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BRPI0611138A2 - compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de sst subtipo 5 e utilização dos compostos - Google Patents

compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de sst subtipo 5 e utilização dos compostos Download PDF

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BRPI0611138A2
BRPI0611138A2 BRPI0611138-6A BRPI0611138A BRPI0611138A2 BR PI0611138 A2 BRPI0611138 A2 BR PI0611138A2 BR PI0611138 A BRPI0611138 A BR PI0611138A BR PI0611138 A2 BRPI0611138 A2 BR PI0611138A2
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BR
Brazil
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piperidin
benzyl
ethoxy
diethoxy
alkoxy
Prior art date
Application number
BRPI0611138-6A
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English (en)
Inventor
Alfred Binggeli
Andreas Christ
Luke Gideon Granville Green
Hans-Peter Maerki
Rainer Eugen Martin
Peter Mohr
Wolfgang Guba
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

A presente invenção relaciona-se com compostos da fórmula R4 R5 R5 em que a R5, R5 e A são tais como definidos na des- crição e nas reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda a compo- sições farmacêuticas que contêm esses compostos, a um processo para a sua preparação e à sua utilização para o tratamento e<syn>ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A MANUFATURA DOS MESMOS, COM-POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARAO TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃOASSOCIADAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE SST SUBTIPOE UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de piperidin-4-il-amida, à sua manufatura, com-posições farmacêuticas que os contêm e sua utilizaçãocomo medicamentos. Os compostos ativos da presente in-venção são de utilidade na prevenção e/ou tratamento dediabetes mellitus e outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção rela-ciona-se com compostos da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste deetil, 2-fluoroetil, isopropil e isobutil;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila,
hidroxila, Ci_7-alcoxila,
C3-7~cicloalquila, -0-C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci_7-alquila,amino,
fenil,
fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de
halogênio, halogênio-Ci-7-alquila e halogênio-Ci-7-alcoxila,
piridil, imidazolil, triazolil e pirrolil;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alcoxila, amino,
-NH-C(O)-R8, em que R8 é Ci-7-alquila,
-0-benzil e -O-tetraidropiranil;
ou R2 e R3 são ligados um ao outro para formarem um a-nel em conjunto com os átomos de carbono aosquais eles estão vinculados e R2 e R3 em conjuntosão -CH=CH-NH-;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, piridil e pirimidil;
R5 e R5' independentemente um do outro são selecionadosa partir de hidrogênio ou metil;
A é selecionado a partir do grupo que consiste defenil;
fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3_7-cicloalquila, C1-7-alquilsulfonil, -0-Ci-7-alquilsulfonil,
Ci_7-alquilsulfonil-C2-7-alcoxila, hidroxila, Ci_7-alcoxila,
-0-C3_7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila-Ci-7-alcoxila, hidroxila-Ci_7-alquila,hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-C2-7-alcoxila,
Ci_7-alcoxila-hidroxila-C3_7-alcoxila, C1-7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino,amino-C2-7-alcoxila, amino-Ci_7-alquila,-C(O)NR10R11, -Ci-7-alquileno-C (O)NR10R11, -O-C1-7-alquileno-C (0) NR10R11,
-C(O)OR10, -Ci-7-alquileno-C (0) OR10, -O-C1-7-alquileno-C (0) OR10,
halogênio, ciano, halogênio-Ci-7-alquila, halogê-nio-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci-7-alcoxila,fluorofenil, piridil, tetrazolil e tetrazolil-Ci-7-alcoxila;
1,3-benzodioxolil;naftil;pirimidinil;piridil;
piridil substituído por um ou dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de
Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, C1-7-alquilamino,
di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogê-nio, ciano,
morfolinil, imidazolil, e
-NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3_7-cicloalquila, eindolil;R10 e R11 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I possuem ativida-de farmacêutica; em particular eles são moduladores deatividade receptora de somatostatin. Mais particular-mente, os compostos são antagonistas do receptor de so-matostatin do subtipo 5 (SSTR5).
A diabetes mellitus é uma enfermidade sis-têmica caracterizada por distúrbios metabólicos que en-volvem insulina, carboidratos, gorduras e proteínas, edistúrbios na estrutura e função dos vasos sangüíneos.O sintoma principal da diabetes aguda é hiperglicemia,freqüentemente acompanhada por glicosuria, a presençade grandes quantidades de glicose na urina, e poliúria,a excreção de grandes quantidades de urina. Sintomasadicionais apresentam-se na diabetes crônica, incluindodegeneração das paredes dos vasos sangüíneos. Muitoembora diferentes órgãos humanos sejam afetados por es-sas alterações vasculares, os olhos e os rins parecemser os mais suscetíveis. Dessa forma, diabetes melli-tus de longa duração, mesmo quando tratado com insuli-na, é a causa principal da cegueira.
Existem três tipos de diabetes mellitusreconhecidos. O diabetes do Tipo I ou diabetes melli-tus dependente de insulina (IDDM) é tipicamente de co-meço juvenil; a cetose desenvolve-se prematuramente navida com sintomas muito mais sérios e tem uma perspec-tiva quase certa de posterior envolvimento vascular. 0controle da diabetes do Tipo I é difícil e requer admi-nistração de insulina exógena. A diabetes do Tipo IIou diabetes mellitus não-dependente de insulina(NIDDM), de uma maneira geral desenvolve-se mais tardena vida, é mais suave e tem um começo mais gradual. Adiabetes de gestação está relacionada com a diabetes dotipo II e associada com um risco crescente de posteriordesenvolvimento dessa enfermidade. A diabetes do TipoIII é a diabetes relacionada com a má nutrição.
A NIDDM é uma condição que levanta uma a-meaça importante para a saúde dos cidadãos do mundo o-cidental. A NIDDM é responsável por mais de 85% da in-cidÇencia de diabetes no mundo todo e cerca de 160 mi-lhões de pessoas sofrem de NIDDM. Espera-se que a in-cidência venha a aumentar consideravelmente dentro dasprósimas décadas, especialmente nos países em desenol-vimento. A NIDDM está associada com morbidez e morta-lidade prematura resultante de sérias complicações, porexemplo, enfermidade cardiovascular (G. C. Weir, J. L.Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Ty-pe II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger,Malvern, PA, pp. 240-264). A NIDDM é caracterizada porhiperglicemia de jejum e pós-prandial resultante de a-normalidades na secreção de insulina e ação dfa insuli-na (G. C. Weir et al., vide supra).
A hiperglicemia em pacientes que sofremde NIDDM usualmente pode ser tratada inicialmente pordieta, mas eventualmente a maioria dos pacientes deNIDDM têm de tomar agentes antidiabéticos orais e/ouinjeções de insulina para normalizar seus niveis deglicose no sangue. A introdução de agentes hipoglicê-micos oralmente efetivos foi um desenvolvimento impor-tante no tratamento de hiperglicemia pelo abaixamentodos niveis de glicose do sangue. Atualmente, os agen-tes antidiabéticos orais mais amplamente usados são assulfoniluréias, as quais agem pelo aumento de secreçãode insulina a partir do pâncreas (Η. E. Lebovitz, 1994,Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir) , Lea & Febiger,Malvern, PA, pp. 508- 529), as biguanidas (por exemplo,metformina) que atua no fígado e periferia por mecanis-mos desconhecidos (C. J. Bailey, R. C. Turner New Engl.J. Med., 1996, 334, 574-579) e ase tiazolidinodionas(por exemplo, rosiglitazona / Avandia®) que aumentam osefeitos da insulina nos locais visados periféricos (G.L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438). Estasterapias existentes que compreendem uma ampla variedadede derivados de biguanida, sulfoniluréia e tiazolidino-diona têm sido usadas clinicamente como agentes hipo-glicêmicos. Entretanto, todas as três classes de com-postos têm efeitos colaterais. As biguanidas, por e-xemplo, metformina, não são específicas e em determina-dos casos têm sido associadas com acidose láctica, eprecisam ser administradas durante um longo período detempo, isto é, elas não são adequadas para administra-ção critica (Bailey et al., vide supra). As sulfonilu-réias, muito embora tendo boa atividade hipoglicêmica,requerem grande cuidado durante o uso porque elas fre-qüentemente provocam séria hipoglicemia e são mais efe-tivas durante um período de cerca de dez anos. As tia-zolidinodionas podem ocasionar aumento de peso após ad-ministração crônica (Plosker e Faulds, vide supra) e atroglitazona tem sido associada com a ocorrência de sé-ria disfunção hepática.
Desta forma, existe uma necessidade signi-ficativa e crescente para drogas antidiabéticas que se-jam dotadas de novos mecanismos de ação, evitando dessemodo efeitos colaterais produzidos pelas terapias cô-nhecidas. O hormônio somatostatin (SST) é produzidoprincipalmente no trato intestinal e no pâncreas. Alémdisso, ele funciona como um neurotransmissor. O hormô-nio é envolvido através de seus receptores na regulagemde vários outros hormônios e em imuno-regulagem. Emparticular, o SST elimina a secreção de insulina pelascélulas β pancreáticas e a secreção de peptídeo 1 talcomo glucagon (GLP-I) pelas células L. O GLP-1, porsua vez, é um dos estimuladores mais potentes de produ-ção e secreção de insulina e é um fator trófico para ascélulas β. As células β e L expressam o subtipo 5 re-ceptor de SST (SSTR5) e agonizante este receptor supri-me a secreção de insulina e GLP-I em seres humanos e emmodelos de animais (por exemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.C. Chen, Χ. Hou, C. W. Woon, Μ. Culler, J. Ε. Taylor,
D. Η. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipe-leers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol., 1999, 57,1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, Τ. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Bruni-cardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldo-van, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo, F. C. Bruni-cardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T.A. Tirone, M. A.Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C.Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; Μ. Z. Strowski,M. Kõhler, Η. Y. Chen, Μ. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szal-kowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer,A. D. Blake, Β. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol. Endoeri-nol. 2003, 17, 93-106) .
Conseqüentemente, a antagonização do efei-to de SST conduzirá a concentrações de insulina deplasma mais elevadas. Em pacientes que sofrem de tole-rância a glicose prejudicada e NIDDM, uma concentraçãode insulina de plasma mais alta irá moderar a perigosahiperglicemia e, conseqüentemente, reduzir o risco dedano de tecido. Se esses antagonistas de SSTR5 foremsuficientemente seletivos sobre os outros quatro recep-tores de SST, pouca influência é esperada na secreçãodos outros hormônios. Particularmente, a seletividadesobre o subtipo 2 receptor de SST evita influências nasecreção de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy, S. EfendicDiabetes 2003, 52, 1176-1181; Μ. Z. Strowski, R. M.Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endocrinology2000, 141, 111-117). Vantajoso sobre terapias estabe-lecidas é o duplo mecanismo de ação para aumentar a se-creção de insulina: diretamente nas células β pancreá-ticas e indiretamente através de liberação de GLP-I apartir de células L. Adicionalmente, camundongos der-rubados por SSTR5 demonstraram sensibilidade a insulinamais alta do que as ninhadas (Strowski, Kohler et al,vide supra). Conseqüentemente, antagonistas de SSTR5poderão ter o potencial de influenciar beneficamente aresistência a insulina em pacientes com NIDDM. Em re-sumo, espera-se que os antagonistas de SSTR5 influenci-em beneficamente a NIDDM, a tolerância a glicose preju-dicada e glicose de jejum subjacente, bem como as com-plicações de diabetes mellitus prolongada, insuficien-temente controlada.
0 GLP-I é conhecido como um regulador en-dógeno de ingestão de alimento redutor de apetite, talcomo ilustrado em animais de laboratório, voluntáriossaudáveis e pacientes com NIDDM (E. Nãslund, B. Barke-ling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst,S. Rõssner, Ρ. M. Hellstrõm Int. J. Obes. 1999, 23,304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Gõke, J. Drewe, P. Hilde-brand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D.Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwil-ler, J. Drewe, B. Gõke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. La-reida, C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. 0'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, Μ. M.Heath, Ρ. D. Lambert, J. Ρ. Wilding, D. M. Smith, M. A.Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin.Invest. 1998, 101, 515-520; Μ. B. Toft-Nielsen, S.Madsbad, J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143); desta maneira, GLP-I elevado também neutralizaráobesidade, uma condição típica que se encontra associa-da com a NIDDM e que conduz à mesma. Conseqüentemente,os antagonistas de SSTR5 também podem ser de utilidadepara a prevenção e tratamento de obesidade.
GLP-I é co-segregado com GLP-2 que é, con-seqüentemente, também regulado por SST através de SSTR5(L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, Ρ. N.J0rgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, ElOlO-1018). 0 GLP-2 é enterotrófico e benéfico em pacientescom más-absorções de certas origens, tais como síndromede intestino curto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Do-mest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; Κ. V.Haderslev, Ρ. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S.Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, Ρ. B.Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398;Ρ. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724).
Além disso, existe uma crescente evidênciapara o desempenho de SST em células imunes e expressãode SSTR5 em T lymphocytes ativados (T. Talme, J.Ivanoff, M. Hágglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff,K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79;D. Ferone, Ρ. Μ. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A.Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J.Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. E. Gham-rawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20,305-311). Conseqüentemente, os antagonistas de SSTR5também puderam mostrar ser valiosos no tratamento deenfermidades caracterizadas por um sistema imune per-turbado, tal como enfermidade inflamatória do intestino.
Constitui portanto um objetivo da presenteinvenção proporcionar antagonistas de SSTR5 seletivos,diretamente atuante. Esses antagonistas são de utili-dade como substâncias terapeuticamente ativas, com par-ticularidade no tratamento e/ou prevenção de enfermida-des que estão associadas com a modulação de receptoresSST de subtipo 5.
Na presente descrição o termo "alquila",individualmente ou em combinação com outros grupos, re-fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu-rado monovalente de cadeia ramificada ou normal de um avinte átomos de carbono, de preferência de um a dezes-seis átomos de carbono, com maior preferência de um adez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "Ci_7-alquila", individualmente ou em combinação, signifiesum grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi-cada com de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente umgrupo de alquila normal ou de cadeia ramificada com de1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de Ci-7 al-quila de cadeia normal e ramificada são metil, etil,propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen-tilos isoméricos, os hexilos isoméricos e os heptilosisoméricos, preferentemente metil e etil e de maiorpreferência os grupos especificamente exemplificadosneste contexto.
O termo "alquileno inferior" ou "C1-7-alquileno", individualmente ou em combinação, significaum radical de hidrocarbila alifático saturado, bivalen-te, de cadeia normal ou cadeia ramificada de 1 a 7 áto-mos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de car-bono, com maior preferência 1 a 3 átomos de carbono.Ci-7-Alquilenos incluem os grupos (CH2)n com η sendo de1 a 7, mas também grupos de cadeia ramificada tais como-C(CH2)2-.
O termo "cicloalquila" ou "C3_7-ciclo-alquila" indica um grupo carbociclico saturado quecontém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopro-pil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' -O-, em que R' é alquila. 0 termo "alcoxila inferior"ou x,Ci-7-alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado apresentado anteriormente. Exemplos degrupos de alcoxila inferior são, por exemplo, metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e tert-butóxi, preferentemente metóxi e etóxi e<table><table>
com maior preferência os grupos especificamente exem-plificados neste contexto.
O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendopreferidos.
O termo "halogênioalquila inferior" ou"halogênio-Ci-7-alquila" refere-se a grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciaflúor. Entre os grupos de alquila inferior halogenadospreferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil,fluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil e cloro-metil, com trifluorometil e 2-fluoroetil sendo especi-almente preferidos.
O termo "halogênio-alcoxila inferior" ou"halogênio-Ci-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alco-xila inferior tais como definidos anteriormente em quepelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al-coxila inferior é substituído por um átomo de halogê-nio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior prefe-rência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior ha-logenados preferidos estão trifluorometoxi, difluorome-toxi, fluorometoxi e clorometoxi, com o trifluorometoxisendo especialmente preferido.
O termo "alquilsulfonil" refere-se ao gru-po R'—SO2—, em que R' é alquila. 0 termo "alquilsulfo-nil inferior" ou "Ci_7-alquilsulf onil" refere-se ao gru-po R'-SO2-, em que R' é alquila inferior. Exemplos degrupos de alquilsulfonil inferior são, por exemplo, me-tilsulfonil ou etilsulfonil.
O termo "alquila inferior-sulfonil-alcoxila" ou "Ci-7-alquilsulfonil-Ci-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxila inferior, tais como definidosanteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hi-drogênio do grupo de alcoxila inferior é substituídopor um grupo de alquilsulfonil inferior, tal como defi-nido anteriormente. Um grupo de alquilsulfonil-alcoxila inferior preferido é metilsulfonilmetoxila.
O termo "C3-7-cicloalquila-Ci-7-alcoxila"refere-se a grupos de alcoxila inferior tais como defi-nidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos dehidrogênio do grupo de alcoxila inferior grupo é subs-tituído por um grupo de cicloalquila tal como definidoanteriormente.
O termo "alquilamino" ou "Ci_7-alquilamino"refere-se ao grupo -NHR', em que R' é alquila inferiore o termo "alquila inferior" tem o significado apresen-tado anteriormente. Um grupo de alquilamino preferidoé metilamino.
O termo "dialquilamino" ou "di-Ci-7-alquilamino" refere-se ao grupo -NR'R", em que R' e R"são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado apreseentado anteriormente. Um grupo dedialquilaminopreferido é dimetilamino.O termo "cicloalquilamino" ou "C3-7-cicloalquilamino" refere-se ao grupo -NHR", em que R" éum grupo de cicloalquila tal como definido anteriormen-te. Um grupo de cicloalquilamino preferido é ciclopro-pilamino.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi-droxila-Ci-7-alquila" refere-se a grupos de alquila in-ferior tais como definidos anteriormente, em que um dosátomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior ésubstituído por um grupo de hidroxila. Os grupos dehidroxialquila preferidos são compreendidos por hidro-ximetil e 2-hidroxietil.
O termo "hidroxialcoxila inferior" ou "hi-droxi-C2-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxila in-ferior, tais como definidos anteriormente (entretanto,dotados de pelo menos 2 átomos de carbono) em que umdos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxila inferiorgrupo é substituído por um grupo hidroxila.
O termo "diidroxi-C3_7-alcoxila" refere-sea grupos de alcoxila inferior tais como definidos ante-riormente (entretanto, tendo pelo menos 3 átomos decarbono) em que dois átomos de hidrogênio em átomos decarbono diferentes do grupo de alcoxila inferior sãosubstituídos por grupos hidroxila. Um grupo de dihi-droxialcoxila preferido é 2,3-diidroxipropoxi.
O termo "Ci-7-alcoxila-C2-7-alcoxila" refe-re-se a grupos de alcoxila inferior, tais como defini-dos anteriormente (entretanto, sendo dotado de pelo me-nos 2 átomos de carbono) em que pelo menos um dos áto-mos de hidrogênio do grupo de alcoxila inferior é subs-tituído por um grupo de alcoxila inferior, tal como de-finido anteriormente.
0 termo "Ci-7-alkoxy-hidroxi-C3-7-alkoxy"refere-se to refere-se to alcoxila inferior grupos taiscomo definidos anteriormente (entretanto, having at Ie-ast 3 átomos de carbono) em que one of the átomos dehidrogênio of the alcoxila inferior grupo é substituídopor a alcoxila inferior grupo tais como definidos ante-riormente e a hydrogen atom bound to another carbon a-tom of the alkoxy grupo é substituído por a hidroxigrupo.
O termo "ciano-Ci_7-alcoxila" refere-se agrupos de alcoxila inferior, tais como definidos ante-riormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogê-nio do grupo de alcoxila inferior é substituído por umgrupo ciano. Um grupo de cianoalcoxila preferido é ci-anometoxila.
0 termo "tetrazolil-Ci_7-alcoxila" refere-se a um grupo de alcoxila inferior tal como definidoanteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hi-drogênio do grupo de alcoxila inferior é substituídopor um grupo de tetrazolil.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico, e ácidos orgâni-cos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malei-co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína eassemelhados. Adicionalmente, estes sais podem serpreparados a partir da adição de uma base inorgânica oude uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados deuma base inorgânica incluem, sendo que não se fica li-mitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio,amônio, cálcio, magnésio e assemelhados. Os sais deri-vados de bases orgânicas ibncluem, sendo que não sefica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias,secundárias e terceiárias, aminas substituídas incluin-do as aminas substituídas que se apresentam naturalmen-te, aminas cíclicas e resinas permutadoras de íons bá-sicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetila-mina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etano-lamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina,polimina e assemelhadas. 0 composto da fórmula I tam-bém pode estar presente na forma de zuiterions. Saisfarmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidosde compsotos da fórmula I compreendem os sais de clori-drato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação podeser realizada no decorrer do processo de manufatura oupoderá ter lugar, por exemplo, como uma conseqüênciadas propriedades higroscópicas de um composto da fórmu-la I inicialmente anidrico (hidratação). 0 termo saisfarmaceuticamente aceitáveis inclui igualmente os sol-vatos fisiologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos que são dotadosde fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem nasua natureza ou na seqüência de ligação dos seus átomosou na disposição de seus átomos no espaço. Isômerosque diferem na disposição dos seus átomos no espaço sãochamados de "estereoisômeros". Estereoisômeros que nãosão imagens reflexas uns dos outros são chamados de"diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são IMA-Gens reflexas não-superpostas são chamados de "enantiô-meros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo decarbono ligado a quatro substituintes não-idênticos échamado um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-seà fórmula geral I<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste deetil, 2-fluoroetil, isopropil e isobutil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila,
hidroxila, Ci-7-alcoxila,
C3-7-cicloalquila, -0-C3_7-cicloalquila,
halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,
-C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila,
-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci-7-alquila,
amino,
fenil,
fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste dehalogênio, halogênio-Ci-7-alquila e halogênio-
Ci-7-alcoxila,
piridil, imidazolil, triazolil e pirrolil;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alcoxila, amino,
-NH-C(O)-R8, em que R8 é Ci-7-alquila,-0-benzil e -0-tetraidropiranil;
ou R2 e R3 são ligados um ao outro para formarem umanel em conjunto com os átomos de carbono aosquais eles estão vinculados e R2 e R3 em conjuntosão -CH=CH-NH-;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, piridil e pirimidil;
R5 e R5' independentemente um do outro são selecionadosa partir de hidrogênio ou metil;
A é selecionado a partir do grupo que consiste defenil;
fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alquilsulfonil, -0-Ci_7-alqui lsulfonil,Ci-7-alquilsulfonil-C2-7-alcoxila, hidroxila, C1-7-alcoxila,
-0-C3_7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila-Ci_7-alcoxila, hidroxila-Ci-7-alquila,hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-C2-7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-hidroxila-C3-7-alcoxila, Ci_7-alqui lamino, di-Ci_7-alquilamino,amino-C2-7-alcoxila, amino-Ci-7-alquila,
-C(O)NR10R11, -Ci_7-alquileno-C (0) NR10R11, -0-Cx_7-alquileno-C (0) NR10R11,
-C(O)OR10, -Ci_7-alquileno-C (0) OR10, -0-Ci_7-alquileno-C (0) OR10,halogênio, ciano, halogênio-Ci_7-alquila, halogê-
nio-Ci_7-alcoxila, ciano-Ci_7-alcoxila,fluorofenil, piridil, tetrazolil e tetrazolil-Ci_7-alcoxila;1,3-benzodioxolil;naftil;pirimidinil ;piridil;
piridil substituído por um ou dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi_7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, C1-7-alquilamino,
di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogê-nio, ciano,
morfolinil, imidazolil, e-NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3-7-cicloalquila, eindolil;
R10 e R11 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo compostos da fórmula I preferidosde acordo com a presente invenção são aqueles, em que Aé fenilo ou
fenilo substituído por de um a três substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci-7-alquilsulfonil, -O-Ci-7-alquilsulf onil,
Ci_7-alquilsulfonil-C2-7-alcoxila, hidroxila, C1-7-alcoxila,
-0-C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila-Ci-7-alcoxila, hi-droxi-Ci-7-alquila,hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-C2-7-alcoxila,
Ci-7-alcoxila-hidroxila-C3_7-alcoxila, Ci-7-alquilamino,di-Ci-7-alqui lamino,
amino-C2-7-alcoxila, amino-Ci_7-alquila,
-C(O)NR10R11, -Ci-7-alquileno-C (O)NR10R11, -O-C1-7-alquileno-C (0) NR10R11,
-C(O)OR10, -Ci-7-alquileno-C (O)OR10, -0-Ci_7-alquileno-C (0) OR10,
halogênio, ciano, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci-7-alcoxila,
fluorofenil, piridil, tetrazolil e tetrazolil-Ci_7-alcoxila.
Os compostos da fórmula I de maior prefe-rência da presente invenção são aqueles em que A é fe-nilo ou fenilo substituído por de um a três substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquilsulfoniil, Ci_7-alcoxila, Ci_7-alquila, C1-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, -C(O)NH2 e halogênio.
Especialmente preferidos são ainda aquelescompostos da fórmula I, em que A é fenilo substituídopor de um a três substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de
Ci-7-alquila, Ci-7-alquilsulfonil, Ci-7-alcoxila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci-7-alquilamino,di-Ci-7-alquilamino, hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,
-0-Ci-7-alquileno-C (0) NR10R11, -C(O)OR10, halogênio, cia-no, halogênio-Ci-7-alquila,
halogênio-Ci-7-alcoxila e ciano-Ci_7-alcoxila.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I de acordo com a invenção, em que A é fenilosubstituído por de um a três substituintes selecionadosa partir do grupo que consiste de Ci-7-alquilsulfonil,Ci-7-alcoxila, Ci-7-alquila, Ci-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, -C(O)NH2 e halogênio, com aqueles compos-tos da fórmula I, em que A é fenilo substituído por Ci-7-alquilsulfonil ou Ci-7-alquila, sendo especialmentepreferidos.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a invenção em que A é selecio-nado a partir do grupo que consiste de1,3-benzodioxolil;
naftil;pirimidil;piridil;
piridil substituído por um ou dois substituintes se-lecionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, Ci-7-alquilamino,di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogê-nio, ciano,
morfolinil, imidazolil, e-NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3_7-cicloalquila, eindolil.
Especialmente preferidos são aqueles com-postos da fórmula I de acordo com a invenção, em que Aé piridil ou piridil substituído por um ou dois substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, Ci-7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogênio, cia-no, morfolinil, imidazolil, e -NH-C(O)-R9, em que R9 éCi-7-alquila ou C3_7-cicloalquila, sendo especialmentepreferidos aqueles compostos em que A é piridil substi-tuído por um ou dois substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, amino, C1-7-alquilamino, ciano e halogênio.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que A é piridil ou piridil substituídopor um ou dois substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino,Ci-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, morfolinil, imida-zolil, e -NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3-7-cicloalquila, sendo especialmente preferidos aquelescompostos da fórmula I em que A é piridil substituídopor Ci-7-alquila.
Além disso, são preferidos aueles compos-tos da fórmula I de acordo com the presente invenção emque R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila, C3-7-cicloalquila, -0-C3_7-cicloalquila, halogênio, halogê-nio-Ci-7-alquila,
-C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci-7-alquila,amino, piridil, imidazolil, triazolil e pirrolil.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I, em que R2 é selecionado a partir do grupoque consiste de of Ci-7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila,
-O-C3-T-cicloa Iqui la,halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci_7-alquila,amino e pirrolil.
De maior preferência são os compostos dafórmula I, em que R2 é selecionado a partir de Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila e halogênio.
Também de maior preferência são os compos-tos da fórmula I, em que R2 é imidazolil ou pirrolil.
Além disso, são igualmente preferidos oscompostos da fórmula I em que R2 é fenilo ou fenilosubstituído por de um a três substituintes selecionadosa partir do grupo que consiste de halogênio, halogênio-Ci-7-alquila e halogênio-Ci_7-alcoxila, sendo de maiorpreferência aqueles compostos da fórmula I em que R2 éfenilo substituído por de um a três substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste de halogênio,halogênio-Ci_7-alquila e halogênio-Ci-7-alcoxila.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I de acordo com a invenção, em que R3 e R4 sãohidrogênio.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I em que R3 é Ci_7-alcoxila ou-O-tetraidropiranil.
Um outro grupo de compostos da fórmula Ipreferidos compreende aqueles em que R4 é piridil oupirimidil. Dentro deste grupo são- preferidos os compo-tos da fórmula I em que R3 é hidrogênio.
Compostos preferidos da fórmula I de acor-do com a invenção são ainda aqueles em que R5 e R5' sãohidrogênio.
Além disto, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com the presente invenção em que R1é etil.
Além disso são preferidos os compostos dafórmula I, em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste deetil, isopropil e isobutil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste deof hidrogênio, Ci_7-alquila,hidroxila, Ci_7-alcoxila,-0-C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci_7-alquila,amino e pirrolil;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alcoxila, amino,-NH-C(O)-R8, em que R8 é Ci_7-alquila, e-O-tetraidropiranil;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, piridil e pirimidil;R5 e R5' independentemente um do outro são selecionadosa partir de hidrogênio ou metil;
A é selecionado a partir do grupo que consiste defenilo;
fenilo substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquilsulfonil, Ci-7-alcoxila, Ci-7-alquila,
Ci-7-alquilamino,
di-Ci-7-alquilamino, -C(O)NH2 e halogênio;
1,3-benzodioxolil;
naftil;
piridil;
piridil substituído por um ou dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, C1-7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, morfolinil,imidazolil, e
-NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3-7-cicloalquila; e
indolil;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro deste grupo, são preferidos os com-postos da fórmula I da presente invenção em que R2 éselecionado a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, hidroxi, Ci_7~alcoxila,-0-C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci_7-alquila,amino e pirrolil.
De maior preferência neste grupo são aque-les compostos da fórmula I, em que R2 é selecionado apartir de Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila e halogênio, sendoespecialmente preferidos aqueles compostos em que R2 éhalogênio, especialmente cloro, sendo de maior prefe-rência.
Especialmente preferidos são também oscompostos da fórmula I de acordo com a invenção, em queR2 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, hidroxila, Ci_7-alcoxila,
-0-C3_7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila,-C(O)OR6, -NH-C(O)-R7, amino e pirrolil, e em que R3 eR4 são hidrogênio.
Exemplos de compostos preferidos da fórmu-la I são os seguintes:
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-imidazol-l-il-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amida de á-cido lH-indol-4-carboxilico,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metanesulfonilbenzamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-dimetilamino-nicotinamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-isoftalimida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-benzamida,[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amida de á-cido lH-indol-7-carboxílico,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-A-isopropil-benzamida,
4-tert-butil-2\T- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-il]-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-etil-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metoxi-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-metil-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-cloro-benzamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2-metil-benzamida,
N- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-il] -2,5-dimetil-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-metoxi-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2,4-dimetil-benzamida,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amida deácido naftaleno-l-carboxilico,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-dimetilamino-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-metil-benzamida,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amida de á-cido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2,3-dimetoxi-benzamida,
6-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida,
5-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida,N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-{1-[3-etoxi-5-(tetraidro-piran-4-il-oxi)-benzil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(5-amino-3-etoxi-4-iodo-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida,
N- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-il] -5-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida,
5-acetilamino-W- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridine-4-il-)piperidin-4-il-benzil]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
rac-N- {1-[1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il] -etil}-5-metil-nicotinamida,
metil éster de ácido N- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-isoftalâmico,
ácido N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-isoftalâmico,
etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiônico,
etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiônico,
etil éster de ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenoxi}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiônico,ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiônico,
ácido 2—{3—[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiônico,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amidade ácido pirimidina-5-carboxílico,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-de ácido amida pirimidina-5-carboxilico,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida deácido pirimidina-5-carboxílico,
[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amida deácido pirimidina-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
metil éster de ácido 2-{4-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
metil éster de ácido 2-{4-[ 1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
etil éster de ácido 2—{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
etil éster de ácido 2—{3—[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiônico,
3-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
3-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
3-[1-(2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanos-sulfônico,
3-{1-[4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzil]-piperidin-4-ilcarbamoil}-fenil éster de ácido metanossulfônico,
3-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
3-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
6-amino-W- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N- [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
6-amino-iV- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-W- {1-[4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzil]-piperidin-4-il}-nicotinamida,N-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida,
N-[1-(2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-amino-W-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metil-benzil]-piperidin-4-il}-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(2-benziloxi-6-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
β-amino-N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
3-[1-(4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
N-[1-(4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N- [1-(4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
3-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico,
3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanos-sulfônico,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
3-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
N-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-i\7- [1- (3-etoxi-4-metil-benzil) -piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
3-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico,
6-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-N- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-iV- [1- (2-etoxi-4 1 -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-fl-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,N- [1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico,
ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico,
ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico,
metil éster de ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenil}-2-metil-propiônico,
ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,
6-dimetilamino-W- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-dimetilamino-N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N-[1-(3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
3-[1-(3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico,
metil éster de ácido N- [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
metil éster de ácido N- [1- (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
metil éster de ácido N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
ácido N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,
e-cloro-W- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-cloro-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-cloro-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-cloro-W- [1-(2-etoxi-4 *-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-cloro-iV- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
N-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-amino-W- [1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4—11]-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
6-amino-2V- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
metil éster de ácido 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-butírico,
metil éster de ácido 4 — {3—[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirico,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,
N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,
ácido 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-butirico,
ácido 4 — {3—[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-butirico,
rac-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,
rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,
6-amino-A7- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
3-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico,
N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
6-amino-iV- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-β-ίε opropil amino-ni cot inamida,
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanesulfonil-benzamide
6-ciclopropilamino-Z\7- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-ciclopropilamino-.lv- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-ciclopropilamino-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-ciclopropilamino-W- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
6-ciclopropilamino-W- [1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
N- [1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,
6-ciclopropilamino-W- [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,
6-ciclopropilamino-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il] -3, 5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3, 5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3, 5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis- (2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroximeti1-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzoyl)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,
6-cloro-N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-cloro-N- [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
3-ciclopropil-W- [1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
3-ciclopropil-N- [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
3-ciclopropil-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
3-ciclopropil-N- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
6-cloro-N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida,
[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amidade ácido 41-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,
[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico,
[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amida deácido 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,
[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida deácido 41-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico,
metil éster de ácido N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
metil éster de ácido N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isof talâmico,
ácido N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,
ácido N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,
N-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
3-cianometoxi-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida,
3-cianometoxi-N- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
rac-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,
rac-W-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,
3-carbamoilmetoxi-W- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
3-carbamoilmetoxi-N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
3-carbamoilmetoxi-A7- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
6-ciano-W- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-ciano-5-metil-nicotinamida,
6-ciano-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-cloro-W- [1-(2,6-dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,
N-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,
3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenil ester de ácido metanossul-fônico,
3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenil ester de ácido metanossul-fônico,
3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenil ester de ácidometanossulfônico,
etil éster de ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,
etil éster de ácido {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,
ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,
ácido {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I particularmentepreferidos da presente invenção são os seguintes:
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-me tanossulfonibenzamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,
N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,
6-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida,
N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-{1-[3-etoxi-5-(tetraidro-piran-4-il-oxi)-benzi1]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,
AJ- [1- (3-etoxi-4-metil-benzil) piperidin-4-il] - 5-metil-nicotinamida,
N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N- [1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridine-4-il-)piperidin-4-il-benzil]-5-metil-nicotinamida
N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-benzil)pi-peridin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos de fórmula I da presente invent-ção de maior preferência são os seguintes:
N-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
N-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico,
N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
6-amino-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,
N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,
ácido N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
ácido N- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,
N-[1-(2,6-dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
3-cianometoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,rac-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,
3-carbamoilmetoxi-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,
6-ciano-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,
ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a-ceitáveis dos compostos da fórmula I constituem indivi-dualmente concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um oumais átomos de carbono assimétricos e podem existir naforma de enantiômeros opticamente puros, misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas deracematos diastereoisoméricos. As formas opticamenteativas podem ser obtidas, por exemplo, por resoluçãodos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografiaassimétrica (cromatografia com adsorvente ou eluentequiral). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmulageneral I nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivados que são capa-zes de conversão de volta ao composto de origem in vi-vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli-camente instáveis, que são capazes de produzir os com-postos de origem da fórmula geral I in vivo encontram-se igualmente dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con-siste no processo para a manufatura dos compostos dafórmula I tais como definidos anteriormente, processoesse que compreende:
a) fazer reagir um composto da fórmula geral
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que A é tal como definido anteriormente nestecontexto,
com um aldeido da fórmula
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos ante-riormente neste contexto,
pelo emprego de um agente de redução para obter um com-posto da fórmula<formula>formula see original document page 56</formula>
em que R5 e R5' são hidrogênio, e, se desejado, conver-ter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamenteaceitável, ou, alternativamente,
b) fazer reagir um composto da fórmula geral
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que A é tal como definido anteriormente nestecontexto,
com um halogeneto alquila da fórmula
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que R1 até R5 e R5' são tais como definidos ante-riormente neste contexto e Hal é halogênio,com a adição de uma base adequada para se obter um com-posto da fórmula
<formula>formula see original document page 56</formula>e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável, ou, alternativamente,
c) acoplar uma amina da fórmula geral
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que R1 a R5 e R5' são tais como definidos anteri-ormente neste contexto,
com um ácido carboxilico da fórmula
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que A é tal como definido anteriormente nestecontexto,
pelo emprego de um agente de acoplamento adequado dafórmula
<formula>formula see original document page 57</formula>
e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável, ou, alternativamente,
d) acoplar uma amina da fórmula geral<formula>formula see original document page 58</formula>
em que R1 a R5 e R5' são tais como definidos anteri-ormente neste contexto,com um cloreto de ácido da fórmula
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que A é tal como definido anteriormente nestecontexto,
com a adição de uma base adequada para se obter um com-postos da fórmula
<formula>formula see original document page 58</formula>
e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável.
A invenção refere-se ainda aos compostosda fórmula I tal como definida anteriormente, quandomanufaturados de acordo com um processo tal como defi-nido anteriormente.
Preferentemente, agentes redutores adequa-dos são selecionados a partir do grupo que consiste decomplexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 e NaCNBH3. A rea-ção pode ser realizada sob condições ácidas medianteutilização de um ácido tal como ácido acético ou ácidofórmico ou um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4,ZnCl2) ou sob condições básicas (nenhum aditivo) em umsolvente adequado, tais como diclorometano, dicloroeta-no, isopropanol ou etanol (ou misturas dos mesmos) sobtemperatura ambiente ou temperaturas elevadas utilizan-do-se aquecimento convencional ou aquecimento por irra-diação de microondas.
Bases adequadas são preferentemente, sele-cionadas a partir do grupo que consiste de bases de a-minas terciárias tais como trietilamina (Et3N) , dietilisopropilamina (IPrNEt2) e diisopropil etil amina (DI-PEA) e bases inorgânicas tais como carbonato de potás-sio (K2CO3).
Agentes de acoplamento adequados para areação de ácidos carboxilicos com aminas são NrN'-carbonildiimidazol (CDI), Nr W-dicicloexilcarbodiimida(DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotri-azol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzo-triazol-l-il-NrNrN',N'-tetrametil-urônio (TBTU) , (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfônio-hexafluorofosfato(BOP) e assemelhados. Agentes de acoplamento preferi-dos são selecionados a partir do Grupo que consiste decloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDCI), NrNf-Carbonil-diimidazol (CDI) e (ben-zotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfônio-hexa-fluorofosfato (BOP).
Tal como descrito anteriormente, os com-postos da fórmula (I) da presente invenção podem serusados como medicamentos para o tratamento e/ou preven-ção de enfermidades que estão associadas com a modula-ção de receptores SST de subtipo 5.
"Enfermidades que estão associadas com amodulação de receptores SST de subtipo 5" são enfermi-dades tais como diabetes mellitus, particularmente dia-betes mellitus do tipo 2, glicose de período de jejumprejudicada, tolerância a glicose prejudicada, compli-cações diabéticas micro- e macrovasculares, diabetesmellitus após-transplante em pacientes que têm diabetesmellitus do tipo 1, diabetes de gestação, obesidade,enfermidades inflamatórias do intestino, tais como do-ença de Crohn ou colite ulcerosa, distúrbios de motili-dade gastrintestinal, má-absorção, doenças de auto-imunização tais como artrite reumatóide, osteoartrite,psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiên-cias. Complicações diabéticas microvasculares incluemnefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopa-tia diabética, enquanto que complicações macrovascula-res associadas com diabetes conduzem a um risco aumen-tado de infarto do miocárdio, ataque e amputação demembros. Distúrbios de motilidade gastrintestinal in-cluem os distúrbios de motilidade gastrintestinal asso-ciados com motilidade reduzida (por exemplo, gastropa-rese, volvo, prisão de ventre).
Prefere-se o uso como medicamento para otratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, parti-cularmente de diabetes mellitus do tipo 2, glicose dejejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.
Portanto, a invenção também se refere acomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad-juvante farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como definidos anteriormente para o uso co-mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para o trata-mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa-das com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
Em uma outra concretização, a invenção re-fere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção deenfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores SST do subtipo 5, método esse que compreendeadministrar um composto da fórmula I a um ser humano oua um animal.
A invenção refere-se ainda ao uso de com-postos tais como definidos anteriormente para o trata-mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa-das com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos tais como definidos anteriormente Paraa preparação de medicamentos para o tratamento e/ouPrevenção de enfermidades que estão associadas com amodulação de receptores SST do subtipo 5.
Os compostos da fórmula I podem ser manu-faturados pelos métodos apresentados adiante, pelos mé-todos apresentados nos exemplos ou por meio de métodosanálogos. Condições de reação apropriadas para as eta-pas de reação individuais são conhecidas daquele versa-do na técnica. Os materiais de partida são ou encon-trados disponíveis comercialmente ou podem ser prepara-dos por meio de métodos análogos aos métodos expostosmais adiante, pelos métodos descritos nas referênciascitadas no texto ou nos exemplos, ou por meio de méto-dos conhecidos na técnica.
A síntese dos compostos da fórmula geralI, pode ser realizada de acordo com o esquema 1, esque-ma 2 ou esquema 3, respectivamente. Métodos para asíntese dos aldeídos intermediários encontram-se des-critos no esquema 4 e no esquema 5.
Uma forma adequadamente protegida de 4-amino-piperidina 1 (P significa grupo de proteção), porexemplo, protegida por benzil ou como tert-butil-, ouetil carbamato (vide Protective Groups in Organic Syn-thesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience 1999) pode serprimeiramente acoplada com um ácido carboxílico da fór-mula 2 (X = OH) pelo emprego de um agente de acoplamen-to adequado, tal como, por exemplo, cloridrato de 1—(3 —dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), NrNr-carbonildiimidazol (CDI) ou (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfônio-hexafluorofosfato (BOP) euma base adequada, por exemplo, N,2\7-diisopropil-etilamina (DIPEA), tipicamente em um solvente tal comodimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), dicloroe-tano (DCE), ou tetraidrofurano (THF) sob temperaturaambiente ou temperatura elevada. Alternativamente, a4-amino-piperidina protegida 1 pode ser acoplada com umcloreto de ácido da fórmula 2 (X = Cl) pelo emprego deuma base de amina terciária adequada, tal como, por e-xemplo, Et3N, iPrNEt2 ou DIPEA em DCM, DCE ou DMF sobtemperatura ambiente ou de banho de gelo para propor-cionar a amida 3 (esquema 1, etapa a). O grupo de pro-teção pode ser então removido (etapa b) por, na depen-dência do grupo usado, por exemplo, hidrogenação ouTratamento com ácido (vide Protective Groups in OrganicSynthesis retro) . A amina II liberada pode ser entãoalquilada (etapa c):
1. por reação com um aldeido III sob condiçõesde aminação redutora (empregando um agente re-dutor adequado, tal como complexo py-BH3, Na-BH(OAc)3, NaCNBH3 sob condições ácidas (por e-xemplo, ácido acético ou Ti(iPrO)4 ou ZnCl2 comoaditivo) ou sob condições básicas (nenhum adi-tivo) em um solvente tal como diclorometano(DCM), DCE, etanol, isopropanol ou misturas dosmesmos sob temperatura ambiente ou elevada, ou
2. por alquilação direta com halogenetos de al-quila IV em solventes tais como DMF ou DCE sobtemperatura ambiente ou elevada na presença deuma base de amina terciária adequada (por exem-plo, Et3N, iPrNEt2) ou base inorgânica (por exemplo, K2CO3).
No caso da metade aromática A ser substi-tuída por uma função de éster, esta última pode sersubseqüentemente saponificada por meio de métodos am-plamente conhecidos na técnica para liberar o ácidocarboxílico livre que pode formar um íon anfótero emconjunto com a função amino terciária presente na meta-de de piperidina.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 64</formula>
Alternativamente, a seqüência de reaçãopode ser executada em ordem inversa de acordo com o es-quema 2, a saber: primeiro executar a alquilação (talcomo descrita anteriormente) com o grupo amino secundá-rio de uma 4-amino piperidina adequadamente protegida(etapa a) , por exemplo, utilizando-se um grupo de pro-teção de tert-butilcarbamato (vide Grupos de Proteçãona Síntese Orgânica retro). Remoção subseqüente dogrupo de proteção (etapa b) e acoplamento da amina li-berada V com um ácido càrboxilico VI ou um cloreto [a-cido VII tal como descrito anteriormente proporciona oscompostos desejados I (etapa c) .
Esquema 2
<formula>formula see original document page 65</formula>
Amidas hidroxi-substituídas 8 (esquema 3)reagem com halogenetos, mesilatos, tosilatos ou alcoóisadequados transformados em qualquer outro grupo reti-rante adequado em um solvente polar, tal como NfN-dimetilformamida ou acetona e uma base adequada (porexemplo, Cs2CC>3, K2CO3) sob temperatura ambiente ou ele-vada, por reação Mitsunobu com alcoóis ativados por umamistura de trifenilfosfina e dietil- ou di-tert-butil-azodicarboxilato, ou por reações de alquilação análogasdando compostos de amida modificados 9 (etapa a) . Atransformação dos compostos 9 (esquema 3) em compostosI-B pode ser realizada em perfeita analogia àquela doscompostos 3 (esquema 1) para os compostos I. Os com-postos I-B (esquema 3) que contêm uma fincão éster nosubstituinte de éter R13O podem ser usados como tais oupodem ser opcionalmente saponifiçados, por exemplo, u-tilizando hidróxido de litio em um solvente tal comotetraidrofurano/água para proporcionar os compostos I-Cque são portadores de uma função ácida no substituintede éter R14O.Esquema 3
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Os participes de aldeído requeridos IIIsão ou encontrados disponíveis comercialmente ou podemser obtidos por alquilação (esquema 4, etapa a) dos al-deídos fenólicos 11 com halogenetos de alquila, mesila-tos de alquila ou tosilatos de alquila em um solventepolar, por exemplo, DMF, e uma base adequada, por exem-plo, CS2CO3, K2CO3, sob temperatura ambiente ou elevada,ou por uma reação de Mitsonobu com alcoóis ativados poruma mistura de trifenilfosfina e dietil- ou di-tert-butil-azodicarboxilato, ou por alquilação análoga (eta-pa b) dos ésteres (ou ácidos) carboxílicos fenólicos12. No último caso, a redução dos ésteres 13 por umagente de redução adequado, por exemplo, hidreto de di-isobutil-alumínio ou LiAlH4 sob temperaturas entre -78°C e a temperatura ambiente em um solvente tal comoTHF proporcionará os alcoóis 14 (etapa c). Estes podemser então oxidados para os aldeidos III, preferentemen-te, com MnO2 como oxidante em in DCH (etapa d).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 68</formula>Os ácidos 4-halogênio substituídos 15 sãoconhecidos ou podem ser preparados por meio de métodosamplamente conhecidos na técnica. Alquilação dupla,redução e oxidação subseqüente tais como descritas noesquema 4 proporcionam aldeídos 4-halogênio substituí-dos 18 (esquema 5, etapas a, b e c) .
Esquema 5
<formula>formula see original document page 69</formula>Os aldeidos 4-fluoro 18 (Hal=F) reagem comimidazol ou triazol em solventes tais como dimetilsul-fóxido (DMSO) ou dimetilformamida (DMF) na presença deuma base tal como carbonato de potássio ou sódio sobtemperaturas elevadas para proporcionarem aldeidos IIIcom R2 representando uma metade de imidazol ou triazolligada por nitrogênio. Os aldeidos 4-iodo 18 (Hal=I)reagem com cicloalquila ou ácidos borônicos de arila napresença de catalisadores tais como (Ph3P)4Pd ouPd(OAc)2 / tricicloexilfosfina e uma base tal como K3PO4em solventes ou em misturas de solventes incluindo to-lueno, água, 1, 2-dimetoxietano ou DMF para proporcio-nar aldeidos III com R2 representando arila ou cicloal-quila (etapa d).
Procedimentos sintéticos adicionais encon-tram-se descritos de forma mais detalhada na parte ex-perimental.
Os testes seguintes foram realizados com afinalidade de se determinar a atividade dos compostosda fórmula (I).
Obteve-se uma linha de células CHO trans-fectadas de maneira estável com um plasmidio codifican-do o receptor de somatostatin do subtipo 5 humano (nu-mero de acesso D16827 no GenBank) a partir da Euroscre-en. As células foram cultivadas e usadas para ensaiosde ligação e funcionais.
Membranas destas células foram preparadaspor sonicação na presença de inibidores de protease ecentrifugação de fracionamento subseqüente. A concen-tração de proteínas na preparação de membranas foi de-terminada utilizando-se um kit comercial (BCA kit, Pi-erce, USA). As membranas foram armazenadas a -80°C atéserem usadas. Depois de descongelamento, as membranasforam diluídas em amortecedor de ensaio (50 mM TRIS-HClsob pH 7,4, 5 mM MgCl2 e 0,20% BSA (albumina de sorobovino)) e submetidas a homogeneização.
Para estudos de ligação, incubou-se 0,1 mlde suspensão de membranas, correspondente a cerca de 6χ IO"15 mol de receptor, durante 1 hora sob temperaturaambiente, com 0,05 de identificador rotulado nM 125I(11-Tyr somatostatin-14, Perkin-Elmer) e ou compostosde teste em concentrações variáveis ou, para a determi-nação de ligação não-específica, 0,001 mM de somatosta-tin-14 não-rotulada (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzer-land). A incubação foi sustada por filtragem atravésde filtros de fibra de vidro GF/B (Unifilter, Perkin-Elmer) e lavagem com amortecedor de lavagem refrigeradocom gelo (50 mM Tris-HCl sob pH 7,4). A radioatividadede ligação foi medida depois da aplicação de um cockta-il de cintilação (Microscint 40, Perkin-Elmer) e ex-pressa como desintegrações por minuto (dpm).
A concentração de receptor foi determinadaem uma experiência de saturação anterior onde uma quan-tidade arbitrária, fixa, de membranas foi incubada comuma gama de concentração de identificador rádio-rotulada. Isto permitiu avaliar o número total de lo-cais de ligação específicos por quantidade de proteína(isto é, Bmax), tipicamente entre 1 e 5 pmol/mg.
A concentração do composto de teste reque-rido para resultar em inibição semi-máxima de ligaçãodo identificador rádio-rotulado (IC50) foi avaliada apartir de um gráfico de concentração-contra-dpm. A a-finidade de ligação (Ki) foi calculada a partir da IC50pela aplicação da equação Cheng-Prussoff para locais deligação simples.
Para experiências funcionais, incubaram-se50'000 células em amortecedor Krebs Ringer HEPES (115mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,56 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 e 16 mM HEPES, ajustado para pH7,4) suplementado com 1 mM IBMX (3-isobutil-l-metil-xantin) e 0,1% BSA, então estimulado com 0, 004 mM deforskolin. Simultaneamente com forskolin, aplicaram-secompostos de teste em concentrações variáveis. As Cé-lulas foram então incubadas durante 20 minutos a 370C e5% CO2. Subseqüentemente, as células foram lisadas ecom a concentração medida por cAMP (monofosfato de ade-nosina cíclica) utilizando-se um kit comercial baseadoem fluorescência, de acordo com as instruções do fabri-cante (HitHunter cAMP, DiscoverX).
A concentração do composto de teste parainduzir um efeito semi-máximo (isto é, EC50) bem como aeficácia quando comparada a 0,15 nM de somatostatin-14foram determinados a partir de gráficos de concentra-ção-contra-fluorescência (unidades arbitrárias). Paraa determinação de antagonismo potencial, aplicou-se0,15 nM de somatostatin-14 em conjunto com os compostosde teste e a concentração dos compostos de teste parainverter de forma semi-máxima o efeito do somatostatin-14 (isto é, IC50) foi deduzida a partir de gráficos deconcentração-contra-fluorescência.
Os compostos da presente invenção exibemvalores Ki de 0,1 nM a 10 μΜ, preferentemente valoresKi de 1 nM a 500 nM, e com maior preferência de 0,1 nMaté 100 nM para o receptor de somatostatin subtipo 5humano. A tabela seguinte mostra valores medidos paracompostos selecionados de acordo com a presente inven-ção que são antagonistas conforme avaliados em experi-ências funcionais.
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me-dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma-cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó-pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatinadura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parente-ralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveisou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, naforma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula (I) e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis; em uma forma de administra-ção galênica, em conjunto com materiais carreadores só-lidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, iner-tes, não-tóxicos adequados e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorgânicos,mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti-lizados como materiais carreadores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais carreadores quesão adequados para soluções injetáveis compreendem, porexemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais carreadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidosou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos,glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro-genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóisgraxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri-vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesde dissimulação e antioxidantes usuais entram em consi-deração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cercade 1 até cerca de 100 mg. Na dependência da da dosagemé conveniente administrar a dosagem diariamente em vá-rias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula (I).
A presente invenção será mais bem expostapela referência aos exemplos ilustrativos seguintes.Entretanto, eles não deverão ser considerados em hipó-tese alguma como limitativos no seu escopo.
Exemplos
Abreviaturas
Ar = Argônio, Boc = tert-butiloxicarbonil, CDI = 1,2-carbonildiimidazol, CI = ionização química, DCE = di-cloroetano, DEAD = dietil éster de ácido diazenodicar-boxílico, DCM = diclorometano, DME = dimetil éter, DMF= dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, EDCI =cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida, EtOAc = etil acetato, EI = impacto eletrônico(ionização) , Hyflo = terra de infusão, Kieselguhr (au-xiliar de filtragem), ISP = pulverização iônica positi-va (modalidade), ISN = pulverização iônica negativa(modalidade) , MS = espectro de massa de eletrospray,NMR = ressonância magnética nuclear, P = grupo de pro-teção, py = piridina, THF = tetraidrofurano, TFA = á-cido trifluoroacético.
Exemplo 1N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-imidazol-l-il-nicotinamida
a) 4-Cloro-3-etoxi-benzaldeído
O composto do titulo foi preparado a par-tir de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzóico disponível co-mercialmente como se segue: ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzóico (3,0 g, 17 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml)e K2CO3 f4, 7 g, 34,0 mmol) e EtI (6,0 g, 38 mmol) foramadicionados e a mistura de reação aubmetida a agitaçãodurante 6 horas. A reação foi então diluída com água eextraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram seca-dos (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 3,6 g(rendimento 91%) de etil éster de ácido 4-cloro-3-etoxi-benzóico. O ester bruto foi então dissolvido emTHF (20 ml) e refrigerado para -78°C sob Ar. Hidretode di-isobutilalumínio (95 ml, IM em THF, 95 mmol) foientão lentamente adicvionado (15 min), o banho de re-frigeração removido na conclusão da adição e a reaçãodeixada atingir O0C (1 hora). A reação foi então re-frigerada para -78°C, o hidreto excedente foi resfriadobruscamente pela adição cuidadosa de IN HCl. A misturafoi levada para a temperatura ambiente, os orgânicosseparados e o aquoso extraído com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram secados (Na2SO4) e concentrados paraproporcionarem 2,9 g (100% rendimento) de álcool 4-cloro-3-etoxi-benzílico. Dissolveram-se 2,94 g (16mmol) do álcool bruto em DCM (15 ml) e adicionou-seMnO2 (5,5 g, 63 mmol). A reação foi aubmetida a agita-ção durante 16 horas, tempo esse depois do qual a rea-ção foi filtrada através de Hyflo e concentrada. O re-síduo foi purificado por croraatografia de coluna ins-tantânea (EtOAcrHeptano 1:4) para proporcionar 1,5 g(52% rendimento) do aldeído do título.
1H NMR (300 MHζ, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H ),4,19 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).
b) 1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina
Misturou-se 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído(l,4g, 7 mmol) com Jboc-4-amino-piperidina (1,3 g, 7 m-ml) e ácido acético (0,4 ml, 7 mmol) em DCM (15 ml), etriacetoxiboroidreto de sódio (1,8 g, 8 mmol). A rea-ção foi aubmetida a agitação durante 16 horas, tempoesse depois do qual a reação foi diluída com DCM, lava-da com NaHCO3 saturado, secada (Na2SO4) e concentradaproporcionando tert-butil éster de ácido [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-carbâmico (2,5g, 96%) quefoi usado diretamente na etapa seguinte. 0 produtobruto foi dissolvido em TFA (25 ml) e aubmetido a agi-tação durante 0,5 h, tempo esse depois do qual o TFAfoi removido sob vácuo, o resíduo redissolvido em DCM,lavado com NaHCO3 saturado, secado (Na2SO4) e concentra-do. Isto proporcionou o produto do título (1,8 g,quantitativo) na forma de um sólido amarelo.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1, 37-, 49 ( m, 5H) , 1,77-1,81 ( m, 2H) , 2,02 (td, J = 11,4, 2,2 Hz, 2H) , 2,62-2,77 ( m, 1Η), 2, 79-2, 95 ( m, 2Η) , 3,44 (s, 2Η) , 4,10(q, J = 6,9 Hz, 2Η) , 6, 78-6, 82 (m, 2Η) , 6,95 (d, J =9,0 Hz, 1Η) , 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 2Η) .
c) Af- [ 1- (4-Cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-il] -6-imidazol-l-il-nicotinamida
Dissolveram-se ácido 6-(l-imidazoil) nicotínico (21 mg, 0,11 mmol) e CDI (19 mg,0,12 mmol) em DMF (0,5 ml) e foram submetidos a agita-ção durante 1 hora. Então, adicionou-se 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina (27 mg, 0,1 mmol) comouma solução em DMF (0,5 ml) e a reação foi submetida aagitação durante 16 horas, tempo esse depois do qual osolvente foi evaporado e o resíduo purificado por HPLCde fase invertida (MeCNiH2O), proporcionando o compostodo título (18 mg, 41%).MS: 440, 4 (MH+).
Exemplo 2
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2-morf olin^-il-isonicotinamida
O composto do título (16 mg, 34%) foi pre-parado de uma forma análoga ao exemplo 1 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 2-(4-morfolinil)-4-piridinocarboxíIico.MS: 459, 4 (MH+)
Exemplo 3
Ácido [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amidalH-indol-4-carboxílicoO composto do título (13 mg, 32%) foi pre-parado de forma análoga ao exemplo 1 pelo acoplamentode 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina comácido indol-4-carboxílico. MS: 412,4 (MH+).
Exemplo 4
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metanossulfonilbenzamida
O composto do título (22 mg, 49%) foi pre-parado de forma análoga ao exemplo 1 pelo acoplamentode 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina comácido 3-metilsulfonil benzóico. MS: 451,4 (MH+).
Exemplo 5
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-dimetilamino-nicotinamida
O composto do título (11 mg, 26%) foi pre-parado de uma forma análoga ao exemplo 1 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom 6- ácido dimetilamino nicotínico (J. Org. Chem.1999, 9, 2293). MS: 417,4 (MH+).
Exemplo 6
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il] -isoftalimida
O composto do título (20 mg, 48%) foi pre-parado de forma análoga ao exemplo 1 pelo acoplamentode 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina comácido isoftalâmico (Chem. Ber. 1910, 43, 3474) . MS:416,4 (MH+)
Exemplo 7N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-benzamidaCloreto de benzoil (17 mg, 0,11 mmol) ,Et3N (20 μΐ, 0,15 mmol) e 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina (27 mg, 0,1 mmol) foram sub-metidos a agitação em DMF (0,5 ml) durante 16 horas,tempo esse depois do qual o solvente foi evaporado e oresíduo purificado por HPLC de fase invertida(MeCNiH2O), proporcionando o composto do título (22 mg,60%). MS: 373, 4 (MH+)
Exemplo 8
Ácido l.H-indol-7-carboxílico [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amida
Ácido indol-7-carboxílico (19 mg, 0,12mmol), Et3N (20 μΐ, 0,15 mmol), EDCI (25 mg, 0,13 mmol)e 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina (27 mg,0,1 mmol) foram submetidos a agitação em DMF (1,0 ml)durante 16 horas, tempo esse depois do qual o solventefoi evaporado e o resíduo purificado por HPLC de faseinvertida (MeCNcH2O) proporcionando o composto do títu-lo (12 mg, 29%). MS: 412,4 (MH+).
Exemplo 9
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-A-isopropil-benzamida
O composto do título (7 mg, 17%) foi pre-parado de forma análoga ao exemplo 8 pelo acoplamentode 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina com A-isopropilbenzóico ácido.MS: 415,5 (MH+)Exemplo 10
4-tert-Butil-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-benzamida
O composto do título (13 mg, 30%) foi pre-parado de forma análoga ao exemplo 8 pelo acoplamentode ácido 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom 4-tert-butilbenzóico. MS: 429,5 (MH+)
Exemplo 11
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzi!)piperidin-4-il]-4-etil-benzamida
O composto do título (25 mg, 63%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 4-etillbenzóico. MS: 401,4 (MH+)
Exemplo 12
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida
O composto do título (22 mg, 56%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 3-metilbenzoil. MS:387,4 (MH+)
Exemplo 13
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metoxi-nicotinamida
O composto do título (9 mg, 23%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 3-metoxinicotínico (J. Med. Chem. 2000, 43(16) , 3168) . MS: 404, 4 (MH+) .
Exemplo 14
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-metil-benzamida
O composto do titulo (22 mg, 56%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 4-metilbenzoil. MS: 387,4 (MH+).
Exemplo 15
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-cloro-benzamida
O composto do titulo (27 mg, 66%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 4-clorobenzoil. MS: 407,4 (MH+).
Exemplo 16
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida
O composto do titulo (26 mg, 65%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 3-metoxibenzoil. MS: 403,4 (MH+).
Exemplo 17
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2-metil-benzamida
O composto do titulo (24 mg, 63%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 2-metilbenzoil. MS: 387,4 (MH+).
Exemplo 18
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2,5-dimetil-benzamida
O composto do título (4 mg, 10%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 2,5-dimetilbenzóico.MS: 401,4 (MH+).
Exemplo 19
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-4-metoxi-benzamida
O composto do título (24 mg, 60%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 4-metoxibenzoil. MS: 403,4(MH+).
Exemplo 20
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2,4-dimetil-benzamida
O composto do título (3 mg, 8%) foi prepa-rado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 2,4-dimetilbenzóico. MS: 401.4 (MH+).
Exemplo 21
Ácido [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amidanafaleno-l-carboxílico
O composto do titulo (26 mg, 62%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 1-naftoil. MS: 423,4 (MH+).
Exemplo 22
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-dimetilamino-benzamida
O composto do titulo (14 mg, 33%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 3-dimetilaminobenzóico. MS: 416,4 (MH+).
Exemplo 23
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida
O composto do titulo (3 mg, 8%) foi prepa-rado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 6-metilnicotínico. MS: 388,4 (MH+).
Exemplo 24
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo (24 mg, 56%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 3,5-dimetoxibenzoil. MS: 433,5 (MH+).
Exemplo 25N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-metil-benzamida
O composto do titulo (29 mg, 69%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 3-metoxi-4-metilbenzóico. MS: 417,4 (MH+).
Exemplo 26
Ácido [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-amidabenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
O composto do titulo (24 mg, 56%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom cloreto de 3,4-dioximetileno benzoil.MS: 417,4 (MH+).
Exemplo 27
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-2,3-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo (6 mg, 14%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8 pelo acopla-mento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilaminacom ácido 2,3-dimetoxi-benzóico. MS: 433,5 (MH+).
Exemplo 28
6-Amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida
1- (4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina (0,33g, 1,0 mmol), ácido 6-amino-nicotínico(0,17 g, 1,0 mmol) e EDCI (0,28 g, 1,2 mmol) foram mis-turados com DMF (5 ml) e aquecidos a 60°C durante 24 h,tempo esse depois do qual a reação foi deixada esfriar,vazada em NaHCO3 diluído e extraída com EtOAc. 0 orgâ-nico combinado foi secado (Na2SO4) e concentrado. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna ins-tantânea (DCMrMeOH 9:1-4:1) proporcionando o produto dotítulo (0,12g, 24%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) : δ 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ,1,58-1,65 ( m, 2H), 1,84-1,93 ( m, 2H), 2,11-2,20 (m,2H) , 2, 88-2, 94 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,81-4,89 (m,1H) , 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 6,55 (d, J = 8,7 Hz,1H) , 6, 85-6, 89 (m, 1H), 7,06 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 7,8Hz, IH ), 7, 84-7, 88 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,41 (s,1H).
Exemplo 29
5-Amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il] -nicotinamida
O composto do título (0,18 g, 37%) foipreparado de uma maneira análoga ao exemplo 28 a partirde 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina e deácido 5-aminonicotínico.
1H NMR (300 MHz, DMSO) : £1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,1,42-1,49 ( m, 2H), 1,62-1,67 ( m, 2H), 1,91-1,99 (m,2H), 2,71-2,76 ( m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,60-3,77 (m,1H), 4,04 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz,1H), 6,98 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (d, J= 7,8 Hz,IH ), 7,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz,1H).Exemplo 30
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) N-(l-Benzil-piperidin-4-il)- 5-metil-nicotinamida
4-Amino-l-benilpiperidina (2,0 g, 11mmol), ácido 5-metil-nicotínico (l,7g, 13 mmol) e EDCI(2,6 g, 14 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 ml) esubmetidos a agitação durante 16 horas. O DMF foi eva-porado e o resíduo dissolvido em DCM, lavado com H2O,secado (Na2SO4) e concentrado. O produto do título(1,3 g, 40%) foi isolado por cristalização do resíduo apartir de EtOAc.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,41-1,63 ( m, 2H) , 2,0-2,04( m, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,39 ( s, 3H), 2,84-2,88( m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,0-4,05 (m, 1H) , 6,01 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 7,90 (s, 1H), 8,54 (s,1H), 8,72 (s, 1H).
b) 5-Metil-N- (piperidin-4-il)-nicotinamida
N- (l-Benzil-piperidin-4-il)- 5-metil-nicotinamida (1,3 g, 4 mmol), Pd(0H)2/C (0,1 g) e ci-cloexeno (2 ml) foram aquecidos sob refluxo em EtOH (15ml) durante 2 horas, tempo esse depois do qual a reaçãofoi filtrada quente através de um chumaço de Hyflo. 0filtrado foi concentrado para proporcionar o compostodo título na forma de um pó branco (0,9 g, 98%).
1H NMR (300 MHζ, DMSO) : <5 1, 33-1, 46 ( m, 2H) , 1,71-1,75( m, 2H) , 2,35 ( s, 3H), 2, 49-2, 53 (m, 2H) 2, 93-2, 96 (m, 2H) , 3, 75-3, 87 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,37 (d, J =9,0 Hz, 1Η), 8,52 (s, 1Η), 8,78 (s, 1Η).
c) N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-raetil-nicotinamida
A uma solução de 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (22 mg, 0,10 mmol), 4-cloro-3-etoxi-benzaldeido (22 mg, 0,12 mmol) em DCE : EtOH (1:1 1 ml)foi adicionado ácido acético (25 μΐ) e complexo de pi-ridina-borano (25 μλ, 8M em piridina, 0,2 mmol). A re-ação foi submetida a agitação durante 16 horas, tempoesse depois do qual foi concentrada e purificada porHPLC de fase invertida (MeCNrH2O) proporcionando o com-posto do titulo (22 mg, 57%).MS: 388, 4 (MH+)
Exemplo 31
N-[1-(3,5-Dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) 3,5-Dietoxi-benzaldeido [CA 120355-79-5]
O composto do titulo foi preparado de umamaneira análoga ao exemplo 1 por meio de reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com etiliodeto em DMF utilizando-seK2CO3 como base.
b) N-[1-(3,5-Dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (13 mg, 33%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3,5-dietoxibenzaldeido.MS: 398, 5 (MH+).
Exemplo 32
N-[1-(4-Amino-3,5-dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) (4-Amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
A uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (2,8 g, 11,05 mmol, prepara-da tal como descrita em Helv. Chim. Acta 1977, 60,3025-3034) em diclorometano (50 ml) a O0C sob Ar foiadicionado lentamente hidreto de diisobutilaluminio(27,6 ml, 27,64 mmol, 1 M solução em diclorometano) du-rante um período de tempo de 15 min, sendo o banho derefrigeração removido na conclusão da adição. Depoisde 18 horas, o excesso de hidreto foi resfriado brusca-mente mediante adição cuidadosa de uma solução de tar-tarato de potássio sódio saturada (10 ml) . A misturasolidificada foi extraída com diclorometano (5 χ 200ml) e THF (2 χ 150 ml) , as fases orgânicas combinadaslavadas com água (3 χ 100 ml) , secadas sobre MgSOí,concentradas por evaporação sob pressão reduzida e omaterial bruto purificado com cromatografia de colunaem eluição de sílica com um gradiente de heptano/etilacetato (4:1 -> 1:1) proporcionando 1,10 g (47%) do com-posto do título.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,3,82 (br s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,54 (s,2H), 6,50 (s, 2H).
b) 4-Amino-3,5-dietoxibenzaldeídoA uma solução de (4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol (0,79 g, 3,74 mmol) em DMF (20 ml) foiadicionado MnO2 (1,63 g, 18,70 mmol). A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 24 horas sob tem-peratura ambiente, filtrada através de Hyflo, o filtra-do extraído com etil acetato (3 χ 50 ml) e as fases or-gânicas combinadas secadas sobre MgSC^ proporcionando0,69 g (88%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz,DMSO): δ 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J= 7,0 Hz,2H), 4,50 (br s, 2H), 7,04 (s, 2H), 9,70 (s, 1H).
c) N-[1-(4-Amino-3,5-dietoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título (14 mg, 34%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W- (piperidin-4-il)-nicotinamida e de 4-amino-3,5-dietoxibenzaldeído.MS: 413,5 (MH+)
Exemplo 33
N- {1-[3-Etoxi-5-(tetraidro-piran-4-il-oxi)-benzi!]pipe-ridin-4-il}-5-metil-nicotinamida
a) 3-Etoxi-5-(tetraidro-piran-4-iloxi)-benzaldeído
A uma mistura de trifenilfosfina (1,18 g,4,4 9 mmol) e DEAD (0,76 ml, 0,85 g, 4,89 mmol) em THFanídrico (10 ml) foi adicionado etil éster de ácido 3-etoxi-5-hidroxi-benzóico (0,80 g, 4,08 mmol, preparadotal como descrito em WO 9905123 Al) e tetraidro-piran-4-ol (0,42 g, 4,08 mmol), dissolvido em THF (10 ml), aO0C sob Ar. Depois de agitação durante 6 horas, o sol-vente foi parcialmente removido por evaporação sobpressão reduzida, água (50 ml) adicionada e a misturade reação extraída com etil acetato (3 χ 50 ml) . Asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, osolvente removido por evaporação sob pressão reduzida eo material bruto proporcionando 0,64 g (56%) de metiléster de ácido 3-etoxi-5-(tetraidro-piran-4-iloxi)-benzóico que foi usado diretamente na etapa seguinte.
A uma solução de metil éster de ácido 3-etoxi-5-(tetraidro-piran-4-iloxi)-benzóico (0,64 g, 2,28 mmol)em THF anídrico (20 ml) foi adicionado hidreto de lítioalumínio (0,217 g, 5,71 mmol) e a mistura de reaçãosubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4horas. A mistura de reação bruta foi filtrada sobreHyflo, o filtrado extraído com dietil éter (3 χ 50 ml)e as fases orgânicas combinadas secadas sobre MgSO4proporcionando 0,56 g (100%) do álcool benzílico. 0produto de reação bruto (0,56 g, 2,22 mmol) foi dissol-vido em THF (20 ml) e adicionado MnO2 (1,93 g, 22,2mmol). Depois de agitação sob temperatura ambiente du-rante 3 horas, a mistura de reação foi filtrada sobreHyflo e o solvente removido por evaporação sob pressãoreduzida. Uma solução concentrada de cloreto de sódio(100 ml) foi adicionada, a mistura extraída com etilacetato (3 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadassecadas sobre MgSO4 proporcionando 0,46 g (83%) do com-posto do título.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3Η) ,1, 66-1, 76 (m, 2Η) , 1,91-1,98 (m, 2Η) , 3, 46-3, 53 (m,2Η), 3, 85-3, 92 (m, 2Η), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 2Η) , 4,41-4,47 (m, 1Η) , 6, 62-6, 63 (m, 1Η) , 6,89-6,91 (m, 2Η) ,9, 79 (s, 1Η) .
b) N-{1-[3-Etoxi-5-(tetraidro-piran-4-il-oxi)-benzi1]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (16 mg, 34%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il-oxi)-benzaldeído. MS: 454,6(MH+)
Exemplo 34
N- [1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) Etoxi-4-metil-benzaldeído [CA 157143-20-9]
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 31 por meio de reação de 3,5-dihidroxibenzaldeído (disponível comercialmente) cometiliodeto em DMF utilizando-se K2CO3 como base.
b) N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título (13 mg, 35%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído.MS: 368, 5 (MH+).Exemplo 35
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-etoxicarbonil-benzil)piperidin-4-il]-5-metiI-nicotinamida
a) 3,5-Dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldeido
O composto do titulo foi preparado foipreparado tal como se encontra descrito em DE 2435934.
b) N-[1-(3,5-Dietoxi-4-etoxicarbonil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (15 mg, 32%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldeido.
MS: 470, 5 (MH+)
Exemplo 36
N- [1- (3-Etoxi-4-fluoro-benzil) piperidin-4-il ] -5-metil-nicotinamida
a) 3-Etoxi-4-fluoro-benzaldeido
O composto do titulo foi preparado da mes-ma forma que no exemplo 1 a partir de ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzóico em rendimento total de 73% depois depurificação final por cromatografia de coluna instantâ-nea em eluição de silica com hexano/etil acetato(10:1).
1H NMR (300 MHz, DMSO): £1,32 (t J= 7,0 Hz, 3H), 4,12(q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,47-7,56 (m,2H), 9,87 (s, 1H).b) N-[1-(3-Etoxi-4-fluoro-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título (11 mg, 30%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-N- (piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-4-fluoro-benzaIdeido.MS: 372, 5 (MH+)
Exemplo 37
N-{1-[3-Etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzi1]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida
a) 3-Etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldeído
O composto do título foi preparado de umamaneira análoga ao exemplo 31 por meio de reação de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldeído com 3-bromo-pentano em DMFutilizando-se K2CO3 como base.MS: 237, 1 (MH+).
b) N-{1-[3-Etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida
O composto do título (14 mg, 36%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldeído.MS: 440, 6 (MH+)
Exemplo 38
N- [1-(5-Amino-3-etoxi-4-iodo-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) Ácido 3-amino-5-hidroxi-4-iodo-benzóico
A uma solução de ácido 3-amino-5-hidroxi-benzóico (0,33 g, 2,16 mmol,[CA 76045-71-1]) em metanol(18 ml) a 0°C foi adicionado num período de 10 minutosN-iodo succinimida (0,58 g, 2,59 mmol), dissolvido emmetanol (3 ml). Depois de agitação durante 15 minutos,a mistura de reação foi vazada em gelo e parcialmentedescolorada mediante adição de uma solução de tiossul-fato de sódio a 5%. A solução foi extraída com etilacetato (3 χ 50 ml), as fases orgânicas combinadas se-cadas sobre MgSO4, concentradas por evaporação sobpressão reduzida e o material bruto purificado com cro-matografia de coluna em eluição de sílica com etil ace-tato/ metanol (9:1), proporcionando 0,21 g (35%) docomposto do título.
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 5,25 (br s, 2H) , 6,61 (d, J =1,9 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 10,16 (br s,1H), 12,58 (br s, 1H).
b) Metil éster de ácido 3-amino-5-hidroxi-4-iodo-benzóico
A uma solução de ácido 3-amino-5-hidroxi-4-iodo-benzóico (0,20 g, 0,72 mmol) em metanol (5 ml)foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,20 ml,0,035 g, 0,36 mmol) e a mistura de reação aquecida pararefluxo. Depois de 2 horas, a mistura de reação foivazada em gelo, o pH ajustado para 9 mediante adição deuma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio eextraída com etil acetato (2 χ 50 ml) . As fases orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, concentra-das por evaporação sob pressão reduzida e o materialbruto purificado com cromatografia de coluna em eluiçãode sílica com hexano/etil acetato (1:1), proporcionando0,07 g (33%) do composto do titulo.
1H NMR (250 MHz, DMSO) : δ 3,78 (s, 3H) , 5,45 (br s,2H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 10,32 (br s, 1H).
c) Metil ester de ácido 3-amino-5-etoxi-4-iodo-benzóico
A uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-hidroxi-4-iodo-benzóico (0,25 g, 0,85 mmol) emDMF (3 ml) e etil iodeto (0,10 ml, 0,146 g, 0,94 mmol)a 0°C foi adicionado tert-butóxido de sódio (0,11 g,0,94 mmol) em pequenas partes durante um período detempo de 10 minutos. Depois de agitação durante 1 ho-ra, o banho de refrigeração foi removido e a mistura dereação submetida a agitação sob temperatura ambientedurante um adicional de 18 horas. A solução foi con-centrada por evaporação sob pressão reduzida e extraídacom etil acetato (3 χ 50 ml). As fases orgânicas com-binadas foram secadas sobre MgSO4, concentradas por e-vaporação sob pressão reduzida e o material bruto puri-ficado com cromatografia de coluna em eluição de sílicacom hexano/etil acetato (2:1) proporcionando 0,19 g(69%) do composto do título.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,3,89 (s, 3H) , 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,33 (br s,2H) , 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,7 Hz,1H).
d) (3-Amino-5-etoxi-4-iodo-fenil)-metanolA uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-etoxi-4-iodo-benzóico (0,18 g, 0,56 mmol) emTHF (5 ml) a 0°C sob Ar foi adicionado lentamente hi-dreto de diisobutilaluminio (2,8 ml, 2,80 mmol, solução1 M em THF) durante um período de tempo de 30 min, obanho de refrigeração removido na conclusão da adição ea reação deixada atingir a temperatura ambiente. De-pois de 2 h, o excesso de hidreto foi resfriado brusca-mente mediante adição cuidadosa de uma solução saturadade tartarato de sódio potássio (50 ml). A mistura so-lidificada foi extraída com THF quente, as fases orgâ-nicas combinadas concentradas por evaporação sob pres-são reduzida e o material bruto purificado com cromato-grafia de coluna em eluição de sílica com hexano/ etilacetato (2:1), proporcionando 0,.056 g (34%) do compos-to do título.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,4,08 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,23 (br s, 2H) , 4,58 (d, J =6,0 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,42 (s, 1H).
e) 5-Amino-3-etoxi-4-iodo-benzaldeído
A uma solução de (3-amino-5-etoxi-4-iodo-fenil)-metanol (4,9 g, 16,72 mmol) em diclorometano(100 ml) foi adicionado MnC>2 (7,27 g, 83, 59 mmol) e amistura de reação aquecida para refluxo durante 3 ho-ras. Filtragem através de Hyflo, concentração por eva-poração sob pressão reduzida e purificação com cromato-grafia de coluna em eluição de sílica com hexano/etilacetato (3:1), proporcionou 3,14 g (60%) do composto dotítulo.
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ,5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) ,11, 64 (br s, 1H) .
f) N-[1-(5-Amino-3-etoxi-4-iodo-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (4 mg, 8%) foi prepa-rado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 5-amino-3-etoxi-4-iodo-benzaldeído.MS: 495, 4 (MH+).
Exemplo 39
N- [1-(3-Etoxi-4-hidroxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título (37 mg, 100%) foipreparado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partirde 5-metil-N- (piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldeído.MS: 370, 5 (MH+).
Exemplo 40
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
a) Etil éster de ácido 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzóico
A uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (3,0 g, 11,84 mmol, prepara-do conforme descrito em Helv. Chim. Acta 1977, 60,3025-3034) em heptano (10 ml) e ácido acético concen-trado (0,2 ml) foi adicionado 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furan (1,88 g, 14,21 mmol). Depois de aquecimento pararefluxo durante 5 horas, anexou-se um aparelho Dean-Stark e a mistura de reação aquecida durante um períodoadicional de 5 horas. Filtragem da mistura de reaçãobruta e cristalisação a 0°C a partir de heptano propor-cionou 2,94 g (82%) do composto do título.
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ,1.27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ,4.28 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 6, 07-6, 08 (m, 2H) , 6,73-6,74(m, 2H), 7,22 (s, 2H).
b) 3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído
A uma solução de etil éster de ácido 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzóico (1,51 g, 4,98 mmol) emtolueno (5 ml) foi adicionada lentamente durante um pe-ríodo de tempo de 15 minutos sob ligeira refrigeraçãopara 20°C uma solução de hidreto de diisobutilalumínio(8,9 ml, 12,45 mmol, solução a 20% em tolueno). Depoisde 1 hora, o excesso de hidreto foi resfriado brusca-mente com cuidado mediante adição de água (10 ml) e uma28% solução de hidróxido de sódio (2 ml) . A misturafoi submetida a agitação durante 30 minutos e a faseorgânica filtrada sobre Hyflo. A camada aquosa foi ex-traída com toluene (2 χ 50 ml), as fases orgânicas com-binadas lavadas com uma solução saturada de cloreto desódio (2 χ 50 ml) e concentradas por evaporação sobpressão reduzida para proporcionarem 1,30 g (100%) de(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-fenil)-metanol. 0 álcoolbruto (1,30 g, 4,98 mmol, 1,0 equivalente) foi dissol-vido em tolueno (20 ml) e adicionou-se MnO2 (7,79 g,89,5 mmol, 18,0 equivalentes). A mistura de reação foiaquecida para refluxo durante 7 horas, tempo esse de-pois do qual a reação foi filtrada através de Hyflo econcentrada, proporcionando 1,15 g (89% de rendimento)do composto do titulo.
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ,4,02 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 6, 08-6, 09 (m, 2H) , 6,75-6,76(m, 2H), 7,25 (s, 2H), 9,89 (s, 1H).
c)_[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
0 composto do titulo (10 mg, 22%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído.MS: 463,5 (MH+)
Exemplo 41
N-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (10 mg, 26%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 30 a partir de5-metil-W-(piperidin-4-il)-nicotinamida e de 3-etoxi-4-etoxi-benzaldeído.
MS: 384.5 (MH+).
Exemplo 42
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il] -6-(ciclopropanecarbonil-amino)-nicotinamida
O composto do título (12 mg, 26%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 6-amino-i\7-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-il]-nicotinamida com cloreto de ciclopropanocarbo-nil. MS: 457, 4 (MH+).
Exemplo 43
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-(ciclo-propanoecarbonil-amino)-nicotinamida
O composto do título (12 mg, 26%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 5-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida com cloreto de ciclopropanocarbo-nil. MS: 457, 4 (MH+).
Exemplo 44
5-Acetilamino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida
0 composto do título (12 mg, 26%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 7 pelo acopla-mento de 5-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida com acetil cloreto.MS: 431,4 (MH+).
Exemplo 45
N- [1-(3-Etoxi-4-metoxi-2-piridina-4-il-)piperidin-4-il-benzil]-5-metil-nicotinamida
a) Ácido 2-carbonil-4-etoxi S-metoxi-fenilbornico^
A uma solução de de 2-(2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-fenil) - [1, 3-dioxolano] (3,15 g, 10 mmol) (prepa-rado a partir de 2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benzaldeído(CA 56517-30-7, J. Med. Chem. 1975, 18(7), 708) e eti-Ieno glicol sob condições Dean-Stark) em THF anidrico(30 ml) sob Ar refrigerado para -78°C foi adicionado n-BuLi (9,1 ml, 1,6 M em hexanos, 15 mmol) , e a reaçãosubmetida a agitação durante 0,5 hora. Trimetil borato(3,48 ml, 31 mmol) foi então adicionado rapidamente e areação deixada lentamentamente alcançar a temperaturaambiente (4 horas). Adicionou-se então 1 M HCl (aq) àreação para trazer o pH para 1. A reação foi submetidaa agitação durante mais 1 hora. A reação foi então ex-traída com DCM, e os orgânicos combinados lavados comágua, secados (Na2SC>4) e concentrados. 0 resíduo foicristalisado a partir de EtOAc:Heptano 1:1 proporcio-nando o composto do título (0,56 g, 24% de rendimento)na forma de um pó não-branco.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,4,03 (s, 3H) , 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7, 38-7, 39 (m,1H), 7,79 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
b) N-[1-(3-Etoxi-2-diidroxiboronil-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
A uma solução de 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (0,33 g, 2 mmol) e ácido 2-carbonil-4-etoxi 5-metoxi-fenilborônico (0,35 g, 2 mmol) em DCM(20 ml) foi adicionado ácido acético (0,09 ml, 2 mmol)e triacetoxiboroidreto de sódio (0,7 g, 3 mmol). A re-ação foi submetida a agitação durante 3 horas, tempoesse depois do qual ela foi diluída com DCM, lavada comNaHCC>3 saturado, secada (Na2S04) e concentrada para pro-porcionar o composto do título (0,57 g, 89%) sem neces-sidade de outra purificação.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,41 (t, J= 6,9 Hz, 3H) ,1, 52-1, 60 ( m, 2H) , 2, 04-2, 07 (m, 2H) , 2,19-2,24 (m,2H) , 2,38 (s, 3H) , 2, 85-3, 05 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) ,4,08-4,17 (m, 3H) , 6,13 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,68 (s,1H), 7,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,75 (s,1H).
c) N-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-2-piridina-4-il-)piperidin-4-il-benzil]-5-metil-nicotinamida
A uma solução desgaseifiçada de N- [1-(3-etoxi-2-diidroxiboronil-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida (43 mg, 0,1 mmol,) em uma mis-tura de dimetoxietano : água (2:1 lml) foi adicionadocloridrato de 4-bromopiridina (23 mg, 0,12 mmol), tert-butilato de potássio (89 mg, 0,8 mmol) e tetraqui-is(trifenilfosfina) paládio(O) (7 mg, 0,06 mmol) e amistura de reação foi submetida a agitação a 85°C du-rante 16 horas sob Ar. Remoção dp solvente sob pressãoreduzida e purificação por HPLC de fase inversa(MeCN:H20) proporcionou o composto do título (2 mg,4%) . MS: 461,5 (MH+).
Exemplo 46N-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-2-pyrimidin-5-il-benzil)piperi-din-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo (6 mg, 13%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 45 pelo aco-plamento de N- [1-(3-etoxi-2-diidroxiboronil-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida com 5-bromopirimidina. MS: 4 62,5 (MH+).
Exemplo 47
rac-N-{1-[1-(4-Cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il]-etil}-5-metil-nicotinamida
a) 1-(4-Cloro-3-etoxi-fenil)-etanona
Dissolveu-se 4-cloro-3-etoxi-benzaldeido(0,3 g, 2 mmol) em THF (5 ml) sob Ar e refrigerou-se emum banho de gelo. Uma solução de MeMgBr (0,8 ml, 3 Mem Et2O, 3 mmol) foi adicionada gota a gota e a reaçãosubmetida a agitação durante 1 hora. Depois desse pe-ríodo a reação foi estinguida por adição de NH4Cl satu-rado, e a reação extraída com DCM. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada proporcionando 0,3 g deproduto bruto. Este foi então novamente dissolvido emDCM, adicionou-se MnO2 (0,6 mg, 7 mmol) e a reação sub-metida a agitação durante 16 horas. A reação foi entãofiltrada através de um chumaço de Hyflo e concentrada,proporcionando o composto do título (0,3 g, 96%) naforma de um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1,47 ( t,J = 7,1 Hz, 3H ), 2,59 (s, 3H), 4,17 (q, J =7,1 Hz, 2H), 7,45 (4, 2H), 7,53 (s,lH).b) rac-N-{1-[1-(4-Cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il]-etil}-5-metil-nicotinamida
A uma solução de 1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)-ethanone (20 mg, 0,1 mmol) e de 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (21 mg, 0,1 mmol) em umamistura de EtOH : DCE 1:1 (1 ml) foi adicionado Ti (i-PrO)4 (65 μΐ, 0,2 mmol) e a reação foi aquecida a 70°Cpermitindo-se ao solvente evaporar-se para secagem. Areação foi ainda secada sob alto vácuo antes de ser no-vãmente dissolvida em DCE (1 ml) e adicionar-se triace-toxiboroidreto de sódio (25 mg, OfImmol). Depois deagitação durante 2 dias, a reação foi diluída com DCMflavada com NaHCO3 saturado, secada (Na2SO4) e concentra-da. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna instantânea (DCM : MeOH 95:5) para proporcionar oproduto do título (21 mg, 54%) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,49 (t, J = 6,9 Hz,3H)1, 69-1, 73 ( m, 2H) , 2, 00-2, 04 ( m, 5H) , 2,19-2,22(m, 2H), 2,38 ( s, 3H), 2, 88-2, 92 ( m, 1H) , 3,14-3,18(m, 2H), 3, 95-4, 05 (m, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H) ,6,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 82-6, 84 (m, 1H) , 6,98 (s,1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, IH ), 7,94 (s, 1H) , 8,53 (s,1H), 8,76 (s, 1H).
Exemplo 48
Metil éster de ácido N- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-isoftalâmico
O composto do título (80 mg, 92%) foi pre-parado de uma maneira análoga ao exemplo 8, pelo aco-plamento de 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-ilamina com monometil ester de ácido isoftálico. MS:431, 6 (MH+).
Exemplo 49
Ácido N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il3-isoftalâmico
O composto do titulo (40 mg, 68%) foi pre-parado por aquecimento do exemplo 4 8 (60 mg, 0,1 mmol)com NaOH aquoso (0,05 ml, 0,2 mmol, 6 N) em MeOH (2 ml)a 6°C durante 24 horas. A reação foi acidulada com Am-berlite IR120 mais resina, filtrada e concentrada paraproporcionar o composto do titulo. MS: 417,4 (MH+).
Exemplo 50
Etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico
a) tert-Butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano
A uma solução de (4-fluoro-fenil)-metanol(12,16 g, 96,4 mmol, 1,0 equivalente) em DMF anidrico(50 ml) a 0°C sob Ar foi adicionado imidazol (7,22 g,106,1 mmol, 1,1 equivalente) e tert-butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106,1 mmol, 1,1 equivalente).Depois da adição ser completada o banho de refrigeraçãofoi removido e a reação submetida a agitação durante 18horas sob temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi vazada em gelo, extraída com etil acetato (2 χ 100ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma so-lução saturada de sódio carbonate (2 χ 100 ml) e clore-to de sódio (2 χ 100 ml) . A fase orgânica foi secadasobre Na2S04, concentrada por evaporação sob pressãoreduzida, proporcionando um oleo castanho que foi puri-ficado por destilação em alto vácuo (bp 32-35°C a 0,1mbar) para proporcionar 23,0 g (99%) do composto do ti-tulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): £0,00 (s, 6H) , 0,84 (s,9H) , 4,60 (s, 2H) , 6, 89-6, 94 (m, 2H) , 7,16-7,20 (m,2H), MS: 183,1 [M-tert-Bu] +.
b) 5-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
A uma solução de tert-butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mmol, 1,0 equi-valente) in anidrico THF (20 ml) was adicionado at -780C sob Ar a solution de sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmol,1,1 equivalente, 1,3 M solution in hexano) within 30min. Then a solution de trimetil borate (2,37 ml, 2,20g, 20,8 mmol, 1.0 equivalente) in anidrico THF (7,5 ml)was adicionado lentamente within 30 min and o banho derefrigeração removed. A solution de ácido acético con-centrado (2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mmol, 1,5 equivalente)was lentamente adicionado followed by adição de 35% hi-drogen peroxide (2,22 ml, 0,78 g, 22,9 mmol, 1,1 equi-valente) and a mistura de reação kept at 0°C durante 30min. Depois de agitação sob temperatura ambiente du-rante um adicional de 4 horas, a reação foi extraídacom dietil éter (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas com-binadas lavadas com uma solução de hidróxido de sódio a10% (2 χ 100 ml) e uma solução saturada de cloreto desódio (2 χ 100 ml) . A fase orgânica foi secada sobreNa2S04, concentrada por evaporação sob pressão reduzidae o material bruto purifcado com cromatografia de colu-na em eluição de silica com hexano/etil acetato (19:1),proporcionando 4,80 g (90%) do composto do titulo.
1H NMR (400 MHζ, CDCl3): £0,00 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H) ,4,56 (s, 2H) , 4,97 (br s, 1H) , 6, 68-6, 72 (m, 1H) , 6,87-6,94 (m, 2H) , MS: 256,2 (M+).
c) 2-(tert-Butil-dimetil-silaniIoxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno
A uma solução de 5-(tert-butil-dimetil-silanyloxymetil)-2-fluoro-fenol (4,60 g, 17,9 mmol, 1,0equivalente) em DMF anidrico (20 ml) a 0°C sob Ar foiadicionado imidazol (1,34 g, 19,7 mmol, 1,1 equivalen-te) e tert-butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7mmol, 1,1 equivalente). Depois de completada a adiçãoo banho de refrigeração foi removvido e a reação subme-tida a agitação durante 18 horas sob temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi vazada em gelo, extraídacom etil acetato (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas com-binadas lavadas com uma solução de carbonato de sódiosaturada (2 χ 100 ml) e cloreto de sódio (2 χ 100 ml).A fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4 e concentradapor evaporação sob pressão reduzida, proporcionando4,50 g (68%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): S 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) ,0,92 (s, 9Η) , 4,55 (s, 2Η) , 6,71-6,74 (m, 1Η) , 6,80-6,83 (m, 1Η) , 6, 87-6, 92 (m, 1Η) , MS: 370,2 (M+).
d) 3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
A uma solução de 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno (23,70 g, 63,9 mmol, 1,0 equivalente) emTHF anídrico (130 ml) foi adicionada a -78°C sob Ar umasolução de sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmol, 1,1 equivalen-te, solução 1,3 M em hexano) durante 30 minutos. En-tão, uma solução de trimetil borato (7,13 ml, 6,64 g,63,9 mmol, 1,0 equivalente) em THF anidrico (30 ml) foiadicionada lentamente durante 30 min e o banho de re-frigeração removido. Uma solução de ácido acético con-centrado (5,49 ml, 5,76 g, 95,9 mmol, 1,5 equivalente)foi lentamente adicionada, seguida pela adição de pero-xide de hidrogênio a 35% (6,28 ml, 2,39 g, 70,3 mmol,1,1 equivalente) e a mistura de reação mantida a 0°Cdurante 30 minutos. Depois de agitação sob temperaturaambiente durante um adiçãoal de 4 horas, a reação foiextraída com dietil éter (2 χ 100 ml) e as fases orgâ-nicas combinadas lavadas com uma solução de hidroxidode sódio a 10% (2 χ 100 ml) e uma solução de cloreto desódio saturada (2 χ 100 ml). A fase orgânica foi seca-da sobre NaaSO4, concentrada por evaporação sob pressãoreduzida e o material bruto purificado com cromatogra-fia de coluna em eluição de sílica com hexano/etil ace-tato (19:1), proporcionando 15,80 g (64%) do compostodo título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H) ,0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 4,50 (s, 2H),4,93 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J =5,6 Hz, 1H), MS: 329, 2 [M-tert-Bu]+.
e) tert-Butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano
A uma solução de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol (5,80 g, 15,0 mmol, 1,0 equivalente) emDMF (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,56g, 33,0 mmol, 2,2 equivalentes) e etil brometo (2,46ml, 3,60 g, 33,0 mmol, 2,2 equivalentes) e a mistura dereação foi submetida a agitação sob Ar a 60°C durante 5horas. O carbonato de potássio foi removido por fil-tragem, a mistura de reação bruta concentrada por eva-poração sob pressão reduzida, o resíduo extraído cometil acetato (3 χ 100 ml), as fases orgânicass combina-das lavadas com água (2 χ 100 ml) e secadas sobreNa2SO4. O solvente foi removido por evaporação sobpressão reduzida e o material bruto purificado com cro-matografia de coluna em eluição de sílica com hexa-no/etil acetato (99:1) proporcionando 3,10 g (63%) docomposto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s,6H), 0,85 (s, 9H), 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 4,00 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J= 6,8 Hz, 2H),MS: 329, 3 (MH+).f) (3,5-Dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol
A uma solução de tert-butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmol,1,0 equivalente) em metanol (8 ml) foi adicionado Dowex50W-X8 (0,33 g) e a mistura de reação foi submetida aagitação com Ar sob temperatura ambiente durante 22 ho-ras. A resina foi removida por filtragem e a misturade reação concentrada por evaporação sob pressão redu-zida, proporcionando o composto do titulo em rendimentoquantitativo (0,78 g). 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 1,34(t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,01 (q,J= 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J= 5,4 Hz, 2H) , 6,51 (d, J =6, 8 Hz, 2H) , MS: 214,2 (M+) .
g) 3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzaldeído
A uma solução de (3,5-dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol (2,30 g, 10,7 mmol, 1,0 equivalente) em1,2-dicloroetano (50 ml) foi adicionado MnC>2 (2,89 g,33,3 mmol, 3,1 equivalente). A mistura de reação foisubmetida a agitação durante 21 horas a 50°C e filtradaatravés de Hyflo, proporcionando 1,90 g (83%) do com-posto do titulo. 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 1,38 (t, J= 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 4H) , 7,04 (d, J =7,2 Hz, 2H) , 9,75 (s, 1H) , MS: 212,1 (M+).
h) tert-Butil ester de ácido 4-[3-(1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi)-benzoilamino]-piperidina-l-carboxilico
1,30 g (5,0 mmol) de ácido 3— (1 —etoxicarbonil-l-metil-etoxi)-benzóico [U.S. Pat. Appl.Publ. (2005), 89 pp. US 2005096337 Al] e 0, 969 g (5,25mmol) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina foram dis-solvidos sob Argônio em 5 ml de MeCN e refrigerados pa-ra 0°C; então, adicionou-se 1,10 ml (1,064 g = 2,0 e-quivalentes) de N-metilmorfolina e a mistura foi subme-tida a agitação a 0°C durante 2 horas. A esta misturafoi adicionado 1,277 g (6,0 mmol) de tert-butil ésterde ácido 4-amino-piperidina-carboxílico em pequenaspartes; depois disso a reação foi então aquecida para atemperature ambiente. Depois de agitação durante 16horas, ela foi vazada em gelo moido e extraída duas ve-zes com MeCl2; as fases orgânicas foram lavadas com á-gua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.V.para proporcionarem 2,18 g do composto do título bruto,na forma de um sólido não-branco.MS: 435, 2 (MH+).
i) Etil éster de ácido 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-propiônico
Dissolveram-se 2,08 g (5,0 mmol) de tert-butil ester de ácido 4-[ 3-(1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi)-benzoilamino]-piperidina-l-carboxíIico sob Argô-nio em 80 ml de MeCl2; à solução submetida a agitação,adicionaram-se gota por gota 3,66 ml (5,46 g = 10 equi-valentes) de TFA e continuou-se com agitação sob tempe-ratura ambiente durante 5 horas. Então, a mistura dereação foi evaporada i.V., o resíduo foi dissolvido emMeCl2 e água, o pH foi adjustado para ~10 com soluçãode carbonate de sódio e a mistura foi extraída duas ve-zes com MeCl2; as fases orgânicas foram lavadas com á-gua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.V.0 produto bruto foi purificado por cromatografia (síli-ca gel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para pro-porcionar 1,20 g do composto do titulo na forma de umóleo incolor. MS: 335, 2 (MH+).
k) Etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenóxi}-2-metil-propiônico
Dissolveram-se 0,33 g (1,0 mmol) de 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-propiônicoácido etil ester e 0,23 g (1,10 equivalente) de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 50g), sob Argô-nio, em 6 ml de MeOH; 0,39 ml (0,29 g = 2,25 equivalen-tes) de N-etil-diisopropilamina e 0,11 ml (0,12 g = 2,0equivalentes) de ácido acético glacial foram adiciona-dos e a mistura então aquecida durante 2 horas a 50°C.Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, a-dicionou-se 0,16 g (2,5 equivalentes) de cianoboroidre-to de sódio e a mistura de reação foi aquecida novamen-te durante 1,5 h a 50°C. Ela foi então vazada em gelomoido, o pH foi ajustado para ~10 com solução de carbo-nato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes comMeCl2; as fases orgânicas foram lavadas com água, seca-das sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.V. O produtobruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, e-luent: gradient de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,50g do composto do título na forma de um óleo incolor.MS: 531,2 (MH+).
Exemplo 51
Etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k) , fez-se reagir etil éster de ácido 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-propiônico(exemplo 50i) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído(exemplo 40b), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de uma espu-ma incolor. MS: 578, 3 (MH+).
Exemplo 52
Etil éster de ácido 2—{3— [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir etil éster de ácido 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-propiônico(exemplo 50i) com 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotítulo na forma de uma espuma incolor.MS: 499,2 (MH+).
Exemplo 53
Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônicoFez-se reagir 0,54 g (1,0 mmol) de etiléster de ácido 2-{ 3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico (e-xemplo 50k) com 1,0 ml de LiOH / água (1,0 molar) em 15ml de THF / MeOH (2:1) a 0°C e subsequente aumento detemperature para a temperatura ambiente. Depois de 5horas, a mistura de reação foi vazada em gelo moido, opH foi ajustado para ~7,0 com HCl (IN) aquoso e a mis-tura de reação foi extraída duas vezes com MeCl2; asfases orgânicas foram lavadas com água, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.V. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia (sílica gel, eluente: gra-diente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,135 g docomposto do título na forma de um sólido incolor.MS: 503.1 (MH+).
Exemplo 54
Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico á-cido etil ester (exemplo 51) was saponified to yield ocomposto do título as sólido incolor. MS: 550.3 (MH+).
Exemplo 55
Ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, etil éster de ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenóxi}-2-metil-propiônico (exemplo 52) foi saponifiçado paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 471.1 (MH+).
Exemplo 56
Ácido [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amida pirimidina-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido piperidin-4-ilamidapirimidina-5-carboxílico [preparado em analogia aosprocedimentos descritos nos exemplos 50h) e 50i) porcondensação de ácido pirimidina-5-carboxílico com tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxílico pa-ra proporcionar tert-butil éster de ácido 4-[(pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico seguido por clivagem Boc com ácido trifluo-ro acético] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exem-plo 50g) , boroidreto de sódio-ciano, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo claro. MS: 403, 3 (MH+).
Exemplo 57
Ácido [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amida pirimidina-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido piperidin-4-ilamidapirimidina-5-carboxílico (exemplo 56) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 40b), cianoborohi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido amarelo claro.
MS: 450, 2 (MH+).
Exemplq 58
Ácido [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida pirimidina-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido piperidin-4-ilamidapirimidina-5-carboxílico (exemplo 56) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 371,1 (MH+).
Exemplo 59
Ácido [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amida pirimidina-5-carboxíIico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido piperidin-4-ilamidapirimidina-5-carboxílico (exemplo 56) com 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido [preparado a partir de ácido 3-hidroxi-4-fluoro-benzóico em analogia ao procedimentodescrito para a síntese de 4-cloro-3-etoxi-benzaldeídono exemplo la)], ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C, paraproporcionar o composto do título na forma de um sólidoamarelo claro. MS: 359,1 (MH+).Exemplo 60
Metil éster de ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico
a) Metil éster de ácido 2-metil-2-fenil-propiônico
Dissolveram-se 9,00 g (55 mmol) de ácido
2-metil-2-fenil-propiônico em 90 ml de N, N-dimetilformamida, adicionaram-se 11,51 g (2,5 equiva-lentes) hidrogencarbonate de sódio seguidos por 6,89 ml(15,72 g = 2 equivalentes) de iodeto de metil. A mis-tura foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 40 horas, então vazada em água gelada, o pH foiajustado para ~3,0 com HCl (IN) aquoso e a mistura ex-traída 3 vezes com éter; as fases orgânicas foram lava-das com água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evapora-das para proporcionarem 7,34 g do composto do títulobruto na forma de um óleo amarelo.MS: 178, 1 (M+) .
b) Metil ester de ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiônico
Dissolveram-se 6,80 g (38 mmol) de metilester de ácido 2-metil-2-fenil-propiônico sob tempera-tura ambiente em 200 ml de MeCl2 e adicionaram-se 7,01ml (90,4 g = 76 mmol) de diclorometilmetil éter e amistura foi refrigerada para 0°C; adicionaram-se 21,47ml (36,93g = 191 mmol) de TiCl4 durante 15 minutos e areação foi aquecida para a temperatura ambiente; pros-seguiu-se com a agitação durante 16 horas. A misturade reação foi então tratada a O0C com 20 ml de HCl (37%em água) e extraída duas vezes com MeCl2; as fases or-gânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificadopor cromatografia (sílica gel, eluente: gradiente de n-heptano / EtOAc) para proporcionar 5,00 g do compostodo título na forma de um óleo amarelo. MS: 206,1 (M+).
c) Ácido 4-(1-metoxicarbonil-l-metil-etil)-benzóico
Dissolveram-se 5,60 g (27 mmol) de metilester de ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiônico em112 ml de tert-butanol; adicionaram-se 16,97 ml (11,20g = 136 mmol) de 2-metil-2-buteno, seguidos por uma so-lution de 7,98 g (71 mmol) de sódio clorite e 6,35 g(41 mmol) de diidrogen fosfato de sódio em 56 ml de á-gua. Depois de 20 horas, a mistura de reação foi vaza-da em gelo moído /EtOAc, o pH foi adjustado para ~3,0com HCl (IN) aquoso e foi extraída duas vezes com EtO-Ac; as fases orgânicas foram lavadas com água, secadas(MgSO4), filtradas e evaporadas. 0 produto bruto foipurificado por recristalisação a partir de EtO-Ac/heptano para proporcionar 3,00 g do composto do tí-tulo na forma de um sólido incolor.MS: 221.2 [(M-H)"].
d) tert-Butil ester de ácido 4-[4-(1-metoxicarbonil-l-metil-etil)-benzoilamino]-piperidina-l-carboxílico
Colocou-se em suspensão 0,780 g (3,78mmol) de tert-butil éster ácido 4-amino-piperidina-carboxilico em 10 ml de MeCl2 sob temperatura ambientesob Argônio; então, adicionaram-seO,80 g (3,60 mmol) deácido 4-(1-metoxicarbonil-l-metil-etil)-benzóico, 0,845g (1,20 equivalentes) de cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-W-etil-carbodiimida e 0,583 g(1,30 equivalentes) de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Amistura de reação tornou-se uma solução transparentedepois de agitação durante 1 hora sob temperatura ambi-ente. Depois de 5 horas, a solução foi evaporada i.V.e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílicagel, eluent: MeCl2) para proporcionar 1,28 g do compos-to do título na forma de uma espuma incolor.MS: 405.3 (MH+).
e) Metil ester de ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-meti1-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico[preparado a partir de tert—butil éster ácido 4—[4—(1 —metoxicarbonil-l-metil-etil)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxíIico por tratamento com TFA em diclorometanoem analogia à preparação descrita no exemplo 50i) ] com3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deuma espuma incolor. MS: 469,3 (MH+).
Exemplo 61Metil éster de ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil·]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil ester de ácido 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico(exemplo 60e) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (e-xemplo 50g), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 501,2 (MH+).
Exemplo 62
Metil éster de ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico(exemplo 60e) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido(exemplo 40b), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma amarelo claro. MS: 548,4 (MH+).
Exemplo 63
Ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico (exemplo 60e) para proporcio-nar o composto do título na forma de um sólido incolor.MS: 453,4 [(M-H)"].
Exemplo 64
Ácido 2-{4-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido 2 — {4 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamo-il]-fenil}-2-metil-propiônico (exemplo 61) para propor-cionar o composto do título na forma de sólido incolor.MS: 485, 4 [(M-H)"].
Exemplo 65
Ácido 2-{4-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-pipe-ridin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil ester de ácido 2 — {4 —[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico (exemplo 62) pa-ra proporcionar o composto do título na forma de um só-lido amarelo claro. MS: 532,4 [(M-H)"].
Exemplo 66
Etil éster de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico
a) Etil éster de ácido 2-(3-formil-5-metoxi-fenóxi)-2-metil-propiônicoDissolveram-se 9,40 g (61,8 mmol) de 3-hidroxi-5-metoxi-benzaldeído [Journal de Organic Che-mistry (1985), 50(13), 2236-40], e 23,92 ml = 31,33 g(160,6 mmol) de etil-bromoisobutirato em 130 ml de ace-tonitrilo; então, adicionaram-se 25,62 g (185,4 mmol)de carbonato de potássio adicionado e a mistura de rea-ção foi submetida a agitação durante 16 horas a 80°C(refluxo). Ela foi então refrigerada para a temperatu-ra ambiente e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foidividido entre água e éter e extraído duas vezes cométer; as fases orgânicas foram lavadas com água, seca-das (MgSO4), filtradas e evaporadas. O produto brutofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2,heptano/AcOEt) para finalmente proporcionar 16,4 g docomposto do título na forma de um óleo amarelo. MS: 266(M+).
b) Etil éster de ácido 2—{3—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir etil ester de ácido 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-2-metil-propiônico [preparado por i) oxidação de etil éster deácido 2-(3-formil-5-metoxi-fenóxi)-2-metil-propiônicocom cloreto de sódio em analogia ao exemplo 60c) paraproporcionar ácido 3-(1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi)-5-metoxi-benzóico; ii) condensação subseqüente com tert-butil ester de ácido 4-amino-piperidine-carboxílico,utilizando-se ativação de ácido com 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina em analogia ao procedimentodescrito no exemplo 50h), seguidos por clivagem Boc comTFA em analogia ao procedimento descrito no exemplo50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo50g) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de uma espuma incolor.MS: 561,6 (MH+).
Exemplo 67
Etil ester de ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir etil éster de ácido 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-2-metil-propiônico [exemplo 66b)] com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 40b), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum óleo amarelo. MS: 608,4 (MH+).
Exemplo 68
Etil éster de ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir etil éster de ácido 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenóxi]-2-metil-propiônico (exemplo 66b) com 3-etoxi-4-metoxibenzal-deido, cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo não branco. MS: 529, 3 (MH+).
Exemplo 69
Ácido 2-{3-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se etil éster de ácido 2—{3— [1 —(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico (exemplo 66b) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 533, 4 (MH+).
Exemplo 70
Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -pipe-ridin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiô-nico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se etil éster de ácido 2-{3-[l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarba-moil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico (exemplo 67)para proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido não-branco. MS: 578,2 [(M-H)"].
Exemplo 71
Ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se etil éster de ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenóxi}-2-metil-propiônico (exemplo 68) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidonão-branco. MS: 499,2 [(M-H)"].
Exemplo 72
3-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil·)-piperidin-4-ilcarbamoil·]-fenil ester de ácido metanossulfônico
a) Metil éster de ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico
A uma solução de metil 3-hidroxibenzoato(2,50 g, 16 mmol) em 33 ml de CH2Cl2 adicionaram-se-sea 0°C 1,2 equivalentes de cloreto de metanossulfonil(1,53 ml) e 2 equivalentes de trietilamina (4,58 ml) ea mistura mantida durante outras 3 horas sob temperatu-ra ambiente. Vazamento em gelo moido / NH4Cl, duplaextração com AcOEt, lavagem com salmoura, secagem sobresulfato de sódio, e evaporação dos solventes, seguidospor cromatografia instantânea (SiO2, hexano / AcOEt = 6/ 4) deixaram finalmente 3,81 g do composto do titulona forma de um óleo incolor.MS (ISP) : 231,1 [M+H]+, 248, 1 [M+NH4]+.
b) Ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico
O metil éster de ácido 3-metanos-sulfoniloxi-benzóico preparado anteriormente (3,81 g,16 mmol) foi dissolvido em 100 ml de THF / etanol = 1/ 1 e tratado com 50 ml de NaOH aquoso (1M, 3 equiva-lentes) . A mistura foi submetida a agitação durante 2horas sob temperatura ambiente e foi então vazada vaza-da sobre gelo moido / AcOEt / HCl diluído; a camada or-gânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de só-dio, e evaporada para secagem para deixar 3,38 g docomposto do título na forma de um sólido branco.MS (ISN): 215,3 [M-H]".
c) tert-Butil ester de ácido 4-(3-metanossulfoniloxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxílico
O ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico(0,400 g, 1,85 mmol) preparado anteriormente foi con-densado com 4-amino-l-BOC-piperidina (0,370 g, 1 equi-valente) na presença de 1,1 equivalente de hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfônio (0,899 g) e de 1,2 equivalentesde N-etil-diisopropilamina (0,38 ml) em 9 ml de THF ab-soluto durante uma noite sob temperatura ambiente. Va-zamento sobre gelo moído / AcOEt, dupla extração comAcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de só-dio, e evaporação dos solventes, seguidos por cromato-grafia instantânea (SiO2, hexano/AcOEt=7/3), proporcio-naram 0,920 g do composto do título na forma de uma es-puma branca, contaminada com algumas impurezas deriva-das de reagente, mas suficientemente pura para as eta-pas seguintes.
d) 3-(Piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil éster de ácido me-tanossulfônicoO tert-butil éster de ácido 4-(3-metanossulfoniIoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxí-Iico preparado anteriormente (0,920 g, 1,85 mmol) foidissolvido em 9,5 ml de CH2Cl2 e tratado com 2,4 ml deácido trifluoroacético. Depois de agitação durante 4horas sob temperatura ambiente, TLC indicou a ausênciado material de partida. Evaporação de todos os volá-teis deixou 1,47 g do composto do titulo como trifluo-roacetato na forma de um óleo viscoso não-branco.MS (ISP) : 299, 3 [M+H]+.
e) 3-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilcarbamo-il]-fenil éster de ácido metanossulfônico
Dissolveu-se o 3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil éster de ácido metanossulfônico (0,120 g, 0,150mmol) preparado anteriormente em 1,9 ml de iPrOH e tra-tou-se successivamente com 3-etoxi-4-metil-benzaldeído(exemplo 34, 0,025 g, 1 equivalente), tetra-isopropóxido de titânio (0,13 ml, 3 equivalentes), eNaCNBH3 (0,019 g, 2 equivalentes). A mistura de reaçãofoi deixada reagir durante a noite e então vazada dire-tamente sobre uma coluna instantânea (SiO2) . Eluiçãocom AcOEt / 5% NEt3 distribuiu 0, 030 g do composto dotitulo na forma de um sólido branco.MS (ISP): 447,0 [M+H]+.
Exemplo 73
3-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em a-nalogia ao exemplo 72, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 4-cloro-3-etoxi~benzaldeído (exemplo1) em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de umsólido branco.
MS (ISP) : 467, 1 (M+H)
Exemplo 74
3-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 72, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido(exemplo 40b) em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de um sólido amarelo claro.MS (ISP): 542,2 (M+H)+.
Exemplo 75
3-[1-(2-Etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanos-sulfônico
Este composto foi preparado em analogia aoexemplo 72, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeidoem vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de um só-lido branco.MS (ISP): 577,2 (M+H)+.
O intermedário 2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeido necessário foi preparado como se segue:
a) Etil éster de ácido 2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico
Dissolveu-se etil éster de ácido 3-etoxi-4-iodo-benzóico (0,500 g, 1,56 mmol, CAS No. 741699-04-7) sob Ar em 12 ml de DMF absoluto e tratou-se suces-sivamente com ácido 4-(trifluorometil)fenil borônico(0,356 g, 1,2 equivalentes), K3PO4 (0,564 g, 1,7 equiva-lentes), e Pd(PPh3)4 (0,054 g, 0,03 equivalente). Amistura foi deixada reagir durante 16 horas a 80°C.Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl, dupla extração comAcOEt, lavagem com salmoura, secagem sobre sulfato desódio, e evaporação dos solventes, seguidos por croma-tografia instantânea (silica gel, hexano/AcOEt = 95/5)proporcionou finalmente 0,515 g do composto do titulona forma de um sólido branco.MS (EI): 338,2 [M]+.
b) (2-Etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanol
Ao etil éster de ácido 2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxilico (0,515 g, 1,52mmol), sintetizado anterior, dissolvido em 6 ml de THFabsoluto, foi adicionado gota a gota a -IO0C solução deDIBAL-H em tolueno (3,81 ml 1M, 2,5 equivalentes). De-pois de 60 minutos adicionais sob temperatura ambiente,a mistura de reação foi cuidadosamente vazada sobregelo moido/ HCl-solução diluído, duplamente extraídacom AcOEt, lavada com água, secada sobre sulfato desódio, e evaporada para secagem. Dessa maneira, iso-laram-se 0, 359 g do álcool do título na forma de umsólido branco, suficientemente puro para a etapa se-guinte.
MS (EI) : 296, 1 [M]+.
c) 2-Etoxi-4'-trifluorometil-bifenil^-carbaldeido
O (2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanol (0,359 g, 1,21 mmol) preparado anterior-mente foi dissolvido em 12 ml de diclorometano etratado com MnO2 (2,11 g, 20 equivalentes). Depois deagitação vigorosa durante 8 horas sob temperatura ambi-ente, a mistura de reação foi filtrada sobre um chumaçode Celite, enxaguada abundantemente com diclorometano,e evaporada para secagem para deixar, depois de croma-tografia instantânea (silica gel, hexano/AcOEt=9/l)0,372 g do aldeido do titulo na forma de um sólido ama-relo.
MS (EI): 294,2 [M]+.
Exemplo 76
3-{1-[4-Fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzil]-piperidin-4-ilcarbamoil}-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 72, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzaldeido, em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de um sólido branco.
MS (ISP) : 469, 1 (M+H)+.
O 4-Fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzaldeido intermediaryonecessáriofoi preparado tal como descrito anteriormente noexemplo 75 b)-c), mas começando-se toda a seqüência dereação com 2-fluoro-etil ester de ácido 4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzóico, em vez de etil éster de ácido2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxilico.
O ester precedente 2-fluoro-etil ester de ácido 4-Fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzóico
foi preparado como se segue:
Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzóico (1.19 g, 7.62 mmol) disponível comercialmenteem 15 ml de DMF, tratou-se com l-iodo-2-f luoroetano(4,641 g, 3,5 equivalentes) e carbonato de potássio(2,634 g, 2,5 equivalentes) e submeteu-se a agitaçãodurante a noite a 50°C. A mistura de reação foi entãovazada sobre gelo moído/AcOEt, a fase aquosa extraídanovamente com AcOEt; as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio,e evaporadas para secagem. Cromatografia instantânea(SiO2, hexano/AcOEt = 7/3) do resíduo proporcionou 1,88g do composto do título na forma de um sólido branco.
MS (EI): 248,1 [M]+.
Exemplo 77
3-[1-(3-Etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 72, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo36) , em vez de etoxi-4-metil-benzaldeido, na forma deum sólido branco.MS (ISP) : 451,1 (M+H)
Exemplo 78
3-[1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 72, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de cristais brancos.
MS (ISP): 527,3 (M+H)+.
O intermediário 2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeidonecessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 75 a) -c) , mas utilizando-se para o acoplamento de Suzukiácido 4-fluorofenil borônico, em vez de ácido 4-(trifluorometil)fenil borônico, na forma de um sólidobranco.
MS (ISP): 245,3 (M+H)+.
Exemplo 79
6-Amino-N- [1- (2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 72, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 6-aminonicotínico, em vez deácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico e utilizando-se naetapa de aminação redutora 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de um sólido branco.MS (ISP): 449,2 (M+H)+.
Exemplo 80
6-Amino-N-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo36), em vez de 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído,na forma de cristais brancos.MS (ISP): 373,3 (M+H)+.
Exemplo 81
N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 72, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vezde ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico, na forma decristais brancos.
MS (ISP): 431,4 (M+H)
Exemplo 82
N- [1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 81, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de cristais brancos.
MS (ISP): 511,3 (M+H)+.
Exemplo 83
N-[1-(3-Etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 81, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido, em vezde etoxi-4-metil-benzaldeido, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 435,1 (M+H)+.
Exemplo 84
6-Amino-AJ- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 80, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exem-plo 50g) em vez de 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido, naforma de UM sólido não-branco.
MS (ISP): 417,1 (M+H)+.
Exemplo 85
6-Amino-N- [1- (3-etoxi-4-metil-benzil) -piperidin-4-il] -nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 80, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de cristaisbrancos.MS (ISP) : 369, 2 (Μ+Η)+.
Exemplo 86
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 84, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 5-metilnicotínico, em vez deácido 6-aminonicotínico, na forma de cristais brancos.MS (ISP) : 416, 1 (M+H)
Exemplo 87
6-Amino-Àf-{1- [4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzil] -piperidin-4-il}-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 85, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzal-deído (exemplo 76) em vez de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de pó branco.
MS (ISP): 391,1 (M+H)+.
Exemplo 88
N-[1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 86, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cristais brancos.
MS (ISP) : 448,2 (M+H)
Exemplo 896-Amino-N- [1-(2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na forma de cristais brancos.
MS (ISP) : 499, 2 (M+H)
Exemplo 90
N-[1-(2-Etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 88, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-bifenil-4-carbaldeído, em vezde 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na forma deum sólido branco.
MS (ISP) : 430, 4 (M+H)+.
O intermediário 2-Etoxi-bifenil-4-carbaldeído ne-cessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 75 a) -c) , mas utilizando-se para o acoplamento de Suzukiácido fenil borônico, em vez de ácido 4-(trifluorometil)fenil borônico, na forma de um óleoviscose amarelo.
MS (EI) : 226,2 (M)+.
Exemplo 91
N-[1-(2-Etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamidaO composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 90, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-41-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 2-etoxi-bifenil-4-carbaldeído,na forma de cristais brancos.
MS (ISP) : 498, 1 (M+H)
Exemplo 92
6-Amino-N- [1- (2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 2-etoxi-bifenil-4-carbaldeído, em vezde 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma decristais brancos.
MS (ISP): 431,2 (M+H)+.
Exemplo 93
6-Amino-N- {1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metil-benzil]-piperidin-4-il}-nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 87, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3- (2-fluoro-etoxi)-4-metil-benzaldeí-do em vez de 4-fluoro-3-(2-fluoro-etoxi)-benzaldeído,na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 387,2 (M+H)+.
O intermediário 3-(2-Fluoro-etoxi)-4-metil-benzaldeídonecessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 76 e75b)-c), mas iniciando-se a següência de reação comácido 3-hidroxi-4-metilbenzóico disponível comercial-mente, na forma de cristais brancos.MS (EI): 182,0 (M)+.
Exemplo 94
6-Amino-N- [1- (2-benziloxi-6-etoxi-4 ' -f luoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
Este composto foi preparado em analogia aoexemplo 7 9, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 2-benziloxi-6-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbal-deído em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbal-deído, na forma de cristais amarelos claros.
MS (ISP): 555,3 (M+H)+.
O intermediário 2-Benziloxi-6-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído necessário
foi preparado como se segue:
3-Benziloxi-5-etoxi-4-iodo-benzaldeído(0,100 g, 0,262 mmol, CAS NO. 338455-15-5) foi dis-solvido sob Ar em 1,5 ml de DMF absoluto e tratadosucessivamente com ácido 4-fluorofenil borônico (0,046g, 1,25 equivalentes), K3PO4 (0,100 g, 1,8 equivalen-tee), e Pd(PPh3)4 (0,060 g, 0,2 equivalente). A misturafoi deixada reagir durante 16 horas a 90-95°C.Vazamento sobre gelo moído, dupla extração com AcOEt,lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, eevaporação dos solventes, seguidos por cromatografiainstantânea (sílica gel, hexano/AcOEt=8/2) proporcionou0, 089 g do composto do título na forma de um sólidobranco.
MS (EI): 350,1 [M]+.
Exemplo 95
6-Amino-N- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-il] -nicotinamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa deaminação redutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (CAS NO.94169-64-9), em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de uma espuma branca.
MS (ISP) : 427, 3 (M+H)+.
Exemplo 96
3-[1-(4-Etoxi-lH-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilcarba-moil]-fenil ester de ácido metanossulfônico
Este composto foi preparado em analogia aoexemplo 72, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 4-etoxi-li7-indole-6-carbaldeído em vez de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de espuma branca.
MS (ISP) : 472, 0 (M+H)+ .
O intermediário 4-Etoxi-lff-indole-6-carbaldeido ne-cessário
foi sintetisado seguindo-se o procedimento descritono J. Org. Chem. 2004, 69, 6945 e subseqüente DIBAL-H -redução e MnO2 - oxidação do metil éster de ácido 4-etoxi-lJí-indole-6-carboxilico resultante, na forma deum sólido amarelo.
MS (ISP): 190,3 (M+H)+.
Exemplo 97N-[1-(4-Etoxi-lfí-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 96, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 5-metilnicotínico, em vez deácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico, na forma de umaespuma amarela.
MS (ISP) : 393, O (M+H)
Exemplo 98
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado emanalogia ao exemplo 95, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 5-metilnicotínico em vez deácido β-aminonicotínico, na forma de um óleo incolor.
MS (ISP): 426,2 (M+H)
Exemplo 99
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 95, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vezde ácido 6-aminonicotínico, na forma de espuma branca.
MS (ISP) : 489, 4 (M+H)
Exemplo 100
N-[1-(4-Etoxi-lff-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do título foi preparado emanalogia ao exemplo 96, mas começando-se toda a seqüên-cia de reação com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vezde ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico, na forma de umsólido vermelho claro.
MS (ISP) : 456, 3 (M+H)+.
Exemplo 101
3-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarba-moil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 99, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico emvez de ácido 3-metilsulfonilbenzóico, na forma de umóleo incolor.
MS (ISP): 505,2 (M+H)+.
Exemplo 102
3-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 101, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, naforma de um sólido branco.
MS (ISP): 571,3 (M+H)
O intermediário 2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 94, masmas fazendo-se reagir no acoplamento de Suzuki 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeído (CAS NO. 338454-05-0), emvez de 3-benziloxi-5-etoxi-4-iodo-benzaldeído com ácido4-fluorofenil borônico, na forma deum sólido amareloclaro.
MS (EI): 288,2 [M]+.
Exemplo 103
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
Este composto foi preparado tal como des-crito no exemplo 84, mas utilizando-se para a etapa deaminação redutora 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida como componente de amina em vez de 6-amino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, na forma de um só-lido branco.
MS (ISP): 431,1 (M+H)
O anterior foi preparado como se segue:
a) tert-Butil ester de ácido 4-[(6-tert-butoxicarbonil-amino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-l-carboxí-lico
Ácido β-aminonicotinico foi condensado com4-aminol-BOC-piperidina de acordo com procedimentos pa-drão, disponível comercialmente, ((benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato/N-etil-diisopropilamina em THF absoluto). Dissolveu-se1,40 g do mesmo (4,37 mmol) em THF absoluto (22 ml) etratou-se com 2,2 equivalentes de solução de sódio he-xametildisilazida (1M em THF) e 2,3 equivalentes deBOC2O (2,193 g). A mistura foi mantida durante a noitea 40°C. Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl, dupla ex-tração com AcOEt, lavagem com água e salmoura, secagemsobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes,seguidos por cromatografia instantânea (silica gel, he-xano/AcOEt = 1/1) proporcionaram 1,37 g do intermediá-rio tri-BOC- que foi hidrolisado seletivamente como sesegue:
Ele foi dissolvido em MeOH (25 ml) e tra-tado com K2CO3 (1,091 g, 3 equivalentes). Depois derefluxo durante 4 horas, TLC indicou a ausência do ma-terial de partida. Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl,dupla extração com AcOEt, lavagem com água e salmoura,secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dossolventes, seguidos por cristalização direta a partirde hexano / AcOEt distribuiu 0,723 g do composto do ti-tulo na forma de cristais brancos.
MS (ISP) : 421,3 [M+H]+.
b) tert-Butil éster de ácido 4-{[6-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilico
O tert-butil ester de ácido 4-[(6-tert-butoxicarbonilamino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperi-dina-l-carboxílico (0,720 g, 1,71 mmol) preparado ante-riormente foi dissolvido em 30 ml de THF absoluto etratado a 0°C com solução de hexametildissilazida desódio - (1M em THF, 1,05 equivalente) e, depois de 15minutos, com 50 equivalentes de iodeto de metil (5,33ml). A mistura foi deixada reagir durante seis dias !Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl, dupla extração comAcOEt, lavagem com água e salmoura, secagem sobre sul-fato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguidospor cromatografia instantânea (silica gel, hexa-no/AcOEt=55/45) proporcionaram eventualmente 0,497 g do composto do titulo na forma de espuma branca.
MS (ISP): 435,1 [M+H]+.
c) 6-Metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida
O tert-butil éster de ácido 4-{[6-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidina-l-carboxilico (0,495 g, 1,14 mmol)preparado anteriormente foi dissolvido em 14 ml deCH2CI2 e tratado com 2,.8 ml de ácido trifluoroacético.Depois de agitação durante 3 horas sob temperatura am-biente, TLC indicou a ausência do material de partida.Evaporação de todos os voláteis deixou 0,704 g do com-posto do titulo como trifluoroacetate na forma de umsólido amorfo castanho claro.
MS (ISP) : 235,3 [M+H]+.
Exemplo 104
N-[1-(3-Etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 82, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído emvez de 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, as só-lido branco.MS (ISP) : 494, 2 (Μ+Η)
O intermediário 3-Etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído ne-cessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 75 a) -c) , mas utilizando-se para o acoplamento de Suzuki áci-do 3-piridilborônico em vez de ácido 4-(trifluorome-til)fenil borônico, na forma de cristais brancos.MS (EI): 227,2 (M)+.
Exemplo 105
N-[1-(3-Etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 104, mas começando toda a seqüência dereação com ácido 5-metilnicotínico em vez de ácido 3-metilsulfonilbenzóico, na forma de uma goma amareloclaro.
MS (ISP) : 431,3 (M+H)+.
Exemplo 106
3-[1-(3-Etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 104, mas começando toda a seqüência dereação com 3-metanossulfoniloxi-benzóico ácido em vezde 3-metil-sulfonylbenzóico ácido, as colorless gum.MS (ISP) : 410,3 (M+H)
Exemplo 107
N-[1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamidaO composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 103, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbal-deido em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, naforma de um sólido branco.
MS (ISP) : 463, 5 (M+H)
Exemplo 108
6-Amino-N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 79, mas começando toda a seqüência dereação com ácido 6-amino-5-metil-nicotínico (CAS No.167626-78-0) em vez de ácido 6-amino-nicotínico, naforma de um sólido não-branco.
MS (ISP): 463,2 (M+H)+.
Exemplo 109
6-Amino-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 108, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de umsólido não-branco.MS (ISP): 383,2 (M+H)+.
Exemplo 110
6-Amino-N- [1- (3-etoxi-4-piridin-3-il-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído (e-xemplo 104) em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 432,2 (M+H)+.
Exemplo 111
N-[1-(3-Etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 105, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldeido emvez de 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeido, na forma decristais não-brancos.
MS (ISP): 431,3 (M+H)+.
O intermediário 3-Etoxi-4-piridin-4-il-benzaldeído ne-cessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 75 a) -c) , mas utilizando-se para o acoplamento de Suzuki áci-do 4-piridilborônico em vez de ácido 4-(trifluoro-metil)fenil borônico, as colorless crystals.MS (EI): 227,1 (M)+.
Exemplo 112
N-[1-(3-Etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 111, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vez deácido 5-metilnicotínico, na forma de cristais brancos.MS (ISP): 494,2 (MtH)+.
Exemplo 113
3- [1-(3-Etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil ester de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 111, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico emvez de ácido 5-metilnicotínico, na forma de um sólidobranco.
MS (ISP): 510,4 (M+H)+.
Exemplo 114
6-Amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il] -5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 108, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído em vez de2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de umsólido branco.
MS (ISP): 403,4 (M+H)+.
Exemplo 115
6-Amino-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 108, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído emvez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na for-ma de um sólido amarelo claro.MS (ISP) : 431,3 (M+H)+.Exemplo 116
6-Amino-AT- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 108, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeido em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na forma de um sólido não-branco.MS (ISP): 513,4 (M+H)
Exemplo 117
6-Amino-iV- [1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 79, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldeído emvez de 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na for-ma de cristais não-brancos.MS (ISP): 432,2 (M+H)
Exemplo 118
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 103, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 403,3 (M+H)
Exemplo 119N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 103, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP) : 383, 4 (M+H)
Exemplo 120
N-[1-(3-Etoxi-4-piridin-3-il-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 103, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído emvez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma decristais não-brancos.MS (ISP): 446,1 (M+H)
Exemplo 121
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 84, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 5-metil-6-metilamino-nicotínico emvez de ácido 6-amino-nicotínico, na forma de uma gomacastanho claro.MS (ISP): 445,2 (M+H)
O material de partida necessário foi preparado tal comoexposto em seguida:a) 5-Metil-6-metilamino-nicotinonitrilo
Dissolveu-se 6-amino-5-metil-nicotinoni-trilo (0,250 g, 1,88 mmol) em 2,5 ml de THF absoluto etratou-se a 0°C com solução de hexametildissilazida desódio (1M em THF, 2,07 ml, 1,1 equivalente) e, depoisde 5 minutos, 3 equivalentes de iodeto de metil (0,35ml). A mistura foi deixada reagir durante 3 horas sobtemperatura ambiente. Vazamento sobre gelo moido /NH4Cl, dupla extração com AcOEt, lavagem com água, se-cagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dos solven-tes, seguidos por cromatografia instantânea (silicagel, hexano/AcOEt = 6/4) produziu 0,225 g do compostodo titulo na forma de sólido não-branco.MS (ISP): 148,3 [M+H]+.
b) Ácido 5-metil-6-metilamino-nicotínico
The above prepared 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrile (0,311 g, 2,11 mmol) foi dissolvido em10,6 ml de THF / etanol = 1 / 1 e tratado com 0,676 gde péletes de NaOH (8 equivalentes) . A mistura foisubmetida a refluxo durante a noite, refrigerada para atemperatura ambiente, e neutralizada com NH4Cl. Extra-ção dez vezes com AcOEt, secagem das camadas orgânicascombinadas sobre sulfato de sódio, e evaporação deixa-ram 0,159 g do ácido do titulo na forma de um sólidoavermelhado.
Exemplo 122
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamidaO composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 121, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeído (CAS No.94169-64-9) em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído,na forma de uma goma incolor.MS (ISP) : 455, 5 (M+H)+.
Exemplo 123
N-[1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 121, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 477,2 (M+H)+.
Exemplo 124
N-[1-(3-Etoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
Este composto foi preparado em analogia aoexemplo 105, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldeído em vez de 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 420,2 (M+H)+.
O aldeído necessário foi preparado as follows:
3-Etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldeído
Dissolveu-se 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeído(0,081 g, 0,482 mmol) em 1 ml de DMSO e tratou-se comcarbonato de potássio (0,166 g, 2,5 equivalentes) e i-midazol (0,066 g, 2 equivalentes), e a mistura foi dei-xada reagir sob um balão de argônio durante 2 horas a105°C. Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl, dupla ex-tração com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sul-fato de sódio, e evaporação dos solventes, seguidos porcromatografia instantânea (silica gel, AcOEt) produzi-ram 0,087 g do composto do titulo na forma de cristaisnão-brancos.
MS (ISP): 217,4 [M+H]+.
Exemplo 125
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 124, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzal-deido, em vez de 3-etoxi-4-imidazol-l-il-benzaldeído,na forma de cristais brancos.MS (ISP): 464,5 (M+H)+.
O aldeido 3,5-Dietoxi-4-imidazol-l-il-benzaldeido ne-cessário
foi preparado por substituição aromática nucleofí-lica de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído com imidazol,tal como descrito no exemplo 124, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 261,0 (M+H)+.
Exemplo 126
Ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico
a) tert-Butil ester de ácido 4-(4-tert-butoxicarbonil·-3, 5-dimetil-benzoilamino)-piperidine-l-carboxílico
Colocaram-se em suspensão 1,48 g (7,1mmo1)tert-butil ester de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico ácido em 4 5 ml de MeCl2 sob temperatura am-biente sob Ar; então, adicionaram-se 1,50 g (6,75 mmol)de mono-tert-butil éster de ácido 2,6-dimetil-tereftálico [PCT Int. Appl. (2000) WO 2000/066558 Al],1,58 g (1,20 equivalentes) de cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-W-etil-carbodiimida e 1,09 g (1,30equivalentes) de NrN-dimetil-4-aminopiridina. A mistu-ra de reação tornou-se uma solução transparente depoisde agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente.
Depois de 3 horas, a solução foi evaporada i.V. e o re-síduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, e-luente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar1,68 g do composto do título na forma de um sólido in-color. MS: 433, 3 (MH+).
b) Ácido N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido 2,6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalâmico [preparado a partir detert-butil éster de ácido 4-(4-tert-butoxicarbonil-3, 5-dimetil-benzoilamino)-piperidina-l-carboxílico e de á-cido trifluoro acético em diclorometano em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 50i)] com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido [preparado a partir de 3,5-diidroxi-benzaldeido e de 2-bromopropano, carbonato depotássio em DMF a 60°C em analogia ao procedimento des-crito no exemplo 50e)], cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do título na forma de umsólido amarelo claro. MS: 483,3 (MH+).
Exemplo 127
Ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k),fez-se reagir ácido 2,6-dimetil-W-piperidin-4-il-tereftalâmico (exemplo 126b com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 40b), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo título na forma de um sólido amarelo claro.MS: 520, 3 (MH+).
Exemplo 128
Ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir ácido 2,6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalâmico (exemplo 126b) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 50g), cianoboroi-dreto de sódio, A7-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do títulona forma de um sólido incolor. MS: 472,9 (MH+).
Exemplo 129
Metil éster de ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico
a) 3,5-Dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeído
Dissolveram-se 5,00 g (23,6 mMol) de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 50g), 3,25 g (=2,0 equivalentes) de 1,2,4-triazol e 6,51 g (= 2,0 e-quivalentes) de carbonato de potássio sob Argônio em 50ml de DMSO; a mistura de reação foi submetida a agita-ção durante 1 hora a IlO0C. Então, ela foi refrigeradapara a temperatura ambiente, vazada em gelo moido e ex-traída duas vezes com etil acetato. As fases orgânicasforam lavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradase evaporadas i.V. O produto bruto foi purificado porcromatografia (sílica gel, eluente: gradiente de n-heptano / etil acetato) para proporcionar 5,28 g docomposto do título na forma de um sólido incolor. MS:261, 9 (MH+).
b) Metil éster de ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-fenil}-2-metil-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico(exemplo 60e) com 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeído, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleoincolor. MS: 550, 2 (MH+).
Exemplo 130
Ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-meti1-propiônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido 2— {4 —[1-(3, 5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiônico (e-xemplo 129b) para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido incolor. MS: 534,4 [(M-H)"].
Exemplo 131
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia aoexemplo 103, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (CAS NO. 94169-64-9) em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na formade cristais brancos.MS (ISP) : 441,3 (M+H)
Exemplo 132
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 121, mas iniciando-se a seqüência dereação com ácido 6-dimetilamino-5-metil-nicotínico emvez de ácido 5-metil-6-metilamino-nicotinico. 0 anteri-or foi preparado como se segue:
a) 6-Dimetilamino-5-metil-nicotinonitrilo
Dissolveu-se 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo (exemplo 121, 0,345 g, 2,34 mmol) em3,2 ml de THF absoluto e tratado a 0°C com solução dehexametildisilazida de sódio (1M em THF, 7,03 ml, 3,0equivalentes) e, depois de 5 minutos, 4 equivalentes deiodeto de metil (0,58 ml). A mistura foi deixada rea-gir durante 1 hora sob temperatura ambiente. Vazamentosobre gelo moído / NH4Cl, dupla extração com AcOEt, la-vagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e eva-poração dos solventes, seguidos por cromatografia ins-tantânea (silica gel, hexano/AcOEt=7/3) proporcionaram0, 330 g do composto do titulo na forma de um sólidonão-branco.
MS (ISP): 162,3 [M+H]+.
b) Ácido S-dimetilamino-S-metil-nicotinico
Dissolveu-se o 6-dimetilamino-5-metil-nicotinonitrile (0,435 g, 2,70 mmol) preparado anteri-ormente em 13,6 ml de THF / etanol = 1 / 1 e tratou-secom 6,75 ml de 2N NaOH (5 equivalentes). A mistura foisubmetida a refluxo durante 30 horas; recolheram-se a-liquotas de tempo em tempo e analisaram-se por MS paraacompanhar o desaparecimento do intermediário de amida.Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, opH foi ajustado com HCl para 3. Evaporação cuidadosados solventes e secagem sob HV deixaram 1,45 g do ácidodo titulo na forma de um sólido branco, contaminado comNaCl, que foi usado como tal para a etapa seguinte.MS (ISP): 181,1 [M+H]+.
Exemplo 133
N-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil·)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 132, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de um óleoincolor.
MS (ISP): 431,3 (M+H)+.
Exemplo 134
N- [1-(3, 5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 132, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (CAS NO.94169-64-9) em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido,na forma de um óleo incolor.MS (ISP): 469,3 (M+H)+.
Exemplo 135
6-Dimetilamino-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 132, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de um óleoincolor.
MS (ISP): 411,2 (M+H)+.
Exemplo 136
6-Dimetilamino-N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 132, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP) : 491,3 (M+H)
Exemplo 137
N-[1-(3-Etoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 124, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vez de5-metilnicotínico ácido, na forma de uma goma amareloclaro.
MS (ISP) : 483, 3 (M+H)+.
Exemplo 138
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
O composto foi preparado em analogia aoexemplo 125, mas começando-se toda a seqüência de rea-ção com ácido 3-metilsulfonilbenzóico, em vez de 5- á-cido metilnicotínico, na forma de um sólido amarelo.MS (ISP): 527,3 (Μ+Η)+.
Exemplo 139
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 131, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de cristais brancos.MS (ISP): 557,3 (M+H)+.
O intermediário 2,6-Dietoxi-4'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo94, mas acoplando-se na reação de Suzuki 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeido, em vez de 3-benziloxi-5-etoxi-4-iodo-benzaldeido, com ácido 4-trifluorometil-fenil borônicoem vez de 4-fluorofenil borônico ácido, na forma decristais brancos.
MS (EI): 338,1 [M]+.
Exemplo 140
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 139, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 102), em vez de 2,6-dietoxi-41 -trifluorometil-bifenil-4-carbaldeido, na forma de cris-tais brancos.MS (ISP): 507,4 (Μ+Η)+.
Exemplo 141
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia aoexemplo 125, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida comocomponente de amina, em vez de 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, na forma de uma goma amarelo claro.MS (ISP): 479,3 (M+H)+.
Exemplo 142
3-[1-(3-Etoxi-4-imidazol-l-il-benzil·)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 137, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico, emvez de ácido 3-metilsulfonil-benzóico, na forma de umagoma incolor.MS (ISP) : 499, 1 (M+H)
Exemplo 143
Metil ester de ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalâmico [prteparado a par-tir de monometil éster de ácido 5-metoxi-isoftálico(Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926; 2001) porcondensação com tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico, utilizando-se ativação de ácidocom 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina, em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 50h) seguidos por cli-vagem Boc com TFA, em analogia ao procedimento descritono exemplo 50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído(exemplo 50g), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C, paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 489, 3 (MH+).
Exemplo 144
Metil ester de ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalâmico (exemplo 143) com3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 40b),cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido amarelo claro.MS: 536.5 (MH+).
Exemplo 145
Metil éster de ácido N- [1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalâmico (exemplo 143) com3,5-diisopropoxi-benzaldeido (exemplo 126b), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para se proporcionar o compostodo titulo na forma de um óleo incolor. MS: 499,3 (MH+).
Exemplo 146
Ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico (exemplo 143) para se proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido incolor.MS: 475, 1 (MH+).
Exemplo 147
Ácido N- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido N- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico (exemplo 144) para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido incolor.MS: 522, 3 (MH+).
Exemplo 148
Ácido N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico (exemplo 145) para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido não-branco.MS: 485, 3 (MH+).
Exemplo 149
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 132, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzal-deído, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, naforma de um óleo amarelo.MS (ISP): 507,4 (M+H) +.
Exemplo 150
6-Cloro-N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 131, mas começando-se toda a seqüênciade reação com ácido 6-cloro-nicotínico, em vez de ácido6-metilaminonicotínico, na forma de um sólido branco.MS (ISP) : 446, 3 (M+H)+.
Exemplo 151
6-Cloro-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 150, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, em vez de3,5-diisopropoxi-benzaldeído, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 388,3 (M+H)
Exemplo 152N-[1-(2,6-Dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 102, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 5-metilnicotínico em vez de ácido3-metanossulfoniloxi-benzóico, e utilizando-se na etapade aminação redutora 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeidoem vez de 2-benziloxi-6-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de cristais brancos.MS (ISP): 474,3 (M+H)+.
O intermediário necessário 2,6-Dietoxi-bifenil-4-carbaldeido
foi preparado tal como descrito no exemplo94, mas fazendo-se reagir no acoplamento de Suzuki 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeido (CAS No. 338454-05-0), emvez de 3-benziloxi-5-etoxi-4-iodo-benzaldeído com ácidofenil borônico em vez de ácido 4-fluorofenil borônico,na forma de um sólido branco.MS (EI): 270,2 [M]+.
Exemplo 153
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 152, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbal-deído, na forma de um sólido amarelo claro.MS (ISP): 492,5 (M+H)+.Exemplo 154
6-Cloro-Af- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 151, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (exemplo 102), em vez de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de cristais brancos.MS (ISP): 512,3 (M+H)
Exemplo 155
6-Cloro-AÍ- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 151, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, naforma de cristais brancos.MS (ISP) : 468, 3 (M+H)+.
Exemplo 156
N- [1-(2,6-Dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 140, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, emvez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, naforma de um sólido branco.MS (ISP) : 489, 3 (M+H)
Exemplo 1576-Amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia aoexemplo 108, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzaldeído (exemplo125) em vez de 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído,na forma de um sólido branco.MS (ISP) : 479, 3 (M+H)
Exemplo 158
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 152, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeidoem vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeido, na formade um sólido branco.MS (ISP): 438,2 (M+H)+.
O intermediário necessário4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido
foi preparado como se segue:
Dissolveu-se 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeí-do (CAS No. 338454-05-0, 0,500 g, 1,56 mmol) sob Ar em6,25 ml de tolueno absoluto e 0,69 ml de água e tratou-se sucessivamente com ácido ciclopropil borônico (0,268g, 2 equivalentes), K3PO4 (1,78 g, 5,4 equivalentes),tricicloexilfosfina (0,096 g, 0,22 equivalente), e fi-nalmente Pd(OAc)2 (0,039 g, 0,11 equivalente). 0 balãode reação foi fechado com um septo e a mistura foi dei-xada reagir durante 16 horas a 100°C. Vazamento sobregelo moldo, extração duplicada com AcOEt, lavagem comágua, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dossolventes, seguida por cromatografia instantânea (sili-ca gel, hexano/AcOEt = 9/1) proporcionou 0, 306 g docomposto do titulo na forma de um sólido amarelo.MS (EI): 234,2 [M]+.
Exemplo 159
6-Cloro-iV- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 151, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído emvez de 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, na forma de cris-tais brancos.
MS (ISP): 436,2 (M+H)+.
Exemplo 160
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-6-
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 159, mas desenvolvendo-se a etapa deaminação redutora com 6-isopropilamino-iV-piperidin-4-il-nicotinamida em vez de 6-cloro-N-piperidin-4-il-nicotinamida, na forma de cristais brancos.MS (ISP) : 459, 3 (M+H)+.
O intermediário necessário6-Isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida
foi preparado como se segue:Dissolveu-se tert-butil ester de ácido 4-[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico (intermediário do exemplo 150, 1,000 g,2,94 irntiol) em 5 ml de EtOH absoluto e 5 ml de isopropi-lamina e aqueceu-se durante 5 horas a 125°C em um fornode microondas. Refrigeração e evaporação de todos osvoláteis, seguida por cromatografia instantânea (silicagel, hexane/AcOEt = 1/1 para AcOEt) proporcionaram0,453 g de tert-butil éster de ácido 4-[(6-isopropilamino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, na forma de espuma castanho claro.MS (ISP): 363,4 [M+H]+.
O grupo BOC foi separado por dissolvimentodo produto preparado anteriormente em 5 ml de CH2CI2 etratamento do mesmo com 1,0 ml de ácido trifluoro acé-tico. Depois de agitação durante 16 horas sob tempera-tura ambiente, TLC indicou a ausência do material departida. Evaporação de todos os voláteis deixou 0,702g do composto do titulo como trifluoroacetato na formade um sólido amorfo castanho claro, o qual foi usadosem qualquer outra purificação.MS (ISP) : 263, 3 [M+H]+.
Exemplo 161
N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia toexemplo 160, mas utilizando-se na etapa de aminação re-dutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeido, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP) : 411,1 (M+H)+.
Exemplo 162
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 160, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeido em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de espumabranca.
MS (ISP) : 469, 2 (M+H)
Exemplo 163
N- [1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 160, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 491,2 (M+H)
Exemplo 164
N- [1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 152, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldeído, emvez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma deum sólido branco.MS (ISP): 394,2 (M+H)
O intermediário necessário 4-Ciclopropil-3-etoxi-benzaldeido
foi preparado tal como descrito in exemplo 158, masutilizando-se 3-etoxi-4-iodo-benzaldeído (sintetizado apartir de etil éster de ácido 3-etoxi-4-iodo-benzóico(CAS NO. 741699-04-7) por redução DIBAL-H seguida poroxidação MnO2) como starting material, na forma de óleocastanho claro.
MS (EI): 190,2 [M]+.
Exemplo 165
6-Amino-À7- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 164, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-aminonicotinico em vez de ácido5-metilnicotínico, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 395,2 (M+H)+.
Exemplo 166
N-[1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia aoexemplo 164, mas iniciando-se toda a seqüência de rea-ções com ácido 6-metilaminonicotínico, em vez de ácido5-metilnicotínico, na forma de um sólido não-branco.MS (ISP) : 409,2 (M+H)+.
Exemplo 1676-Amino-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 140, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-aminonicotínico em vez de ácido6-metilaminonicotínico, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 493,4 (M+H)
Exemplo 168
Metil éster de ácido 4-{3- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -5-metoxi-fenoxi}·-butírico
a) tert-Butil éster de ácido 4-[3-metoxi-5-(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxíIico
Dissolveram-se 1,60 g (4,6 mmol) de tert-butil éster de ácido 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico ácido tert-butylester [preparado a partir de 3-hidroxi-5-metoxi-benzóico ácido by reaction with 4-amino-piperidina-carboxílico ácido tert-butyl ester, cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-W-etil-carbodiimida e NfN-dimetil-4-aminopiridina em diclorometano / tetraidrofurano en-tre O0C e a temperatura ambiente em analogia to exemplo60d) ] em 65 ml de MeCN sob temperatura ambiente; adi-cionou-se 1,29 g (9,4 mmol) de carbonato de potássioanídrico a 5°C; então, adicionou-se gota a gota 0,61 ml(0,87 g = 4,8 mmol) de metil éster de ácido 4-bromo-butírico. A mistura de reação foi submetida a agitaçãoa 95°C durante 22 horas. Ela foi então refrigerada pa-ra a temperatura ambiente, vazada em gelo moido e ex-traída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foramlavadas com água e salmoura, sercadas sobre MgSO4, fil-tradas e evaporadas i.V. para proporcionarem 1,91 g docomposto do título na forma de um sólido incolor.MS: 451,1 (MH+).
b) Metil éster de ácido 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k) , fez-se reagir metil éster de ácido 4-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-butírico[preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4- [3-metoxi-5-(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzoilamino]-piperidina-l-carboxílico por clivagem Boc em analogiaao exemplo 50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído(exemplo 50g), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de um sólidoincolor. MS: 547,3 (MH+).
Exemplo 169
Metil éster de ácido 4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 4 —[3—metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-butírico (e-xemplo 168b) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeído (exemplo126b) , cianoboroidreto de sódio, i\7-etil-diisopro-pilamina e ácido acético em etanol a 50°C para propor-cionar o composto do titulo na forma de um óleo inco-lor. MS: 557, 3 (MH+).
Exemplo 170
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5- (l.H-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida
a) (l-Tritil-lff-tetrazol-5-il)-metanol e/ou (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-metanol
Colocaram-se em suspensão 2,55 g (25,5mmol) de (2#-tetrazol-5-il) -metanol (PCT Int. Appl.(1998), 101 pp., WO 98/14450 Al) sob Ar em 30 ml de THFsob temperatura ambiente; enquanto sob agitação, adi-cionaram-se 2,71 g (1,05 equivalente) de trietilamina.Então, adicionaram-se 7,45 g (1,05 equivalente) de tri-fenil-clorometano dissolvido em 30 ml de THF a 40°C du-rante 5 minutos. Subseqüentemente, a mistura de reaçãofoi aubmetido a agitação a 40°C durante 2 horas. En-tão, ela foi refrigerada, vazada em 50 ml de água gela-da e extraída três vezes com 100 ml de etilacetato; asfases orgânicas foram lavadas com água, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.v. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia (sílica gel, eluente: gra-dient de etilacetato / heptano) para proporcionar 7,3 gdo composto do título na forma de cristais incolores.MS: 342, 1 (M+).
b) tert-Butil éster de ácido 4-[3-metoxi-5-(1-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxílico e/ou tert-butil éster ácido 4-[3-metoxi-5-(2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxílico
Dissolveram-se 1,60 g (4,6 mmol) de tert-butil éster de ácido 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoil-amino)-piperidina-l-carboxílico (exemplo 168a), 1,72 g(1,10 equivalente) de (l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-metanol e/ou (2-tritil-2íí-tetrazol-5-il) -metanol e 1,57g (1,30 equivalentes) de trifenilfosfina em 20 ml deTHF and a mistura de reação foi refrigerada para 15°C;uma solução de 1,34 g (1,25 equivalentes) de di-tert-butil azodicarboxilato em 10 ml de THF foi adicionadagota a gota. Então, a mistura de reação foi aquecidapara a temperatura ambiente. Depois de 5 horas, o sol-vente foi evaporado i.V. e o resíduo (6,54 g) foi puri-ficado por cromatografia (sílica gel, eluente: gradien-te de n-heptano / EtOAc) para proporcionar 2,21 g docomposto do título na forma de um sólido incolor.
MS: 692, 3 (M+NH4)+.
c) N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-
3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida [preparado a par-tir de tert-butil éster de ácido 4-[3-metoxi-5-(1-tritil-líí-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino] -piperidina-l-carboxílico e/ou tert-butil éster de ácido4- [3-metoxi-5- (2-tritil-2/í-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzoilamino]-piperidina-l-carboxílico por reação comácido trifluoro acético em diclorometano, em analogiaao procedimento descrito no exemplo 50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 50g), cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido não-branco. MS: 529,2 (MH+).
Exemplo 171
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-metoxi-W-piperidin-4-il-5- (lfí-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzamida (exemplo 170c) com3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 40b),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido não-branco.MS: 576,2 (MH+).
Exemplo 172
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida (exemplo 170c) com3, 5-diisopropoxi-benzaldeido (exemplo 126b), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido não-branco.MS: 539, 4 (MH+).
Exemplo 17 3
Ácido 4-{3-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido 4— {3 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarbamo-il]-5-metoxi-fenoxi}-butirico (exemplo 168) para pro-porcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 533, 3 (MH+).
Exemplo 17 4
Ácido 4—{3—[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido 4- {3-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirico (exemplo 169) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 565, 4 (MNa+).
Exemplo 175
rac-3-(2,3-Diidroxi-propoxi)-N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamidaa) tert-Butil éster de ácido rac-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-piperidina-l-carboxilico
Dissolveram-se 1,60 g (4,6 mmol) de tert-butil éster de ácido 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 168a)em 50 ml de MeCN sob temperatura ambiente; adicionaram-se 1,29 g (9,4 mmol) de carbonato de potássio anidrico,seguido por 1,495 g (4,8 mmol) de rac-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil p-toluenossulfonato. A mistura dereação foi submetida a agitação sob refluxo durante 22horas. Ela foi então refrigerada para a temperaturaambiente e vazada em gelo moido e extraída duas vezescom EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com água esalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.V. e o resíduo (2,11 g) foi purificado por cromato-grafia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcionar 1,52 g docomposto do título na forma de um sólido amorfo inco-lor. MS: 465,2 (MH+).
b] rac-3-(2,3-Diidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida trifluoroacetato
Dissolveram-se 1,45 g (3,1 mmol) de tert-butil éster de ácido rac-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-pipe-ridina-l-carboxílico em 14 ml de MeCl2; enquanto sobagitação, adicionaram-se gota a gota 2,39 ml (3,559 g =31,2 mmol) de acético trifluoroácido. Depois de 16 ho-ras, a mistura de reação foi aquecida para refluxo esubmetida a agitação durante outras 21 horas; ela foientão evaporada e secada sob alto vácuo para proporcio-nar 1,86 g do composto do título bruto, o qual foi usa-do sem qualquer outra purificação. MS: 325,4 (MH+).
c) rac-3-(2,3-Diidroxi-propoxi)-N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamidaEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir trifluoroacetato rac-3-(2, 3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benza-mida bruto com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (exemplo126b) , cianoboroidreto de sódio, Aí-etil-diisopro-pilamina e ácido acético em etanol a 50°C para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido amor-fo incolor. MS: 531,3 (MH+).
Exemplo 17 6
rac-N-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir trifluoroacetato rac-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida bruto (exemplol75b) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldeido (exemplo 40b), cianoboroidreto de só-dio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um óleo amarelo. MS: 568,5 (MH+).
Exemplo 177
rac-N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2, 3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir trifluoroacetato rac-3-(2, 3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida bruto (exemplo 175b) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 50g), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um sólido amorfo incolor. MS: 521,4 (MH+).
Exemplo 178
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir N-piperidin-4-il-3-(IH-tetrazol-5-il)-benzamida [preparado a partir de ácido3-(lH-tetrazol-5-il)-benzóico por reação com tert-butiléster de ácido 4-amino-piperidina-carboxílico, clori-drato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimidae N,N-dimetil-4-aminopiridina em diclorometano sob tem-peratura ambiente em analogia ao exemplo 60d) para pro-porcionar tert-butil éster de ácido 4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-piperidina-l-carboxilico seguidopor clivagem Boc em analogia ao exemplo 50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 50g), cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do títulona forma de um sólido incolor. MS: 469,4 (MH+).
Exemplo 179
6-Amino-Af- [1- (3, 5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 157, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-aminonicotínico em vez de ácido6-amino-5-metil-nicotínico, na forma de um sólido não-branco.MS (ISP) : 465, 2 (Μ+Η)+.
Exemplo 180
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 158, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-metilamino-nicotínico em vez deácido 5-metil-nicotínico, na forma de um sólido amorfoincolor sólido amorfo incolor.
MS (ISP): 453,3 (M+H)+.
Exemplo 181
6-Amino-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 180, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-amino-5-metil-nicotínico em vezde ácido 6-metilamino-nicotínico, na forma de um sólidonão-branco.
MS (ISP): 453,3 (M+H)
Exemplo 182
3-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 180, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico emvez de ácido 6-metilamino-nicotínico, na forma de umaespuma incolor.
MS (ISP): 517,2 (M+H)+.Exemplo 183
N-[1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 164, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 3-metilsulfonilbenzóico em vez deácido 5-metil-nicotínico, na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 457,2 (M+H)
Exemplo 184
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 160, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbal-deídoem vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma decristais brancos.
MS (ISP): 535.4 (M+H)+.
Exemplo 185
6-Amino-Af- [1- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 156, mas iniciando-se toda a seqüênciade reações com ácido 6-amino-nicotínico em vez de ácido6-metilamino-nicotínico, na forma de um sólido branco.
MS (ISP): 475,2 (M+H)
Exemplo 186
N-[1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamidaO composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 184, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldeído (exemplo164) em vez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 437,4 (M+H)
Exemplo 187
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-benzamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 182, mas iniciando-se toda a següênciade reações com ácido 3-metilsulfonilbenzóico, em vez deácido 3-metanossulfoniloxi-benzóico, na forma de um só-lido branco.
MS (ISP): 501,1 (M+H)+.
Exemplo 188
6-Ciclopropilamino-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 160, mas desenvolvendo-se a etapa deaminação redutora com 6-ciclopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida em vez de 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, na forma de cristais brancos.MS (ISP): 457,3 (M+H)+.
0 intermediário 6-Isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 160, masutilizando-se para a substituição nucleófila ciclopro-pilamina em vez de isopropilamina, na forma de gomacastanho claro.MS (ISP) : 261,3 (M+H)+.
Exemplo 18 9
6-Ciclopropilamino-N- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il3-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 188, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeido em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP): 467,2 (M+H)+.
Exemplo 190
6-Ciclopropilamino-N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 188, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cristaisbrancos.
MS (ISP) : 409, 3 (M+H)+.
Exemplo 191
6-Ciclopropilamino-N- [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 188, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído em vezde 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cris-tais brancos.
MS (ISP): 489,3 (M+H)+.
Exemplo 192
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
Este composto foi preparado em analogia toexemplo 121, mas utilizando-se para a aminação redutora4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeído em vez de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de uma espumaamarela.
MS (ISP): 467,4 (M+H)+.
Exemplo 193
N-[1-(2,6-Dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 121, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeido em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, na forma de uma espu-ma amarela.
MS (ISP): 503,3 (M+H)+.
Exemplo 194
6-Ciclopropilamino-A/- [1- (4-ciclopropil-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 188, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldeído em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido, as cristais brancos.MS (ISP): 435.1 (M+H)Exemplo 195
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
O composto foi preparado em analogia toexemplo 121, mas utilizando-se para a aminação redutora2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de um sólidoamarelo claro.MS (ISP): 521,3 (M+H)+.
Exemplo 196
N-[1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 121, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldeido em vez de3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de uma espu-ma amarela.
MS (ISP): 523,1 (M+H)+.
Exemplo 197
6-Ciclopropilamino-N- [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 188, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeído em vezde 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, na forma de cris-tais brancos.MS (ISP) : 479, 3 (M+H)
Exemplo 198N-[1-(3,5-Dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3- (2fí-tetrazol-5-il)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir N-piperidin-4-il-3-(IH-tetrazol-5-il)-benzamida (exemplo 178) com 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeido (exemplo 129a), cia-noboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 518,2 (MH+).
Exemplo 199
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir N-piperidin-4-il-3-(IH-tetrazol-5-il)-benzamida (exemplo 178) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (exemplo 126b), cianoboroidre-to de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido incolor. MS: 479,3 (MH+).
Exemplo 200
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir W-piperidin-4-il-3-(IH-tetrazol-5-il)-benzamida (exemplo 178) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 40b), cianoboroidre-to de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido não-branco.MS: 516,2 (MH+).
Exemplo 201
6-Ciclopropilamino-Af- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 197, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbal-deidoem vez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, naforma de cristais brancos.MS (ISP): 533,4 (M+H)+.
Exemplo 202
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 197, mas iniciandfo-se a seqüência dereações com ácido 3,5-dimetoxibenzóico em vez de ácido6-ciclopropilamino-nicotínico, na forma de um sólidobranco.
MS (ISP): 483,3 (M+H)+.
Exemplo 203
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 202, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido emvez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na formade um sólido não-branco.
MS (ISP): 537,3 (M+H)
Exemplo 204
N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 202, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma de umaespuma incolor.
MS (ISP): 413,2 (M+H)+.
Exemplo 205
N-[1-(4-Ciclopropil-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
0 composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 202, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldeído em vez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma de umaespuma branca.
MS (ISP): 439,2 (M+H)+.
Exemplo 206
N- [1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
Este composto foi preparado em analogiaao exemplo 202, mas utilizando-se para a aminação redu-tora 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido em vez de4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma de umsólido branco.MS (ISP) : 439, 2 (Μ+Η)+.
Exemplo 207
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto foi preparado em analogia toexemplo 202, mas utilizando-se para a aminação redutora3,5-diisopropoxi-benzaldeído em vez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 471,0 (M+H)+.
Exemplo 208
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 202, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído em vez de 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma de um só-lido branco.MS (ISP): 461,1 (M+H)+.
Exemplo 209
N-[1-(2,6-Dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 202, mas partindo-se da seqüência dereações com ácido 3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzóico emvez de ácido 3,5-dimetoxibenzóico, e utilizando-se paraa aminação redutora 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeidoem vez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído,na forma de um sólido branco.MS (ISP): 583,3 (Μ+Η)
O intermediário necessário foi preparado como se segue:
a) Metil éster de ácido 3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzóico
A uma solução de metil 3,5-diidroxibenzoato (1,00 g, 5,95 mmol) em 5,9 ml de DMFforam adicionados 3,0 equivalentes de l-iodo-2-fluoroetano (3,10 g) e 3.0 equivalentes de K2CO3 (2,47g) e a mistura foi mantida durante 12 horas a 50°C.
Vazamento sobre gelo moido / NH4Cl, extração duplicadacom AcOEt, lavagem com água e salmoura, secagem sobrede sulfato de sódio, e evaporação dos solventes, segui-da por cromatografia instantânea (SiO2, hexano / AcOEt= 7/3) deixou 1,45 g do composto do titulo na forma deum sólido branco.
MS (EI): 260,1 [M]+.
b) Ácido 3,5-Bis-(2-fluoro-etoxi)-benzóico
O metil éster de ácido 3,5-bis-(2-fluoro-etoxi) -benzóico (1,45 g, 5,57 mmol) preparado anterior-mente foi dissolvido em 19 ml de THF / etanol = 1/1 etratado com 9,3 ml de NaOH aquoso (3M, 5 equivalentes).A mixture foi submetida a agitação durante 1,5 horassob temperatura ambiente e foi então vazada sobre gelomoido / AcOEt / HCl dil.; a camada orgânica foi lavadacom água, secada sobre de sulfato de sódio, e evaporadapara secagem para deixar 1,36 g do composto do titulona forma de um sólido branco.MS (ISN): 245,2 [M-H]".Exemplo 210
N-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído em vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma de um semi-sólido incolor.
MS (ISP): 477,1 (M+H)+.
Exemplo 211
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
0 composto foi preparado em analogia aoexemplo 209, mas utilizando-se para a aminação redutora3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído em vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 525,2 (M+H)+.
Exemplo 212
N-[1-(4-Ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeído, em vezde 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma de umsólido branco.
MS (ISP): 547.3 (M+H)
Exemplo 213
N- [1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3, 5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído, em vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma de uma espumaincolor.
MS (ISP): 497,0 (M+H)+.
Exemplo 214
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeído em vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na forma de uma espumabranca.
MS (ISP): 535,4 (M+H)+.
Exemplo 215
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbal-deídoem vez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeído, na formade um sólido branco.MS (ISP): 601,3 (M+H)
Exemplo 216
N-[1-(2-Etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluoro-etoxi)-benzamidaO composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 209, mas utilizando-se para a aminaçãoredutora 2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, emvez de 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldeido, na forma deuma espuma branca.
MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
Exemplo 217
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [preparado por i) saponifica-ção de metil éster de ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzóico [Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926;2001] com LiOH in THF / MeOH (2:1) para proporcionarácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzóico em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 53; ii) subseqüentecondensação com tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxílico ácido para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(3-hidroximetil-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxílico, utilizando-secloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-W-etil-
carbodiimida e N,N-dimetil-4-aminopiridina em MeCl2 emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 60d); iii)clivagem Boc com TFA em analogia ao procedimento des-crito no exemplo 50i)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 50g), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do título na forma de umsólido não-branco. MS: 461,1 (MH+).
Exemplo 218
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-hidroximetil-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 217) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeído (exemplo 126b), cianoboroidre-to de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um sólido incolor. MS: 471,1 (MH+).
Exemplo 219
N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida
a) 4-Cloro-3,5-dietoxi-benzóico ácido etil ester
A uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (5,1 g, 20,13 mmol, 1,0 e-quivalente; preparado tal como descrito em I. Kompis,A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em água(40 ml) e ácido clorídrico a 37% (40 ml) a 0°C foi adi-cionado nitreto de sódio (1,67 g, 24,16 mmol, 1,2 equi-valente) . Depois de 10 minutos, adicionou-se clotretode cobre (I) (12,0 g, 120,81 mmol, 6,0 equivalentes), amistura de reação submetida a agitação por um adicionalde 5 horas a 0°C e então o banho gelado foi removido.Depois de agitação durante 18 horas a mistura de reaçãobruta foi ajustada para pH = 8 por adição de uma solu-ção de 1 M NaOH e a camada aquosa extraída com etil a-cetate (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas fo-ram secadas sobre MgSO4, concentradas por evaporaçãosob pressão reduzida e o material bruto purificado comcromatografia de coluna de sílica utilizando um sistemaMPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com umgradiente de heptano/etil acetato proporcionando 5,0 g(91%) do composto do título na forma de um sólido não-branco. MS: 273, 3 (MH+).
b) N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-hidroximetil-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 217) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeído [preparado a partir de etil ésterde ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzóico (exemplo 219a)por redução com hidreto de di-isobutilalumínio seguidapor oxidação com MnÜ2 em analogia aos procedimentosdescritos no exemplo la)], cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do título na forma de umóleo incolor. MS: 477, 0 (MH+).
Exemplo 220
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k) , fez-se reagir 3-hidroximetil-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 217) com 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (exemplo 102), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo incolor. MS: 537,3(MH+).
Exemplo 221
6-Cloro-N- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 150, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido, emvez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, na forma de cris-tais brancos.MS (ISP): 452,1 (M+H)
Exemplo 222
6-Cloro-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 150, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldei-do, em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, na forma decristais brancos.MS (ISP): 458,2 (M+H)+.
Exemplo 223
3-Ciclopropil-N- [1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 111, mas partindo-se da seqüência dereações com ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico emvez de 5-metil-nicotínico ácido, na forma de espumabranca.
MS (ISP): 486,5 (M+H)
O intermediário necessário foi preparado como se segue:
a) Metil éster de ácido 3-metoxi-5-trifluorometanossul-foniloxi-benzóico
A uma solução de metil éster de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-benzóico [CAS No. 19520-74-2] (0,930g, 5,10 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foram adicionados a0°C 2,5 equivalents de piridina (1,01 g) seguida por1,2 equivalents de anidrido trifluorometanossulfônico(1,728 g), e a mistura mantida durante 0,25 hora a 0°C.Aquecimento para a temperatura ambiente, vazamento so-bre gelo moido / HCl, extração duplicada com AcOEt, la-vagem com água e salmoura, secagem sobre sulfato de só-dio, e evaporação dos solventes deixou 1,72 g do com-posto do titulo o qual foi usado na etapa seguinte semqualquer outra purificação.
b) Metil éster de ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico
Dissolveu-se o metil éster de ácido 3-metoxi-5-trifluorometanossulfoniloxi-benzóico (0,350 g,1,11 mmol) preparado anteriormente sob Ar em 4,5 ml detolueno absoluto e 0,49 ml de água e tratou-se sucessi-vãmente com ácido ciclopropil borônico (0,191 g, 2 e-quivalente), K3PO4 (1,272 g, 5,4 equivalentes), trici-cloexilfosfina (0,069 g, 0,22 equivalente), e finalmen-te Pd(OAc)2 (0,028 g, 0,11 equivalente). 0 balão dereação foi fechado com um septo e deixou-se a misturareagir durante 16 horas a 100°C. Vazamento sobre gelomoido / NH4Cl, extração duplicada com AcOEt, lavagemcom água, secagem sobre de sulfato de sódio, e evapora-ção dos solventes, seguida por cromatografia instantâ-nea (silica gel, hexane/AcOEt = 9/1), proporcionou0,221 g do composto do titulo na forma de um óleo ama-relo, 97% puro de acordo com a análise GC.
MS (EI) : 206,2 [M] + .
c) Ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico
Dissolveu-se o metil éster de ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico (0,221 g, 1,07 mmol) pre-parado anteriormente em 3,6 ml de THF / etanol =1/1e tratou-se com 1,7 9 ml de NaOH aquoso (3M, 5 equiva-lente). A mistura foi submetida a agitação durante 1,5horas sob temperatura ambiente e foi então vazada sobregelo moido / AcOEt / HCl dil.; a camada orgânica foilavada com água, secada sobre de sulfato de sódio, eevaporada para secagem para deixar 0,202 g do compostodo titulo na forma de um sólido branco.
MS (EI): 192,2 [M]+.
Exemplo 224
3-Ciclopropil-À7- [1- (4-ciclopropil-3, 5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
0 composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 223, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeidoem vez de 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído, na formade um semi-ólido não-branco.MS (ISP): 493,4 (M+H)+.
Exemplo 225
3-Ciclopropil-A/- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 223, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, emvez de 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído, na forma deuma espuma branca.
MS (ISP): 471,0 (MtH)+.
Exemplo 226
3-Ciclopropil-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 223, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 547,3 (M+H)+.
Exemplo 227
6-Cloro-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 150, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído(exemplo 40b), em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído,na forma de cristais amarelo claro.MS (ISP): 483,2 (Μ+Η)+.
Exemplo 22 8
N-[1-(2, 6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida
Este composto foi preparado em analogia aoexemplo 226, mas partindo-se da seqüência de reaçõescom ácido 3-metoxi-5-piridin-4-il-benzóico, em vez de3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico ácido, na forma de umóleo amarelo claro.
MS (ISP): 584,3 (M+H)
O material de partida ácido 3-Metoxi-5-piridin-4-il-benzóico necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 223b)-c), mas utilizando-se para o acoplamento de Suzuki -ácido 4-piridilborônico, em vez de ácido ciclopropilborônico, na forma de um sólido branco.
MS (ISP): 230,3 (M+H)+.
Exemplo 229
Ácido [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 226, mas partindo-se da seqüência dereações com ácido 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico em vez de ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzóico, na forma deum sólido branco.
MS (ISP): 601,3 (M+H)+.
O material de partida ácido 4'-Fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 223b)-c) , mas utilizando-se para o acoplamento de Suzuki á-cido 4-fluorofenilborônico, em vez de ácido ciclopropilborônico, na forma de um sólido não-branco.MS (ISP): 245,1 (M-H)
Exemplo 230
Ácido [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amida 4'-fluoro-S-metoxi-bifenil-S-carboxilico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 229, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído, emvez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, naforma de um sólido branco.MS (ISP): 525,2 (M+H)+.
Exemplo 231
Ácido [1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-amida 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 229, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na forma de espuma branca.MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
Exemplo 232
Ácido [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amida4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilicoO composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 229, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3-etoxi-4-metil-benzaldeído, em vez de2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na formade um sólido amarelo claro.
MS (ISP): 477,0 (M+H)+.
Exemplo 233
Ácido [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxilico
0 composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 229, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeí-do, em vez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbal-deído, na forma de um sólido branco.
MS (ISP): 547,3 (M+H)+.
Exemplo 234
Ácido [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amida 4'-fluoro-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 229, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, em vezde 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeído, na for-ma de uma espuma não-branca.
MS (ISP) : 535, 4 (M+H)
Exemplo 235
Metil éster de ácido N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 5-metoxi-W-piperidin-4-il-isoftalâmico (exemplo 143) com4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 219), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido não-branco.MS: 505,2 (MH+).
Exemplo 236
Metil éster de ácido N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bife-nil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir metil éster de ácido 5-metoxi-iV-piperidin-4-il-isoftalâmico (exemplo 143) com2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo102), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido não-branco.MS: 565, 3 (MH+).
Exemplo 237
Ácido N- [1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido N- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico (exemplo 235) para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.MS: 489, 3 [ (M-H) "] .
Exemplo 238Ácido N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se metil éster de ácido N- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico (exemplo 236) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de sólido não-branco.MS: 549, 3 [ (M-H) "] .
Exemplo 239
N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -6-metilamino-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 180, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido em vezde 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldeido, na forma decristais brancos.MS (ISP): 447,1 (M+H)+.
O intermediário 6-Metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida necessário
pôde não só ser preparado tal como descrito no e-xemplo 103, mas mais convenientemente pelo procedimentousado no exemplo 160, baseando-se na substituição nu-cleófila da cloro-piridina com metilamina (30% em eta-nol). Nesse caso particular não são necessárias condi-ções de micro-ondas.
Exemplo 240
N-[1-(2,6-Dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetil·)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamidaO composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 98, mas utilizando-se na etapa de ami-nação redutora 2,6-dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeido, naforma de um sólido não-branco.MS (ISP): 510,3 (M+H)
O intermediário 2,6-Dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-carbaldeido necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 158, masutilizando-se para o acoplamento de Suzuki - com 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeido ácido 3,5-difluorofenilborô-nico em vez de ácido ciclopropil borônico, na forma deum sólido amarelo claro.MS (EI): 306,2 [M]+.
Exemplo 241
N-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 207, mas partindo-se da seqüência dereações com ácido 3-metoxi-5-piridin-3-il-benzóico, emvez de ácido 3,5-dimetoxi-benzóico, na forma de espumabranca.
MS (ISP): 518,3 (M+H)+.
O material de partida ácido 3-Metoxi-5-piridin-3-il-benzóico necessário
foi preparado tal como descrito inexemplo 228, masutilizando-se para o acoplamento de Suzuki - ácido 3-piridilborônico em vez de ácido 4-piridilborônico, naforma de um sólido branco.MS (ISP): 230,4 (M+H)
Exemplo 242
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 241, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído emvez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, na forma de um só-lido branco.
MS (ISP): 508,4 (M+H)+.
Exemplo 243
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 241, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, naforma de um sólido amarelo.MS (ISP): 584,3 (M+H)
Exemplo 244
N- [1-(2,6-Dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do título foi preparado em ana-logia ao exemplo 240, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-carbaldeído, em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeído, na forma de um sólido branco.MS (ISP): 558,3 (Μ+Η)\
O intermediário 2,6-Dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-carbaldeído necessário
foi preparado tal como descrito no exemplo 158, masutilizando-se para o acoplamento de Suzuki - ácido 3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldeído 4-trifluorometoxifenilborô-nico em vez de ácido ciclopropil borônico, na forma deum sólido amarelo claro.MS (EI): 354,1 [M]+.
Exemplo 24 5
3-Cianometoxi-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k) , fez-se reagir 3-cianometoxi-5-metoxi-A?-piperidin-4-il-benzamida [preparado por i) reação detert-butil éster de ácido 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 168a)com bromo-acetonitrilo em MeCN sob temperatura ambientena presença de carbonato de potássio anidrico para pro-porcionar tert-butil éster de ácido 4-(3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico; ii) cli-vagem Boc utilizando-se ácido trifluoro acético (90%)em MeCl2 sob temperatura ambiente em analogia ao proce-dimento descrito no exemplo 501)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 50g), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido não-branco. MS: 486,3 (MH+).Exemplo 246
N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-cianometoxi-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 245) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 219), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido não-branco. MS: 502,2 (MH+).
Exemplo 247
3-Cianometoxi-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir 3-cianometoxi-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 245) com 2,6-dietoxi-4 1 -fluoro-bifenil-4-carbaldeído (exemplo 102), cianobo-roidreto de sódio, ΔΓ-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido não-branco.MS: 562,3 (MH+).
Exemplo 248
rac-N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de rac-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida(preparado a partir de tert-butil éster de ácido rac-4-[3-(2, 2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-piperidina-l-carboxilico (exemplol75a)por reação com HCl / dioxana em EtOH, em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 250b)] com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeído (exemplo 219), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 500C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido castanho claro. MS: 537,4 (MH+).
Exemplo 249
rac-N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de rac-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida(exemplo 248) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 102), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor. MS: 597,3 (MH+).
Exemplo 250
3-Carbamoilmetoxi-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
a) tert-Butil éster de ácido 4-(3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico
Colocaram-se em suspensão 2,10 g (5,4mmol) de tert-butil éster de ácido 4-(3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo245) e 0,15 g (1,1 mmol) de carbonato de potássio sobargônio em 10 ml de DMSO sob temperatura ambiente; en-quanto sob agitação, adicionou-se 0,93 ml (1,05 g = 2,0equivalentes) de solução de peróxido de hidrogênio (35%em água) abaixo de 25°C e continuou-se com a agitaçãosob temperatura ambiente durante 24 horas. Então, amistura de reação foi vazada em gelo moido e extraídatrês vezes com MeCl2 / 2-propanol (4:1); as fases orgâ-nicas foram evaporadas i.V. para proporcionarem 2,26 gdo composto do título bruto na forma de um sólido inco-lor. MS: 408, 1 (MH+).
b) 3-Carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida hydrochloride and [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-ácido acético etil ester hydrochloride
Colocaram-se em suspensão 2,20 g (5,4mmol) de tert-butil éster de ácido 4-(3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico sob argônio em 40 ml de EtOH sob temperatu-ra ambiente; enquanto sob agitação, adicionaram-se 6,75ml de HCl / dioxano (4 molar); a mistura de reação he-terogênea foi aquecida para refluxo para conseguir umasolução transparente. Depois de refrigeração para atemperatura ambiente, os solventes foram removidos porevaporação i.V. e o resíduo foi secado em alto vácuosob temperatura ambiente durante 5 horas. Este produtobruto foi recristalisado a partir de MeCN para propor-cionar 1,53 g de cloridrato de 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida na forma de um sólidoincolor [MS: 308,3 (MH+)]; o licor mãe continha 0,80 gde cloridrato de etil éster de ácido [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acético na forma deum sólido amorfo amarelo claro. MS: 337,3 (MH+).
c) 3-Carbamoilmetoxi-Af- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-W-piperidin-4-il-benzamida com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 50g), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.MS: 504, 3 (MH+).
Exemplo 251
3-Carbamoilmetoxi-Àf- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (e-xemplo 250b) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeído (exem-plo 219) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor. MS: 520, 4 (MH+).
Exemplo 252
3-Carbamoilmetoxi-iV- [ 1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (e-xemplo 250b) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 102), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de só-lido incolor. MS: 580,2 (MH+).
Exemplo 253
6-Ciano-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
0 composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 153, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 6-ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, em vez de 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 517,2 (M+H)+.
0 intermediário necessário foi preparado como se segue:a) fcerfc-Butil éster de ácido 4-[(5-metil-l-oxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico
4-[(5-Metil-piridina-3-carbonyl)-amino]-piperidina-l-carboxilico ácido tert-butyl ester (1,620g, 5,07 mmol, intermediate de exemplo 98) was dissolvedin 42 ml de abs. CH2Cl2, tratado com MCPBA (1.313 g(70%), 1,05 equivalente), and kept for 1 h at ambienttemperature. De sódio pyrosulfite (0,20 g) and potassi-um carbonate (2g) was adicionado, the mixture dilutedwith CH2CI2, secadas sobre magnesium sulfate, and eva-porated i.V. Cromatografia instantânea (silica gel,CH2Cl2/MeOH=93/7) proporcionou finalmente 1,264 g docomposto do titulo na forma de um espuma branca.MS (ISP) : 336, 5 [M+H]\ 280, 3 [M-tBu+H] + .
b) fcerfc-Butil éster de ácido 4-[(6-ciano-5-metil-piri-dina-3-carbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico
Ao tert-butil éster de ácido 4-[(5-metil-1-oxy-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico (1,263 g, 3,77 mmol) preparado anteriormen-te, dissolvido em 8 ml de 1,2-dimetoxietano, adicionou-se cianeto de trimetilsilil (0,71 ml, 1,5 equivalentes)e cloreto de dimetilcarbamoil (0,52 ml, 1,5 equivalen-tes) , e a mistura foi deixada reagir durante 60 minutosa 90°C. Vazamento sobre gelo moido/NaHC03-solução, ex-tração duplicada com AcOEt, lavagem com água e salmou-ra, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação i.V., seguida por cromatografia instantânea (silica gel,CH2Cl2/MeOH=96/4) e cristalização a partir de hexano /AcOEt, proporcionou 0,668 g do composto do titulo naforma de cristais brancos. 0 licor mãe continha algum2-ciano-regioisômero.
MS (ISP) : 345, 1 [M+H]+, 362, 1 [M+NH4]+.
c) 6-Ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida
Ao tert-butil éster de ácido 4-[(6-ciano-5-metil-piridina-3-carbonyl)-amino]-piperidina-l-carboxilico (0.363 g, 1.05 mmol) preparado anteriormen-te, dissolvido em 3 ml de dioxana, foram adicionados5,27 ml de 4N HCl (dioxana) e a suspensão resultantefoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante mais uma hora. Evaporação cuidadosa deixou 0,375g do composto do titulo na forma de cloridrato comocristais não-brancos.
MS (ISP) : 245, 3 (M+H)
Exemplo 254
N-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-ciano-5-metil-nicotinamida
0 composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 253, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeído em vezde 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, na for-ma de cristais brancos.
MS (ISP): 457,3 (M+H)+.
Exemplo 255
6-Ciano-N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida
O composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 253, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido emvez de 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido, naforma de cristais brancos.
MS (ISP): 441,4 (M+H)+.
Exemplo 256
6-Cloro-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida
0 composto do titulo foi preparado em ana-logia ao exemplo 150, mas utilizando-se na etapa de a-minação redutora 2,6-dietoxi-41-trifluorometoxi-
bifenil-4-carbaldeído (exemplo 244), em vez de 3,5-diisopropoxi-benzaldeido, na forma de cristais brancos.
MS (ISP): 578,3 (M+H)+.
Exemplo 257
N-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [preparado a partirde tert-butil éster de ácido 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-l-carboxílico (exemplo 168a)por clivagem Boc utilizando-se HCl / dioxana em EtOHsob temperatura ambiente em analogia ao procedimentodescrito no exemplo 250b)] com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 50g), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol sob50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido incolor. MS: 447,2 (MH+).
Exemplo 258
N- [1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k) , fez-se reagir cloridrato de 3-hidroxi-5-metoxi-iV-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 257) com A-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 219), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 4 63, 3 (MH+).
Exemplo 259
N-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (exemplo 257) com2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (exemplo102), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido amorfo inco-lor. MS: 523, 3 (MH+).
Exemplo 260
3-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilcarba-moil]-5-metoxi-fenil éster de ácido metanossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 72a), fez-se reagir N- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida(exemplo 257) com cloreto de metanossulfonil, W-etil-diisopropilamina em CH2Cl2 sob temperatura ambiente,para proporcionar o composto do titulo na forma de só-lido incolor. MS: 525,2 (MH+).
Exemplo 2 61
3-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarba-moil]-5-metoxi-fenil éster de ácido metanossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 72a), fez-se reagir N-[ 1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida(exemplo 258) com cloreto de metanossulfonil, N-etil-diisopropilamina em CH2CI2 sob temperatura ambiente pa-ra proporcionar o composto do titulo na forma de sólidoincolor. MS: 541,2 (MH+).
Exemplo 2 62
3-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenil éster de ácido meta-nossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 72a), fez-se reagir N-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (exemplo 259) com cloreto de metanos-sulfonil, N-etil-diisopropilamina em CH2Cl2 sob tempe-ratura ambiente, para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor. MS: 601,3 (MH+).
Exemplo 263
Etil éster de ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-ácido
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de estil ésterde ácido [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acético (exemplo 250b) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (exemplo 102), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido incolor. MS: 609,3 (MH+).
Exemplo 264
Etil éster de ácido{3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil·)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 50k), fez-se reagir cloridrato de etil éster deácido [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acético (exemplo 250b) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 219), cianoboroidreto de sódio, Ν-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umóleo amarelo claro. MS: 549,3 (MH+).
Exemplo 265
Ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoi1]-5-metoxi-fenoxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se etil éster de ácido {3-[l-(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético (exemplo 263) pa-ra proporcionar o composto do titulo na forma de um só-lido não-branco. MS: 579,2 [(M-H)"].
Exemplo 266
Ácido {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 53, saponificou-se etil éster de ácido {3— [ 1 —(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético (exemplo 264) para proporcio-nar o composto do título na forma de um sólido incolor.MS: 519,3 [(M-H)"].
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10, 0 mg 200, 0 mgCelulose microcristalina 23, 5 mg 43, 5 mgLactose hídrica 60, 0 mg 70, 0 mgPovidone K30 12, 5 mg 15, 0 mgGlicolato de amido de sódio 12, 5 mg 17, 0 mgEstearato de magnésio 1, 5 mg 4, 5 mg(Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, 0 mgRevestimento de película: Hidroxipropil metil celulose 3, 5 mg 7, 0 mgPolyethylene glycol 6000 0, 8 mg 1, 6 mgTalco 1, 3 mg 2, 6 mgÓxido de ferro (amarelo) 0, 8 mg 1, 6 mgBióxido de titânio 0, 8 mg 1, 6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0granulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 224</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 224</column></row><table>
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialm. hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachés contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg<table>table see original document page 226</column></row><table>
0 ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidon em água. 0 granulado é misturado com estea-rato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachés.

Claims (32)

1. Compostos, caracterizados pela fórmula<formula>formula see original document page 227</formula>em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste deetil, 2-fluoroetil, isopropil e isobutil;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila,hidroxila, Ci-7-alcoxila,C3-7-cicloalquila, -0-C3_7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci_7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Cx-7-alquila,amino,fenil,fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste dehalogênio, halogênio-Ci_7-alquila e halogênio-Ci-7-alcoxila,piridil, imidazolil, triazolil e pirrolil;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alcoxila, amino,-NH-C(O)-R8, em que R8 é Cx-7-alquila,-0-benzil e -0-tetraidropiranil;ou R2 e R3 são ligados um ao outro para formarem umanel em conjunto com os átomos de carbono aosquais eles estão vinculados e R2 e R3 em conjuntosão -CH=CH-NH-;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, piridil e pirimidil;R5 e R5' independentemente um do outro são selecionadosa partir de hidrogênio ou metil;A é selecionado a partir do grupo que consiste defenil;fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alquilsulfonil, -O-Ci-7-alquilsulfonil,Ci_7-alquilsulfonil-C2-7-alcoxila, hidroxila, C1-7-alcoxila,-0-C3_7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila-Ci_7-alcoxila, hidroxila-Ci-7-alquila,hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,Ci_7-alcoxila-C2-7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-hidroxila-C3-7-alcoxila, Ci_7-alqui lamino, di-Ci_7-alqui lamino,amino-C2-7-alcoxila, amino-Ci-7-alquila,-C(O)NR10R11, -Ci-7-alquileno-C (O)NR10R11, -O-C1-7-alquileno-C (0) NR10R11,-C(O)OR10, -Ci-7-alquileno-C (O)OR10, -O-C1-7-alquileno-C (0) OR10,halogênio, ciano, halogênio-Ci-7-alquila, halogê-nio-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci-7-alcoxila,fluorofenil, piridil, tetrazolil e tetrazolil-Ci-7-alcoxila;-1,3-benzodioxolil;naftil;pirimidinil;piridil;piridil substituído por um ou dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, Ci_7-alcoxila, amino, C1-7-alquilamino,di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogênio, ciano,morfolinil, imidazolil, e-NH-C(O)-R9, em que R9 é C^-alquila ou C3-7-cicloalquila, eindolil;R10 e R11 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I de acordo comreivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A éfenilo ou fenilo substituído por de um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste deCi_7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci-7-alquilsulfonil, -O-Ci-7-alquilsulfonil,Ci-7-alquilsulfonil-C2-7-alcoxila, hidroxila, C1-7-alcoxila,-0-C3_7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila-Ci-7-alcoxila, hi-droxi-Ci-7-alquila, hidroxi-C2-7_alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-C2-7~alcoxila, Ci-7-alcoxila-hidroxila-C3-7-alcoxila, Ci-7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, amino-C2-7-alcoxila, amino-Ci_7-alquila,-C(O)NR10R11, -Ci-7-alquileno-C (O)NR10R11, -O-C1-7-alquileno-C (0) NR10R11, -C (0) OR10, -C^-alquileno-C (0) OR10,-O-Ci-7-alquileno-C (0) OR10, halogênio, ciano, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci-7-alcoxila,fluorofenil, piridil, tetrazolil e tetrazolil-Ci-7-alcoxila.
3. - Compostos da fórmula I de acordo com areivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A éfenilo substituído por de um a três substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, Ci-7-alquilsulfonil, Ci_7-alcoxila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, hi-droxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,-O-Ci-7-alquileno-C (0) NR10R11, -C(O)OR10, halogênio, cia-no, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila e ci-ano-Ci-7-alcoxila.
4. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospelo fato de que A é fenil substituído por C1-7-alquilsulfonil ou Ci-7-alquila.
5. - Compostos da fórmula I de acordo com areivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A éselecionado a partir do grupo que consiste de- 1,3-benzodioxolil;naftil;pirimidil;piridil;piridil substituído por um ou dois substituintes se-lecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, amino, Ci-7-alquilamino,di-Ci-7-alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, halogê-nio, ciano,morfolinil, imidazolil, e -NH-C(O)-R9,em que R9 é Ci_7-alquila ou C3_7-cicloalquila, eindolil.
6. - Compostos da fórmula I de acordo comas reivindicações 1 ou 5 caracterizados pelo fato deque A é piridil ou piridil substituído por um ou doissubstituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, C3_7-cicloalquilamino,halogênio, ciano, morfolinil, imidazolil, e -NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci_7-alquila ou C3_7-cicloalquila.
7. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, caracteriza-dos pelo fato de que A é piridil substituído por um oudois substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de Ci-7-alquila, amino, Ci_7-alquilamino, cianoe halogênio.
8. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadospelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, hidroxila, Ci_7-alcoxila, C3_7-cicloalquila, -0-C3-7-cicloalquila, halo-gênio, halogênio-Ci_7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci-7-alquila,amino, piridil, imidazolil, triazolil e pirrolil.
9. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de of Ci_7-alquila, hidroxila, Ci_7-alcoxila,-0-C3_7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é C1-^alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci-7-alquila,amino e pirrolil.
10. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadospelo fato de que R2 é selecionado a partir de Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila e halogênio.
11. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R2 é imidazolil ou pirrolil.
12. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadospelo fato de que R2 é fenil ou fenil substituído por deum a três substituintes selecionados a partir do grupoque consiste de halogênio, halogênio-Ci-7-alquila e ha-logênio-Ci-7-alcoxila.
13. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 12, caracteri-zados pelo fato de que R2 é fenil substituído por de uma três substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de halogênio, halogênio-Ci_7-alquila e halogê-nio-Ci-7-alcoxila.
14. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadospelo fato de que R3 e R4 são hidrogênio.
15. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadospelo fato de que R3 é Ci-7-alcoxila ou-O-tetraidropiranil.
16. - Compostos da formula de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadospelo fato de que R4 é piridil ou pirimidil.
17. - Compostos da fórmula I de acordo comreivindicação 16, caracterizados pelo fato de que R3 éhidrogênio.
18. - Compostos da fórmula I de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R5 eR5' são hidrogênio.
19. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizadospelo fato de que R1 é etil.
20. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizadospelo fato de queetil, isopropil e isobutil;é selecionado a partir do grupo que consiste deof hidrogênio, Ci_7-alquila,hidroxila, Ci-7-alcoxila,-0-C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci_7-alquila,-C(O)OR6, em que R6 é Ci_7-alquila,-NH-C(O)-R7, em que R7 é Ci_7-alquila,amino e pirrolil;é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alcoxila, amino,-NH-C(O)-R8, em que R8 é Cx^-alquila, e-O-tetraidropiranil;é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, piridil e pirimidil;R5' independentemente um do outro são selecionadosa partir de hidrogênio ou metil;é selecionado a partir do grupo que consiste defenil;fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi_7-alquilsulfonil, Ci_7-alcoxila, Ci_7-alquila,Ci-7-alqui lamino,di-Ci_7-alquilamino, -C(0)NH2 e halogênio;-1,3-benzodioxolil;naftil;piridil;piridil substituído por um ou dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, Ci-7-alcoxila, amino, C1-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, morfolinil,imidazolil, e-NH-C(O)-R9, em que R9 é Ci-7-alquila ou C3-7-cicloalquila; eindolil;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. - Compostos da fórmula I de acordo coma reivindicação 1 ou 20, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste deN- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metanossulfonibenzamida,N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,- 6-amino-N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-nicotinamida,N- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,N- {1-[3-etoxi-5-(tetraidro-piran-4-il-oxi)-benzil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,N- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridine-4-il-)piperidin-4-il-benzil]-5-metil-nicotinamidaN-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-benzil)pi-peridin-4-il]-5-metil-nicotinamida,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. - Compostos de fórmula I de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste deN-[1-(2-etoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,N-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalâmico,N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,- 6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,- 6-amino-N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,ácido N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,ácido N- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalâmico,N-[1-(2,6-dietoxi-3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,-3-cianometoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifeni1-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,rac-N-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-diidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,-3-carbamoilmetoxi-W- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil--4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,-6-ciano-W-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
23. - Processo para a manufatura de compos-tos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22, caracterizado pelo fato desse processo compreender:a) fazer reagir um composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 238</formula>em que A é tal como definido na de acordo com areivindicação 1, com um aldeido da fórmula<formula>formula see original document page 238</formula>em que R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos nareivindicação 1,pelo emprego de um agente de redução para obter um com-posto da fórmula<formula>formula see original document page 238</formula>em que R5 e R5' são hidrogênio, e, se desejado, conver-ter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamenteaceitável, ou, alternativamente,b) fazer reagir um composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 238</formula>em que A é tal como definido na reivindicação 1,com um halogeneto alquila da fórmula<formula>formula see original document page 239</formula>em que R1 até R5 e R5' são tais como definidos nareivindicaçãol e Hal é halogênio,com a adição de uma base adequada para se obter um com-posto da fórmula<formula>formula see original document page 239</formula>e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável, ou, alternativamente,c) acoplar uma amina da fórmula geral<formula>formula see original document page 239</formula>em que R1 a R5 e R5' são tais como definidos na rei-vindicação 1, com um ácido carboxilico da fórmula<formula>formula see original document page 239</formula>em que A é tal como definido na reivindicação 1,pelo emprego de um agente de acoplamento adequado dafórmula <formula>formula see original document page 240</formula> e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável, ou, alternativamente,d) acoplar uma amina da fórmula geral <formula>formula see original document page 240</formula> em que R1 a R5 e R5' são tais como definidos na rei-vindicação 1, com um cloreto de ácido da fórmula <formula>formula see original document page 240</formula> em que A é tal como definido na reivindicação 1,com a adição de uma base adequada para se obter um com-postos da fórmula <formula>formula see original document page 240</formula> e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável.
24. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizadospelo fato de serem manufaturados por um processo de a-cordo com a reivindicação 23.
25. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 22, bem como umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
26. - Composições farmacêuticas de acordocom a reivindicação 25, caracterizadas pelo fato de sedestinarem ao tratamento e/ou prevenção de enfermidadesque estão associadas com a modulação de receptores SSTdo subtipo 5.
27. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 22, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias terapeuticamenteativas.
28. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 22, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias terapeuticamenteativas, particularmente como substâncias terapeutica-mente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfer-midades que estão associadas com a modulação de recep-tores SST do subtipo 5.
29. - Método para o tratamento e/ou preven-ção de enfermidades que estão associadas com a modula-ção de receptores SST do subtipo 5, caracterizado pelofato de que o método compreende administrar um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 aum ser humano ou a um animal.
30. - Utilização dos compostos de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracteri-zada pelo fato de se destinar à preparação de medica-mentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidadesque estão associadas com a modulação de receptores SSTdo subtipo 5.
31. - Utilização de acordo com a reivindi-cação 30, caracterizada pelo fato de se destinar aotratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus do tipo-2, glicose de jejum prejudicada, tolerância a glicoseprejudicada, complicações diabéticas micro- e macrovas-culares, diabetes mellitus após-transplante em pacien-tes que têm diabetes mellitus do tipo 1, diabetes degestação, obesidade, enfermidades inflamatórias do in-testino, tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa,distúrbios de motilidade gastrintestinal, má-absorção,doenças de auto-imunização tais como artrite reumatói-de, osteoartrite, psoriase e outros distúrbios da pele,e imunodeficiências.
32. - Utilização de acordo com a reivindi-cação 30, caracterizada pelo fato de se destinar aotratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, parti-cularmente diabetes mellitus do tipo 2, glicose de je-jum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.
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