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MX2009002342A - Derivados de piridina y quinolina-pirimidina. - Google Patents

Derivados de piridina y quinolina-pirimidina.

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MX2009002342A
MX2009002342A MX2009002342A MX2009002342A MX2009002342A MX 2009002342 A MX2009002342 A MX 2009002342A MX 2009002342 A MX2009002342 A MX 2009002342A MX 2009002342 A MX2009002342 A MX 2009002342A MX 2009002342 A MX2009002342 A MX 2009002342A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
piperidin
benzyl
amine
pyridin
ethoxy
Prior art date
Application number
MX2009002342A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Mohr
Andreas D Christ
Rainer E Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2009002342A publication Critical patent/MX2009002342A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) en donde A, R1 a R5 son como se definen en la especificación y G es un grupo piridina, quinolina y pirimidina como se define en la especificación, y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, con un proceso para su preparación y con su uso para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINA Y QUINOLINA-PIRIMIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de piridina, quinolina y pirimidina, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus y otros trastornos. En particular, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general I: en donde : A es -O- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3_7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci-7-alquilo Ci_7 y bencilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7, hidroxi- REF. : 200188 alcoxi Ci-7, alcoxi Ci-7-alcoxi Ci_7, -O-bencilo, -0-cicloalquilo C3-7, fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-7, halógeno y alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi Ci- , amino, pirrolilo y -C(0)0R6, en donde R6 es alquilo Ci_7; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi Ci_7, alcoxi Ci-7-alcoxi Ci_7 y -O-bencilo; o R3 y R4 se enlazan entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que se enlazan y R3 y R4 juntos son -0-C ( CH3 ) 2-CH=CH- ; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci_7; G se selecciona de los grupos C.4 C¡5 en donde: R7, R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci_7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo y morfolinilo y -NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo Ci_ ; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-7, fenilo y heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R12, R13, R14 y R15 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo Ci-7; R16 es hidrógeno o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de somatostatina . Más particularmente, los compuestos son antagonistas del subtipo 5 del receptor de somatostatina (SSTR5) . La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que involucran insulina, carbohidratos, grasas y proteínas, y los trastornos en la estructura y función de los vasos sanguíneos. El síntoma primario de la diabetes aguda es la hiperglucemia, a menudo acompañada de glucosuria, la presencia en la orina de grandes cantidades de glucosa y poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. Los síntomas adicionales que surgen en la diabetes crónica, incluyen la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque muchos diferentes órganos humanos son afectados por estos cambios vasculares, los ojos y los ríñones parece que son los más susceptibles. Como tal, la diabetes mellitus a largo plazo, aun cuando se trata con insulina, es una causa líder de la ceguera. Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus. La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) es típicamente de inicio juvenil; desarrolla cetosis tempranamente en la vida con síntomas mucho más graves y tiene una perspectiva casi cierta de complicación vascular tardía. El control de la diabetes de tipo I es difícil y requiere la administración exógena de insulina. La diabetes de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) es resistencia a la cetosis, en general desarrolla tarde en la vida, es más moderada y tiene un inicio más gradual. La diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se asocia con un riesgo aumentado del desarrollo tardío de tal enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes relacionada con la desnutrición. La NIDDM es una afección que posee un riesgo principal para la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La NIDDM representa aproximadamente 85% de la incidencia de diabetes en el mundo y aproximadamente 160 millones de personas están sufriendo de la NIDDM. La incidencia se espera que aumente considerablemente dentro de las próximas décadas, especialmente en los países desarrollados. La NIDDM se asocia con la morbidez y la mortalidad prematura que resulta de las complicaciones graves, por ejemplo, enfermedad cardiovascular (G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin' s Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13ra. edición, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp . 240-264). La NIDDM se caracteriza por la hiperglucemia en ayuno y post-prandial que resulta de las anormalidades en la secreción de insulina y la acción de insulina (G. C. Weir et al., vide supra) . La hiperglucemia en pacientes que sufren de NIDDM usualmente puede tratarse inicialmente con dieta, pero en ocasiones la mayoría de los pacientes con NIDDM tienen que tomar agentes antidiabéticos orales e/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles de glucosa en la sangre. La introducción de agentes hipoglucémicos oralmente efectivos fue un desarrollo importante en el tratamiento de la hiperglucemia disminuyendo los niveles de glucosa en la sangre. En la actualidad, los agentes antidiabéticos orales usados más ampliamente son las sulfonilureas , que actúan aumentando la secreción de insulina del páncreas (H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin' s Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. eir) , 13ra. edición, 1994, Lea & Febiger, alvern, PA, pp . 508-529), las biguanidas (por ejemplo, metformina) que actúan sobre el hígado y la periferia por mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl . J. Med. 1996, 334, 574-579) y las tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona/Avandia®), que mejoran los efectos de la insulina a los sitios objetivo periféricos (G. L. Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438) . Estas terapias existentes que comprenden una amplia variedad de derivados de biaguanida, sulfonilurea y tiazolidindiona se han usado clínicamente como agentes hipoglucémicos . Sin embargo, estas tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo, metformina, son inespecí ficas y en algunos casos, se han asociado con la acidosis láctica y necesitan que administrarse durante un periodo largo, es decir, no son apropiadas para la administración aguda (C. J. Bailey et al., vide supra) . Las sulfonilureas , aunque tienen una buena actividad hipoglucémica , requieren un gran cuidado durante el uso porque causan frecuentemente hipoglucemia grave y son más efectivas durante un periodo de hacia diez años. Las tiazolidindionas pueden causar ganancia de peso después de la administración crónica (G. L. Plosker and D.
Faulds, vide supra) y la troglitazona se ha asociado con la ocurrencia de disfunción hepática grave. De esta manera, hay una necesidad significativa y demandante de fármacos antidiabéticos que tienen nuevos mecanismos de acción, por lo que se evitan los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La somatostatina hormonal (SST) se produce principalmente en el tracto intestinal y en el páncreas. Además, actúa como un neurotransmisor . La hormona está involucrada a través de sus receptores en la regulación de varias otras hormonas y en la inmunorregulación . En particular, SST suprime la secreción de insulina por las células ß pancreáticas y en la secreción del péptido 1 simular a glucagón (GLP-1) por las células. GLP-1 en cambio es uno de los estimuladores más potentes de la producción y la secreción de insulina y es un factor trófico para las células ß. Las células ß y L expresan el subtipo 5 del receptor SST (SSTR5) y el agonismo de este receptor suprime la insulina y la secreción de GLP-1 en los humanos y en los modelos animales (por ejemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrián, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M . Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J.
DeMayo and F. C. Brunicardi Ann . Surg. 2002, 235, 767-774; T. A . Tirone, M. A . Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang and F. C. Brunicardi Páncreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kóhler, H. Y . Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski , S. Gopal-Truter , J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A . D. Blake, B. B. Zhang and H. A . Wilkinson Mol. Endocrinol . 2003, 17, 93-106) . En consecuencia, la antagonización del efecto de SST conduciría a mayores concentraciones de insulina en plasma. En pacientes que sufren de tolerancia a la glucosa dañada y NIDDM, una mayor concentración de insulina en plasma moderarían la hiperglucemia peligrosa y, por lo tanto, reducen el riesgo del daño de tejido. Si tales antagonistas de SSTR5 son suficientemente selectivos sobre los otros cuatro receptores de SST, se espera una poca influencia en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad sobre el subtipo 2 del receptor de SST evita las influencias sobre la secreción de glucagón (K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117) . Es ventajoso sobre las terapias establecidas el mecanismo de acción doble para aumentar la secreción de insulina: directamente en las células ß pancreáticas e indirectamente a través de la liberación de GLP-1 de las células L. Además, los ratones transgénicos SSTR5 demostraron una mayor sensibilidad a la insulina que sus parejas (M. Z. Strowski, M. Kohler et al., vide supra) . Por lo tanto, los antagonistas de SSTR5 podrían tener el potencial para influenciar benéficamente la resistencia a la insulina en pacientes con NIDDM. En resumen, los antagonistas de SSTR5 se espera que influencien benéficamente NIDDM, la glucosa en ayuno dañada fundamental y la tolerancia a la glucosa dañada, así como las complicaciones de la diabetes mellitus controlada insuficientemente, de largo reposo. GLP-1 se conoce como un regulador endógeno de la motilidad gastrointestinal y de la captación de alimentos, reduciendo el apetito, como se muestra en los animales de laboratorio, los voluntarios saludables y los pacientes con NIDDM (E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Hoist, S. Róssner and P. M. Hellstróm Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Góke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder , D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Góke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Hoist J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Hoist Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K . Cheikani, A . C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y . Yamada, J. J. Hoist and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063); de esta manera, GLP-1 elevado también contrarrestará la obesidad, una condición típica asociada con, y que conduce a NIDDM. GLP-1 se co-secreta con GLP-2, esto es, en consecuencia, también se regula por SST a través de SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. J0rgensen and J. J. Hoist Ara. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018) . GLP-2 es enterotrófico y benéfico en los pacientes con una mala absorción de algunos orígenes, tales como síndrome de intestino corto (D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Hoist, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol . 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724) . Además, hay un aumento en la evidencia de un papel de SST sobre las células inmunitarias y la expresión de SSTR5 sobre los linfocitos T activados (T. Taime, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G.
Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311) . En consecuencia, los antagonistas de SSTR5 también podrían ser valiosos en el tratamiento de las enfermedades caracterizadas por un sistema inmunitario alterado, tal como la enfermedad de intestino inflamatorio . Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar antagonistas de SSRT5 que actúan directamente, selectivos. Tales antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo Ci-7", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos alquilo Ci~C7 de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos y los heptilos isoméricos, de preferencia metilo, etilo e isopropilo, y se prefieren más los grupos ejemplificados específicamente en la presente. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C2-7", sólo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, de preferencia hasta 6, se prefiere particularmente hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2-propenilo (alilo) . El término "alquinilo inferior" o "alquinilo C3-7" significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace triple y hasta 7, de preferencia hasta 6, se prefiere particularmente hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos alquinilo son 2-propinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Un ejemplo preferido es 2-propinilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a siete, de preferencia tres a cinco átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por los radicales, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, siendo especialmente preferido el ciclobutilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Ci_7" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de los grupos alcoxi inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi, p-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, de preferencia metoxi y etoxi y se prefieren más los grupos ejemplificados específicamente en la presente. El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi Ci-7-alquilo Ci_ " se refiere a los grupos alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se reemplaza por un grupo alcoxi como se definió anteriormente. Entre los grupos alcoxialquilo inferior preferidos están metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo. El término "alcoxialcoxi inferior" o "alcoxi Ci_7-alcoxi C1-7" se refiere a los grupos alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un grupo alcoxi como se definió anteriormente. Entre los grupos alcoxialcoxi inferior preferidos están 2-metoxi-etoxi y 3-metoxi-propoxi . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferido el flúor, cloro y bromo. El término "halógenoalquilo inferior" o "halógeno-alquilo Ci- " se refiere a los grupos alquilo inferior como se definió anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se reemplaza por un átomo de halógeno, de preferencia flúor o cloro, más preferentemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados más preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluorometilo y difluoroetilo . El término "halógenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi Ci_7" se refiere a los grupos alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un átomo de halógeno, de preferencia flúor o cloro, más preferentemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están tri fluorometoxi , difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido trifluorometoxi . El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo C1-7" se refiere a los grupos alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se reemplaza por un grupo hidroxi . Ejemplos de los grupos hidroxialquilo inferior son hidroximetilo o hidroxietilo, pero también los grupos que tienen dos grupos hidroxi, tales como 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo . El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-alcoxi Ci_ 7" se refiere a los grupos alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un grupo hidroxi. Ejemplos de los grupos hidroxialcoxi inferior son hidroximetoxi o hidroxietoxi . El término "heterociclilo" se refiere en general a un anillo saturado o parcialmente insaturado que puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y/o azufre. Ejemplos de los anillos de heterociclilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo , azepinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo , tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, oxiranilo, oxetanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables. Las sales se forman con los ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, de preferencia el ácido clorhídrico y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden prepararse de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina , tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales de clorhidrato . Los compuestos de la fórmula I también pueden ser solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el transcurso del proceso de ma nu f a c t u r a c i ón o puede llevarse a cabo, por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I ( hidrat ación ) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables. Los "isómeros" son los compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los e s t e reo i s óme r o s que no son imágenes en el espejo entre si se llaman "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no s úpe r - impue s t a s se denominan "enantiómeros" a menudo isómeros ópticos. Un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos se llama un "centro quiral" . En detalle, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general I : en donde : A es -0- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci-7 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-7 , alquenilo C2-7, alquinilo C3_7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo Ci-7 , alcoxi Ci-7-alquilo Ci-7 y bencilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C\-i , hidroxi, alcoxi Ci-7 , alqueniloxi C2_7 , hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi Ci-7-alcoxi Ci_7 , -0-bencilo, -0-cicloalquilo C3-7, fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-7, halógeno y alcoxi Ci_7 , halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi Ci_7 , amino, pirrolilo y -C ( 0 ) 0R6 , en donde R6 es alquilo Ci-7; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi Ci-7-alcoxi C1-7 y -0-bencilo; o R3 y R4 se enlazan entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que se enlazan y R3 y R4 juntos son -0-C (CH3) 2-CH=CH-; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci-7; G se selecciona de los grupos en donde: R7, R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci_ ; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y -NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo Ci_7; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-7, fenilo y heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R12, R13, R14 y R15 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_ , halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R16 es hidrógeno o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención también son aquellos en donde A es 0. Un grupo adicional de los compuestos de la fórmula I es aquel en donde A es NH. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R1 es hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-i , alquenilo C2-7, alquinilo C3_ , cicloalquilo C3-7 y halógeno-alquilo C1-7. Se prefieren especialmente lo compuestos de la fórmula I, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo y 2-propinilo, siendo más preferidos los compuestos, en donde R2 es etilo o isopropilo. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Ci_7, -O- bencilo, -O-cicloalquilo C3_7, fenilo sustituido por halógeno, halógeno-alcoxi Ci_ , araino, pirrolilo y -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo C1-7. Se prefieren más los compuestos de la fórmula I, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci-7, halógeno, halógeno-alcoxi Ci_7 y pirrolilo, siendo especialmente preferidos los compuestos en donde R3 es halógeno. Más preferentemente, R3 es cloro. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi y alcoxi Ci_7. Otro grupo de los compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos en donde R3 y R4 se enlazan entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que se enlazan y R3 y R4 juntos son - 0-C (CH3) 2-CH=CH- . Estos son los compuestos de la fórmula Ix: Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde R5 es hidrógeno. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde G es: y en donde R7, R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo Ci-7; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y - NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo Ci_7. Dentro de este grupo, se prefieren estos compuestos, en donde G es: y en donde R7, R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo Ci_7; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y -NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo C1-7. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en donde R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo con la invención son aquellos en donde G es: y en donde R7 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci-7, siendo más preferidos estos compuestos, en donde R7 y R10 son hidrógeno. Un grupo adicional de los compuestos preferidos de la fórmula I es aquel en donde G es: y en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, fenilo y heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Dentro de este grupo, se prefieren especialmente los compuestos, en donde R11 es fenilo . También se prefieren los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en donde G es: y en donde R , R , R y R independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; y R16 es hidrógeno o halógeno. Dentro de este grupo, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde G es: y en donde R , RiJ, Ri y RiS : .ndependientement e entre si se seleccionan del grupo cjue consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci- . Más prefe entemente, tres de R12, R13, R14 y R15 son hidrógeno y uno de R12, R13, R14 y R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo Cl-7 · Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde G es: y en donde R y R independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci-7, y R es hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R12 y R13 son hidrógeno. Ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 4-aliloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3-etoxi-4-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, {l-[3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -bencil ] -piperidin-4-il } -piridin-3-il-amina , [1- ( 4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin- 3-il-amina , [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-araina, [1- ( 3-aliloxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, [1- ( 3-butoxi-4-raetoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina, [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4 - [ 4- (piridin-3- ilaraino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi- -fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (4-brorao-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin- 3-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] - (6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 6-morfolin 4-il-piridin-3-il ) -amina, [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6 morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [ 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6 morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [ 1- ( -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, {l-[3-(2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ] -piperidin-4-il}-( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [ 1- ( 3-aliloxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [ 1- ( 3-isobutoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina, [1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [ 1- ( 3 , 5-dietoxi- -fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -pipe idin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [ 1- ( 4 -amino-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il] - (6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 6-morfolin- -i 1-piridin-3-il ) -amina, [l-(2,6-dietoxi-4' -fluoro-bi fenil-4 -ilmetil ) -piperidin- 4-il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina , N- { 5- [ 1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-ilamino] piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il } -acetamida , N- { 5- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- -ilamino] piridin-2-il} -acetamida , ?- { 5- [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{5-[l-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-i lamino] -piridin-2-il) -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3-isopropoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3-ciclopent i loxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin- -i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida , N-{ 5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino ] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3 , 5-dietoxi-4 -fluoro-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{5-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida , N- { 5- [ 1- ( 4 -bromo-3 , 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{ 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{ 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N5- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, N5- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, N5- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-meti1-piridin-2 , 5-diamina , N5- [1- ( 3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3- metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-isopropoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, N5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, etil éster del ácido 4- [ 4- ( 6-amino-5-metil-piridin-3 ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2, 6-dietoxi-benzoico, N5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pi rol-l-il-bencil) -piperidin-4 -il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N-{ 5- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino ] -6 metil-piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3-i sobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4- i lamino] -6-metil-piridin-2- i 1 } -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2-il } -acetamida , N- { 5- [ 1- ( 3 , 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] - 6-metil-piridin-2 -il } -acetamida, N-{5-[l-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2-il } -acetamida, N- { 5- [ 1- ( -amino-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamíno] -6-metil-piridin-2 -il } -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-ilamino] - 6-metil-piridin-2-il } -acetamida, N-{ 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4 -ilamino ] - 6-metil-piridin-2 -i 1 } -acetamida, [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina, [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , 2-etoxi-4- [4- (quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol , [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina, [1- (3, 4 -dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4 -isopropoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , {l-[3-etoxi-4-( 1-etil-propoxi ) -bencil] -piperidin-4-il}-quinolin-3-il-amina , [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin 3-il-amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , {1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil] -piperidin-4-il} quinolin-3-il-amina , [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin 3-il-amina , [1- ( 4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-butoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [ 1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , 2-{2-etoxi-5-fluoro-4- [4- ( quinolin-3-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenoxi}-etanol, [l-(8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin- 4-il] -quinolin-3-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi- - [ - ( quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4 -il] -quinolin-3-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4 -ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , [l-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]- ( 2-metil- piridin-4-il ) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4 -isobutoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2 metil-piridin- -il ) -amina, [1- ( -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2 metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-metil piridin-4-il) -amina, [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - ( 2-metil-piridin-4 -il ) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin- 4-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, etil éster del ácido 2, 6-dietoxi-4- [4- ( 2-metil-piridin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il]- (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il]- (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin- -il ] - ( 2-metil-piridin-4 -il ) -amina , [l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(3-fluoro-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-fluoro-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (3-fluoro-piridin-4 -il ) -amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-(3-fluoro-piridin-4-il) -amina, [1- ( 3-etoxi-4 -fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4-il-amina , [1- ( -cloro- 3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il]-quinolin-4- il-amina, 2-etoxi-4- [4- (quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol , [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4 il-amina , [1- (3, 4-dietoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-4-il-amina , [1- ( 4-aliloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin- -il-amina , [1- ( 3-etoxi- -isopropoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-4 -il-amina , [ 1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , { 1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il}-quinolin-4 -il-amina , [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4 -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin- -il-amina , [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina , [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin 4 -il-amina , [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4 -il-amina , {l-[3-(2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil ] -piperidin-4-il}-quinolin-4-il-amina , [1- ( 3-aliloxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4 -metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin- -il-amina , [1- ( 3-butoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin- -il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -i 1] -quinolin-4 -il-amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina , etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4- [ -( quinolin- -ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4 -il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -i 1] -quinolin-4 -il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -il ] - quinolin-4-il-amina, [1- ( 4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinoli -4-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin- -il-amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, 4- [4- ( 7-cloro-quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2-etoxi-fenol, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinolin-4 -il ) -amina, ( 7-cloro-quinolin- -i 1 ) - [1- ( 3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi-bencil ) piperidin-4 -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) -{1- [3-etoxi-4- ( 1-et il-propoxi ) -bencil] -piperidin-4-il} -amina, ( 7-cloro-quinolin-4 -il ) - [1- ( 4 -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, [1- ( -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 3-isopropoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il)-{l-[3-(2-fluoro-etoxi) - -metoxi-bencil]-piperidin-4-il} -amina, [1- ( 3-aliloxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, ( 7-cloro-quinolin-4 -il ) - [1- ( 4 -metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin-4 -il ) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, 2- { 4 - [ 4 - ( 7 -cloro-quinolin-4-ilamino ) -piperidin-1-ilmetil ] -2-etoxi-5-fluoro-fenoxi}-etanol, (7-cloro-quinolin-4-il)-[l-(8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il)-[l-(3, 5-diisopropoxi-bencil ) - piperidin-4-il ] -amina, etil éster del ácido 4- [4- (7-cloro-quinolin-4-ilamino) piperidin-l-ilmetil ] -2, 6-dietoxi-benzoico, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 7 -cloro-quinolin- -il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -pirimidin-5 il-amina , [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin- 4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , 3-isopropoxi-5- [4- (pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol, [1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin- 5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi- -fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il]- (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina , [1- (3-etoxi-4-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, {l-[3-etoxi-4-( 1-etil-propoxi ) -bencil] -piperidin-4-il}- ( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2- fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- ( 4 -difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-piriraidin-5-il ) -amina, [ 1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il]- (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( 3-aliloxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (3-butoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-il]-(2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi- - [ 4 - ( 2-fenil-pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il ] -(2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [ 1- (2 , 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin- 4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-morfolin- -il-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4 -il ] - ( 2-morfolin-4 -il-pirimidin-5-il ) -amina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren especialmente los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: [1- ( 4 -difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il]-piridin- 3-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , N-{5-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, [1- ( 3-isopropoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina , etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi- - [ - ( quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- ( 4 -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quino1in- -il-amina , [1- ( 4 -difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin- -il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin- 5-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -pipe idin-4 -il] - pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isopropoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4- [ 4- (2-fenil-pirimidin-5-ilamino ) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( -bromo-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -i 1] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il ]-( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente las modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo, por resolución de racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyente). La invención abarca todas estas formas. Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden derivarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de la conversión hacia el compuesto padre in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos progenitores de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención . Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, en donde el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G-X II en donde G es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definieron anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula: y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general : en donde G es como se definió anteriormente, con un aldehido de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definieron anteriormente, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula : y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, c) alquilar un compuesto de la fórmula general: en donde G es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definieron anteriormente y X es un grupo saliente, bajo condiciones básicas para obtener un compuesto o la fórmula: y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general: en donde G es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definen en la presente, en presencia de una trialquilfosfina y un compuesto diazo para obtener un compuesto o la fórmula: y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La invención se relaciona además con los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, cuando se manufacturan de acuerdo con un proceso como se definió anteriormente . Los agentes reductores apropiados se seleccionan de preferencia del grupo que consiste del complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 y NaCNBH3. La reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas usando un ácido, tal como el ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Le is (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o bajo condiciones básicas (no aditivas) en un solvente apropiado, tal como diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) a temperaturas ambiente o elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación de microondas. Los grupos salientes apropiados X son los haluros, mesilatos o tosilatos o los alcoholes que contienen otro grupo saliente. Los grupos salientes preferidos se seleccionan del grupo que consiste de yoduro, bromuro, metansulfonato y cloruro. Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden usarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. Las "enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 del receptor de SST" son las enfermedades como diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada, tolerancia a la glucosa dañada, complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares , diabetes mellitus post-transplante en pacientes que tienen diabetes mellitus de tipo I, diabetes gestacional, obesidad, enfermedades de intestino inflamatorio, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, mala absorción, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis y otros trastornos de la piel e inmunodeficiencias . Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen nefropatia diabética y retinopatia diabética, mientras que las complicaciones asociadas con la diabetes macrovascular conducen a un aumento en el riesgo para el infarto del miocardio, ataque y amputaciones de miembros. Se prefiere el uso como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada o tolerancia a la glucosa dañada. Por lo tanto, la invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y con un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se relaciona con los compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST, en donde el método comprende administrar un compuesto de la fórmula I a un humano o animal. Se prefiere más el método para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada o tolerancia a la glucosa dañada. La invención se relaciona además con el uso de los compuestos como se definió anteriormente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos como se definió anteriormente, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada o tolerancia a la glucosa dañada . Los compuestos de la fórmula I pueden manufacturarse por los métodos dados a continuación, por los métodos dados en los ejemplos o por los métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son las reacciones estándares y se conocen por una persona experimentada en la técnica. Los materiales de partida están come r c i a lme n t e disponibles o pueden prepararse por los métodos análogos a los métodos dados a continuación, por los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por los métodos conocidos en la técnica. Las síntesis de los compuestos con la estructura general I se describen en los Esquemas de reacción 1 a 6. Las síntesis de los compuestos de la fórmula general I pueden realizarse de acuerdo con el Esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Las estructuras objetivo I pueden sintetizarse usando reacciones de aminación catalizadas por Pd(0) de 3-halo piridinas, 3-halo-quinolinas ó 5-halo-pirimidinas de la fórmula general la ó -halo-piridinas de la fórmula general Ib con -amino-piperidinas 2 {por ejemplo, acoplamiento de Buchwald-Hartwig ; ver (a) J. P. Wolfe, S. agaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett . 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Ace . Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed . 1998, 37, 2046-2067). De esta manera, los heterociclos halo-sustituidos se hacen reaccionar con las aminas primarias 2 bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno en presencia de un catalizador de paladio, tal como tris (di-bencilidenacetona) dipaladio(O) (Pd2(dba)3) o acetato de paladio (II) ( Pd ( COOCH3 ) 2 ) , un ligando de fosfina como trifenilfosfina, rac-2, 2' -bis (difenil-fosfino) -1, 1' -binaftaleno (rac-BINAP) , diciclohexil- (2' , ' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (X-Phos) o (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) -ferrocenil ] etildi-ter-butilfosfina (Josiphos; ver Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375) y una base tal como CS2C03 o KOter-Bu en un solvente como tolueno, etanol o agua o mezclas de los mismos, en donde X es un grupo saliente apropiado, tal como cloro, bromo, yodo, mesilato (metansulfonato) o triflato (trifluoro-metansul fonato) (Esquema de reacción 1, etapa a). La reacción de formación de C-N puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, por lo que el calentamiento podría lograrse convencionalmente o por irradiación de microondas (ver también Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, en Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser) , Capítulo 4, 2da edición, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK) . El grupo protector de alquiloxicarbonilo presente en los compuestos 3 puede removerse usando, por ejemplo, bromuro de hidrógeno acuoso al 48% o ácido clorhídrico acuoso al 37% como un reactivo, de preferencia a temperaturas elevadas para remover un carbamato de etilo o usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente como diclorometano , dioxano o THF, de preferencia a temperatura ambiente para remover el grupo protector de ter-butiloxicarbonilo (BOC) (ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. uts, 3ra edición, 1999, Wiley-Interscience) , para producir 4-amino piperidinas de la fórmula 4 (Esquema de reacción 1, etapa b) . La N-alquilación reductiva de las piperidinas 4 con aldehidos 5 en presencia de un agente reductor, tal como el complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), usando un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o bajo condiciones amortiguadas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y una amina terciaria como N-etil-diisopropilamina o trietilamina , en un solvente apropiado tal como diclorometano (DC ) , dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los mismos) a temperaturas ambiente o elevada usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación de microondas, proporciona las estructuras objetivo I (Esquema de reacción 1, etapa c) . En la etapa de acoplamiento, las piperidinas de la fórmula 4 pueden usarse ya sea como una sal, por ejemplo, sal de clorhidrato o bromhidrato , o como la amina libre correspondiente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 4 7 Los compuestos objetivo de la fórmula I también pueden manufacturarse por alquilación directa de las piperidinas 4 con los haluros apropiados, mesilatos, tosilatos o alcoholes que contienen cualquier otro grupo saliente apropiado de la estructura general 6 en un solvente, tal como N,N-dimetilformaraida, diclorometano , dicloroetano o acetona a temperaturas ambiente o elevada usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación de microondas con la adición de una base de amina terciaria apropiada (por ejemplo, trietilamina, N-etil diisopropilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, CS2C03, K2C03; Esquema de reacción 2, etapa a) o por las reacciones de alquilación análogas. De manera alternativa, las estructuras objetivo de la fórmula I pueden ser accesibles por la reacción de Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp . 335-656) aplicando los alcoholes 7 activados por una mezcla de una fosfina como una trialquilfosfina, tal como tributilfosfina ((n-Bu)3P), trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un diazo-compuesto como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de di-ter-butilo y similares en un solvente usado comúnmente para tales transformaciones, como tetrahidrofurano (THF) , tolueno, diclorometano y similares (Esquema de reacción 2, etapa b) . No hay una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a algún grado. La reacción se puede llevar a cabo sobre una amplia gama de temperaturas que oscilan de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente empleado.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 b B1 ~ CU", B? " N, tí1 «·· CR», R'.- «¾>2 y R"- - R Las estructuras objetivo de la fórmula general I también pueden sintetizarse por N-alquilación reductiva de las anilinas 8 con las piperidinonas protegidas convenientemente de la fórmula 9 (para proteger los grupos ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3ra edición, 1999, Wiley-Interscience) en presencia de un agente reductor, tal como el complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico) , usando un ácido de Lewis (por ejemplo Ti(iPrO)4, ZnCl2) o bajo condiciones amortiguadas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y una amina terciaria como N-etil diisopropilamina o trietilamina en un solvente apropiado, tal como diclorometano, dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los mismos) a temperaturas ambiente o elevada usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación de microondas, que proporciona las piperidinas de la fórmula general 3 (Esquema de reacción 3, etapa a). El grupo protector de alquiloxicarbonilo presente en los compuestos 3 puede removerse, usando, por ejemplo, bromuro de hidrógeno acuoso al 48% o ácido clorhídrico acuoso al 37% como un reactivo, de preferencia a temperaturas elevadas para remover un carbamato de etilo o usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente como diclorometano, dioxano o THF, de preferencia a temperatura ambiente, para remover un grupo protector ter-butiloxicarbonilo (BOC) (ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3ra edición, 1999, Wiley-Interscience ) , que produce fenil-piperidin-4-il-aminas de la fórmula 4 (Esquema de reacción 3, etapa b) . La N- alquilación reductiva de las piperidinas 4 con los aldehidos 5 proporciona de esta manera el acceso a las estructuras objetivo I (Esquema de reacción 3, etapa c) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Las estructuras objetivo de la fórmula I también pueden izarse empleando una secuencia de reacción invertida, es decir, acoplando reductivamente primero las piperidinas protegidas convenientemente (para los grupos protectores ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. . Greene and P. G. M. uts, 3ra edición, 1999, Wiley-Interscience) de la fórmula 10 con los aldehidos 5 en presencia de un agente reductor, tal como el complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), usando un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o bajo condiciones amortiguadas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y una amina terciaria como N-etil-diisopropilamina o trietilamina , en un solvente apropiado, tal como diclorometano (DCM), dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los mismos) a temperaturas ambiente o elevada, usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación de microondas, proporcionan las piperidinas de la fórmula general 11 (Esquema de reacción 4, etapa a) . El grupo de protección de las piperidinas 11 después se remueve para producir las aminas secundarias 12 (Esquema de reacción 4, etapa b) , que experimentan reacciones de aminación catalizadas por Pd ( 0 ) con los heteroarilos 1 para producir las estructuras objetivo I (Esquema de reacción 4, etapa c) . Contrario con la estrategia representada en el Esquema de reacción 1 en donde el punto de diversificación es el radical bencilo, esta ruta de síntesis es de particular interés para la variación rápida y paralela del radical de heteroarilo. Las 4 -amino-piperidinas de la fórmula 12 pueden usarse de esta manera ya sea como una sal, por ejemplo, sal de clorhidrato o bromhidrato, o como la amina libre correspondiente .
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 b 13' 8 De manera alternativa, las estructuras objetivo de la fórmula general I pueden realizarse empleando la secuencia de reacción representada en el Esquema de reacción 5. El acoplamiento reductivo de las piperidinas protegidas con cetona convenientemente (para los grupos protectores ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3ra edición, 1999, Wiley-Interscience) tales como 1, -dioxa-8-aza-espiro [4.5] decano (13) con los aldehidos 5, proporciona las piperidinas 14 (Esquema de reacción 5, etapa a), que se desprotegen subsecuentemente a las cetonas 15 (Esquema de reacción 5, etapa b) . En el caso de un acetal, esta etapa de desprotección se lleva a cabo de preferencia bajo catálisis ácida (por ejemplo, ácido clorhídrico) en un solvente, tal como agua bajo temperaturas elevadas. Por último, la N-alquilación de bencil-piperidinonas 15 con las anilinas 8 bajo condiciones de reacción reductiva proporciona las estructuras objetivo I (Esquema de reacción 5, etapa c) . Contrario con la estrategia representada en el Esquema de reacción 3, en donde el punto de diversificación es en el radical bencilo, y similarmente con el Esquema de reacción 4 esta ruta de síntesis es de particular interés si la variación del grupo heteroarilo se logra de una manera rápida y paralela. Los compuestos iniciadores de heteroarilo 1 (por ejemplo, 4- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -morfolina, 4-bromo-quinolina ó 5-bromo-pirimidina ) y las anilinas 8 (por ejemplo, 3-amino-piridina , N- ( 5-amino-piridin-2-il ) -acetamida o quinolin-3-ilamina ) son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o pueden prepararse por numerosos métodos usando los procedimientos de reacción convencionales en general conocidos en la técnica. Hay una abundancia de referencias conocidas en la técnica que muestran los métodos útiles para la preparación de los sistemas de anillos heterociclicos mencionados anteriormente. El lector hace referencia a (a) A. R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford, United Kingdom y las referencias citadas en la misma, (b) T. Eicher and S. Hauptmann (traducido por H. Suschitzky and J. Suschitzky) , The Chemistry of Heterocycles, 1995, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland y las referencias citadas en la misma y (c) H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Hüthig GmbH, Heidelberg, Deutschland y las referencias citadas en la misma.
Síntesis de intermediarios de aldehidos Las parejas de aldehidos requeridas están comercialmente disponibles o pueden derivarse por alquilación con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes que contienen cualquier otro grupo saliente apropiado en un solvente polar, tal como DMF ((N,N-dimetilformamida ) o acetona y una base apropiada (por ejemplo, CS2C03, K2CO3) a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, por la reacción de Mitsunobu con alcoholes activados por una mezcla de trifenilfosfina y azadicarboxilato de dietilo, o por alquilación análoga de los ésteres carboxilicos fenólicos o ácidos de la fórmula 16 (Esquema de reacción 6, etapa a) . La reducción de los ésteres de la fórmula 17 por un agente reductor apropiado (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura, con LÍAIH4 a temperatura elevada o ambiente) en un solvente tal como THF (tetrahidrofurano) proporciona los alcoholes bencílicos correspondientes de la fórmula 18 (Esquema de reacción 6, etapa b) . Estos después pueden oxidarse a los aldehidos de la fórmula 19, de preferencia con MnC>2 activado como oxidante en diclorometano (Esquema de reacción 6, etapa c) . De manera alternativa, la introducción de la cadena lateral puede realizarse por alquilación directa (secuencial para los compuestos asimétricos) de los benzaldehídos fenólicos de la fórmula 20 que proporciona los compuestos deseados de la fórmula 19 directamente (Esquema de reacción 6, etapa d) . Una ruta bien establecida adicional hacia la síntesis de los bencilaldehídos de la fórmula 22 consiste en la reducción de los benzonitrilos correspondientes de la fórmula 21 mediante un agente reductor apropiado, tal como hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura en un solvente polar no prótico (por ejemplo, THF; Esquema de reacción 6, etapa e) .
Las síntesis adicionales de los aldehidos de la fórmula describen en los ejemplos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 21 22 Como se describió anteriormente, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de somatostatina . Más particularmente, los compuestos de la presente invención se han encontrado que son antagonistas del subtipo 5 del receptor de somatostatina (SSTR5).
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. Una linea celular CHO transfectada establemente con un plásmido que codifica el receptor de somatostatina de subtipo 5 de humano (GenBank acceso número D16827) se obtuvo de Euroscreen. Las células se cultivaron y se usaron para la unión y las pruebas funcionales. Las membranas de estas células se prepararon por sonicación en presencia de inhibidores de proteasa y centrifugación fraccionada subsecuente. La concentración proteinica en la preparación de la membrana se determinó usando un kit comercial (kit BCA, Pierce, USA) . Las membranas se almacenaron a -80° C hasta el uso. Después de la congelación, las membranas se diluyeron en el amortiguador de prueba (Tris-HCl 50 mM a pH 7.4, gCl2 5 mM y BSA al 0.20%) y se sometieron a homogenei zación Dounce. Para los estudios de unión, 0.1 raL de la suspensión de membrana, que corresponde a aproximadamente 6 x 10~15 mol de receptor, se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente con el trazador marcado con I 0.05 nM (11-Tyr somatostatina-14, Perkin-Elmer ) y los compuestos de prueba en concentraciones variadas o para la determinación de la unión no especifica, somatostatina-14 no marcada 0.001 mM. La incubación se detuvo por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B y lavando con amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris- HC1 50 m a pH 7.4) . La radioactividad unida se midió después de la aplicación de un cóctel de centelleo ( icroscint 40) y se expresó como desintegraciones por minuto (dpm) . La concentración del receptor se determinó en un experimento de saturación previo en donde una cantidad fijada, arbitraria de membranas se incubó con un intervalo de concentración del trazador radio-marcado. Esto permite la estimación de un número total de sitios de unión específicos por cantidad de proteína (es decir, Bmáx) , típicamente entre 1 y 5 pmol/mg. La concentración del compuesto de prueba requerida para resultar en la inhibición máxima media de unión del trazador radio-marcado (IC50) se estimó de una gráfica de concentración-contra dpm. La afinidad de unión (Ki) se calculó del IC50 aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff para los sitios de unión simples. Para los experimentos funcionales, se incubaron 50,000 células en el amortiguador HEPES Krebs Ringer (NaCl 115 mM, KC1 4.7 mM, CaCl2 2.56 mM, KH2P04 1.2 mM, MgS04 1.2 mM, NaHC03 20 mM y HEPES 16 mM, ajustado a pH 7.4) suplementado con IBMX 1 mM y BSA al 0.1%, luego estimulado con forscolina 0.004 mM. Simultáneamente con forscolina, se aplicaron los compuestos de prueba en concentraciones variadas. Las células después se incubaron durante 20 minutos a 37°C y 5% de C02. Subsecuentemente, las células se lisaron y se midió la concentración de cAMP usando un kit comercial a base de fluorescencia de acuerdo con el fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX) . La concentración del compuesto de prueba para inducir un efecto máximo medio (es decir, EC50) asi como la eficacia comparado con somatostatina-14 0.15 nM se determinaron de las gráficas de concentración contra fluorescencia (unidades arbitrarias). Para la determinación del antagonismo potencial, se aplicó somatostatina-14 0.15 nM junto con los compuestos de prueba y se dedujeron la concentración de los compuestos de prueba para revertir la máxima media del efecto de la somatostatina-14 (es decir, IC50) de las gráficas de concentración contra fluorescencia. Los compuestos de la presente invención exhiben en una prueba de reemplazamiento de radioligando, valores Ki de 0.1 nM a 10 µ?, de preferencia valores Ki de 0.1 nM a 500 nM y más preferentemente de 0.1 nM a 100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 de humano. La siguiente tabla muestra los valores medidos para los compuestos seleccionados de la presente invención. SSTR5 Ki (nmol/1) Ejemplo 79 25 Ejemplo 99 62 Ejemplo 122 492 Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente , por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier persona experimentada en la técnica, llevando los compuestos descritos de la fórmula I y su forma farmacéuticamente aceptable, en una administración galénica, junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales de vehículo apropiados no sólo son materiales de vehículo inorgánicos, sino también materiales de vehículo orgánicos. De esta manera, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, pueden usarse como los materiales de vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales de vehículo apropiados para las cápsulas de gelatina suave, por ejemplo, son los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se requieren en el caso de las cápsulas de gelatina suave). Los materiales de vehículo apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Los materiales de vehículo apropiados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales de vehículo apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales de vehículo apropiados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes , agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubili zantes , colorantes y agentes de enmascarado y antioxidantes usuales, entran en consideración como los adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios limites dependiendo de la enfermedad que va a controlarse, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración y, por supuesto, será ajustada para los requerimientos individuales de cada caso particular. Para los pacientes adultos, entra en consideración una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg . Dependiendo de la dosificación, es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de aproximadamente 0.1-500 mg, de preferencia 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula I. La presente invención se explicará ahora con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. Sin embargo, no se pretende que limiten su alcance de ninguna manera.
EJEMPLOS Abreviaciones Ar = argón, DMF = N, N-dimetilformamida, DIVISO = dimetil sulfóxido, El = impacto electrónico (ionización), ESI = ionización de electro atomizado, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, Hyflo Super Cel® = auxiliar de filtración (Fluka), ISN = atomizado iónico negativo (modo), ISP = atomizado iónico positivo (modo) , RMN = resonancia magnética nuclear, PLC = cromatografía líquida de presión media, S = espectro de masas, P = grupo protector, R = cualquier grupo, ta = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno, ligando X-Phos = diciclohexil- (2' , 4 ' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano; Y = cualquier grupo incluyendo los heteroátomos y haluros.
Ejemplo 1 [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina Etapa 1: ter-butil éster del ácido 4 - ( p i i d i n - 3 -ilamino)-piperidin-l-carboxílico Una mezcla de 3 - ami nop i r i di na (2.60 g, 27.60 mmol, 1.0 equi alentes; comercia lmente disponible) y ter-butil éster del ácido - oxo -p i pe r i d i n - 1 -carboxílico (5.50 g, 27.60 mmol, 1.0 equivalentes; come r c i a lmen t e disponible) en ácido acético concentrado (1.57 mL, 1.66 g, 27.60 mmol, 1.0 equivalentes) y dicloroetano (50 mL) se agitó a ta durante 4 h. Se adicionó t r i a ce t ox i bo r oh i d r u r o de sodio (7.02 g, 33.12 mmol, 1.2 equivalentes) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante un periodo adicional de 16 h. A la mezcla de reacción se adicionó una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL) y el crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL ) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sobre una solución saturada de Na2C03 (50 mL ) , se secaron sobre MgS04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (10:0 ? 4:1) para producir 3.60 g (47%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con 1H RMN. 1H RMN (360 MHz, CDC13) : d 1.28-1.41 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 2.04 (dd, J = 12.8 Hz, J = 2.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.44 (br s, 1H) , 3.58 (br s, 1H) , 4.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 6.83-6.91 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H) . MS (ESI): 278.5 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de piperidin-4-il-piridin-3-il-amina (Intermediario Al) Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (piridin-3-ilamino) -piperidin-l-carboxílico (1.37 g, 5.00 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 178.3 [M+H ] + . Etapa 3: [ 1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina A una solución de diclorhidrato de piperidin-4-i 1 -p i r i d i n - 3 - i 1 - ami na (37.5 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalentes; intermediario Al) en etanol (1 mL) , ácido acético (72.1 mg, 1.2 mmol, 8.0 equivalentes) y N-etil diisopropilamina (77.6 mg, 0.6 mmol, 4.0 equivalentes) se adicionó 3-etoxi-4-metil-benzaldehido (29.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 equivalentes; el intermediario B21, vide infra) y la mezcla agitada a 55°C. Después de 1 h, se adicionó cianoborohidruro de sodio (47.1 mg, 0.75 mmol, 5.0 equivalentes), disuelto en etanol (0.5 mL) , y la mezcla se agitó a 55°C durante la noche. La remoción del solvente a presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 11.3 mg (23%) del compuesto del titulo. MS (ISP): 326.3 [M+H]+. Los intermediarios de piridina, quinolina y pirimidina A2 a A13 se preparan como se describe a continuación.
Síntesis de los intermediarios de piridina, quinolina y pirimidina A2 y A13 para usarse en la Tabla 1 Intermediario A2 Diclorhidrato de ( 6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -piperidin-4-il-amina Etapa 1: ter-butil éster del ácido 4- ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 4- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -morfolina (4.47 g, 18.39 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxí lico (4.42 g, 22.07 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (5.16 g, 46.00 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- (2' , ' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (0.18 g, 0.37 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (1.52 g, 1.47 mmol, 0.08 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 + trietilamina al 0.5%) para proporcionar 1.60 g (24%) del compuesto del título en 90% de pureza de acuerdo con 1H R N .
Lti RMN (400 MHz, CH3OD) : d 1.20-1.37 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.95 (dd, J = 13.0 Hz, J = 2.7 Hz, 2H) , 2.94 (br s, 2H) , 3.21-3.28 (m, 4H) , 3.32-3.41 (m, 1H) , 3.73-3.84 (m, 4H) , 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, 7 = 2.7 Hz, 1H) . MS (ISP): 363.3 [M+H]+.
Etapa 2: diclorhidrato de ( 6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -piperidin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- ( 6-morfolin- 4-il-piridin-3-ilamino) -piperidin-l-carboxilico (1.31 g, 3.61 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 263.4 [M+H] +.
Intermediario A3 Diclorhidrato de N- [ 5- ( Piperidin- -ilamino ) -piridin-2-il ] -acetamida Etapa 1: ter-butil éster del ácido 4 - ( 6-acetilamino-piridin-3-i lamino ) -piperidin-l-carboxilico Una mezcla de N- ( 5-amino-piridin-2-il ) -acetamida (2.05 g, 13.55 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4 -oxo-piperidin-l-carboxilico (2.70 g, 13.55 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) en ácido acético concentrado (0.78 raL, 0.81 g, 13.55 mmol, 1.0 equivalentes) y dicloroetano (50 mL) se agitó a ta durante 4 h. Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (3.45 g, 16.26 mmol, 1.2 equivalentes) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante un periodo adicional de 16 h. A la mezcla de reacción se adicionó una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL) y el crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sobre una solución saturada de a2C03 (50 mL) , se secaron sobre gSC , se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (50:1 ? 12:1) . La recristalización a partir de éter dietílico proporcionó 0.91 g (20%) del compuesto del título con una pureza de 90% de acuerdo con XH RMN . lH RMN (400 MHz, DMSO) : d 1.12-1.28 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.90 (br s, 2H) , 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 10.01 (s, 1H) . MS (ESI): 335.3 [M+H] . Etapa 2: Diclorhidrato de N- [ 5- (piperidin-4-ilamino) -piridin-2-il] -acetaraida Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (6-acetilamino-piridin-3-i lamino) -piperidin-l-carboxilico (1.20 g, 3.59 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 235.3 [M+H] +.
Intermediario A4 Diclorhidrato de 3-metil-N5-piperidin-4 -il-piridin-2 , 5-diamina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- ( 6-Amino-5-metil-piridin-3-ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de N- ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il ) -acetamida (4.92 g, 21.48 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxí lico (5.16 g, 25.77 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (6.03 g, 53.69 mmol, 2.5 equivalentes) , diciclohexil- (2' , ' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (0.21 g, 0.43 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (1.78 g, 1.72 mmol, 0.08 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de et ilo/triet ilamina (10:0 ? 4:1) y luego se recristalizó a partir de acetato de et ilo/heptano para proporcionar 2.96 g (45%) del compuesto del título con una pureza de 70% de acuerdo con 1H RMN. 1R RMN (250 MHz, DMSO) : d 1.03-1.28 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.82 (dd, J = 12.3 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H) , 2.72-2.98 (m, 2H) , 3.11-3.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 4.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.60 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . MS (ESI) : 307.2 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de 3-metil-N5-piperidin-4-il-piridin-2 , 5-diamina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- ( 6-amino-5-met il-piridin-3-ilamino ) -piperidin-l-carboxí lico (2.84 g, 9.27 mmol) en dioxano (30 mL) y HC1 4 en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 207.1 [M+H]+.
Intermediario A5 Diclorhidrato de N- [ 6-metil-5- (piperidin- -ilamino ) -piridin-2-il] -acetamida Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- ( 6-acetilamino-2-metil-piridin-3-ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de N- ( 5-bromo-6-metil-piridin-2-il ) -acetamida (4.16 g, 18.18 ramol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico (4.37 g, 21.81 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (5.10 g, 45.44 mmol, 2.5 equivalentes) , diciclohexil- (2' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (0.17 g, 0.36 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (1.51 g, 1.45 mmol, 0.08 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (10:0 ? 9:1) y luego se recristalizó a partir de éter dietílico para proporcionar 0.38 g (6%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con 1H RMN. XH RMN (250 MHz, DMSO) : d 1.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.86 (br s, 2H) , 3.41 (br s, 1H) , 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H) , 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 9.98 (s, 1H) . MS (ESI ) : 349.3 [M+H] +.
Etapa 2: D i c 1 o r h i dr a t o de N - [ 6 -me t i 1 - 5 - ( p i pe r i di n - 4 -ilamino) -piridin-2-il] -acetamida Una solución de ter-butil éster del ácido 4-(6-acetilamino-2-metil-piridin-3-ilamino) -piperidin-1-carboxílico (0.38 g, 1.09 mmol) en dioxano (10 ITIL ) y HC1 4 M en dioxano (10 mL) se agitó a ta durante 2 h.
El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 249.3 [M+H]+.
Intermediario A6 Diclorhidrato de piperidin-4-il-quinolin-3-il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- (quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-carboxilico Una mezcla de quinolin-3-ilamina (3.62 g, 25.09 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (5.00 g, 25.09 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) en ácido acético concentrado (1.44 mL, 1.51 g, 25.09 mmol, 1.0 equivalentes) y dicloroetano (50 mL) se agitó a ta durante 4 h. Triacetoxiborohidruro de sodio (6.38 g, 30.11 mmol, 1.2 equivalentes) se adicionó en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante un periodo adicional de 16 h. A la mezcla de reacción se adicionó una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL) y el crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sobre una solución saturada de Na2C03 (50 mL) , se secaron sobre MgS04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (10:1 ? 9:1). La titulación de heptano/acetato de etilo proporcionó 4.60 g (56%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.36-1.46 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.47-3.64 (m, 1H) , 3.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.10 (br s, 2H) , 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H) , 7.59-7.64 (m, 1H) , 7.89-7.98 (m, 1H) , 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H) .
Etapa 2: Diclorhidrato de piperidin-4-il-quinolin-3-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-carboxílico (1.77 g, 5.41 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 228.6 [M+H]+.
Intermediario A7 Diclorhidrato de ( 2-met il-piridin-4 -il ) -piperidin-4 -il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4 - ( 2-metil-piridin-4 -ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 4 -bromo-2-metil-piridina (1.99 g, 11.55 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4 -amino-piperidin-1-carboxilico (2.78 g, 13.86 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (3.24 g, 28.87 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- (2' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (0.11 g, 0.23 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.96 g, 0.92 mmol, 0.08 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/trietilamina (10:0 — 9:1) para proporcionar 1.75 g (52%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con XH RMN. XH RMN (400 MHz, DMSO) : d 1.14-1.29 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.90 (br s, 2H) , 3.40-3.53 (m, 1H) , 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 6.23-6.33 (m, 2H), 6.35 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H) . MS (ESI): 292.2 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de (2-metil-piridin-4-il) -piperidin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4-(2-metil-piridin-4-ilamino) -piperidin-l-carboxilico (1.31 g, 4.50 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 192.1 [M+H]+.
Intermediario A8 Diclorhidrato de ( 3-fluoro-piridin-4-il ) -piperidin-4-il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- ( 3-fluoro-piridin-4-ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 4-bromo-3-fluoro-piridina (2.98 g, 16.93 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxí lico (4.07 g, 20.31 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (4.75 g, 42.32 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- (2' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (0.16 g, 0.34 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.40 g, 1.35 mmol, 0.08 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (10:0 ? 9:1) y después se recristalizó a partir de éter dietílico para proporcionar 0.20 g (4%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con 1H RMN . 1ti RMN (400 MHz, DMSO) : d 1.27-1.38 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.84 (br s, 2H) , 3.51-3.53 (m, 1H) , 3.96-3.98 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H) . MS (ESI) : 296.2 [M+H] +.
Etapa 2: Diclorhidrato de ( 3-fluoro-piridin-4 -il ) -piperidin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4-(3-fluoro-piridin-4-ilamino) -piperidin-l-carboxí lico (0.16 g, 0.54 mmol) en dioxano (10 mL) y HC1 4 M en dioxano (10 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. (ISP) : 196.3 [ +H ] + .
Intermediario A9 Diclorhidrato de piperidin-4-il-quinolin-4-il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- (quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 4 -bromo-quinolina (4.00 g, 19.23 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico (4.62 g, 23.08 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (5.40 g, 48.07 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- ( 2 ' , 4 ' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (0.18 g, 0.39 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (1.59 g, 1.54 mmol, 0.08 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/trieti lamina 20:1) para proporcionar 3.40 g (54%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con 1H RMN. 1R RMN (400 MHz , DMSO) : d 1.39 (s, 9H) , 1.55-1.70 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 2.93 (br s, 2H) , 3.96-4.06 (m, 2H) , 4.06-4.15 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.62-7.71 (m, 1H) , 7.86-7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) .
Etapa 2: Diclorhidrato de piperidin-4-il-quinolin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-carboxí lico (1.77 g, 5.41 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 228.6 [M+H] +.
Intermediario A10 Diclorhidrato de ( 7-cloro-quinolin-4-il ) -piperidin-4 -il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- (7-cloro-quinolin- -ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 7-cloro-4-yodo-quinolina (5.33 g, 18.42 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico (4.43 g, 22.11 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (5.17 g, 46.06 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- (2' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (0.18 g, 0.37 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.53 g, 1.47 mmol, 0.08 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 + trietilamina al 0.5%) y luego se recristalizó a partir de heptano/acetato de etilo para proporcionar 2.20 g (33%) del compuesto del título con 80% de pureza de acuerdo con XH RMN . 1H RMN (250 MHz, DMSO) : d 1.42 (s, 9H) , 1.46-1.61 (m, 2H) , 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 2.75-3.03 (m, 2H) , 3.88 (br s, 1H), 3.94-4.14 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H) , 8.31- 8.55 (m, 2H) . MS (ESI) : 362.2 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de ( 7 -cloro-quinolin-4-il ) -piperidin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4-(7-cloro-quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-carboxilico (2.09 g, 5.78 ramol) en dioxano (30 mL) y HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 262.3 [M+H] +.
Intermediario All Diclorhidrato de piperidin-4 -il-pirimidin-5-il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- (pirimidin-5-ilamino ) -piperidin-l-carboxilico Una mezcla de 5-bromo-pirimidina (1.59 g, 10.00 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible), ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico (2.00 g, 10.00 mmol, 1.0 equivalentes), rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftaleno (0.25 g, 0.40 mmol, 0.04 equivalentes), tris ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (0.21 g, 0.20 mmol, 0.02 equivalentes) y KOter-Bu (1.35 g, 12.01 mmol, 1.2 equivalentes) en tolueno (10 mL) se calentó bajo Ar por irradiación de microondas a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de Hyflo Super Cel, se adicionó una solución saturada de cloruro de sodio (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% de trietilamina) /acetato de etilo para dar 1.30 g (47%) del compuesto del título. MS (ISP) : 279.1 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de piperidin-4-il-pirimidin-5-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-carboxílico (1.30 g, 4.67 mmol) en HC1 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP): 179.1 [M+H]+.
Intermediario A12 Diclorhidrato de (2-fenil-pirimidin-5-il ) -piperidin-4-il-amma Etapa 1: 5-Bromo-2-fenil-pirimidina A una solución desgasificada de ácido fenilborónico (8.93 g, 73.22 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible), 5-bromo-2-iodo-pirimidina (20.86 g, 73.22 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.85 g, 0.73 mmol, 0.01 equivalentes) en tolueno (180 raL) se adicionó Na2C03 (15.52 g, 146.45 mmol, 2.0 equivalentes), disuelto en agua (60 mL) , y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 18 h, se adicionó tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.42 g, 0.37 mmol, 0.005 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó durante un periodo adicional de 24 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto de reacción crudo se extrajo con una solución saturada de NaCl (200 mL) con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (9:1) para proporcionar 8.60 g (50%) del compuesto del título.
Etapa 2: Ter-butil éster del ácido 4- (pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-carboxílico Una mezcla de 5-bromo-2-fenil-pirimidina (3.50 g, 14.89 mmol, 1.0 equivalentes), ter-butil éster del ácido 4-amino- piperidin-l-carboxílico (4.48 g, 22.33 mmol, 1.5 equivalentes), yoduro de cobre (I) (0.28 g, 1.49 mmol, 0.1 equivalentes), N, N-dietilsalicilamida (0.58 g, 2.98 mmol, 0.2 equivalentes) y K3P04 (3.16 g, 14.89 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF desgasificada (30 mL) se calentó bajo Ar a 90°C durante 24 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto de reacción crudo se extrajo con agua (300 mL) y NH4OH al 25% (30 mL) con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1) para proporcionar 1.98 g (38%) del compuesto del título. MS (ESI) : 377.1 [M+Na] +.
Etapa 3: Diclorhidrato de ( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -piperidin-4 -i1-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-carboxí lico (0.85 g, 2.40 mmol) en dioxano (20 mL) y HC1 4 en dioxano (20 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS (ISP) : 255.6 [M+H] +.
Intermediario A13 Diclorhidrato de ( 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il ) -piperidin-4 -il-amina Etapa 1: Ter-butil éster del ácido 4- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamino ) -piperidin-l-carboxilico A una solución desgasificada de 4- ( 5-bromo-pirimidin-2-il ) -morfolina (4.70 g, 19.26 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico (4.63 g, 23.11 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) en tolueno (40 mL) se adicionó KOter-Bu (5.40 g, 48.15 mmol, 2.5 equivalentes), diciclohexil- (2' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (0.18 g, 0.39 mmol, 0.02 equivalentes; ligando X-Phos [CAS RN 564483-18-7]; comercialmente disponible en Strem Chemicals, USA) y tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (1.60 g, 1.54 mmol, 0.08 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 h, se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía de columna de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (3:2 ? 2:3) para proporcionar 0.14 g (2%) del compuesto del título con 90% de pureza de acuerdo con 1H RMN. 1H RMN (360 MHz, D SO) : d 1.11-1.25 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 2.88 (br s, 2H) , 3.30 (br s, 1H) , 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.64 (t, J = 4.1 Hz, 4H) , 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.96 (s, 2H) . MS (ESI) : 364.3 [M+H]+.
Etapa 2: Diclorhidrat o de ( 2 -mor f o 1 ??- - 11 -pi r ímidin-5 - i 1 ) -piperidin-4-il-amina Una solución de ter-butil éster del ácido 4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamino)-piperidin-l-carboxilico (0.12 g, 0.33 mmol) en dioxano (10 mL) y HC1 4 M en dioxano (10 mL) se agitó a ta durante 2 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se usó en la Etapa consecutiva sin purificación adicional asumiendo una desprotección cuantitativa y formación de la sal de diclorhidrato. MS ( ISP) : 264.1 [M + H] +. Los intermediarios de aldehido Bl a B21 se prepararon siguiendo los procedimientos de la literatura o en analogía de los procedimientos de la literatura anteriores o como se describe a cont inuación .
Síntesis de los intermediarios de los aldehidos Bl a B21 para usarse en la Tabla 1 Intermediario Bl 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (Intermediario B2, vide infra) comenzando con el ácido -fluoro-3-hidroxi-benzoico en 73% de rendimiento global después de la purificación por cromatografía de columna instantánea en sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1). 2H RMN (300 Hz, DMSO) : d 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H) . MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+.
Intermediario B2 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído [CAS RN 85259-46-7] A una solución del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (3.0 g, 17.4 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (15 mL) se adicionó K2CO3 (4.81 g, 34.8 mmol, 2.0 equivalentes) y yoduro de etilo (4.03 mL, 5.97 g, 38.2 mmol, 2.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a ta, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar 3.6 g (91%) de etil éster del ácido 4-cloro-3-etoxi-benzoico . El éster crudo después se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C bajo Ar . Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (95 mL, 95.0 mmol, 6.0 equivalentes; solución 1.0 M en THF) se adicionó lentamente durante un periodo de 15 minutos, el baño de enfriamiento se removió cuando se completó la adición y la reacción se dejó alcanzar 0°C. Después de agitar durante 1 h, la reacción se enfrió a -78°C y el exceso de hidruro se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución de HC1 1 M (10 mL) . La mezcla se llevó a ta, la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron por evaporación a presión reducida proporcionando 2.94 g (100%) del alcohol 4-cloro-3-etoxi-bencilico . El alcohol crudo (2.94 g, 15.75 mmol, 1.0 equivalentes) se disolvió en diclorometano (15 mL) y se adicionó Mn02 activado (5.48 g, 63.0 mmol, 4.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, tras este tiempo la reacción se filtró a través de Hyflo Super Cel y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1) para producir 1.51 g (52%) del compuesto del titulo. ?? RMN (300 MHz , CDC13) : d 1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.94 (s, 1H) .
Intermediario B3 3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -benzaldehido El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a 3-etoxi- -metil-benzaldehido (Intermediario B21, vide infra) por la reacción de 3-etoxi-4 -hidroxi-benzaldehido con 3-bromo-pentano en DMF usando K2CO3 como la base. MS (ISP) : 237.1 [M+H]+.
Intermediario B4 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído [CAS RN 5922-56-5] El compuesto del titulo se preparó por la reacción de isovainillina con yoduro de propilo en DMF usando K2CO3 como la base en analogía a la preparación de 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (Intermediario B21, vide infra) .
Intermediario B5 3-aliloxi-4-metoxi-benzaldehído [CAS RN 225939-36-6] El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (Intermediario B21, vide infra) por la reacción de 3-hidroxi-4 -metoxi-benzaldehído con bromuro de alilo en DMF usando K2C03 como la base (ver también A. W. hite, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097) .
Intermediario B6 3-butoxi-4 -metoxi-benzaldehído El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-etoxi-4 -metil-benzaldehido (Intermediario B21, vide infra) por la reacción de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído con 4-bromo-butano en DMF usando K2C03 como la base. MS (ISP): 209.1 [M+H] +.
Intermediario B7 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldehido [CAS RN 57724-26-2] El compuesto del titulo se preparó por la reacción de isovainillina con l-bromo-2-metil propano como se describe en WO 04/000 806 Al (Elbion AG) .
Intermediario B8 -Etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído [CAS RN 210404 El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG) .
Intermediario B9 3, 5-dietoxi-benzaldehído [CAS RN 120355-79-5] El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a 3-etoxi- -metil-benzaldehido (Intermediario B21, vide infra) por la reacción de 3 , 5-dihidroxibenzaldehido con yoduro de etilo en DMF usando K2C03 como la base.
Intermediario B10 3, 5-diisopropoxi-benzaldehído [CAS RN 94169-64-9] A una solución de 3 , 5-dihidroxi-benzaldehido (5.0 g, 36.20 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF anhidra (30 mL) se adicionó K2C03 (15.0 g, 108.60 mmol, 3.0 equivalentes) y 2-bromo-propano (13.36 g, 10.20 mL, 108.60 mmol, 3.0 equivalentes) y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. El K2CO3 se removió por filtración y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo se adicionó una solución saturada de NaCl (100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el producto se purificó por cromatografía de columna en sílice usando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo que proporciona 6.64 g (83%) del compuesto del título y 0.59 g (9%) de 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído (Intermediario B20, vide infra) . 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.66-6.68 (m, 1H) , 6.96-6.97 (m, 2H) , 9.88 (s, 1H) . MS (ISP) : 223.1 [M+H]+.
Intermediario Bll Etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4-formil-benzoico [CAS RN El compuesto del titulo se preparó como se describe en DE 243 59 34 (Hoffmann-La Roche AG) .
Intermediario B12 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehído Etapa 1: ter-Butil- ( -fluoro-benciloxi ) -dimetil-silano A una solución de ( -fluoro-fenil ) -metanol (12.16 g, 96.4 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF anhidra (50 mL) a 0°C bajo Ar se adicionó imidazol (7.22 g, 106.1 mmol, 1.1 equivalentes) y ter-butil-cloro-dimetil-silano (15.99 g, 106.1 mmol, 1.1 equivalentes). Después de que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 18 h a ta. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de Na2C03 (2 x 100 mL) y NaCl (2 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre a2S04, se concentró por evaporación a presión reducida para producir un aceite café que se purificó por destilación al alto vacio (punto de ebullición 32-35°C a 0.1 mbar) para dar 23.0 g (99%) del compuesto del titulo. """H RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H) , 4.60 (s, 2H), 6.89- 6.94 (m, 2H) , 7.16-7.20 (m, 2H) . S (El) : 183.1 [M-ter-Bu] +.
Etapa 2: 5- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-fluoro-fenol A una solución de ter-butil- ( 4 -fluoro-benciloxi ) -dimetil-silano (5.00 g, 20.8 mmol, 1.0 equivalentes) en THF anhidro (20 mL) se adicionó a -78°C bajo Ar, una solución de 5ec-BuLi (17.6 mL, 22.8 mmol, 1.1 equivalentes; solución 1.3 en hexano) dentro de 30 minutos. Luego se adicionó lentamente una solución de borato de trimetilo (2.37 mL, 2.20 g, 20.8 mmol, 1.0 equi alentes) en THF anhidro (7.5 mL) dentro de 30 minutos y se retiró el baño de enfriamiento. Una solución de ácido acético concentrado (2.78 mL, 1.87 g, 31.2 mmol, 1.5 equivalentes) se adicionó lentamente seguido de la adición de una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en agua (2.0 mL, 2.23 g, 22.9 mmol, 1.1 equivalentes) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 30 minutos. Después de agitar a ta durante 4 h adicionales, la reacción se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna en sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1) para proporcionar 4.80 g (90%) del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H) , 4.97 (br s, 1H) , 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H) . MS (El): 256.2 [M]+.
Etapa 3: 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -4- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -1-fluoro-benceno A una solución de 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol (4.60 g, 17.9 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF anhidra (20 mL) a 0°C bajo Ar se adicionó imidazol (1.34 g, 19.7 mmol, 1.1 equivalentes) y ter-butil-cloro-dimetil-silano (2.97 g, 19.7 mmol, 1.1 equivalentes) . Después de que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 18 h a ta. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de Na2C03 (2 x 100 mL) y NaCl (2 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró por evaporación a presión reducida para producir 4.50 g (68%) del compuesto del titulo. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H) , 4.55 (s, 2H) , 6.71-6.74 (m, 1H) , 6.80-6.83 (m, 1H) , 6.87-6.92 (m, 1H) . MS (El) : 370.2 [M]+.
Etapa 4: 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-fluoro-fenol A una solución de 2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -4- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -1-fluoro-benceno (23.70 g, 63.9 mmol, 1.0 equivalentes) en THF anhidro (130 mL) se adicionó a -78°C bajo Ar, una solución de sec-BuLi (54.5 mL, 71.6 mmol, 1.1 equivalentes; solución 1.3 M en hexano) dentro de 30 minutos. Después una solución de borato de trimetilo (7.13 mL, 6.64 g, 63.9 mmol, 1.0 equivalentes) en THF anhidro (30 mL) se adicionó lentamente dentro de 30 minutos y se retiró el baño de enfriamiento. Una solución de ácido acético concentrado (5.49 mL, 5.76 g, 95.9 mmol, 1.5 equivalentes) se adicionó lentamente seguido de la adición de una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en agua (6.2 mL, 6.83 g, 70.3 mmol, 1.1 equivalentes) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 30 min. Después de agitar a ta durante 4 h adicionales, la reacción se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna en sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1) para proporcionar 15.80 g (64%) del compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H) , 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H) . MS (El): 329.2 [M-ter-Bu ] + .
Etapa 5: ter-butil- ( 3 , 5-dietoxi- -fluoro-benciloxi ) -dimetil-silano A una solución de 3- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol (5.80 g, 15.0 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (60 mL) se adicionó K2CO3 (4.56 g, 33.0 mmol, 2.2 equivalentes) y bromuro de etilo (2.46 mL, 3.60 g, 33.0 mmol, 2.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó bajo Ar a 60°C durante 5 h. El K2CO3 se removió por filtración, la mezcla de reacción cruda se concentró por evaporación a presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi) y se secaron sobre Na2S04. El solvente se removió por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía de columna en sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (99:1) para proporcionar 3.10 g (63%) del compuesto del título. 1 RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.00 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . MS (ISP): 329.3 [M+H]+.
Etapa 6: ( 3 , 5-dietoxi-4-fluoro-fenil ) -metanol A una solución de ter-butil- ( 3 , 5-dietoxi- -fluoro-benciloxi ) -dimetil-silano (1.20 g, 3.65 mirto1, 1.0 equivalentes) en metanol (8 mL) se adicionó Dowex 50 -X8 (0.33 g, resina de intercambio catiónico) y la mezcla de reacción se agitó bajo Ar a ta durante 22 h. La resina se removió por filtración y la mezcla de reacción se concentró por evaporación a presión reducida para producir el compuesto del título en rendimiento cuantitativo (0.78 g) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . MS (El): 214.2 [M]+.
Etapa 7: 3 , 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehído A una solución de ( 3 , 5-dietoxi-4 -fluoro-fenil ) -metanol (2.30 g, 10.7 mmol, 1.0 equivalentes) en 1 , 2-dicloroetano (50 mL) se adicionó Mn02 activado (2.89 g, 33.3 mmol, 3.1 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 21 h a 50°C y luego se filtró a través de Hyflo Super Cel, para proporcionar después de la evaporación del solvente a presión reducida 1.90 g (83%) del compuesto del titulo. ?? RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, 7 = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, 7 = 7.2 Hz, 2H) , 9.75 (s, 1H) . MS (El): 212.1 [M] + .
Intermediario B13 4-Cloro-3,5-dietoxi-benzaldehido Etapa 1: Etil del ácido 4 -cloro-3 , 5-dietoxi benzoico Cl A una solución de etil éster del ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzoico (5.1 g, 20.13 mmol, 1.0 equivalentes; preparado como se describe en I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) en agua (40 mL) y HC1 al 37% (40 mL) a 0°C se adicionó nitrito de sodio (1.67 g, 24.16 mmol, 1.2 equivalentes) . Después de 10 minutos, se adicionó cloruro de cobre (I) (12.0 g, 120.81 mmol, 6.0 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó durante 5 h adicionales a 0°C y luego se retiró el baño de hielo. Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción cruda se ajustó a pH = 8 por la adición de una solución de NaOH 1 M y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo para proporcionar 5.0 g (91%) del compuesto del título. ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.18 (s, 2H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3) : d 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01. MS (ISP) : 273.3 [M+H] +.
Etapa 2: ( 4 -cloro-3 , 5-dietoxi-fenil ) -metanol A una solución de etil éster del ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzoico (5.0 g, 18.33 mmol, 1.0 equivalentes) en diclorometano (25 mL) se adicionó lentamente durante un periodo de 15 minutos bajo enfriamiento ligero a -30°C, una solución de hidruro de diisobutilaluminio (55.0 mL, 55.00 mmol, 3.0 equivalentes; solución 1.0 M en THF) . Después de 30 minutos, el hidruro en exceso se apagó por la adición cuidadosa de metanol (10 mL) y agua (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min, se adicionó una solución de HC1 1 M y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron por evaporación a presión reducida, para proporcionar 4.0 g (95%) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.93 (br s, 1H) , 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.62 (s, 2H) , 6.57 (s, 2H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3) : d 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66. MS (ISP): 231.4 [M+H]+.
Etapa 3: 4 -cloro-3 , 5-dietoxi-benzaldehido A una solución de ( 4 -cloro-3 , 5-dietoxi-fenil ) -metanol (4.0 g, 17.34 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (40 mL) se adicionó Mn02 activado (15.08 g, 173.4 mmol, 10.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. La filtración a través de Hyflo Super Cel y la purificación del material crudo por cromatografía de columna en sílice usando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo proporcionó 3.7 g (92%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.19 (q, J - 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) : d 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01. S (El) : 229.4 [M]+.
Intermediario B14 4-Bromo-3, 5-dietoxi-benzaldehído [CAS RN 363166-11-4] El compuesto del titulo se preparó a partir del ácido 4-bromo-3 , 5-dihidroxi-benzoico como se describe en S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem . Soc. 2001, 123, 8033-8038.
Intermediario B15 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido Etapa 1: etil éster del ácido 3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoico A una solución de etil éster del ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzoico (3.0 g, 11.84 mmol, 1.0 equivalentes; preparado como se describe en I. Kompis and A. ick Helv. Chím. Acta 1977, 60, 3025-3034) en heptano (10 mL) y ácido acético concentrado (0.2 mL) se adicionó 2 , 5-dimetoxi-tetrahidrofurano (1.88 g, 14.21 mmol, 1.2 equivalentes). Después de calentar a reflujo durante 5 h, se unió un aparato de Dean-Stark y la mezcla de reacción se calentó durante un periodo adicional de 5 h. La filtración de la mezcla de reacción cruda y la cristalización a 0°C a partir de heptano proporcionó 2.94 g (82%) del compuesto del titulo. 1H R N (300 MHz , DMSO) : d 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.07-6.08 (m, 2H) , 6.73-6.74 (m, 2H) , 7.22 (s, 2H) . 13C RMN (75 MHz, DMSO): d 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS (ISP) : 303.4 [M+H] +.
Etapa 2: 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido A una solución de etil éster del ácido 3 , 5-dietoxi-4 -pirrol-l-il-benzoico (1.51 g, 4.98 mmol, 1.0 equivalentes) en tolueno (5 mL) se adicionó lentamente durante un periodo de 15 minutos bajo enfriamiento ligero a 20°C, una solución de hidruro de diisobutilaluminio (8.9 mL, 12.45 mmol, 2.5 equivalentes; solución al 20% en tolueno). Después de 1 hora, el exceso de hidruro se apagó mediante la adición cuidadosa de agua (10 mL) y una solución al 28% de NaOH (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y la fase orgánica se filtró sobre Hyflo Super Cel. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 50 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL) y se concentraron por evaporación a presión reducida para proporcionar 1.30 g (100%) de (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-fenil ) -metanol . El alcohol crudo (1.30 g, 4.98 mmol, 1.0 equivalentes) se disolvió en tolueno (20 mL) y se adicionó MnC>2 activado (7.79 g, 89.5 mmol, 18.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h, después de este tiempo la mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo Super Cel y se concentró, para producir 1.15 g (89% de rendimiento) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 Hz, DMSO) : d 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 6.08-6.09 (m, 2H) , 6.75-6.76 (m, 2H) , 7.25 (s, 2H) , 9.89 (s, 1H) . S (ISP) : 260.1 [M+H]+.
Intermediario B16 3- ( 2-Fluoro-etoxi ) -4 -metoxi-benzaldehido A una solución de 3-hidroxi- -metoxi-benzaldehido (10.0 g, 66.0 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) en DMF anhidra (40 mL) se adicionó K2C03 (13.6 g, 99.0 mmol, 1.5 equivalentes) y l-bromo-2-fluoro-etano (9.2 mg, 72.0 mmol, 1.1 equivalentes) y la mezcla se agitó a ta durante 48 h. El K2C03 se removió por filtración y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo se adicionó una solución saturada de NaCl (100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el producto se cristalizó a partir de una mezcla de isopropanol/éter dietilico para producir 12.69 g (97%) del compuesto del titulo. ?? RMN (300 MHz, DMSO) : d 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H) , 4.83-4.86 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H) . MS (ISP): 198.6 [M+H]+.
Intermediario B17 -Amino-3, 5-dietoxi-benzaldehido Etapa 1: ( 4 -Amino-3 , 5-dietoxi-fenil ) -metanol A una solución de etil éster del ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzoico (2.8 g, 11.05 mmol, 1.0 equivalentes; preparado como se describe en I. Kompis, A. Wick Helv. Chim.
Acta 1977, 60, 3025- 3034) en diclorometano (50 mL) a 0°C bajo Ar, se adicionó lentamente hidruro de diisobutilaluminio (27.6 mL, 27.64 mmol, 2.5 equivalentes; solución 1.0 en diclorometano ) durante un periodo de 15 minutos y se retiró el baño de enfriamiento cuando se completó la adición. Después de agitar durante 18 h, se apagó el exceso de hidruro mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de tartrato de potasio y sodio (10 mL) . La mezcla solidificada se extrajo con diclorometano (5 x 200 mL) y THF (2 x 150 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL) , se secaron sobre MgS04, se concentraron por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1) para proporcionar 1.10 g (47%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.82 (br s, 2H) , 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H) , 6.50 (s, 2H) . 13C RMN (75 MHz , CDCI3) : d 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS (ISP) : 211.9 [M+H]+.
Etapa 2: 4 -Amino-3 , 5-dietoxi-benzaldehído A una solución de ( 4 -amino-3 , 5-dietoxi-fenil ) -metanol (0.79 g, 3.74 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (20 mL) se adicionó nÜ2 activado (1.63 g, 18.70 mmol, 5.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a ta, se filtró a través de Hyflo Super Cel, el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO^ para proporcionar 0.69 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz DMSO) : d 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) 4.50 (br s, 2H) , 7.04 (s, 2H) , 9.70 (s, 1H) . MS (ISP): 210. [M+H] + .
Intermediario B18 2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-carbaldehído 3 , 5-dietoxi-4 -yodo-benzaldehído (14.05 g, 43.89 mmol, 1.0 equivalentes; preparado como se describió en O 01/326 33 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) ; [CAS RN 338454-05-01]) se disolvió bajo Ar en tolueno (180 mL) y agua (20 mL) y se trató sucesivamente con ácido 4-fluorofenil borónico (12.28 g, 87.78 mmol, 2.0 equivalentes), K3P04 (50.12 g, 236.12 mmol, 5.38 equivalentes), triciclohexilfosfina (2.80 g, 9.66 mmol, 0.22 equivalentes), y acetato de paladio (II) (1.08 g, 4.83 mmol, 0.11 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas bajo exclusión escrupulosa de oxígeno, cuando la GC indicó la ausencia del compuesto de yodo iniciador. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado/NH Cl , se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró por evaporación a presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (9:1). La recristalización de hexano/acetato de etilo proporcionó 10.44 g (83%) del compuesto del título como cristales objetivos. MS (El): 288.2 + [M] Intermediario B19 5-etoxi-2-fluoro-4 - ( 2-hidroxi-etoxi ) -benzaldehído [CAS RN 376600-66-7] El compuesto del título se preparó de acuerdo con WO 01/090 051 (Hoffmann-La Roche AG) .
Intermediario B20 3-Hidroxi-5-i sopropoxi-benzaldehído El compuesto del titulo se aisló como un subproducto en la síntesis de 3 , 5-diisopropoxi-benzaldehído (Intermediario B10) . XH RMN (300 MHz, CDC13): d 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.28 (br s, 1H) , 6.68-6.69 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H) . MS (ISN): 179.1 [M-H]".
Intermediario B21 3-Etoxi-4-metil-benzaldehído [CAS RN 157143-20-9] El compuesto del título se preparó por la reacción del 3 - h i dr ox i - 4 -me t i 1 -ben z a 1 de h í do comercialmente disponible con yoduro de etilo en DMF usando K2C03 como la base en analogía al procedimiento descrito en M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J. -A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam y N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703.
E j emp los 2 a 237 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1/etapa 3, se han sintetizado derivados de piridina, quinolina y pirimidina adicionales a partir de diclorhidrato de piperidin-4-i 1 -p i r i di n - 3 - i 1 - ami na (Intermediario Al) , diclorhidrato de ( 6 -mo r f o 1 i n - 4 - i 1 -p i r i d i n - 3 - i 1 ) -p ipe r i d i n - - i 1 - ami na (Intermediario A2 ) , diclorhidrato de N - [ 5 - ( p ipe r i d i n - - i 1 ami no ) -p i r i d i n-2 - i 1 ] - a ce t ami da (Intermediario A3) , diclorhidrato de 3-metil-N5-piperidin-4-il-piridin-2, 5-diamina (Intermediario A4 ) , diclorhidrato de N - [ 6 -me t i 1 - 5 - (piperidin-4-ilamino) -piridin-2-il] -acetamida (Intermediario A5) , d i c 1 o r h i dr a t o de p i pe r i di n - 4 - i 1 -qu i no 1 i n - 3 - i 1 - ami n a (Intermediario A6) , diclorhidrato de (2-metil-piridin-4-il) -piperidin-4-il-amina (Intermediario A7 ) , diclorhidrato de (3-fluoro-piridin-4-il) -piperidin-4-il-amina (Intermediario AS) , diclorhidrato de p ipe r i d i n - 4 - i 1 - qu i n o 1 i n - 4 - i 1 -amina (Intermediario A9) , d i c 1 o r h i dr a t o de (7-cloro-quinolin-4-il) -piperidin-4-il-amina (Intermediario A10) , diclorhidrato de p ipe r i d i n - 4 - i 1 -p i r imi d i n - 5 - i 1 -amina (Intermediario All) , d i c 1 o r h i dr a t o de (2-fenil-pirimidin-5-il) -piperidin-4-il-amina (Intermediario A12) y ( 2 -mo r f o 1 i n - 4 - i 1 -p i r imi d i n - 5 - i 1 ) -p i pe r i di n - 4 -il-amina (Intermediario A13) y el intermediario de aldehido respectivo como se indica en la Tabla 1. Los resultados se recopilan en la Tabla 1 y comprenden el ejemplo 2 al ejemplo 237.
Tabla 1 PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro- piridin-3-il-amina [M+H] + 329.42 bencil) -piperidin- - (intermediario Al) y 330.3 il] -piridin-3-il-amina 3-etoxi-4- fluoro- benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- ( 4 -cloro-3-etoxi- piridin-3-il-amina [M+H] + 345.87 bencil) -piperidin-4- (intermediario Al) y 346.1 il] -piridin-3-il-amina 4-cloro-3-etoxi- benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de piperidin-4-il- piridin-3-il-amina [l-{ 3-etoxi-4-metoxi- (intermediario Al) y [M+H] + 341.45 bencil) -piperidin-4 - 3-etoxi-4 -metoxi- 342.1 il] -piridin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4 -il- piridin-3-il-amina [1- ( 4-aliloxi-3-etoxi- (intermediario Al) y [M+H] + 367.49 bencil) -piperidin-4- 4-aliloxi-3-etoxi- 368.1 il] -piridin-3-il-amina benzaldehído ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4- piridin-3-il-amina isobutoxi-bencil ) - (intermediario Al) y [M+H] + 383.54 piperidin-4-il] - 3-etoxi-4 -isobutoxi- 384.4 piridin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- { 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil- piridin- 3-il-amina propoxi ) -bencil ] - [M+H] + 397.56 (intermediario Al) y piperidin-4-il}- 398.3 3-etoxi-4- (1-etil- piridi?-3-il-amina propoxi) -benzaldehido (intermediario B3) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-ciclopentiloxi- piridin-3-il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario Al) y [M+H] + 395.55 piperidin-4-il] - 4-ciclopentiloxi-3- 396.3 piridin-3-il-amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4 -benciloxi-3- piridin-3-il-amina etoxi-bencil ) - (intermediario Al) y [M+H] + 417.55 piperidin-4-il] - 4-benciloxi-3-etoxi- 418.1 piridin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-difluorometoxi- piridin- 3-il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario Al) y [M+H] + 377.43 piperidin-4-il] - -difluorometoxi-3- 378.5 piridin-3-il-amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-metoxi-3- piridin-3-il-amina propoxi-bencil ) - [M+H] + 355.48 (intermediario Al) y piperidin-4-il] - 356.1 4 -metoxi-3-propoxi- piridin-3-il -amina benzaldehido (intermediario B4 ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-aliloxi-4- piridin- 3-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 353.47 (intermediario Al) y piperidin-4 -il ] - 354.3 3-aliloxi-4-metoxi- piridin-3-il -amina benzaldehido (intermediario B5) diclorhidrato de piperidin-4-il- piridin- 3-il-amina [1- ( 3-butoxi-4-metoxi- (intermediario Al) y [M+H] + 369.51 bencil}-piperidin-4- 3-butoxi-4 -metoxi- 370.1 il] -piridin-3-il-amina benzaldehido ( intermediario B6) o. PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-isobutoxi-4- piridin-3-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 14 369.51 (intermediario Al) y piperidin-4-il ] - 370.1 3-isobutoxi-4- metoxi- piridin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B7 ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-ciclopentiloxi- piridin-3-il-amina 4 -metoxi-bencil ) - (intermediario Al) y [M+H] + 381.52 piperidin-4 -il ] - 3-ciclopentiloxi-4 - 382.3 piridin-3-il-amina metoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (8-etoxi-2, 2- piridin-3-il-amina dimetil-2H-cromen- 6- (intermediario Al) y [M+H] + 16 393.53 ilmetil ) -piperidin-4- 8-etoxi-2, 2-dimetil- 394.1 il] -piridin-3-il-amina 2H-cromen-6- carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- (3, 5-dietoxi- piridin-3-il-amina [M+H] + 17 355.48 bencil) -piperidin-4- (intermediario Al) y 356.2 il] -piridin-3-il-amina 3 , 5-dietoxi- benzaldehido (intermediario B9) o. PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin- -il- [1- (3, 5-diisopropo i- piridin-3-il-amina [M+H] + 18 383.54 bencil) -piperidin-4- (intermediario Al) y 384.3 il] -piridin-3-il-amina 3, 5-diisopropoxi- benzaldehido (intermediario BIO) etil éster del ácido diclorhidrato de etil éster del ácido piperidin-4 -il- 2, 6-dietoxi-4- [4- piridin-3-il-amina [M+H] + 19 427.54 (piridin-3-ilamino) - (intermediario Al) y 428.4 piperidin-l-ilmetil] - 2, 6-dietoxi-4-formil- benzoico benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4- piridin-3-il-amina fluoro-bencil ) - [M+H] + 373.47 (intermediario Al) y piperidin-4-il] - 374.3 3, 5-dietoxi-4-fluoro- piridin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-cloro-3, 5- piridin-3-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 21 389.93 (intermediario Al) y piperidin- -il ] - 390.1 4-cloro-3, 5-dietoxi- piridin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B13) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-bromo-3, 5- piridin-3-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 434.38 (intermediario Al) y piperidin-4-il] - 436.0 4-bromo-3, 5-dietoxi- piridin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- (3, 5-dietoxi-4- piridin-3-il-amina pirrol-l-il-bencil ) - [M+H] + 420.56 (intermediario Al) y piperidin-4-il] - 421.1 3, 5-dietoxi-4-pirrol- piridin-3-il-amine 1-il-benzaldehído (intermediario B15) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro- 3-il) -piperidin-4 -il- bencil) -piperidin-4- [M+H] + 414.52 amina (intermediario il] - ( 6-morfolin-4-il- 415.2 A2) y 3-etoxi-4- piridin-3-il ) -amina fluoro-benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (4-cloro-3-etoxi- 3-il) -piperidin-4-il- bencil) -piperidin- - [M+H] + 430.98 amina (intermediario il] - ( 6-morfolin-4-il- 431.2 A2 ) y 4 -cloro-3-etoxi- piridin-3-il ) -amina benzaldehido (intermediario B2) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + [ 1- ( 3-etoxi-4 -metoxi- diclorhidrato de tebencil) -piperidin-4- morfolin-4 -il-piridin- il] - ( 6-morfolin-4-il- 3-il) -piperidin-4-il- piridin-3-il ) -amina amina (intermediario [M+H] + 426.56 A2) y 3-etoxi-4- 427.3 metoxi-benzaldehido ( comerciaImente disponible ) [1- (4-ciclopentiloxi- diclorhidrato de (6- 3-etoxi-bencil ) - morfolin-4 -il-piridin- piperidin-4 -il ] - (6- 3-il) -piperidin-4-il- morfolin-4-il-piridin- amina (intermediario [M+H] + 480.65 3-il ) -amina A2) y 4- 481.5 ciclopentiloxi-3- etoxi-benzaldehido ( comerciaImente disponible ) [l-( 4 -benciloxi-3- diclorhidrato de (6- etoxi-bencil ) - morfolin-4-il-piridin- piperidin-4-il] - (6- 3-il) -piperidin-4 -il- morfolin-4-il-piridin- amina (intermediario [M+H] + 502.66 3-il ) -amina A2 ) y 4-benciloxi-3- 503.3 etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) [l-( -difluorometoxi- diclorhidrato de (6- 3-etoxi-bencil ) - morfolin-4 -il-piridin- piperidin-4-il] - (6- 3-il) -piperidin-4-il- morfolin-4-il-piridin- amina (intermediario [M+H] + 462.54 3-il ) -amina A2) y 4- 463.1 difluorometoxi-3- et oxi-benzaldehido ( comerciaImente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + ( 6-morfolin-4 -i 1- piridin-3-il ) - [l-( 4-metoxi-3- piperidin-4-il-amina propoxi-bencil ) - diclorhidrato [M+H] + 440.59 piperidin-4-il] - (6- (intermediario A2 ) y 441.3 morfolin- -il-piridin- 4-metoxi-3-propoxi- 3-il ) -amina benzaldehido (intermediario B4 ) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (3-isopropoxi-4- 3-il) -piperidin-4-il- metoxi-bencil ) - amina [M+H] + 440.59 piperidin-4-il] - ( 6- (intermediario ?2 ) y 441.3 morfolin-4-il-piridin- 3-isopropoxi-4 -metoxi- 3-il ) -amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (6- morfolin- -il-piridin- { 1- [3- (2-fluoro- 3-il) -piperidin-4-il- etoxi) -4-metoxi- amina (intermediario [M+H] + 444.55 bencil] -piperidin-4- A2) y 3- (2-fluoro- 445.2 il } - ( 6-morfolin-4-il- etoxi ) - -metoxi- piridin-3-il ) -amina benzaldehido (intermediario B16) diclorhidrato de (6- [1- (3-aliloxi-4- morfolin-4-il-piridin- metoxi-bencil ) - 3-il) -piperidin-4-il- [M+H] + 438.57 piperidin-4-il] - (6- amina (intermediario 439.2 morfol in-4 -il-piridin- A2) y 3-aliloxi-4- 3-il ) -amina metoxi-benzaldehido (intermediario B5) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (6- [1- (3-isobutoxi-4- morfolin-4-il-piridin- metoxi-bencil ) - 3-il) -piperidin-4-il- [M+H] + 454.61 piperidin-4-il] - (6- araina (intermediario 455.4 morfolin-4-il-piridin- A2 ) y 3-isobutoxi-4- 3-il ) -amina metoxi-benzaldehído (intermediario B7) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- ( 3-ciclopentiloxi- 3-il) -piperidin- -il- 4 -metoxi-bencil ) - amina [M+H] + 466.63 piperidin-4-il]-(6- (intermediario A2 ) y 467.2 morfolin-4-il-piridin- 3-ciclopentiloxi-4- 3-il ) -amina metoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (8-etoxi-2, 2- 3-il) -piperidin-4-il- dimetil-2H-cromen-6- amina (intermediario [M+H] + 478.64 ilmetil) -piperidin-4 - A2) y 8-etoxi-2,2- 479.3 il] - ( 6-morfolin-4-il- dimetil-2H-cromen- 6- piridin-3-il ) -amina carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [ 1- ( 3, 5-dietoxi- 3-i 1 ) -piperidin-4 -il- bencil) -piperidin-4- [M+H] + 440.59 amina (intermediario il] - ( 6-morfolin-4-il- 441.3 A2 ) y 3,5-dietoxi- piridin-3-il ) -amina benzaldehido (intermediario B9) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (3, 5-diisopropoxi- 3-il) -piperidin-4-il- bencil) -piperidin-4- amina {intermediario [M+H] + 468.64 il] - ( 6-morfolin-4-il- A2) y 3, 5- 469.2 piridin-3-il ) -amina diisopropoxi- benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de (6- [1- (3, 5-dietoxi-4- morfolin-4-il-piridin- fluoro-bencil ) - 3-il) -piperidin-4-il- [M+H] + 458.58 piperidin-4-il] - (6- amina (intermediario 459.3 morfolin-4 -il-piridin- A2) y 3, 5-dietoxi-4- 3-il ) -amina fluoro-benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de (6- [1- (4-cloro-3, 5- mor folin- -i 1-piridin- dietoxi-bencil ) - 3-il) -piperidin-4-il- [M+H] + 475.03 piperidin-4-il] - ( 6- amina (intermediario 475.2 morfolin-4-il-piridin- A2) y 4-cloro-3, 5- 3-il ) -amina dietoxi-benzaldehido (intermediario B13) [ 1- ( 4-bromo-3, 5- diclorhidrato de (6- dietoxi-bencil ) - morfolin-4-il-piridin- piperidin-4-il] - ( 6- 3-il) -piperidin- -il- [M+H] + 519.49 morfolin-4 -i 1-piridin- amina (intermediario 521.3 3-il ) -amina A2) y 4-bromo-3, 5- dietoxi-benzaldehido (intermediario B14) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (6- [1- (4-amino-3, 5- morfolin-4-il-piridin- dietoxi-bencil ) - 3-il) -piperidin-4-il- [M+H] + 455.60 piperidin-4-il] - (6- amina (intermediario 456.3 morfolin-4-il-piridin- A2 ) y 4-amino-3,5- 3-il ) -amina dietoxi-benzaldehido (intermediario B17) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (3, 5-dietoxi-4- 3-il ) -piperidin-4-il- pirrol-l-il-bencil ) - amina (intermediario [M+H] + 505.66 piperidin-4-il] - (6- A2) y 3, 5-dietoxi-4- 506.4 morfolin-4 -il-piridin- pirrol-l-il- 3-il ) -amina benzaldehido (intermediario B15) diclorhidrato de (6- morfolin-4-il-piridin- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' - 3-il) -piperidin-4-il- fluoro-bifenil-4- amina (intermediario fM+H] + 534.68 ilmetil) -piperidin-4 - A2) y 2, 6-dietoxi-4 ' - 535.5 il] - ( 6-morfolin-4 -il- fluoro-bifenil-4- piridin-3-il ) -amina carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (3-etoxi-4- piridin-2-il] - fluoro-bencil ) - acetamida [M+H] + 386.47 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 387.2 piridin-2-il } - 3-etoxi-4-fluoro- acetamida benzaldehido (intermediario Bl) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[5- (piperidin- -ilamino ) - N-{5- [1- (4-cloro-3- piridin-2-il] - etoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 402.93 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 403.2 piridin-2-il } - 4-cloro-3-etoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B2 ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N- { 5- [ 1- (3-etoxi-4- piridin-2-il ] - metoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 398.51 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 399.2 piridin-2-il } - 3-etoxi-4 -metoxi- acetamida benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (4- piridin-2-il ] - ciclopentiloxi-3- acetamida etoxi-bencil ) - [M+H] + 453.3 (intermediario A3) y piperidin-4-ilamino] - 453.3 4-ciclopentiloxi-3- piridin-2-il } - etoxi-benzaldehido acetamida (comercialmente disponible ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N- { 5- [ 1- ( 4-benciloxi- piridin- 2-il]- 3-etoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 474.60 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3 ) y 475.2 piridin-2-il}- 4-benciloxi-3-etoxi- acetamida benzaldehido ( comercialmente disponible) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5-[l-(4- piridin- 2-il ] - difluorometoxi-3- acetamida etoxi-bencil ) - [M+H] + 434.49 (intermediario A3) y piperidin-4-ilamino] - 435.2 4 -difluorometoxi-3- piridin-2-il } - etoxi-benzaldehido acetamida ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (4-metoxi-3- piridin- 2-il]- propoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 412.53 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 413.2 piridin-2-il}- 4 -metoxi-3-propoxi- acetamida benzaldehído (intermediario B4 ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N- { 5- [1- (3-isopropoxi- piridin-2-il ] - 4-metoxi-bencil) - acetamida [M+H]+ 412.53 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 413.2 piridin-2-il } - 3-isopropo i-4-metoxi- acetamida benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N- { 5- [ 1- ( 3-isobutoxi- piridin-2-il ] - 4-metoxi-bencil) - acetamida [M+H] + 426.56 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 427.3 piridin-2-il } - 3-isobutoxi- -metoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B7) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5-[l-(3- piridin- 2-il ] - ciclopentiloxi-4 - acetamida metoxi-bencil ) - [M+H] + 438.57 (intermediario A3) y piperidin-4-ilamino] - 439.3 3-ciclopentiloxi-4- piridin-2-il } - metoxi-benzaldehido acetamida ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{ 5- [1- (8-etoxi-2, 2- piridin-2-il ] - dimetil-2H-cromen-6- acetamida [M+H] + 450.58 ilmetil) -piperidin-4- (intermediario A3) y 451.1 ilamino] -piridin-2- 8-etoxi-2, 2-dimetil- il } -acetamida 2H-cromen-6- carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N- { 5- [1- (3, 5-dietoxi- piridin- 2-il]- bencil) -piperidin-4- acetamida [M+H] + 412.53 ilamino] -piridin-2- (intermediario ?3 ) y 413.2 il } -acetamida 3 , 5-dietoxi- benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (3, 5- piridin- 2-il]- diisopropoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 440.59 piperidin- -ilamino] - (intermediario ?3 ) y 441.3 piridin-2-il } - 3, 5-diisopropoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B10) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5 - [1- (3, 5-dietoxi- piridin-2-il ] - 4-fluoro-bencil) - acetamida [M+H] + 430.52 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 431.2 piridin-2-il } - 3, 5-dietoxi-4-fluoro- acetamida benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4- N-{5- [1- (4-cloro-3, 5- ilamino) -piridin-2- dietoxi-bencil ) - il] -acetamida [M+H] + 446.98 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 447.1 piridin-2-il}- 4-cloro-3, 5-dietoxi- acetamida benzaldehido ( intermediario B13) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (4-bromo-3, 5- piridin-2-il ] - dietoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 491.43 piperidin-4 -ilamino] - (intermediario A3) y 493.3 piridin-2-il } - 4-bromo-3, 5-dietoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de N-[5- (piperidin- -ilamino ) - N- { 5- [ 1- (4-amino-3, 5- piridin- 2-il]- dietoxi-bencil ) - acetamida [M+H] + 427.55 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3 ) y 428.4 piridin-2-il}- 4-amino-3, 5-dietoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B17) P Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{5- [1- (3, 5-dietoxi- piridin-2-il] - 4 -pirrol-l-il-bencil ) - acetamida [M+H] + 477.61 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A3) y 478.2 piridin-2-il } - 3, 5-dietoxi-4-pirrol- acetamida 1-il-benzaldehído (intermediario B15) diclorhidrato de N-[5- (piperidin-4-ilamino) - N-{ 5- [1- (2, 6-dietoxi- piridin-2-il ] - 4' -fluoro-bifenil-4- acetamida [M+H] + 506.62 ilmetil) -piperidin-4- (intermediario ?3 ) y 507.4 ilamino] -piridin-2- 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- il } -acetamida bifenil-4 -carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de 3- N5- [1- (3-etoxi-4- metil-N5-piperidin-4- fluoro-bencil ) - il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 358.46 piperidin-4 -il ] -3- (intermediario A4 ) y 359.3 metil-piridin-2 , 5- 3-etoxi-4-fluoro- diamina benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de 3- N5- [1- (4-cloro-3- metil-Nb-piperidin-4- etoxi-bencil ) - il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 374.92 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 375.3 metil-piridin-2, 5- 4-cloro-3-etoxi- diamina benzaldehido (intermediario B2) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de 3- met il-N5-piperidin-4 - N5- [1- (3-etoxi-4- il-piridin-2, 5-diamina metoxi-bencil ) - (intermediario ?4 ) y [M+H] + 370.50 piperidin-4-il] -3- 3-etoxi-4 -metoxi- 371.3 metil-piridin-2 , 5- benzaldehido diamina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de 3- met il-N5-piperidin-4 - N¾- [1- (3-etoxi-4- il-piridin-2, 5-diamina isopropoxi-bencil ) - (intermediario ?4 ) y [M+H] + 398.55 piperidin-4-il] -3- 3-etoxi-4-isopropoxi- 399.3 metil-piridin-2 , 5- benzaldehido diamina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de 3- N5- [1- (4- metil-N5-piperidin-4 - difluorometoxi-3- il-piridin-2, 5-diamina etoxi-bencil ) - (intermediario A4 ) y [M+H] + 406.48 piperidin-4-il] -3- 4 -di fluorometoxi-3- 407.3 metil-piridin-2, 5- etoxi-benzaldehido diamina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de 3- Nb- [ 1- ( 4 -metoxi-3- metil-N5-piperidin- - propoxi-bencil ) - il-piridin-2, 5-diamina [M+H] + 38 .52 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 385.3 metil-piridin-2 , 5- 4 -metoxi-3-propoxi- diamina benzaldehido (intermediario B4 ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de 3- metil-N:'-piperidin-4- N5- [1- ( 3-isopropoxi-4- il-piridin-2 , 5-diamina metoxi-bencil ) - (intermediario A4 ) y [M+H] + 384.52 piperidin-4-il] -3- 3-isopropoxi-4 -metoxi- 385.3 metil-piridin-2 , 5- benzaldehido di amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de 3- N5- [1- (3-aliloxi-4- metil-N¾-piperidin-4- metoxi-bencil ) - il-piridin-2, 5-diamina [M+H] + 382.51 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 383.3 metil-piridin-2 , 5- 3-aliloxi-4-metoxi- diamina benzaldehido (intermediario B5) diclorhidrato de 3- N5- [1- (3-isobutoxi-4- metil-N¾-piperidin-4- metoxi-bencil ) - il-piridin-2, 5-diamina [M+H] + 398.55 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 399.3 metil-piridin-2 , 5- 3-isobuto i-4-metoxi- diamina benzaldehido (intermediario B7) diclorhidrato de 3- Ns- [1- (3- metil-N¾-piperidin-4 - ciclopentiloxi- - il-piridin-2, 5-diamina metoxi-bencil ) - (intermediario A4 ) y [M+H] + 410.56 piperidin-4-il ] - 3- 3-ciclopentiloxlu411.4 metil-piridin-2 , 5- irtetoxi-benzaldehido diamina ( comercialmente disponible) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de 3- metil-N5-piperidin-4 - N5- [1- (3, 5-dietoxi- il-piridin-2, 5-diamina bencil) -piperidin-4 - [M+H] + 384. 52 (intermediario A4 ) y il] -3-metil-piridin- 385.3 3 , 5-dietoxi- 2 , 5-diamina benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de 3- N5- [1- (3, 5- metil-Ns-piperidin-4 - diisopropoxi-bencil ) - il-piridin-2, 5-diamina [M+H] + 412. 58 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 413.4 metil-piridin-2, 5- 3, 5-diisopropoxi- diamina benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de etil éster del ácido 3- etil éster del ácido metil-N¾-piperidin-4- 4- [ 4- ( 6-amino-5-metil- il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 456. 59 piridin-3-ilamino) - (intermediario ?4 ) y 457.4 piperidin-l-ilmetil] - etil éster del ácido 2, 6-dietoxi-benzoico 2, 6-dietoxi-4-formil- benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de 3- N5- [1- (3, 5-dietoxi-4- metil-N5-piperidin-4- fluoro-bencil ) - il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 402. 51 piperidin-4-il] -3- (intermediario A4 ) y 403.3 metil-piridin-2 , 5- 3, 5-dietoxi-4-fluoro- diamina benzaldehido (Intermediario B12) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de 3- N5- [1- (3, 5-dietoxi-4- metil-N5-piperidin-4- pirrol-l-il-bencil ) - il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 449.60 piperidin-4-il] -3- (intermediario A ) y 450.4 metil-piridin-2 , 5- 3, 5-dietoxi-4-pirrol- diamina 1-il-benzaldehido (Intermediario B15) diclorhidrato de 3- N5- [ 1- (2, 6-dietoxi-4 ' - metil-N5-piperidin-4- fluoro-bifenil-4- il-piridin-2 , 5-diamina [M+H] + 478.61 ilmetil) -piperidin-4- (Intermediario A4 ) y 479.4 il] -3-metil-piridin- 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- 2 , 5-diamina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4- N-{5- [1- (4-cloro-3- ilamino) -piridin-2- etoxi-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 416.95 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A5 ) y 417.4 6-metil-piridin-2-il } - 4-cloro-3-etoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4- N- { 5- [ 1- ( 3-isobutoxi- ilamino) -piridin-2- 4 -metoxi-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 440.59 piperidin- -i lamino] - (intermediario A5 ) y 441.4 6-metil-piridin-2-il } - 3-isobutoxi-4-metoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B7 ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4- N-{5- [1- (3, 5- ilamino) -piridin-2- diisopropoxi-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 454.61 piperidin-4 -ilamino ] - (intermediario A5) y 441.4 6-metil-piridin-2-il } - 3, 5-diisopropoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4 - N-{5- [1- (3, 5-dietoxi- ilamino) -piridin-2- 4-fluoro-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 444.55 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A5 ) y 445.3 6-metil-piridin-2-il } - 3, 5-dietoxi-4-fluoro- acetamida benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4- N-{5- [1- (4-cloro-3, 5- ilamino) -piridin-2- dietoxi-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 461.01 piperidin-4 -ilamino ] - (intermediario A5 ) y 461.3 6-metil-piridin-2-il } - 4-cloro-3, 5-dietoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4 - N-{5- [1- (4-amino-3, 5- ilamino) -piridin-2- dietoxi-bencil ) - il ] -acetamida [M+H] + 441.58 piperidin-4 -ilamino ] - (intermediario A5 ) y 442.4 6-metil-piridin-2-il } - 4-amino-3, 5-dietoxi- acetamida benzaldehido (intermediario B17) P Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H]+ diclorhidrato de N-[6- metil-5- (piperidin-4 - N-{ 5- [1- (3, 5-dietoxi- ilamino) -piridin-2- 4-pirrol-l-il-bencil) - il ] -acetamida [M+H] + 491.64 piperidin-4-ilamino] - (intermediario A5) y 492.5 6-metil-piridin-2-il } - 3, 5-dietoxi-4-pirrol- acetamida 1-il-benzaldehido (intermediario B15) diclorhidrato de N-[6- N-{5- [1- (2, 6-dietoxi- metil-5- (piperidin-4 - 4 ' -fluoro-bifenil-4- ilamino) -piridin-2- ilmetil) -piperidin-4- il ] -acetamida [M+H] + 520.65 ilamino] -6-metil- (intermediario A5) y 521.5 piridin-2-il } - 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- acetamida bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4-fluoro- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 379. 8 (intermediario A6) y il] -quinolin-3-il- 380.3 3-etoxi-4-fluoro- amina benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- ( 4 -cloro-3-etoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 395.93 (intermediario A6) y il] -quinolin-3-il- 396.1 4-cloro-3-etoxi- amina benzaldehido (intermediario B2) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- 2-etoxi-4- [4- quinolin-3-il-amina (quinolin-3-ilamino) - (intermediario A6) y [M+H] + 377.49 piperidin-l-ilmetil ] - 3-etoxi-4-hidroxi- 378.3 fenol benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4- (intermediario A6) y [M+H] + 391.51 il] -quinolin-3-il- 3-etoxi-4 -metoxi- 392.1 amina benzaldehído ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 4-dietoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4 - (intermediario A6) y [M+H] + 405.54 il] -quinolin-3-il- 3 , 4 -dietoxi- 406.3 amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-aliloxi-3-etoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4- (intermediario A6) y [M+H] + 417.55 il] -quinolin-3-il- 4-aliloxi-3-etoxi- 418.1 amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4- quinolin-3-il-amina isopropoxi-bencil ) - (intermediario A6) y [M+H] + 419.57 piperidin-4-il] - 3-etoxi-4-isopropoxi- 420.1 quinolin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4- quinolin-3-il-amina isobutoxi-bencil ) - (intermediario A6) y [M+H] + 433.60 piperidin-4-il] - 3-etoxi-4 -isobutoxi- 434.3 quinolin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- { 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil- quinolin-3-il-amina propoxi ) -bencil ] - [M+H] 447.62 (intermediario A6) y piperidin-4-il}- 448.2 3-etoxi-4-(l-etil- quinolin-3-il-amina propoxi) -benzaldehido (intermediario B3) diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 4-ciclopentiloxi- quinolin-3-il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A6) y [M+H] + 445.61 piperidin-4-il] - 4 -ciclopentiloxi-3- 446.3 quinolin-3-il-amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4 -benciloxi-3- quinolin-3-il-amina etoxi-bencil ) - (intermediario A6) y [M+H] + 467.61 piperidin-4-il] - 4 -benciloxi-3-etoxi- 468.2 quinolin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4 -di fluorometoxi- quinolin-3-il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario ?6) y [M+H] + 427.49 piperidin-4-il] - 4-difluorometoxi-3- 428.3 quinolin-3-il-amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 4-metoxi-3- quinolin-3-il-amina propoxi-bencil ) - [M+H] + 405.54 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 406.3 4 -metoxi-3-propoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B4) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-isopropoxi-4- quinolin-3-il-amina metoxi-bencil ) - (intermediario A6) y [M+H] + 405.54 piperidin- -il ] - 3-isopropoxi-4 -metoxi- 406.5 quinolin-3-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de { 1- [3- (2-fluoro- piperidin-4-il- etoxi ) -4-metoxi- quinolin-3-il-amina [M+H] + 409.50 bencil] -piperidin- - (intermediario A6) y 410.3 il}-quinolin-3-il- 3- (2-fluoro-etoxi) -4- amina metoxi-benzaldehido (intermediario B16) diclorhidrato de piperidin -4-il- [1- (3-aliloxi-4- quinolin-3-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 403.53 (intermediario ?6) y piperidin-4-il] - 404.2 3-aliloxi-4-metoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B5) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( -metoxi-3-prop-2- quinolin- 3-il-amina iniloxi-bencil ) - (intermediario ?6) y [M+H] + 401.51 piperidin-4-il] - 4 -metoxi-3-prop-2- 402.3 quinolin-3-il-amina iniloxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [ 1- (3-butoxi-4- quinolin-3-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 419.57 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 420.1 3-butoxi-4 -metoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B6) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-isobutoxi-4- quinolin-3-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 419.57 (intermediario ?6) y piperidin-4-il] - 420.2 3-isobutoxi-4 -metoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehído (intermediario B7) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-ciclopentiloxi- quinolin-3-il-amina 4-metoxi-bencil) - (intermediario A6) y [M+H] + 431.58 piperidin-4-il] - 3-ciclopentiloxi-4- 432.4 quinolin-3-il-amina metoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- 2-{2-etoxi-5-fluoro-4- quinolin-3-il-amina [ - ( quinolin-3- (intermediario ?6) y [M+H] + 439.53 ilamino) -piperidin-1- 5-etoxi-2-fluoro-4- (2- 440.4 ilmetil ]-fenoxi}- hidroxi-etoxi ) - etanol benzaldehido (intermediario B19) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (8-etoxi-2, 2- quinolin-3-il-amina dimetil-2H-cromen-6- (intermediario A6) y [M+H] + 443.59 ilmetil) -piperidin- - 8-etoxi-2, 2-dimetil- 444.3 il] -quinolin-3-il- 2H-cromen- 6- amina carbaldehido (intermediario B8) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-dietoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 405.54 (intermediario ?6) y il] -quinolin-3-il- 406.3 3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-diisopropoxi- quinolin-3-il-amina bencil) -piperidin- - [M+H] + 433.60 (intermediario A6) y il] -quinolin-3-il- 434.3 3, 5-diisopropoxi- amina benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de piperidin-4-il- etil éster del ácido quinolin-3-il-amina 2, 6-dietoxi-4- [4- (intermediario A6) y [M+H] + 477.60 (quinolin-3-ilamino) - etil éster del ácido 478.2 piperidin-l-ilmetil ] - 2, 6-dietoxi-4-formil- benzoico benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-dietoxi-4- quinolin-3-il-amina fluoro-benci 1 ) - [M+H] + 423.53 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 424.2 3, 5-dietoxi-4- fluoro- quinolin-3-il-amina benzaldehído (intermediario B12) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin- -il- [1- (4-cloro-3, 5- quinolin-3-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 439.99 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 440.3 4-cloro-3, 5-dietoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-bromo-3, 5- quinolin-3-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 484.44 (intermediario A6) y piperidin-4-il ] - 486.2 4-bromo-3, 5-dietoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-amino-3, 5- quinolin-3-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 420.56 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 421.1 4-amino-3, 5-dietoxi- quinolin-3-il-amina benzaldehido (intermediario B17) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- (3, 5-dietoxi-4- quinolin-3-il-amina pirrol-l-il-bencil) - [M+H] + 470.62 (intermediario A6) y piperidin-4-il] - 471.1 3, 5-dietoxi-4-pirrol- quinolin-3-il-amina 1-il-benzaldehido (intermediario B15) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de [1- (2, 6-dietoxi- ' - piperidin-4-il- fluoro-bifenil-4- quinolin-3-il-amina [M+H] + 499.63 ilmetil) -piperidin-4 - (intermediario A6) y 500.2 il] -quinolin-3-il- 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- amina bi fenil-4 -carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-fluoro- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 343.45 (intermediario ?7 ) y il] - ( 2-metil-piridin- 344.3 3-etoxi-4-fluoro- 4-il ) -amina benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4- il)- [1- ( 4 -cloro-3-etoxi- piperidin- 4 -il-amina bencil) -piperidin- - [M+H] + 359.90 (intermediario A7 ) y il] - ( 2-metil-piridin- 360.3 4-cloro-3-etoxi- 4 -il ) -amina benzaldehido (intermediario B2 ) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- piperidin- -il-amina bencil) -piperidin- - (intermediario A7 ) y [M+H] + 355.48 il] - ( 2-metil-piridin- 3-etoxi-4-metoxi- 356.2 4 -il ) -amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il) - [ 1- (3-etoxi-4- piperidin- -il-amina isobutoxi-bencil ) - (intermediario A7 ) y [M+H] + 397.56 piperidin-4-il] - (2- 3-etoxi-4 -isobutoxi- 398.4 metil-piridin-4-il ) - benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4- il)- [1- ( 4-ciclopentiloxi- piperidin- -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A7 ) y [M+H] + 409.57 piperidin-4-il] - (2- 4-ciclopentiloxi-3- 410.3 metil-piridin-4-il ) - etoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- metil- piridin-4 -il ) - [1- (4-benciloxi-3- piperidin- 4 -il-amina etoxi-bencil ) - (intermediario A7 ) y [M+H] + 431.58 piperidin-4-il]-(2- 4-benciloxi-3-etoxi- 432.3 metil-piridin-4-il) - benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il ) - [1- ( 4 -di fluorometoxi- piperidin- 4 -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A7 ) y [M+H] + 391.46 piperidin-4-il] - (2- 4 -di fluorometoxi-3- 392.1 metil-piridin-4-il ) - etoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- [1- (4-metoxi-3- metil-piridin-4-il ) - propoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 369.51 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A7 ) y 370.2 metil-piridin-4-il) - 4 -metoxi-3-propoxi- amina benzaldehido (intermediario B4) diclorhidrato de (2- [1- ( 3-isobutoxi-4- metil-piridin-4-il) - metoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 383.54 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A7 ) y 384.3 metil-piridin-4-il) - 3-isobutoxi-4-metoxi- amina benzaldehido (intermediario B7) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il ) - [1- ( 3-ciclopentiloxi- piperidin-4 -il-amina 4 -metoxi-bencil ) - (intermediario A7 ) y [M+H] + 395.55 piperidin-4-il] - (2- 3-ciclopentiloxi-4- 396.3 met il-piridin- -il ) - metoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il ) - [1- (8-etoxi-2, 2- piperidin-4 -il-amina dimet il-2H-cromen- 6- (intermediario A7 ) y [M+H] + 407.56 ilmetil) -piperidin-4 - 8-etoxi-2, 2-dimetil- 408.5 il] - (2-metil-piridin- 2H-cromen-6- 4 -il ) -amina carbaldehido (intermediario B8) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il) - [ 1- ( 3 , 5-dietoxi- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 369.51 (intermediario A7 ) y il] - ( 2-metil-piridin- 370.3 3 , 5-dietoxi- 4-il ) -amina benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de (2- [1- (3, 5-diisopropoxi- metil-piridin-4-il) - bencil) -piperidin-4 - piperidin- -il-amina [M+H] + 397.56 il] (intermediario A7 ) y 398.4 ( 2-metil -piridin- 4- 3, 5-diisopropoxi- il ) -amina benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de (2- metil-piridin-4-il) - etil éster del ácido piperidin-4 -il-amina 2, 6-dietoxi-4- [4- (2- (intermediario A7 ) y [M+H] + 441.57 metil-piridin-4 - etil éster del ácido 442.5 ilamino) -piperidin-1- 2, 6-dietoxi-4-formil- ilmetil] -benzoico benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de (2- [1- (3, 5-dietoxi-4- metil-piridin-4-il)- fluoro- bencil)- piperidin- 4 -il-amina [M+H] + 387.50 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A7 ) y 388.2 metil-piridin-4-il) - 3, 5-dietoxi-4-fluoro- amina benzaldehido (intermediario B12) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- [1- (4-cloro-3, 5- metil-piridin-4-il ) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4-il-amina [M+H] + 403.95 piperidin-4-il] - (2- (intermediario ?7 ) y 404.4 metil-piridin-4-il ) - 4-cloro-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de (2- [1- ( 4-bromo-3, 5- metil-piridin-4-il) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4-il-amina [M+H] + 448.41 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A7 ) y 450.3 metil-piridin-4-il ) - 4-bromo-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de (2- [ 1- { 4-amino-3, 5- metil-piridin-4-il) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4-il-amina [M+H] + 384.52 piperidin-4-il] - (2- (intermediario ?7 ) y 385.3 metil-piridin-4-il ) - 4-amino-3, 5-dietoxi- amina benzaldehído (intermediario B17) diclorhidrato de (2- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4- metil-piridin-4-il) - pirrol-l-il-bencil ) - piperidin-4-il-amina [M+H] + 434.58 piperidin-4-il] - (2- (intermediario ?7 ) y 435.5 metil-piridin-4-il ) - 3, 5-dietoxi-4-pirrol- amina 1-il-benzaldehido (intermediario B15) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- [1- (2, 6-dietoxi-4' - metil-piridin-4-il) - fluoro-bifenil-4- piperidin- 4 -il-amina [M+H] + 463.60 ilmetil) -piperidin-4- (intermediario A7 ) y 464.4 il] - ( 2-metil-piridin- 2, 6-dietoxi-4'-fluoro- 4-il ) -amina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de (3- fluoro-piridin-4-il ) - [1- ( 4-cloro-3-etoxi- piperidin- 4 -il-amina bencil ) -piperidin -4- [M+H] + 363.86 (intermediario A8 ) y il] - ( 3-fluoro-piridin- 364.2 4-cloro-3-eto i- 4 -il ) -amina benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de (3- [1- (4-cloro-3, 5- fluoro-piridin-4-il) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 407.92 piperidin-4-il] - (3- (intermediario A8 ) y 408.4 fluoro-piridin-4-il ) - 4-cloro-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de (3- [ 1- ( 4 -amino-3 , 5- fluoro-piridin- -il ) - dietoxi-bencil ) - piperidin- 4 -il-amina [M+H] + 388.49 piperidin-4-il] - (3- (intermediario A8 ) y 389.1 fluoro-piridin-4-il ) - 4-amino-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B17) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (3- [1- (2, 6-dietoxi-4' - fluoro-piridin-4-il) - fluoro-bifenil-4- piperidin- 4 -il-amina [M+H] + 467.56 ilmetil) -piperidin-4- (intermediario A8 ) y 468.3 il] - ( 3-fluoro-piridin- 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- 4-il ) -amina bi fenil-4 -carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-etoxi-4-fluoro- quinolin- 4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 379.48 (intermediario A9) y il] -quinolin-4-il- 380.3 3-etoxi-4-fluoro- amina benzaldehido (intermediario Bl) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4 -cloro-3-etoxi- quinolin- 4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 395.93 (intermediario A9) y il] -quinolin-4-il- 396.1 4-cloro-3-eto i- amina benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de piperidin-4-il- 2-etoxi-4- [4- ( quinolin- 4 -il-amina quinolin-4-ilamino) - (intermediario A9) y [M+H] + 377.49 piperidin- 1-ilmetil ] - 3-etoxi-4-hidroxi- 378.2 fenol benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- quinolin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4 - (intermediario A9) y [M+H] + 391.51 il] -quinolin-4-il- 3-etoxi-4- metoxi- 392.0 amina benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 3, 4-dietoxi- quinolin- -il-amina bencil) -piperidin-4- (intermediario A9) y [M+H] + 405.54 il] -quinolin-4-il- 3 , 4 -dietoxi- 406.3 amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- ( 4-aliloxi-3-etoxi- quinolin- 4 -il-amina bencil) -piperidin-4 - (intermediario A9) y [M+H] + 417.55 il] -quinolin-4-il- 4-aliloxi-3-eto i- 418.1 amina benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4- quinolin- 4 -il-amina isopropoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 419.57 piperidin-4-il] - 3-etoxi- -isopropoxi- 420.1 quinolin-4-il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-etoxi-4- quinolin- 4 -il-amina isobutoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 433.60 piperidin-4-il] - 3-etoxi-4 -isobutoxi- 434.3 quinolin-4 -il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- { 1- [3-etoxi-4- (1-etil- quinolin-4 -il-amina propoxi ) -bencil ] - [M+H] + 447.62 (intermediario A9) y piperidin-4-il}- 448.2 3-etoxi-4- (1-etil- quinolin- 4 -il-amina propoxi) -benzaldehido (intermediario B3) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-ciclopentiloxi- quinolin- 4 -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 445.61 piperidin-4-il] - 4 -ciclopentiloxi-3- 446.1 quinolin-4 -il-amina etoxi-benzaldehído ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-benciloxi-3- quinolin- 4 -il-amina etoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 467.61 piperidin-4-il] - 4-benciloxi-3-etoxi- 468.2 quinolin-4 -il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( -di fluorometoxi- quinolin- 4 -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 427.49 piperidin-4-il] - 4 -difluorometoxi-3- 428.3 quinolin-4-il-amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- ( 4-metoxi-3- quinolin- -il-amina propoxi-bencil ) - [M+H] + 405.54 (intermediario A9) y piperidin-4 -il ] - 406.3 4 -metoxi-3-propoxi- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B4) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 3-isopropoxi-4- quinolin- 4 -il-amina metoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 405.54 piperidin- -il ] - 3-isopropoxi-4-metoxi- 406.3 quinolin-4 -il-amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de { 1- [3- (2-fluoro- piperidin-4-il- etoxi ) -4 -metoxi- quinolin- 4 -il-amina [M+H] + 409.50 bencil] -piperidin-4- (intermediario A9) y 410.3 il}-quinolin-4-il- 3- ( 2-fluoro-etoxi ) -4- amina metoxi-benzaldehído (intermediario B16) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H]+ diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-aliloxi-4- quinolin- 4 -il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 403.53 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 404.3 3-aliloxi-4-metoxi- quinolin-4-il-amina benzaldehído (intermediario B5) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( 4-metoxi-3-prop-2- quinolin- -il-amina iniloxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 401.51 piperidin- -il ] - -metoxi-3-prop-2- 402.3 quinolin-4 -il-amina iniloxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de piperidin- -il- [1- ( 3-butoxi-4 -metoxi- quinolin- 4 -il-amina bencil) -piperidin- - [M+H] + 419.57 (intermediario A9) y il] -quinolin-4-il- 420.1 3-butoxi-4-metoxi- amina benzaldehido (intermediario B6) diclorhidrato de piperidin-4-il- (1- ( 3-isobutoxi- - quinolin-4 -il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 419.57 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 420.1 3-isobutoxi- -metoxi- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B7) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3-ciclopentiloxi- quinolin- 4 -il-amina 4-metoxi-bencil ) - (intermediario A9) y [M+H] + 431.58 piperidin-4-il] - 3-ciclopentiloxi-4- 432.2 quinolin-4 -il-amina metoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de piperidin- -il- [1- (8-etoxi-2, 2- quinolin-4 -il-amina dimet il-2H-cromen- 6- (intermediario A9) y [M+H] + 443.59 ilmetil) -piperidin-4- 8-etoxi-2, 2-dimetil- 444.2 il] -quinolin-4-il- 2H-cromen- 6- amina carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [1- (3, 5-dietoxi- quinolin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4 - [M+H] + 405.54 (intermediario ?9) y il] -quinolin-4-il- 406.3 3 , 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-diisopropoxi- quinolin- 4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 433.60 (intermediario A9) y il] -quinolin-4-il- 434.3 3, 5-diisopropoxi- amina benzaldehido (intermediario B10) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- etil éster del ácido quinolin- 4 -il-amina 2, 6-dietoxi-4- [4- (intermediario A9) y [M+H] + 477.60 ( quinolin-4 -ilamino ) - etil éster del ácido 478.2 piperidin-l-ilmetil] - 2, 6-dietoxi-4-formil- benzoico benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de piperidin-4 -il- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4- quinolin-4 -il-amina fluoro-bencil ) - [M+H] + 423.53 (intermediario A9) y piperidin- 4 -il ] - 424.2 3, 5-dietoxi-4-fluoro- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-cloro-3, 5- quinolin- -il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 439.99 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 440.3 4-cloro-3, 5-dietoxi- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-bromo-3, 5- quinolin- 4 -il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 484.44 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 486.2 4-bromo-3, 5-dietoxi- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B14) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 4-amino-3, 5- quinolin- 4 -il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 420.56 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 421.2 4-amino-3, 5-dietoxi- quinolin-4 -il-amina benzaldehido (intermediario B17) diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4- quinolin- 4 -il-amina pirrol-l-il-bencil) - [M+H] + 470.62 (intermediario A9) y piperidin-4-il] - 471.1 3, 5-dietoxi-4 -pirrol- quinol in- 4 - il-amina 1-il-benzaldehido (intermediario B15) diclorhidrato de [1- (2, 6-dietoxi-4 ' - piperidin-4-il- fluoro-bifenil-4- quinolin-4 -il-amina [M+H] + 499.63 ilmetil) -piperidin-4 - (intermediario A9) y 500.2 i 1 ] -quinolin- 4 -i 1 - 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- amina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4 -il ) - ( 7 -cloro-quinolin-4 - piperidin-4 -il-amina il) - [1- (3-etoxi-4- [M+H] + 413.92 ( intermediario fluoro-bencil ) - 414.3 A10) y 3-etoxi-4- piperidin-4-il] -amina fluoro-benzaldehido (intermediario Bl) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( -cloro-3-etoxi- piperidin- -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 430.38 (intermediario A10) y il] - ( 7-cloro-quinolin- 430.3 4-cloro-3-etoxi- 4-il ) -amina benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - 4- [4- (7-cloro- piperidin-4 -il-amina quinolin-4-ilamino) - ( intermediario [M+H] + 411.93 piperidin-l-ilmetil] - A10) y 3-etoxi-4- 412.0 2-etoxi-fenol hidroxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4 -il ) - (7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il) - [1- (3-etoxi-4- (intermediario [M+H] + 425.96 metoxi-bencil ) - A10) y 3-etoxi-4- 426.1 piperidin-4-il] -amina metoxi-benzaldehido { comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - [1- (4-aliloxi-3-etoxi- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- ( intermediario [M+H] + 452.00 il] - (7-cloro-quinolin- A10) y 4-aliloxi-3- 452.1 4 -il ) -amina etoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - piperidin-4 -il-amina (7-cloro-quinolin-4- ( intermediario il) - [1- (3-etoxi-4- [M+H] + 454.01 A10) y 3-etoxi-4- isopropoxi-bencil ) - 454.3 isopropoxi- piperidin-4-il] -amina benzaldehído { comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin- -il-amina il) - [1- (3-etoxi-4- ( intermediario [M+H] + 468.04 isobutoxi-bencil ) - A10) y 3-etoxi-4- 468.2 piperidin-4-il] -amina isobutoxi-benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4 -il ) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il)-{l- [3-etoxi-4- (1- [M+H] + 482.07 (intermediario A10) y etil-propoxi ) -bencil] - 482.3 3-etoxi-4- (1-etil- piperidin- -il } -amina propoxi ) -benzaldehido (intermediario B3) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il)-[l- (4- (intermediario A10) y [M+H] + 480.05 ciclopentiloxi-3- 4 -ciclopentiloxi-3- 480.2 etoxi-bencil ) - etoxi-benzaldehido piperidin-4-il] -amina ( comercialmente disponible ) No. ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- cloro-quinolin- -il ) - [1- ( 4 -benciloxi-3- piperidin- -il-amina etoxi-bencil ) - 5 (intermediario A10) y [M+H] + 182 502.06 piperidin- 4 -il ] - ( 7- 4-benciloxi-3-etoxi- 502.1 cloro-quinolin-4-il) - benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - (7-cloro-quinolin-4- 10 piperidin-4 -il-amina il)-[l-(4- (intermediario A10) y [M+H] + 183 461.94 di fluorometoxi - 3- 4 -di fluorome oxi-3- 462.3 etoxi-bencil ) - etoxi-benzaldehido piperidin-4-il] -amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- 15 cloro-quinolin-4-il) - ( 7-cloro-quinolin-4 - piperidin- -il-amina il) - [1- (4-metoxi-3- [M+H] 4 184 439.99 (intermediario A10) y propoxi-bencil ) - 440.3 4 -metoxi-3-propoxi- piperidin- -il ] -amina benzaldehido (intermediario B4) 20 diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - (7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il ) - [ 1- ( 3-isopropoxi- (intermediario A10) y [M+H] + 185 439.99 4-metoxi-bencil ) - 3-isopropoxi-4 -metoxi- 440.3 piperidin-4-il] -amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) o c PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- { 7 -cloro-quinolin- - cloro-quinolin-4-il) - il) -{ 1- [3- (2-fluoro- piperidin- -il-amina [M+H] + 443.95 etoxi) -4-metoxi- (intermediario A10) y 444.1 bencil] -piperidin-4 - 3- (2-fluoro-etoxi) -4 - il } -amina metoxi-benzaldehido (intermediario B16) diclorhidrato de (7- [1- (3-aliloxi-4- cloro-quinolin-4-il) - metoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 437.97 piperidin-4-il] - (7- (intermediario A10) y 438.1 cloro-quinolin- -il ) - 3-aliloxi- -metoxi- amina benzaldehido (intermediario B5) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - (7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il) - [1- (4-metoxi-3- (intermediario A10) y [M+H] + 435.95 prop-2-iniloxi- 4 -metoxi-3-prop-2- 436.1 bencil) -piperidin-4 - iniloxi-benzaldehído il ] -amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il) - [1- ( 3-isobutoxi-4- [M+H] + 454.01 (intermediario A10) y metoxi-bencil ) - 454.3 3-isobutoxi-4 -metoxi- piperidin- -i 1 ] -amina benzaldehido (intermediario B7 ) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4 -il ) - (7-cloro-quinolin-4- piperidin-4-il-amina il)-[l-(3- (intermediario A10) y [M+H] + 466.02 ciclopentiloxi-4- 3-ciclopentiloxi-4- 466.2 metoxi-bencil ) - metoxi-benzaldehido piperidin-4-il] -amina ( comercialmen e disponible ) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - 2-{ 4- [4- (7-cloro- piperidin- 4 -il-amina quinolin-4-ilamino) - (intermediario A10) y [M+H] + 473.98 piperidin- 1- i lmet i 1 ] - 5-etoxi-2-fluoro-4- (2- 474.0 2-etoxi-5-fluoro- hidroxi-etoxi ) - fenoxi } -etanol benzaldehido (intermediario B19) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - ( 7-cloro-quinolin-4- iperidin-4 -il-amina il) - [1- (8-etoxi-2, 2- (intermediario A10) y [M+H] + 478.04 dimet il-2H-cromen- 6- 8-etoxi-2, 2-dimetil- 478.1 ilmetil ) -piperidin-4- 2H-cromen- 6- il ] -amina carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - (7 -cloro-quinolin-4 - piperidin- 4 -il-amina il) - [1- (3, 5-dietoxi- [M+H] + 439.99 (intermediario A10) y bencil) -piperidin-4- 440.3 3 , 5-dietoxi- il ] -amina benzaldehido (intermediario B9) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il) - [1- (3, 5- [M+H] + 468.04 {intermediario A10) y diisopropoxi-bencil ) - 468.4 3, 5-diisopropoxi- piperidin-4-il] -amina benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il) - etil éster del ácido piperidin -4-il-amina 4- [4- (7-cloro- ( intermediario [M+H] + 512.05 quinolin-4-ilamino) - A10) y etil éster del 512.3 piperidin-l-ilmetil ] - ácido 2, 6-dietoxi-4- 2, 6-dietoxi-benzoico formil-benzoico (intermediario Bll) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4-il ) - ( 7 -cloro-quinolin-4 - piperidin- 4 -il-amina il) - [1- (3, 5-dietoxi-4- [M+H] + 457.98 (intermediario A10) y fluoro-bencil ) - 458.4 3, 5-dietoxi-4-fluoro- piperidin-4-il ] -amina benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de (7- [1- (4-cloro-3, 5- cloro-quinolin-4-il) - dietoxi-bencil ) - piperidin- -il-amina [M+H] + 474.43 piperidin-4-il] - (7- (intermediario A10) y 474.0 cloro-quinolin-4-il ) - 4-cloro-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B13) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (7- [1- ( 4-bromo-3, 5- cloro-quinolin-4-il ) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4 -i1-amina [M+H] + 518.89 piperidin-4-il] - (7- (intermediario A10) y 520.2 cloro-quinolin-4-il) - 4-bromo-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de (7- cloro-quinolin-4 -il ) - ( 7-cloro-quinolin-4- piperidin-4 -il-amina il) - [1- (3, 5-dietoxi-4- [M+H] + 505.06 (intermediario A10) y pirrol-l-il-bencil ) - 505.4 3, 5-dietoxi-4-pirrol- piperidin-4-il] -amina 1-il-benzaldehído (intermediario B15) diclorhidrato de (7- (7-cloro-quinolin-4- cloro-quinolin-4-il) - il) - [1- (2, 6-dietoxi- piperidin-4 -il-amina [M+H] + 534.07 4'-fluoro- bifenil-4- (intermediario A10) y 534.5 ilmetil) -piperidin- - 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- il ] -amina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- ( -cloro-3-etoxi- pirimidin-5-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 346.86 (intermediario All) y il] -pirimidin-5-il- 347.2 4-cloro-3-etoxi- amina benzaldehido (intermediario B2) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [ 1- ( 3-isobutoxi-4- pirimidin-5-il-amina metoxi-bencil ) - [M+H] + 370.50 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 371.2 3-isobutoxi-4 -metoxi- pirimidin-5-il-amina benzaldehido (intermediario B7) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (8-etoxi-2, 2- pirimidin-5-il-amina dimet i1-2H-cromen- 6- (intermediario All) y [M+H] + 394.52 ilmetil) -piperidin-4- 8-etoxi-2, 2-dimetil- 395.3 il] -pirimidin-5-il- 2H-cromen- 6- amina carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-dietoxi- pirimidin-5-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 356.47 (intermediario All) y il] -pirimidin-5-il- 357.3 3 , 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B9) diclorhidrato de piperidin-4-il- 3-isopropoxi-5- [4- pirimidin -5-il-amina (pirimidin-5-ilamino) - (intermediario All) y [M+H] + 342.44 piperidin-l-ilmetil] - 3-hidroxi-5- 343.3 fenol isopropoxi- benzaldehído (intermediario B20) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-diisopropoxi- pirimidin -5-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 384.52 (intermediario All) y il] -pirimidin-5-il- 385.4 3, 5-diisopropoxi- amina benzaldehido (intermediario B10) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-dietoxi-4- pirimidin-5-il-amina fluoro-bencil ) - [M+H] + 374.46 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 375.3 3, 5-dietoxi-4-fluoro- pirimidin-5-il-amina benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-cloro-3, 5- pirimidin- 5-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 390.91 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 391.2 4-cloro-3, 5-dietoxi- pirimidin-5-il-amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-bromo-3, 5- pirimidin-5-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 435.37 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 437.2 4-bromo-3, 5-dietoxi- pirimidin-5-il -amina benzaldehido (intermediario B14) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (4-amino-3, 5- pirimidin-5-il-amina dietoxi-bencil ) - [M+H] + 371.48 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 372.2 4-amino-3, 5-dietoxi- pirimidin-5-il-amina benzaldehido (intermediario B17) diclorhidrato de piperidin-4-il- [1- (3, 5-dietoxi-4- pirimidin-5-il-amina pirrol-l-il-bencil) - [M+H] + 421.54 (intermediario All) y piperidin-4-il] - 422.2 3, 5-dietoxi-4-pirrol- pirimidin-5-il-amina 1-il-benzaldehído (intermediario B15) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metil- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 402.54 (intermediario A12) y il] - (2-fenil- 403.3 3-etoxi-4-metil- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido (intermediario B21) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] 4 406.50 (intermediario A12) y il] - (2-fenil- 407.2 3-etoxi-4-fluoro- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido (intermediario Bl) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il) - [1- ( 4-cloro-3-etoxi- piperidin-4-il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 422.96 (intermediario A12) y il] - (2-fenil- 423.0 4-cloro-3-etoxi- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- piperidin-4-il-amina bencil) -piperidin-4- (intermediario A12) y [M+H] + 418.54 il] - (2-fenil- 3-etoxi-4 -metoxi- 419.1 pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- (4-aliloxi-3-etoxi- piperidin-4-il-amina bencil) -piperidin-4- (intermediario A12) y [M+H] + 444.58 il] - (2-fenil- 4-aliloxi-3-etoxi- 445.1 pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido ( comercialmente disponible) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- (3-etoxi-4- piperidin- -il-amina isobutoxi-bencil ) - (intermediario A12) y [M+H ] + 460.62 piperidin-4-il] - (2- 3-etoxi-4 -isobutoxi- 461.1 fenil-pirimidin-5-il ) - benzaldehido amina ( comercialmente disponible) ?? Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- { 1- [3-etoxi-4- (1-etil- fenil-pirimidin-5-il ) - propoxi ) -bencil ] - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 474.65 piperidin-4-il}- (2- (intermediario A12) y 475.3 fenil-pirimidin-5-il ) - 3-etoxi-4- (1-etil- amina propoxi) -benzaldehido (intermediario B3) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [ 1- ( -ciclopent iloxi- piperidin-4 -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A12) y [M+H] + 472.63 piperidin-4-il] - (2- 4 -ciclopent iloxi-3- 473.1 fenil-pirimidin-5-il ) - etoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 4-difluorometoxi- piperidin- -il-amina 3-etoxi-bencil ) - (intermediario A12) y [M+H] + 45 .52 piperidin-4-il] - (2- 4 -difluorometoxi-3- 455.3 fenil-pirimidin-5-il ) - etoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- [1- ( 4-metoxi-3- fenil-pirimidin-5-il ) - propoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 432.57 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A12) y 433.2 fenil-pirimidin-5-il ) - -metoxi-3-propoxi- amina benzaldehido (intermediario B4) P Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H ] + diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [ 1- ( 3-isopropoxi-4- piperidin-4 -il-amina metoxi-bencil ) - (intermediario A12) y [M+H] + 432.57 piperidin-4-il] - (2- 3-isopropoxi-4 -metoxi- 433.4 fenil-pirimidin-5-il ) - benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- [1- (3-aliloxi-4- fenil-pirimidin-5-il ) - metoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 430.55 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A12) y 431.2 fenil-pirimidin-5-il ) - 3-aliloxi-4-metoxi- amina benzaldehido (intermediario B5) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 3-butoxi-4-metoxi- piperidin- -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 446.59 (intermediario A12) y il] - (2-fenil- 447.1 3-butoxi-4 -meto i- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehído (intermediario B6) diclorhidrato de (2- [1- ( 3-isobutoxi-4- fenil-pirimidin-5-il ) - metoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 446.59 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A12) y 447.1 fenil-pirimidin-5-il ) - 3-isobutoxi-4 -metoxi- amina benzaldehido (intermediario B7) No. PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- ( 3-ciclopentiloxi- piperidin- -il-amina 4-metoxi-bencil ) - (intermediario A12) y [M+H] + 226 458.61 piperidin-4-il] - (2- 3-ciclopentiloxi-4- 459.3 fenil-pirimidin-5-il) - metoxi-benzaldehido amina ( comercialmente disponible ) diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - [1- (8-etoxi-2, 2-0 piperidin-4 -il-amina dimetil-2H-cromen-6- (intermediario A12) y [M+H] + 227 470.62 ilmetil) -piperidin-4- 8-etoxi-2, 2-dimetil- 471.1 il] - (2-fenil- 2H-cromen- 6- pirimidin-5-il ) -amina carbaldehido (intermediario B8) diclorhidrato de (2-5 fenil-pirimidin-5-il ) - [1- (3, 5-dietoxi- piperidin-4 -il-amina bencil) -piperidin-4- [M+H] + 228 432.57 (intermediario A12) y il] - (2-fenil- 433.4 3 , 5-dietoxi- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido (intermediario B9) 0 diclorhidrato de (2- fenil-pirimidin-5-il ) - etil éster del ácido piperidin-4 -il-amina 2, 6-dietoxi-4- [4- (2- (intermediario A12) y [M+H] + 229 504.63 fenil-pirimidin-5- etil éster del ácido 505.2 ilamino) -piperidin-1- 2, 6-dietoxi-4 -formil- ilmetil] -benzoico benzoico (intermediario Bll) <=, PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H] + diclorhidrato de (2- [1- (3, 5-dietoxi-4- fenil-pirimidin-5-il ) - fluoro-bencil ) - piperidin- -il-amina [M+H] + 450.56 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A12) y 451.1 fenil-pirimidin-5-il ) - 3, 5-dietoxi-4-fluoro- amina benzaldehido (intermediario B12) diclorhidrato de (2- [1- (4-cloro-3, 5- fenil-pirimidin-5- dietoxi-bencil ) - il ) -piperidin- 4 -il- [M+H] + 467.01 piperidin-4-il] - (2- amina (intermediario 467.2 fenil-pirimidin-5-il) - A12) y 4-cloro-3, 5- amina dietoxi-benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de (2- [1- (4-bromo-3, 5- fenil-pirimidin-5-il ) - dietoxi-bencil ) - piperidin- 4 -il-amina [M+H] + 511.47 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A12) y 513.2 fenil-pirimidin-5-il) - 4-bromo-3, 5-dietoxi- amina benzaldehido (intermediario B14) diclorhidrato de (2- [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4- fenil-pirimidin-5- pirrol-l-il-bencil ) - il) -piperidin-4 -il- [M+H] + 497.64 piperidin-4-il] - (2- amina (intermediario 498.1 fenil-pirimidin-5-il ) - A12) y 3, 5-dietoxi-4- amina pirrol-l-il- benzaldehido (intermediario B15) PM Nombre del Materiales de ISP compuesto partida [M+H ] + diclorhidrato de (2- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' - fenil-pirimidin-5-il ) - fluoro-bifenil-4- piperidin-4 -il-amina [M+H] + 526.66 ilmetil) -piperidin-4 - (intermediario A12) y 527.2 il] - (2-fenil- 2, 6-dietoxi-4'-fluoro- pirimidin-5-il ) -amina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) diclorhidrato de (2- morfolin-4-il- [1- ( -cloro-3-etoxi- pirimidin-5-il ) - bencil) -piperidin-4- piperidin-4 -il-amina [M+H] + 431.97 il] - (2-morfolin-4-il- (intermediario A13) y 432.3 pirimidin-5-il ) -amina 4-cloro-3-etoxi- benzaldehido (intermediario B2) diclorhidrato de (2- morfolin-4-il- [1- (4-cloro-3, 5- pirimidin-5-il ) - dietoxi-bencil ) - piperidin-4 -il-amina [M+H] + 476.02 piperidin-4-il] - (2- (intermediario A13) y 476.2 morfolin-4-il- 4-cloro-3, 5-dietoxi- pirimidin-5-il ) -amina benzaldehido (intermediario B13) diclorhidrato de (2- morfolin-4-il- [1- (2, 6-dietoxi- ' - pirimidin-5-il ) - fluoro-bifenil-4- piperidin-4 -il-amina [M+H] + 535.66 ilmetil) -piperidin-4 - (intermediario A13) y 536.3 il] - (2-morfolin-4-il- 2, 6-dietoxi-4' -fluoro- pirimidin-5-il ) -amina bifenil-4-carbaldehido (intermediario B18) Ejemplo A Las tabletas recubiertas de película que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional : El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para producir centros de 120 mg ó 350 mg, respectivamente. Se aplica una cubierta de laca a los centros con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional: Los componentes se tamizan y se mezclan y llenan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición : Compuesto de la fórmula I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones de ad 1.0 mL inyección Ejemplo D Las cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional : El ingrediente activo se disuelve en un fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina suave de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina suave llenadas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales .
Ejemplo E Los sacos pequeños que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional : El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llena en sacos pequeños. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula: caracterizados porque: A es -0- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci-7 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci_7-alquilo Ci-7 y bencilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Cx_7, alcoxi Ci-7-alcoxi Ci_7, -0-bencilo, -0-cicloalquilo C3-7, fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-7, halógeno y alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, amino, pirrolilo y -C(0)0R6, en donde R6 es alquilo Ci-7;
  2. R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi Ci- , alcoxi Ci-7-alcoxi C1- y -O-bencilo; o R3 y R4 se enlazan entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que se enlazan y R3 y R4 juntos son -0-C (CH3) 2-CH=CH-; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci_7; G se selecciona de los grupos
  3. G<t C en donde : R7, R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci_7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y -
  4. NH-C(0)-R , en donde RiS es alquilo Ci_ ; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, fenilo y heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R12, R13, R14 y R15 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_ ; R16 es hidrógeno o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es O. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7 y halógeno-alquilo Ci- .
  5. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo y 2-propinilo.
  6. 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci- , hidroxi, alcoxi Ci-7, alqueniloxi C2-7, h i dr ox i - a 1 cox i Ci_7, -O-bencilo, -0- c i c 1 oa 1 qu i 1 o C3-7, fenilo sustituido por halógeno, halógeno, h a 1 óg en o - a 1 c ox i Ci-7, amino, pirrolilo, y C(0)0Rs, en donde R 6 es alquilo C - ? .
  7. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci- , halógeno, h a 1 ógeno - a 1 c ox i Ci-? y pirrolilo.
  8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es halógeno.
  9. 9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi y alcoxi Ci_7.
  10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracte izados porque R es hidrógeno.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es: Gl G2 y en donde : R7, R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci_7; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y -NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo Ci-7.
  12. 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque G es: y en donde : R7, R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci-7; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y -NH-C(0)-R15, en donde R15 es alquilo Ci_7.
  13. 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno .
  14. 14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque G es: y en donde R y R independientemente entre si son hidrógeno o alquilo Ci_7.
  15. 15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque R7 y R10 son hidrógeno .
  16. 16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es: y en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, fenilo y heterociclilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
  17. 17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R11 es fenilo.
  18. 18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es: C, G5 y en donde independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo Ci-7; y R16 es hidrógeno o halógeno.
  19. 19. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es: y en donde R , R , R y R independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7.
  20. 20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es: y en donde R y R independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7, y R16 es hidrógeno o halógeno .
  21. 21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin- -il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, [1- ( 4 -aliloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3-etoxi-4-isobutoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -piridin-3-il-amina , {l-[3-etoxi-4-(l-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-3-il-amina , [1- ( -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 4 -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina, [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [ 1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -piridin- 3-il-amina, [ 1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin- 4-il] -piridin-3-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il- amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4 - [ 4 - (piridin-3 ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -piridin- 3-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin- -il ] -piridin-3-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4 -i 1] - ( 6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (6-morfolin 4-il-piridin-3-il) -amina , [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [ 1- ( 4 -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6 morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [ 1- ( 4 -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin- -il-piridin-3-i 1 ) -amina , [1- ( 4 -di fluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (6 morfol in- 4 -il-piridin-3-il) -amina , [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , [ 1- ( 3-isopropoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , {l-[3-(2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ] -piperidin-4-il}- ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [ 1- ( 3-al iloxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [ 1- ( 3-ciclopenti loxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 6-morfolin-4 -il-piridin-3-il ) -amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - ( ß-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [1- ( 3 , 5-dietoxi- -fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (6- morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] -( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin 4-il] - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amina, N- { 5- [ 1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin- -ilamino ] piridin-2-il} -acetamida , N- { 5- [ 1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -i lamino ] -piridin-2-il}-acetamida, N-{ 5- [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin- -ilamino ] piridin-2-il} -acetamida , N-{5-[l-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- (4-benciloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4 -di fluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida , N-{ 5- [1- ( -metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{ 5- [1- (3-i sopropoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin- -i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3-isobuto i-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [1- ( 3-ciclopenti loxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{5-[l-(8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin- -i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{ 5- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -i lamino ] -piridin-2-il}-acetamida, N-{ 5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 -i lamino] -piridin-2-il} -acetamida , N- { 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{5-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4 -bromo- 3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -i lamino] -piridin-2-il}-acetamida, N- { 5- [ 1- ( 4 -amino-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N-{ 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -piridin-2-il}-acetamida, N-{ 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4 -ilmetil ) -piperidin- -i lamino] -piridin-2-il} -acetamida, N5- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4 -il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina , N5- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, N5- [1- ( 3-etoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, N5-[l-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3- metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 4 -difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-isopropoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-isobutoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -3-raetil-piridin-2, 5-diamina, N5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2, 5-diamina, etil éster del ácido 4- [4- ( 6-amino-5-metil-piridin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2, 6-dietoxi-benzoico , N5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin- -i 1] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4- il] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, N- { 5- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2-il} -acetamida, N- { 5- [ 1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2-il } -acetamida, N-{5-[l-(3,5-diisopropoxi-bencil) -piperidin- -ilamino ] - 6-metil-piridin-2-il } -acetamida , N- { 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-i lamino] -6-metil-piridin-2-il } -acetamida, N-{5-[l-(4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2 -il } -acetamida, N- { 5- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamíno] - 6-met il-piridin-2-i1 } -acetamida, N- { 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2-il } -acetamida, N-{ 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-piridin-2 -i 1 } -acetamida, [1- ( 3-etoxi-4 -fluoro-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina, 2-etoxi-4- [4- ( quinolin-3-ilamino ) -piperidin-l-ilmetil] -fenol , [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina, [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il- amina , [1- ( -aliloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina, [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , {l-[3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4 -i 1 } -quinolin-3-il-amina , [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4 -benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina, [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin 3-il-amina , [1- (3-isopropoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina, { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil ] -piperidin-4 -il} quinolin-3-il-amina, [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin 3-il-amina , [1- ( 4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- ( 3-ciclopentiloxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , 2-{2-etoxi-5-fluoro-4- [4- (quinolin-3-i lamino) -piperidin-1-ilmetil ] -fenoxi}-etanol, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4 - [ 4 - ( quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4 -il] -quinolin-3-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -quinolin-3-il-amina , [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin-3-il-amina , [ 1- ( 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- -il]- quinolin-3-il-amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil- -ilraetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [ 1- ( 3-etoxi-4 -isobutoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4 -il ) -amina, [ 1- ( 4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2 metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-benciloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [ 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2 metil-piridin-4-il) -amina, [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil piridin-4-il) -amina, [ 1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] - (2-metil-piridin- -il ) -amina , [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, etil éster del ácido 2, 6-dietoxi-4- [4- (2-metil-piridin- 4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il]-(2-metil-piridin-4 -il ) -amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil)-piperidin-4-il]- ( 2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bi fenil-4 -ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il ) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il] - (3-fluoro-piridin-4 -il ) -amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il]-(3-fluoro-piridin-4-il) -amina, [ 1- ( 4-amino-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-fluoro-piridin- -il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin- 4-il] - (3-fluoro-piridin-4-il) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-4 il-amina , [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina , 2-etoxi-4- [4- (quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -fenol , [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4 il-amina , [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin- -il-amina , [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina , [1- ( 3-etoxi-4 -isobutoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , { 1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il} -quinolin-4-il-amina, [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4-il-amina, [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4 -il-amina , { 1- [ 3- (2-fluoro-etoxi ) -4-metoxi-bencil ] -piperidin-4 -il } -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 3-aliloxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4 -il-amina , [1- (4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina, [ 1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-4 -il-amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin- -il ] -quinolin-4-il-amina , etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi- -[ 4- ( quinolin-4 -ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]- quinolin-4 -il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -quinolin-4-il-amina , [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4 -il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4 -ilmetil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4-il-amina, ( 7-cloro-quinolin-4 -il ) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (7-cloro-quinolin-4 -il ) -amina, 4- [4- (7-cloro-quinolin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2-etoxi-fenol , ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] - (7-cloro-quinolin-4 -il ) -amina, ( 7-cloro-quinolin- -il ) - [1- ( 3-etoxi-4 -isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4 -isobutoxi-bencil ) piperidin-4-il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il)-{l-[3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -bencil] -piperidin-4-il} -amina , ( 7-cloro-quinolin-4 -il ) - [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, [1- ( 4-benciloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (7-cloro-quinolin-4-il) -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) -{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil] -piperidin-4-il} -amina , [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( -metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin-4-il ) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinolin- -il ) - [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, 2- { 4- [4- (7-cloro-quinolin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil ] -2-etoxi-5-fluoro-fenoxi}-etanol, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- ( 8-etoxi-2 , 2-dimetil-2H- cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin- -il ] -amina, etil éster del ácido - [ 4 - ( 7-cloro-quinolin-4-ilamino ) piperidin-l-ilmetil ] -2, 6-dietoxi-benzoico, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinolin-4 -il ) -amina, [ 1- ( 4 -bromo-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -i 1] - (7-cloro-quinolin- -il ) -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- -il ] -amina, (7-cloro-quinolin-4-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin- -il ] -amina, [1- ( 4 -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5 il-amina , [1- ( 3-isobutoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen- 6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , 3-isopropoxi-5- [4- (pirimidin-5-ilamino) -piperidin-1-ilmetil ] -fenol , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4 -bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina, [ 1- ( 3-etoxi- -metil-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-i 1 ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina , [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-aliloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [ 1- ( 3-etoxi- -isobutoxi-benci 1 ) -pipe idin-4-il]- (2- fenil-pirimidin-5-il ) -amina, { 1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il}-(2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- (4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-aliloxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-butoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isobutoxi- -metoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( 3-ciclopenti loxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, etil éster del ácido 2, 6-dietoxi-4- [4- (2-fenil pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4 -ilmetil ) -pipe idin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina , [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-morfolin-4 -il-pirimidin-5-il ) -amina , [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4 -ilmetil ) -piperidin- 4-il] - (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -amina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  22. 22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -il ] -piridin- 3-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -piridin-3-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -piridin-3-il-amina , N- { 5- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-2-il} -acetamida, N5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil- -ilmetil ) -piperidin-4-il ] -3-metil-piridin-2 , 5-diamina, [1- ( 3-isopropoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina , etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4 - [ 4 - (quinolin-3-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-3-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-metil-piridin-4-il) -amina, [1- ( 4 -ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-4 -il-amina , [1- ( 4 -difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -quinolin-4-il-amina , [1- (4-benciloxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinolin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -pirimidin-5-il-amina , [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidin-5-il-amina , [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4-aliloxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin- -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina , [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-isopropoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2-fenil-pirimidin-5-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, etil éster del ácido 2 , 6-dietoxi-4 - [ 4 - ( 2-fenil-pirimidin-5-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -benzoico, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4 -il ] - (2- fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [ 1- ( -bromo- 3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] - ( 2-fenil-pirimidin-5-il ) -amina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 23. Proceso para la manufactura de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G-X II en donde G es como se define de acuerdo con la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general: en donde G es como se define de acuerdo con la reivindicación 1, con un aldehido de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1, empleando un agente reductor para obtener compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, c) alquilar un compuesto de la fórmula general: en donde G es como se define de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, bajo condiciones básicas para obtener un compuesto o la fórmula: y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general: en donde G es como se define de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula: en donde A y R1 a R5 son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina y un compuesto diazo para obtener un compuesto o la fórmula: y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque se manufacturan por un proceso de acuerdo con la reivindicación 23.
  25. 25. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 asi como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 25, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
  27. 27. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  28. 28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
  29. 29. Método para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 a un ser humano o animal.
  30. 30. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
  31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30 para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada, tolerancia a la glucosa dañada, complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares , post-transplante en diabetes mellitus de tipo I, diabetes gestacional, obesidad, enfermedades del intestino inflamatorio, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, mala absorción, enfermedades autoinmunitarias , tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel e inmunodeficiencias .
  32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 30 para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus de tipo II, glucosa en ayuno dañada y tolerancia a la glucosa dañada.
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