la fijación del trazador radiomarcado (IC50) se estima a partir del gráfico de la concentración frente a las dpm. La afinidad de fijación (Ki) se calcula a partir de la IC50 aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff para los sitios de fijación individuales. Para los ensayos funcionales se incuban 50.000 células en un tampón Krebs-Ringer-HEPES (NaCl 115 mM, KCl 4.7 mM, CaCl2 2.56 mM, KH2P04 1.2 mM, MgS04 1.2 mM, NaHC03 20 mM y HEPES 16 mM, ajustado a pH 7.4) suplementado con IBMX (3-iso-butil-1-metil-xantina) 1 mM y un 0.1% de BSA, después se estimulan con forscolina 0.004 mM. Al mismo tiempo que la forscolina se aplican los compuestos a ensayar en concentraciones variables. Después se incuban las células a 37°C durante 20 minutos y un 5% de C02. A continuación se lisan las células y se mide la concentración de cAMP (adenosina-monofosfato ciclico) empleando un kit comercial basado en la fluorescencia siguiendo las instrucciones del fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX) . Se determinan la concentración del compuesto ensayado para inducir un efecto semimáximo (es decir, EC50) asi como la eficacia comparada con somatostatina-14 0.15 nM a partir de las gráficas de la concentración frente a la fluorescencia (unidades arbitrarias) . Para la determinación del antagonismo potencial se aplica la somatostatina-14 0.15 nM junto con los compuestos a ensayar y se deduce la concentración de los compuestos ensayados para invertir de forma semimáxima el efecto de la somatostatina-14 (es decir, la IC50) a partir de los gráficos de la concentración frente a la fluorescencia. Los compuestos de la presente invención presentan valores de ^ de 0.1 nM a 10 µM, con preferencia valores Kx de 1 nM a 500 nM y con mayor preferencia de 0.1 nM a 100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 humano. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos para compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por via peroral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por via tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la técnica, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales portadores idóneos no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maiz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de portadoress en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadoress idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos y líquidos. Los materiales portadores idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras liquidas, las parafinas liquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias reguladoras de pH, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes asi como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios limites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0.1 a 500 mg, con preferencia de 0.5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma. E emplos Abreviaturas Ar = argón, Boc = ter-butiloxicarbonilo, CDI = 1,2-carbonildiimidazol, Cl = ionización química, DCE = dicloroetano, DEAD = diazendicarboxilato de dietilo, DCM = diclorometano, DME = éter de dimetilo, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EDCI clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, El = impacto de electrones (ionización), Hyflo = tierra de infusorios, Kieselguhr (material de filtración) , ISN = (modo) de pulverización iónica negativa, ISP = (modo) de pulverización iónica positiva, EM = espectro de masas, RMN = resonancia magnética nuclear, P = grupo protector, py = piridina, THF tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético. Ejemplo 1 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-imidazol-1-il-nicotinamida a) 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido Se obtiene el compuesto del titulo a partir de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico, producto comercial: se disuelve el ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (3.0 g, 17 mmoles) en DMF (15 ml) , se le añaden K2C03 (4.7 g, 34.0 mmoles) y EtI (6.0 g, 38 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 6 h. Después se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 3.6 g (rendimiento: 91 %) de 4-cloro-3-etoxi-benzoato de etilo. A continuación se disuelve el éster en bruto en THF (20 ml) y se enfria a -78°C en atmósfera de Ar. Después se añade lentamente (15 min) el hidruro de di-isobutil-aluminio (95 ml, ÍM en THF, 95 mmoles), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta 0°C (1 h) . A continuación se enfria la mezcla de reacción a -78°C, se elimina el exceso de hidruro por adición cuidadosa de HCl ÍN. Se lleva la mezcla a temperatura ambiente, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 2.9 g (rendimiento: 100 %) del alcohol 4-cloro-3-etoxi-bencilico. Se disuelven 2,94 g (16 mmoles) del alcohol en bruto en DCM (15 ml) y se les añade el Mn02 (5.5 g, 63 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 16 h, pasado este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografia de columna de vaporización instantánea (EtOAc: heptano = 1:4), obteniéndose 1.5 g (rendimiento: 52 %) del aldehido del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) . b) 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina Se mezcla el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (1.4 g, 7 mmoles) con la boc-4-amino-piperidina (1.3 g, 7 mmoles) y ácido acético (0.4 ml, 7 mmoles) en DCM (15 ml) y se añade el triacetoxiborohidruro sódico (1.8 g, 8 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose el [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -carbamato de ter-butilo (2.5g, .96%), que se utiliza directamente para el paso siguiente. Se disuelve el producto en bruto en TFA (25 ml) y se agita durante 0.5 h, pasado este tiempo se elimina el TFA con vacio, se disuelve el residuo otra vez en DCM, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra. De este modo se obtiene el compuesto del titulo (1.8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.37-1,49 (m, 5H) , 1.77-1,81 (m, 2H) , 2.02 (td, J = 11.4, 2.2 Hz, 2H) , 2.62-2.77 (m, ÍH) , 2.79-2.95 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . c) N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-imidazol-1-il-nicotinamida Se disuelve el ácido 6- ( 1-imidazoil) nicotinico (21 mg, 0.11 mmoles) y CDI (19 mg, 0.12 mmoles) en DMF (0.5 ml) y se agita durante 1 h. Después se añade la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina (27 mg, 0.1 mmoles) en forma de solución en DMF (0.5 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H20), obteniéndose el compuesto del titulo (18 mg, 41%). EM: 440.4 (MH+) . Ejemplo 2 N- [ 1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2-morfolin-4-il-isonicotinamida El compuesto del titulo (16 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 2- (4-morfolinil) -4-piridinacarboxilico. EM: 459.4 (MH+) . Ejemplo 3 [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido lH-indol-4-carboxilico El compuesto del titulo (13 mg, 32%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido indol-4-carboxilico. EM: 412.4 (MH+) . Ejemplo 4 N- [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metansulfonilbenzamida El compuesto del titulo (22 mg, 49%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metilsulfonil benzoico. EM: 451.4 (MH+) Ejemplo 5 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-dimetilamino-nicotinamida El compuesto del titulo (11 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil ) piperidin-4-ilamina con el ácido 6-dimetilamino-nicotinico (J. Org. Chem. 9, 2293, 1999) . EM: 417.4 (MH+) . Ejemplo 6 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -isoftalimida El compuesto del titulo (20 mg, 48%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido isoftalámico (Chem. Ber. 43, 3474, 1910). EM: 416.4 (MH+) . Ejemplo 7 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -benzamida Se agita el cloruro de benzoilo (17 mg, 0.11 mmoles), Et3N (20 µl, 0.15 mmoles) y la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina (27 mg, 0.1 mmoles) en DMF (0.5 ml) durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H20), obteniéndose el compuesto del titulo (22 mg, 60%). EM: 373.4 (MH+) .
Ejemplo 8 [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido lH-indol-7-carboxilico Se agitan el ácido indol-7-carboxilico (19 mg, 0.12 mmoles), Et3N (20 µl, 0.15 mmoles), EDCI (25 mg, 0.13 mmoles) y 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina (27 mg, 0.1 mmoles) en DMF (1.0 ml) durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H20), obteniéndose el compuesto del titulo (12 mg, 29%). EM: 412.4 (MH+) . Ejemplo 9 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-isopropil-benzamida El compuesto del titulo (7 mg, 17%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 4-isopropilbenzoico . EM: 415.5 (MH+) . Ejemplo 10 4-ter-butil-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin- 4-il] -benzamida El compuesto del titulo (13 mg, 30%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 4-ter-butilbenzoico. EM: 429.5 (MH+) .
Ejemplo 11 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-eti1-benzamida El compuesto del titulo (25 mg, 63%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 4-etilbenzoico. EM: 401.4 (MH+) . Ejemplo 12 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metil-benzamida El compuesto del titulo (22 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3-metilbenzoilo. EM: 387.4 (MH+) . Ejemplo 13 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metoxi-nicotinamida El compuesto del titulo (9 mg, 23%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metoxinicotinico (J. Med. Chem. 4_3 (16), 3168, 2000). EM: 404.4 (MH+) .
Ejemplo 14 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-metil-benzamida El compuesto del titulo (22 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-metilbenzoilo. EM: 387.4 (MH+) . Ejemplo 15 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil )piperidin-4-il] -4-cloro-benzamida El compuesto del titulo (27 mg, 66%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-clorobenzoilo. EM: 407.4 (MH+) . Ejemplo 16 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metoxi-benzamida El compuesto del titulo (26 mg, 65%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3-metoxibenzoilo. EM: 403.4 (MH+) . Ejemplo 17 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2-meti1-benzamida El compuesto del titulo (24 mg, 63%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 2-metilbenzoilo. EM: 387.4 (MH+) . Ejemplo 18 N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,5-dimetil-benzamida El compuesto del titulo (4 mg, 10%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 2,5-dimetilbenzoico. EM: 401.4 (MH+) . Ejemplo 19 N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -4-metoxi-benzamida El compuesto del titulo (24 mg, 60%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-metoxibenzoilo. EM: 403.4 (MH+). Ejemplo 20 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,4-dimetil-benzamida El compuesto del titulo (3 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 2,4-dimetilbenzoico. EM: 401.4 (MH+) .
Ejemplo 21 [ 1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -amida del ácido naftaleno-1-carboxilico El compuesto del titulo (26 mg, 62%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 1-naftoilo. EM: 423.4 (MH+) . Ejemplo 22 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-dimetilamino-benzamida El compuesto del titulo (14 mg, 33%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 3-dimetilaminobenzoico. EM: 416.4 (MH+) . Ejemplo 23 N- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (3 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 6-metilnicotinico. EM: 388.4 (MH+) . Ejemplo 24 N-[l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida El compuesto del titulo (24 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3,5-dimetoxibenzoilo. EM: 433.5 (MH+) . Ejemplo 25 N- [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metoxi-4-metil-benzamida El compuesto del titulo (29 mg, 69%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico. EM: 417.4 (MH+) . Ejemplo 26 [l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il] -amida del ácido benzo [1, 3] dioxol-5-carboxilico El compuesto del titulo (24 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3, 4-dioximetileno-benzoilo. EM: 417.4 (MH+) . Ejemplo 27 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -2,3-dimetoxi-benzamida El compuesto del titulo (6 mg, 14%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico. EM: 433.5 (MH+) .
Ejemplo 28 6-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida Se mezclan la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina (0.33 g, 1.0 mmoles), ácido 6-amino-nicotinico (0.17 g, 1.0 mmoles) y EDCI (0.28 g, 1.2 mmoles) con DMF (5 ml) y se calienta a 60°C durante 24 h, pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla de reacción, se vierte sobre una solución diluida de NaHC03 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografia de columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH = 9:1-4:1), obteniéndose el producto del titulo (0.12 g, 24%). RMN-H1 (300 MHz, MeOD), d = 1,43 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.58-1.65 (m, 2H) , 1.84-1.93 (m, 2H) , 2.11-2.20 (m, 2H) , 2.88-2.94 (m, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.81-4.89 (m, ÍH) , 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.55 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.85-6.89 (m, ÍH) , 7.06 (s, ÍH), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.84-7.88 (m, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) . Ejemplo 29 5-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida El compuesto del titulo (0.18 g, 37%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina y del ácido 5- aminonicotinico . RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.42-1.49 (m, 2H) , 1.62-1.67 (m, 2H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 2.71-2.76 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.60-3.77 (m, ÍH) , 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.15 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) . Ejemplo 30 N- [1- (4 -cloro- 3 -etoxi -bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) N- (l-bencil-piperidin-4-il) - 5-metil-nicotinamida Se disuelven la 4 -amino- 1 -benci lpiper idina (2.0 g, 11 mmoles) , el ácido 5-met i 1-nicot inico (1.7 g, 13 mmoles) y el EDCI (2.6 g, 14 mmoles) en DMF (30 ml) y se agitan durante 16 h. Se evapora la DMF y se disuelve el residuo en DCM, se lava con H20, se seca (Na2S04) y se concentra. Se aisla el producto del titulo (1.3 g, 40%) por cristalización del residuo en EtOAc. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.47-1.63 (m, 2H) , 2.0- 2.04 (m, 2H) , 2.15-2.23 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.84-2.88 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.0-4.05 (m, ÍH) , 6.01 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.23-7.33 (m, 5H) , 7.90 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) . b) 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida Se mantienen en ebullición a reflujo durante 2 h la N- (l-bencil-piperidin-4-il) -5-metil-nicotinamida (1.3 g, 4 mmoles), Pd(OH)2/C (0.1 g) y ciciohexeno (2 ml) en EtOH (15 ml), pasado este tiempo se filtra la mezcla de reacción caliente a través de un lecho de Hyflo. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de polvo blanco (0.9 g, 98%). RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.71-1.75 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.49-2.53 (m, 2H) 2.93-2.96 (m, 2H) , 3.75-3.87 (m, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 8.37 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 8.52 (s, ÍH), 8.78 (s, ÍH) . c) N- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida A una solución de 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida (22 mg, 0.10 mmoles), 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (22 mg, 0.12 mmoles) en DCE : EtOH (= 1:1, 1 ml ) se le añade ácido acético (25 µl) y un complejo de piridina-borano (25 µl, 8M en piridina, 0.2 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 16 h, pasado este tiempo se concentra y purifica por HPLC en fase inversa (MeCN:H20), obteniéndose el compuesto del titulo (22 mg, 57%). EM: 388.4 (MH+) .
Ejemplo 31 N-[l-(3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) 3,5-dietoxi-benzaldehido [CA 120355-79-5] Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción del 3, 5-dihidroxi-benzaldehido con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2C03. b) N- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (13 mg, 33%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3,5-dietoxi-benzaldehido. EM: 398.5 (MH+) . Ejemplo 32 N- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) (4-amino-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol A una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (2.8 g, 11.05 mmoles, obtenido del modo descrito en Helv. Chim. Acta 60, 3025-3034, 1977), en diclorometano (50 ml) se le añade lentamente a 0°C en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutilaluminio (27.6 ml, 27.64 mmoles, solución 1 M en diclorometano) durante un periodo de tiempo de 15 min, una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento. Pasadas 18 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (10 ml) . Se extrae la mezcla solidificada con diclorometano (5 x 200 ml) y THF (2 x 150 ml) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 100 ml) , se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1), de este modo se obtienen 1.10 g (47%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.42 (t, J *= 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H) , 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.50 (s, 2H) . b) 4-amino-3, 5-dietoxibenzaldehido A una solución de (4-amino-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol (0.79 g, 3.74 mmoles) en DMF (20 ml) se le añade Mn02 (1.63 g, 18.70 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 24 h a t.amb., se filtra a través de Hyflo, se extrae el liquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS0 , obteniéndose 0.69 g (88%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.50 (br s, 2H) , 7.04 (s, 2H) , 9.70 (s, ÍH) . c) N- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (14 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 4-amino-3,5-dietoxibenzaldehido. EM: 413.5 (MH+) . Ejemplo 33 N-{ 1- [3-etoxi-5- ( tetrahidro-piran-4il-oxi) -bencil] -piperidin-4-il} -5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzaldehido A una mezcla de trifenilfosfina (1.18 g, 4.49 mmoles) y DEAD (0.76 ml, 0.85 g, 4.89 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se le añade a 0°C y en atmósfera de Ar el 3-etoxi-5-hidroxi-benzoato de metilo (0.80 g, 4.08 mmoles, obtenido del modo descrito en WO 9905123 Al) y tetrahidro-piran-4-ol (0.42 g, 4.08 mmoles), disuelto en THF (10 ml). Después de agitar durante 6 h se elimina parcialmente el disolvente por evaporación a presión reducida, se añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose el material en bruto: 0.64 g (56%) de 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de metilo que se utiliza directamente para el paso siguiente. A una solución de 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de metilo (0.64 g, 2.28 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se le añade el hidruro de litio y aluminio (0.217 g, 5.71 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo, se extrae el liquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04, obteniéndose 0.56 g (100%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0.56 g, 2.22 mmoles) en THF (20 ml) y se le añade el Mn02 (1.93 g, 22.2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 3 h, se filtra a través de Hyflo y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04, obteniéndose 0.46 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H) , 1.91-1.98 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, 2H) , 3.85-3.92 (m, 2H) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.41-4.47 (m, ÍH) , 6.62-6.63 (m, ÍH) , 6.89-6.91 (m, 2H) , 9.79 (s, ÍH) . b) N- {l-[ 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4il-oxi) -bencil] piperidin-4-il } -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (16 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4il-oxi) -benzaldehido. EM: 454.6 (MH+) . Ejemplo 34 N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) etoxi-4-metil-benzaldehido [CA 157143-20-9] Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 31 por reacción del 3,5-dihidroxibenzaldehido, producto comercial, con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2C0 . b) N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil)piperidiñ-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (13 mg, 35%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido. EM: 368.5 (MH+) . Ejemplo 35 N- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) 3, 5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldehido Se obtiene el compuesto del titulo del modo descrito en DE 2435934. b) N- [1- (3, 5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil) piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo (15 mg, 32%) de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3, 5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldehido. EM: 470.5 (MH+) . Ejemplo 36 N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido Se obtiene el compuesto del titulo del modo descrito en el ejemplo 1, partiendo del ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzoico, en un rendimiento global del 73% después de una purificación final por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1). RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.32 (t J = 7.0 Hz, 3H) , 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.34-7.41 (m, ÍH) , 7.47-7.56 (m, 2H) , 9.87 (s, ÍH) . b) N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (11 mg, 30%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3-etoxi-4-fluorobenzaldehido. EM: 372.5 (MH+) .
Ejemplo 37 N-{l-[3-etoxi-4- ( 1-eti1-propoxi ) -bencil] piperidin-4-il } -5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -benzaldehido Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 31 por reacción del 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido con el 3-bromo-pentano en DMF, empleando como base el K2C03. EM: 237.1 (MH+) . b) N-{ 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -bencil] piperidin-4-il } -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (14 mg, 36%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -benzaldehido. EM: 440.6 (MH+) . Ejemplo 38 N- [1- (5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) ácido 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoico A una solución del ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico (0.33 g, 2.16 mmoles, [CA 76045-71-1]) en metanol (18 ml) se le añade a 0°C en 10 min la N-yodo-succinimida (0.58 g, 2.59 mmoles), disuelta en metanol (3 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 15 min, se vierte sobre hielo y se decolora parcialmente por la adición de una solución de tiosulfato sódico al 5%. Se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml ) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo/ metanol (9:1), de este modo se obtienen 0.21 g (35%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 5.25 (br s, 2H) , 6.61 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 10.16 (br s, ÍH) , 12.58 (br s, ÍH) . b) 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo A una solución del ácido 3-amino-5-hidroXi-4-yodo-benzoico (0.20 g, 0.72 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade ácido sulfúrico conc. (0.20 ml, 0.035 g, 0.36 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo. Después de 2 h se vierte sobre hielo, se ajusta el pH a 9 por adición de una solución sat. de carbonato ácido sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/ acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.07 g (33%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, DMSO), d = 3.78 (s, 3H) , 5.45 (br s, 2H), 6.68 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 10.32 (br s, ÍH) . c) 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo A una solución de 3-amino-5-hidroxi-4-yod?-benzoato de metilo (0.25 g, 0.85 mmoles) en DMF (3 ml) e yoduro de etilo (0.10 ml, 0.146 g, 0.94 mmoles) se le añade a 0°C en pequeñas porciones el ter-butóxido sódico (0.11 g, 0.94 mmoles) durante un periodo de tiempo de 10 min. Después de agitar durante 1 h se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 18 h más. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), de este modo se obtienen 0.19 g (69%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) , d = 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.33 (br s, 2H) , 6.82 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) . d) (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol A una solución de 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo (0.18 g, 0.56 mmoles) en THF (5 ml) se le añaden lentamente, durante un periodo de 30 min, a 0°C y en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutilaluminio (2.8 ml, 2.80 mmoles, solución 1 M en THF), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla de reacción a t.amb. Después de 2 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (50 ml) . Se extrae la mezcla solidificada con THF caliente, se reúnen las fases orgánicas, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), de este modo se obtienen 0.056 g (34%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) , d = 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.23 (br s, 2H) , 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.23 (s, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) . e) 5-amino-3-etoxi-4-yodo-benzaldehido A una solución de (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol (4.9 g, 16.72 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añade el Mn02 (7.27 g, 83.59 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Por filtración a través de Hyflo, concentración por evaporación a presión reducida y purificación por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) se obtienen 3.14 g (60%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.21 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 11.64 (br s, ÍH) . f) N- [1- (5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (4 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 5-amino-3-etoxi-4-yodo-benzaldehido. EM: 495.4 (MH+) . Ejemplo 39 N- [1- (3-etoxi- -hidroxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (37 mg, 100%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido. EM: 370.5 (MH+) . Ejemplo 40 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida a) 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoato de etilo A una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (3.0 g, 11.84 mmoles, obtenido del modo descrito en Helv. Chim. Acta 60, 3025-3034, 1977) en heptano (10 ml) y ácido acético conc. (0,2 ml) se le añade el 2, 5-dimetoxi-tetrahidrofurano (1.88 g, 14.21 mmoles). Después de una ebullición a reflujo durante 5 h se conecta un aparato de Dean-Stark y se calienta la mezcla de reacción durante un periodo adicional de tiempo de 5 h. Por filtración de la mezcla de reacción en bruto y cristalización a 0°C en heptano se obtienen 2.94 g (82%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.07-6.08 (m, 2H) , 6.73-6.74 (m, 2H) , 7.22 (s, 2H) . b) 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido A una solución de 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoato de etilo (1.51 g, 4.98 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añade lentamente, durante un periodo de tiempo de 15 min, y con ligero enfriamiento a 20°C una solución de hidruro de diisobutilaluminio (8.9 ml, 12.45 mmoles, solución al 20% en tolueno) . Después de 1 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de agua (10 ml) y una solución de hidróxido sódico al 28% (2 ml) . Se agita la mezcla durante 30 min y se filtra la fase orgánica a través de Hyflo. Se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (2 x 50 ml) y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 1.30 g (100%) del (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-fenil) -metanol . Se disuelve el alcohol en bruto (1.30 g, 4.98 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (20 ml) y se le añade el Mn02 (7.79 g, 89.5 mmoles, 18.0 equiv.). Se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 7 h, pasado este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose 1.15 g (rendimiento: 89%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 6.08-6.09 (m, 2H) , 6.75-6.76 (m, 2H) , 7.25 (s, 2H) , 9.89 (s, ÍH) . c) [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (10 mg, 22%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehido. EM: 463.5 (MH+) . Ejemplo 41 N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (10 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida y del 3-etoxi-4-etoxi-benzaldehido. EM: 384.5 (MH+) . Ejemplo 42 N- [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il]-6- (ciclopropanocarbonil-amino) -nicotinamida El compuesto del titulo (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 6-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida con el cloruro de ciclopropancarbonilo. EM: 457.4 (MH+) . Ejemplo 43 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-(ciclopropanocarbonil-amino) -nicotinamida El compuesto del titulo (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de 5-amino-N- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotina-mida con cloruro de ciclopropancarbonilo. EM: 457.4 (MH+) . Ejemplo 44 5-Acetilamino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida El compuesto del titulo (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de 5-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotina-mida con cloruro de acetilo. EM: 431.4 (MH+) . Ejemplo 45 N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il) -piperidin-4-il-bencil] -5-metil-nicotinamida a) ácido 2-carbonil-4-etoxi-5-metoxi-fenilborónico A una solución de 2- (2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-fenil) - [1, 3-dioxolano] (3.15 g, 10 mmoles) (obtenido a partir del 2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (CA 56517-30-7, J. Med. Chem. 18_(7), 708, 1975) y etilenglicol en condiciones de Dean-Stark) en THF anhidro (30 ml) y en atmósfera de Ar, enfriada a -78°C, se le añade el n-BuLi (9.1 ml, 1.6 M en hexanos, 15 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 0.5 h. Después se añade rápidamente el borato de trimetilo (3.48 ml, 31 mmoles) y se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente (4 h) . Después se añade HCl 1 M (acuoso) a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 1. Se agita la mezcla de reacción durante 1 h más. A continuación se extrae la mezcla de reacción con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan (Na2S0 ) y se concentran. Se cristaliza el residuo en EtOAc: heptano 1:1, obteniéndose el compuesto del titulo (0.56 g, rendimiento: 24%) en forma de polvo blanco mate. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.03 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.38-7.39 (m, 1H) , 7.79 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) . b) N- [ 1- ( 3-etoxi-2-dihidroxiboronil-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida A una solución de 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida (0.33 g, 2 mmoles) y ácido 2-carbonil-4-etoxi-5-metoxi-fenilborónico (0.35 g, 2 mmoles) en DCM (20 ml) se le añade ácido acético (0.09 ml, 2 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0.7 g, 3 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 3 h, pasado este tiempo se diluye con DCM, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose el compuesto del titulo (0.57 g, 89%) sin necesidad de más purificación.
RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1,41 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.52-1.60 (m, 2H) , 2.04-2.07 (m, 2H) , 2.19-2.24 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.85-3.05 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 4.08-4.17 (m, 3H) , 6.13 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH), 8.54 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) . c) N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il) -piperidin-4-il-bencil] -5-meti1-nicotinamida A una solución desgasificada de N- [1- (3-etoxi-2-dihidroxiboroni1-4 -metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida (43 mg, 0.1 mmoles) en una mezcla 2:1 de dimetoxietano : agua (1 ml) se le añade el clorhidrato de 4-bromopiridina (23 mg, 0.12 mmoles), ter-butilato potásico (89 mg, 0.8 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (7 mg, 0.06 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 85°C durante 16 h en atmósfera de Ar . Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC en fase inversa (MeCN:H20) se obtiene el compuesto del titulo (2 mg, 4%) . EM: 461.5 (MH+) . Ejemplo 46 N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida El compuesto del titulo (6 mg, 13%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 45 por reacción de la N- [1- (3-etoxi-2-dihidroxiboronil-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida con 5-bromopirimidina . EM: 462.5 (MH+) . Ejemplo 47 rac-N- { 1- [1- (4-cloro-3-etoxi-fenil) piperidin-4-il] -etil } -5-metil-nicotinamida a) 1- ( 4-cloro-3-etoxi-fenil) -etanona Se disuelve el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (0.3 g, 2 mmoles) en THF (5 ml) en atmósfera de Ar y se enfria en un baño de hielo. Se le añade por goteo una solución de MeMgBr (0.8 ml, 3 M en Et20, 3 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de NH4C1 y se extrae la mezcla de reacción con DCM. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra, obteniéndose 0.3 g de producto en bruto. Luego se disuelve este de nuevo en DCM, se le añade el Mn02 (0.6 mg, 7 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Hyflo y se concentra, obteniéndose el compuesto del titulo (0.3 g, 96%) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.45 (4, 2H) , 7.53 (S,1H). b) rac-N- { 1- [1- (4-cloro-3-etoxi-fenil) piperidin-4-il] -etil } -5-metil-nicotinamida A una solución de 1- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -etanona (20 mg, 0.1 mmoles) y 5-metil-N- (piperidin-4-il) -nicotinamida (21 mg, 0.1 mmoles) en una mezcla 1:1 de EtOH:DCE (1 ml) se le añade el Ti(i-PrO)4 (65 µl, 0.2 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 70°C, evaporando el disolvente hasta sequedad. Se sigue secando la mezcla de reacción con alto vacio y después se disuelve de nuevo en DCE (1 ml) y se le añade triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0.1 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 2 dias, se diluye con DCM, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografia de columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH = 95:5), obteniéndose el producto del titulo (21 mg, 54%) . RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.69-1.73 (m, 2H) , 2.00-2.04 (m, 5H) , 2.19-2.22 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, ÍH) , 3.14-3.18 (m, 2H) , 3.95-4.05 (m, ÍH) , 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.47 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.82-6.84 (m, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) . Ejemplo 48 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoftalamato de metilo El compuesto del titulo (80 mg, 92%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamina con el isoftalato de monometilo. EM: 431.6 (MH+) .
Ejemplo 49 ácido N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoftalámico El compuesto del titulo (40 mg, 68%) se obtiene calentando a 60°C el compuesto del ejemplo 48 (60 mg, 0.1 mmoles) con NaOH acuoso (0.05 ml, 0.2 mmoles, 6 N) en MeOH (2 ml) durante 24 h. Se acidifica la mezcla de reacción con resina Amberlite IR120 plus, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto del titulo. EM: 417.4 (MH+) . Ejemplo 50 2- { 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi }-2-metil-propionato de etilo a) ter-butil- (4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano A una solución de (4-fluoro-fenil) -metanol (12.16 g, 96.4 mmoles, 1.0 eq.) en DMF anhidra (50 ml) se le añaden a 0°C en atmósfera de Ar el imidazol (7.22 g, 106.1 mmoles, 1.1 eq.) y el ter-butil-cloro-dimetil-silano (15.99 g, 106.1 mmoles, 1.1 eq. ) . Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml) .
Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón, que se purifica por destilación con alto vacio (p.eb. 32-35 °C a 0.1 mbar), obteniéndose 23,0 g (99%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H) , 7.16-7.20 (m, 2H) . EM: 183.1 [M-ter-Bu]+. b) 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol A una solución de ter-butil- (4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano (5.00 g, 20.8 mmoles, 1.0 eq. ) en THF anhidro (20 ml) se le añade a -78°C y en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (17.6 ml, 22.8 mmoles, 1.1 eq., solución 1.3 M en hexano) durante 30 min. A continuación se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (2.37 ml, 2.20 g, 20.8 mmoles, 1.0 eq.) en THF anhidro (7.5 ml) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (2.78 ml, 1.87 g, 31.2 mmoles, 1.5 eq.) y después se añade peróxido de hidrógeno del 35% (2.22 ml, 0.78 g, 22.9 mmoles, 1.1 eq. ) y se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. Se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de hidróxido sódico al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/ acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 4,80 g (90%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d =* 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H) , 4.97 (br s, ÍH) , 6.68-6.72 (m, ÍH), 6.87-6.94 (m, 2H) . EM: 256.2 (M+) . c) 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluoro-benceno A una solución de 5- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -2-fluoro-fenol (4.60 g, 17.9 mmoles, 1.0 eq. ) en DMF anhidra (20 ml) se le añaden a 0°C y en atmósfera de Ar el imidazol (1.34 g, 19.7 mmoles, 1.1 eq. ) y el ter-butil-cloro-dimetil-silano (2.97 g, 19.7 mmoles, 1.1 eq. ) . Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4.50 g (68%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13), d = 0.00 (s, 6H) , 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H) , 6.71-6.74 (m, ÍH) , 6.80-6.83 (m, ÍH) , 6.87-6.92 (m, ÍH) . EM: 370.2 (M+) . d) 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol A una solución de 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluoro-benceno (23.70 g, 63.9 mmoles, 1.0 eq.) en THF anhidro (130 ml) se le añade a -78°C, en 30 min y en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (54.5 ml, 71.6 mmoles, 1.1 eq. , solución 1.3 M en hexano) . A continuación se le añade lentamente, en 30 min, una solución de de borato de trimetilo (7.13 ml, 6.64 g, 63.9 mmoles, 1.0 eq.) en THF anhidro (30 ml ) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (5.49 ml, 5.76 g, 95.9 mmoles, 1.5 eq.) y después se añade peróxido de hidrógeno del 35% (6.28 ml, 2,39 g, 70.3 mmoles, 1.1 eq. ) y se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. Se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de hidróxido sódico al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 15.80 g (64%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 0.00 (s, 6H) , 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 4.50 (s, 2H) , 4.93 (br s, ÍH), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) . EM: 329.2 [M-ter-Bu]+. e) ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silaño A una solución de 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) - 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol (5.80 g, .0 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (60 ml) se le añaden carbonato potásico (4.56 g, 33.0 mmoles, 2.2 eq.) y bromuro de etilo (2.46 ml, 3.60 g, 33.0 mmoles, 2.2 eq. ) y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de Ar a 60 °C durante 5 h. Se quita el carbonato potásico por filtración, se concentra la mezcla de reacción en bruto por evaporación a presión reducida, se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (99:1), de este modo se obtienen 3,10 g (63%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . EM: 329.3 (MH+) . f ) (3, 5-dietoxi-4-fluoro-fenil) -metanol A una solución de ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano (1.20 g, 3.65 mmoles, 1.0 eq. ) en metanol (8 ml) se le añade la resina Dowex 50W-X8 (0.33 g) y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de Ar y a t.amb. durante 22 h. Se quita la resina por filtración y se concentra la mezcla de reacción por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo (0,78 g) . RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.57 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . EM: 214.2 (M+) . g) 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido A una solución de (3, 5-dietoxi-4-f luoro-fenil) -metanol (2.30 g, 10.7 inmoles, 1.0 eq. ) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añade Mn02 (2.89 g, 33.3 mmoles, 3.1 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 21 h a 50°C y se filtra a través de Hyflo, obteniéndose 1.90 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13), d = 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, ÍH) . EM: 212.1 (M+) . h) 4- [3- (1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo En atmósfera de argón se disuelven 1.30 g (5.0 mmoles) del ácido 3- (1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -benzoico [publicación de solicitud de patente U.S. (2005), 89 pp. US 2005-096337 Al] y 0.969 g (5.25 mmoles) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1, 3, 5-triazina en 5 ml de MeCN y se enfrian a 0°C; después se añaden 1.10 ml (1.064 g = 2.0 eq. ) de N-metilmorfolina y se agita la mezcla a 0°C durante 2 h. A esta mezcla de reacción se le añaden 1.277 g (6.0 mmoles) del 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo en pequeñas porciones; a continuación se calienta la mezcla de reacción a t.amb. Después de agitar durante 16 h se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con MeCl2; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose 2.18 g del compuesto del titulo en bruto en forma de sólido blanco mate. EM: 435.2 (MH+) . i) 2-metil-2- [3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -propionato de etilo En atmósfera de argón se disuelven 2.08 g (5.0 mmoles) de 4- [3- ( 1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en 80 ml de MeCl2; a la solución agitada se le añaden 3.66 ml (5.46 g = 10 eq. ) de TFA, gota a gota y se continúa la agitación a t.amb. durante 5 h. Después se concentra la mezcla de reacción con vacio, se disuelve el residuo en MeCl2 y agua, se ajusta el pH a ~10 con una solución de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con MeCl ; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, sé filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de MeCl2 / MeOH), obteniéndose 1.20 g del compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 335.2 (MH+) . k) 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo En atmósfera de argón se disuelven 0.33 g (1.0 mmoles) de 2-metil-2- [ 3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -propionato de etilo y 0.23 g (1.10 eq. ) de 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50 g) en 6 ml de MeOH; se añaden 0.39 ml (0.29 g = 2.25 eq. ) de N-etil-diisopropilamina y 0,11 ml (0.12 g = 2.0 eq.) de ácido acético glacial y seguidamente se calienta la mezcla a 50°C durante 2 h. Se enfria a t.amb., se añaden 0.16 g (2.5 eq.) de cianoborohidruro sódico y se calienta la mezcla de reacción de nuevo durante a 50°C durante 1.5 h. Se vierte sobre hielo triturado, se ajusta el pH a -10 con una solución de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con MeCl2; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de MeCl2 / MeOH), obteniéndose 0,50 g del compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 531.2 (MH+) . Ejemplo 51 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi }-2-metil-propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -propionato de etilo (ejemplo 50i) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de espuma incolora. EM: 578.3 (MH+) . Ejemplo 52 2- { 3- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -propionato de etilo (ejemplo 50i) con 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido, cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de espuma inco-lora. EM: 499.2 (MH+) . Ejemplo 53 ácido 2-( 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi }-2-metil-propiónico Se hacen reaccionar 0.54 g (1.0 mmoles) de 2-{3-[l- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo (ejemplo 50k) con 1.0 ml de LiOH / agua (1.0 molar) en 15 ml de THF / MeOH (2:1) a 0°C y durante la posterior subida hasta temperatura ambiente. Pasadas 5 h se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado, se ajusta el pH a ~7.0 con HCl acuoso (ÍN) y se extrae la mezcla de reacción dos veces con MeCl2; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de MeCl2 / MeOH), obteniéndose 0.135 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 503.1 (MH+) . Ejemplo 54 Ácido 2-{3-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2- { 3- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenoxi } -2-metilpropionato de etilo (ejemplo 51), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 550.3 (MH+) . Ejemplo 55 Ácido 2-{ 3- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{ 3- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenoxi } -2-metil-propionato de etilo (ejemplo 52), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 471.1 (MH+) .
Ejemplo 56 [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxilico [obtenida por un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 50h) y 50i) por condensación del ácido pirimidina-5-carboxilico con el 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo para obtener el 4-[ (pirimidina-5-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y posterior eliminación del Boc con ácido trifluoroacético] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , ciano-borohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 403.3 (MH+) . Ejemplo 57 [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxilico (ejemplo 56) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 450.2 (MH+) . Ejemplo 58 [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxilico (ejemplo 56) con 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido, cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 371.1 (MH+) . Ejemplo 59 [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxilico (ejemplo 56) con 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido [obtenido a partir del ácido 3-hidroxi-4-fluoro-benzoico por un procedimiento similar al descrito para la sintesis del 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido en el ejemplo la) ] , ciano-borohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 359.1 (MH+) .
Ejemplo 60 2-{ - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo a) 2-metil-2-fenil-propionato de metilo Se disuelven 9.00 g (55 mmoles) del ácido 2-meti1- 2-fenil-propiónico en 90 ml N, N-dimetilformamida, se le añaden 11.51 g (2.5 eq. ) de carbonato ácido sódico y después 6.89 ml (15.72 g = 2 eq. ) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a t.amb. durante 40 horas, luego se vierte sobre agua-hielo, se ajusta el pH a -3,0 con HCl acuoso (ÍN) y se extrae la mezcla 3 veces con éter; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose 7.34 g del compuesto del titulo en bruto en forma de aceite amarillo. EM: 178.1 (M+) . b) 2- (4-formil-fenil) -2-metil-propionato de metilo Se disuelven 6,80 g (38 mmoles) de 2-metil-2-fenilpropionato de metilo a t.amb. en 200 ml MeCl2, se les añaden 7.01 ml (90.4 g = 76 mmoles) de diclorometilmetiléter y se enfria la mezcla a 0°C; durante 15 min se añaden 21.47 ml (36.93 g = 191 mmoles) de TiCl y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente; se continúa la agitación durante 16 horas. Entonces se trata la mezcla de reacción a 0°C con 20 ml de HCl (al 37% en agua) y se extrae dos veces con MeCl2; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de n-heptano/EtOAc) , obteniéndose 5.00 g del compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. EM: 206.1 (M+) . c) ácido 4- (1-metoxicarbonil-l-metil-etil) -benzoico Se disuelven 5,60 g (27 mmoles) de 2-(4-formil-fenil) -2-metil-propionato de metilo en 112 ml de ter-butanol; se añaden 16.97 ml (11.20 g = 136 mmoles) de 2-metil-2-buteno y después una solución de 7.98 g (71 mmoles) de clorito sódico y 6.35 g (41 mmoles) de fosfato di-ácido sódico en 56 ml de agua. Pasadas 20 horas, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado /EtOAc, se ajusta el pH a -3.0 con HCl acuoso (ÍN) y se extrae dos veces con EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan (MgS04) , se filtran y' se concentran. Se purifica el producto en bruto por recristalización en EtOAc/heptano, obteniéndose 3.00 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 221.2 [(M-H)-] . d) 4- [4- ( 1-metoxicarbonil-l-metil-etil) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se suspenden 0.780 g (3.78 mmoles) de 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo en 10 ml de MeCl2 a t.amb. y en atmósfera de argón; luego se les añaden 0.80 g (3.60 mmoles) de ácido 4- ( 1-metoxicarbonil-l-metil-etil) -benzoico, 0.845 g (1.20 eq. ) de clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y 0.583 g (1.30 eq. ) de N, N-dimetil-4-aminopiridina . Después de agitar a t.amb. durante 1 h, la mezcla de reacción se convierte en una solución transparente. Pasadas 5 horas, se concentra la solución con vacio y se purifica el residuo por cromatografia (gel de silice, eluyente: MeCl2) , obteniéndose 1.28 g del compuesto del titulo en forma de espuma incolora. EM: 405.3 (MH+) . e) 2-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [4- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenil] -propionato de metilo [obtenido a partir del 4- [4- ( 1-metoxicarbonil-l-metil-etil) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo por tratamiento con TFA en diclorometano de modo similar a la obtención descrita en el ejemplo 50i)] con 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido, cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de espuma incolora. EM: 469.3 (MH+) . Ejemplo 61 2-{ 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [4- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenil] -propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 501.2 (MH+) . Ejemplo 62 2-{4-[l- (3, 5-dietoxi-4 -pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [4- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenil] -propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: 548.4 (MH+) . Ejemplo 63 ácido 2- { 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo (ejemplo 60e) , obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 453.4 [(M-H)"].
Ejemplo 64 Ácido 2-{4- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{ 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo (ejemplo 61), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 485.4 [(M-H)"]. Ejemplo 65 Ácido 2-{4-[l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2- { 4- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4 -ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo (ejemplo 62), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 532.4 [(M-H)"]. Ejemplo 66 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo a) 2- (3-formil-5-metoxi-fenoxi) -2-metil-propionato de etilo Se disuelven 9.40 g (61.8 mmoles) de 3-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido [Journal of Organic Chemistry 50 (13) , 2236-40, 1985] y 23.92 ml = 31.33 g (160.6 mmoles) de bromoisobutirato de etilo en 130 ml de acetonitrilo; después se añaden 25.62 g (185.4 mmoles) de carbonato potásico y se agita la mezcla de reacción a 80°C (reflujo) durante 16 horas. Se enfria a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre agua y éter y se extrae dos veces con éter; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografia de vaporización instantánea (Si02, heptano/AcOEt ) , obteniéndose finalmente 16.4 g del compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. EM: 266 (M+) . b) 2- { 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2- [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -2-metil-propionato de etilo [obtenido por i) oxidación del 2- (3-formil-5-metoxi-fenoxi) -2-metil-propionato de etilo con clorito sódico de modo similar al descrito en el ejemplo 60c), obteniéndose el ácido 3-(l-etoxicarbonil-1-metil-etoxi) -5-metoxi-benzoico; ii) posterior condensación con 4-amino-piperidina-carboxilato de terbutilo, empleando la activación acida con 2-cloro-4 , 6-dime-toxi-1, 3, 5-triazina por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50h) y posterior eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de espuma incolora. EM: 561.6 (MH+) . Ejemplo 67 2-{3-[l- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2- [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -2-metil-propionato de etilo [ejemplo 66b)] con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. EM: 608.4 (MH+) . Ejemplo 68 2-{ 3- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2- [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -2-metil-propionato de etilo (ejemplo 66b) con el 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido, cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50 °C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo de color blanco mate. EM: 529.3 (MH+) .
Ejemplo 69 Ácido 2- { 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi }-2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2- { 3- [1- (3, 5-dietoxi^4-fluorobencil) -piperidin-4 -ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metilpropionato de etilo (ejemplo 66b), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 533.4 (MH+) . Ejemplo 70 ácido 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -2-metil-propionato de etilo (ejemplo 67), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 578.2 [(M-H)"]. Ejemplo 71 Ácido 2-{ 3- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il-carbamoil] -5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 68), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 499.2 [(M-H)"] .
Ejemplo 72 Metansulfonato de 3- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo a) 3-metansulfoniloxi-benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (2.50 g, 16 mmoles) en 33 ml de CH2C12 se le añaden a 0°C 1.2 eq. de cloruro de metansulfonilo (1.53 ml) y 2 eq. de trietilamina (4.58 ml) y se mantiene la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h más. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete a cromatografia de vaporización instantánea (Si02, hexano / AcOEt = 6 / 4), obteniéndose finalmente 3.81 g del compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM (ISP): 231.1 [M+H]+, 248.1 [M+NH4] + . b) ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico Se disuelve el 3-metansulfoniloxi-benzoato de metilo (3.81 g, 16 mmoles) obtenido antes en 100 ml de THF / etanol = 1 / 1 y se trata con 50 ml de una solución acuosa de NaOH (ÍM, 3 eq. ) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y luego se vierte sobre hielo triturado / AcOEt / HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 3.38 g del compuesto del titulo en forma de' sólido blanco. EM (ISN) : 215.3 [M-H]". c) 4- (3-metansulfoniloxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se condensa el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico (0.400 g, 1.85 mmoles) obtenido antes con la 4-amino-l-BOC-piperidina (0.370 g, 1 eq.) en presencia de 1.1 eq. de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tris-(dimetilamino) fosfonio (0.899 g) y 1,2 eq. de N-etil-diisopropilamina (0.38 ml) en 9 ml de THF absoluto a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte sobre hielo triturado / AcOEt, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete a cromatografia de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 7/3), obteniéndose 0.920 g del compuesto del titulo en forma de espuma blanca, contaminada con impurezas derivadas de alguno de los reactivos, pero con pureza suficiente para los pasos siguientes. d) metansulfonato de 3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenilo Se disuelve el 4- (3-metansulfoniloxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (0.920 g, 1.85 mmoles) obtenido antes en 9.5 ml de CH2C12 y se trata con 2.4 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la CCF indica la ausencia de los materiales de partida. Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtienen 1.47 g del compuesto del titulo como trifluoroacetato; en forma de aceite viscoso de color blanco mate. EM (ISP) : 299.3 [M+H]+. e) metansulfonato de 3- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se disuelve el metansulfonato de 3- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenilo (0.120 g, 0.150 mmoles) obtenido antes en 1.9 ml de iPrOH y se trata sucesivamente con 3-etoxi-4-metil-benzaldehido (ejemplo 34, 0.025 g, 1 eq. ) , tetra-isopropóxido de titanio (0.13 ml, 3 eq.) y NaCNBH3 (0.019 g, 2 eq. ) . Se deja progresar la reacción durante una noche y luego se vierte la mezcla directamente en la columna de vaporización instantánea (Si02) , eluyendo con AcOEt / 5% NEt3, de este modo se obtienen 0.030 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (ISP): 447.0 [M+H]+. Ejemplo 73 Metansulfonato de 3- [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (ejemplo 1) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 467.1 (M+H)+.
Ejemplo 74 Metansulfonato de 3- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 542.2 (M+H)+. Ejemplo 75 Metansulfonato de 3- [ 1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 5772 (M+H)+. El compuesto intermedio requerido, el 2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo siguiente : a) 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilato de etilo Se disuelve el 3-etoxi-4-yodo-benzoato de etilo (0.500 g, 1.56 mmoles, CAS n° 741699-04-7) en atmósfera de Ar en 12 ml de DMF abs. y se trata sucesivamente con ácido 4-(trifluorometil) fenil-borónico (0.356 g, 1.2 eq. ) , K3P04 (0.564 g, 1.7 eq. ) y Pd(PPh3) (0.054 g, 0.03 eq. ) . Se mantiene la mezcla reaccionando a 80°C durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 95/5), obteniéndose finalmente 0.515 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (El): 338.2 [M]+. b) (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il) -metanol Al 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilato de etilo (0.515 g, 1.52 mmoles) obtenido antes, disuelto en 6 ml de THF abs., se le añade por goteo a -10° C una solución de DIBAL-H en tolueno (3.81 ml , ÍM, 2.5 eq. ) . Después de otros 60 min a temperatura ambiente se vierte cuidadosamente la mezcla de reacción sobre hielo triturado/solución dil. de HCl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. De este modo se aislan 0.359 g del alcohol del titulo en forma de sólido blanco, de pureza suficiente para el paso siguiente. EM (El): 296.1 [M]+. c) 2-etoxi- ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido Se disuelve el (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il) -metanol (0.359 g, 1.21 mmoles) obtenido antes en 12 ml de diclorometano y se trata con Mn02 (2.11 g, 20 eq. ) .
Después de una agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 8 h se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se enjuaga abundantemente con diclorometano y se concentra a sequedad, obteniéndose después de la cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 9/1), 0.372 g del aldehido del titulo en forma de sólido amarillo. EM (El): 294.2 [M]+. Ejemplo 76 Metansulfonato de 3- { 1- [4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4 -ilcarbamoil } -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 469.1 (M+H)+. El compuesto intermedio requerido, el 4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi) -benzaldehido, se obtiene del modo descrito antes en el ejemplo 75 b) -c) , pero iniciando toda la serie de reacciones con el 4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de 2-fluoro-etilo en lugar del 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilato de etilo. El éster mencionado, el 4-fluoro-3- (2-fluoroetoxi) -benzoato de 2-fluoro-etilo, se obtiene del modo siguiente : Se disuelve el ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzoico (1.19 g, 7.62 mmoles), producto comercial, en 15 ml de DMF, se trata con l-yodo-2-fluoroetano (4.641 g, 3.5 eq. ) y carbonato potásico (2.634 g, 2.5 eq.) y se agita a 50°C durante una noche. Luego se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado/AcOEt, se extrae de nuevo la fase acuosa con AcOEt; se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Por cromatografia de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 7/3) del residuo se obtienen 1.88 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (El): 248.1 [M]+. Ejemplo 77 Metansulfonato de 3- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 36) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 451.1 (M+H)+. Ejemplo 78 Metansulfonato de 3- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 527.3 (M+H)+. El compuesto intermedio necesario, el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c) , pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-fluorofenil-borónico en lugar del ácido 4-(trifluorometil ) fenil-borónico, en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 245.3 (M+H)+. Ejemplo 79 6-amino-N- [l-(2-etoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotinico en lugar del ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico y empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 449.2 (M+H)+. Ejemplo 80 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 36) en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 373.3 (M+H)+. Ejemplo 81 N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del 3-metansulfoniloxi-benzoico, en forma de cristales blancos. EM (ISP) : 431.4 (M+H)+. Ejemplo 82 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 81, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 511.3 (M+H)+. Ejemplo 83 N- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 81, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 435.1 (M+H)+.
Ejemplo 84 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 80, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) en lugar del 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 417.1 (M+H)+. Ejemplo 85 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 80, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 369.2 (M+H)+. Ejemplo 86 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 84, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotinico en lugar del ácido 6-aminonicotinico, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 416.1 (M+H)+.
Ejemplo 87 6-amino-N-{ 1- [4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 85, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido (ejemplo 76) en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de polvo blanco. EM (ISP): 391.1 (M+H)+. Ejemplo 88 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 86, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 448.2 (M+H)+. Ejemplo 89 6-amino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- -ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 499.2 (M+H)+. Ejemplo 90 N- [1- (2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 88, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 430.4 (M+H)+. El compuesto intermedio necesario, el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c) , pero empleando para la adición de Suzuki el ácido fenil-borónico en lugar del ácido 4- (trifluorometil) fenil-borónico, en forma de aceite viscoso amarillo. EM (El): 226.2 (M)+. Ejemplo 91 N- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 90, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 498.1 (M+H)+.
Ejemplo 92 6-amino-N- [1- (2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 431.2 (M+H)+. Ejemplo 93 6-amino-N-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metil-bencil] -piperidin-4-il } -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 87, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3- (2-fluoro-etoxi) -4-metil-benzaldehido en lugar del 4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 387.2 (M+H)+. El compuesto intermedio requerido, el 3- (2-fluoroetoxi) -4-metil-benzaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 76 y 75b) -c), pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico comercial, en forma de cristales blancos. EM (El): 182.0 (M)+.
Ej emplo 94 6-amino-N- [1- (2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales ligeramente amarillos. EM (ISP) : 555.3 (M+H)+. El compuesto intermedio que se necesita, el 2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo siguiente: Se disuelve el 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido (0.100 g, 0.262 mmoles, CAS n° 338455-15-5) en atmósfera de Ar en 1.5 ml de DMF abs. y se trata sucesivamente con el ácido 4-fluorofenil-borónico (0.046 g, 1.25 eq.), K3P04 (0.100 g, 1.8 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.060 g, 0.2 eq.). Se deja que la mezcla reaccione a 90-95°C durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt=8/2) , obteniéndose 0.089 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (El): 350.1 [M]+.
Ejemplo 95 6-amino-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (CAS NO. 94169-64-9) en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 427.3 (M+H)+. Ejemplo 96 Metansulfonato de 3- [ 1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-etoxi-lH-indol-6-carbaldehido en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 472.0 (M+H)+. El compuesto intermedio que se necesita, el 4-etoxi-lH-indol-6-carbaldehido, se sintetiza de acuerdo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 6_9, 6945, 2004 y consiguiente reducción con DIBAL-H y oxidación con Mn02 del 4-etoxi-lH-indol-6-carboxilato de metilo resultante, en forma de sólido amarillo. EM (ISP): 190.3 (M+H)+.
Ejemplo 97 N- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 96, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotinico en lugar del ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico, en forma de espuma amarilla. EM (ISP) : 393.0 (M+H)+. Ejemplo 98 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 95, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotinico en lugar del ácido 6-aminonicotinico, en forma de aceite incoloro. EM (ISP): 426.2 (M+H)+. Ejemplo 99 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 95, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 6-aminonicotinico, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 489.4 (M+H)+.
Ejemplo 100 N- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-ben amida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 96, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico, en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ISP): 456.3 (M+H)+. Ejemplo 101 Metansulfonato de 3- [ 1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 99, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metilsulfonilbenzoico, en forma de aceite incoloro . EM (ISP) : 505.2 (M+H)+. Ejemplo 102 Metansulfonato de 3- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 101, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 571.3 (M+H)+.
El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero haciendo reaccionar en la adición de Suzuki el 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido (CAS NO. 338454-05-0) en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido con el ácido 4-fluorofenil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El): 288.2 [M]+. Ejemplo 103 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 84, pero utilizando como componente amina para el paso de la aminación reductora la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-amino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 431.1 (M+H)+. La primera se obtiene del modo siguiente: a) 4-[ ( 6-ter-butoxicarbonilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se condensa el ácido 6-aminonicotinico con 4-amino- 1-BOC-piperidina comercial de acuerdo a procedimientos estándar (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tris- (dimetilamino) fosfonio / N-etil-diisopropilamina en THF abs.). Se disuelven 1.40 g del mismo (4.37 mmoles) en THF abs. (22 ml) y se trata con 2.2 eq. de una solución de hexametildisilazida sódica (ÍM en THF) y 2.3 eq. de BOC20 (2.193 g) . Se mantiene la mezcla a 40°C durante una noche. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 1/1) , obteniéndose 1.37 g del compuesto intermedio tri-BOC, que se hidroliza selectivamente del modo siguiente: Se disuelve en MeOH (25 ml) y se trata con K2C03 (1.091 g, 3 eq.). Después de una ebullición a reflujo durante 4 h, la CCF indica la ausencia de materiales de partida. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cristalización directa en hexano / AcOEt, obteniéndose 0.723 g del compuesto del titulo en forma de cristales blancos. EM (ISP): 421.3 [M+H]+. b) 4-{ [6- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -piridina-3-carbonil] -amino} -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve el 4- [ ( 6-ter-butoxicarbonilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de terbutilo (0.720 g, 1.71 mmoles) obtenido antes en 30 ml de THF abs. y se trata a 0°C con una solución de hexametildisilazida sódica (ÍM en THF, 1.05 eq.) y, después de 15 min, con 50 eq. de yoduro de metilo (5.33 ml) . Se deja que la mezcla reaccione durante seis dias ( ! ) . Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 55/45), obteniéndose eventualmente 0.497 g del compuesto del titulo en forma de espuma blanca. EM (ISP): 435.1 [M+H]+. c) 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida Se disuelve el 4-{ [ 6- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -piridina-3-carbonil] -amino} -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (0.495 g, 1.14 mmoles) obtenido antes en 14 ml de CH2C12 y se trata con 2.8 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la CCF indica la ausencia de materiales de partida. Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtienen 0.704 g del compuesto del titulo como trifluoroacetato, en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón. EM (ISP): 235.3 [M+H]+. Ejemplo 104 N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 82, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 494.2 (M+H)+. El compuesto intermedio que se necesita, el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c) , pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3-piridilborónico en lugar del ácido 4- (trifluorometil) fenil-borónico, en forma de cristales blancos. EM (El): 227.2 (M)+. Ejemplo 105 N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 104, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotinico en lugar del ácido 3-metilsulfonilbenzoico, en forma de goma ligeramente amarilla. EM (ISP): 431.3 (M+H)+. Ejemplo 106 metansulfonato de 3- [ 1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-ben-cil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 104, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metil-sulfonilbenzoico, en forma de goma incolora. EM (ISP): 410.3 (M+H)+.
Ejemplo 107 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 463.5 (M+H)+. Ejemplo 108 6-amino-N- [1- (2-etoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-5-metil-nicotinico (CAS n° 167626-78-0) en lugar del ácido 6-amino-nicotinico, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 463.2 (M+H)+. Ejemplo 109 6-amino-N- [ 1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 383.2 (M+H)+.
Ejemplo 110 6-amino-N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido (ejemplo 104) en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 432.2 (M+H)+. Ejemplo 111 N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 105, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, e? forma de cristales blancos mate. EM (ISP): 431.3 (M+H)+. El compuesto intermedio que se necesita, el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c) , pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-piridilborónico en lugar del ácido 4- (trifluorometil) fenil-borónico, en forma de cristales incoloros. EM (El): 227.1 (M)+.
Ejemplo 112 N- [1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de cristales blancos.
EM (ISP) : 494.2 (M+H)+. Ejemplo 113 Metansulfonato de 3- [ 1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-ben-cil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de sólido blanco.
EM (ISP) : 510.4 (M+H)+. Ejemplo 114 6-amino-N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 403.4 (M+H)+.
Ejemplo 115 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 431.3 (M+H)+. Ejemplo 116 6-amino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 513.4 (M+H)+. Ejemplo 117 6-amino-N- [1- ( 3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehido en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos mate. EM (ISP): 432.2 (M+H)+.
Ejemplo 118 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 403.3 (M+H)+. Ejemplo 119 N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 383.4 (M+H)+. Ejemplo 120 N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos mate. EM (ISP): 446.1 (M+H)+.
Ejemplo 121 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 84, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metil-6-metilamino-nicotinico en lugar del ácido 6-amino-nicotinico, en forma de goma ligeramente marrón. EM (ISP): 445.2 (M+H)+. El material de partida necesario se obtiene del modo siguiente: a) 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo Se disuelve el 6-amino-5-metil-nicotinonitrilo (0.250 g, 1.88 mmoles) en 2.5 ml de THF abs. y se trata a 0°C con una solución de hexametildisilazida sódica (ÍM en THF, 2.07 ml, 1.1 eq.) y, después de 15 min, con 3 eq. de yoduro de metilo (0.35 ml) . Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 3 h. Se vierte sobre hielo triturado / NHC1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 6/4), obteniéndose 0.225 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 148.3 [M+H]+. b) ácido 5-metil-6-metilamino-nicotinico Se disuelve el 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo (0.311 g, 2.11 mmoles) obtenido antes en 10.6 ml de THF / etanol = 1 / 1 y se trata con 0.676 g de escamas de NaOH (8 eq.). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche, se enfria a temperatura ambiente y se neutraliza con NH4C1. Se extrae con AcOEt diez veces, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 0.159 g del ácido del titulo en forma de sólido roj izo. Ejemplo 122 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (CAS n° 94169-64-9) en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluorobenzaldehido, en forma de goma incolora. EM (ISP): 455.5 (M+H)+. Ejemplo 123 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 477.2 (M+H)+.
Ejemplo 124 N- [1- (3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 105, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 420.2 (M+H)+. Se obtiene el aldehido necesario del modo siguiente: 3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido Se disuelve el 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido (0.081 g, 0.482 mmoles) en 1 ml de DMSO y se trata con carbonato potásico (0.166 g, 2.5 eq. ) e imidazol (0.066 g, 2 eq. ) y se deja que la mezcla reaccione a 105°C en un globo de argón durante 2 h. Se vierte sobre hielo triturado / NHC1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, AcOEt), obteniéndose 0.087 g del compuesto del titulo en forma de cristales blancos mate. EM (ISP): 217.4 [M+H]+. Ejemplo 125 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 124, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 464.5 (M+H)+. Se obtiene el aldehido necesario, el 3, 5-dietoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehido, por sustitución aromática nucleófila del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido con imidazol del modo descrito en el ejemplo 124, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 261.0 (M+H)+. Ejemplo 126 Ácido N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico a) 4- (4-ter-butoxicarbonil-3, 5-dimeti1-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se suspenden 1.48 g (7.1 mmoles) de 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo en 45 ml de MeCl2 a t.amb. y en atmósfera de Ar; después se añaden 1.50 g (6.75 mmoles) de 2, 6-dimetil-tereftalato de mono-ter-butilo [solicitud de patente internacional PCT (2000) : WO 2000/066558 Al], 1.58 g (1.20 eq.) del clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y 1.09 g (1.30 eq.) de la N, N-dimetil-4-aminopiridina . Después de agitar a t.amb. durante 1 h, la mezcla de reacción se convierte en una solución transparente. Después de 3 horas se concentra la solución con vacio y se purifica el residuo por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de MeCl2 / MeOH), obteniéndose 1.68 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 433.3 (MH+) . b) ácido N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin- 4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2, 6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico [obtenido a partir del 4-(4-ter-butoxicarbonil-3, 5-dimetil-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y ácido trifluoroacético en diclorometano por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido [obtenido a partir del 3, 5-dihidroxi-benzaldehido y 2-bromopropano, carbonato potásico en DMF a 60°C por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50e) ] , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 483.3 (MH+) . Ejemplo 127 Ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2, 6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico (ejemplo 126b) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 520.3 (MH+) . Ejemplo 128 Ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2, 6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico (ejemplo 126b) con el 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 472.9 (MH+) . Ejemplo 129 2-{4-[l- (3,5-dietoxi-4-[l,2,4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo a) 3,5-dietoxi-4-[l,2,4] triazol-1-il-benzaldehido Se disuelven 5.00 g (23.6 mmoles) de 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , 3.25 g (= 2.0 eq.) de 1, 2, 4-triazol y 6,51 g (= 2.0 eq.) de carbonato potásico en atmósfera de argón en 50 ml de DMSO; se agita la mezcla de reacción a 110°C durante 1 hora. Después se enfria a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS0 , se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo), obteniéndose 5.28 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 261.9 (MH+) . b) 2-{4-[l-(3,5-dietoxi-4-[l,2,4]triazol-l-il-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } -2-metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2- [4- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenil] -propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3, 5-dietoxi-4-[ 1,2, 4 ]triazol-l-il-benzaldehido, cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 550.2 (MH+) . Ejemplo 130 Ácido 2-{4-[l- (3,5-dietoxi-4-[l,2,4]triazol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenil } -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{ 4- [1- (3, 5-dietoxi-4- [1,2,4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -fenil } - 2-metil-propionato de metilo (ejemplo 129b) , obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 534.4 [(M-H)"] . Ejemplo 131 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (CAS NO. 94169-64-9) en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 441.3 (M+H)+. Ejemplo 132 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 6-dimetilamino-5-metil-nicotinico en lugar del ácido 5-metil-6-metilamino-nicotinico. El primero se obtiene del modo siguiente: a) 6-dimetilamino-5-meti1-nicotinonitrilo Se disuelve el 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo (ejemplo 121, 0.345 g, 2.34 mmoles) en 3.2 ml de THF abs. y se trata a 0°C con una solución de hexametildisilazida sódica (ÍM en THF, 7.03 ml, 3.0 eq.) y, después de 5 min, con 4 eq. de yoduro de metilo (0.58 ml). Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 7/3) , obteniéndose 0.330 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 162.3 [M+H]+. b) ácido 6-dimetilamino-5-metil-nicotinico Se disuelve el 6-dimetilamino-5-metil-nicotinonitrilo (0.435 g, 2.70 mmoles) obtenido antes en 13.6 ml de THF / etanol = 1 / 1 y se trata con 6.75 ml de NaOH 2N (5 eq. ) . Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 30 h; de vez en cuando se toman partes alícuotas que se analizan por EM, para hacer el seguimiento de la desaparición del compuesto intermedio amida. Después de enfriar a temperatura ambiente se ajusta el pH a 3 con HCl. Por evaporación cuidadosa de los disolventes y secado con alto vacio se obtienen 1.45 g del ácido del titulo en forma de sólido blanco, contaminado con NaCl, que se utiliza tal cual para el paso siguiente. EM (ISP): 181.1 [M+H]+. Ejemplo 133 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de aceite incoloro. EM (ISP): 431.3 (M+H)+. Ejemplo 134 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (CAS n° 94169-64-9) en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluorobenzaldehido, en forma de aceite incoloro. EM (ISP): 469.3 (M+H)+. Ejemplo 135 6-dimetilamino-N- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de aceite incoloro. EM (ISP): 411.2 (M+H)+. Ejemplo 136 6-dimeti1amino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 491.3 (M+H)+. Ejemplo 137 N- [1- (3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 124, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de goma ligeramente amarilla. EM (ISP): 483.3 (M+H)+. Ejemplo 138 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 125, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de sólido amarillo. EM (ISP) : 527.3 (M+H)+. Ejemplo 139 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 131, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi- ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP) : 557.3 (M+H)+. El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero adicionando en la reacción de Suzuki el 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido con el ácido 4-trifluorometil-fenil-borónico en lugar del ácido 4-fluorofenil-borónico, en forma de cristales blancos. EM (El): 338.1 [M]+. Ejemplo 140 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 139, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102) en lugar del 2 , 6-dietoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 507.4 (M+H)+. Ejemplo 141 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 125, pero empleando como Componente amina en el paso de la aminación reductora la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de goma ligeramente amarilla. EM (ISP): 479.3 (M+H)+. Ejemplo 142 Metansulfonato de 3- [ 1- (3-etoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 137, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metilsulfonil-benzoico, en forma de goma incolora. EM (ISP): 499.1 (M+H)+. Ejemplo 143 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo [obtenido a partir del 5-metoxi-isoftalato de monometilo (Synthetic Communications 31(12), 1921-1926; 2001) por condensación con el 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo, empleando activación acida con la 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50h) y posterior eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i) ] con el 3, 5-dietoxi-4-fluorobenzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 489.3 (MH+) . Ejemplo 144 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehido (ejemplo 40b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 536.5 (MH+) . Ejemplo 145 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 499.3 (MH+) .
Ejemplo 146 Ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 143), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 475.1 (MH+) . Ejemplo 147 Ácido N-[l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil)-piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 144), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 522.3 (MH+) . Ejemplo 148 Ácido N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N- [ 1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 145) , obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 485.3 (MH+) .
Ejemplo 149 N- [1- (3, 5-dietoxi-4 -imidazol-1-il-bencil) -piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de aceite amarillo. EM (ISP): 507.4 (M+H)+. Ejemplo 150 6-cloro-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 131, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-cloro-nicotinico en lugar del ácido 6-metilaminonicotinico, en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 446.3 (M+H)+. Ejemplo 151 6-cloro-N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 388.3 (M+H)+.
Ejemplo 152 N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 102, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotinico en lugar del ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico, y empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 474.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero haciendo reaccionar en la adición de Suzuki el 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido (CAS n° 338454-05-0) en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido con el ácido fenil-borónico en lugar del ácido 4-fluorofenilborónico, en forma de sólido blanco. EM (El): 270.2 [M]+. Ejemplo 153 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 492.5 (M+H)+. Ejemplo 154 6-cloro-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102) en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 512.3 (M+H)+. Ejemplo 155 6-cloro-N- [1- (2-etoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 468.3 (M+H)+. Ejemplo 156 N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 140, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 489.3 (M+H)+. Ejemplo 157 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzaldehido (ejemplo 125) en lugar del 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 479.3 (M+H)+. Ejemplo 158 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 438.2 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, se obtiene del modo siguiente: Se disuelve el 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido (CAS n° 338454-05-0, 0.500 g, 1.56 mmoles) en atmósfera de Ar en 6.25 ml de tolueno abs. y 0.69 ml de agua y se trata sucesivamente con el ácido ciclopropil-borónico (0.268 g, 2 eq.), K3P0 (1.78 g, 5.4 eq. ) , triciclohexilfosfina (0.096 g, 0.22 eq.), y finalmente Pd(OAc)2 (0.039 g, 0.11 eq.). Se cierra el matraz de la reacción con un septo y se mantiene la mezcla de reacción a 100°C durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 9/1), obteniéndose 0.306 g del compuesto del titulo en forma de sólido amarillo. EM (El) : 234.2 [M]+. Ejemplo 159 6-cloro-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-be?zaldehido en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 436.2 (M+H)+. Ejemplo 160 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 159, pero efectuando el paso de la aminación reductora con la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-cloro-N-piperidin-4-il-nicoti-namida, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 459.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, se obtiene del modo siguiente: Se disuelve el 4- [ ( 6-cloro-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (compuesto intermediario del ejemplo 150, 1.000 g, 2.94 mmoles) en 5 ml de EtOH abs. y 5 ml de isopropilamina y se calienta a 125°C en un horno microondas durante 5 h. Se enfria, se evaporan todos los componentes volátiles, se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 1/1 y después AcOEt), obteniéndose 0.453 g del 4- [ ( 6-isopropilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de espuma ligeramente marrón. EM (ISP) : 363.4 [M+H]+. Se elimina el grupo BOC disolviendo el producto obtenido antes en 5 ml de CH2C12 y tratándolo con 1.0 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la CCF indica la ausencia de los materiales de partida. Se evaporan todos los componentes volátiles, obteniéndose 0.702 g del compuesto del titulo como trifluoroacetato en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón que se utiliza sin más purificación. EM (ISP) : 263.3 [M+H]+. Ejemplo 161 N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 411.1 (M+H)+. Ejemplo 162 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 469.2 (M+H)+. Ejemplo 163 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 491.2 (M+H)+. Ejemplo 164 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 394.2 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 158, pero empleando como material de partida el 3-etoxi-4-yodo-benzaldehido (sintetizado a partir del 3-etoxi-4-yodo-benzoato de etilo (CAS n° 741699-04-7) por reducción con DIBAL-H y posterior oxidación con Mn02) , en forma de aceite ligeramente marrón. EM (El): 190.2 [M]+. Ejemplo 165 6-amino-N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotinico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 395.2 (M+H)+.
Ejemplo 166 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-metilaminonicotinico en lugar del ácido 5-metilnicotinico, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 409.2 (M+H)+. Ejemplo 167 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 140, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotinico en lugar del ácido 6-metilaminonicotinico, en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 493.4 (M+H)+. Ejemplo 168 4-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo a) 4- [3-metoxi-5- (3-metoxicarbonil-propoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelven 1.60 g (4.6 mmoles) del 4- (3-hidroxi- 5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo [obtenido a partir del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-benzoico por reacción con el 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo, clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida y N, N-dimetil-4-aminopiridina en diclorometano / tetrahidrofurano entre 0°C y t.amb. de modo similar al descrito en el ejemplo 60d) ] en 65 ml de MeCN a t.amb.; se añaden a 5°C 1.29 g (9.4 mmoles) de carbonato potásico anhidro; luego se añaden por goteo 0.61 ml (0.87 g = 4.8 mmoles) de 4-bromo-butirato de metilo. Se agita la mezcla de reacción a 95°C durante 22 horas. Se enfria a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose 1,91 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 451.1 (MH+) . b) 4-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 4- [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -butirato de metilo [obtenido a partir del 4- [ 3-metoxi-5- ( 3-metoxicarbonil-propoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo por eliminación del Boc de modo similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 547.3 (MH+) .
Ejemplo 169 4-{ 3- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 4- [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -butirato de metilo (ejemplo 168b) con el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 557.3 (MH+) . Ejemplo 170 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida a) (l-tritil-lH-tetrazol-5-il) -metanol y/o (2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -metanol Se suspenden 2.55 g (25.5 mmoles) del (2H-tetrazol-5-il) -metanol (solicitud de patente internacional PCT (1998), 101 pp., WO 98/14450 Al) en atmósfera de Ar en 30 ml de THF a t.amb.; se añaden con agitación 2.71 g (1.05 eq.) de tri-etilamina. Después se añaden a 40°C en 5 min 7.45 g (1.05 eq.) de trifenil-clorometano disueltos en 30 ml de THF. A continuación se agita la mezcla de reacción a 40°C durante 2 h. Luego se enfria, se vierte sobre 50 ml de agua enfriada con hielo y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de silice, eluyente: gradiente de acetato de etilo / heptano), obteniéndose 7.3 g del compuesto del titulo en forma de cristales incoloros. EM: 342.1 (M+) . b) 4- [3-metoxi-5- ( l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y/o 4- [3-metoxi-5- (2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelven 1.60 g (4.6 mmoles) de 4- (3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 168a), 1.72 g (1.10 eq. ) de ( l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-metanol y/o (2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -metanol y 1.57 g (1.30 eq.) de trifenilfosfina en 20 ml de THF y se enfria la mezcla de reacción a 15°C; se añade por goteo una solución de 1.34 g (1.25 eq.) de azodicarboxilato de di-ter-butilo en 10 ml de THF. Luego se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Pasadas 5 horas se evapora el disolvente con vacio y se purifica el residuo (6.54 g) por cromatografia (gel de silice, eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc), obteniéndose 2.21 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 692.3 (M+NH4)+. c) N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5- ( lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida [obtenida a partir del 4- [3-metoxi-5- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y/o 4-[3-metoxi-5- (2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo por reacción con el ácido trifluoroacético en diclorometano por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i) ] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 529.2 (MH+) . Ejemplo 171 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida (ejemplo 170c) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 576.2 (MH+) .
Ejemplo 172 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida (ejemplo 170c) con el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 539.4 (MH+) . Ejemplo 173 Ácido 4-{3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butírico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 4- { 3- [1- ( 3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo (ejemplo 168), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 533.3 (MH+) . Ejemplo 174 ácido 4-{ 3- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin- 4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butírico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 4-{ 3- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 -ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -butirato de metilo (ejemplo 169) , obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 565.4 (MNa+) . Ejemplo 175 Rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida a) rac-4- [3- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) - 5-metoxi-benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelven a t.amb. 1.60 g (4.6 inmoles) de 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 168a) en 50 ml de MeCN; se añaden 1.29 g (9.4 mmoles) de carbonato potásico anhidro y después 1.495 g (4.8 mmoles) de p-toluensulfonato de rac-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il-metilo. Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 22 horas. Se enfria a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacio y se purifica el residuo (2.11 g) por cromatografia (Si02, MeCl2 / MeOH), obteniéndose 1.52 g del compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 465.2 (MH+) . b] trifluoroacetato de la rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida Se disuelven 1.45 g (3.1 mmoles) de rac-4- [3- (2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -5-metoxi-benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en 14 ml de MeCl2; se añaden por goteo con agitación 2.39 ml (3.559 g = 31.2 mmoles) de ácido trifluoroacético. Pasadas 16 horas se calienta la mezcla de reacción a reflujo y se agita durante 21 horas más; después se concentra y se seca con alto vacio, obteniéndose 1.86 g del compuesto del titulo en bruto, que se utiliza sin más purificación. EM: 325.4 (MH+) . c) rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoroacetato de la rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto con el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 531.3 (MH+) . Ejemplo 176 Rac-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoroacetato de la rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto (ejemplo 175b) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehido (ejemplo 40b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. EM: 568.5 (MH+) . Ejemplo 177 Rac-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoroacetato de la rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto (ejemplo 175b) con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 521.4 (MH+) . Ejemplo 178 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3- ( 1H-tetrazol-5-il) -benzamida [obtenida a partir del ácido 3-(lH-tetrazol-5-il) -benzoico por reacción a t.amb. con el 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo, clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y N, N-dimetil-4-aminopiridina en diclorometano de modo similar al descrito en el ejemplo 60d) , obteniéndose el 4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y posterior eliminación del Boc de modo similar al descrito en el ejemplo 50i) ] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 469.4 (MH+) . Ejemplo 179 6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotinico en lugar del ácido 6-amino-5-metil-nicotinico, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 465.2 (M+H)+. Ejemplo 180 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- 4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 158, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-metilamino-nicotinico en lugar del ácido 5-metil-nicotinico, en forma de sólido amorfo e incoloro. EM (ISP): 453.3 (M+H)+. Ejemplo 181 6-amino-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-5-metil-nicotinico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotinico, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 453.3 (M+H)+. Ejemplo 182 Metansulfonato de 3- [ 1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -fenilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotinico, en forma de espuma incolora. EM (ISP): 517.2 (M+H)+. Ejemplo 183 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metil-nicotinico, en forma de cristales blancos. EM (ISP) : 457.2 (M+H)+. Ejemplo 184 N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando para la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 535.4 (M+H)+. Ejemplo 185 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 156, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-nicotinico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotinico, en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 475.2 (M+H)+. Ejemplo 186 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 184, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido (ejemplo 164) en lugar del 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 437.4 (M+H)+. Ejemplo 187 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metansulfonil-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 182, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 3-metansulfoniloxi-benzoico, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 501.1 (M+H)+. Ejemplo 188 6-ciclopropilamino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero efectuando el paso de la aminación reductora con la 6-ciclopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 457.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 160, pero empleando para la sustitución nucleófila la ciclopropilamina en lugar de la isopropilamina, en forma de goma ligeramente marrón. EM (ISP) : 261.3 (M+H)+. Ejemplo 189 6-ciclopropilamino-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 467.2 (M+H)+. Ejemplo 190 6-ciclopropilamino-N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 409.3 (M+H)+. Ejemplo 191 6-ciclopropilamino-N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 489.3 (M+H)+. Ejemplo 192 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de espuma amarilla. EM (ISP): 467.4 (M+H)+.
Ejemplo 193 N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de espuma amarilla. EM (ISP): 503.3 (M+H)+. Ejemplo 194 6-ciclopropilamino-N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 435.1 (M+H)+. Ejemplo 195 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 521.3 (M+H)+.
Ejemplo 196 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-meti1-6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de espuma amarilla. EM (ISP): 523.1 (M+H)+. Ejemplo 197 6-ciclopropilamino-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 479.3 (M+H)+. Ejemplo 198 N-[l- (3,5-dietoxi-4-[l,2,4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3- ( 1H-tetrazol-5-il) -benzamida (ejemplo 178) con el 3, 5-dietoxi-4-[1, 2, 4] triazol-1-il-benzaldehido (ejemplo 129a), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 518.2 (MH+) . Ejemplo 199 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-(2H-tetrazol-5-il) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3- ( 1H-tetrazol-5-il) -benzamida (ejemplo 178) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 479.3 (MH+) . Ejemplo 200 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2H-tetrazol-5-il) -benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3- (1H-tetrazol-5-il) -benzamida (ejemplo 178) con el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehido (ejemplo 40b) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 516.2 (MH+) .
Ejemplo 201 6-ciclopropilamino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 197, pero empleando para la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 533.4 (M+H)+. Ejemplo 202 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 197, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3, 5-dimetoxibenzoico en lugar del ácido 6-ciclopropilamino-?icotinico, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 483.3 (M+H)+. Ejemplo 203 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 537.3 (M+H)+. Ejemplo 204 N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de espuma incolora. EM (ISP): 413.2 (M+H)+. Ejemplo 205 N- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 439.2 (M+H)+. Ejemplo 206 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 439.2 (M+H)+.
Ejemplo 207 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3,5-dimetoxi-benzamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 471.0 (M+H)+. Ejemplo 208 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 3, 5-dimetoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 461.1 (M+H)+. Ejemplo 209 N- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzoico en lugar del ácido 3, 5-dimetoxibenzoico y empleando para la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 583.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita se obtiene del modo siguiente: a) 3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de metilo A una solución de 3, 5-dihidroxibenzoato de metilo (1.00 g, 5.95 mmoles) en 5.9 ml de DMF se le añaden 3.0 eq. de l-yodo-2-fluoroetano (3.10 g) y 3.0 eq. de K2C03 (2.47 g) y se mantiene la mezcla a 50°C durante 12 h. Se vierte sobre hielo triturado / NHC1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (Si02, hexano / AcOEt = 7/3), obteniéndose 1.45 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (El): 260.1 [M]+. b) ácido 3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzoico Se disuelve el 3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de metilo (1.45 g, 5.57 mmoles) obtenido antes en 19 ml de THF / etanol = 1/1 y se trata con 9.3 ml de NaOH acuoso (3M, 5 eq.). Se agita la mezcla durante 1.5 h a temperatura ambiente y después se vierte sobre hielo triturado / AcOEt / HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 1.36 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (ISN): 245.2 [M- H]~ Ejemplo 210 N- [1- (3-etoxi-4 -metil-bencil) -piperidin-4-il] -3,5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de semisólido incoloro. EM (ISP): 477.1 (M+H)+. Ejemplo 211 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 525.2 (M+H)+. Ejemplo 212 N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 547.3 (M+H)+.
Ejemplo 213 N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma incolora. EM (ISP): 497.0 (M+H)+. Ejemplo 214 N- [ 1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il]-3,5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehid? en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 535.4 (M+H)+. Ejemplo 215 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 601.3 (M+H)+.
Ejemplo 216 N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3, 5-bis- (2-fluoro-etoxi) -benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 557.2 (M+H)+. Ejemplo 217 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - 3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenida por i) saponificación de 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoato de metilo [Synthetic Communications 31(12), 1921-1926; 2001] con LiOH en THF / MeOH (2:1) para obtener el ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoico por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53; ii) posterior condensación con 4-amino-piperidina-carboxilato de ter-butilo para obtener el 4- (3-hidroximeti1-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo, empleando el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y N, N-dimetil-4-aminopiridina en MeCl2 por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 60d) ; iii) eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i) ] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 461.1 (MH+) . Ejemplo 218 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehido (ejemplo 126b), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 471.1 (MH+) . Ejemplo 219 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroximeti1-5-metoxi-benzamida a) 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo A una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (5.1 g, 20.13 mmoles, 1.0 eq.; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta ^0, 3025-3034, 1977) en agua (40 ml) y ácido clorhídrico del 37% (40 ml) se le añade a 0°C el nitrito sódico (1.67 g, 24.16 mmoles, 1.2 eq.) . Pasados 10 min se añade el cloruro de cobre (I) (12.0 g, 120.81 mmoles, 6.0 eq.), se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 5 h más y después se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla de reacción en bruto durante 18 h, se ajusta a pH = 8 por adición de una solución 1 M de NaOH y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 5.0 g (91%) del compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 273.3 (MH+) . b) N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehido [obtenido a partir del 4-cloro-3,5-dietoxi-benzoato de etilo (ejemplo 219a) por reducción con hidruro de di-isobutil-aluminio y posterior oxidación con Mn02 de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo la)], cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. EM: 477.0 (MH+) . Ejemplo 220 N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 537.3 (MH+) . Ejemplo 221 6-cloro-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 452.1 (M+H)+. Ejemplo 222 6-cloro-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 458.2 (M+H)+. Ejemplo 223 3-ciclopropil-N- [1- (3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico en lugar del ácido 5-metil-nicotinico, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 486.5 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita se obtiene del modo siguiente: a) 3-metoxi-5-trifluormetansulfoniloxi-benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo [CAS n° 19520-74-2] (0.930 g, 5.10 mmoles) en 10 ml de CH2C12 se le añaden a 0°C 2.5 eq. de piridina (1.01 g) y después 1.2 eq. de anhidrido trifluorometansulfónico (1.728 g) y se mantiene la mezcla a 0°C durante 0.25 h. Se calienta a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado / HCl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evaporan los disolventes, obteniéndose 1.72 g del compuesto del titulo que se utiliza para el paso siguiente sin más purificación. b) 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoato de metilo Se disuelve el 3-metoxi-5-trifluormetansulfoniloxi-benzoato de metilo (0,350 g, 1,11 mmoles) obtenido antes en atmósfera de Ar en 4.5 ml de tolueno abs. y 0.49 ml de agua y se trata sucesivamente con ácido ciclopropil-borónico (0.191 g, 2 eq.), K3P04 (1.272 g, 5.4 eq.), triciclohexilfosfina (0.069 g, 0.22 eq.) y finalmente Pd(OAc)2 (0.028 g, 0.11 eq.). Se cierra el matraz de la reacción con un septo y se mantiene la mezcla reaccionando a 100°C durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado / NH4C1, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, hexano/AcOEt = 9/1), obteniéndose 0.221 g del compuesto del titulo en forma de aceite amarillo, de pureza = 97% según análisis de CG. EM (El) : 206.2 [M]+. c) ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico Se disuelve el 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoato de metilo (0.221 g, 1.07 mmoles) obtenido antes en 3.6 ml de THF / etanol = 1 / 1 y se trata con 1.79 ml de NaoH acuoso (3M, 5 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se vierte sobre hielo triturado / AcOEt / HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 0.202 g del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. EM (El): 192.2 [M]+.
Ejemplo 224 3-ciclopropil-N- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, en forma de semisólido blanco mate. EM (ISP): 493.4 (M+H)+. Ejemplo 225 3-ciclopropil-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 471.0 (M+H)+. Ejemplo 226 3-ciclopropil-N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (I?P): 547.3 (M+H)+. Ejemplo 227 6-cloro-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido (ejemplo 40b) en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de cristales ligeramente amarillos. EM (ISP) : 483.2 (M+H)+. Ejemplo 228 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmétil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 226, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-metoxi-5-piridin-4-il-benzoico en lugar del ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico, en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP): 584.3 (M+H)+. El material de partida requerido, el ácido 3-metoxi-5-piridin-4-il-benzoico, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 223b) -c) , pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-piridilborónico en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 230.3 (M+H)+.
Ejemplo 229 [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 226, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico en lugar del ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 601.3 (M+H)+. El material de partida necesario, el ácido 41-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 223b) -c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-fluorofenilborónico en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 245.1 (M-H)". Ejemplo 230 [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 525.2 (M+H)+.
Ejemplo 231 [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 557.2 (M+H)+. Ejemplo 232 [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 477.0 (M+H)+. Ejemplo 233 [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 547.3 (M+H)+. Ejemplo 234 [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amida del ácido 4 ' -fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de espuma blanca mate. EM (ISP): 535.4 (M+H)+. Ejemplo 235 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 505.2 (MH+) . Ejemplo 236 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 565.3 (MH+) . Ejemplo 237 Ácido N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 235), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 489.3 [(M-H)"]. Ejemplo 238 Ácido N-[l- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N- [ 1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 236) , obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 549.3 [(M-H)"]. Ejemplo 239 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 447.1 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, puede obtenerse no solo del modo descrito en el ejemplo 103, sino también y de forma más conveniente por el procedimiento descrito en el ejemplo 160, basado en la sustitución nucleófila de la cloropiridina con metilamina (al 30% en etanol) . En este caso particular no es necesario utilizar el microondas. Ejemplo 240 N-[l- (2, 6-dietoxi-3' , 5 ' -difluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 98, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-3 ', 5 ' -difluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 510.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 2,6-dietoxi-3 ', 5 ' -difluoro-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 158, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3, 5-difluorofenilborónico con el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El): 306.2 [M]+. Ejemplo 241 N- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 207, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-metoxi-5-piridin-3-il-benzoico en lugar del ácido 3, 5-dimetoxi-benzoico, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 518.3 (M+H)+. El material de partida requerido, el ácido 3-metoxi-5-piridin-3-il-benzoico, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 228, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3-piridilborónico en lugar del ácido 4-piridilborónico, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 230.4 (M+H)+. Ejemplo 242 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-i1-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 241, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 508.4 (M+H)+.
Ejemplo 243 N-[l-(2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metoxi-5-piridin-3-i1-benzamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 241, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de sólido amarillo. EM (ISP): 584.3 (M+H)+. Ejemplo 244 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 240, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carbaldehido en lugar del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de sólido blanco. EM (ISP): 558.3 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita, el 2,6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carbaldehido, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 158, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-trifluorometoxifenilborónico con 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El): 354.1 [M]+.
Ejemplo 245 3-cianometoxi-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenida por i) reacción a t.amb. del 4- (3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 168a) con bromo-acetonitrilo en MeCN en presencia de carbonato potásico anhidro para obtener el 4- (3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo; ii) eliminación del Boc empleando ácido trifluoroacético (del 90%) en MeCl2 a t.amb. por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 486.3 (MH+) . Ejemplo 246 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - 3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 245) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 502.2 (MH+) . Ejemplo 247 3-cianometoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil- 4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 245) con el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 562.3 (MH+) . Ejemplo 248 rac-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la rac-3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (obtenido a partir del rac-4- [3- (2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -5-metoxi-benzoilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplol75a) por reacción con HCl / dioxano en EtOH por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 250b)] con el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón. EM: 537.4 (MH+) . Ejemplo 249 rac-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la rac-3-(2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-bénzamida (ejemplo 248) con 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 597.3 (MH+) . Ejemplo 250 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida a) 4- (3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo En atmósfera de argón se suspenden a t.amb. 2.10 g (5.4 mmoles) de 4- (3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 245) y 0.15 g (1.1 mmoles) de carbonato potásico en 10 ml de DMSO; se añaden con agitación por debajo de 25°C 0.93 ml (1.05 g = 2.0 eq. ) de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35% en agua) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado y se extrae tres veces con MeCl2 / 2-propanol (4:1); se concentran las fases orgánicas con vacio, obteniéndose 2.26 g del compuesto del titulo en bruto en forma de sólido incoloro. EM: 408.1 (MH+) . b) clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida y clorhidrato del [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -acetato de etilo En atmósfera de argón y a t.amb. se suspenden 2.20 g (5.4 mmoles) de 4- ( 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en 40 ml de EtOH; se añaden con agitación 6.75 ml de HCl / dioxano (4 molar) ; se calienta la mezcla de reacción heterogénea a reflujo para conseguir una solución transparente. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los disolventes evaporación con vacio y se seca el residuo a t.amb. con alto vacio durante 5 horas. Se recristaliza este producto en bruto en MeCN, obteniéndose 1.53 g del clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en forma de sólido incoloro [EM: 308.3 (MH+) ] ; las aguas madres contienen 0.80 g del clorhidrato de [ 3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -acetato de etilo en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM: 337.3 (MH+) . c) 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida con el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50 g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 504.3 (MH+) . Ejemplo 251 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 250b) con el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50 °C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 520.4 (MH+) . Ejemplo 252 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 250b) con el 2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 580.2 (MH+) . Ejemplo 253 6-ciano-N- [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 153, pero empleando en el paso de la aminación reductora la 6-ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 517.2 (M+H)+. El compuesto intermediario que se necesita se obtiene del modo siguiente: a) 4- [ (5-metil-l-oxi-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve el 4- [ ( 5-metil-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1.620 g, 5.07 mmoles, compuesto intermediario del ejemplo 98) en 42 ml de CH2C12 abs., se trata con MCPBA (1.313 g (70%), 1.05 eq. ) y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden pirosulfito sódico (0,20 g) y carbonato potásico (2g) , se diluye la mezcla con CH2C12, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Por cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, CH2Cl2/MeOH = 93/7) se obtienen finalmente 1.264 g del compuesto del titulo en forma de espuma blanca. EM (ISP): 336.5 [M+H]+, 280.3 [M-tBu+H]+. b) 4- [ (6-ciano-5-metil-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Al 4- [ (5-metil-l-oxi-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1.263 g, 3.77 mmoles), preparado antes y disuelto en 8 ml de 1,2-dimetoxietano, se le añade el cianuro de trimetilsililo (0.71 ml, 1.5 eq. ) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.52 ml, 1.5 eq. ) y se mantiene la mezcla de reacción a 90°C durante 60 min. Se vierte sobre hielo triturado/una solución de NaHC03, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra con vacio, se somete el residuo a cromatografia de vaporización instantánea (gel de silice, CH2Cl2/MeOH = 96/4) y se cristaliza en hexano / AcOEt, obteniéndose 0.668 g del compuesto del titulo en forma de cristales blancos. Las aguas madres contienen algo del regioisómero 2-ciano. EM (ISP): 345.1 [M+H]+, 362.1 [M+NH4] + . c) 6-ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida Al 4- [ (6-ciano-5-metil-piridina-3-carbonil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (0.363 g, 1.05 mmoles), obtenido antes y disuelto en 3 ml de dioxano, se le añaden 5.27 ml de HCl 4N (dioxano) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1 h más. Por evaporación cuidadosa se obtienen 0.375 g del compuesto del titulo como clorhidrato, en forma de cristales blancos mate. EM (ISP) : 245.3 (M+H)+. Ejemplo 254 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -6-ciano-5-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 253, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido en lugar del 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 457.3 (M+H)+. Ejemplo 255 6-ciano-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin- -il] -5-metil-nicot?namida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 253, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido en lugar del 2 , 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 441.4 (M+H)+. Ejemplo 256 6-cloro-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2, 6-dietoxi-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 244) en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehido, en forma de cristales blancos. EM (ISP) : 578.3 (M+H)+. Ejemplo 257 N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenido a partir del 4- (3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 168a) por eliminación del Boc con HCl / dioxano en EtOH a t.amb. por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 250b)] con el 3,5-dietoxi- 4-fluoro-benzaldehido (ejemplo 50g) , cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 447.2 (MH+) . Ejemplo 258 N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 257) con el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 463.3 (MH+) . Ejemplo 259 N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 257) con el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 523.3 (MH+) . Ejemplo 260 Metansulfonato de 3- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N-[l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 257) con el cloruro de metansulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH2C12, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 525.2 (MH+) .
Ejemplo 261 Metansulfonato de 3- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 258) con el cloruro de metansulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH2C12, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 541.2 (MH+) . Ejemplo 262 Metansulfonato de 3- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N-[l-(2,6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 259) con el cloruro de metansulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH2C12, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 601.3 (MH+) . Ejemplo 263 {3- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato del [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -acetato de etilo (ejemplo 250b) con el 2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido (ejemplo 102), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50°C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 609.3 (MH+) . Ejemplo 264 {3-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato del [3-metoxi-5- (piperidin-4-ilcarbamoil) -fenoxi] -acetato de etilo (ejemplo 250b) con el 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido (ejemplo 219), cianoborohidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50 °C, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite ligeramente amarillo. EM: 549.3 (MH+) . Ejemplo 265 Ácido {3-[l- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el { 3- [1- (2 , 6-dietoxi-4 ' -fluorobifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi }-acetato de etilo (ejemplo 263), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate. EM: 579.2 [ (M- H)"].
Ejemplo 266 Ácido {3-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- 4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el { 3- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -iIcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acetato de etilo (ejemplo 264), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM: 519.3 [(M-H)"]. Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan los ingredientes siguientes : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución / suspensión acuosa de la película recién mencionada. Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maiz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg gelatina 150.0 mg fenol 4.7 mg carbonato sódico, hasta pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Ejemplo D De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes: contenido de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialm. hidrogen. 34.0 mg aceite de soya 110.0 mg peso del contenido de la cápsula: 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda y su contenido de acuerdo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 se selecciona entre el grupo formado por etilo, 2-fluoroetilo, isopropilo e isobutilo; R se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?- , hidroxi, alcoxi de C?_7, cicloalquilo de C3_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?_ , -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?_7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C?_7, amino, fenilo, fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno-alcoxi de C?_7, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo; R3 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi de C?_7, amino, -NH-C(0)-R8, en donde R8 es alquilo de C?-7, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo; o R2 y R3 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R2 y R3 juntos son -CH=CH-NH-; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R5' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno o metilo; A se selecciona entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alquilsulfonilo de C?_7, -O-alquilsulfonilo de C?_7, alquilsulfonil de C?--alcoxi de C2- , hidroxi, alcoxi de C?_7, -O-cicloalquilo de C3_7, cicloalquil C3--alcoxi de C?- , hidroxi-alquilo de C?_7, hidroxi-alcoxi de C2_7, dihidroxi-alcoxi de C3_7, alcoxi de C?-7-alcoxi de C2_7, alcoxi de C?-7-hidroxi-alcoxi de C3_ , alquilamino de C?_7, di (alquil C?-7) amino, amino-alcoxi de C2- , amino-alquilo de C?_7, -C(O)NR10Rn, -alquileno CX-7-C (0) NR10R , -O-alquileno C1-7-C(O)NR10Rn, -C(0)0R10, -alquileno C1-7-C (0) OR10, -O-alquileno C1-7-C (0) OR10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C?_7, halógeno-alcoxi de C?_7, ciano-alcoxi de C?_7, fluorofenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi de Ci-l i' 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidinilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alcoxi de C?_7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil C?-7) amino, cicloalquilamino de C3_7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C (O) -R9, en donde R9 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3-.7, e indolilo; R10 y R11 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  2. 2 . - Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, alquilsulfonilo de C?- , -O-alquilsulfonilo de C?_7, alquilsulfonil de C?-7-alcoxi de C2_7, hidroxi, alcoxi de C1-7, -O-cicloalquilo de C3_7, cicloalquil C3-7-alcoxi de C?-7, hidroxi-alquilo de C?-7, hidroxi-alcoxi de C2_7, dihidroxi-alcoxi de C3_7, alcoxi de C?-7-alcoxi de C2-7, alcoxi de C?-7-hidroxi-alcoxi de C3_7, alquilamino de C1-7, di (alquil de C?_7) amino, amino-alcoxi de C2_7, amino-alquilo de C3.--7, -C(O)NR10Ru, -alquileno de C1-7-C (O) NR10Rn, -0-alquileno de C1-7-C (O) NR10Rn, -C(0)OR10, -alquileno de C1-7- C(0)OR10, -O-alquileno de C?-7-C (O) OR10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C1-7, halógenoalcoxi de C1-7, ciano-alcoxi de C?_7, fluorofenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi de C?-7.
  3. 3.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alquilsulfonilo de C?-7, alcoxi de C?-7, hidroxi-alquilo de C?_7, alquilamino de C?_7, di (alquil de C?-7) amino, hidroxi-alcoxi de C2-7, dihidroxi-alcoxi de C3-7, -O-alquileno C?_7-C (0) NR10Rn, -C(0)0R10, halógeno, ciano, halógeno-alquilo de C1-7, halógeno-alcoxi de C?-7 y ciano-alcoxi de C?- .
  4. 4. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque A es fenilo sustituido por alquilsulfonilo de C?- o alquilo de C1-7.
  5. 5.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A se selecciona entre el grupo formado por 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C?_7, alcoxi de C?-7, amino, alquilamino de C1-7, di (alquil de C?-7) amino, cicloalquilamino de C3_7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C (O) -R9, en donde R9 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3-7, e indolilo.
  6. 6.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizados porque A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C1-7, alcoxi de C?-7, amino, alquilamino de C?-7, di (alquil de C?-7) amino, cicloalquilamino de C3-7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(0)-R9, en donde R9 es alquilo de C1-7 o cicloalquilo de C3_7.
  7. 7.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, caracterizados porque A es piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C1-7, amino, alquilamino de C?_7, ciano y halógeno.
  8. 8.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados porque R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C1-7, hidroxi, alcoxi de C1-7, cicloalquilo de C3-7, -O-cicloalquilo de C3-7, halógeno, halógeno-alquilo de C1-7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?_7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C1-7, amino, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo.
  9. 9.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R2 se selecciona entre el grupo formado por alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?_7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?-7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?-7, -NH-C(0)-R7, en donde R7 es alquilo de C?_7, amino y pirrolilo.
  10. 10.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizados porque R2 se selecciona entre alquilo de C1-7, alcoxi de C?_7 y halógeno.
  11. 11.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque R2 es imidazolilo o pirrolilo.
  12. 12.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 , caracterizados porque R2 es fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C1-7 y halógeno-alcoxi de C1-7.
  13. 13.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, caracterizados porque R2 es fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo de C1-7 y halógeno-alcoxi de C1-7.
  14. 14.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque R3 y R4 son hidrógeno.
  15. 15.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque R3 es alcoxi de C?-7 o -O-tetrahidropiranilo .
  16. 16.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque R4 es piridilo o pirimidilo.
  17. 17.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
  18. 18.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizados porque R5 y R5' son hidrógeno.
  19. 19.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizados porque R1 es etilo.
  20. 20.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona entre el grupo formado por etilo, isopropilo e isobutilo; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?-7, -O-cicloalquilo de C3_7, halógeno, halógeno-alquilo de C?-7, -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo de C?_7, -NH-C (O) -R7, en donde R7 es alquilo de C?-7, amino y pirrolilo; R3 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi de C1-7, amino, -NH-C (O) -R8, en donde R8 es alquilo de C1-7, y -O-tetrahidropiranilo; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R5' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno o metilo; A se selecciona entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilsulfonilo de C1-7, alcoxi de C1-7, alquilo de C?_7, alquilamino de C1-7, di (alquil de C1-7) amino, -C(0)NH2 y halógeno; 1, 3-benzodioxolilo; naftilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo de C1-7, alcoxi de C1-7, amino, alquilamino de C1-7, di (alquil C1-7) amino, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C (O) -R , en donde R9 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3-7; e indolilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  21. 21.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 20, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo formado por: N- [l-(4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metansulfonilbenzamida, N- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -3-metil-benzamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -6-metil-nicotinamida, 6-amino-N- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N-{ 1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-il-oxi) -bencil] piperidin-4-il } -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) piperidin- -il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il) -piperidin-4-il-bencil] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil) piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  22. 22.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por: N-[l- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, N- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, Ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -2, 6-dimetil-tereftalámico, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 6-cloro-N-[l-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, 6-amino-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -6-isopropilamino-nicotinamida, N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida, Ácido N- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, Ácido N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-isoftalámico, N-[l- (2, 6-dietoxi-3' , 5 ' -difluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, 3-cianometoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil- 4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, Rac-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-benzamida, 3-carbamoilmetoxi-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -flúoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metoxi-benzamida, 6-ciano-N- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida, Ácido { 3- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi } -acético, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 23.- Un proceso para la obtención de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde A tiene el significado definido en la reivindicación 1, con un aldehido de la fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula en donde R5 y R5' son hidrógeno, y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde A tiene el significado definido en la reivindicación 1, con un haluro de alquilo de la fórmula en donde de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal es halógeno, con la adición de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, c) acoplar una amina de la fórmula general en donde de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un ácido carboxilico de la fórmula HO^ .A O en donde A tiene el significado definido en la reivindicación 1, empleando un reactivo de adición apropiado para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, d) acoplar una amina de la fórmula general en donde de R1 a R5 y R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un cloruro de ácido de la fórmula en donde A tiene el significado definido en la reivindicación 1, con la adición de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 24.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 caracterizados porque se obtienen por un proceso de conformidad con la reivindicación
  23. 23. 25.- Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 asi como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 26.- Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 25 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. 27.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas. 28.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 caracterizadas porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas, destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. 29.- El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. 30.- El uso de conformidad con la reivindicación 30 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias . 31.- El uso de conformidad con la reivindicación 30 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus del tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o los trastornos en la tolerancia de la glucosa .
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