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MX2009001498A - Derivados de fenilo, piridina y quinolina. - Google Patents

Derivados de fenilo, piridina y quinolina.

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MX2009001498A
MX2009001498A MX2009001498A MX2009001498A MX2009001498A MX 2009001498 A MX2009001498 A MX 2009001498A MX 2009001498 A MX2009001498 A MX 2009001498A MX 2009001498 A MX2009001498 A MX 2009001498A MX 2009001498 A MX2009001498 A MX 2009001498A
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MX
Mexico
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piperidin
benzyl
chloro
ethoxy
amine
Prior art date
Application number
MX2009001498A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Binggeli
Andreas D Christ
Hans P Maerki
Rainer E Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Esta invención de refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a un proceso para su obtención y a su utilización para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores de la SST del subtipo 5.

Description

DERIVADOS DE FENILO, PIRIDINA Y QUINOLINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilo, piridina, quinolina, isoquinolina, naftiridina y pirazina, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y otros trastornos. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general I en la que A es -O- o -NH-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci-7 y halógeno; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo Ci_7/ (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y bencilo; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alcoxi Ci_7, -O-cicloalquilo C3_7, REF.: 199795 halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi -C(0)OR6, en el que R6 es alquilo Ci_7, amino, pirrolilo, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci_7, halógeno y alcoxi Ci_7; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi 0?-?, (alcoxi C1-7) -alcoxi Ci_7 y -O-bencilo; o R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 son, juntos, -O-C (CH3) 2-CH=CH-; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi C1-.7; elige entre los grupos G1 G2 G3 G4 G5 G6 en los que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo Ci_7; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2-R28, en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono- a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2-; R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7 ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Cx-7, hidroxi-alcoxi Ci_7, ciano-alcoxi Ci_7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3~7, hidroxi-alquilo Ci_7, (alcoxi C]_7) -alquilo Ci_ , halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n-NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7, -S(0)2-R33, en el que R33 es alquilo Ci_7, -0-S (0) 2- 3 , en el que R34 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y raorfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci-7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi C]_7, (alcoxi Ci-?) -alquilo Ci_7, ciano, carbamoilo, -COOR35, en el que R35 es hidrógeno o alquilo C- -? , halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R16 y R18 son hidrógeno; R17 es carbamoilo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno o alquilo Ci_7; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y halógeno; R21, R22 y R23 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R24 es hidrógeno o alquilo Ci_ ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la somatostatina . Más en concreto, los compuestos son antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 5 (SSTR5) . La- diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que incluyen a la insulina, los hidratos de carbono, grasas y proteínas, y trastornos de la estructura y el funcionamiento de los vasos sanguíneos. El síntoma primario de la diabetes aguda es la hiperglucemia, acompañada a menudo por la glucosuria, la presencia de grandes cantidades de glucosa en la orina, y la poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. En la diabetes crónica surgen síntomas adicionales, incluida la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque son muchos los diferentes órganos humanos afectados por estos cambios vasculares, parece ser que los más susceptibles son los ojos y los ríñones. Como tal, la diabetes mellitus de larga duración, incluso cuando se trata con insulina, es la principal causa de ceguera. Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus.. La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) se inicia típicamente en la juventud; la cetosis se desarrolla en un periodo temprano de la vida con síntomas mucho más graves y tiene un pronóstico casi cierto de posteriores problemas vasculares. El control de la diabetes de tipo I es difícil y requiere la administración de insulina exógena. La diabetes de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) es resistente a la cetosis, se desarrolla por lo general en períodos posteriores de la vida, es más suave y su inicio es más gradual. La diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se asocia con un riesgo creciente de posterior desarrollo de esta enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes resultante de una mala nutrición. La NIDDM es un estado patológico que constituye una seria amenaza para la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La cifra de las NIDDM se sitúa por encima del 85 % de la incidencia mundial de la diabetes y aproximadamente 160 millones de personas están padeciendo la NIDDM. Se espera que su incidencia aumente considerablemente en las próximas décadas, en especial .en los países en desarrollo. La NIDDM lleva asociada una morbididad y una mortalidad prematura resultante de complicaciones serias, p.ej. enfermedades cardiovasculares (G.C. Weir, J.L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitús . Joslin' s Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C.R. Kahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, . ??, pp. 240-264, 1994). La NIDDM se caracteriza por una hiperglucemia tanto en ayunas como postprandial resultante de las anomalías en la secreción de la insulina y en la acción de la insulina (G. C. eir y col., véase arriba). La hiperglucemia en pacientes que sufren la NIDDM puede . tratarse inicialmente mediante una dieta, pero eventualmente la mayoría de pacientes de NIDDM tiene que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de agentes hipoglucémicos eficaces por vía oral ha sido un desarrollo importante en el tratamiento de la hiperglucemia por reducción de los niveles de glucosa en sangre. Actualmente, los agentes antidiabéticos de uso oral más empleados son las sulfonilureas , que actúan aumentando la secreción de la insulina en el páncreas (H.E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents. Joslin' s Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C.R. ahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529, 1994), las biguanidas (p.ej. la metformina) que actúan en el hígado y en la periferia por mecanismos desconocidos (C.J. Bailey, R.C. Turner, N. Engl . J. Med. 334, 574-579, 1996) y las tiazolidinadionas (p.ej. rosiglitazona/Avandia®) que amplían los efectos de la insulina en los sitios objetivo periféricos (G.L. Plosker, D. Faulds, Drugs 5_7, 409-438, 1999) . Estas terapias existentes, que constan de una gran variedad de derivados de biguanidas, sulfonilureas y tiazolidinadionas se están utilizando clínicamente como agentes hipoglucémicos . Sin embargo, las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, son inespecíficas y en ciertos casos asociados con la acidosis láctica, y tienen que administrarse a lo largo de un período de tiempo prolongado, es decir no son adecuadas para una administración aguda (Bailey y col., véase arriba) . Las sulfonilureas , a pesar de su buena actividad hipoglucémica, requieren un gran cuidado durante el uso porque a menudo provocan una hipoglucemia grave y son muy eficaces durante un período de aproximadamente diez años. Las tiazolidinadionas pueden provocar aumento de peso después de una administración crónica (Plosker y Faulds, véase arriba) y la 'troglitazona se ha asociado con la aparición de una disfunción hepática seria . Por lo tanto existe una demanda significativa y creciente de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo de acción, evitando los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce primariamente en el tracto intestinal y en el páncreas. Actúa además como neurotransmisora . Esta hormona interviene a través de su receptor en la regulación de otras hormonas diversas y en la inmunorregulación. La SST suprime en particular la secreción de la insulina en las células ß del páncreas y la secreción del péptido 1 (GLP-1) de tipo glucagón en las células L. A su vez, el GLP-1 es uno de los estimuladores más potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor trófico de las células ß . Las células ß y L expresan el receptor SST del subtipo 5 (SSTR5) y la acción agonista respecto a este receptor suprime la secreción de la insulina y del GLP-1 en modelos humanos y animales (p. ej . Y. Zambre, Z. Ling, M.C. Chen, X. Hou, C.W. Woon, M. Culler, J.E. Taylor, D.H. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D.G. Pipeleers y D.L. Eizirik, Biochem. Pharmacol . 57, 1159-1164, 1999; S.P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, T.E. Adrián, X. Ding, D.H. Coy y F.C. Brunicardi, Surgery 124, 254-258, 1998; ,M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F.J. DeMayo y F.C. Brunicardi, Ann. Surg. 235, 767-774, 2002; T.A. Tirone, M.A. Norman, S. Moldovan, F.J. DeMayo, X.-P. Wang, F.C. , Brunicardi, Páncreas 26, e67-73, 2003; M.Z. Strowski, M. Kóhler, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalcowski, S. Gopal-Truter, J.K. Fisher, J.M. Schaeffer, A.D. Blake, B.B. Zhang, H.A. Wilkinson, Mol. Endocrinol. 17, 93-106, 2003) . Por consiguiente, la acción antagonista contra el efecto de la SST conducirá a concentraciones de insulina más elevadas en plasma. En pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y NIDDM, una concentración más elevada de insulina en plasma equivaldrá a moderar los peligros de la hiperglucemia y por ello reducirá el riesgo de lesión de tejidos. Si tales antagonistas del SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los cuatro receptores restantes de la SST, se espera que tengan poca influencia en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad con respecto al receptor de la SST del subtipo 2 evita la influencia en la secreción del glucagón (K. Cejvan, D.H. Coy, S. Efendic, Diabetes 5_2, 1176-1181, 2003; M.Z. Strowski, R.M. Parmar, A.D. Blake, J.M. Schaeffer, Endocrinology 141, 111-117, 2000). Es ventajoso con respecto a las terapias establecidas el mecanismo dual de acción para aumentar la secreción de insulina: directamente sobre las células ß del páncreas e indirectamente a través de la liberación del GLP-1 en las células L. Además, los ratones con gen suprimido SSTR5 manifiestan una sensibilidad mayor a la insulina que compañeros de carnada (Strowski, Kohler y col., véase arriba). Por lo tanto, , los antagonistas del SSTR5 podrían tener el potencial de influir beneficiosamente en la resistencia a la insulina de pacientes que padecen la NIDDM. Resumiendo, los antagonistas del SSTR5 se espera que tengan una influencia beneficiosa en la NIDDM, el subyacente trastorno de la glucosa en ayunas y el trastorno de la tolerancia de glucosa, asi como las complicaciones de la diabetes mellitus de larga duración que se controla de modo insuficiente. Se conoce el GLP-1 como regulador endógeno de la movilidad gastrointestinal y de ingestión de comida que reduce el apetito, tal como se ha demostrado en animales de laboratorio, voluntarios sanos y pacientes de la NIDDM (E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J.E.' Blundell, J.J. Holst, S. Róssner, P. . Hellstróm, Int. J. Obes . 23, 304-311, 1999; J.-P. Gutzwiller, B. Góke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 44, 81-88, 1999; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Góke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol. 276, R1541-1544, 1999; M.D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S.A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G. . Taylor, M.M. Heath, P.D. Lambert, J.P. Wilding, D.M. Smith, M.A. Ghatei, J. Herbert, S.R. Bloom, Nature 379, 69-72, 1996; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J.J. Holst, J. Clin. Invest. 101, 515-520, 1998; M.B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J.J. Holst, Diabetes Care 22, 1137-1143, 1999; P.K. Cheikani, A.C. Haver y R.D. Reidelberger, Amb. J. Physiol 28_8, R1695-R1706, 2005; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J.J. Holst y S. Seino, Diabetes _54, 1056-1063, 2005); por lo tanto, un GLP-1 elevado contrarrestará también la obesidad, un síntoma típico asociado con y que conduce a la NIDDM. El GLP-1 es co-secretado con el GLP-2, es decir, está también regulado por consiguiente por la SST a través del SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.N. J0rgensen, J.J. Holst, Am. J. Phys . 278, E1010-1018, 2000). El GLP-2 es ' enterotrófico y beneficioso en pacientes que sufren mala absorción por determinadas causas, como pueda ser el síndrome de intestino corto (D.G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol . 24, 103-122, 2003; K.V. Haderslev, P.B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B.S. Hansen, F. Tofteng, S.S. Poulsen, J.L. Madsen, J.J. Holst, M. Staun, P.B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 37, 392-398, 2002; P.B. Jeppesen, J. Nutr. 133, 3721-3724, 2003) . Además, está cada vez más claro el papel de la SST en las células inmunitarias y la expresión del SSTR5 en linfocitos T activados (T. Taime, J. Ivanoff, M. Hágglund, R.J.J. van Neerven, A. Ivanoff, K.G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 125, 71-79, 2001; D. Ferone, P.M. van Hagen, C. Semino, V.A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S.W.J. Lamberts, F. Minuto, L.J. Hofland, Dig. Liver Dis. 36, S68-77, 2004; CE. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic, Peptides 2_0, 305-311, 1999) . Por consiguiente, los antagonistas del SSTR5 pueden ser valiosos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un trastorno del sistema inmunológico, por ejemplo la enfermedad del intestino inflamatorio. Es, pues, un objeto de la presente invención el desarrollo de antagonistas selectivos que actúen directamente sobre el SSTR5. Los antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor del subtipo 5 de la SST. En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo Ci_7", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci~C7 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia 'el metilo, el etilo y el isopropilo, con preferencia especial los grupos que se ejemplifican en esta descripción. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C2--7", solo o en combinación, significa un grupo hidrocarbilo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene hasta 7 átomos de carbono, con preferencia hasta 6 átomos de carbono, en especial hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen a los grupos etenilo, l-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo (alilo) . El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3_7" significa un grupo carbociclico saturado de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de tres a cinco átomos de carbono. Este término se ejemplifica con los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, siendo especialmente preferido el ciclobutilo . El término "alcoxi" significa el grupo R/-0-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Ci_ ? " significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son p.ej. metoxi, etoxi , n-propoxi, isopropoxi-, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial los grupos ejemplificados en esta descripción. El término "alcoxialquilo inferior" o (alcoxi Ci_7)-alquilo Ci_7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi, ya definido antes. Entre los grupos alcoxialquilo inferior están el metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo.
El término "alcoxialcoxi inferior" o (alcoxi Ci_7) -alcoxi Ci_7" indica grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi, ya definido antes. Entre los grupos alcoxialcoxi inferior están el 2-metoxietoxi y el 3-metoxi-propoxi . El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno-alquilo Ci_7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están , el trifluormetilo, difluormetilo, difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo y el difluoretilo. El término "halogenoalcoxi inferior" o ""halógeno-alcoxi Ci_7" significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el t ifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi . El término hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo Ci_7" indica un grupo alquilo inferior, ya definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo preferidos son el hidroximetilo y el hidroxietilo, pero también los grupos que tienen dos grupos hidroxi, por ejemplo el 1, 3-dihidroxi-2-propilo . El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-alcoxi C1-7" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialcoxi inferior son el hidroximetoxi y el hidroxietoxi, pero también los grupos dihidroxialcoxi, por ejemplo el 2, 3-dihidroxi-propil-l-oxi . El término "heteroarilo" indica un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior. El término "heteroarilo" incluye también a los grupos aromáticos biciclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos , por ejemplo el benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo . Los grupos heteroarilo preferidos son el isoxazolilo, tetrazolilo y benzoimidazolilo, los grupos pueden estar mono- o disustituidos por alquilo inferior. Es especialmente preferido el isoxazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior. El término "heterociclilo" indica en general un anillo saturado o parcialmente insaturado, que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo, azepinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, ' oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, oxiranilo, oxetanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo preferidos son el pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo . El término "alcanoílo inferior" indica un grupo -CO-R' , en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Es preferido un grupo -CO-R' , en el que R' es metilo, que signifique un grupo acetilo. El término "carbamoílo" significa el grupo -CO-NH2. El término "carboxi" indica un grupo -COOH. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". En detall-e, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que A es -O- o -NH-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alque-nilo C2-7, halógeno-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_ 7 y bencilo; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi C1-7) -alcoxi Ci_7, -O-cicloalquilo C3_7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, C(0)OR6, en el que R6 es alquilo Ci_7, amino, pirrolilo, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci_7, halógeno y alcoxi Ci_7; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci-7) -alcoxi C1-7 y -O-bencilo; o R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4, juntos, son -0-C (CH3) 2-CH=CH-; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci_7; G se elige entre los grupos G4 G5 G6 en los que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo CX-7; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2-R28, en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2-; R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Ci_7, hidroxi-alcoxi Ci_7, ciano-alcoxi Ci_7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ca_7, cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo ' Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n-NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7, -S(0)2-R33, en el que R33 es alquilo Ci_7, -0-S (0) 2-R3 , en el que R34 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi , carbamoilo y alcanoilo Ci_7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, ciano, carbamoilo, -COOR35, en el que R35 es hidrógeno o alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R16 y R18 son hidrógeno; R17 es carbamoilo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno' o alquilo Ci-7; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci-7 y halógeno; R21, R22 y R23 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; R24 es hidrógeno o alquilo C]_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos, en los que A es 0. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es NH. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R1 es hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alquenilo C2-7 y halógeno-alquilo i-? . Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 se elige entre el grupo formado por etilo, propilo, .isopropilo, alilo, 2-fluoretilo, butilo y isobutilo, siendo muy especialmente preferidos los compuestos, en los que R2 es etilo o isopropilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención son aquellos, en los que R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo 0 -? , hidroxi, alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alcoxi Ci_7, -C(0)0R6, en el que R6 es alquilo Ci_7, amino y pirrolilo. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno, siendo especialmente preferidos los compuestos, en los que R es halógeno. Con preferencia muy especial, R3 es cloro. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci_ , halógeno y alcoxi Ci_7, siendo más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es fenilo sustituido por halógeno y siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 4-fluorfenilo o 4-clorofenilo . Además son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_7 y (alcoxi Ci_ 7) -alcoxi C]_7. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los que R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4, juntos, son -O-C (CH3) 2-CH=CH- . Estos son compuestos de la fórmula Ix: Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R5 es hidrógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que G es y en la que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo Ci_7; y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2-R28,. en el que R28 es alquilo d_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9, juntos, son -CH2-S (0) 2-CH2- . Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R7, R8, R10 y R11 son hidrógeno; y R9 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_7, haló-geno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R , en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sus-tituir y heteroarilo sustituido por alquilo C]_7; y -NH-S (0) 2-R28, en el que R28 es alquilo Ci_7. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que G es y en la que R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -C00R29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Ci_7, hidroxi-alcoxi Ci_7, ciano-alcoxi Ci_7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, . alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo Ci-7, (alcoxi Ci-7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n-NH-C (O) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7, -S(0)2- 33, en el que R33 es alquilo C1-7, -0-S (0) 2-R34, en el que R34 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci-7; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, ciano, carbamoilo, -COOR35, en el que R35 es hidrógeno o alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; y R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7. Dentro de este grupo son compuestos preferidos aquellos compuestos, en los que R12, R14 y R15 son hidrógeno; y R13 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Ci_7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2)n-NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, en donde el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci_7. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que G y en la que R16 y R18 son hidrógeno; y R17 es carbamoilo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno o alquilo Ci_7. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que G es un grupo elegido entre G4 G5 r y en las que R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y halógeno; y R21, R22 y R23 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno. Otro grupo de compuestos preferidos es el formado por aquellos, en los que G es y en la que R24 es hidrógeno o alquilo C1-7. En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en la que A es -0- o -NH-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2_7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7 ) -alquilo Ci_7 y bencilo; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7 , hidroxi , alcoxi Ci_7 , alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Ci-7 , (alcoxi Ci_7 ) -alcoxi Ci_7, -O-cicloalquilo C3_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7 , halógeno-alcoxi C1-7 , -C ( 0 ) OR6 , en el que R6 es alquilo Ci_7, amino y pirrolilo; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7 , amino, nitro, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci-7) -alcoxi C1-7 y -0-bencilo; o R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 son, juntos, -0-C ( CH3 ) 2-CH=CH- ; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi C 1 _ 7 ; G se elige entre los grupos G4 G5 G6 en los que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo Ci_7; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2)m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci£7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2-R28r en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2-; R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo ??-? , -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-? r cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci-7, halógeno-alquilo x-lr carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n-NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci-7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7,. alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, ciano, carbamoilo, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo Ci--¡; R16 y R18 son hidrógeno; R17 es carbamoilo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno o alquilo Ca-7; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci-7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y halógeno; R21, R22 y R23 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; R24 es hidrógeno o alquilo Ci_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes: 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzonitrilo, 4- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzonitrilo, N-{3- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -acetamida, N-{3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -acetamida, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-etil-fenil) -amina, C-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -N-metil-metanosulfonamida, (2, 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2A6-benzo [c] tiofen-5-il) - [1- ( 3-etoxl-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, ácido 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -benzoico, 4- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -N- ( 5-metil-isoxazol-3-il ) -bencenosulfonamida, N-{ 4- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -metanosulfonamida, [5- (lH-benzoimidazol-2-il) -piridin-2-il] - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-fluor-quinolin-2-il) -amina, 6- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -nicotino-nitrilo, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, ( 6-cloro-piridin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinato de etilo, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinato de metilo, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-piridin-2-il) -amina, (5-bromo-piridin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-metil-5-nitropiridin-2-il) -amina, N6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-nitropiridin-2, 6-diamina, 2-cloro-6- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -isonicotinato de metilo, 2- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-5-fenil-nicotinonitrilo, 2-cloro-6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -5-fluor-nicotinonitrilo, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metil- [1, 6] -naftiridin-2-il) -amina, {2-cloro-6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -piridin-4-il}-metanol, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinato de metilo, [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-trifluormetil^piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-metil-5-nitro-piridin-2-il ) -amina, N6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3- nitro-piridin-2, 6-diamina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 6-cloro-4-meto-ximetil-piridin-2-il) -amina, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] 6-metil-nicotinonitrilo, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-fluor-quino-lin-2-il) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (5-metil- [1, 6] -naftiridin-2-il) -amina, 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinonitrilo, 6- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinonitrilo, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinonitrilo, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- 4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi- -fluor-bencil) -piperidin-4- ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- 4-ilamino] -nicotinamida, ácido · 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 ¦ ilamino] -nicoti-nico, ácido 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin 4-ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin 4-ilamino] -nicotinico, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (1H-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - [5-(lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (-lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il ) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il ) -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluor-metilpiridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluor-metilpiridin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil) - piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] --(5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] 4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, { 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4 il }-quinolin-2-il-amina, [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2 il-amina, 3-isopropoxi-5- [4- (quinolin-2-ilamino) -piperidin-1 ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4~metil-bencil) -piperidin-4-il] - (4- metil-quinolin-2-il) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, 3-isopropoxi-5- [4- (4-metil-quinolin-2-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il ) -amina, .[1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -¾mina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 4-metil-quinolin-2-il ) -amina, (4-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4'-il] - (4-cloro-quinolin-2-il) -amina, [1- (4~cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-quinolin-2-il) -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, 4- [4- ( 8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) -{1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, ( 8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 8-cloro-quinolin-2-il) -amina, ( 8-cloro-quinolin-2-il ) - [ 1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) - piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2 , 6-dietoxi-benzoato de etilo, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8 cloro-quinolin-2-il) -amina, ( 8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 3-etoxi-4-fluor-bencil ) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, isoquinolin-l-il- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-ilamina, 3-isopropoxi-5- [4- (isoquinolin-l-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 4-bromo-3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, (3-cloro-isoquinolin-7l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-isoquinolin-l-il) -amina, 4- [4- (3-cloro-isoquinolin-l-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -2-etoxifenol, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 4-difluormetoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-isoquinolin-l-il) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-isoquinolin-l-il) -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil 2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -amina, . (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il ) -amina, 5- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- { 1- [3- (2-fluor-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin 4-ilamino}-pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- 4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] isonicotinonitrilo, 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] isonicotinamida, 2- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] isonicotinonitrilo, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] isonicotinamida, 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo, 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida, 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-tri-fluormetil-nicotinamida, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-tri-fluormetil-nicotinamida, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico, ácido 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico, ácido 6- [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin 4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico, amida del ácido 5- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilico, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-hidroxi-etil) -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N-ciclobutil-nicotinamida, ácido ( { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-ilairii-no] -piridina-3-carbonil } -amino) -acético, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-metoxi-etil) -nicotinamida, { 6- [1- ( 4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } -morfolin-4-il-metanona, { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil ) -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -N- (2,2, 2-trifluor-etil) -nicotinamida, N- (2-acetilamino-etil) -6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -nicotinamida, amida del ácido l-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperidina-4-carboxilico, 1- (4-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperazin-l-il) -etanona, ácido l-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperidina-4-carboxilico, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -amina, 5- [1- (2 , 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il-amino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] - ( 5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina, 2-cloro-6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, 2-cloro-6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, 2-cloro-6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, { 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -acetonitrilo, 3-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propano-1 , 2-diol, 3- { 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propano-1 , 2-diol, 3-{ 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propan-l-ol , 3-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propan-l-ol, metanosulfonato de 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-ilo, ácido 2-cloro-6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-ilamino] -isonicotínico, ácido 2-cloro-6- [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotínico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: 4- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzonitrilo, 6- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, ácido 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotínico, ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotínico, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, ácido ( { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carboñil } -amino) -acético, { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } -morfolin-4-il-metanona, ácido l-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperidina-4-carboxílico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a titulo individual formas preferidas de ejecución de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisomeros , los racematos díastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales) . La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que in vivo sean capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que in vivo son capaces de producir los compuestos originales ' de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I, ya definida anteriormente, el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G-X II en la que G tiene el significado definido antes y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en la que A y de R1 a R5 tienen los significados definidos anteriormente, obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, como alternativa, b) hacer reaccionar compuesto de la fórmula general en la que G tiene el significado definido antes, con un aldehido de la fórmula en la que A y de R1 a R5 tienen los significados definidos anteriormente, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I ya definidos antes, cuando se obtienen de acuerdo con el procedimiento recién descrito . Los agentes reductores idóneos se eligen con preferencia entre el grupo formado por un complejo de piridina-BH3 , NaBH(OAc)3 y NaCNBH3. La reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, empleando un ácido del tipo ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis (p.ej. Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano , dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) , a temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación en mi croonda s . Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. Las "enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST" son enfermedades tales como la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamato io, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunitarias , por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis , la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias . Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen la nefropatia diabética y la retinopatia diabética, mientras que las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes conducen a un riesgo creciente de infarto de miocardio, apoplejía y amputaciones de las extremidades . ' El uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, es preferida en particular la diabetes mellitus de tipo II, los trastornos de glucosa en ayunas o trastornos en la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a compuestos definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo '5 de la SST. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST, el método consiste en administrar un compuesto de la fórmula I a una persona humana o a un animal. Es preferido en especial método de tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular de la diabetes mellitus de tipo II, el desequilibrio de la glucosa en ayunas o el desequilibrio de la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo II, el desequilibrio de la glucosa en ayunas o el desequilibrio de la tolerancia de la glucosa. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican seguidamente, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para las reacciones concretas son ya conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica. La sintesis de compuestos de la estructura general I, en particular de las fórmulas la y Ib, se describe en los esquema de reaccións de reacción 1 a 6. La sintesis de los compuestos de la fórmula general I, en particular de los compuestos de la fórmula la, puede fectuarse de acuerdo con el esquema de reacción Esquema de reacción 1 la alquilación reductora de piperidina adecuadamente protegidas (en cuanto a los grupos protectores véase Protective Groups in Organic Synthesis , T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999, Wiley-Interscience) de la fórmula 1 con aldehidos 2 en presencia de un agente reductor del tipo complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 en condiciones ácidas (p.ej., ácido acético, ácido fórmico), empleando un ácido de Lewis (p.ej., Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones tamponadas, p.ej., en presencia de ácido acético y una amina terciaria del tipo N-etil-diisopropilamina o trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano (DCM) , dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o más elevadas, aplicando un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación de microondas se obtienen las piperidinas de la fórmula general 3 (esquema de reacción 1, paso a) . Las piperidinas de la fórmula 1 pueden utilizarse en forma de sal, p.ej., sal clorhidrato o bromhidrato, o en forma de la correspondiente amina libre. El grupo protector alquiloxicarbonilo presente en los compuestos 3 puede eliminarse p.ej. empleando como reactivo el bromuro de hidrógeno acuoso al 48% o el ácido clorhídrico acuoso al 37%, con preferencia a temperaturas elevadas para eliminar el carbamato de etilo o empleando ácido trifluoracético o ácido clorhídrico en un disolvente del tipo diclorometano, dioxano o THF, con preferencia a temperatura ambiente, para eliminar un grupo protector ter-butiloxicarbonilo (BOC) (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. uts, 3a edición, 1999, Wiley-Inter.science) , obteniéndose las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 (esquema de reacción 1, paso b) . Los compuestos objetivo de la fórmula la pueden sintetizarse por reacción de sustitución nucleófila de las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 y fluorbencenos de la estructura general 5 a temperaturas elevadas" (esquema de reacción 1, paso c) , en la que R1, R3 y/o R5 es un grupo que cede electrones, por ejemplo el nitrilo. El calentamiento puede efectuarse por métodos convencionales o por irradiación en microondas utilizando un aparato adecuado de irradiación de microondas. La reacción puede efectuarse además en presencia de o sin disolvente (por ejemplo un disolvente aprótico polar del tipo DMF (N, N-dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida) , NMP (N-metilpirrolidona) , etilenglicol, acetonitrilo o THF (tetrahidrofurano) ) y en presencia de o sin una base amina terciaria del tipo N-etil-diisopropilamina, trietilamina o piridina. El tiempo de reacción puede variar dentro de amplios márgenes, dependiendo de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0.5 h a varios días será- suficiente por lo general para obtener los derivados de piperidina de la fórmula la. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios de la estructura general 5 (p.ej., el 4-fluor-benzonitrilo) son compuestos conocidos y productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por numerosos métodos aplicando procedimientos convencionales de reacción, conocidos en la técnica general. Las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 pueden emplearse en forma de sales, p.ej., sal clorhidrato o bromhidrato, o en forma de la correspondiente amina libre.
Las estructuras objetivo de la fórmula general la pueden sintetizarse también por N-alquilación reductora de las anilinas 6 con piperidinas adecuadamente protegidas de la fórmula 7 (en cuanto a grupos protectores, véase Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999, Wiley-Interscience) en presencia de un agente reductor del tipo complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3, en condiciones ácidas adecuadas (p.ej., ácido acético, ácido fórmico), empleando un ácido de Lewis (p.ej., Ti (iPrO) 4, ZnCl2) o en condiciones tamponadas, p.ej., en presencia de ácido acético y una amina terciaria del tipo N-etil-diisopropilamina o trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano, dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los. mismos) , a temperatura ambiente o más elevada, aplicando un calentamiento convencional o por irradiación de microondas, obteniéndose las piperidinas de la fórmula general 8 (esquema de reacción 2, paso a) . El grupo protector alquiloxicarbonilo presente en los compuestos 8 puede eliminarse p.ej. empleando como reactivo el bromuro de hidrógeno acuoso del 48 % o el ácido clorhídrico acuoso del 37 %, con preferencia a temperaturas elevadas para eliminar un carbamato de etilo o empleando el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico en un disolvente del tipo diclorometano, dioxano o THF, con preferencia a temperatura ambiente para eliminar' un grupo protector ter-butiloxicarbonilo (BOC) (véase Prot ect i e Groups in Organic Synthesis , T.W. Greene y P.'G.M. Wuts, 3a edición, 1999, Wiley-Inter science ) , obteniéndose las fenil-piperidin-4-il-aminas de la fórmula 9 (esquema de reacción 2, paso b) . La N-alquilación reductora de las piperidinas 9 con aldehidos 2 permite acceder a las estructuras objetivo la (esquema de reacción 2, paso c ) . Esquema de reacción 2 Como alternativa, las estructuras objetivo de la fórmula la pueden logarse aplicando el orden de reacción inverso. La adición reductora de las piperidinas adecuadamente protegidas por una cetona (en cuanto a grupos protectores, véase Protective Groups in Organic Synthe s i s , T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999, Wiley-Interscience) por ejemplo el 1 , 4 -dioxa- 8 -a za-espiro [ 4.5 ] decano (10) con los aldehidos 2 permite obtener las piperidinas 11 (esquema de reacción 3, paso a), que se desprotegen a continuación para obtener la amina terciaria 12 (esquema de reacción 3, paso b) . En el caso de un acetal, este paso de desprotección se realiza con preferencia con catálisis ácida (p.ej., ácido clorhídrico) en un disolvente del tipo agua, a temperaturas elevadas. Finalmente, la N-alquilación de la bencil-piperidinona 12 con la " anilina 6 en condiciones reductoras permite- obtener las estructuras objetivo la (esquema de reacción 3, paso c) . A diferencia de la estrategia descrita en el esquema de reacción 2, en la que el punto de diversificación es el grupo arilo,. esta vía de síntesis es de un interés especial, si se desea la variación de la porción bencilo de manera rápida y paralela.
Esquema de reacción 3 10 11 12 la La síntesis de los compuestos objetivo de la fórmula general I, en particular de los compuestos de la fórmula Ib, se representa en el esquema de reacción 4. La N-alquilación reductora de piperidinas adecuadamente protegidas de la fórmula 1 con aldehidos 2 en presencia de un agente reductor permite obtener las piperidinas de la fórmula general 3 (esquema de reacción 4, paso a). Por eliminación del grupo protector, con preferencia el carbamato, se obtienen las 4-amino-piperidinas libres de la fórmula 4 (esquema de reacción 4, paso b) . Se puede acceder a las estructuras objetivo de la fórmula Ib por una reacción de sustitución nucleófila de las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 y un amplio abanico de piridinas, quinolinas, isoquinolinas, naftiridinas y pirazinas provistas de diferentes sustituyentes de la estructura general 5 a temperatura ambiente o más elevada (esquema de reacción 4, paso c) , en el que X es un grupo saliente apropiado, por ejemplo el flúor, cloro o metil-sulfona . Con el fin de aumentar el grado de conversión podría aplicarse calentamiento, empleando para ello un calentamiento convencional o un calentamiento asistido con microondas, empleando un aparato adecuado de irradiación de microondas . Las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 pueden utilizarse en forma de sal, p.ej., sal clorhidrato o bromhidrato, o en forma de la correspondiente amina libre. Como alternativa, la reacción de sustitución nucleófila puede realizarse en condiciones básicas empleando el K2C03, KOH, NaOCH3, KO-ter-Bu o, en particular, empleando el NaH. Además, la reacción puede realizarse en presencia de o sin disolvente (por ejemplo un disolvente aprótico polar del tipo DMF (N,N-dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida) , NMP (N-metilpirrolidona) , etilenglicol, acetonitrilo o THF) y en presencia de o sin una base amina terciaria del tipo trietilamina, N-etil-diisopropilamina o piridina y en presencia de o sin bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I) . El tiempo de reacción puede variar dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, normalmente basta con un periodo de 0.5 h a varios días para obtener · los derivados de piperidina de la fórmula Ib. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios de la estructura general 5 (p.ej., 2-cloro-piridinas , 2-cloro-quinolinas o 2-cloro-pirazinas) son compuestos conocidos que son productos comerciales o que pueden obtenerse por numerosos métodos aplicando procedimientos de reacción convencionales, conocidos en general en química orgánica. Existe un cúmulo de referencias conocidas en la técnica que describen métodos útiles para la obtención de los sistemas de anillo heterocíclico mencionados antes. El lector puede consultar: (a) A.R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd., Oxford, Reino Unido (síntesis de piridina en pp. 407-411; síntesis de quinolina en pp. 457-461; síntesis de isoquinolina en pp. 463-465; síntesis de pirazina en pp. 432-433) y las referencias que se citan en esta obra, (b) T. Eicher y S. Haupt-mann (traducción de H. Suschitzky y J. Suschitzky) , The Chemistry of Heterocycles, 1995, editorial Georg Thieme, Stuttgart, Alemania (síntesis de piridina en pp. 295-305; síntesis de quinolina en pp. 325-334; síntesis de isoquinolina en pp. 341-347; síntesis de pirazina pp. 419-422) y las referencias que se citan en esta obra y (c) H. Krauch y W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., edición revisada, 1997, editorial Hüthig GmbH, Heidelberg, Alemania (síntesis de piridina en pp. 589-590; síntesis de quinolina en pp. 219-221; síntesis de isoquinolina en pp. 423-429; síntesis de pirazina en pp. 578-580) y las referencias que se citan en esta obra. Como alternativa, las estructuras objetivo Ib pueden obtenerse por reacciones de aminación catalizadas con Pd(0) de 4-amino-piperidinas 4 con 2-halo-piridinas, 2-halo-quinolinas o 1-halo-isoquinolinas de la fórmula general 13 (p.ej., reacción de Buchwald-Hartwig; véase (a) J.P. Wolfe, S. Wagaw y S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 118, 7215-7216, 1996; (b) J.P. Wolfe y S.L. Buchwald, Tetrahedron Lett . 38, 6359-6362, 1997; (c) J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.F. Marcoux y S.L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 31, 805-818, 1998; (d) B.H. ^Yang y S.L. Buchwald, J. Organomet . Chem. 576, 125-146, 1999; (e) J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067, 1998). Para ello se hacen reaccionar los heterociclos halosustituidos 13 con aminas primarias 4 en atmósfera de gas inerte, por ejemplo argón o nitrógeno, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio . (0) (Pd2(dba)3) o acetato de paladio (II) (Pd (COOCH3) 2) , un ligando fosfina del tipo trifenilfosfina, rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (rac-BINAP) o (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] etildi-ter-butilfosfina ( Jo-siphos; véase Q. Shen, S. Shekhar, J.P. Stambuli y J.F. Hart-wig, Angew. Chem. Int. Ed. 44_, 1371-1375, 2005) y una base del tipo Cs2C03 o KO-ter-Bu, en un disolvente del tipo tolueno, etanol o agua o mezclas de los mismos (esquema de reacción 4, paso c) . Esa reacción de formación de C-N puede efectuarse a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, el calentamiento puede realizarse por un método convencional o por irradiación de microondas (véase también Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, en: Organometallics in Synthesis (coord. M. Schlosser) , capitulo 4, 2a edición, 2002, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, GB) . Si la reacción de sustitución nucleófila o de aminación catalizada con Pd (0) se realiza con materiales de partida que puedan generar potencialmente productos de adición de naturaleza regioisómera, por ejemplo las 2,6-dicloro-piridinas o 1, 3-dicloro-isoquinolinas sustituidas asimétricamente, la regioquimica de las estructuras objetivo Ib puede establecerse de modo inequívoco mediante la espectroscopia de resonancia magnética nuclear empleando los ensayos de diferencia 1D-NOE, 2D-NOESY y/o C^/MBC-H1. En los casos, los productos de reacción se separan con éxito aplicando métodos cromatográficos convencionales.
Esquema de reacción 4 Ib estructuras objetivo de la fórmula Ib pueden obtenerse también aplicando un orden de reacción inverso, a saber: realizando en primer lugar la adición de heterociclos halo-sustituidos 13 con la amina protegida con el alquiloxicarbonilo 7 (esquema de reacción 5, paso a) . Después se elimina el grupo protector de las piperidinas 14, obteniéndose las aminas secundarias 15 (esquema de reacción 5, paso b) , que se someten a la N-alquilación reductora para obtener las estructuras objetivo Ib (esquema de reacción 5, paso c) . A diferencia de la estrategia descrita en el esquema de reacción 4, en el que el punto de diversificación es la porción heteroarilo, esta via de síntesis es especialmente interesante para una variación rápida y paralela de la porción bencilo. Esquema de reacción 5 Ib Los compuestos objetivo de las fórmulas la y Ib pueden obtenerse también por alquilación directa de las piperidinas 9 y 15 con haluros, mesilatos, tosilatos o alcoholes idóneos, que contengan cualquier otro grupo saliente idóneo de la estructura general 16 en un disolvente del tipo ?,?-dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano o acetona, a temperatura ambiente o más elevada, aplicando un calentamiento convencional o por irradiación de microondas, con la adición de una base amina terciaria adecuada (p.ej., trietilamina, N-etil-diisopropilamina) o una base inorgánica (p.ej., CS2CO3, K2CO3; esquema de reacción 6, paso a) o por reacciones similares de alquilación. Como alternativa se puede acceder a las estructuras objetivo de las fórmulas la y Ib por la reacción de Mitsunobu (D.L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, en Organic Reactions, volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, Nueva York; pp. 335-656) aplicando alcoholes 17 activados con una mezcla de una fosfina del tipo trialquilfosfina, por ejemplo la tributilfosfina ((n-Bu)3P), trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un compuesto diazo del tipo azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de di-ter-butilo y similares, en un disolvente utilizado habitualmente para este tipo transformaciones, como son el tetrahidrofurano (THF) , tolueno, diclorometano y similares (esquema de reacción 6, paso b) . No hay restricciones particulares acerca de la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos negativos en la reacción ni en los reactivos que intervienen en ella y que puede disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto grado. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, que va desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En el caso de los compuestos de la fórmula la, Ra tiene los significados de R7 y Rb, Rc, Rd y Re corresponden a R8, R9, R10 y R11, respectivamente. En el caso de los compuestos de la fórmula Ib, Ra corresponde a R15 (B1 = CR ) o R18 (B1 = N) , Rb puede tener los significados de R14, Rc corresponde a R13 o R17 y Rd corresponde a R12 o R16. Esquema de reacción 6 Los compuestos de la fórmula Ib que contienen un grupo ciano pueden convertirse después en carboxamidas en condiciones ácidas o básicas (sobre las condiciones de reacción véase R.C. Larock, Comprehensive Organic Transíormations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp. 994). Si se realiza esta reacción en condiciones ácidas, entonces se emplearán con preferencia el ácido clorhídrico o sulfúrico a temperatura ambiente o temperatura más elevada, en un disolvente del tipo dioxano o THF (tetrahidrofurano) . Los compuestos de la fórmula Ib que contienen un grupo éster de alquilo, con preferencia un grupo éster de metilo, pueden transformarse posteriormente en carboxamidas en condiciones ácidas (acerca de las condiciones de reacción, véase R.C. Larock, Comprehensive Organic Transíormations - A Guide to Functional Group Preparations , 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp. 987-988), con preferencia empleando hidróxido amónico en presencia de cianuro potásico, a temperatura ambiente o más elevada, en un disolvente del tipo DMF (N, N-dimetilformamida) o DMAc (dimetilacetamida) . Con el fin de aumentar el grado de conversión se puede aplicar un calentamiento, pudiendo emplearse para ello un calentamiento convencional o un calentamiento asistido por microondas utilizando un aparato de irradiación de microondas. Los compuestos de la fórmula Ib que contienen un grupo de tipo éster de alquilo, con preferencia un grupo éster de metilo, pueden convertirse posteriormente en ácidos carboxilicos en condiciones básicas (acerca de las condiciones de reacción, véase R.C. Larock, Comprehens ive Organic Transformat ions - A Guide to Functional Group Preparations , 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp . 981-985), con preferencia empleando el hidróxido potásico o sódico, a temperatura ambiente o más elevada, en un disolvente de tipo metanol, dioxano, THF ( tetrahidrofurano ) , DMF ( , N-dimet ilformamida ) o DMAc ( dimetil-acetamida ) o mezclas de los mismos. Con el fin de aumentar el grado de conversión puede aplicarse un calentamiento, para ello se puede utilizar un calentamiento convencional o un calentamiento asistido por microondas empleando un aparato de irradiación de microondas . Los compuestos de la fórmula Ib que contienen un grupo funcional ácido carboxilico pueden transformarse posteriormente en amidas por reacción con aminas primarias o secundarias (acerca de las condiciones de reacción, véase R.C. Larock, Comprehens ive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Prepa ations , 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp . 972-976) . La reacción de los ácidos carboxilicos con las aminas se ha descrito en múltiples trabajos de la bibliografía técnica y los expertos en síntesis orgánica ya conocen estos procedimientos (véase también R.C. Larock, Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparat ions , 2a edición, 1999, John Wiley & Sons, Nueva York).. Con preferencia, los ácidos nicotínicos de la estructura general Ib pueden transformarse de modo conveniente en la amida correspondiente por adición a una amina primaria o secundaria empleando un agente que facilite la reacción. Los agentes que facilitan la reacción de los ácidos carboxílicos con aminas son por ejemplo el ?,?' - carbonildiimidazol (CDI), la N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1- ( 3-dimetil-aminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido de 1- [bi s ( dimetilamino ) -metileno ] -1H-1 , 2 , 3-triazolo [ 4 , 5-b] piridinio (HATU), el 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTÜ) y similares. Los agentes de adición preferidos son el hexafluorfosfato del 3-óxido de 1- [bis ( dimetilamino ) -metileno] -1H-1 , 2 , 3-triazolo-,[ 4 , 5-b] piridinio (HATU) y el tetrafluorborato de 0-ben z otria z ol- 1-il-N , , N ' , N ' -tetrametil-uronio (TBTU) . Los disolventes- que se emplean habitualmente para este tipo de reacciones son la D F (N, N-dimetilformamida) , DMAc ( dimetilacetamida ) , DCM ( dicloromet ano ) , dioxano, THF ( tetrahidrofurano ) y similares, en presencia de o sin una base del tipo amina terciaria como son la N-etil-diisopropilamina , la trietilamina o la piridina. La reacción puede efectuarse en un amplio intervalo de temperaturas, comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente empleado. El tiempo de reacción puede variar también dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, en general es suficiente un período de 0.5 h a varios días para obtener los derivados amida de la fórmula Ib. Síntesis de compuestos intermedios aldehidos Los reactivos aldehido requeridos son productos comerciales o compuestos derivados por alquilación con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes, que contengan cualquier grupo saliente idóneo, en un disolvente polar, por ejemplo la DMF (N, N-dimetilformamida) o acetona y una base apropiada (p.ej., Cs2C03, K2C03) , a temperatura ambiente o más elevada, por reacción de Mitsunobu con alcoholes activados con una mezcla de trifenilfosfina y azadicarboxilato de dietilo, o por una reacción similar de alquilación de ésteres carboxílicos fenólicos o de ácidos de la fórmula 18 (esquema de reacción 7, paso a) . Por reducción de los ásteres de la fórmula 19 con un agente reductor apropiado (p.ej., hidruro de diisobutil-aluminio a temperatura baja, con LiAlH4 a temperatura ambiente o más elevada) , en un disolvente del tipo THF (tetrahidrofurano) , se obtienen los correspondientes alcoholes bencílicos de la fórmula 20 (esquema de reacción 7, paso b) . Estos pueden oxidarse a aldehidos de la fórmula 21, empleando como oxidante con preferencia el Mn02 activado en diclorometano (esquema de reacción 7, paso c) . Como alternativa, la introducción de la cadena lateral puede efectuarse por alquilación directa (sucesiva en el caso de los compuestos asimétricos) de los benzaldehídos fenólicos de la fórmula 22, obteniéndose directamente los compuestos objetivo de la fórmula 21 (esquema de reacción 7, paso d) . Otro método bien conocido de síntesis de bencil-aldehídos de la fórmula 24 consiste en la reducción de los correspondientes benzonitrilos de la fórmula 23 con un agente reductor adecuado, por ejemplo el hidruro de diisobutil-aluminio , ' a temperatura baja, en un disolvente no prótico polar (p.ej., THF; esquema de reacción 7, paso e) . Las síntesis adicionales de aldehidos de la fórmula II se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 7 Tal como se ha descrito anteriormente, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la somatostatina. Más en concreto, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 5 (SSTR5) . Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) · La linea de células CHO transfectadas de forma estable con un plásmido que codifica al receptor de somatostatina del subtipo 5 humano (GenBank, número de registro: D16827) se obtiene de Euroscreen. Se cultivan las células y se utilizan para los ensayos de fijación y los funcionales . Las membranas de estas células se preparan por tratamiento con ultrasonidos en presencia de inhibidores de proteasa y posterior fraccionamiento por centrifugación. La concentración de proteínas en la preparación de membrana se determina empleando un kit comercial (kit BCA, Pierce, USA) . Se almacenan las membranas a -80°C hasta el momento de su utilización. Después de la descongelación se diluyen las membranas en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, a pH 7,4, MgCl2 5 mM y un 0.20 % de BSA) y se someten a homogeneización en un Dounce. Para los estudios de fijación se incuban 0,1 mi de suspensión de membrana, equivalente aprox. a 6 x 10-15 moles de receptor, a temperatura ambiente durante 1 h con 0,05 nM de trazador marcado con I125 ( ll-Tyr-somatostatina-14 , Perkin-Elmer) y ya sea los compuestos de ensayo en concentraciones variables, ya sea, para la determinación de la fijación no especifica, 0.001 mM de somatostatina-14 no marcada. Se interrumpe la incubación por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio GF/B y lavado con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7,4) . Se mide la radiactividad de fijación después de la aplicación de un cóctel de centelleo (Microscint 40) y se expresa en forma de desintegraciones por minuto (dpm) . Se determina la concentración de receptor en un ensayo de saturación previo, en el que se incuban cantidades fijas y arbitrarias de membranas en un intervalo de concentraciones del trazador radiomarcado . Esto permite estimar el número total de sitios de fijación específicos por cantidad de proteína (es decir, la Bmax) , por ejemplo entre 1 y 5 pmoles/mg. La concentración del compuesto de ensayo requerido para producir una inhibición semimáxima de la fijación del trazador radiomarcado (IC50) se estima a partir del gráfico de la concentración frente a las dpm. La afinidad de fijación (Ki) se calcula a partir de la IC50 aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff para los sitios de fijación individuales. Para los ensayos funcionales se incuban 50,000 células en un tampón Krebs-Ringer-HEPES (NaCl 115 mM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2, 56 mM, KH2P04 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHC03 20 mM y HEPES 16 mM, ajustado. a pH 7,4) suplementado con IBMX 1 mM y un 0,1% de BSA, después se estimulan con forscolina 0,004 mM. Al mismo tiempo que la forscolina se aplican los compuestos a ensayar en concentraciones variables. Después se incuban las células a 37 °C durante 20 minutos y un 5% de C02. A continuación se lisan las células y se mide la concentración de cA P empleando un kit comercial basado en la fluorescencia siguiendo las instrucciones del fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX) . Se determinan la concentración del · compuesto ensayado para inducir un efecto semimáximo (es decir, EC50) asi como la eficacia comparada con somatostatina-14 0,15 nM a partir de las gráficas de la concentración frente a la fluorescencia (unidades arbitrarias). Para la determinación del antagonismo potencial se aplica la somatostatina-14 0,15 nM junto con los compuestos a ensayar y se' deduce la concentración de los compuestos ensayados para invertir de forma semimáxima el efecto de la somatostatina-14 (es decir, la IC50) a partir de los gráficos de la concentración frente a la fluorescencia. Los compuestos de la presente invención presentan valores de K¡_ de 0,1 nM a 10 µ?, con preferencia valores K¿ de 1 nM a 500 nM y con mayor preferencia de 0,1 nM a 100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 humano. En la siguiente tabla se recogen los valores -medidos para compuestos seleccionados de la' presente invención.
SSTR5, Ki (nM) Ejemplo 24 789 Ejemplo 103 7 Ejemplo 205 86 Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral , parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por via peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas , recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por via rectal, p.ej. en forma de supositorios, por via parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por via tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales portadores idóneos no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maiz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos y líquidos. Los materiales portadores idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservadores, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias amortiguadoras, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes asi como los antioxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios limites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
E emplos Abreviaturas Ar = argón, DMAc = dimetilacetamida, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, El = impacto de electrones (ionización) , ESI = ionización de espray electrónico, HATU = hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis (di-metilamino) metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4,5-b]piridinio, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, Hyflo Super Cel® = auxiliar de filtración (Fluka) , ISN = (modo de) espray iónico negativo, ISP = (modo de) espray iónico positivo, ligando Josiphos = (R) - (-) -1- [ (S) -2-(diciclohexil-fosfino) -ferrocenil] etil-di-ter-butilfosfina, NMP = N-metilpirrolidona, RMN = resonancia magnética nuclear, MPLC = cromatografía de líquidos de presión media, MS = espectro de masas, P = grupo protector, R = cualquier grupo o grupo, t.amb. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno, Y = cualquier grupo, incluidos los heteroátomos y los haluros . Ejemplo 1 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] - benzonitrilo Paso 1: [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbamato de ter-butilo Se calienta por irradiación con microondas a 100 °C durante 5 min una mezcla de piperidin-4-il-carbamato de terbutilo (10,0 g, 50,0 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial), 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído (10,8 g, 60,0 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) y ácido acético (11,4 mi, 12,01 g, 200,0 mmoles, 4,0 equiv.) en etanol (40 mi). Se añade cianoborhidruro sódico (6,27 g, 100,0 mmoles, 2,0 equiv. ) , disuelto en etanol (20 mi) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 100 °C durante un periodo adicional de tiempo de 5 min. Se elimina el disolvente a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución 1 M de NaOH (200 mi) con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSC>4, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, obteniéndose 9,71 g (53%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 365,3. [M+H]+. Paso 2: 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio Al) Se agita a t.amb. durante 2 h una solución del [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbamato de ter-butilo (9,71 g, 26,64 mmoles) en etanol (50 mi) y HC1 4 M en dioxano (75 mi) . Se elimina el ácido clorhídrico a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución 1 M de NaOH (200 mi) con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4,69 g (89%) de un sólido blanco. El material en bruto se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción. EM (ESI) = 265,0 [M+H]+. Paso 3: 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] -benzonitrilo Se calienta por irradiación de microondas a 210 °C durante 3 h una solución de 4-fluor-benzonitrilo (36,3 mg, 0,30 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (95,2 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMAc (2 mi). Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17,8 mg (16%) del compuesto del título. EM (ISP) = 366,4 [M+H]+. Ejemplo 2 4- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] - benzonitrilo Paso 1: [1- (4~cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbamato de ter-butilo Se calienta por irradiación de microondas a 100 °C durante 5 min una mezcla de piperidin-4-il-carbamato de ter-butilo (5,0 g, 25,0 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial), 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (5,54 g, 30,0 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio E2, ver más abajo) y ácido acético (5,7 mi, 6,01 g, 100,0 mmoles, 4,0 equiv.) en etanol (25 mi). Se añade el cianoborhidruro sódico (3,14 g, 50,0 mmoles, 2,0 equiv.), disuelto en etanol (10 mi), y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 100 °C durante un periodo de tiempo adicional de 10 min. Se elimina el disolvente a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución 1 M de NaOH (100 mi) con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 3,91 g (42%) del compuesto del título. EM (ISP) = 369, 0 [M+H] +. Paso 2: 1- ( 4-cloro-3~etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio A2) Se agita a t . amb . durante 2 h una solución del [1- (4~cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il] -carbamato de ter-butilo (0,78 g, 2,12 inmoles) en etanol (10 mi) y HC1 4 M (15 mi) . Se elimina el ácido clorhídrico a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución 1 M de NaOH (50 mi) con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0,32 g (57%) de un sólido blanco. El material en bruto se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción. EM (ISP) = 269,0 [M+H]+. Paso 3: 4 - [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] -benzonitrilo Se calienta por irradiación de microondas a 210 °C durante 3 h una solución de 4-fluor-benzonitrilo (36,3 mg, 0,30 mmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) y 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (96,8 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio A2 ) en DMAc (2 mi) . Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 10,9 mg (10%) del compuesto del título. EM (ISP) = 370,1 [M+H]+.
Ejemplo 3 N-{3- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenxl}- acetamida Paso 1: 4- ( 3-acetilamino-fenilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se calienta por irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min una mezcla de N- (3-amino-fenil) -acetamida (0,19 g, 1,25 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-oxo-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,3 g, 1,50 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en isopropanol (2 mi). Se añade el cianoborhidruro sódico (0,16 g, 2,50 mmoles, 2,0 equiv.), disuelto en isopropanol (2 mi), y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 120 °C durante un periodo de tiempo adicional de 20 min. Se purifica el material de reacción en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:2), de este modo se obtienen 0,21 g (49%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 334,3 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato de la N- [3- (piperidin-4-ilamino) -fenil] -acetamida (compuesto intermedio Bl) Se agita a t.amb. durante 2 h una solución de 4- (3-acetilamino-fenilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter- butilo (0,21 g, 0,63 inmoles) en HC1 4 M en dioxano (10 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. E (ISP) = 234,4 [M+H]+. Paso 3: N-{ 3- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -acetamida A una solución del diclorhidrato de la N- [3- (piperidin-4-ilamino) -fenil] -acetamida (61,2 mg, 0,2 moles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio Bl) , ácido acético (60,1 mg, 1,0 mmoles, 5,0 equiv.) y trietilamina (40,5 mg, 0,4 mmoles, 2,0 equiv.) en etanol (1 mi) se le añade el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (46,1 mg, 0,25 mmoles, 1,25 equiv.; compuesto intermedio E2, ver más abajo) y se agita la mezcla a 50 °C. Pasada 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (15,1 mg, 0,24 mmoles, 1,2 equiv.), disuelto en etanol (1 mi), y se agita la mezcla a 50 °C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 10,0 mg (12%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 402,3 [M+H]+. Ejemplo 4 N-{3- [1- (3 , 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilami-no] - fenil } -acetamida A una solución del diclorhidrato de la N-[3- (piperidin-4-ilamino) -fenil] -acetamida (61,2 mg, 0,2 mmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio Bl) , ácido acético (60,1 mg, 1,0 minóles, 5,0 equiv.) y trietilamina (40,5 mg, 0,4 mmoles, 2,0 equiv.) en etanol (1 mi) se le añade el 3, 5-dietoxi-4-fluor-benzaldehido (53,1 mg, 0,25 mmoles, 1,25 equiv.; compuesto intermedio E5, ver más abajo) y se agita la mezcla a 50 °C. Después de 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (15,1 mg, 0,24 mmoles, 1,2 equiv.), disuelto en etanol (1 mi), y se agita la mezcla a 50 °C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 19,9 mg (23%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 430,4 [M+H]+. Ejemplo 5 [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-etil-fenil) - amina Paso 1: 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ona (compuesto intermedio Cl) Se calienta a 50 °C durante 1 h una mezcla de 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [ 4.5 ] decano (9,33 g, 65,16 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (14,09 g, 78,19 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en etanol (50 mi) y ácido acético (5 mi) . Se añade el cianoborhidruro sódico (4,91 g, 78,19 mmoles, 1,2 equiv.)/' disuelto en etanol (20 mi) , y se calienta la mezcla reaccionante a 50 °C. Después de 2 h se añade una solución de HCl al 37 % en agua (100 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 3 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución 1 M de NaOH (100 mi) con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano /acetato de etilo (1:3) ? acetato de etilo, de este modo se obtienen 11,23 g (59%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 2,41-2,44 (m, 4H), 2 , 69-2 , 73 (m, 4H), 3,53 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6, 80-6, 86 (m, 2H), 6,94 (s, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 14 , 49, 41, 16, 52 , 71, 55, 90, 61, 00, 64 , 50, 111,43, 113,71, 121,04, 130,77, 148,17, 148,68, 208,71. EM (ISP) = 263,9 [M+H]+. Paso 2: [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-etil-fenil ) - amina Se calienta a 85°C una solución de l-(3-etoxi- -met oxibencil ) -piperidin- -ona (94,8 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Cl) y 4-etil-fenilamina (36,4 mg, 0,30 mmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) en etanol (2 mi) y ácido acético (0,38 mi) . Después de 2 h se añade el cianoborhidruro sódico (22,6 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equiv.) , disuelto en etanol (1 mi) , y se agita la mezcla a 85 °C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17,2 mg (16%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 369,4 [M+H]+. Ejemplos de 6 a 10 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / paso 2 se obtienen otros derivados de fenilo a partir de la 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperi din- 4 -ona (compuesto intermedio Cl) y el correspondiente compuesto intermedio de anilina que se indican en la tabla 1. Se recogen los resultados en la tabla 1 que abarcan del ejemplo 6 al ej emplo 10.
Tabla 1 ISP PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M+H]+ hallado l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- C-{4-[l-(3-etoxi-4-metoxi- piperidin-4-ona (compuesto bencil)-piperidin-4-ilamino]- intermedio Cl) y C-(4- 447,60 448,1 fenil}-N-metil- amino-fenil)-N-metil- metanosulfonamida metanosulfo-namida (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- (2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH^6- piperidin-4-ona (compuesto benzo[c]tiofen-5-il)-[l-(3- intermedio Cl) y 2,2-dioxo- 430,57 431,3 etoxi-4-metoxi-bencil)- 2,3-dihidro-lH-2 6-benzo- piperidin-4-il]-amina [c]tiofen-5-ilamina (producto comercial) 1 -(3 -etoxi-4-metoxi-b encil)- ácido 4-[l-(3-etoxi-4-metoxi- pi-peridin-4-ona 384,48 bencil)-piperidin-4-ilamino]- (compuesto intermedio Cl) 385,4 benzoico y ácido 4-amino-benzoico (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- pi-peridin-4-ona 4-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- (compuesto intermedio Cl) piperidin-4-il-amino]-N-(5- 500,62 y 4-amino-N-(5-metil- 501,2 metil-iso-xazol-3 -il)- isoxazol-3-il)-bencenosul- bencenosul-fonamida fonamida (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- piperidin-4-ona (compuesto N-{4-[l-(3-etoxi-4-metoxi- intermedio Cl) yN-(4- 433,57 bencil)-piperidin-4-il-amino]- 434,4 · amino-fenil)- fenil}-metano-sulfonamida metanosulfonamida (producto comercial) Ejemplo 11 [5- (lH-benzoimidazol-2-il) -piridin-2-il] - [1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina Se calienta por irradiación de microondas a 220 °C durante 20 min una solución de 2- ( 6-cloro-piridin-3-il ) -1H-benzoimidazol (23,0 mg, 0,10 inmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) y 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmoles, 1,5 equiv.; compuesto intermedio Al) en etilenglicol (2 mi) . Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4,0 mg (9%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 456, 6 [M-H] ~ . Ejemplo 12 (7-cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: 2 , 7-dicloro-4-metoximetil-quinolina A una solución del 4-bromometil-7-cloro-quinolin-2— ol (500,0 mg, 1,84 mmoles, 1,0 equiv.; [n° de reg. CAS = 23976-53-6]; obtenido de acuerdo con R.J. Chudgar y K.N. Trivedi, J. Ind. Chem. Soc. ^6, 537-540, 1969) y colidina (333,5 mg, 2,75 mmoles, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (15 mi) se le añade el oxicloruro de fósforo (1,0 mi, 1,69 g, 11,0 mmoles, 6,0 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a 110 °C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se ajusta el pH a 9 por adición de una solución sat. de Na2C03 (100 mi) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0,43 g de una mezcla de 4-bromometil-2 , 7-dicloro-quinolina y 2, 7-dicloro-4-clorometil-quinolina según el análisis de RMN-H1, que se utiliza directamente en el paso siguiente sin más purifi-cación . Se disuelve la mezcla en MeOH (20 mi) y se le añade metóxido sódico (99,4 mg, 1,84 inmoles, 1,0 equiv.). Después de calentar a 60 °C durante 8 h, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/éter de dietilo (10:1), de este modo se obtienen 0,17 g (38%) del compuesto del título. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) : d = 3,54 (s, 3H) , 4,87 (s, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,53 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . EM (El) = 242 [M]+. Paso 2: (7-cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina Se calienta por irradiación de microondas a 200 °C durante 30 min una solución de 2 , 7-dicloro-4-metoximetil-quinolina (36,3 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.) y 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmoles, 1,5 equiv.; compuesto intermedio Al) en NMP (2 mi). Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 9,6 mg (14%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 470,4 [M+H]+. Ejemplo 13 [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-fluor- quinolin-2-il) -amina Paso 1: 2-cloro-6-fluor-quinolina (compuesto intermedio DI) [n° de reg. CAS = 77119-53-0] Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo con S.R. Inglis, C. Stojkoski, K.M. Branson, J.F. Cawthray, D. Fritz, E. Wiadrowski, S.M. Pyke y G.W. Booker, J. Med. Chem. 47, 5405-5417, 2004. Paso 2: [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 6-fluor-quinolin-2-il) -amina Se calienta por irradiación de microondas a 220 °C durante 1 h una solución de 2-cloro-6-fluor-quinolina (27,2 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio DI) y l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMAc (2 mi) . Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2,2 mg (4%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 410,4 [M+H]+.
Ejemplo 14 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] - nicotinonitrilo Método A Se calienta por irradiación de microondas a 180 °C durante 10 min una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (20,8 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMAc (1,5 mi) . Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2,2 mg (4%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 367,3 [M+H]+. Ejemplo 15 [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-tri- £luormetil-piridin-2-il) -amina Método B A una solución de la 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMF seca (1,5 mi) se le añade en atmósfera de Ar hidruro sódico (6,6 mg, 0,15 mmoles, 1,2 equiv. ; polvo de buena fluidez humidificado con aceite al 55 %) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Después de 2 h se añade la 2-cloro-5-trifluormetil-piridina (22,7 mg, 0,125 mmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) y se calienta la mezcla por irradiación de microondas a 160 °C durante 15 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo. con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4,8 mg (8%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 410,3 [ +H]+. Ejemplo 16 (6-cloro-piridin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) - piperidin-4-il] -amina Método C ? una solución de la 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMF seca (1,5 mi) se le añade en atmósfera de Ar el hidruro sódico (6,6 mg, 0,15 mmoles, 1,2 equiv.; polvo de buena fluidez humidificado con aceite al 55 %) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . Después de 2 h se añade la 2,6-dicloro-piridina (18,5 mg, 0,125 mmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) y se calienta la mezcla por irradiación de microondas a 140 °C durante 1 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 1,1 mg (2%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 376,3 [M+H]+.
Ejemplo 17 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] - nicotinato de etilo Método D A una solución de la 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) - piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 inmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio Al) en DMF seca (1,5 mi) se le añade en atmósfera de Ar el hidruro sódico (6,6 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv. ; polvo de buena fluidez humidificado con aceite al 55 %) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Después de 2 h se añade el 6-cloro-nicotinato de etilo (46,4 mg, 0,25 mmoles, 1,67 equiv.; producto comercial) y se calienta la mezcla por irradiación de microondas a 220 °C durante 15 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y ¦ purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 10,9 mg (18%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 414,4 [M+H]+. Ejemplos de 18 a 27 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 14 (método A), ejemplo 15 (método B) , ejemplo 16 (método C) y ejemplo 17 (método D) se sintetizan otros derivados de piridina, quinolina y naftiridina a partir de la 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio Al) y del correspondiente compuesto intermedio de piridina, quinolina y naftiridina que se indica en la tabla 2. Se recogen los resultados en la tabla 2 que abarcan del ejemplo 18 al ejemplo 27. Tabla 2 ISP Obtenn° PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M+H]+ ción hallado 1 -(3 -etoxi-4-metoxi- 6-[l~(3-etoxi-4-metoxi- bencil)-piperidin-4- bencil)-piperidin-4- método ilamina (compuesto 18 399,49 400,4 ilamino]-nicotinato de B intermedio Al) y 6-cloro- metilo nicotinato de metilo (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi- bencil)-piperidin-4- [l-(3-etoxi-4-metoxi- método ilamina (compuesto 19 386,45 bencil)-piperidin-4-il]-(5- 387,3 A intermedio Al) y 2-cloro- m1ro-piridm-2-il)-amina 5-nitro-piridina (pro-ducto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi- bencil)-piperidin-4- (5-bromo-piridin-2-il)-[l- método ilamina (compuesto 20 420,36 (3-etoxi-4-metoxi-bencil)- 422,2 D intermedio Al) y 5- piperidin-4-il]-amina bromo-2-cloro-piridina (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- [l-(3-etoxi-4-metoxi- pip eridm-4-üamina bencil)-piperidin-4-il]-(6- método (compuesto intermedio Al) 400,48 401,4 metü-5-nitro-piridin-2-il)- C y 6-cloro-2-metil-3-nitro- amina piri-dina (producto comercial) 1 -(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- piperidm-4-üamina N6-[ 1 -(3-etoxi-4-metoxi- método (compuesto intermedio Al) 401,47 bencil)-piperidin-4-il]-3- 402,4 C y 6-cloro-3-mfro-piridin-2- m¾o-p dma-2,6-diamina il-amina (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- 2-cloro-6-[l-(3-etoxi-4- piperidm-4-üamina metoxi-bencil)-piperidin- método (compuesto intermedio Al) 433,94 434,3 4-üamino]-isonicotinato C y 2,6-dicloro-isonicotinato de metilo de metilo (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- 2-[ 1 -(3-etoxi-4-metoxi- piperidm-4-ilamina bencil)-piperidin-4- método (compuesto intermedio Al) 456,59 457,4 ilamino]-6-metil-5-feml- C y 2-cloro-6-metil-5-fenil- nicotinonitrilo nicoti-nonitrilo (producto comercial) 1 -(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- 2-cloro-6-[l-(3-etoxi-4- piperidin-4-ilamina metoxi-bencil)-piperidin- método (compuesto intermedio Al) 25 418,90 419,2 4-ilamino]-5-fluor- C y 2,6-dicloro-5-fluor-nicoti- nicotinonitrilo nonitrilo (producto comercial) l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- [l-(3-etoxi-4-metoxi- piperidin-4-ilamina método 26 391,51 bencil)-piperidin-4-il]- (compuesto intermedio Al) 392,2 D quinolin-2-il-amina y 2-cloro-quinolina (producto comercial) 1 -(3-etoxi-4-metoxi-bencil)- [l-(3-etoxi-4-metoxi- piperidin-4-ilamina bencil)-piperidin-4-il]-(5- método (compuesto intermedio Al) 27 406,53 y 2-cloro-5-metil- 407,4 metil-[l ,6]naftiridin-2-il)- C [l,6]naftiri-dina (producto amina comercial) Ejemplo 28 {2-cloro-6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] - piridin-4-il}-metanol Método E Se calienta por irradiación de microondas a 220 °C durante 1 h ixna solución de (2 , 6-dicloro-piridin-4-il ) -metanol (44,5 mg, 0,25 inmoles, 1,25 eguiv. ; producto comercial) y 1- (4~cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (53,8 mg, 0,20 mmoles, 1,2 equiv. ; compuesto intermedio A2) en DMF (2,0 .mi). Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 3,2 mg (4%) del compuesto del título. EM (ISP) = 410,3 [M+H]+. El compuesto intermedio piridina D2 se obtiene de acuerdo con las referencias de la bibliografía técnica. Síntesis del compuesto intermedio piridina D2 que se emplea en la tabla 3 Compuesto intermedio D2 2, 6-dicloro-4-metoximetil-piridina [n° de reg. CAS = 221093-39-6] Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con WO 99/12907 (Dainippon Ink and Chemicals, Inc.). Ejemplos de 29 a 37 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 15 (método B) , ejemplo 16 (método C) y ejemplo 28 (método E) se sintetizan otros derivados de piridina, quinolina y naftiridina a partir de la l-(4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio A2) y del correspondiente compuesto de piridina, quinolina y naftiridina compuesto intermedio que se indica en la tabl Se recogen los resultados en la tabla 3 que abarcan ejemplo 29 al ejemplo 37. Tabla 3 ISP Obtenn° PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M+H]+ ción hallado 6-[l-(4-cloro-3-etoxi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin- bencil)-pipe-ridin-4- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 29 403,91 404,4 üaminoj-mcotinato de B y 6-cloro-nicotinato de metilo metilo (producto comercial) [l-(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin- bencil)-piperi-din-4- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 30 413,87 414,3 il]-(5-tri-fluormetil- C y 2-cloro-5-tri-fluormetil-piridina pMdin-2-il)-amina (producto comercial) [l-(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin- bencil)-piperi-din-4- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 31 413,87 414,3 il]-(3-tri-fluormetil- C y 2-cloro-3-trifluormetil-piridina piridm-2-ü)-amina (producto comercial) [ 1 -(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin- bencil)-piperi-din-4- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 32 404,90 405,3 ilJ-(6-metil-5-nitro- C y 6-cloro-2-metil-3-mtro-piridina pmdm-2-il)-amina (producto comercial) N6-[l-(4-cloro-3- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4- etoxi-bencil)-pipe- método ilamina (compuesto intermedio A2) y 405,89 406,4 ridin-4-il]-3-nitro- C 6-cloro-3-m1ro-pMdm-2-üamina (propmdma-2,6-dia-mina ducto comercial) [l-(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4- bencil)-piperi-din-4- método ilamina (compuesto intermedio A2) y 424,37 il]-(6-cloro-4- 424,1 E 2,6-dicloro-4-metoximetil-piridina metoximetil-piridin- (compuesto intermedio D2) 2-il)-amina 2-[l-(4-cloro-3- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-pi-peridin- etoxi-bencil)-pipe- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 384,91 385,4 ridm-4-üamino]-6- C y 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo metil-nicotmo-nitrilo (producto comercial) [ 1 -(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-pi-peridin- bencil)-piperi-din-4- método 4-ilamina (compuesto intermedio A2) 413,92 414,4 il]-(6-fluor-quinolin- E y 2-cloro-6-fluor-quinolina 2-il)-amina (compuesto intermedio DI) [l-(4-cloro-3-eto-xi- l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-pi-peridin- bencil)-piperi-din-4- método 4-üamina (compuesto intermedio A2) 410,95 il]-(5-metil- 411,5 C y 2-cloro-5-metil-[l,6]naftiridina [l,6]naftiridin-2-il)- (producto comercial) amina Ejemplo 38 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] - nicotinonitrilo Paso 1: 4- ( 5-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se agita a 60 °C durante 3 d una mezcla de 6-cloro-nicotinonitrilo (2,1 g, 15,16 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (4,86 g, 24,25 mmoles, 1,6 equiv.; producto comercial) en N-etil-diisopropilamina (5 mi) y DMF anhidra (10 mi) . A la mezcla reaccionante se le añade una solución sat. de a2C03 (100 mi) y se extrae el material en bruto con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con tolueno/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 2,90 g (63%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : ó = 1,24-1,42 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,84-1,89 (m, 2H) , 2,85-2,94 (m, 2H) , 3, 87-3,91 (m, 2H) , 3,98 (ancha s, 1H) , 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO): d = 28,04, 31,19, 42,25, 47,12, 78,58, 94,49, 108,62, 118,91, 138,53, 153,00, 153,89, 159,17. EM (ISP) = 303,1 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) - nicotinonitrilo (compuesto intermedio Se agita a t . amb . durante 1 h una solución de 4- (5-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (2,6 g, 8,60 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (20 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 203,3 [M+H]+. Paso 3: 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -nicotinonitrilo A una solución del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotinonitrilo (41,3 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio B2) en etanol (2 mi) , ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmoles, 8,0 equiv.) y N-etil-diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmoles, 4,0 equiv.) se le añade el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido (29,6 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio E10, ver más abajo) y se agita la mezcla a 55°C. Después de 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (47,1 mg, 0,75 mmoles, 5,0 equiv.), disuelto en etanol (0,5 mi), y se agita la mezcla a 55 °C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 20,5 mg (39%) del compuesto del titulo. E (ISP) = 350,7 [ +H]+. Los · compuestos intermedios piperidina de la piridina, quinolina, isoquinolina y pirazina de B3 a B14 se obtienen de acuerdo con los precedentes de la bibliografía técnica o del modo descrito a continuación. Síntesis de compuestos intermedios piperidina de la piridina, quinolina, isoquinolina y pirazina de B3 a B14 empleados en la tabla 4 Compuesto intermedio B3 Diclorhidrato de la 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotina-mida Paso 1: 4- (5~carbamoil-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución del 4- ( 5-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,40 g, 1,32 mmoles, 1,0 equiv. ; ejemplo 38 / paso 1) en D SO (2,5 mi) se le añaden el carbonato potásico (0,037 g, 0,27 mmoles, 0,2 equiv. ) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30 % en agua (0,27 mi, 0,30 g, 2,65 mmoles, 2,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se extrae de agua (50 mi) con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0,63 g (74%) del compuesto del titulo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,38-1, 46 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,98-2,03 (m, 2H) , 2,90-2,93 (m, 2H) , 3,79-3,91 (m, 1H) , 4,01-4,06 (m, 2H) , 5,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,59 (ancha s, 2H) , 7,87 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 28,38, 31, 75, 42,50, 48,18, 79,52, 106, 81, 117,65, 136,65, 148,75, 154,68, 159,45, 168,70. EM (ISP) = 321,4 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato de la 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotinamida Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 4- (5-carbamoil-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,63 g, 1,97 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (20 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 221,4 [M+H]+. Compuesto intermedio B4 diclorhidrato del ácido 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotinico Paso 1: ácido 6- (l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il-amino) -nicotinico A una solución del 4- ( 5-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,00 g, 3,31 mmoles , 1,0 equiv. ; ejemplo 38 / paso 1) en etanol (10 mi) se le añade una solución 5 M de NaOH (3,31 mi, 16,54 mmoles, 5,0 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min . Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 0,46 g (39%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,18-1,31 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 84-1, 88 (m, 2H) , 2, 83-2, 93 (m, 2H) , 3, 86-3, 90 (m, 2H) , 3,90-4,03 (m, 1H) , 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . EM (ISP) = 322,4 [M+H]+. Paso 2 : diclorhidrato del ácido 6- (piperidin-4-il-amino) -nicotinico Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del ácido 6- (l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -nicotinico (0,46 g, 1,43 mmoles) en etanol (40 mi) y HC1 4 M en dioxano (40 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 222,3 [M+H]+. Compuesto intermedio B5 diclorhidrato de la piperidin-4-il- [ 5- ( lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina Paso 1: 4- [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-ilamino] -pi-peridina-l-carboxilato de ter-butilo •A una solución del 4- ( 5-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,70 g, 2,32 inmoles, 1,0 eguiv.; ejemplo 38 / paso 1) en DMF anhidra (8 mi) se le añade azida sódica (0,45 g, 6,95 inmoles, 3,0 equiv. ) y cloruro amónico (0,37 g, 6,95 mmoles, 3,0 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 150 °C durante 1,5 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con dicloro-metano/metanol (9:1), obteniéndose 0,80 g (100%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CH3OD) : d = 1,28-1,44 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,89-1,93 (m, 2H) , 2,85-2,93 (m, 2H) , 3,81-3,90 (m, 1H) , 3, 93-3, 97 (m, 2H) , 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H) . EM (ISP) = 346,1 [M+H]+.
Paso 2: diclorhidrato de la piperidin-4-il- [5- (1H-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina Se agita a t.amb. durante 2 h una solución de 4- [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (0,80 g, 2,32 inmoles) en HC1 4 M en dioxano (60 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 246,4 [M+H]+. Compuesto intermedio B6 diclorhidrato de la piperidin-4-il- ( 5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina Paso 1: 4- (5-trifluormetil-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo Se calienta por irradiación de microondas a 155 °C durante 6 h una solución de 2-cloro-5-trifluormetil-piridina (2,45 g, 13,50 inmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (3,24 g, 16,19 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en DMAc (12 mi). Se añade una solución 1 M de NaOH (100 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1), obteniéndose 0,69 g (15%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,31-1,47 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,92-1, 98 (m, 2H) , 2,81-2,92 (m, 2H) , 3,72-3, 83 (m, 1H) , 3,97-4,03 (m, 2H) , 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,25 (ancha s, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 27, 45, 31,17, 41, 64, 47, 51, 78,72, 105, 86, 114, 65 (q, J = 32,8 Hz) , 123, 58 (q, J = 268, 6 Hz), 133,26, 145,15, 153,76, 158,36. RMN-F19 (282 MHz, CDC13) : d = -61,22. EM (ISP) = 346,1 [M+H] +. Paso 2: diclorhidrato de la piperidin-4-il- ( 5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del 4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,69 g, 2,00 inmoles) en etanol (40 mi) y HC1 4 M en dioxano (40 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 246,1 [M+H] +. Compuesto intermedio B7 diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4- trifluormetil-nicotinato de metilo Paso 1: 6- ( l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo Se calienta por irradiación de microondas a 110 °C durante 4 h una solución del 6-cloro-4-trifluormetil-nicotinato de metilo (2,00 g, 8,35 inmoles, 1,0 equiv.; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (2,01 g, 10,02 inmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en DMF anhidra (10 mi) . Se añade una solución 1 M de NaOH (100 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 , se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/ acetato de etilo (5:1 ? 3:1), obteniéndose 1,65 g (49%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,36-1,41 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,95-1,97 (m, 2H) , 2,85-2,93 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,92-3,98 (m, 1H) , 3, 98-4, 05 (m, 2H) , 5,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) . RMN-F19 (282 MHz, CDC13) : d = -62,38. EM (ISP) = 404,5 [M+H]+.
Paso 2: diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) - 4-trifluormetil-nicotinato de metilo Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 6-(l- ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-ni- cotinato de metilo (1,65 g, 4,09 inmoles) en THF (10 mi) y HC1 4 M en dioxano (20 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 304,0 [M+H]+. Compuesto intermedio B8 diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin-2-il- amina Paso 1: 4- (quinolin-2-ilamino) -piperidina-1- carboxilato de ter-butilo A una solución desgasificada de la 2-cloro- quinolina (1,00 g, 6,11 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1,47 g, 7,33 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en dimetoxietano (15 mi) se le añade el KO-ter-Bu (0,96 g, 8,56 mmoles, 1,4 equiv.), la (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexil- fosfino) -ferrocenil] etil-di-ter-butilfosfina (3,39 mg, 0,0061 mmoles, 0,1 % molar; ligando Josiphos [n° de reg. CAS = 158923-11-6] ; producto comercial de Strem Chemicals, USA) y acetato de paladio (II) (1,37 mg, 0,0061 mmoles, 0,1 % molar) . Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante 4 h, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtiene 1,0 g (50%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,28-1,41 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,93-1,94 (m, 2H) , 2,95-3,02 (m, 2H) , 3, 87-3, 92 (m, 2H) , 4,11-4,19 (m, 1H) , 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,16 (m, 1H) , 7,42-7,51 (m, 2H) , 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO): d = 28, 07, 31,49, 42, 41, 46,52, 78,52, 113,21, 121,03, 122,80, 125,52, 127,42, 128,89, 136,18, 147,82, 153,92, 156,13. EM (ISP) = 328,5 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin-2-il-amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del 4- (quinolin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,00 g, 3,05 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (100 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 228,6 [M+H]+. Compuesto intermedio B9 diclorhidrato de la (4-metil-quinolin-2-il) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 4- ( 4-metil-quinolin-2-ilamino) -piperidina 1-carboxilato de ter-butilo una solución desgasificada de 2-cloro-4-met quinolina (1,00 g, 5,63 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,35 g, 6,76 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en dimetoxietano (15 mi) se le añade el KO-ter-Bu (0,88 g, 7,88 mmoles, 1,4 equiv.), la (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexil-fosfino) -ferrocenil] etil-di-ter-butilfosfina (3,12 mg, 0,0056 mmoles, 0,1 % molar; ligando Josiphos [n° de reg. CAS = 158923-11-6] ; producto comercial de Strem Chemicals, USA) y acetato de paladio (II) (1,26 mg, 0, 0056 mmoles', 0,1 % molar) . Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante 18 h, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,54 g (28%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,31-1,40 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) , 1,91-1,96 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,93-3,01 (m, 2H) , 3,86-3,91 (m, 2H) , 4,11-4,17 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,44-7,47 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO): d = 18,16, 28,07, 31,57, 42,39, 46,37, 78,51, 112,89, 120,88, 123,12, 123,64, 125,96, 128,69, 143,28, 147,91, 153,91, 155,93. EM (ISP) = 342,5 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato de la ( 4-metil-quinolin-2-il) -piperidin-4-il-amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 4- (4-metil-quinolin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,54 g, 1,58 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (50 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de -la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 242,4 [M+H]+. Compuesto intermedio B10 diclorhidrato de la ( 4-cloro-quinolin-2-il ) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 4- ( 4-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo una solución desgasificada de la 2,4-dicloro quinolina (1,00 g, 5,05 inmoles," 1,0 equiv. ; producto comercial de Specs Research Laboratory, Holanda) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,21 g, 6,06 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en dimetoxietano (15 mi) se le añade el KO-ter-Bu (0,79 g, 7,07 mmoles, 1,4 equiv.), (R) -(-) -1- [ (S) -2- (diciclohexil-fosfino) -ferrocenil] etil-di-ter-butilfosfina (2,80 mg, 0,0051 mmoles, 0,1 % molar; ligando Josiphos [n° de reg . CAS = 158923-11-6] ; producto comercial de Strem Chemicals, USA) y acetato de paladio (II) (1,13 mg, 0,0051 mmoles, 0,1 % molar). Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante 2 h, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc. ) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,22 g (12%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,27-1,41 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,93-1,97 (m, 2H) , 2, 95-3, 03_ (m, 2H) , 3, 86-3, 90 (m, 2H) , 4,09-4,16 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,24-7,30 (m, 1H) , 7,55-7,57 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H) . EM (ISP) = 362,4 [ +H]+. Paso 2: diclorhidrato de la (4-cloro-quinolin-2-il) -pi-peridin-4-il-amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del 4- (4-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter- butilo (0,22 g, 0,61 inmoles) en HC1 4 M en dioxano (30 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 262,3 [ +H]+. Compuesto intermedio Bll diclorhidrato de la (8-cloro-quinolin-2-il) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 4- ( 8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución desgasificada de 2,8-dicloro-quinolina (3,00 g, 15,15 inmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (3,64 g, 18,18 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en tolueno (35 mi) se le añaden el KO-ter-Bu (2,38 g, 21,21 mmoles, 1,4 equiv.), rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (0,38 g, 0,61 mmoles, 0,04 equiv.) y tris (dibencilidenoacetona) -dipala-dio (0) (0,31 g, 0,30 mmoles, 0,02 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 18 h, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc. ) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtienen 1,73 g (31%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,37-1,51 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 2,17- 2,22 (m, 2H) , 2,96-3,04 (m, 2H) , 4,07-4,17 (m, 3H) , 4,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H) . EM (ISP) = 362,5 [M+H]+. Paso 2: diclorhidrato de la ( 8-cloro-quinolin-2- il) -piperidin-4-il-amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del 4- ( 8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-• butilo (1,30 g, 3,59 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (120 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 262,3 [M+H]+. Compuesto intermedio B12 diclorhidrato de la isoquinolin-l-il-piperidin-4- il-amina Paso 1: 4- (isoquinolin-l-ilamino) -piperidina-l- carboxilato de ter-butilo A una solución desgasificada de la 1-cloro- isoquinolina (1,00 g, 6,11 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,47 g, 7,34 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en dimetoxietano (15 mi) se le añaden el KO-ter-Bu (0,96 g, 8,56 mmoles, 1,4 equiv.), (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexil-fosfino) -ferrocenil] -etil-di-ter-butilfosfina (3,39 mg, 0,0061 mmoles, 0,1 % molar; ligando Josiphos [n° de reg. CAS = 158923-11-6] ; producto comercial de Strem Chemicals, USA) y acetato de paladio (II) (1,37 mg, 0,0061 mmoles, 0,1 % molar). Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante 4 h, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,83 g (42%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,42-1,54 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1, 92-1, 93 (m, 2H) , 2,89 (ancha s, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H) , 4,29-4,35 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO) : d = 28,09, 31,42, 42,99, 47,39, 78,50, 109,41, 117,77, 123,10, 125,29, 126,38, 129,60, 136,67, 141,31, 153,91, 154,49. EM (ISP) = 328,5 [M+H]+.
Paso 2: diclorhidrato de la isoquinolin-l-il-piperidin-4-il-amina ' Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 4- (iso-quinolin-l-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,83 g, 2,54 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (100 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 228,6 [M+H]+. Compuesto intermedio B13 diclorhidrato de la (3-cloro-isoquinolin-l-il) -piperi-din-4-il-amina Paso 1: 4- (3-cloro-isoquinolin-l-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución desgasificada de la 1,3-dicloro-isoquinolina (3,00 g, 15,15 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (3,64 g, 18,18 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) en tolueno (35 mi) se le añaden el KO-ter-Bu (2,38 g, 21,21 mmoles, 1,4 equiv.), rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (0,38 g, 0,61 mmoles, 0,04 équiv. ) y tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) (0,31 g, 0,30 mmoles, 0,02 equiv. ) · Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 18 h, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) /acetato de etilo, de este modo se obtienen 1,14 g (21%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, EMSO) : d = 1,41-1,48 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,90-1,91 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H) , 3,97-4,02 (m, 2H) , 4,24-4,27 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H) , 7,64-7,66 (m, 2H) , 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H) . EM (ISN) = 360,0 [M-H]~. Paso 2: diclorhidrato de la (3-cloro-isoquinolin-l-il) -piperidin-4-il-amina Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 4-(3-cloro-isoquinolin-l-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,14 g, 3,15 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (100 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el pro-ducto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 262,3 [M+H]+. Compuesto intermedio B14 diclorhidrato del 5- (piperidin-4-ilamino) -pirazina- 2-carboxilato" de metilo 2 HCl Paso 1: 4- (isoqüinolin-l-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo Se calienta por irradiación de microondas a 160 °C durante 40 min una solución de 5-cloro-pirazina-2-carboxilato de metilo (1,33 g, 7,68 mmoles, 1,0 equiv. ; producto co-mercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (2,00 g, 10,00 mmoles, 1,3 equiv.; producto comercial) en N-etil-diisopropilamina (12 mi) y acetonitrilo (16 mi) . Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 1,62 g (63%) del compuesto del título. R N-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,27-1,41 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) , 1, 86-1, 90 (m, 2H), 2, 88-2, 97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,85-3,91 (m, 2H), 3, 96-4 , 03 (m, 1H) , 7,93 (d, J =' 8,0 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) . EM (ISP) = 337,5 [M+H]+. Paso 2: di clorhidrato del 5- (piperidin-4-ilamino ) -pirazina-2-carboxilato de metilo Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del 4- (isoquinolin-l-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,62 g, 4,82 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (100 mi).
Se elimina el' disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 237,1 [M+H]+. Los compuestos intermedios aldehidos de El a E21 se obtiene de acuerdo con los precedentes de la bibliografía técnica o del modo descrito a continuación. Síntesis de los compuestos intermedios aldehidos de El a E21 empleados en la tabla 4 Compuesto intermedio El 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E2, ver más abajo) partiendo del ácido 4-fluor-3-hidroxi-benzoico en un rendimiento global del 73% después de la purificación por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) . RMN-H1 (300 MHz , D SO) : ó = 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, , 1H) , 7 , 47-7 , 56 (m, 2H), 9,87 (s, 1H) . EM (ISP) = 186,1 [M+NH4]+.
Compuesto intermedio E2 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido [n° de reg. CAS = 85259-46-7] A una solución del ácido -cloro-3-hidroxi-benzoico (3,0 g, 17,4 mmoles, 1,0 equiv. ) en DMF (15 mi) se le añaden K2C03 (4,81 g, 34,8 mmoles, 2,0 equiv.) e yoduro de etilo (4,03 mi, 5,97 g, 38,2 mmoles, 2,2 equiv.)- Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se diluye con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con a2S0 y se concentran, obteniéndose 3,6 g (91%) del 4-cloro-3-etoxi-benzoato de etilo. Se disuelve el éster en bruto en THF (20 mi) y se enfria a -78 °C en atmósfera de Ar. Se añade lentamente durante un periodo de 15 min una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (95 mi, 95,0 mmoles, 6,0 equiv.; solución 1,0 M en THF), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla reaccionante alcance 0 °C. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se enfria a -78 °C y se destruye el exceso de hidruro con la adición precavida de una solución 1 M de HC1 (10 mi) . Se calienta la mezcla a t.amb., se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SC>4 y se concentran por evaporación a presión reducida, de este modo se obtienen 2,94 g (100%) del alcohol 4-cloro-3-etoxi- bencilico. Se disuelve el alcohol en bruto (2,94 g, 15,75 mmoles, 1,0 equiv. ) en dielorómetaño (15 mi) y se le añade Mn02 activado (5,48 g, 63,0 mmoles, 4,0 equiv.)- Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo Super Cel y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1), obteniéndose 1,51 g (52%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDCI3) : d = 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,37-7, 42 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 9,94 (s, 1H) . Compuesto intermedio E3 3 , 5-dietoxi-benzaldehído [n° de reg. CAS = 120355- 79-5] Se obtiene el compuesto del título de modo similar al descrito para el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto intermedio E10, ver más abajo) por reacción del 3,5-dihi- droxibenzaldehído con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2C03.
Compuesto intermedio E4 3 , 5-diisopropoxi-benzaldehido [n° de reg. CAS = 94169-64-9] A una solución del 3 , 5-dihidroxi-benzaldehído (5,0 g, 36,20 mmoles, 1,0 equiv. ) en DMF anhidra (30 mi) se le añaden el K2C03 (15,0 g, 108, 60 mmoles, 3,0 equiv.) y el 2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 mi, 108,60 mmoles, 3,0 equiv.) y se agita la mezcla a 100 °C durante 18 h. Se separa el K2C03 por filtración y se concentra la fase orgánica a presión reducida. Se añade al residuo una solución sat. de NaCl (100 mi) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 6,64 g (83%) del compuesto del título y 0,59 g (9%) del 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído (compuesto intermedio El 9 , ver más abajo) . RMN-H1 (300 Hz, CDC13) : d = 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 12H) , 4,59 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6,66-6,68 (m, 1H) , 6, 96-6, 97 (m, 2H), 9,88 (s, 1H) . E (ISP) = 223,1 [M+H]+.
Compuesto intermedio E5 -dietoxi-4-fluor-benzaldehido ter-butil- ( 4-fluor-benciloxi) -dimet silano A una solución del (4-fluor-fenil) -metanol (12,16 g, 96,4 inmoles, 1,0 equiv. ) en DMF anhidra (50 mi) se le añaden a 0°C en atmósfera de Ar el imidazol (7,22 g, 106,1 mmoles, 1,1 equiv.) y el ter-butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106,1 mmoles, 1,1 equiv.)- Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución sat. de Na2C03 (2 x 100 mi) y NaCl (2 x 100 mi) . Se seca la fase orgánica con a2S04, se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón, que se purifica por destilación en alto vacio (p.eb. = 32-35 °C a 0,1 mbar), obteniéndose 23,0 g (99%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : d = 0,00 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H) . EM (El) = 183,1 [M-ter-Bu]+.
Paso 2: 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluor-fenol A una solución de ter-butil- ( 4-fluor-benciloxi) -dimetil-silano (5,00 g, 20,8 inmoles, 1,0 equiv. ) en THF anhidro (20 mi) se le añade a -78 °C en atmósfera de Ar una solución de sec-Bu~Li (17,6 mi, 22,8 mmoles, 1,1 equiv.; solución 1,3 M en hexano) en 30 min. Después se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (2,37 mi, 2,20 g, 20,8 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (7,5 mi) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (2,78 mi, 1,87 g, 31,2 mmoles, 1,5 equiv.) y después se añade una solución de peróxido de hidrógeno al 35 % en agua (2,0 mi, 2,23 g, 22,9 mmoles, 1,1 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0 °C durante 30 min. Después de agitar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 mi) y una solución sat. de NaCl (2 x 100 mi). Se seca la fase orgánica con a2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a ¦ través de gél de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 4,80 g (90%) del compuesto del título. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : d = 0,00 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H) , 4,56 (s, 2H) , 4,97 (ancha s, 1H) , 6,68- 6,72 (m, 1H) , 6,87-6,94 (m, 2H) . EM (EI) = 256,2 [M]+. Paso 3: 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -1-fluor-benceno A una solución de 5- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -2-fluor-fenol (4,60 g, 17,9 mmoles, 1,0 equiv. ) en D F anhidra (20 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de Ar el imidazol (1,34 g, 19,7 mmoles, 1,1 equiv.) y ter-butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mmoles, 1,1 equiv.)- Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución sat. de Na2C03 (2 x 100 mi) y NaCl (2 x 100 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4,50 g (68%) del compuesto del titulo. RM'N-H1 (400 MHz, CDC13) : d = 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 0,92 (s, 9H) , 4,55 (s, 2H) , 6,71-6,74 (m, 1H) , 6, 80-6, 83 (m, 1H) , 6, 87-6, 92 (m, 1H) . EM (El) = 370,2 [M]+. Paso 4: 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluor-fenol A una solución de 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluor-benceno (23, 70 g, 63,9 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (130 mi) se le añade a -78 °C en atmósfera de Ar una solución de sec-Bu-Li (54,5 mi, 71,6 inmoles, 1,1 equiv. ; solución 1,3 M en hexano) en 30 min. Después se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (7,13 mi, 6,64 g, 63,9 inmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (30 mi) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (5,49 mi, 5,76 g, 95,9 mmoles, 1,5 equiv. ) y después una solución de peróxido de hidrógeno al 35 % en agua (6,2 mi, 6,83 g, 70,3 mmoles, 1,1 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0 °C durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 mi) y una solución sat. de NaCl (2 x 100 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/ acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 15,80 g (64%) del compuesto del título. RMN-H1 (400 Hz, CDC13) : d = 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 0,91 (s, 9H) , 4,50 (s, 2H) , 4,93 (ancha s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H) . EM (El) = 329,2 [M-ter-Bu]+. Paso 5: ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluor-benciloxi) -di-metil-silano A una solución del 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluor- fenol (5,80 g, 15,0 mmoles, 1,0 equiv. ) en DMF (60 mi) se le añaden el K2C03 (4,56 g, 33,0 mmoles, 2,2 equiv.) y el bromuro de etilo (2,46 mi, 3,60 g, 33,0 mmoles, 2,2 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 60 °C y en atmósfera de Ar durante 5 h. Se separa el K2C03 por filtración, se concentra por evaporación a presión reducida la mezcla reaccionante en bruto, se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 mi) y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (99:1), de este modo se obtienen 3,10 g (63%) del compuesto del título. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : d = 0,00 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H) . EM (ISP) = 329, 3 [M+H] +. Paso 6: (3, 5-dietoxi-4-fluor-fenil) -metanol A una solución del ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluor-benciloxi) -dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (8 mi) se le añade Dowex 50W-X8 (0,33 g, resina de intercambio catiónico) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. en atmósfera de Ar durante 22 h. Se separa la resina por filtración y la mezcla reaccionante se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto epi-grafiado en un rendimiento cuantitativo (0,78 g) . RMN-H1 (400 MHz, CDCI3) : d = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H) . EM (EI) = 214,2 [M]+. Paso 7: 3, 5-dietoxi-4-fluor-benzaldehido A una solución de (3, 5-dietoxi-4-fluor-fenil) -metanol (2,30 g, 10,7 mmoles, 1,0 equiv. ) en 1, 2-dicloroetano (50 mi) se le añade Mn02 activado (2,89 g, 33,3 mmoles, 3,1 equiv. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 21 h, después se filtra a través de Hyflo Super Cel y se evapora el disol-vente a presión reducida, obteniéndose 1,90 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : d = 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 9,75 (s, 1H) . EM (El) = 212,1 [M]+. Compuesto intermedio E6 4-cloro-3 , 5-dietoxi-benzaldehido Paso 1: 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo A una solución de 4-amino-3 , 5-dietoxi-benzoato de etilo (5,1 g, 20,13 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo descrito en I. Kompis y A. Wick, Helv. Chim. Acta _60_, 3025-3034, 1977) en agua (40 mi) y HC1 del 37% (40 mi) se le añade a 0°C el nitrito sódico (1,67 g, 24,16 mmoles, 1,2 equiv.). Pasados 10 min se añade el cloruro de cobre (I) (12,0 g, 120,81 mmoles, 6,0 equiv. ) , se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 5 h más y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante en bruto durante 18 h, se ajusta a pH = 8 por adición de una solución 1 M de NaOH y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con gS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 5,0 g (91%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H) , 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,18 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 13,33, 13, 66, 60,29, 64,16, 105,75, 115,88, 128,25, 154,49, 165,01. EM (ISP) = 273,3 [M+H]+. Paso 2: (4-cloro-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol A una solución de 4-cloro-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (5,0 g, 18,33 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorómetaño (25 mi) se le añade lentamente a -30°C durante un período de 15 min con ligero enfriamiento una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (55,0 mi, 55,00 mmoles, 3,0 equiv. ; solución 1,0 M en THF) . Pasados 30 min se destruye el exceso de hidruro con la adición cautelosa de metanol (10 mi) y agua (2 mi) . Se agita la mezcla durante 30 min, se le añade una solución 1 M de HC1 y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4,0 g (95%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,93 (ancha s, 1H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 14 , 74 , 64 , 96, 65,18, 104,30, 110,65, 140,29, 155,66. EM (ISP) = 231,4 [M+H]+. Paso 3: 4-cloro-3 , 5-dietoxi-benzaldehido A una solución de ( 4-cloro-3 , 5-dietoxi-fenil ) -metanol (4,0 g, 17,34 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (40 mi) se le añade Mn02 activado (15,08 g, 173,4 mmoles, 10,0 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 18 h. Por filtración a través de Hyflo Super Cel y purificación del material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Comp-anion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo se obtienen 3,7 g (92%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDCI3 ) : d = 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,07 (s, 2H), 9,89 (s, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 14, 61, 65, 22 , 106,26, 118,64, 135,08, 156,22, 191,01. EM (El) = 229,4 [M]+.
Compuesto intermedio E7 4-bromo-3, 5-dietoxi-benzaldehído [n° de reg. CAS = Se obtiene el compuesto del titulo a partir del ácido 4-bromo-3, 5-dihidroxi-benzoico del modo descrito en S.P. Dudek, H.D. Sikes y C.E.D. Chidsey, J. Am. Chem. Soc. 123, 8033-8038, 2001. Compuesto intermedio E8 4-amino-3 , 5-dietoxi-benzaldehido amino-3, 5-dietoxi-fenil ) -metanol una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (2,8 g, 11,05 mmoles, 1,0 equiv. ; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60 , 3025-3034, 1977) en diclorometano (50 mi) se le añade lentamente, durante un tiempo de 15 min, a 0 °C en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutil-aluminio (27,6 mi, 27,64 mmoles, 2,5 equiv.; solución 1,0 M en diclorometano) y una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento. Se agita durante 18 h, se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (10 mi) . Se extrae la mezcla solidificada con diclorometano (5 x 200 mi) y THF (2 x 150 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 100 mi) , se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1), de este modo se obtienen 1,10 g (47%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,82 (ancha s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 6,50 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) : d = 15, 03, 64,21, 66, 00, 104,51, 125,44, 129,89, 146,71. EM (ISP) = 211,9 [M+H]+. Paso 2: 4-amino-3 , 5-dietoxi-benzaldehído ? úna solución de (4-amino-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol (0,79 g, 3,74 mmoles, 1,0 equiv. ) en DMF (20 mi) se le añade Mn02 activado (1,63 g, 18,70 mmoles, 5,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 24 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel, se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04, obteniéndose 0,69 g (88%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50 (ancha s, 2H), 7,04 (s, 2H), 9,70 (s, 1H) . EM (ISP) = 210, 0 [M+H] +.
Compuesto intermedio E9 3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido Paso 1: 3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoato de etilo A una solución de 4-amino-3 , 5-dietoxi-benzoato de etilo (3,0 g, 11,84 mmoles, 1,0 equiv. ; obtenido del modo descrito en I. Kompis y A. Wick, Helv . Chim. Acta 60 , 3025-3034, 1977) en heptano (10 mi) y ácido acético conc. (0,2 mi) se le añade el 2 , 5-dimetoxi-tetrahidro-furano (1,88 g, 14,21 mmoles, 1,2 equiv.) . Después de calentar a reflujo durante 5 h, se monta un aparato de Dean-Stark y se calienta la mezcla reaccionante durante un periodo de tiempo adicional de 5 h. Por filtración de la mezcla reaccionante en .bruto y cristalización a 0 °C en heptano se obtienen 2,94 g (82%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6, 07-6, 08 (m, 2H) , 6,73-6,74 (m, 2H) , 7,22 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO): d = 14,11, 14,35, 61,06, 64,57, 106,87, 107,64, 122,61, 123,33, 129,29, 153,75, 165,06. EM (ISP) = 303,4 [M+H]+. Paso 2: 3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido A una solución de 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il- benzoato de etilo (1,51 g, 4,98 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (5 mi) se le añade lentamente, durante un período de 15 min, con ligero enfriamiento a 20 °C una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (8,9 mi, 12,45 mmoles, 2,5 equiv.; solución al 20% en tolueno) . Después de 1 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de agua (10 mi) y una solución de NaOH al 28% (2 mi) . Se agita la mezcla durante 30 min y se filtra la fase orgánica a través de Hyflo Super Cel . Se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 50 mi), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de NaCl (2 x 50 mi) y se concentran por evaporación a presión reducida, obtenién-dose 1,30 g (100%) del ( 3 , 5-di etoxi - 4 -pirrol-l-il-fenil ) -metanol . Se disuelve el alcohol en bruto (1,30 g, 4,98 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (20 mi) y se le añade Mn02 activado (7,79 g, 89,5 mmoles , 18,0 equiv . ) . Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 7 h, después se filtra a través de Hyflo Super Cel y se concentra, obteniéndose 1,15 g (rendimiento = 89 %) del compuesto epi-grafiado . RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 6, 08-6, 09 (m, 2H) , 6,75-6,76 (m, 2H) , 7,25 (s, 2H) , 9,89 (s, 1H) . EM (ISP) = 260,1 [M+H]+..
Compuesto in ea-medio E10 3-etoxi-4-metil-benzaldehido [n° de reg. CAS Se obtiene el compuesto del titulo por reacción del producto comercial 3-hidroxi-4-metil-benzaldehido con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2CO3, de modo similar al procedimiento descrito en M.J. Ashton, D.C. Cook, G. Fenton, J . -A . Karlsson, M.N. Palfreyman, D. Raeburn, A.J. Ratcliffe, J.E. Souness , S. Thurairatnam y N. Vicker , J. Med. Chem. 37 , 1696-1703, 1994. Compuesto intermedio Ell 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido [n° de reg. CAS = 5922-56-5] Se obtiene el compuesto del titulo por reacción de isovanilina con yoduro de propilo en DMF empleando como base el K2C03 de modo similar al descrito para la obtención del 3-et oxi- 4 -met il -benzaldehido (compuesto intermedio E10) .
Compuesto intermedio E12 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldehido [n° de reg. CAS - Se obtiene el compuesto del título por reacción de isovanilina con l-bromo-2-metil-propano del modo descrito en WO 04/000 806 Al (Elbion AG) . Compuesto intermedio El3 3 , 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído [n° reg. CAS = 338454-05-0] Se obtiene el compuesto del título del descrito en WO 01/326 33 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio El4 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzaldehído [n reg. CAS = 338451-02-8] Se obtiene el compuesto del título del descrito en WO 01/032 633 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) .
Compuesto intermedio E15 3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -benzaldehido Se obtiene el compuesto del título de modo similar al descrito para el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto intermedio E10) por reacción del 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído con 3-bromo-pentano en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 237, 1 [M+H]+. Compuesto intermedio El6 3-aliloxi-4-metoxi-benzaldehido [n° reg. CAS = 225939-36-6] Se obtiene el compuesto del título de modo similar al descrito para el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto intermedio E10) por reacción del 3-hidroxi-4-metoxi-ben-zaldehído con bromuro de alilo en DMF empleando como base el K2C03 (véase también A.W. White, R. Almassy, ?.?. Calvert, N.J. Curtin, R.J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D.R. Newell, S. Srinivasan y B . T . Golding, J. Med. Chem. 4_3, 4084-4097, 2000) .
Compuesto intermedio E17 3-butoxi-4-metoxi-benzaldehido Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito para el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto intermedio. E10) por reacción del 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehido con -bromo-butano en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 209,1 [M+H] + . Compuesto intermedio E18 8-etoxi-2, 2-dimetil~2H-cromeno-6-carbaldehido [n° de reg. CAS = 210404-30-9] Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo con WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio E19 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehido Se aisla como producto secundario de la síntesis del 3, 5-diisopropoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E4). RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 4,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1H) , 6,28 (ancha s, 1H) , 6, 68-6, 69 (m, 1H) , 6, 95-6, 98 (m, 2H) , 9,85 (s, 1H) . EM (ISN) = 179,1 [M-H]~. Compuesto intermedio E20 2 , 6-dietoxi-4-formil-benzoato de etilo [n° de reg. CAS = 55687-55-3] Se obtiene el compuesto del título del modo descrito en DE 243 59 34 (F. Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio E21 3- (2-fluor-etoxi) -4-metoxi-benzaldehído A una solución de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 66,0 mmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) en DMF anhi-dra (40 mi) se le añade K2C03 (13,6 g, 99,0 mmoles, 1,5 equiv.) y l-bromo-2-fluor-etano (9,2 mg, 72,0 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la mezcla a t.amb. durante 48 h. Se separa el K2C03 por filtración y se concentra la fase orgánica a presión reducida. Al residuo se le añade una solución sat. de NaCl (100 mi) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se cristaliza el producto en una mezcla de isopropanol/ éter de dietilo, obteniéndose 12,69 g (97%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 3,89 (s, 3H) , 4,24-4,27 (m, 1H) , 4,34-4,37 (m, 1H) , 4,67-4,70 (m, 1H) , 4,83-4,86 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,84 (s, 1H) . EM (ISP) = 198,6 [M+H]+. Ejemplos de 39 a 188 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 38 / paso 3 se han obtenido derivados adicionales de piridina, quinolina, isoquinolina y pirazina a partir del diclorhidrato de 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2), diclorhidrato de la 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotinamida (compuesto intermedio B3) , diclorhi-drato del ácido 6- (piperidin-4-ilamino) -nicotínico, (compuesto intermedio B4), diclorhidrato de la piperidin-4-il- [5- ( lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina (compuesto intermedio B5) , diclorhidrato de la piperidin-4-il- (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina (compuesto intermedio B6) , diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) , diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin-2-il-amina (compuesto intermedio B8) , diclorhi-drato de la (4-metil-quinolin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B9) , diclorhidrato de la (4-cloro-quinolin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B10) , diclorhidrato de la (8-cloro-quinolin-2-il ) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio Bll) , diclorhidrato de la isoquinolin-l-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B12) , diclorhidrato de la (3-cloro-isoquinolin-l-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B13) y diclorhidrato del 5-(piperidin-4-ilamino) -pirazina-2-carboxilato de metilo (compuesto intermedio B14) y el correspondiente compuesto intermedio benzaldehido que se indican en la tabla 4. Se recogen los resultados en la tabla 4 que abarca del ejemplo 39 al ejemplo 188. Tabla 4 ISP [M+H]+ o n° PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M-H]- hallado diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[l-(3-etoxi-4-fluor- mcotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 39 354,43 bencil)-piperidin-4- y 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído (compuesto 355,4 ilamino]-riicotino-nitrilo intermedio El) diclorhidrato de 6-[l-(4-cloro-3-etoxi- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 370,88 bencil)-piperidin-4- y 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto 371,2 üamino]-nicotino-nitrilo intermedio E2) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-arrñno)- 6-[l-(3-etoxi-4-hidroxi- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 352,44 bencil)-piperidin-4- y 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (producto 352,6 iIamino]-nicotinonitrilo comercial) diclorhidrato de 6-(piperidin-4-il-amino)- 6-[l-(3,5-dietoxi-bencil)- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H 380,49 pip eridin-4-ilamino] - y 3,5-dietoxi-ben-zaldebido (compuesto 380,7 nicotino-nitrilo intermedio E3) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-il-amino)- 6-[l-(3,5-diisopro-poxi- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 408,55 bencil)-piperidin-4- y 3,5-diisopropoxi-benzaldehído 409,4 ilamino] -nicotino-nitrilo (compuesto intermedio E4) diclorhidrato de 6-(piperidin-4-il-amino)- 6-[l-(3 ,5-dietoxi-4-fluor- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 398,48 bencil)-piperidin-4- y 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído 399,1 ilarnino]-nicotinonitrilo (compuesto intermedio E5) diclorhidrato de 6-(piperidin-4-ilamino)- 6-[ l-(4-cloro-3 ,5-dietoxi- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 414,94 bencil)-pipe-ridin-4- y 4-cloro-3 ,5-die-toxi-benzaldehído 414,7 ilammo]-nicotinonitrilo (compuesto intermedio E6) 6-[l-(4-bromo-3,5- diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- dietoxi-bencil)-pipe- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 459,39 ridin-4-ilamino]- y 4-bromo-3,5-die-toxi-benzaldehído 459,2 nicotinonitrilo (compuesto intennedio E7) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-üamino)- 6-[ 1 -(4-amino-3 ,5- nicotinonitrilo (compuesto intennedio B2) [M+H]+ 395,51 dietoxi-bencil)-piperidin- y 4-amino-3,5-die-toxi-benzaldehído 396,3 4-ilammo]-iticotinonitrilo (compuesto intermedio E8) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6- [ 1 -(3 , 5 -dietoxi-4-pirrol- nicotinonitrilo (compuesto intermedio B2) [M+H]+ 445,57 l-ü-bencil)-piperidin-4- y 3 ,5-dietoxi-4-pi-rrol- 1 -il-benzaldehído 445,8 üammo]-nicotinonitrilo (compuesto intermedio E9) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-il-amino)- 6-[l-(3-etoxi-4-metil- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 368,48 bencil)-piperidin-4-il- 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto 368,7 arnmo]-nicotinamida intermedio E10) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[l-(3-etoxi-4-fluor- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 372,44 bencil)-piperidin-4- 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído (compuesto 372,6 ilammoj-nicotinamida intermedio El) diclorhidrato de 6-(piperidin-4-il-amino)- 6-[ 1 -(4-cloro-3 -etoxi- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 388,17 bencil)-piperidin-4-il- 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido (compuesto 389,3 amino] -nicotinamida intermedio E2) diclorhidrato de 6-( iperidin-4-il-amino)- 6-[l-(3-etoxi-4-hidro-xi- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 370,45 bencil)-piperidin-4- 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (producto 370,7 ilamino] -nicotinamida comercial) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-il-amino)- 6-[l-(3-etoxi-4-metoxi- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 384,48 bencil)-piperidin-4- 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído (producto 384,6 üaminoj-nicotinamida comercial) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[l-(4-metoxi-3-pro- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 398,51 poxi-bencil)-piperidin-4- 4-metoxi-3-pro-poxi-benzaldehído 399,4 üamino]-nicoti-na-mida (compuesto intermedio El 1) 6-[l-(3-isobutoxi-4- diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- metoxi-bencil)-pipe- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 412,53 ridm-4-ilamino]- 3 -isobutoxi-4-metoxi-b enzaldehído 413,4 nicotinamida (compuesto intermedio El 2) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[ l-(3 ,5-dietoxi-bencil)- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 398,51 piperidin-4-il-amino]- 3 ,5-dietoxi-ben-zaldebído (compuesto 398,7 nicotinamida intermedio E3) diclorhidrato de 6-( iperidm-4-il-amino)- 6-[l-(3,5-diisopro-poxi- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 426,56 bencil)-piperidin-4- 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (compuesto 426,8 ilamino] -nicoti-na-mida intermedio E4) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-il-amino)- 6-[ l-(3 ,5-dietoxi-4-fluor- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 416,22 bencil)-pipe-ridin-4- 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehido 417,3 üarrmoj-mcotinarnida (compuesto intermedio E5) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[l-(4-cloro-3,5-dietoxi- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 432,95 bencil)-pipe-ridin-4- 4-cloro-3 ,5-dietoxi-benzaldehído 432,7 üammo]-nicotinamida (compuesto intermedio E6) 6-[l-(4-amino-3,5- diclorhidrato de 6-(piperidm-4-il-amino)- dietoxi-bencil)-pipe- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 413,52 ridia-4-ilamino]- 4-arnino-3 ,5-di-etoxi-benzaldehído 413,7 nicotinamida (compuesto intermedio E8) diclorhidrato de 6-( iperidm-4-ü-amino)- 6-[ 1 -(3 ,5-dietoxi-4-pirrol- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H 463,58 l-il-bencil)-piperidin-4- 3 ,5-dietoxi-4-pi-rrol- 1 -il-benzaldehído 464,3 ilarnmoj-ricotinarnida (compuesto intermedio E9) diclorhidrato de 6-(piperidm-4-ü-amino)- ácido 6-[l~(3-etoxi-4- nicotinamida (compuesto intermedio B3) y [M+H]+ 369,46 metil-bencil)-pipe-ridin- 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto 369,7 4-ilammo]-riicotinico intermedio E10) diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- ácido 6-[l-(3-etoxi-4- ilarnino)-nicotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 373,43 fluor-bencil)-pipe-ridin- B4) y 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído 373,6 4-üammo]-nicotínico (compuesto inter-medio El) diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- ácido 6-[l-(4-cloro-3- üammo)-mcotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 389,88 etoxi-bencil)-pipe-ridin- B4) y 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído 389,6 4-ilarruno]-nicotínico (compuesto intermedio E2) diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- 6-[l-(3-etoxi-4-hidro-xi- ilamino)-nicotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 371,44 bencil)-piperidin-4- B4) y 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído 371,6 ilamino] -rricotínico (producto comercial) ácido 6-[l-(3-etoxi-4- diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- metoxi-bencil)-pipe- üarruno)-mcotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 385,46 ridin-4-ilamino]- B4) y 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído 385,6 nicotínico (producto comercial) diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- ácido 6-[l-(3,5-di-etoxi- üamino)-nicotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 399,49 bencil)-piperi-din-4- B4) y 3,5-dietoxi-ben-zaldehído 399,7 ilamino]-nico-tínico (compuesto intermedio E3) ácido 6-[l-(3,5-di- diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- isopropoxi-bencil)- üamino)-nicotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 427,54 piperidm-4-üamino]- B4) y 3,5-diisopropoxi-benzaldehído 427,7 nicotínico (compuesto intermedio E4) diclorhidrato del ácido 6-(piperidin-4- ácido 6-[l-(3,5-di-etoxi- ilamino)-nicotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 417,48 4-fluor-bencil)-piperidin- B4) y 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído 417,7 4-ilamino]-rdcotínico (compuesto intermedio E5) diclorbidrato del ácido 6-(piperidin-4- ácido 6-[l-(4-cloro-3,5- üammo)-mcotínico (compuesto intermedio [M+H]+ 433,93 dietoxi-bencil)-piperidin- B4) y 4-cloro-3,5-die-toxi-benzaldebído 433,9 4-ilammo]-nicotínico (compuesto intermedio E6) diclorhidrato de lapiperidin-4-il-[5-(lH- [l-(4-cloro-3-etoxi- tetrazol-5-il)-pmdm-2-ilJ-amina bencü)-piperidin-4-il]-[5- [M+H]+ 413,17 (compuesto intermedio B5) y 4-cloro-3- ( lH-tetrazol-5-il)-piridin- 414,3 etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio 2-il]-amina E2) [ 1 -(3 -etoxi-4-metoxi- diclorhidrato de la piperidin-4-il-[5-(lH- bencü)-piperidin-4-il]-[5- tetrazol-5 -il)-piridin-2-il] -amina [M+H]+ 409,22 ( lH-tetrazol-5-il)-piridin- (compuesto intermedio B5) y 3-etoxi-4- 410,4 2-il]-amina metoxi-benzaldehído (producto comercial) diclorhidrato de la piperidin-4-il-[5-(lH- [ l-(3 ,5-diisopropoxi- tetrazol-5 -il) -piridm-2-il]-amina bencil)-piperidin-4-il]-[5- [M+H]+ 451,27 (compuesto intermedio B5) y 3,5- (lH-tetrazol-5-il)-piridin- 452,3 diisopropoxi-benzaldehído (compuesto 2-ü]-amina intermedio E4) diclorhidrato de lapiperidin-4-il-[5-(lH- [l-(3 ,5-dietoxi-4-fluor- tetrazol-5-il)-pMdm-2-ü]-amina bencil)-piperi-din-4-il]- [M+H]+ 441,23 (compuesto intermedio B5) y 3,5-dietoxi- [5-(lH-te-trazol-5-il)- 442,4 4-fluor-benzaldehído (compuesto pmdin-2-il]-amina intermedio E5) diclorhidrato de la piperidin-4-il-[5-(lH- [ 1 -(4-bromo-3 ,5-di-etoxi- tetrazol-5-il)-piridm-2-il]-amina bencil)-pipe-ridin-4-il]- [M+H]+ 501,15 (compuesto intermedio B5) y 4-bromo-3,5- [5-(lH-te-trazol-5-il)- 502,5 dietoxi-benzaldehído (compuesto piridin-2-il] -amina intermedio E7) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [l~(3-etoxi-4-metil- tófluormetil-pmdm-2-ü)-amina bencil)-piperidin-4-il]-(5- [M+H]+ 393,45 (compuesto intermedio B6) y 3-etoxi-4- trifluormetil-piri-din-2- 394,3 metil-benzaldehído (compuesto intermedio il)-amina E10) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [l-(4-cloro-3-etoxi- trifluormetil-piridm-2-ü)-amina bencil)-piperidin-4-il]-(5- [M+H]+ 413,87 (compuesto intermedio B6) y 4-cloro-3- trifluormetil-piri-din-2- 414,3 etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio ü)-arnina E2) [ 1 -(3 -etoxi-4-metoxi- diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- bencil)-piperidin-4-il]-(5- üTÜEÍuormetil-p dm-2-ü)-amina [M+H]+ 409,45 trifluormetil-piri-din-2- (compuesto intermedio B6) y 3-etoxi-4- 410,3 il)-amina metoxi-benzaldehído (pro-ducto comercial) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [l-(4-metoxi-3-propoxi- trffluoimetil-pMdin-2-il)-amina bencil)-piperidin-4-il]-(5- [M+H]+ 423,48 (compuesto intermedio B6) y 4-metoxi-3- trifluormetil-piridin-2-il)- 424,3 propoxi-benzaldehído (compuesto amina intermedio El 1) [ 1 -(3 ,5-dietoxi-bencil)- diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- pip eridin-4-il] -(5 - trifluometil-pMdm-2-il)-amina [M+H]+ 80 423,48 trifluormetil-piridin-2-il)- (compuesto intermedio B6) y 3,5-dietoxi- 424,3 arnina benzaldebido (compuesto intermedio E3) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [ l-(3 ,5-dietoxi-4-fluor- trifluormetil-piridm-2-il)-amina bencil)-pipe-ridin-4-il]- [M+H]+ 81 441,47 (compuesto intermedio B6) y 3,5-dietoxi- (5 -trifluor-metil-piridin- 442,4 4-fluor-benzaldehído (compuesto 2-il)-amina intermedio E5) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [l-(3,5-dietoxi-4-yodo- trifluonnetil-pmdm-2-il)-amina bencil)-pipe-ridin-4-il]- [M+H]+ 82 549,37 (compuesto intermedio B6) y 3,5-dietoxi- (5-trifluor-metil-prridin- 550,3 4-yodo-benzaldehído (compuesto 2 1)-amina intermedio E13) [l-(3-etoxi-4-yodo-5- diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- metoximetoxi-bencil)- trifluormetil-pmdm-2-il)-amina [M+H]+ 83 565,37 piperidin-4-il]-(5-tri- (compuesto intermedio B6) y 3-etoxi-4- 566,2 fluormetil-piridin-2-il)- yodo-5-metoximetoxi-ben-zaldehído amina (compuesto intermedio E14) diclorhidrato de la piperidin-4-il-(5- [l-(3,5-dietoxi-4-pi-rrol- trifluormetil-pmdm-2-ü)-amina l-il-bencil)-pipe-ridin-4- [M+H]+ 84 488,55 (compuesto intermedio B6) y 3,5-dietoxi- il]-(5-trifluor-metil- 489,4 4-pirrol-l-il-ben7aldehído (compuesto pmdm-2-il)-amina intermedio E9) diclorhidrato del 6-(piperidm-4-ü-amino)- 6-[l-(4-cloro-3-etoxi- 4-trifluormetil-nicotinato de metilo bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 471,91 (compuesto intermedio B7) y 4-cloro-3- üamino]-4-trifluor-metil- 472,2 etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio nicotinato de metilo E2) 6-[ l-(3 -etoxi-4-hi-droxi- diclorhidrato del 6-(piperidm-4-ü-amino)- bencil)-pipe-ridin-4- 4-trifluormetil-nicotinato de metilo [M+H]+ 453,46 ilamino]-4-trifluormetil- (compuesto intermedio B7) y 3-etoxi-4- 454,2 nicotinato de metilo hidroxi-benzaldehído (producto comercial) 6-[l-(3-etoxi-4-meto-xi- diclorhidrato del 6-(piperidm-4-ü-amino)- bencil)-piperidin-4- 4-trifluormetil-nicotinato de metilo [M+H]+ 467,49 ilamino]-4-trifluor-metil- (compuesto intermedio B7) y 3-etoxi-4- 468,3 nicotinato de metilo metoxi-benzalde-hído (producto comercial) diclorhidrato del 6-(piperidm-4-il-amino)- 6-[l-(4-metoxi-3-pro- 4-trifluormetil-mcotinato de metilo poxi-bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 481,51 (compuesto intermedio B7) y 4-metoxi-3- ilamino]-4-trifluor-metil- 482,3 propoxi-benzaldehído (compuesto nicotinato de metilo intermedio El 1) 6-[l-(3-isobutoxi-4- diclorhidrato del 6-(piperidm-4-il-amino)- metoxi-bencil)-pipe- 4-trifluormetil-nicotinato de metilo [M+H]+ 495,54 ridin-4-ilamino]-4- (compuesto intermedio B7) y 3-isobutoxi- 496,3 trifluormetil-nicotinato de 4-metoxi-benzaldehído (compuesto metilo intermedio E12) diclorhidrato de la piperidin 4-il-quinolin- [ 1 -(3 -etoxi-4-metil- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H 90 375,52 bencil)-piperidin-4-il]- etoxi-4-metil-benzaldehído (compuesto 376,4 qumolm-2-il-aniina intermedio E10) diclorhidrato de la piperidm-4-il-qumolin- [l-(3-etoxi-4-fluor- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+Hf 91 379,48 bencil)-piperidin-4-il]- etoxi-4-fluor-benzaldebido (compuesto 380,4 qumolm-2-il-amina intermedio El) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(4-cloro-3-etoxi- 2-iI-amina (compuesto intermedio B8) y 4- [M+H]+ 92 395,93 bencil)-piperidin-4-il]- cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto 396,3 qumolin-2-il-amina intermedio E2) diclorhidrato de la piperidm-4-ü-qumolin- [l-(3-etoxi-4-metoxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H]+ 93 391,51 bencil)-piperidin-4-il]- etoxi-4-metoxi-benzaldebido (producto 392,2 qumolm-2-il-amina comercial) {l-[3-etoxi-4-(l-etil- diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- propoxi)-bencil] -pipe- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y3- [M+H]+ 94 447,62 ridin-4-il}-quinolin-2-il- etoxi-4-(l-etil-propoxi)-benzaldehído 448,2 amina (compuesto intermedio E15) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [ 1 -(4-metoxi-3-pro-poxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 4- [M+H]+ 95 405,54 bencil)-piperidin-4-il]- metoxi-3-pro-poxi-benzaldebido 406,4 quinolin-2-il-atriina (compuesto intermedio El 1) diclorhidrato de la piperidm^-ü-quinolin- [l-(3-aliloxi-4-metoxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H]÷ 96 403,53 bencil)-piperidin-4-il]- aliloxi-4-me-toxi-benzaldehído (compuesto 404,5 qumolin-2-il-amina intermedio El 6) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolia- [l-(3-butoxi-4-metoxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H]+ 97 419,57 bencil)-piperidin-4-il]- butoxi-4-me-toxi-benzaldehído (compuesto 420,3 qumolm-2-ü-amina intermedio El 7) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l~(3-isobutoxi-4-me- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H]+ 98 419,57 toxi-bencil)-piperidin-4- isobutoxi-4-metoxi-benzaldehído 420,4 ü]-qumol -2 1-amina (compuesto intermedio El 2) [ 1 -(8-etoxi-2,2-dime-til- diclorhidrato de la piperidin-4-ü-quinolin- 2H-cromen-6-il-metil)- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 8- [M+H]+ 99 443,59 piperidin-4-il]-quinolin- etoxi-2,2-di-metil-2H-cromeno-6- 444,4 2-il-amina carbaldehído (compuesto intermedio El 8) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(3,5-dietoxi-bencil)- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y Pvl+H]+ 00 405,54 piperidin-4-il]-quinolin- 3 ,5-dietoxi-ben-zaldehído (compuesto 406,4 2-il-amina intermedio E3) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- 3-isopropoxi-5-[4- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 3- [M+H]+ 01 391,51 (quinolin-2-ilamino)- hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído 392,2 piperidin- l-ilmetil]-fenol (compues-to intermedio E19) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(3,5-diisopropoxi- 2-il-arnina (compuesto intermedio B8) y [M+H]+ 102 433,60 bencil)-piperidin-4-il]- 3 ,5-diisopropoxi-benzaldehído (compuesto 434,4 qumoün-2-il-arnina intermedio E4) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [ 1 -(3 ,5-dietoxi-4-fluor- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y [M+H]+ 103 423,53 bencil)-pipe-ridin-4-il]- 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído 424,3 qumolm-2-il-amina (compuesto intermedio E5) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(4-cloro-3,5-di-etoxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 4- [M+H]+ 104 439,99 bencil)-pipe-ridin-4-il]- cloro-3 ,5-di-etoxi-benzaldehído 440,4 qumolin-2-il-amina (compuesto intermedio E6) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(4-bromo-3 ,5-di-etoxi- 2-ü-amina (compuesto intermedio B8) y 4- [M+H]+ 105 484,44 bencü)-pipe-ridin-4-il]- bromo-3,5-di-etoxi-benzaldehído 484,3 qumolm-2-ü-amina (compuesto intermedio E7) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [l-(4-amino-3,5-di-etoxi- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y 4- [M+H]+ 106 420,56 bencil)-piperi-din-4-il]- amino-3,5-di-etoxi-benzaldehído 421,3 qumolm-2-il-amina (compuesto intermedio E8) diclorhidrato de la piperidin-4-il-quinolin- [ l-(3 ,5-dietoxi-4-pi-rrol- 2-il-amina (compuesto intermedio B8) y [M+H]+ 107 470,62 l-il-bencil)-pipe-ridin-4- 3 ,5-dietoxi-4-pi-rrol- 1 -il-benzaldehído 471,4 ü]-qumolm-2-il-aroina (compuesto intermedio E9) [l-(3-etoxi-4-metil- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4-il-amina (compuesto [ +H]+ 108 389,54 metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 3~etoxi-4-metil- 390,4 arnina benzaldehído (compuesto intermedio E10) [l-(3-etoxi-4-fluor- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4 1-amina (compuesto [M+H]+ 109 393,51 metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 3-etoxi:4-fluor- 394,4 arnina benzaldehído (compuesto intermedio El) . [ 1 -(4-cloro-3-etoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 110 409,96 metü-qumolin-2-il)- intermedio B9) y 4-cloro-3-etoxi- 410,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E2) [l-(3-etoxi-4-metoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 111 405,54 metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 3-etoxi-4-metoxi- 406,5 amina benzaldehído (producto comercial) 3-isopropoxi-5-[4-(4- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- metil-quinolin-2-il- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 112 405,54 arnino)-piperidin- 1 - intermedio B9) y 3-hidroxi-5-isopropoxi- 406,5 ilmetil]-fenol benzaldehído (compuesto intermedio E19) [ 1 -(3 ,5-diisopropoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 113 447,62 metil-qumolin-2-il)- intermedio B9) y 3,5-diisopropoxi- 448,2 amina benzaldehído (compuesto intermedio E4) [l-(3,5-dietoxi-4-fluor- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencü)-pipe-ridm-4-il]- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 114 437,56 (4-metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 3,5-dietoxi-4-fluor- 438,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E5) [l-(4-cloro-3,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-pipe-ridin-4-iI]- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 115 454,01 (4-metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 4-cloro-3,5-dietoxi- 454,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio E6) [l-(4-bromo-3,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-pipe-ridin-4-il]- piperidm-4 1-amina (compuesto [M+H 116 498,47 (4-metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 4-bromo-3,5-dietoxi- 498,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio E7) [l-(4-amino-3,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- bencil)-pipe-ridin-4-il]- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 117 434,58 (4-metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y4-amino-3,5-dietoxi- 435,5 amina benzaldehido (compuesto intermedio E8) [ 1 -(3 , 5 -dietoxi-4-pirrol- 1 - diclorhidrato de la (4-metil-quino-lin-2-il)- il-bencil)-piperidin-4-il]- piperidm-4-ü-arnina (compuesto [M+H 118 484,64 (4-metil-quinolin-2-il)- intermedio B9) y 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il~ 485,5 amina benzaldehído (compuesto intermedio E9) (4-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (4-cloro-quino-lin-2-il)- [ 1 -(3-etoxi-4-metil- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 119 409,96 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B10) y 3-etoxi-4-metil- 410,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E10) [l-(4-cloro-3-etoxi- diclorhidrato de la (4-cloro-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(4- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 120 430,38 cloro-quinolin-2-il)- intermedio B10) y 4-cloro-3-etoxi- 430,4 amina benzaldebido (compuesto intermedio E2) [ l-(4-cloro-3 ,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (4-cloro-quino-lin-2-il)- bencü)-pipe-ridin-4-il]- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 121 474,43 (4-cloro-quinolin-2-il)- intermedio B10) y 4-cloro-3,5-dietoxi- 474,2 amina benzaldehído (compuesto intermedio E6) [ l-(4-amino-3 ,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (4-cloro-quino-lin-2-il)- bencil)-pipe-ridin-4-il]- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 122 455,00 (4-cloro-quinolin-2-il)- intermedio B10) y 4-amino-3,5-dietoxi- 455,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio E8) (8-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(3-etoxi-4-metil- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 123 409,96 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B 11) y 3-etoxi-4-metil- 410,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio E10) [l-(4-cloro-3-etoxi- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(8- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 124 430,38 cloro-quinolin-2-il)- intermedio B 11) y 4-cloro-3-etoxi- 430,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio E2) diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- 4-[4-(8-cloro-quinolin-2- piperidm-4-il-amina (compuesto ¡M+íif 125 411,93 ilamino)-piperidin-l- intermedio Bl 1) y 3-etoxi-4-hidroxi- 412,2 ilmetil]-2-etoxi-fenol benzaldehído (pro-ducto comercial) (8-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(3-etoxi-4-me-toxi- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 126 425,96 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio Bl 1) y 3-etoxi-4-metoxi- 426,2 amina benzaldebido (pro-ducto comercial) diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- (8-cloro-quinolin-2-il)- piperidm-4-il-amina (compuesto {l-[3-etoxi-4-(l-etil- [M+H]+ 127 482,07 intermedio Bl 1) y 3-etoxi-4-(l-etil- propoxi)-bencil]- 482,4 propoxi)-benzalde-hído (compuesto piperidm-4-ü}-amina intermedio E15) (8-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(4-metoxi-3-propoxi- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 128 439,99 bencil)-pipe-ridin-4-il]- intermedio B 11) y 4-metoxi-3-propoxi- 440,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio El 1) [ 1 -(3 -aliloxi-4-metoxi- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- bencil)-piperidin-4-il]-(8- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 129 437,97 cloro-quinolin-2-il)- intermedio Bl 1) y 3-aliloxi-4-metoxi- 438,2 arnina benzaldehído (compuesto intermedio El 6) [ 1 -(3 -butoxi-4-metoxi- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-ü)- bencil)-piperidin-4-il]-(8- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 130 454,01 cloro-quinolin-2-il)- intermedio Bl 1) y 3-butoxi-4-metoxi- 454,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E17) (8-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(3-isobutoxi-4-metoxi- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H 131 454,01 bencil)-pipe-ridin-4-il]- intermedio Bl 1) y 3-isobu-toxi-4-metoxi- 454,4 arnina benzaldehído (compuesto intermedio E12) diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- (8-cloro-quinolin-2-il)- piperidm-4-il-amina (compuesto [l-(8-etoxi-2,2-dimetil- [M+H]+ 132 478,04 intermedio BU) y 8-etoxi-2,2-dimetil-2H- 2H-cromen-6-ilmetil)- 478,2 cromeno-6-carbal-dehído (compuesto piperidm-4-il]-amina intermedio El 8) diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- (8-cloro-quinolin-2-il)- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 133 439,99 [l-(3,5-dietoxi-bencil)- intermedio Bl 1) y 3,5-die-toxi- 440,3 piperidm-4 1]-amina benzaldehído (compuesto intermedio E3) diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- 4-[4-(8-cloro-quinolin-2- piperidin-4-il-amina (compuesto üanúno)-piperidin-l- [M+H]+ 134 512,05 intermedio BU) y 2,6-die-toxi-4-formü- ilmetil]-2,6-dietoxi- 512,3 benzoato de etilo (compuesto intermedio benzoato de etilo E20) (8-cloro-quinolin-2-il)- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(3,5-dietoxi-4-fluor- piperidm-4-il-amina (compuesto [MH-H]+ 135 457,98 bencil)-pipe-ridin-4-il]- intermedio BU) y 3,5-die-toxi-4-fluor- 458,2 amina benzaldehído (compuesto intermedio E5) [l-(4-bromo-3,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- bencil)-pipe-ridin-4-il]- piperidm-4-il-arnina (compuesto [M+H]+ 136 518,89 (8-cloro-quinolin-2-il)- intermedio Bl 1") y 4-bromo-3,5-dietoxi- 520,2 amina benzaldehído (compues-to intermedio E7) (8 -cloro-quinolin-2-il) - diclorhidrato de la (8-cloro-quino-lin-2-il)- [l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 137 505,06 il-bencil)-piperidin-4-il]- intermedio Bl 1) y 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il- 505,2 amina benzaldehído (compuesto intermedio E9) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(3 -etoxi-4-metil- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H 138 375,52 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3-etoxi-4-metil- 376,4 isoquinolin- 1 -il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E10) diclorhidrato de la isoqumolin-l-il- [l-(3-etoxi-4-fluor- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 139 379,48 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3-etoxi-4-fluor- 380,4 isoquinolin- 1 -il-amina benzaldehído (compuesto intermedio El) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [l-(4-cloro-3-:etoxi- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 140 395,93 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 4-cloro-3-etoxi- 396,3 isoqumolm-l-il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E2) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [l-(3-etoxi-4-metoxi- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 141 391,51 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3-etoxi-4-meto-xi- 392,2 isoquinolin-1 -il-amina benzaldehído (producto comercial) isoquinolin-l-il-[l-(4- diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- metoxi-3 -propoxi- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 142 405,54 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 4-metoxi-3-pro-poxi- 406,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio El 1) diclorbidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(3 -alüoxi-4-metoxi- piperidm-4-il-amina (compuesto ¡M+Hf 143 403,53 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3-aliloxi-4-me-toxi- 404,5 isoqumolm-l-il-amina benzaldehído (compuesto intermedio El 6) diclorhidrato de la isoquinolin- 1-il- [ 1 - (3 -butoxi-4 -metoxi- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H 144 419,57 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3-butoxi-4-me-toxi- 420,4 isoqumolm-l-il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E17) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [l-(3-isobutoxi-4-me- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 145 419,57 toxi-bencil)-piperidin-4- intermedio B12) y 3-isobutoxi-4-metoxi- 420,4 il] -isoquinolin- 1 -il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E12) diclorhidrato de la isoqumolin-l-il- [ 1 -(8-etoxi-2,2-dime-til- piperidm-4-il-amina (compuesto 2H-cromen-6-il-metil)- [M+H]+ 146 443,59 intermedio B12) y 8-etoxi-2,2-di-metil-2H- piperidin-4-il]- 444,4 cromeno-6-carbaldehído (compuesto isoquinolin- 1 -il-amina intermedio El 8) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(3 ,5-dietoxi-bencil)- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 405,54 piperidin-4-il]- intermedio B12) y3,5-dietoxi-ben- 406,4 isoqumolm-l-il-amina zaldehído (compuesto intermedio E3) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- 3-isopropoxi-5-[4- piperidm-4-ü-amina (compuesto [M+H]+ 391,51 (isoqumolm-1 1-amino)- intermedio B12) y 3-hidroxi-5-iso-propoxi- 392,2 piperidin-l-ilmetil]-fenol benzaldehído (compuesto intermedio El 9) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(3 ,5-diisopropoxi- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 433,60 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B12) y 3,5-diisopropoxi- 434,4 isoqumolm-l-il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E4) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(3 ,5-dietoxi-4-fluor- piperidm-4-il-arnina (compuesto [M+H]+ 423,53 bencil)-pipe-ridin-4-il]- intermedio B12) y 3,5-dietoxi-4-fluor- 424,3 isoquinolin- 1 -il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E5) diclorhidrato de la isoquinolin-l-ü- [ l-(4-cloro-3 ,5-di-etoxi- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 439,99 bencil)-pipe-ridin-4-il]- intermedio B12) y4-cloro-3,5-die-toxi- 440,4 isoqumolm-l-il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E6) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [ 1 -(4-bromo-3 ,5-di-etoxi- piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 484,44 bencil)-piperi-din-4-il]- intermedio B12) y 4-bromo-3,5-dietoxi- 484,3 isoquinolin- 1 -il-amina benzaldehído (compuesto intermedio E7) diclorhidrato de la isoquinolin-l-il- [l-(3 ,5-dietoxi-4-pi-rrol- piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H 153 470,62 1 -il-bencil)-pipe-ridin-4- intermedio B12) y 3,5-dietoxi-4-pi-rrol-l- 471,4 ü]-isoqumolm-l-il-amina il-benzaldehído (compuesto intermedio E9) - (3-cloro-isoquinolin- 1 - diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-noün-l- il)-[l-(3-etoxi-4-metil- il)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 154 409,96 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B 13) y 3-etoxi-4-metil- 410,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E10) (3-cloro-isoqumolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(3-etoxi-4-fluor- il)-piperidm-4?l-ainina (compuesto [M+H]+ 155 413,92 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B13) y 3-etoxi-4-fluor- 414,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio El) [l-(4-cloro-3-etoxi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencil)-piperidin-4-il]-(3- ü)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+Hf 156 430,38 cloro-isoquinolin-l-il)- intermedio B13) y 4-cloro-3-etoxi- 430,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E2) 4-[4-(3-cloro-isoqui- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- nolm-l-ilamino)-pipe- ü)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 157 411,93 ridin- 1 -ilmetil] -2-etoxi- intermedio B13) y 3-etoxi-4-hidroxi- 412,5 fenol benzaldehído (pro-ducto comercial) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- ü)-[l-(3-etoxi-4-meto-xi- ü)-piperidm-4-il-amiaa (compuesto [M+H]+ 158 425,96 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B13) y 3-etoxi-4-metoxi- 426,3 amina benzaldehído (pro-ducto comercial) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[ 1 -(4-difluorme-toxi- ü)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 159 461,94 3- etoxi-bencil)-piperidin- intermedio B13) y 4-difluormetoxi-3-etoxi- 462,4 4- il]-amina benzaldehído (producto comercial) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(3-etoxi-4-iso- ü)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 160 454,01 propoxi-bencil)-pi- intermedio B13) y 3-etoxi-4-isopropoxi- 454,3 peridin-4-il]-amina benzaldehído (producto comercial) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- ü)-[l-(3-etoxi-4- il)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 161 468,04 isobutoxi-bencil)- intermedio B13) y 3-etoxi-4-isobutoxi- 468,4 piperidm-4-il]-amina benzaldehído (producto comercial) (3 -cloro-iso quinolin- 1 - diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(4-metoxi-3- il)-piperidm-4 1-arnina (compuesto [M+H]+ 162 439,99 propoxi-bencil)-pipe- intermedio B13) y 4-metoxi-3-propoxi- 440,4 ridm-4-il]-amina benzaldehído (compuesto intermedio El l) [l-(3-aliloxi-4-metoxi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencil)-piperidin-4-il]-(3- ü)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 163 437,97 cloro-isoquinolin-l-il)- intermedio B13) y 3-aliloxi-4-metoxi- 438,3 amina benzaldehído (compuesto intermedio El 6) [ 1 -(3 -butoxi-4-metoxi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencil)-piperidin-4-il]-(3- il)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 454,01 cloro-isoquinolin- 1 -il)- intermedio B13) y 3-butoxi-4-metoxi- 454,2 ainina ' benzaldehído (compuesto intermedio El 7) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(3-isobutoxi-4- ü)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 454,01 metoxi-bencil)-pipe- intermedio B13) y 3-isobutoxi-4-metoxi- 454,3 ridm-4-il]-amina benzaldehído (compuesto intennedio E12) (3-cloro-isoquinolin-l- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(8-etoxi-2,2-di- il)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 478,04 metil-2H-cromen-6- intennedio B13) y 8-etoxi-2,2-dimetil-2H- 478,2 ilmetil)-piperidin-4-il]- cromeno-6-carbaldehído (compuesto amina intermedio El 8) (3 -cloro-isoquinolin- 1 - diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(3,5-dietoxi- ü)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 439,99 bencil)-piperidin-4-il]- intermedio B13) y 3,5-dietoxi- 440,4 amina benzaldehído (compuesto intermedio E3) (3 -cloro-isoquinolin- 1 - diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- il)-[l-(3,5-dietoxi-4- il)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 457,98 fluor-bencil)-pipe-ridin- intermedio B13) y 3,5-dietoxi-4-fluor- 458,4 4-il] -amina benzaldehído (compuesto intermedio E5) [l-(4-cloro-3,5-dieto-xi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencil)-piperidin-4-il]-(3 - il)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 169 474,43 cloro-isoqui-nolin- 1 -il)- intermedio B13) y 4-cloro-3,5-dietoxi- 474,2 amina benzaldehído (compuesto intermedio E6) [l-(4-bromo-3,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencii)-pipe-ridin-4-il]- il)-piperidin-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 170 518,89 (3-cloro-isoquinolin-l- intermedio B13) y 4-bromo-3,5-dietoxi- 520,2 il)-amina benzaldehído (compuesto intermedio E7) [ l-(4-amino-3 ,5-di-etoxi- diclorhidrato de la (3-cloro-isoqui-nolin-l- bencil)-pipe-ridin-4-il]- il)-piperidm-4-il-amina (compuesto [M+H]+ 171 455,00 (3-cloro-isoquinolin-l- intermedio B13) y 4-amino-3,5-dietoxi- 455,4 il)-amina benzaldehído (compuesto intermedio E8) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-arnino)- 5-[l-(3-etoxi-4-metil- pirazina-2-carboxilato de metilo bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 172 384,48 (compuesto intermedio B14) y 3-etoxi-4- ilamino]-pirazina-2- 384,4 metil-benzaldehído (compuesto intermedio carboxilato de metilo E10) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- 5-[l-(3-etoxi-4-fluor- pirazina-2-carboxilato de metilo bencil)-piperidin-4-il- [M+H]+ 173 388,44 (compuesto intermedio B14) y 3-etoxi-4- amino]-pirazina-2- 389,3 fluor-benzaldehído (compuesto intermedio carboxilato de metilo El) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- 5-[l-(4-cloro-3-etoxi- pirazina-2-carboxilato de metilo bencil)-piperidin-4-il- [M+H]+ 404,90 (compuesto intermedio B14) y 4-cloro-3- amino] -pirazina-2- 405,8 etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio carboxilato de metilo E2) 5-[ 1 -(3-etoxi-4-hidro-xi- diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- bencil)-piperidin-4- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 386,45 ilamino]-pirazina-2- (compuesto intermedio B14) y 3-etoxi-4- 387,3 carboxilato de metilo hidroxi-benzaldehído (producto comercial) 5-[l-(3-etoxi-4-meto-xi- diclorbidrato del 5-(piperidm-4-ü-arnino)- bencil)-piperidin-4- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 400,48 ilamino]-pirazina-2- (compuesto intermedio B14) y 3-etoxi-4- 401,3 carboxilato de metilo metoxi-benzaldehído (producto comercial) diclorhidrato del 5-(piperidin-4-il-amino)- 5-[l-(3-etoxi-4-isopro- pirazina-2-carboxilato de metilo poxi-bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 428,53 (compuesto intermedio B14) y 3-etoxi-4- iIamino]-pirazina-2- 429,4 isopropoxi-benzalde-hído (producto carboxilato de metilo comercial) diclorhidrato del 5-( iperidm-4-ü-amino)- 5-[l-(4-metoxi-3~pro- pirazina-2-carboxilato de metilo poxi-bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 414,51 (compuesto intermedio B14) y 4-metoxi-3- üamino]-pirazina-2- 415,4 propoxi-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio El l) 5-{l-[3-(2-fluor-eto-xi)- diclorhidrato del 5-( iperidm-4-ü-amino)- 4-metoxi-bencil]- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 179 418,47 piperidm-4-üamino}- (compuesto intermedio B14) y 3-(2-fluor- 419,2 pirazina-2-carboxilato de etoxi)-4-metoxi-ben-zaldehído (compuesto metilo intermedio E21) 5-[l-(3-isobutoxi-4- diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- metoxi-bencil)-pipe- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 180 428,53 ridm-4-üamino]-pira- (compuesto intermedio B14) y 3-isobutoxi- 429,4 zina-2-carboxilato de 4-metoxi-benzalde-hído (compuesto metilo intermedio El 2) 5-[l-(8-etoxi-2,2-di- diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- metil-2H-cromen-6- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 181 452,55 ilmetil)-piperidin-4- (compuesto intermedio B14) y 8-etoxi-2,2- 453,2 ilamino] -pirazina-2- dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehído carboxilato de metilo (compuesto intermedio El 8) 5-[l-(3,5-dietoxi-bencil)- diclorhidrato del 5-(jpiperidm-4-ü-amino)- piperidin-4-ilami-no]- pirazina-2-carboxilato de metilo [M+H]+ 182 414,51 pirazina-2-carbo-xilato de (compuesto intermedio B14) y 3,5-dietoxi- 415,4 metilo benzaldehído (compuesto intermedio E3) diclorhidrato del 5-(piperidin-4-il-amino)- 5-[l-(3,5-diisopro-po-xi- pirazina-2-carboxñato de metilo bencil)-piperidin-4- [M+H]+ 183 442,56 (compuesto intermedio B14) y 3,5- üamino]-pirazina-2- 443,4 diisopropoxi-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio E4) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-il-amino)- 5-[ 1 -(3 ,5-dietoxi-4-fluor- pirazina-2-carboxilato de metilo bencil)-piperi-din-4- [M+H]+ 432,50 (compuesto intermedio B14) y 3,5-dietoxi- ilamino]-pira-zina-2- 433,3 4-fluor-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio E5) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-il-amino)- 5-[l-(4-cloro-3,5-di- pirazina-2-carboxilato de metilo etoxi-bencil)-piperi-din- tM+H]+ 448,95 (compuesto intermedio B14) y 4-cloro-3,5- 4-üamino]-pira-ziaa-2- 449,2 dietoxi-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio E6) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-arnino)- 5-[l-(4-bromo-3,5-di- pirazina-2-carboxilato de metilo etoxi-bencil)-pipe-ri-din- [M+H]+ 493,41 (compuesto intermedio B14) y 4-bromo- 4-ilamino]-pira-zina-2- 495,3 3,5-dietoxi-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio E7) diclorhidrato del 5-(piperidm-4-ü-amino)- 5-[l-(4-amino-3,5-di- pirazina-2-carboxilato de metilo etoxi-bencil)-piperi-din- [M+H]+ 429,52 (compuesto intermedio B14) y 4-amino- 4-ilamino]-pira-zina-2- 430,4 3,5-dietoxi-benzaldehído (compuesto carboxilato de metilo intermedio E8) 5-[ l-(3,5-dietoxi-4-pi-rrol- 1 - diclorhidrato del 5-(piperidin-4-il-amino)- il-bencil)-pipe-ridin-4- pirazina-2-carboxilato de metilo (compuesto [M+H]+ 479,58 ilammo]-pira-zina-2- intermedio B14) y 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il- 480,3 carboxilato de metilo benzal-dehído (compuesto intermedio E9) Ejemplo 189 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo Paso 1: 4- (4-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se calienta por irradiación de microondas a 150 °C durante 30 min una solución de 2-cloro-isonicotinonitrilo (2,00 g, 14,43 inmoles, 1,0 equiv. ; producto comercial) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (3,18 g, 15,88 mmoles, 1,1 equiv.; producto comercial) en DMAc (10 mi) . Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), obteniéndose 0,30 g (7%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) : d = 1,25-1,42 (m, 2H) , 1,43 (s,. 9H) , 1,93-1,97 (m, 2H) , 2,83-2,93 (m, 2H) , 3,71-3,81 (m, 1H) , 3,97-4,02 (m, 2H) , 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H) . EM (ISP) = 303,0 [ +H]+. Paso 2: diclorhidrato del 2- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinonitrilo (compuesto intermedio B15) 2 HCI Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de 4- (4-ciano-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,30 g, 1,00 minóles) en HC1 4 M en dioxano (15 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se utiliza en el siguiente paso sin más purificación suponiendo la desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 203,1 [M+H]+. Paso 3: 2- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -isonicotinonitrilo A una solución de diclorhidrato del 2- (piperidin-4-il-amino) -isonicotinonitrilo (43,0 mg, 0,18 mmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio B15) en etanol (2 mi), ácido acético (54,1 mg, 0,9 mmoles, 5,0 equiv.) y trietilamina (36,4 mg, 0,36 mmoles, 2,0 equiv.) se le añade el 3-etoxi-4-metil-benzaldehido (36,1 mg, 0,22 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio E10) y se agita la mezcla a 50 °C. Después de 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (13,8 mg, 0,22 mmoles, 1,2 equiv.), disuelto en etanol (0,5 mi), y se agita la mezcla a 50 °C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 1,8 mg (3%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 351,5 [M+H]+.
Ejemplo 190 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isónicotinamida Se aisla el compuesto del titulo como producto secundario de la síntesis del 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 189) después de la purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, en un rendimiento de 10,5 mg (16%). EM (ISP) = 369,3 [M+H]+. Ejemplo 191 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la síntesis del 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 189) a partir del diclorhidrato del 2- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinonitrilo (compuesto intermedio B15) y 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E2), en un rendimiento de 3,8 mg (6%). EM (ISP) = 371,1 [M+H]+. Ejemplo 192 2- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida ^ Se aisla el compuesto del título como producto secundario de la síntesis del 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 191) después de la purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, en un rendimiento de 15,2 mg (22%). EM (ISP) = 389,5 [M+H]'+. Ejemplo 193 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis del 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 189) a partir del diclorhidrato del 2- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinonitrilo (compuesto intermedio B15) y 3, 5-diisopropoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E4) , en un rendimiento de 3,6 mg (5%). EM (ISP) = 409,5 [M+H]+. Ejemplo 194 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida Se aisla el compuesto del título como producto secun-dario de la síntesis del 2- [1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 193) después de la purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, en un rendimiento de 11,4 mg (15%). EM (ISP) = 427,5 [M+H]+. Ejemplo 195 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la síntesis del 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 189) a partir del diclorhidrato del 2- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinonitrilo (compuesto intermedio B15) y 3 , 5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (compuesto intermedio E5) , en un rendimiento de 4,3 mg (6%) . E (ISP) = 399,3 [M+H]+. Ejemplo 196 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida Se aisla el compuesto del título como producto secun-dario de la síntesis del 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo (ejemplo 195) después de la purificación por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, en un rendimiento de 19,1 mg (26%). EM (ISP) = 417,5 [M+H]+. Ejemplo 197 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida A una solución de diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (56,42 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio B7) en etanol (2 mi), ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmoles, 8,0 equiv.) y N-etil-diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmoles, 4,0 equiv.) se le añade el 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído (35,0 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.; compuesto intermedio Ell) y se agita la mezcla a 55 °C. Después de 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (47,1 mg, 0,75 mmoles, 5,0 equiv. ) , disuelto en etanol (0,5 mi), y se agita la mezcla a 55 °C durante una noche. Se eliminan los disolventes a presión reducida y se recoge el residuo en DMAc (0,5 mi) . Se añade cianuro potásico (30,0 mg, 0,47 mmoles, 3,1 equiv.) y una solución conc. de NH40H (1 mi) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de mi-croondas a 100 °C durante 8 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 26,5 mg (38%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 468,4 [M+H]+. Ejemplo 198 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis de la 6- [ 1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin- -ilamino ] -4-trifluormetil-nicotinamida (ejemplo 197) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-tri-fluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) y 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E12) en un rendimiento de 15,1 mg (21%) . EM (ISP) = 482,4 [M+H]+.
Ejemplo 199 6- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis de la 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida (ej emplo ' 197) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) y 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E2) en un rendimiento de 13,1 mg (19%). EM (ISP) = 458,3 [M+H]+. Ejemplo 200 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la síntesis de la 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida (ej emplo 197) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) y 3, 5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (compuesto intermedio E5) en un rendimiento de 2,3 mg (3%). EM (ISP) = 485,3 [M+H]+. Ejemplo 201 ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] -4-trifluormetil-nicotínico A una solución de diclorhidrato del 6- (piperidin-4- il-amino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (56,42 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio B7) en etanol (2 mi), ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmoles, 8,0 equiv.) y N-etil-diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmoles, 4,0 equiv.) se le añade el 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (30,0 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.; producto comercial) y se agita la mezcla a 55 °C. Después de 1 h se añade el cianoborhidruro sódico (47,1 mg, 0,75 mmoles, 5,0 equiv.), disuelto en etanol (0,5 mi), y se agita la mezcla a 55 °C durante una noche. Se añade una solución 10 M de NaOH (0,5 mi) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 100 °C durante 15 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4,3 mg (7%) del compuesto del titulo. E (ISP) = 440,3 [M+H]+. Ejemplo 202 ácido 6- [1- (3~etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis del ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico (ejemplo 201) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) y 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído (producto comercial) en un rendimiento de 15,3 mg ,(22%). EM (ISP) = 454,2 [M+H] + .
Ejemplo 203 ácido 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] -4-trifluormetil-nicotinico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis del ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperi-din-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico (ej emplo 201) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-tri-fluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7 ) y 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido (compuesto intermedio Ell) en un rendimiento de 16,4 mg (23%). EM (ISP) = 468,3 [ +H]+. Ejemplo 204 ácido 6- [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il-amino] -4-trifluormetil-nicotinico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis del ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinico (ejemplo 201) a partir del diclorhidrato del 6- (piperidin-4-ilamino) -4-tri-fluormetil-nicotinato de metilo (compuesto intermedio B7) y 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E12) en un rendimiento de 9,0 mg (12%). EM (ISP) = 482,3 [M+H]+. Ejemplo 205 amida del ácido 5- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la síntesis de la 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida (ej emplo 197) a partir del diclorhidrato del 5- (piperidin-4-ilamino) -pirazina-2-carboxilato de metilo (compuesto intermedio B14) y 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (compuesto intermedio E2) en un rendimien-to de 12,1 mg (21%). EM (ISP) = 390,3 [M+H]+. Ejemplo 206 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-hidroxi-etil) -nicotinamida A una mezcla del ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotínico (65,09 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv. ; ejemplo 70) y 2-amino-etanol (46,4 mg, 0,25 mmo-les, 1,¾7 equiv.; producto comercial) en DMF seca •(2,0 mi) y N-etil-diisopropilamina (0,3 mi) se le añade el HATÜ (68,44 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv; producto comercial) y se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante una noche. Por elimina-ción del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 30,1 mg (42%) del compuesto del título. EM (ISP) = 477,3 [M+H]+. Ejemplos de 207 a 217 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 207 se obtienen otros derivados de nicotinamida a partir del ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotínico (ejemplo 70) y la correspondiente amina que se indica en la tabla 5. Se recogen los resultados en la tabla 5 que contiene del ejemplo 207 al ejemplo 217. Tabla 5 ISP n° PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M+H]+ hallado 6-[l-(4-cloro-3,5-die-toxi- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- 207 487,04 bencil)-piperidm-4-ilamino]- piperidm-4-ilamino]-nicotínico (ejemplo 70) 487,4 N-ciclobutil-nicotinamida y ciclobutilamina (pro-ducto comercial) ácido ({6-[l-(4-cloro-3,5-di- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- etoxi-bencil)-piperidin-4- piperidm-4-ilamino]-nicotínico acid 208 490,99 491,5 ilamino]-piridina-3- (ejemplo 70) y ácido amino-acético carbonil}-amino)-acético (producto comercial) 6-[l-(4-cloro-3,5-dieto-xi- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)- bencü)-piperidin-4-ilamino]- piperidm-4-üammo]-mcotínico acid 209 491,03 491,3 N-(2-metoxi-etil)- (ejemplo 70) y 2-metoxi-etil-amina nicotinamida (producto comercial) {6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-die-toxi- ácido 6-[l-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)- bencü)-piperidm-4 1amino]- 210 503,04 piperidm-4-ilamino]-nicotímco (ejemplo 70) 503,3 piridin-3-il}-morfolin-4-il- y morfolina (producto comercial) metanona {6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-die-toxi- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- bencil)-piperidin-4-ilamino]- 211 503,04 piperidm-4-ilamino]-nicotimco (ejemplo 70) 503,3 piridin-3-il}-((R)-3-hidroxi- y (R)-pirrolidin-3-ol (producto comercial) pirroli-din- 1 -il)-metanona 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dieto-xi- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- bencil)-piperidin-4-ilamino]- piperidm-4-ilammo]-nicotmico (ejemplo 70) 212 507,03 507,4 N-(2-hidroxi- 1 -bidroximetil- y 2-(2- á^oxi-etil-amino)-etanol (producto etil)-ni-cotinamida comercial) 6-[l-(4-cloro-3,5-dieto-xi- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- bencü)-piperidin-4-ilamino]- piperidm-4-ilamino]-nicotínico (ejemplo 70) 213 514,98 515,4 N-(2,2,2-tri-fluor-etil)- y 2,2,2-trifluor-etil-arnina (producto nicotinamida comercial) N-(2-acetilamino-etil)-6-[l- ácido 6-[l-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)- (4-cloro-3 ,5-die-toxi-bencil)- piperidm-4-ilamino]-rücotmico (ejemplo 70) 214 518,06 518,5 piperidm-4-üamino]- y N-(2-amino-etil)-acetamida (producto nicotinamida comercial) amida del ácido 1-{6-[1-(4- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)-pi- cloro-3 ,5-di-etoxi-bencil)- peridm-4-ilarnmo]-nicotíriico (ejem-plo 70) 215 544,10 piperidin-4-il-amino]- 544,4 y amida del ácido pi-peridina-4-carboxílico piridina-3-car-bonil}- (producto comercial) piperidina-4-car-boxílico l-(4-{6-[l-(4-cloro-3,5- ácido 6-[l-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)- dietoxi-bencil)-piperi-din-4- piperidm-4-ilamino]-nicotínico (ejemplo 70) 216 544,10 ilamino]-piridina-3- 544,4 y l-piperazin-l-il-eta-nona (producto carbonil}-piperazin-l-il)- comercial) etanona ácido l-{6-[l-(4-cloro-3,5- ácido 6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi-bencil)- dietoxi-bencil)-pi-peri-din-4- piperidm-4-üamino]-riicotírjico (ejemplo 70) 217 545,08 ilamino]-pi-ridina-3- 545,4 y ácido piperidina-4-carboxílico (producto carbonil}-pipe-ridina-4- comercial) carboxilico Ejemplo 218 (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4' - fluor-bi-fenil-4-ilmetil ) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: 2 , 6-dietoxi- ' -fluor-bifenil-4-carbaldehido (compuesto intermedio E22) En atmósfera de Ar se disuelve el 3 , 5-dietoxi-4- yodo-benzaldehido (14,05 g, 43, 89 inmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio E13) en tolueno (180 mi) y agua (20 mi) y se trata sucesivamente con ácido 4-fluorfenil-borónico (12,28 g, 87,78 mmoles, 2,0 equiv.), K3P04 (50,12 g, 236,12 mmoles, 5,38 equiv. ) , triciclohexilfosfina (2,80 g, 9,66 mmoles, 0,22 equiv. ) y acetato de paladio (II) (1,08 g, 4,83 mmoles, 0,11 equiv. ) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 18 h con estricta exclusión de oxigeno, hasta que la CG indica la ausencia del compuesto yodado de partida. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado/NH4C1, se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución sat. de NaCl (2 x 100 mi) y agua (2 x 100 mi) . Se seca la fase orgánica con a2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con a mezcla de hexano/acetato de etilo (9:1). Por recristalización en hexano/acetato de etilo se obtienen 10,44 g (83%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. EM (El) = 288,2 [M]+. Paso 2: (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina Se obtiene el compuesto ' del título de modo similar a la síntesis del 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il-amino] -nicotinonitrilo (ejemplo 38 / paso 3) a partir del di-clorhidrato de la (3-cloro-isoquinolin-l-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B13) y 2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-carbaldehído (compuesto intermedio E22) en un rendi-miento de 8,9 mg (11%). EM (ISP) = 534,5 [M+H]+.
Ejemplo 219 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar a la síntesis del 6- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il-amino] -nicotinonitrilo (ejemplo 38 / paso 3) a partir del diclorhidrato del 5- (piperidin-4-ilamino) -pirazina-2-carboxi-lato de metilo (compuesto intermedio B14) y 2 , 6-dietoxi-4 ' -fluor-bifenil-4-carbaidehido (compuesto intermedio E22) en un rendimiento de 5,8 mg (7%). EM (ISP) = 509,4 [M+H]+. Los compuestos intermedios de piridina-piperidina de B16 a B21 se obtienen de acuerdo con los precedentes de la bi-bliografía técnica o del modo que se describe a continuación. , Síntesis de compuestos intermedios de piridina-piperi-dina de B16 a B21 que se emplean en la tabla 6 Compuesto intermedio B16 (5-metanosulfonil-piridin-2-il ) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino¡ piperidina-l-carboxilato de ter-but A una solución agitada de la 2-bromo-5- metanosulfonil-piridina (0,24 g, 1,0 mmoles, 1,0 equiv.; obtenida del modo descrito en EP-1 298 116 Al (Pfizer Products Inc., USA)) y 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,23 g, 1,1 mmoles, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (6,0 mi) se le añade por goteo a t.amb. la N-etil-diisopropilamina (0,87 mi, 0,66 g, 5,0 mmoles, 5,0 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 19 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y agua, se secan con MgSCj, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, obteniéndose 0,25 g (70%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISP) = 356,1 [M+H]+. Paso 2: ( 5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin- 4-il-amina A una solución agitada de 4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1,00 g, 2,8 mmoles, 1,0 equiv.) en etanol (18 mi) se le añade por goteo HC1 4 M en dioxano (3,52 mi, 14,1 mmoles, 5,0 equiv. ) y se agit,a la mezcla reaccionante a 50 °C durante 2 h. Se enfría, a t.amb., se vierte sobre agua-hielo y se ajusta el pH a 9-10 por adición de una solución sat. de carbonato potásico. Se extrae la solución seis veces con una mezcla de diclorometano/isopropanol (4:1). Se reúnen las fases orgánicas, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cristalización en heptano, obteniéndose 0,53 g (74%) del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. E (ISP) = 256,2 [M+H]+. Compuesto intermedio B17 2-cloro-6- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinato de metilo Paso 1: 2- (l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -6-cloro-isonicotinato de metilo Se trata a t.amb. una suspensión agitada de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (4,52 g, 21,9 mmoles, 1,0 equiv.), 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (4,39 g, 21,9 mmoles-, 1,0 equiv.), acetato de paladio (II) (0,50 g, 2,2 mmoles, 0,1 equiv.) y rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, V -bi-naftaleno (1,39 g, 2,2 mmoles, 0,1 equiv.) en tolueno (150 mi) con carbonato de cesio (9,39 g, 28,5 mmoles, 1,3 equiv.) y después se calienta a 80 °C. Pasadas 6 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/ metanol, de este modo se obtienen 5,40 g (67%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 370, 1 [M+H]+. Paso 2: 2-cloro-6- (piperidin-4-ilamino) -isonicotinato de metilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la síntesis de la (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B16 / paso 2) a partir del 2- ( l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -6-cloroisonicotinato de metilo por eliminación del grupo BOC con HC1 4 M en dioxano y etanol a t.amb. EM (ISP) = 270,1 [M+H]+. Compuesto intermedio B18 [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -acetonitrilo Paso 1: 4- ( 5-benciloxi-piridin-2-ilamino) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo Se trata a t.amb. una suspensión agitada de 5 benciloxi-2-cloro-piridina (12,4 g, 56,4 mmoles, 1,0 equiv. ; obte-nida del modo descrito en O 9728 128 Al (Zeneca Ltd., GB) ) , 4-amino-piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (11,31 g, 56,4 mmoles, 1,0 equiv.), acetato de paladio (II) (0,51 g, 2,3 mmoles, 0,04 equiv.) y rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (1,44 g, 2,3 mmoles, 0,04 equiv.) en tolueno (250 mi) con KO-ter-Bu (6,71 g, 67,7 mmoles, 1,2 equiv.) y después se calienta a 70 °C. Pasadas 7 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado, se filtra a través de Di-calite y se extrae dos veces con tolueno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 18,73 g (87%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 384,1 [M+H]+. Paso 2: 4- (5-hidroxi-piridin-2-ilamino) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- ( 5-benciloxi-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (18,2 g, 47,5 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (200 mi) se le añade en atmósfera de argón Pd al 10% sobre carbón activo (2,53 g, 2,38 mmoles, 0,05 equiv.). Se conecta el matraz al vacío, después se ventila con hidrógeno gas y a continuación se hidrogena la mezcla reaccionante bien agitada a t.amb. y una presión de H2 de 1 bar durante 3 h. Después de la filtración con Dicalite se concentra la mezcla reaccionante en bruto por evaporación a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de dicloro-metano/metanol, de este modo se obtienen 10,50 g (75%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. E (ISP) = 294,2 [M+H]+. Paso 3: 4- ( 5-ter-butoxicarboniloxi~piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una suspensión agitada mecánicamente de 4- (5-hidroxi-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (9,86 g, 33,6 mmoles, 1,0 equiv. ) y bicarbonato sódico (28, 52 g, 33,6 mmoles, 1,0 equiv.) en una mezcla de agua y dioxano (1:1) (500 mi) se le añade a t.amb. el dicarbonato de di-ter-butilo (37,43 g, 168 mmoles, 5,0 equiv.) en varias porciones pequeñas y se agita la mezcla durante 24 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante heterogénea sobre agua fría, se acidifica con cuidado con HC1 del 25% para ajusfar el pH aprox. a 3 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por eva-poración a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice - elu-yendo con un gradiente de dielorómetaño/metanol, de este modo se obtienen 13,64 g (100%) del compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM. (ISP) = 394,2 [M+H]+. Paso 4: 4- [ter-butoxicarbonil- (5-ter-butoxicarbonil-oxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo A una suspensión bien agitada de 4- (5-ter-butoxicarboniloxi-piridin-2-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (9,58 g, 24,3 mmoles, 1,0 equiv. ) y N,N-dimetil-piridin-4-il-amina (1,52 g, 12,2 mmoles, 0,5 equiv.) en acetoni-trilo (200 mi) se le añade a t.amb. el dicarbonato de di-ter-butilo (23,86 g, 107 mmoles, 4,4 equiv.) en varias porciones pequeñas y se continúa la agitación durante 44 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre agua fria y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 6,17 g (51%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. EM (ISP) = 494,3 [M+H]+. Paso 5: 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-hidroxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución del 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-ter- butoxicarboniloxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (6,75 g, 13,7 mmoles, ?,? equiv. ) en una mezcla de THF/metanol (1:1) (100 mi) se le añade por goteo a 3 °C una solución de LiOH 1 M (34,2 mi, 34,5 mmoles, 2,5 equiv.) y una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a t.amb. Pasadas 18 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua fría y se extrae tres veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 4,31 g (80%) del compuesto del título en forma de espuma anaranjada. EM (ISP) = = 394,1 [M+H]+. Paso 6: 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-cianometoxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 4- [ter-butoxicarbonil- (5-hidroxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,79 g, 2,0 y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol; se obtienen 0,93 g (100%) mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (20 mi) se le añade carbonato potásico (0,84 g, 6,0 mmoles, 3,0 equiv.) y después bromoacetonitrilo (0,21 mi, 0,37 g, 3,0 rimóles , 1,5 equiv.) . Después de agitar a t . amb . durante 16 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgS04, se filtran del compuesto del titulo en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISP) = 433,3 [M+H]+. Paso 7: [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -acetonitrilo A una solución agitada del 4-[ter-butoxicarbonil- ( 5-cianometoxi-piridin-2-il ) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,90 g, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorometano (15. mi) se le añade por goteo ácido trifluoracéti co del 90 % (1,69 mi, 2,37 g, 19 mmoles, 9,0 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 16 h . Se vierte sobre agua-hielo y se ajusta el pH a 9-10 por adición de una solución sat. de carbonato potásico. Se extrae la solución tres veces con una mezcla de diclorometano/isopropanol (4:1) . Se reúnen las fases orgánicas y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0,15 g (30%) del compuesto del titulo en forma de aceite amarillo. EM (ISP) = 233,0 [M+H]+.
Compuesto intermedio B19 rac-3- [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -propa-no-1, 2-diol Paso 1: rac-4- {ter-butoxicarbonil- [5- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -piridin-2-il] -amino } -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo una solución agitada de 4- [ter-butoxicarbonil-hidroxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (compuesto intermedio B18 / paso 5) (0,79 g, 2,0 inmoles, 1,0 equiv.) en DMF (20 mi) se le añade el carbonato potásico (0,62 g, 4,4 mmoles, 2,2 equiv. ) , y después el rac-tolueno-4-sulfonato de 2 , 2-dimetil- [ 1 , 3] dioxolan-4-ilmetilo (0,65 g, 2,2 mmoles, 1,1 .equiv.; producto comercial). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 16 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae dos veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 0,99 g (97%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. E (ISP) = 508,3 [M+H]+. Paso 2: rac-3- [ 6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il-oxi] -propano-1, 2-diol Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para la (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B16 / paso 2) a partir del rac-4-{ter-butoxicarbonil- [5- (2, 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -piridin-2-il] -amino } -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo por eliminación tanto del grupo BOC, como del grupo isopropilideno con HC1 4 M en dioxano y etanol a t.amb. y posterior cromatografía de intercambio iónico en columna de Q-Sepharose Fast Flow. EM (ISP) = 268,2 [M+H]+. Compuesto intermedio B20 3- [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -propan-l-ol HO- o Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para el rac-4- { ter-butoxicarbonil-[5- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -piridin-2-il] -amino } -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (compuesto intermedio B19 / paso 1) a partir del 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-hidroxi-piridin-2-il ) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (compuesto intermedio B18 / paso 5) por reacción a t.amb. con rac-2- (3-bromopropox ) ~tetrahidro-2H-pirano (producto comercial) y carbonato potásico en DMF, y posterior eliminación de los grupos BOC y THP con HC1 4 M en dioxano y etanol a 70 °C de modo similar a la síntesis de la (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B16 / paso 2). EM (ISP) = 252,1 [M+H]+. Compuesto intermedio B21 metanosulfonato de 6- (piperidin-4-ilamino) -piridin- 3-ilo Paso 1: 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-metanosulfoniloxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada del 4- [ter-butoxicarbonil- (5-hidroxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0,60 g, 1,5 mmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio B18 / paso 5) y carbonato potásico (0,64 g, 4,6 mmoles, 3,1 equiv.) en DMF (15 mi) se le añade lentamente el cloruro de metanosulfonilo (0,18 mi, 0,27 g, 2,3 mmoles, 1,5 equiv.) . Después de agitar a t.amb. durante 20 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae dos veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 0,39 g (55%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ISP) = 472,2 [ +H]+. Paso 2: metanosulfonato de 6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-ilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la ( 5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B16 / paso 2) a partir del 4- [ter-butoxicarbonil- ( 5-metanosulfoniloxi-pi-ridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de ter-butilo por eliminación del grupo BOC con HC1 4 M en dioxano y etanol a 70 °C. EM (ISP) = 272,1 [M+H]+. Ejemplo 220 [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il ) -amina A una solución de la ( 5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (0,12 g, 0,5 inmoles, 1,0 equiv. ; compuesto intermedio B16) y 3 , 5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (0,11 g, 0,5 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio E5) en etanol (5 mi) se le añade en atmósfera de Ar la N-etil-diisopropilamina (0,19 mi, 0,15 g, 1,2 mmoles, 2,3 equiv.) y ácido acético glacial (0,05 mi, 0,06 g, 1,0 mmoles, 2,0 equiv.) y se calienta la mezcla a 50 °C durante 2 h. Se enfria a 35 °C, se le añade el cianoborhidruro sódico (0,16 g, 2,5 inmoles, 5,1 equiv.) y se calienta de nuevo la mezcla reaccionante a 50 °C durante 1,5 h. Se vierte sobre hielo triturado, se ajusta el pH de la fase acuosa a ~10 por adición de una solución sat. de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgS0 , se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, obteniéndose 0,16 g (71%) del compuesto del título en forma de espuma incolora. EM (ISP) = 452, 1 [M+H] + . Ejemplos de 221 a 231 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 220 se obtienen otros derivados de piridina a partir de la (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B16) , 2-cloro-6- (piperidin-4-il-amino) -isonicotinato de metilo (compuesto intermedio B17) , [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -acetonitrilo (compuesto intermedio B18), rac-3- [6- (piperidin-4-ilamino) -piri-din-3-iloxi] -propano-l,2-diol (compuesto intermedio B19) , 3- [6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -propan-l-ol (compuesto intermedio B20) y metanosulfonato de 6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-ilo (compuesto intermedio B21) y los correspondientes compuestos intermedios benzaldehidos que se indican en la tabla 6. Se recogen los resultados en la tabla 6 que abarca del ejemplo 221 al ejemplo 231. Tabla 6 ISP n° PM Nombre del compuesto Materiales de partida [M+H]+ hallado [ 1 -(4-cloro-3 ,5-dietoxi- (5-metanosulfoml-pmdin-2-il)-piperidin- bencil)-piperidin-4-il]-(5- 4-il-amina (compuesto intermedio B16) y [M+H]+ 221 468,02 metanosulfonil-piridin-2-il)- 4-cloro-3 ,5-dietoxi-benzaldebido 468,1 amina (compues-to intermedio E6) [l-(2,6-dietoxi-4'-fluor- (5-metanosulfonü-piridin-2-il)-piperidin- bifenil-4-ilmetil)-piperi-din- 4-il-amina (compuesto intermedio B16) y [M+H]+ 222 527,66 4-il]-(5-metanosulfo-nil- 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4- 528,2 pmdm-2-il)-amina carbaldehído (compuesto intermedio E22) 2-cloro-6-[l-(3,5-dietoxi-4- 2-cloro-6-(piperidm-4-ilamino)- fluor-bencil)-piperidin-4- isonicotinato de metilo (compuesto [M+H]+ 223 465,95 üammo]-isonicotinato de intermedio B17) y 3,5-dietoxi-4-fluor- 466,2 metilo benzaldehído (compuesto intennedio E5) 2-cloro-6-[ 1 -(4-cloro-3 ,5- 2-cloro-6-(piperidm-4-ilamino)- dietoxi-bencil)-piperidin-4- isonicotinato de metilo (compuesto [M+H]+ 224 482,41 ilaminoj-isonicotinato de intermedio B17) y 4-cloro-3,5-dietoxi- 482,2 metilo benzaldebido (compuesto intermedio E6) 2-cloro-6-(piperidm-4-üamino)- 2-cloro-6-[l-(2,6-dietoxi-4'- isonicotinato de metilo (compuesto fluor-bifenil-4-ilme-til)- [M+H]+ 542,05 intermedio B17) y 2,6-dietoxi-4'-fluor- piperidm-4-üamino]- 542,2 bifenil-4-carbal-dehído (compuesto isonicotinato de metilo intermedio E22) {6-[l-(2,6-dietoxi-4'-fluor- [6-(piperidm-4-ilanimo)-piridin-3-iloxi]- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4- acetonitrilo (compuesto intermedio B18) [M+H]+ 504,60 ilamino]-piridin-3 -iloxi} - y 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4- 505,3 acetoni-trilo carbaldehído (compuesto intermedio E22) rac-3-{6-[l-(4-cloro-3,5- rac-3-[6-(piperidm-4-ilaniino)-piridin-3- dietoxi-bencil)-piperidin-4- iloxi]-propano-l,2-diol (compuesto [M+H]+ 480,00 ilamirio]-piridin-3 -il-oxi} - intermedio B19) y 4-cloro-3,5-dietoxi- 480,1 propano-l,2-diol benzaldehído (compuesto intermedio E6) rac-3-[6-(piperidm-4-ilammo)-piridin-3- rac-3- {6-[l-(2,6-dietoxi-4 '- iloxi]-propano-l,2-diol (compuesto fluor-bifenil-4-ilme-til)- [M+H]+ 539,64 intermedio B19) y 2,6-dietoxi-4'-fluor- piperidm-4-ilamiiio]-piridiri- 540,3 bifenil-4-carbaldehído (compuesto inter3-iloxi} -propano- 1 ,2-diol medio E22) 3-[6-(piperidm-4-ilamino)-piri-din-3- 3-{6-[l-(2,6-dietoxi-4'-fluor- iloxi]-propan-l-ol (compuesto intermedio bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4- [M+H]+ 523,65 B20) y 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4- üamino]-pi-ridin-3-iloxi}- 524,2 carbal-dehído (compuesto intermedio propan-l-ol E22) V 211 Ejemplo 232 ácido 2-cloro-6- [1- (4-cloro~3, 5-dietoxi-bencil) -piperi-din-4-ilamino] -isonicotinico A una solución agitada del 2-cloro-6- [1- ( 4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo (0,17 g, 0,35 mmoles , 1,0 equiv. ; ejemplo 224) en THF/metanol (2:1) (15 mi) se le añade por goteo una solución 1 M de LiOH (0,87 mi, 0,87 mmoles, 2,5 equiv.). Después de 16 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se ajusta el pH de la fase acuosa a 3-4 con HC1 diluido y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano . Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgS0 , se filtran y se concentran por evaporación a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 0,12 g (73%) del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro. EM (ISP) = 468,3 [M+H]+. Ejemplo 233 ácido 2-cloro-6- [1- (2, 6~dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-il-metil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinico Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para el ácido 2-cloro-6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinico (ejem-plo 232) a partir del 2-cloro-6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo (ejemplo 225); el producto se obtiene en forma de sólido incoloro. EM (ISN) = 526,1 [M-H]". Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula I 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350, 0 mg capa de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita. Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula I 25,0 mg Lactosa 150,0 mg almidón de maíz 20,0 mg Talco 5, 0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula I 3,0 mg polietilenglicol 400 150,0 mg fenol 4,7 mg carbonato sódico, cantidad suficiente para final = 5 agua para soluciones inyectables, hasta 1,0 mi Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas 'de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula I 5, 0 mg cera amarilla 8, 0 mg aceite de soj a ' hidrogenado 8,0 mg aceites vegetales parcialmente 34,0 mg hidrogenados aceite de soja 110,0 mg peso del contenido de la cápsula 165,0 mg cápsula de gelatina Gelatina 75,0 mg glicerina 85 % 32,0 mg Karion 83 8, 0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0,4 mg óxido de hierro amarillo 1,1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales. Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg lactosa, polvo fino 1015,0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg carboximetil-celulosa sódica - 14,0 mg polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg estearato magnésico 10,0 mg aditivos saborizantes 1,0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos caracterizados porgue tienen la fórmula en la que A es -O- o -NH-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y bencilo; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi C1-7) -alcoxi Ci_7, -O-cicloalquilo C3_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi Ci_7, -C(0)OR6, en el que R6 es alquilo Cx_7, amino, pirrolilo, fenilo sin sustituir o fenilo susti-tuido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo 0?_7, halógeno y alcoxi Ci_7; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi C -? , (alcoxi Ci- ) -alcoxi Ci-7 y -O-bencilo; o R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 son, juntos, -0-C (CH3) 2-CH=CH-; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci_7; G se elige entre los grupos G4 G5 G6 en los que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo Ci_7; R9 se' elige entre el grupo' formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo C]_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (O) 2-R28, en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2- ; R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -C00R29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Ci_7, hidroxialcoxi Ci_7, ciano-alcoxi Ci-7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, hidro-xi-alquilo Ci_7, (alcoxi Cx--?) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_ 7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n_NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci-7, -S(0)2-R33, en el que R33 es alquilo Ci_7, -O-S (O) 2-R34, en el que R34 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoílo y alcanoilo Ci-7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo CX-7, ciano, carbamoílo, -COOR35, en el que R35 es hidrógeno o alquilo Ci_7, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo' Ci_7; R16 y R18 son hidrógeno; R17 es carbamoílo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno o alquilo Ci_7; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y halógeno; R21, R22 y R23 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R24 es hidrógeno o alquilo Ci_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es 0. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alquenilo C2-7 y halógeno-al'quilo Ci_7. 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 se elige entre el grupo formado por etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoretilo, butilo e isobutilo. 6. Compuestos de _a fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C]_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alcoxi Ci_7, -C(0)0R6, en el que R6 es alquilo Ci_7, amino y pirrolilo . 7'. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7 y halógeno. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es halógeno. 9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_7 y (alcoxi Ci_7) -alcoxi Ci_7. 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R5 es hidrógeno . 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es y en la que R7 y R11 son hidrógeno; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (O) -R25, en el que R25 es alquilo Ca_7; y · R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2)m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin susti-tuir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2-R28, en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2- . 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R7, R8, R10 y R11 son hidrógeno; y R9 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci_7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo . Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo C]_7; y -NH-S (0) 2- 28 en el que R28 es alquilo Ci_7. 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es y en la que R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7/ halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo C]_7, hidroxi-alcoxi Ci_7, ciano-alcoxi Ci-7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo Ci-7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci-7, - (CH2) n-NH-C (0) -R31, en el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7, -S(0)2-R33f en el que R33 es alquilo Ci_7, -0-S (0) 2-R34 en el que R34 es alquilo C^ y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci_7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci-7) -alquilo Ci-7, ciano, carbamoilo, -COOR35, en el que R35 es hidrógeno o alquilo Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo ¾_7; y R15 se elige -entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo ¾_7. 14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 o 13, caracterizados porque R12, R14 y R15 son hidrógeno; y R13 se elige entre el grupo formado por alquilo QL-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo C1-7, -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, hidroxi-alquilo Ci_7, (alcoxi C1-7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo C1-7, - (CH2)n-NH- C (0) -R , en el que n es el número 1 ó 2 y R es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo ele-gido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci_7. 15 . Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 , caracterizados porque G es y en la que R16 y R18 son hidrógeno ; y R17 es carbamoilo o -C00R32, en el que R32 es hidrógeno o alquilo Ci_7 . 16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 , caracterizados porque G es R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi C1-7) -alquilo Ci_7 y halógeno; y R21, R22 y R23 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno. 17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque G es y en la que R24 es hidrógeno o alquilo C]_7. 18. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula en la que A es -O- o -NH-; ' R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C]_7 y halógeno; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C2-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y bencilo; ' R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci~7, hidroxi, alcoxi Ci_7 , alqueniloxi C2-7, hidroxi-alcoxí Ci_7, (alcoxi Ci_ ) -alcoxi Ci_7, -O-cicloalquilo C3_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi Ci~7, C (0) OR6, en el que R6 es alquilo Ci_7, amino y pirrolilo; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-7, amino, nitro, hidroxi-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alcoxi Ci_7 y -0-bencilo; o R3 y R4 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 son, juntos, -0-C (CH3) 2-CH=CH- ; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi Ci-7; G se elige entre los grupos G4 G5 G6 en los que R7 y R11 son hidrógeno ; R8 y R10 con independencia entre si son hidrógeno o -NH-C (0) -R25, en el que R25 es alquilo Ci_7; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, ciano, -C(0)OR26, en el que R26 es hidrógeno o alquilo Ci~7, - (CH2) m-S (0) 2-NH-R27, en el que m es el número 0 ó 1 y R27 se elige entre alquilo Ci_7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por alquilo Ci_7; y -NH-S (0) 2- 28, en el que R28 es alquilo Ci_7; o R8 y R9 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R8 y R9 son, juntos, -CH2-S (0) 2-CH2- ; R12 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno y amino; R13 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C-?-? , halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, ciano, nitro, fenilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, -COOR29, en el que R29 es hidrógeno o alquilo Cx-? , -CONHR30, en el que R30 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo · Ci_7, cicloalquilo C3_7, hidroxi-alquilo Ci_7, (alcoxi Ci-7) -alquilo Ci_7, halógeno-alquilo Ci_7, carboxi-alquilo Ci_7, - (CH2) n-NH-C (0) -R31, en .el que n es el número 1 ó 2 y R31 es alquilo Ci_7 y -CO-heterociclilo, el heterociclilo es un anillo elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, el anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, carboxi, carbamoilo y alcanoilo Ci_7; R14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7, ciano, carbamoilo, halógeno y halógeno-alquilo Ci_7; R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno y halógeno-alquilo Ci-7; R16 y R18 son hidrógeno; R17 es carbamoilo o -COOR32, en el que R32 es hidrógeno o al-quilo Ci-7; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7 y halógeno; R21, R22 y R23 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; R24 es hidrógeno o alquilo Ci_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 19. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por: 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -benzonitrilo, 4- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] benzonitrilo, N-{ 3- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil}-acetamida, N-{ 3- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -acetamida, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-etil-fenil) -amina, C-{ 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -N-metil-metanosulfonamida, (2, 2-dioxo-2, 3~dihidro-lH-2X6-benzo [c] iofen-5-il) [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ácido 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-ilamino] -benzoico, 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- ( 5-metil-isoxazol-3-il) -bencenosulfonamida, N-{ 4- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -fenil } -metanosulfonamida, [5- (lH-benzoimidazol-2-il) -piridin-2-il] - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 6-fluor-quinolin-2-il) -amina, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil~piridin-2-il) -amina, ( 6-cloro-piridin-2-il) - [1- ( 3-etoxi~4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinato de etilo, 6- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -nicotinato de metilo, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (5-nitro-piridin-2-il) -amina, (5-bromo-piridin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -pipe-ridin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-metil-5-nitropiridin-2-il) -amina, N6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-nitxopiridina-2, 6-diamina, 2-cloro-6- [1- (3-etoxi- -metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -isonicotinato de metilo, 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metil-5-fenil-nicotinonitrilo, 2-cloro-6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -5-fluor-nicotinonitrilo, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - guinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metil- [1, 6] -naftiridin-2-il) -amina, { 2-cloro-6- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -piridin-4-il}-metanol, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinato de metilo, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-metil-5-nitro-piridin-2-il) -amina, N6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -3-nitro-piridina-2 , 6-diamina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (6-cloro-4-metoximetil-piridin-2-il) -amina, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] 6-metil-nicotinonitrilo, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 6-fluor-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metil- [1, 6] -naftiridin-2-il) -amina, 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinonitrilo, 6- [1- ( 3-etoxi-4~fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinonitrilo, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotino-nitrilo, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicoti-nonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinoni-trilo, 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicoti-nonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinonitrilo, 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- ( 3-etoxi-4-fluor-bencil ) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] nicotinamida, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3-etoxi~4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin- 4-ilamino] -nicotinamida, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- ( 3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- ( 3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin 4-ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin 4-ilamino] -nicotinico, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (1H-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] - (5- trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-metoxí-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (5 trifluor-metil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluor'-metil-piridin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetil-piridin-2-il) -amina, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] 4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinato de metilo, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, { 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -bencil] -piperidin-4 il } -quino-lin-2-il-amina, [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, f 1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, f1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2 il-amina, 3-isopropoxi-5- [4- (quinolin-2-ilamino) -piperidin-1 ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, 3-isopropoxi-5- [4- (4-metil-quinolin-2-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (4 metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, (4-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-cloro-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 cloro-quinolin-2-il ) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4 cloro-quinolin-2-il) -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, 4- [4- (8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) -{1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, ( 8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, ( 8-cloro-quinolin-2-il) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 8-cloro-quinolin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2, 6-dietoxi-benzoato de etilo, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (8-cloro-quinolin-2-il) -amina, (8-cloro-quinolin-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 3-etoxi- -fluor-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, isoquinolin-l-il- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4~metoxi~bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3'-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilJ -isoquinolin-l-il-amina, 3-isopropoxi-5- [4- (isoquinolin-l-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - isoquinolin-l-il-amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-isoquinolin-l-il) -amina, 4- [4- (3-cloro-isoquinolin-l-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 4-difluormetoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 3-etoxi-4-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-isoquinolin-l-il) -amina,
  1. [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3-cloro-iso-quinolin-l-il) -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil 2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-il] -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (3 cloro-isoquinolin-l-il) -amina, 5- [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi~bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5-{ 1- [3- (2-fluor-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino}-pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4- . ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- ( 8-etoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1*- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (4~amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 5- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] ¦ isonicotinonitrilo, 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] ¦ isonicotinonitrilo, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] ¦ isonicotinamida, 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo, 2- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinonitrilo, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinamida, 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-tri-fluormetil-nicotinamida, 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida, 6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -4-trifluormetil-nicotinamida, ácido 6- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico, ácido 6- [1- (3~etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico, ácido 6- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4 ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico, ácido 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin -ilamino] -4-trifluormetil-nicotínico, amida del ácido 5- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxílico, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-hidroxi-etil ) -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N-ciclobutil-nicotinamida, ácido ( { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -amino) -acético, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-metoxi-etil) -nicotinamida, { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } -morfolin-4-il-metanona, { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -metanona, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -N- (2, 2, 2-trifluor-etil) -nicotinamida, N- (2-acetilamino-etil) -6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, amida del ácido l-{ 6- [1- (4-cloro~3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pi-ridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxilico, 1- (4-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperazin-l-il) -etanona, ácido l-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil } -piperidina-4-carboxilico, y las farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por: (3-cloro-isoquinolin-l-il) - [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, 5- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il-amino] -pirazina-2-carboxilato de metilo, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina, [1- (4-cloro~3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina, [1- (2, 6-dietoxi-4 ' -fluor-bifeni1-4-ilmetil) -piperidin-4-il] - (5-metanosulfonil-piridin-2-il) -amina,
  2. 2-cloro-6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluor-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, 2-cloro-6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, 2-cloro-6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperi-din-4-ilamino] -isonicotinato de metilo, {6- [1- (2, 6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-
  3. 3-iloxi } -acetonitrilo, 3-{ 6- [1- (
  4. 4-cloro-3,
  5. 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi}-propano-l, 2-diol, 3-{
  6. 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propano-1, 2-diol, 3-{ 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propan-l-ol, 3-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-iloxi } -propan-l-ol, metanosulfonato de 6- [1- (2, 6-dietoxi-4' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-ilo, ácido 2-cloro-6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinico, ácido 2-cloro-6- [1- (2, 6~dietoxi- ' -fluor-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -isonicotinico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por : 4- [1- (4~cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzonitrilo, 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinamida, ácido 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinico, ácido 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -nicotinico, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -quinolin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -isoquinolin-l-il-amina, ácido ( { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridina-3-carbonil}-amino) -acético, { 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il } -morfolin-4-il-metanona, ácido 1-{ 6- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -piridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxilico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. Un proceso para la obtención de los compuestos de conformidad con l s reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G-X II en la que G tiene el significado definido en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en la que A y R1 a R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, como alternativa, b) hacer reaccionar compuesto de la fórmula general en la que G tiene el significado definido en la reivindicación 1, con un aldehido de la fórmula en la que A y R1 a R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se obtienen mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 22. 24. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de ' conformidad con las reivindicaciones 1 a 21 asi como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 25. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 24, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de la SST del subtipo 5. 26. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque son para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas. 27. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque son para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de la SST del subtipo 5. 28. El uso de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de receptores de la SST del subtipo 5. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28 para el. tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular de la diabetes mellitus del tipo II, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares , la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunitarias , por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias . 30. El uso de conformidad con la reivindicación 28 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular de la diabetes mellitus del tipo II, los trastornos de glucosa en ayunas y los trastornos en la tolerancia de la glucosa.
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