MX2007014589A

MX2007014589A - Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.

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Publication number: MX2007014589A
Application number: MX2007014589A
Authority: MX
Inventors: Cara Williams; Suzana Marusic; Kevin Pong; John C Mckew; Katherine L Lee; Lihren Chen; Richard Vargas; James D Clark; Valerie Clerin
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2008-01-21
Also published as: EP1891006B1; RU2007140910A; US20070004719A1; CN102040550A; HK1152710A1; UA91053C2; CA2607857A1; GT200600228A; IL186912A0; KR20080021618A; NO20075627L; US7557135B2; KR101353982B1; MY144672A; AU2006251946A1; NI200700287A; PT1891006E; EP2248801A1; ATE489364T1; JP2008542303A

Abstract

La invencion provee inhibidores quimicos de la actividad de diversas enzimas fosfolipasa, particularmente de las enzimas fosfolipasa A2 citosolica (cPLA2), mas particularmente incluyendo inhibidores de las enzimas fosfolipasa A2 alfa citosolica (cPLA2(). En algunas modalidades, los inhibidores poseen la formula I: (ver formula I) donde las variables constituyentes son como se han definido aqui.

Description

INHIBIDORES DE LA FOSFOLIPASA A2 CITOSOLICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores químicos para la actividad de varias enzimas fosfolipasa, particularmente enzimas fosfolipasa A2 citosólica (cPLA2) , más particularmente incluyendo a los inhibidores de las enzimas fosfolipasa A2 alfa citosólica (cPLA2a) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los leucotrienos y prostaglandinas son mediadores importajntes de la inflamación, cada uno de los cuales contribuye al desarrollo de una respuesta inflamatoria de una diferente forma. Los leucotrienos reclutan sélulas inflamatorias tales somo neutrófilos hasia el sitio inflamado, promueven la extravasasión de estas células y estimulan la liberación de superóxido y proteasas los cuales dañan al tejido. Los leucotrienos también juegan un papel patofisiológico sobre la hipersensibilidad experimentada por asmáticos [véase, por ejemplo, B. Samuelson y otros, Science, 237:117(1-76 (1987)]. Las prostaglandinas promueven la inflamación aumentando el flujo sanguíneo y por lo tanto la infiltrfación de los leucositos hacia los sitios inflamados. Las prostaglandinas también potencian la respuesta al dolor inducida por estímulos. Las prostaglandinas y los leucotrienos son inestables y no se almasenan en las sélulas, sin embargo I REF. : 187222 estos son sintetizados [W. L. Smith, Bioshem. J. , 259:315-324 (1989)] a partir del ásido araquidóniso en respuesta al estímulo. Las prostaglandinas son produsidas a partir del ásido c.raquidóniso por assión de las enzimas COX-1 y COX-2.

El ásido araquidóniso también es el sustrato para las diferentes rutas enzimátisas que sondusen a la produssión de leucotrienos . El ácido araquidónico, el cual es alimentado hasia estas dos distintas rutas inflamatorias, es liberada a partir de la posisión sn-2 de los fosfolípidos de membrana por assión de las enzimas fosfolipasa A2 (de aquí en adelante PLA2) . La reassión satalizada por PLA2 se sree que representa la etapa limitante de velosidad en el proseso de la biosíntesis son lípido mediador, que insluye pero no se limita a la produssión de prostaglandinas inflamatorias y de leusotrienos inflamatorios. Cuando el sustrato fosfolípido de PLA2 es de la slase de fosfatidil solina ya sea son un enlase i en la| posisión sn-1, el lisofosfolípido produsido es el presursor inmediato del fastor astivador de plaqueta (de aquí en acelante llamado PAF) , otro mediador potente de la inflamasión [S.I. Wasserman, Hospital Prastise, 15:49-58 (1988 La mayoría de las terapias anti-inflamatorias han sido enfosadas en prevenir la produssión ya sea de prostaglandinas o leusotrienos a partir de estas distintas rutas, pero no en todas ellas. Por ejemplo, ibuprofeno, aspirina, y la indometasina son todos NSAID los cuales inhiben la producsión de prostaglandinas por inhibición de C0X-1/CDX-2, pero no tienen efecto directo sobre la producsión inflamatoria de leusotrienos a partir del ásido araquidóniso en las otras rutas. De manera inversa, el zileuton inhibe solamente la ruta de sonversión del ásido araquidóniso en leusotrienos, sin afestar directamente la producción de prostaglandinas. Ninguno de estos agentes anti-inflamatorios ampliamente utilizados afecta la produssión de PAF. Consesuentemente, se ha sugerido que la inhibisión diresta de la astividad de PLA2 es un mesanismo útil para un agente terapéutiso, es decir, que interfiere con la respuesta inflamatoria. [Véase, por ejemplo, J. Chang y otros, Biochem.

Pharmacol., 36:2429-2436 (1987)]. j Una familia de enzimas PLA2 carasterizada por la ! presencia de una señal de sesresión sesuensiada y finalmente sesretada desde la sélula ha sido sesuensiada y definida de manera estrustural. Estas PLA2 sesretadas tienen aproximadamente 14 kD de peso molesular y sontienen siete enlaces de disulfuro los suales son necesarios para la actividad. Estas PLA2 se ensuentran en grandes santidades en el pánsreas de mamífero, veneno de abeja, y diversos venenos de serpiente. [Véase, por ejemplo, referensias 13-15 en Chang y otros, sitadas anteriormente; y E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987).] Sin embargo, se sree que la enzima pansreátisa sirve somo una funsión digestiva y, somo tal, no debería ser importante en la produssión de los mediadores inflamatorios suya produssión debe ser fuertemente regulada. La estrustura primaria de la primera PLA2 no pansreátisas humana ha sido determinada. Esta PLA2 no pansreátisa se ensuentra en plaquetas, líquido sinovial, y bazo y también es una enzima sesretada. Esta enzima es un miembro de la familia antes mensionada. [Véase, J. J. Seilha er y otros, J. Biol. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Krairer y otros, J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); y A. Kando y otros, Bioshem. Biophys. Res. Comm., 163:42-48 (1989)]. Sin embargo, es dudoso que esta enzima sea importante en la síntesis de prostaglandinas, leusotrienos y PAF, debido a que la PLA2 no pansreátisa es una proteína extraselular la sual debe ser difísil de regular, y las siguientes enzimas en las rutas biosintétisas para estos compuestos son proteínas intracelulares. Además, existe evidencia que indica que PLA2 está regulada por efecto de la proteína cinasa C y proteínas G [R. Burch y J. Axelrod, Pros. Natl. Asad. Ssi. U.S.A., 84:6374-6378 (1989)] las suales son proteínas citosólicas gue deben astuar sobre las proteínas intraseilulares . Sería imposible para la PLA2 no pansreátisa funsio r en el sitosol, debido al alto potensial de redussión que pudiese redusir los enlases disulfuro e inastivar a la enzima. Se ha identifisado un PLA2 de murino en la línea selular de masrófago de murino, designada somo RAW 264.7. Una astividad espesífisa de 2 µmoles/min/mg, resistente a sondisiones redustoras, se informó somo asosiada son la molésula de aproximadamente 60 kD. Sin embargo, esta proteína no ha sido purificada para homogeneidad. [Véase, C. C. Leslie y otros, Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492 (1988)]. Las referensias antes sitadas se insorporan somo referensia aquí para la informasión perteneciendo a la función de las enzimas fosfolipasa, partisularmente PLA2. También se ha identificado y se clonado una fosfolipasa A2 alfa citosólisa (de aquí en adelante "sPLA2a"). Véase, las Patentes de EUA Números 5,322,776 y 5,354,677, las suales son incorporadas aquí como referencia tal somo se establese antes. La enzima de estas patentes es una enzima PLA intraselular, purifisada a partir de su fuente natural o de otra forma produsida de una manera purifisada, la sual funsiona intraselularmente para produsir ásido araquidónico en respuesta a los estímulos inflamatorios. Los metabolitos bioactivos del ácido araquidónico, los eicosanoides, son resonosidos somo moduladores importantes de la señalizasión de plaqueta. Los inhibidores de la ruta eisosanoide (por ejemplo, aspirina) reduse la formasión de tromboxano A2 (TXA2) , un agonista de plaqueta potente y lábil, resultando en la depresión de la funsión de la plaqueta, la formasión del trombo, y son benefisio slíniso probado en suanto la redussión de la morbilidad mortalidad. Las plaquetas juegan un papel sentral en diversos prosesos biológisos, insluyendo trombosis. [Véase S. P. Jaskson y S. M. Sshoenwaelder, Nature Reviews, Drug Dissovery Vol. 2, 1-15, Ostober 2003; D.L. Bhatt y E.J. Topol, Nature Reviews, Drug Dissovery Vol. 2, 15-28, January 2003]. Por consiguiente, recientemente se han realizado esfuerzos para carasterizar los reseptores de plaqueta y las rutas de señalizasión. Además, se ha desarrollado un número de modelos de roedor para sapasitar el estudio de las terapias potensiales en la trombosis. [Véase B. Nieswandt y otros, J. Thrombosis y Haemostasis, 3: 1725-1736 (2005). Los inhibidores de la fosfolipasa A2 sitosólisa de declaran en la Patente de EUA No. 6,797,708, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Ahora que se han identificado varias enzimas fosfolipasa, es deseable identificar inhibidores químisos de la acsión de enzimas fosfolipasa específica, cuyos inhibic.ores puedan ser utilizados para tratar condiciones inflamatorias, particularmente donde la inhibisión de la producsión de prostaglandinas, leucotrienos y PAF son resultados deseados. Aun existe una nesesidad en la tésnisa de la identificación de tales agentes anti-inflamatorios para el uso terapéutico en una diversidad de estados de enfermedad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la invención provee somp en donde : ni es 1 ó 2; n2 es 1 ó 2; n3 es 1 ó 2; n5 es 0, 1 ó 2; X2 es un enlase, O, -CH2- o S02; sada R5 es independientemente H o alquilo de C?_3; R6 es H o alquilo de C?_6; R se selessiona del grupo que sonsiste de OH, bensilbxi, CH3, CF3, OCF3, alsoxi de C?-3, halógeno, COH, CO (alquilo de C?_3) , CO(0 alquilo de C?_3) , quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, -CH2-Q, y fenilo opsionalmente sustituido son desde uno hasta tres grupos R3c independientemente selessionados ; R8 se selessiona del grupo que sonsiste de H, OH, N02, CFL OCF3, alsoxi de Cx-3, halógeno, CO (alquilo de C?_3) , CO(0-alquilo de C?_3) , quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3,5-dimetilLsoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, -CH2-Q, y fenilo sustituido por desde uno hasta tres grupos R30 independientemente selessionados ; Q es OH, dialquilamino, R20 se selessiona del grupo que sonsiste de H, alquilo de Cx-3 y CO (alquilo de C?_3) ; y R3o se selessiona del grupo que sonsiste de dialquifLamino, CN y OCF3; son la sondisión que: a) suando sada R5 es H, R6 es H, n5 es 0, y R8 es H, entonsejs R7 no puede ser sloro; b) suando sada R5 es H, R6 es H, n5 es 0, X2 es O o -CH2-, Re es H, entonses R7 no puede ser CH3; s) suando sada R5 es H, y R? es H, entonses R7 y R8 no puedan ser ambos flúor; d) suando sada R5 es H, R6 es H, y X2 es 0, entonses R7 y R8 no pueden ser ambos sloro; tratar la inflamación causada o potenciada por prostaglandinas, leucotrienos, o factor de activación de plaquetas, en un mamífero, donde dicho método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invencióp, o una sal farmacéutisamente aseptable de lo mismo. La presente invensión además provee métodos para tratar el dolor causado o potenciado por prostaglandinas, leucotrienos, o factor de acti asión de plaquetas, en un mamífero, donde dicho método corpprend? administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad farmacéu isamente aseptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. La presente invención además provee métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de síntomas tales como una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno se selecsiona del grupo que consiste de asma, infarto, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, trastornos artríticos, trastornos reumáticos, daño del sistema nervioso central resultando del infarto, daño del sistema nervioso central que resulta de la isquemia, daño del sistema nervioso central que resulta del trauma, inflamación causada o potenciada por prostaglandinas, inflamación causada o potensiada por leusotrienos, dolor, e inflamación causada o potenciada por el factor de activasión de plaquetas, en un mamífero, el método somprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad farmaséutisamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutisamente aseptable de lo mismo.

La presente invención también provee métodos para tratar o prevenir la trombosis venosa o arterial en un mamífero, o para prevenir la progresión de los síntomas de la trombosis, donde el método comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En algunas modalidades, la trombosis es aterotro bosis . La presente invención también provee composiciones farmacéu;icas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y un portador farmacéu isamente aseptable. También se provee de asuerdo son la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables y profármaeos de los compuestos aquí descrito . BREVE DESCRIPCIÓN DE IAS FIGURAS Figura 1, muestra la inhibición in vitro de la agregación plaquetaria en sangre de humano, por medio de los compuestos de los ejemplos 14 y 25, tal somo se determina mediante el analizador funsión de plaquetas (PFA-10( Condisiónes de reassión: p Volumen 800ul D 3.2% Citrato de Na de sangre humana Completa p 15 de pre-insubasión D Vehísulo DMSO para 0.5% a Compuesto (0-10ug/ml) Agonjsta: B Colágeno/sartucho de prueba EPI Figura 2, muestra el flujo sanguíneo mejorado y la reducsión de la formasión de trombos por medio de los compuestos de los ejemplos 14 y 15, en un modelo de trombosis aguda en rata. Figura 3, muestra la disminución de los niveles séricos de tromboxano B en ratas sometidas a trombosis inducida por cloruro férrico, por medio de los compuestos de los ejejnplos 14 y 25. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la invención provee compues ;os que tienen la Fórmula I : en donde : n2 es 1 ó 2 ; n3 es 1 ó 2 ; n5 es 0 , 1 ó 2 ; X es un enlase O, -CH2- o S02; cada R5 es independientemente H o alquilo de C?-3; Re es H o alquilo de Ci-e; R7 se selecsiona del grupo que sonsiste de OH, bensiloxi, CH3, CF3. OCF3, C?-3 alsoxi, halógeno, COH, CO(alquilo de C?-3) , CO(0 alquilo de C?-3) , quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, tÍDfen-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, -CH2-Q, y fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos R3o independientemente selessionados ; Rß se selessiona del grupo que sonsiste de H, OH, N02, CF3, R20 se selessiona del grupo que consiste de H, alquilo de C?-3 y CO(alquilo de C1-3) ; y R3o se selecsiona del grupo que sonsiste de dialquilamino, CN y 0CF3; son la sondisión que: a) suando sada R5 es H, R6 es H, n5 es 0, y R8 es H, entonses! R7 no puede ser sloro; b) cuando cada R5 es H, R6 es H, n5 es 0, X2 es O o -CH2-, y R8 es H, entonces R7 no puede ser CH3 ; s) suando sada R5 es H, y R6 es H, entonces R7 y R8 no pueden ser ambos flúor; d) cuando cada R5 es H, Rt es H, y X es 0, entonces R7 y R8 no pueden ser ambos cloro; e) cuando cada R5 es H, R6 es H, X2 es 0, y R8 es N02, entonces R no puede ser flúor; y f) cuando cada R5 es H, R6 es H, X2 es S02, y R8 es H, entonces R7 no puede ser flúor o cloro. En algunas modalidades, X2 es CH2. En algunas modalidades adicionales, n3 es 1. En algunas otras modalidades, nx es 1. Incluso en algunas modalidades adicionales, n2 es 1. En algunas modalidades, n3 es 1; ni es 1; y n2 es 1. En algunas de tales modalidades, R6 es H. En algunas de tales modalidades, n3 es 1; ni es 1; n2 es 1; Rß es H; R7 se selecsiona del grupo que sonsiste de CH3, CF3, 0CF3, halógeno, C00CH3, COH, CH20H, dietilaminometilo, quinolin-5-ilo, quinoli: -8-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, piridinf-4-ilo, piridin-3-ilo, fenilo, 4-dimetilaminofen-1-ilo, 2-trifluorometoxifen-l-ilo, 2-siano-fen-l-ilo, morfolin-1-il-metilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-asetil-piperazin-l-ilmetilo, y 4-metil-piperazin-l-ilmetilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CF3 y N02. En algunas I de tales modalidades, R5 es H. En algunas modalidades En algunas modalidades preferidas, R5 es H; Rß es H; nx es 1, n2 es 1; y n6 es 2. En algunas de tales modalidades, R8 se selessiona del grupo que sonsiste de H, CF3, 0CF3 y halógeno, preferentemente H. La presente invensión también provee métodos para tratar la inflamasión sausada potensiada por prostaglandinas, leusotrienos, o fastor de astivasión de plaquetas, en un mamífero, donde el método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además provee métodos para tratar ¡el dolor causado o potenciado por prostaglandinas, leucotrienos, o fastores de astivasión de plaquetas, en un mamífero, donde el método somprende administrar a un mamífero que lo nesesite una cantidad farmacéutisamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutisamente aseptable del mismo. La presente invensión también provee métodos para prevenir o tratar la trombosis arterial o venosa en un mamífero, o para prevenir la progresión de síntomas de la trombosis, donde el método somprende administrar a un mamífero que lo nesesite una santidad farmaséuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutisamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la trombosis es aterotrombosis . La presente invensión también provee somposisiones farmacé?tisas que somprenden un sompuesto de la invensión, o una sal farmaséutisamente aseptable del mismo, y un portador farmaséutisamente aseptable. También se provee de asuerdo son la presente invension las sales farmaséutisamente aseptables, y profármkcos farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una composición farmacéutica cuando se combinan con un portador farmaséutisamente aseptable. Una somposisión somo t l también puede sontener (además de un sompuesto o sompuektos de la presente invensión y un portador) diluyentes, aglomerantes, sales, reguladores de pH, estabilizadores, solubilizadores, y otros materiales bien conocidos en la técnisa. El término "farmaséutisamente aseptable" representa un material no tóxiso que no interfiere son la efestividad de la astividad biológisa del (los) ingrediente (s) astivo (s) . Las sarasterístisas del portador dependerán de la ruta de administrasión. La composición farmacéutica además puede contener otros agentes antiinflamatorios. Tales fastores y/o agentes adisionales se pueden insluir en la somposisión farmaséutisa para produsir un efecto sinérgico con los compuestos de la presente invensión, o para minimizar los efestos solaterales sausados por el compuesto de la presente invensión. Las somposiciones farmacéutisas de la invención se pueden encontrar en la forma de un liposoma o micelas donde los compuestos de la presente invención se combinan, además de otros portadores farmacéutisamente aceptables, con agentes antipáticos tales como lípidos que existen en forma agregada como míselas, monosapas insolubles, cristales líquidos, o capas laminares en soluciones acuosas. Los lípidos adecuados para la formulación de liposoma incluyen, sin limitación, monogliheridos, diglicéridos, sulfatidos, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ásidos biliares, y similares. La preparación de formulaciones liposomales como tal se encuentra dentro del nivel de experto en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en las Patentes de EUS Números 4,235,871; 4,501,728; 4,837,028; y 4,737,323, todas las cuales se insorporan aquí somo refereneia. Como se utiliza aquí, los términos "santidad farmacéutisamente efestiva" o "santidad terapéuticamente efect a" representan a la cantidad total de cada somponente astivo de la somposisión farmaséutisa o método que es sufisiénte para mostrar un benefisio signifisativo para el pasiente, es desir, tratamiento, surasión, prevensión, inhibición o mejoría de una respuesta fisiológisa o sondisión fisiológica, tal como una condisión o dolor inflamatorio, o un aumento en la velosidad del tratamiento, surasión, prevenslón, inhibisión o mejoría de dichas condisiones. Cuando se aplisa a un individuo el ingrediente astivo, administrado sólo, el término se refiere al ingrediente sólo. Cuando se aplisa a una sombinasión, el término se refiere a santidades sombinadas de los ingredientes astivos que resultai en el efesto terapéutiso, ya sea administrado en combinación, de manera seriada o simultáneamente. Cada uno de los métodos del tratamiento o del uso de la presente invensión, tal como se describe aquí, comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamisnto o uso de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efestiva de un sompuesto de la presente invensión, o de una forma de sal farmaséutisamente aseptable del mistio. Los sompuestos de la presente invensión pueden ser administrados de acuerdo con el método de la invención ya sea solos o en combinasión son otras terapias tales somo tratamientos que utilizan otros agentes anti-inflamatorios, sitosinas, linfosinas u otros fastores hematopoyétisos . Cuando se so-administran son uno o son más agentes antiinflamatorios diferentes, sitosinas, linfosinas u otros fastores hematopoyétisos, los sompuestos de la presente invensión se pueden administrar ya sea simultáneamente son el(los) otro(s) agente(s) anti-inflamatorio (s) , sitosina(s), linfosipa (s) , otro(s) fastor (es) hematopoyético (s) , factores trombol Iticos o anti-trombótisos, o sesuensialmente . Si se administra de manera sesuensial, el médiso tratante desidirá la sesuensia adesuada de administrasión de los sompuestos de la presente invensión en sombinasión son otro(s) agente (s) anti-inflamatorio (s) , sitosina(s), linfosina (s) , otro(s) fastor (es) hematopoyétiso (s) , fastores trombolítisos o anti-trombót Lsos . La administrasión de los compuestos de la presente invención utilizada en la composisión farmaséutisa o para prastisar el método de la presente invensión se puede llevar a cabo sn una diversidad de formas convencionales, tales como por ir.gestión oral, inhalación, o inyesción cutánea, subcutánea, o intravenosa. Cuando se administra por a través de oral una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presenté invención, los compuestos de la presente invensión se pueden encontrar en la forma de una tableta, cápsula, polvo, solución o elixir. Cuando se administra en forma de una tableta, la somposisión farmaséutisa de la invención puede contener adicionalmente un portador sólido tal somo una gelatin,a o un adyuvante. La tableta, sápsula y polvo sontienen desde alrededor de 5 hasta 95% del sompuesto de la presente invención, y preferentemente desde alrededor de 10 hasta 90% del compuesto de la presente invensión. Cuando se administra en forma líquida, un portador líquido tal somo agua, petróleo, aseites de origen animal o vegetal tales somo aseite de sasahuete, aseites minerales, fosfolípidos, tween, triglis ridos, incluyendo triglicéridos de cadena media, aseite de poroto de soya, o aseite de sésamo, o aceites sintéticos se pueden adicionar. La forma líquida de la composición farmacéutisa además puede sontener solusión salina fisiológisa, dextrosa u otra solusión de sasáridos, o glisoles tales somo etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Cuando se administra en forma líquida, la composisión farmaséutisa sontiene desde alrededor de 0.5 a 90% en peso del compuesto de la presente invención, y preferentemente desde alrededor de 1 a 50% del compuesto de la presente invención. Cuando una cantidad terapéuticamente efectiva de los sotipuestos de la presente invensión se administra por inyessión intravenosa, sutánea o subsutánea, los sompuestos de la presente invensión se ensuentran en la forma de una solusión asuosa aseptable para la a través de parenteral libre de pirógeno. La preparasión de solusiones de proteína parenteralmente aceptable como tal, teniendo debida precaución del pH, isotonicidad, estabilidad, y similares, se encuentra dentro del sonosimiento del experto en la tésnisa. Una composisión farmaséutisa preferida para inyessión intravenosa, sutánea, o subcutánea debe contener, además de los compuestos de la presente invensión, un portador isotónico tal somo Inyessión de Cloruro de Sodio, Inyessión de Rincer, Inyessión de Dextrosa, Inyessión de Cloruro de Sodio ds Dextrosa, Inyessión de Suero Ringer Lastado, u otro portador tal somo se sonose en la tésnisa. La somposisión farmaséitisa de la presente invensión también puede sontener estabilizadores, sonservadores, reguladores de pH, antioxidantes, u otros aditivos sonosidos para aquellos expertos en la tésnisa. La santidad de sompuesto (s) de la presente invensión en la somposisión farmaséutisa de la presente invención dependerá de la naturaleza y severidad de la condisión a ser tratada, y de la naturaleza de los tratamientos previos que el pasiente ha sufrido. Finalmente, el méd:.so tratante desidirá la santidad del sompuesto de la presente invensión con la cual tratará a cada paciente [ individual. Inicialmente, el médiso tratante administrará bajas dosis del sompuesto de la presente invensión y observará la respuesta del paciente. Las dosis mayores de los compuestos de la presente invención se pueden administrar hasta que se obtenga el efecto terapéutico óptimo para el paciente, y en este punto la dosis no seguirá insrementándose . Se sontempló que las diversas somposisiones farmaséutisas utilizadas para prastisar el método de la presente invensión deben sontener alrededor de 0.1 µg hasta alrededor de 100 mg (preferentemente alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 50 mg, más preferentemente alrededor de 1 mg hasta alrededor de 2 mg) del sompuesto de la presente invension por Kg de peso corporal La durasión de la terapia intravenosa utilizando la composición farmaséutisa de la presente invensión variará, dependiendo de la severidad de la enfermedad a ser tratada y la sonc.isión y respuesta idiosinsrátisa potensial de sada pasiente individual. Se sontempló que la durasión de sada aplisaslón de los sompuestos de la presente invensión será en el intervalo de 12 a 24 horas de la administrasión intravenosa sontinua. Finalmente el médiso tratante desidirá sobre la durasión adesuada de la terapia intravenosa utilizando la somposisión farmaséutisa de la presente invensión. Una formulasión oral basada en lípido de esta invensión se ha preparado mezslando un 50% PHOSAL.RTM. 53MCT American Lecithin Company) , 5% de Polisorbato 80, 15% LABRASOL . RTM . Glicéridos caprilosaproil masrogol-8 (Gattefosse Corp.), 15% de Carbonato de Propileno y 15% de los sompuestos inhibidores astivos de sPLA2 de esta invensiJón, indisándose sada porsentaje en peso. Las sales farmaséutisamente aseptables de los sompuestos de la Fórmula (I) tienen una porsión asídisa que puede estar formada a partir de bases orgánisas e inorgá icas. Las sales adecuadas con las bases son, por ejemplo sales de metal, tales somo de metal alsalino o sales de metales alsalino terreo, por ejemplo, sodio, potasio, o sales de magnesio; o sales son amonio o una amina orgánisa, tal COITO morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri- alquilamina inferior, por ejemplo etil-ter-but:.l-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina . La presente invención también incluye profármacos de los compuestos aquí descritos. Como se utiliza aquí, el término "profármaco" se refiere a una porción que libera un compuesto de la invención suando se administra a un individuo mamífero. Las profármasos se pueden preparar modifisando los grupos funsionales presentes en los sompuestos de tal modo que las modifisasiones son degradadas, ya sea mediante manipulasión rutinaria o in vivo, a los sompuestos de origen parental. Ejemplos de profármasos insluyen sompuestos de la invensión tal somo se dessriben aquí que sontienen una o más porsiones molesulares unidas a un grupo hidroxilo, amino, sulfhi rilo, o sarboxilo del sompuesto, y que suando se administran a un individuo mamífero, se degradan in vivo para formar el grupo libre hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o sarboxi lo, respestivamente . Ejemplos de profármasos insluyen, pero no están limitados a, derivados de asetato, formiato y benzoato de grupos funsionales alsohol y amina en los sompuestos de la invensión. La preparasión y el uso de profármasos se dissute en T. Higushi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roshe, Amerisan Pharmaseutisal Assosiation y Pergamon Press, 1987, ambas de las suales se insorporan aquí somo referensia en su totalidad. Como se utiliza aquí, el término "alquilo" se entiende que se refiere a un grupo de hidrosarburos saturado que es de sadena lineal o ramifisada. Ejemplo de grupos alquile insluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplc, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Los grupos alquile pueden sontener desde 1 hasta alrededor de 20, de 1 hasta alrededor de 10, de 1 hasta alrededor de 8, de 1 hasta alrededor de 6, de 1 hasta alrededor de 4, o de 1 hasta alrededor de 3 átomos de sarbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo pueden ser sustituidos son hasta suatro grupos sustituyentes, tal somo se dessribe más adelante. Como se utiliza, aquí, el término "alquilo inferior" se pretende que represente a los grupos alquilo que tienen hasta seis átomos de sarbono. Como se utiliza aquí, los términos "hidroxi" o vhidroxllo" se refieren a OH. Como se utiliza aquí, los términos "halo" o 'halógeno" insluyen flúor, sloro, bromo, y yodo. Como se utiliza aquí, el término "siano" se refiere a CN, Como se utiliza aquí, el término "alsoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Ejemplo de los grupos alsoxi insluyei metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropDxi) , t-butoxi, y similares. Un grupo alsoxi puede sontener desde 1 hasta alrededor de 20, de 1 hasta alrededor de 10, de 1 hasta alrededor de 8, de 1 hasta alrededor de 6, de 1 hasta alrededor de 4 , o de 1 hasta alrededor de 3 átomos de sarbono. Como se utiliza aquí, el término "benciloxi" se refiere a un grupo -O-bencilo. En diversos lugares de la presente solisitud los sustituyentes de los sompuestos de la invensión se dessriben en grupos o en intervalos. Se pretende de manera espesífisa que la invensión insluya a cada uno y cada subcombinasión individual de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de C?_6" está dirigido espesíf isamente a deslarar de manera individual metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ses-butilo, isobutilo, ets. Los sompuestos de la presente invensión pueden sontenejr un átomo asimétriso (también sonosido somo sentro quiral) , y alguno de los sompuestos pueden sontener uno o más átomos o sentros asimétrisos, los suales pueden así dar origen a isómeros óptisos (enantiómeros) y diaestereómeros, La presenté invención incluye a tales isómeros ópticos (enantipmeros) y diaestereómeros (isómeros geométricos) ; así somo los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como a otras mezclas de estereoisómeros R y S y a las sales farmaséutisamente aseptables de los mismos. Los isómeros óptisos pueden ser obtenidos en forma pura por medio de procedimientos estándares conosidos para aquellos expertos en la tésnisa, e insluyen, pero no están limitados a, la formasión de la sal diaestereomérisa, resolusión sinétisa, y síntesis asimétrisa. También se entiende que esta invensión somprende todos los regioisómeros posibles, y las mezslas de los mismos. Los compuestos nuevos de la presente invención, se pueden preparar en una variedad de métodos conosidos por un expertc en la técnisa en síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos como a sontinuasión se dessriben, en conjunto con los métodos sintéticos conosidos en la técnisa de la síntesis de la químisa orgánisa o variaciones sobre eso, como apreciados por aquellos expertos en la tésnisa. Los sompuestos de la presente invensión se pueden preparar sonvenientemente de asuerdo son los prosedimientos delinea os en los esquemas de reassión de más adelante, a partir de materiales de partida somersialmente disponibles, sompuestos sonosidos en la literatura, o intermediarios fásilmente preparados, mediante el uso de métodos sintétisos estándar y prosedimientos sonosidos por aquellos expertos en la té cnisa. Los métodos sintétisos estándar y los prosedímientos para la preparasión de molésulas orgánisas y transformasiones y manipulasiones de grupos funsionales se pueden obtener fásilmente a partir de la literatura sientífica pertinente o de libros de texto estándar en el sampo Se apreciará que cuando se dan las condisiones del proseso típisas o preferidas (es desir, temperaturas de reassion , tiempos, razón molar de los reastivos, solventes, presiónes, etc.), otras condisiones del proseso también pueden ser utilizadas a menos que se establezsa de otra manera . Las sondisiones óptimas de reacsión pueden variar son los re stivos partisulares o el solvente usado, pero tales sondisiones pueden ser determinadas por un experto en la tésnica por prosedimientos de optimizasión de rutina, Aquellc s expertos en la tésnisa de la síntesis orgánisa reconoceran que la naturaleza y el orden de las Etapas sintétisas presentadas pueden ser variadas para el propósito de optimizar la formasión de los sompuestos de la invensión. Los prosesos dessritos aquí pueden ser monitoreados de asu rdo a sualquier método adesuado sonosido en la tésnisa Por ejemplo, la formasión del produsto puede ser monitoréado por medios espestrossópisos, tales somo espestrossopía de resonansia magnétisa nuslear (por ejemplo, XH o 13( ) espestrossopía infrarroja, espestrofotometría (por ejemplo UV-visible) , o espestrometría de masas, o por sromato rafia, tales somo por sromatografía líquida de alta resolus:.ón (HPLC, por sus siglas en inglés) o sromatografía en sapa fina. La preparasión de los sompuestos puede involusrar la prot scción y desprotección de varios grupos químicos. La nesesidad de proteger y desproteger, y la selecsión de los grupos de protessión adesuados pueden ser fásilmente determinados por un experto en la tésnisa. La químisa de los grupos de protessión se pueden ensontrar, por ejemplo, en Greene, y otros, Protestive Grupos in Organis Synthesis, 2d.

Ed., Wiley & Sons, 1991, el sual es insorporado aquí en su totalidad por referencia. Las reacsiones de los prosesos dessritos aquí pueden ser realizadas en solventes adesuados, los cuales pueden ser fácilmente selecsionados por un experto en la tésnisa de la síntesis orgánisa. Los solventes adesuados pueden ser substansialmente no reastivos son los materiales de part Ida (reastivos), los intermediarios, o produstos a las tempera uras a las suales las reassiones son realizadas, es invensión. Ejemplos Preparación de los compuestos de la invención A sontinuasión se dessribe la preparasión de los sompuesitos representativos de ésta invensión con mayor detalle. Los ejemplos siguientes son propuestos para propósitos ilustrativos, y no se pretende limitar la invención de sualquier manera. Aquellos expertos fásilmente reconocerán una variedad de parámetros no crítisos, los suales pueden ser sambiados o modifisados para rendir esencialmente los mismos resultados. Los datos del espectro de masa son reportados como la razón de la masa-a-carga, m/z; y para los datos del espectro de masa de alta resolución, las masas ensontradas experim ntalmente y salsuladas, [M+H]+, se informan los M para la fórmula neutra. Los datos de la resonancia magnética nuclear son reportados como d en partes por millón (ppm) campo descendente a partir del estándar, tetrametilsilano; junto con el solvente, núsleo, y parámetros de la intensidad del sampo. Las sonstantes de asoplamiento homonuslear giro-giro son informadas somo valores de J en hertz; y las multiplisidades son informadas somo un: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, suarteto; quinteto; o br, ansho.

Como se muestra anteriormente en el esquema de reassión 1, un indol inisial puede ser alquilado en la posisió: C3 (el átomo de sarbono en la posisión 3 del residuo indol) son aldehidos o los sorrespondientes asetales en la presens(la de un ásido de Lewis o Bronsted, tales somo eterato de triftLuoruro de boro o ásido trifluoroasétiso. El nitrógeno del indDl puede entonces ser alquilado por tratamiento con un base fuerte tales somo bis (trimetilsilil) amida de sodio, n-BuLi, ?idruro de sodio o hidruro de potasio en un solvente tales qomo DMF, DMSO o THF seguido por exposisión al haluro de alquilo apropiado. El producto resultante se puede tratar con tetrabromuro de carbono en tetracloruro de sarbono y una santidad satalítisa de peróxido de benzoilo para efestuar la dibromasión del grupo metilo en C2. El dibromuro puede entonses ser ya sea agitado son sarbonato de plata en asetona agua o vertido en DMSO y agitado. Ambos de estos prosedi:nientos generan el aldehido, el sual es entonses sometido a la reassión nitro aldol son nitrometano y asetato de amonio a reflujo. El nitrovinilo intermediario resultante es reducido a la amina bajo tratamiento con amalgama de mercurio zinc en una mezcla de THF y HCl consentrado a reflujo. Esta amina puede entonses ser tratada son el sloruro de sulfonilo nesesario bajo sondisiones bifásisas, bisarbonato de sodio asuoso/dislorometano, o en un solvente orgániso son la adisión de una base de amina orgánisa son impedimento estériso. La hidrólisis final puede ser realizada bajo condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Alternativamente puede ser degradado por tratamiento con tiometóxido de sodio en un solvente, tales como THF o DMF a temperatura elevadas (50°C-100°C) . Esquema de Reacsión 2 : Método Suzuki Como se mostró anteriormente en el Esquema de Reaccion 2, un haluro es colocado en un matraz con ácido borónicó , una base (por ejemplo KF) , una fuente de paladio (por ejemplo Pd(0Ac)2) un ligando (por ejemplo PPh3), y un solvente desgasifisado adecuado, por ejemplo, DMF, MeOH, agua o una Como se muestra en el método D anterior, una halo amina apropiadamente substituida se hase reassionar son anhídrido trifluoroasétiso para dar un intermediario que podría ser tratado son un satalizador de Pd(II) en presencia de una base, tales como trietilamina, Cul y un alquino adecuado, bajo salor para dar el intermediario indol deseado. El alsohol primario es protegido somo un éter de sililo utilizaido un sloruro de sililo, tal somo sloruro de t-butildifenil sililo y una base tal somo imidazol. El indol protegido es entonses tratado son sloruro de oxalilo seguido por metanol el cual produce el éster de oxalato deseado, el nitrógeno del indol que puede ser alquilado utilizando una base adecuada, tal como sarbonato de sesio a reflujo son asetonitrilo y un haluro. El oxalato puede entonses ser redusido a través de la assión de un agente redustor adecuado, tal como borano. El alcohol primario resultante es convertido a un haluro utilizando, por ejemplo, CBr4 y fosfina, el cual puede entonces ser desplazado son un nusleófiilo, tales somo un tiofenol. El tioéter resultante puede ser oxidado por una variedad de agentes oxidantes que insluyen oxono y TPAP/NMO. La sulfona resultante puede ser desprotlegida a través de la assión de una fuente de fluoruro tales ¿orno TBAF, CsF o HF. El alsohol resultante puede ser sonvert ido a un haluro o mesilato, por ejemplo, utilizando slorurc de metansulfonilo y una base orgánica, el cual puede Como se muestra en el método E anterior, un aminoácido de partida es esterificado y N-alquilado en una vasija (utilizando, por ejemplo, un reactivo diazo o un reactivó diazotrimetilsililo) . Este N-alquil éster es entonces sulfonilado con un cloruro de sulfonilo, utilizando ya sea condisiones de Sshotten-Baumann o solventes orgánisos y bases orgánisas. Finalmente, el N-alquil éster es hidrolizado al produsto deseado utilizando una base, tal somo NaOH, y un sistema de solvente adesuado, tal somo THF y un alcohol Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos A-E citados anteriormente. Ejemplo 1 Ábido 4-{2- [2- [2- ( { [2- (benciloxi) bencil] sulfonil } amino) etil]-5-cloro-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] etoxi} benzoiso Etapa 1: Al éster metíliso del ásido 4-hidroxi-benzoico (1.0 equiv.) en DMF (0.83 M) se agregó K2C03 (2.0 equiv.) seguido por 2-bromo-l, 1-dietoxi-etano y la mezcla de reacsió: se agitó a 110°C por dos días. La cromatografía en capa fina mostró una nueva mancha. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH ÍN, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se eliminó el solvente para proporcionar el producto deseado en 84% de rendimiento. Este material fue utilizado en la siguiente Etapa sin purificación adicional. Etapa 2: Al producto anterior (1.0 equiv.) y 5-cloro-2-metil indol (1.0 equiv.) en CH2C12 (0.12 M) se agregó trietilsilano (3.0 equiv.) seguido por ácido trifluoroacétiso (3.0 equiv.). Después de agitarse durante la noshe a temperatura ambiente, se agregó a la mezsla de reassión agua y ásido trifluoroasétiso (1.0 equiv.), el sual se agitó a temperatura ambiente por dos días, se diluyó son CH2C12, se lavó son NaOH ÍN, agua, y salmuera, y se sesó sobre sulfato de sodj.o. La triturasión del material son CH2C12 y hexano proporcionó el indol C3 alquilado en 92% de rendimiento. Etapa 3: Al indol de anteriormente (1.0 equiv.) en DMF (0.36 M) a 25°C se agregó NaH (1.2 equiv., 60% dispersión en aceite) . La solución safé se agitó de 0 hasta -5°C por 1 hora y luego se agregó bromodifenilmetano (1.1 equiv.). La mezsla de reassión se agitó durante la noshe, y luego se detuvo con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó por sromatografía en solumna para rendir 72% del produsto deseado. Etapa 4: Al indol N-alquilado de anteriormente (1.0 equiv.) en CC14 (0.2 M) se agregó N-bromosussinimida (2.0 equiv.) y una santidad satalítisa de peróxido de benzoilo. La solusión se salentó a reflujo por 3 horas, se enfrió a 25°C, se filtró, y el sólido se lavó son CC14. El filtrado se sonsentró en una espuma, la sual se sesó al vasío. La espuma se disolvió en asetona, y se agregó Ag2C03 (1.1 equiv.) seguido por agua, y la mezsla de reassión se agitó durante la noshe a temperatura ambiente, y entonses se filtró y se lavó son asetona. El filtrado se sonsentró a un residuo, al sual se agregó agua. Esta mezsla se extrajo son asetato de etilo, se lave con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La purificasión del residuo por sromatografía, dio el producto deseado en 85% de rendimiento. Etapa 5: Al aldehido anterior (1.0 equiv.) en CH3N02 (0.2 M) se agregó acetato de amonio (4 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacsión fue entonses diluida son EtOAs y se lavó son salmuera. La fase asuosa se extrajo son EtOAs. Los extrastos orgánisps sombinados se lavaron son salmuera, se sesaron sobre sulfato de sodio, y se consentraron hasta un presipifcade sólido sristalino naranja. La mezsla fue refrigerada durante la noshe y la nitroolefina (76' de rendimiento) se recolectó por filtración. La evaporación de la fase solusión y purifisasión del residuo por sromatografía en solumna (gradiente de elusión 100% tolueno -^ 1% EtOAs-tolueno) proporsionó una santidad adisional de la nitroolJ?fina (23% de rendimiento) . 6: Polvos de zins (20 equiv.) se suspendieron en una de HCl acuoso al 5% (8 M Zn/5% HCl) . A esta mezsla se agregó HgCl2 (0.28 equiv.). La mezsla se agitó por 10 minutos, la fase asuosa fue desantada y reemplazada son HCl 5% resién preparado, y de nuevo la mezsla se agitó por 5 minutos y la fase asuosa se eliminó. La amalgama de zins-mersuriD generada de esta manera, se agregó entonses a una mezsla de nitroolefina (1.0 equiv.) y HCl sonsentrado (80 equiv.) en THF (0.04 M nitroolefina/THF) . La mezsla se mantuvo a reflujo suave por 1 hora. La formasión del produsto fue seguido por análisis de sromatografía en sapa fina. La mezsla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se removieron por filtrasión a través de selite. Se agregó NH4OH sonsentrado a la fase solusión y la mezsla se sonsentró en el evaporador giratorio. El residuo se disolvió en CH2C12 e NH4OH sonsentrado. La fase asuosa se extrajo son CH2C12, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se consentró. La purifisasión por sromatografía en solumne. proporcionó el producto deseado (65% de rendimiento). Etapa 7: El sulfito de sodio (4.2 g) se agregó a una mezcla agitada de l-benciloxi-2-bromometil-benseno (8.9 g) , yoduro de tetrabutilamonio (59 mg) y agua (150 ml) . La mezsla | se salentó a reflujo durante la noshe. Así la mezsla se enfrió a 0°C, y se acidificó son HCl 6N. Se realizó la extrasción son asetato de etilo (100 ml x 6) (algo permanesió en la capa asuosa) . Las fases orgánisas sombinadas se sesaron sobre MgS04. El filtrado se sonsentró al vasío. El produsto agitasión son NaOH ÍN (5 equiv.) en THF (0.07 M) y sufisiente MeOH pa ira produsir una solusión transparente. La reassión fue monitor ada por sromatografía en sapa fina (10% MeOH-CH2Cl2) hasta a desaparisión del material de partida. Cuando la reassio:? se sompletó, la mezsla se sonsentró, se diluyó son H20, y se asidifisó a pH 2-4 utilizando HCl ÍM. La fase asuosa se extrajo son EtOAs y la fase orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de sodio, y se sonsentró para propors Ionar el ásido del título en 97% de rendimiento. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.86 (d, J=14.40 Hz, 2H) 2.92 - 3.04 (m, 2H) 3.13 (t, J=6.69 Hz, 2H) 4.12 - 4.23 (m, 2H) 4.28 (s, 2H) 4.34 - 4.45 (m, ÍH) 4.90 (s, 2H) 6.47 (d, J=8.84Hz, ÍH) 6.73 - 6.93 (m, 6H) 6.95 - 7.08 (m, 4H) 7.16 -7.36 (m, 13H) 7.53 (d, J=1.77 Hz, ÍH) 7.92 - 8.04 (m, 2H) ; HRMS salsulado para [C46H41C1N206. S + H"] 783.2301 ensontrádo 783.2292; pureza en H20/MeOH 97%, H20/MeCN 95%. Ejemplo 2 Ásido 4-{2- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2- hidroxibensil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] etoxi } benzoico Etapa 1: Al ácido 4-{2- [2- [2- ( { [2- (bensiloxi)bencil] sulfonil }amino) etil] -5-cloro-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] etoxi}benzoiso (Etapa 9, Ejemplo 1, 109 mg, 0.14 mmoles) se agregó THF y MeOH. Se agregó 10% de Pd/C (11 mg) . La mezsla se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante la noshe y se filtró a través de selite, se sonsentró, y por sromatografía en solumna (35% EtOAs/hexano) dio un sólido blanquesino el éster metílico del ácido 4- (2-{ l-benzhidril-5-cloro-2- [2- (2-hidroxi--fenilmetanosulfonil amino) -etil] -lH-indol-3-il }-etoxi) -benzoico (74 mg, 76%). Etapa 2: El éster intermediario fue hidrolizado de acuerdo a la Etapa 10, Ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título en 85% de rendimiento. X RMN (400 MHz, CDC13) d 2.87 - 3.01 (m, 2H) 3.00 - 3.11 (m, 2H) 3.18 (t, J=6.57 Hz, 2H) 4.17 (s, 2H) 4.19 - 4.30 (m, 2H) 4.52 (t, J=5.81Hz, ÍH) 6.52 (d, J=8.84Hz, ÍH) 6.75 - 6.90 (m, 6H) 6.99 (dd, J=7.45, 1.64Hz, 1H) 7.01 - 7.13 (m, 4H) 7.13 - 7.22 (m, ÍH) 7.27 - 7.37 (m, 6H) 7.53 (d, J=2 . 02H , ÍH) 7 . 91 - 8 . 04 (m, 2H) ; HRMS calsulado para [C39H35C1N206. S + H" ] 695 . 1977 ensontrado 695 . 1984 . Ej emplo 3 Ásido 4-{2- [5-sloro-2- (2-{ [ (2, 6-dibromobensil) sulfo?iil] amino} etil) -1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] etoxi} benzoico Etapa 1. A una solución de 2, 6-dibromotolueno (5.38 21.53 mmoles) en benceno (1.54 M) , se agregó N-bromosubsinimida (4.21 g, 23.68 mmoles) y peróxido de benzoilo (0.52 g, 2.15 mmoles). La mezsla fue entonses salentaaa a reflujo durante la noshe. La mezsla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se consentró para proporsionar 7.65 g de bromuro de bensilo, un sólido safé. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 4.83 (s, 2H) , 7.01 (t, J=8.0 H¡2, ÍH) , 7.55 (d, J=8.1Hz, 2H¡ Etapa 2. A una solusión de bromuro de 2,6-dibromobensilo (1.0 equiv., Etapa 1) en DMF (1.30 M) se agregó tioacetato de potasio (1.2 equiv.) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 3-4 horas. La reacsión fue monitoreada por LC/MS hasta desaparisión del material de partida. La mezsla se diluyó son H20 y se extrajo son EtOAs. La fase orgánisa sombinada se lavó son salmuera, se sesó sobre MgS04 y se sonsentró para proporsionar 6.70 g (89%) de tioacetato de bencilo somo un aseite safé. Etapa 3. A una solusión de tioasetato (1.0 equiv., 6.70 gt 20.7 mmoles) en AsOH (0.19 M) y H20 (0.91 M) se agregó asetato de sodio (6.7 equiv.) . A través de la mezsla de reacsión entonses se burbujeó vigorosamente sloro por un período de 30-45 minutos. La mezsla fue entonses sonsentrada, se diluyó son éter, se lavó son H20 y salmuera, se sesó son MgS04 se concentró para proporcionar un sólido safé 5,30 g (74%) le sloruro de 2, 6-dibromofenil-metansulfonilo deseado. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 5.55 (s, 2H) , 7.17 (t, J=8.0 z , ÍH) , 7.67 (d, J=8, 1Hz, 2H) Etapa 4. El éster metíliso del ásido 4-{2-[2-(2-Amino-eitil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] -etoxi}-benzoiso (Ejemplo 1, Etapa 6, 126 mg, 0.23 mmoles) se hizo reassionar con cloruro de 2, 6-dibromofenil-metansulfonilo (Etapa 3) de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa 9 para proporcionar 203 mg de la sulfonamida deseada, como un sólido planeo son un rendimiento suantitativo, Etapa 5. Utilizando el prosedimiento en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster de sulfonamida (175 mg, 0.206 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar 146 mg (85%) del produsto del títµlo, somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 2,87 - 3,03 (m, 2H) , 3,06 - 3,14 (m, 2H) , 3,22 (t, J=6,9 Hz, 2H) , 4,23 (t, J=6,4Hz, 2H) , 4,53 (t, J=5,9 Hz, ÍH) , 4,72 (s, 2H) , 6,51 (d, J=8,8Hz, ÍH) , 6,82 (dd, J=9,0, 2,1Hz, ÍH) , 6,87 (d, J=8,8Hz, 2H) , 6,92 !s, ÍH) , 6,97 (t, J=8,0 Hz, ÍH) , 7,05 - 7,12 (m, J=6,2, 2,9 Hz, 4H) , 7,29 - 7,34 (m, 6H) , 7,49 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,54 (d, J=2,0 Hz, ÍH) , 8,00 (d, J=8,8Hz, 2H) . Ejemplo 4 Ácido 4- (2-{ l-benzhidril-5-cloro-2- [2-metil-6-nitro- fenilmetaño sulfonilamino) -etil-l-H-indol-3-il } -etoxi) - benzoiso Etapa 1. A una solusión de ásido 2-metil-6-nitrofe|nilbenzoiso (3.02 g, 16.67 mmoles) en cloruro de tionilo (0.56 M) se agregó DMF (cat.) y la mezcla se calentó del Ejeimplo 1, el éster metíliso del ásido 4- { 2- [2- (2-amino-etil) -1 -benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] -etoxi } -benzoico (Ejemplo 1, Etapa 6, 255 mg, 0.47 mmoles) se hizo reaccionar con el cloruro de sulfonilo de la Etapa 4, para proporcionar 318 mg de la sulfonamida, como un sólido amarillo con un 90% de rendimiento. Etapa 6. El éster de sulfonamida (101 mg, 0.13 mmoles) fue hidrolizado de acuerdo al Ejemplo 1, Etapa 10 para proporcionar 87 mg (91%) del producto del título, como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.48 (s, 3H) , 2.87 - 2.99 (m, 2H) , 3.03 - 3.10 (m, 2H) , 3.22 (t, J=6.6Hz, 2H) , 4.23 (t, J=6.6Hz. 2H) , 4.33 (t, J=5.9 Hz, ÍH) , 4.77 (s, 2H) , 6.51 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.82 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.91 (s, ÍH) , 7.04 - 7.12 ( , 4H) , 7.29 - 7.35 (m, 7 H) , 7.42 (d| J=7.3Hz, ÍH) , 7.54 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J=7.6Hz, ÍH), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H) ; Ejemplo 5 Ásido 4- (2-{5-cloro-l- (difenilmetil) -2-[2-({ [2- (triífluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3- il} etoxi) benzoiso Etapa 1: Una mezsla de bromuro de 2- (trifluórometil) bensilo (25 g, 0.14 mol) sulfito de sodio (19.1 g, 0.15 mol), yoduro de tetrabutilamonio (0.224 g, 0.6 mmoles) y H20 (930 ml) se salentó a reflujo por 2 días. La mezsla ke enfrió a temperatura ambiente y la fase asuosa se desantó del residuo aseitoso y se sonsentró en el evaporador giratorio a sequedad, para proporsionar la sal de sodio deseada (22.2 g, 60%), somo un sólido blanso, el sual fue utilizado sin purifisasión posterior. Etapa 2: La sal de sodio del ásido (2-trifluo)kometilfenil)metansulfóniso (22.2 g, 84 mmoles) se suspend Ló en MeOH (950 ml) y se enfrió a -20°C. A esa tempera tura son enfriamiento sontinuado se burbujeó HCl (g) a través de la mezsla por 5 minutos. La suspensión blansa resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, entonses se enfrió en un baño de hielo. La suspensión resultante se filtró y el sólido resolectado se dejó secando al aire durante la noshe, para proporsionar el ásido (2-trifluorometilfenil) metansulfónico (20.3 g, -100%), como un sólido blanco, el cual fue utilizado sin purificasión posterior Etapa 3: A una suspensión de ásido (2-trifluo::ometil fenil) metansulfóniso (20.3 g, 84 mmoles) en THF (1.9 L) y DMF (5.0 ml) a -20°C se agregó cloruro de oxalilo (44.7 ml, 0.5 mol) lentamente gota a gota durante 1 hora. La temperatura del baño se mantuvo bajo 0°C por 4 horas, sn cuyo punto la reassión se evaporó a un volumen de ~ 250 ml y se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. Esta solución se lavó son salmuera en un embudo de desantasión y se seso sobre sulfato de magnesio. La solusión se evaporó entonses a un aseite safé. Este aseite se suspendió en 500 ml de éter pet (30-50°) y se calentó con una pistola de aire caliente hasta que el aceite se introdujo en la solución. La solución entonces se solosó dentro de un baño frío son asetona y hielo seso, dando como resultado la formación de un material blanso sristalino. Este material se resolestó a través de filtración y se secó para proporcionar 19 g (85%) de cloruro de (2-trifluorometilfenil)metansulfonilo como un sólido blanco. Etapa 4: Como se describe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{2- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] etoxi }benzoato de metilo (Etapa 9, Ejemplo 1, 0.15 g, 0.28 mmoles) se hizo reascionar con cloruro de 2- [trifludrometilfenil) metansulfonilo (0.145 g, 0.50 mmoles) para proporcionar 0.220 g de la sulfonamida, una espuma blanca, con un 75% de rendimiento, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.73 - 2.88 (m, 2H) , 2.96 - 3.09 (m, 2H) , 3.16 (t, J=6, 6Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.19 (t, J=6 6Hz, 2H) , 4.23 (t, J=6.4Hz, ÍH) , 4.34 (s, 2H) , 6.51 (d, J=8 8Hz, ÍH) , 6.77 - 6.84 (m, 3H) , 6.86 (s, ÍH) , 6.98 -7.12 (mj 4H) , 7.27 - 7.35 (m, 6H) , 7.36 - 7.47 (m, 2H) , 7.53 (d, J=l ,5 Hz, ÍH) , 7.59 - 7.69 (m, 2H) , 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H) . Etapa 5: Utilizando el procedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (137 mg, 0.18 mmoles) fue hidrolizado para proporcionar el produsto del título íji6 mg (64%), como un polvo blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.04 (s, 4H) , 3.18 (t, J=6.6Hz, 2H) , 4.23 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.48 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.81 (dd, J=9.0, 2.1Hz, ÍH) , 6.98 (d, J=9.lHz, 2H) , 7.03 - 7.18 (m, 5 H) , 7.29 - 7.42 (m, 6H) , 7.48 - 7.62 (m, 3H) , 7.66 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 7.72 (d, J=7.8Hz, ÍH) , 7.85 (d, J=8.8Hz, 2H) , 12.49 (s, ÍH) ; HRMS : calsulado para C40H34ClF3N2O5S + H+, 747 . 19018 ; ensontrádo (ESI -FTMS , [M+H] 1+) , 747 . 1886; HPLC pureza en H20/CH3C1N : 96 . 2% , H20/MeOH : 95 . 4 % .

EtOAc. La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó son (Na2S0 ) , y se concentró bajo vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10-20% EtOAc-hexanos) dio 2.11 g (85% basado sobre el material de partida recuperado) del éster metílico del ásido 4- (3-oxo-propil) -benzoiso deseado, somo un aseite transparente. Etapa 2: A una solusión de 5-sloro-2-metilindol (0.86 g, 5.2 mmoles) y éster metíliso del ásido 4-(3-oxo-propil) -benzoiso (l.Og, 5.2 mmoles) en sloruro de metileno (50 ml) , se agregó TFA (1.78 g, 15.6 mmoles), seguido por trietilsilano (1.81 g, 15.6 mmoles). La mezsla de reassión se agitó durante la noshe, se detuvo son solusión de NaHC03 saturado (50 ml) , y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 ?,aturado, agua, salmuera, y se secó con (Na2S0 ) . El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en solumna son 10-20% de EtOAs/hexanos para rendir el produsto deseado (1.67 g) con un 94% de rendimiento. Etapa 3: A una solución de el producto de la Etapa 2 (1.66 g, 4.86 mmoles) en DMF (20 ml) se agregó NaH (60% en aceite mineral, 0.24 g, 5.83 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, seguido por la adisión gota a gota de bromuro de benzhidrilo (1.8 g, 7.29 mmoles) en DMF (5 ml) . Esta mezsla de reassión se agitó durante la noshe a temperatura ambiente. Se agregó agua (500 ml) , y la mezsla se extrajo son EtOAs, se lavó son salmuera, se secó con (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para oatener un jarabe café, el sual se purifisó por sromatografía en gel de sílise utilizando 10% EtOAs/hexanos somo eLuyente, para aislar el N-benzhidrilindol somo un sólido olanso (1.47 g) son un 59% de rendimiento. Etapa 4: El produsto de anteriormente (1.46 g, 2.87 mmoles se disolvió en CC14 (14.5 ml) , seguido por la adisión de NBS (1.02 g, 5.73 mmoles) y peróxido de benzoilo (2 mg) . La mezsla de reassión se salentó a reflujo por 1 hora (hasta que tod el material de partida ha desaparesido por análisis de srorratografía en sapa fina) . Esta mezsla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se lavó son CC14. El filt::ado se evaporó para obtener un residuo safé, el sual se disclvió en acetona (40 ml) y agua (4 ml) . Se agregó entonces Ag2C03 (1.75 g, 3.16 mmoles) a esta solución y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de selite, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con (Na2S0 ) , y se evaporó para obtener un jarabe, el cual se purificó con 10% EtOAs/hexanos para aislar el 2-formil indol (1,13 g) son un 75% de rendimiento. Etapa 5: A una solusión de 2-formil indol de anteriormente (0.52 g, 1 mmoles) en CH3N02 (6.2 ml) se agregó NH4OAs (0.077 g, 1 mmoles), la mezsla se calentó a reflujo por 1 ¿ora, se agregó entonces NH4OAc (0.077 g, 1 mmoles), se sontinuo salentando a reflujo por una 1 hora adisional, se agregó de nuevo NH4OAs (0.077 g, 1 mmoles) y se continuo calentando por una 1 hora adicional. La mezcla de reacsión se dejó nfriar a temperatura ambiente y se agregó EtOAs (50 ml) , seguido por agua (100 ml) . La sapa asuosa se extrajo son EtOAs, y las sapas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con (Na2S04) , y se evaporó hasta una espuma amarilla, la cual fue sometida a purificasión sromatográfisa utilizando 10% de EtOAs/hexanos somo eluyente para rendir la nitroolefina somo una espuma amarilla (0.38 g) son un 68% de rendimiento, Etapa 6: El Zn(Hg) se preparó agregando HgCl2 (3.4 g, 7.2 ¿ornóles) a una mezsla de polvos de Zn (34.7 g, 530.4 mmoles) y HCl al 5% (38 ml) en un vaso de presipitado de 100 ml. La mezsla se agitó vigorosamente por 10 minutos. La fase asuosa fue desantada, se agregó 38 ml de HCl al 5% al Zn(Hg) y la mezsla se agitó por 10 minutos. La fase acuosa fue decantaca. El sólido Zn(Hg) se agregó al compuesto nitrovirilo de la Etapa 5 (15 g, 26.57 mmoles) en THF (660 ml) y HCl consentrado (64.5 ml). Esta mezsla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, entonses se calentó a reflujo por 15 minutos. La mezcla de reacsión se enfrió a temperat.ura ambiente y se filtró a través de selite. Se agregó solusión de NH4OH asuoso (200 ml) al filtrado, la mezsla resultante se agitó por 15 minutos y la mezsla se sonsentró hasta eliminar el THF. La sapa asuosa se extrajo son CH2C12 y la sapa orgánisa sombinada se lavó son salmuera, se sesó son (Na2S04) y se soncentró hasta una espuma café, la cual se purifisó por cromatografía en columna por elusión de la solumna son CHC13 en el comienzo para eliminar las impurezas no polares, luego con 2% de MeOH/CHCl3 para aislar la amina deseada con un 46% de rendimiento (6.1 g) . Etapa 7. Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo Etapa 2: Utilizando el prosedimiento en el Ejemplo 3, Etap 2, el tioasetato de bensilo (2.90 g, 12.33 mmoles) se oxic.ó para proporcionar 1.7 g (53%) del cloruro de sulfonilo, somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 5.43 (s, 2H) , 7.32 - 7.39 (m, ÍH) J 7.43 - 7.50 (m, 2H) . Etapa 3: Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 149 mg, 0.28 mmoles) se hizo reassionar son sloruro de 2,6-disloro-fenil-mstansulfonilo para proporcionar 170 mg de la sulfonamida, como un sólido amarillo con un 80% de rendimiento. Etapa 4. Utilizando el procedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (145 mg, 0.19 mmoles) fue hidrolizado para proporcionar el producto del título 140 mg (99%), como un sólido tostado. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.89 - 2.01 (m, 2H) , 2.71 - 2.80 (m, 4H) , 2.84 - 2.92 (m, 2H) , 2.95 - 3.03 (m, 2H) , 4.31 ( , J=6.2Hz, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 6.49 (d, J=9.1Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 7.01 - 7.10 (m, 4H] 12 - 7.19 (m, ÍH) , 7.25 - 7.34 (m, 10H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, ÍH), 8.00 (d, J=8.1Hz, 2H) ; Ejemplo 9 Acidó 4- (3-{ l-benzhidril-5-cloro-2- [2- (2-metil-6-nitro- fenilme":ansulfonilamino) -etil-lH-indol-3-il } -propil) -benzoico Etapa 1: Como se describe en la Etapa 9, Ejemplo 1, el 4-{ 13- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil} enzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 255 mg, 0.47 mmoles! se hizo reascionar con sloruro de 2-metil-6-nitro- , ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.89 - 2.01 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.75 (q, J=7.2Hz, 4H) , 2.82 - 2.89 (m, 2H) , 2.90 -2.98 (m, 2H) , 4.10 - 4.18 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) amplio , 6.48 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.79 (dd, J=8.8, 2.3Hz, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 7.02 - 7.11 (m, J=6.6, 2.5 Hz, 4H) , 7.27 - 7.35 (m, 8H) , 7.38 " 7.47 (m, 2H) , 7.67 (d, J=7.8Hz, ÍH) , 8.00 (d, J=8.3Hz, 2H) Ejemplo 10 Ásido 4- ( 3- {5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2- (trifjLuorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il } propil) benzoico Etapa 1: A una suspensión de ásido 4-{3-[2-(2- aminoetjil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] propil } benzoiso (preparado somo se ha dessrito en la patente de EUA No, 6797708 B2, insorporado aquí por referensia en su totalidad) (10.0 g, 19 mmoles) en CH3CN (100 ml) y MeOH (25 ml) se agregó (trimetilsilil) diazometano (solusión en hexanos 2.0 M, 9.6 ml, 19 mmoles). Después de 16 horas la mezsla se filtró y se concentró para proporcionar el éster de metilo (8.8 g, aproximadamente 86%), como una espuma naranja, la cual fue utilizada sin purifisasión. Etapa 2: Como se describe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 1, Etapa 1, 9.1 g, 17 mmoles) se hizo reacsionar son sloruro de (2-triflucrometilfenil) metansulfonilo (Ejemplo 5, Etapa 3, 4.8 g, 17 rimóles) para proporcionar 6,1 g de la sulfonamida, una espuma blanca son un 47% de rendimiento. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.88 - 2.00 (m, 2H) , 2.64 - 2.77 (m, 6H) , 2.83 - 2.95 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.05 (t, J=5.9 Hz, ÍH), 4.33 (s, 2H) , 6.49 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.70 -6.88 (i , 2H), 7.04 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 4H) , 7.24 (s, ÍH) , 7.28 - 7.35 (m, 7 H) , 7.36 - 7.49 (m, 3H) , 7.55 - 7.71 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.1Hz, 2H) Además, se obtuvo el N-metil sulfonamida somo subproducto (0.70 g, 5%) somo una espuma amarilla pálida XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.82 - 2.02 (m, 2H) , 2.56 bis (tri fluorometilfenil) bensilo . Utilizando el prosedimiento dessrito por . Dmowski y K. Piaseska-Masiejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792, insorporado aquí por referensia en su totalidad, 7.0 g de fluoruro de 2,6-bis (trijfluorometil) benzoilo fue sonvertido al alsohol (6.6 g, 100%), joomo un aseite amarillo pálido, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 4.95 (s, 2H) , 7.59 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.94 (d, J=7.8Hz, 2H; Etapa 3: Bromuro de 2, 6-bis (trifluorometilfenil) bensilo. A una solusión de alsohol 2, 6-bis (trifluorometil fenil) bensilo (6.6 g, 28 mmoles) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (6.9 g, 17 mmoles) en CH2C12 (50 ml) a 0°C se agregó lentamente tetrabromuro de sarbono (11 g, 33 mmoles). La mezsla se agitó durante la noshe a temperatura ambiente, luego sie agregó mediante pipeta a 200 ml de Et20. La mezsla se fil'iró a través de selite y se sonsentró. El aseite amarillo fue suspendido en 2% de EtOAs-hexano y se filtró a través de un lesho de Si02 para proporsionar el bromuro (7.2 g, 84%), somo un aseite insoloro. XHRMN (400 MHz, CDC13) d 4.78 (s, 2H) , 7.59 (t, J=7.9 Hz, ÍH), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H) Etapa 4: Sal de sodio del ásido 2,6-bis (trifluorometilfenil) metansulfóniso. Una mezsla de bromuro de bis (trifluorometilfenil) bensilo (7.2 g, 23 mmoles), sulfito de sodio (3.1 25 mmoles) , yoduro de tetrabu:ilamonio (0.043 g, 0.1 mmoles) y H20 (20 ml) se salentó a reflujo por 2 días. La mezsla se enfrió a temperatura ambiente y la fase asuosa fue desantada desde el residuo aseitoso y se sonsentró en el evaporador giratorio a sequedad para proporsionar la sal bromhidrato del ásido 2,6-bis (trirluorometilfenil)metansulfonato sódiso (3.2 g, 32%), somo un sólido blanso, el sual fue utilizado sin purifisasión. Etapa 5: Ásido 2, 6-bis (trifluorometilfenil) metano sulfóniso. La sal de sodio del ásido 2, 6-bis (trifluoro-metilfenil) metansulfónico (0.19 g, 0.44 mmoles) fue suspendida en MeOH (5 ml) y enfriada a -20°C, mientras se burbujeaba HCl a través de la mezcla por 5 minutos. La suspensión blansa resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, se filtró a través de selite, y se sonsentró para proporcionar el ácido 2 , 6-bis (trifluorometilfenil) metansulfónico (0.14 g, 100%), somo un sólido naranja, el sual fue utilizado sin purifisasión posterior. tU RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.25 (s, 2H) , 7.64 (t, J=8.5 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J=7.8Hz, 2H) . Etapa 6: Cloruro de 2, 6-bis (trifluorometilfenil) metansulfonilo. A una suspensión de ásido 2,6-bis (tri::luorometilfenil)metansulfóniso (0.14 g, 0.44 mmoles) en THF (10 ml) y DMF (0.05 ml) a -20°C se agregó lentamente gota a gota sloruro de oxalilo (0.24 ml, 2.7 mmoles). La temperatura del baño se mantuvo bajo 0°C por 4 horas, luego la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con THF (10 ml) y se consentró a un volumen total de ~5 ml . La mezc?a se enfrió a -40°C y se agregó lentamente H20 (0,3 ml) . La mezsla se extrajo son EtOAs (2 x 10 ml) , se lavó son NaHC03 saturado (20 ml), H20 (20 ml), y salmuera (20 ml), se sesó son (Na2S04) y se sonsentró para proporsionar 99 mg del produsto srudo, el sual se purifisó por sristalizasión de hexanos a baja temperatura, para proporsionar el sloruro de 2, 6-bis 'trifluorometilfenil) metansulfonilo (33 mg, 23%), como un polvo blanco. La concentrasión de las aguas madres propors:.onó un produsto adisional (57 mg, 40%) . tU RMN (400 MHz, CDC13) d .5.56 (s, 2H) , 7.70 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H) . Etapa 7: Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{ 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] propíl}benzoato de metilo (Ejemplo 5, Etapa 6, 148 mg, 0.27 meóles) se hizo reassionar son sloruro de 2,6-bis (tri::luorometil fenil)metansulfonilo (90 mg, 0.27 mmoles) para proporsionar 137 mg de la sulfonamida, somo una espuma amarilla pálida son un 60% de rendimiento. t RMN (400 MHz, CDC13) d 1.83 - 2.03 (m, 2H) , 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.79 - 2.91 (m, 2H) , 2.92 - 3.03 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.21 (t, J=6.4Hz, ÍH) , 4.66 (s, 2H) , 6.51 (d, J=9.1Hz, ÍH) , 6.81 (dd, J=8.7 , 2.1Hz, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 7.00 - 7.11 (m, 4H) , 7.21 - 7.28 (m, 4H) , 7.28 - 7.35 (m, 4H) , 7.41 (dr J=1.5 Hz, ÍH) , 7.59 (t, J=7.7 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J=7.8Hz, 2H) , 7.95 (d, J=8.1Hz, 2H) . Etapa 8: Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el ejemplo 1, el éster de sulfonamida (119 mg, 0.14 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 97 mg (83%), como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.75 - 1.95 ( , 2H) , 2.73 (q, J=7.5 Hz, 4H) , 2.97 (s, 4H) , 4.67 (s, 2H) , 6.45 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.79 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) , 7.06 - 7.16 (m, 4H) , 7.27 - 7.43 (m, 8H) , 7.47 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 7.75 (t, J=5.2Hz, ÍH) , 7.77 - 7.91 (m, 3H) , 8.10 (d, J=8.1Hz, 2H) , 12.78 (s, ÍH) ; HRMS: calculado para C42H35C1F6N204S + H+, 813.19830; ensontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 813.1965. HPLC pureza en H20/CH3CSI: 95.5%, H20/MeOH: 96.8%. Ejemplo 13 Ásido 4- ( 3- {5-cloro-l-( ifenilmetil) -2- [2- ({ [2- (metoxisarbonil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3- il }propil) benzoiso Etapa 1: A una mezsla de 2-metilbenzoato de metilo (5.0 g, 0.033 mmoles) y N-bromosuccinimida (5.9 g, 0.033 mmoles) en CC14 (50 ml) se agregó peróxido de benzoilo (0.04 g, 0.00016 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y se concentró para proporcionar el 2- (bromometil) benzoato de metilo (7.2 g, aproximadamente 94% de masa recuperada) , el sual fue sontaminado son aproximadamente 14% de material de partida no reascionado y fue utilizado sin purifisasión. Etapa 2: Una mezsla del bromuro srudo de la Etapa 1 (7.2 g, 0.031 mmoles) y tiourea (2.6 g, 35 mmoles) en MeOH (40 ml) se salentó a reflujo por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró para proporsionar el bromhidrato de 2- ({ [amino (imino)metil] tiojmetil) benzoato de metilo (10 g, aproximadamente 100%), el sual fue utilizado sin pur:.fisasión . Etapa 3: La sal de isotiouronio de la Etapa 2 (10 g, 0.03L mmoles) se suspendió en H20 (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas sloro en la mezsla por 30 minutos. El baño de hielo fue retirado y la mezsla de reasción fue vertida en un embudo de decantación y se diluyó en EtOAc (250 ml) . La fase orgánica fue separada y lavada con NaHC03 saturado (100 ml) , H20 (100 ml), y salmuera (100 ml) , se secó con (MgS04) y se consentró para proporcionar un sólido naranja (6,48 g) . El producto crudo fue recristalizado de 20% de EtOAc-hexanos a -78°C para proporsionar 3.63 g (47%) de 2- [ (cloro:5ulfonil) metil] benzoato de metilo, como cristales amarillo pálido. Etapa 4: A una suspensión de ácido 4— { 3— [2— (2— XH RMN (400 MHz, CDC13) d 5.31 (s, 2H) , 7.38-7.51 (m, ÍH) , 7.58-7.68 (m, 2H) . Etapa 4: Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{3-[2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] proplil}benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 0.12 g, 0.22 mmoles) se hizo reassionar son sloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometilfenil) metansulfonilo, 0.074 g, 0.27 mmoles; para proporsionar 0.127 g de la sulfonamida, una espuma amarilla pálida, son un 73% de rendimiento, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.79 - 2.02 (m, 2H) , 2.74 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.82 - 2.92 (m, 2H) , 2.92 - 3.02 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.15 (t, J=5.8Hz, ÍH) , 4.42 (d, 2H) , 6.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 7.07 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 4H) , 7.19 - 7.28 (m, 5 H) , 7.29 -7.35 (m, 5 H) , 7.39 - 7.56 (m, 2H) , 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H) . Etapa 4: Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (115 mg, 0.15 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 101 mg (89%), somo un polvo amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.80 - 1.95 (m, 2H) , 2.63 - 2.78 (m, 4H) , 2.88 - 3.14 (m, 4H) , 4.45 (s, 2H) , 6.43 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J=8.8, 2.3Hz, ÍH) , 6.96 - 7.15 (m, 5 H) , 7.20 - 7.41 (m, 8H) , 7.45 (d, J=2.3Hz, ÍH) , 7.50 -7.59 (i?, ÍH), 7.59 - 7.66 (m, 2H) , 7.71 (t, J=5.6Hz, 1H) , 7.83 (di J=8.3Hz, 2H) , 12.73 (s, ÍH) .

HRMS : calsulado para C4?H35ClF4N204S + H+, 763 , 20149 ; ensontiado ( ESI-FTMS , [M+H ] 1+) , 763 , 1998 ; HPLC pureza en H20/CH3(pN : 95 . 4 % , H20/MeOH : 96 . 4 % Ejemplo 15 Ásido 4-[3-(5-sloro-l-(difenilmetil)-2-{2-[ ({2- [2- (trifluorometil) fenil] etil } sulfonil) amino] etil } -lH-indol-3- il) propil] benzoico Etapa 1: El alcohol 2- (trifluorometil) fenetilo (5.0 g, 26 mmoles) fue tratado con CBr4 como en el Ejemplo 12, Etapa j3 para proporsionar el bromuro (6.6 g, 100%) el sual fue utilizado sin purificación, Etapa 2: El bromuro de la Etapa 1 (1.5 g, 5.9 mmoles) fue tratado con tiourea como en el Ejemplo 13, Etapa 2 para proporcionar la sal de isotiouronio (2.2 g) como sólido blanso húmedo, el sual fue utilizado sin purificación. Etapa 3: La sal de isotiouronio de la Etapa 2 (2.2 g, ~5.9 mmoles) fue suspendida en H0 y tratada con Cl2 gas como en el Ejemplo 13, Etapa 3 y se obtuvo un aseite naranja (1.15 g) . Al produsto srudo se agregó hexanos (75 ml) y la mezsla se salentó a 60°C por 4 horas. La frassión de hexanos soluble fue desantada y enfriada a -78°C para proporcionar un sólido blanco (0.13 g, aproximadamente 7% de rendimiento, 2 Etapas) el sual fue utilizado sin purifisasión, Etapa 4: Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{ 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3- Utilizando el prosedimiento dessrito en el Ejemplo 5, Etapa 3, la sal de sodio del ásido (2-formil-fenil) -metansulfóniso (1.40 g, 6.30 mmoles) proporsionó el ásido (2-formil-fenil) -metansulfóniso (418 mg, 33%) , somo un sólido amarillo pálido.

Etapa 4: Cloruro de (2-formil-fenil) -metansulfonilo: Utilizando el prosedimiento dessrito en el Ejemplo 5, Etapa 4, el ásido (2-formil-fenil)metansulfóniso (418 mg, 2.09 mmoles) proporsionó el sloruro de (2-formil-fenil)- metansulfonilo (367 mg, 80%). XHRMN (400 MHz, CDC13) d 10.15 (s, ÍH) , 7.92 (dd, ÍH) , 7.74-7.61 (m, 3H) , 5.67 (s, 2H) . Etapa 5: Como se dessribe en la Etapa 9 del Ejemplo 1, el 4-{3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 63 mg, 0.12 mmoles) se hizo reaccionar son cloruro de (2-formil-fenil) -metansulfonilo (36 mg, 0.16 mmoles) para proporcionar 34 mg (40%) de la sulfonamida, como un sólido amarillo. Etapa 6: Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (28 mg, 0.039 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 17 mg (62%), somo un sólido blanso. Ejemplo 17 Ásido 4- (3-{5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (morfolin-4- ilmetil) bencil] sulfonil } amino) etil] -ÍH-indol-3- il }propil) benzoico Etapa 1: Al 4- { 3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2- { [ (2-formilbensil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 5, 58 mg, 0.081 minóles) en DCE (2 ml) a 0°C se agregó morfolina (0.0092 ml, 0.:|.05 mmoles) y NaBH(OAs)3 (27 mg, 0.13 mmoles) y la mezsla de reassión se dejó salentar a temperatura ambiente durante la noshe. La reassión se detuvo son NaHC03 saturado, se extrfajo son EtOAs, y se sesó sobre MgS04. La purifisasión por srdmatografía en gel de sílice (35% a 50% EtOAc/hexanos) dio el produsto deseado somo un sólido blanso (41 mg, 64%) Etapa 2. Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (18 mg, 0.039 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 15 mg (83%), somo un sólido blanso. Ejemplo 18 Ásido 4-{3-[5-sloro-2-{2-[ ({2-[ (dietilamino) metil] bensil} sulfonil) amino] etil }-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoiso Etapa 1: Como se dessribe en el Ejemplo 17, Etapa 1 el 4-{3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-formilbensil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 5, 58 mg, 0.081 mmoles) se hizo reassionar son HNEt2 (0.022 ml, 0.21 mmoles) y NaBH(OAs)3 (56 mg, 0.26 mmoles) en DCE (2 ml) para proporcionar el 4-{ 3- [5-sloro-2- {2- [ ( {2- [ (dietilamino) metil] bensil} sulfonil) amino] etil}-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (26 mg, 41%) y el produsto colateral 4- (3-{ 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (hidroximetil) bensil] sulfonil } amino) etil] -l|H-indol-3-il }propil) benzoato de metilo (8.6 mg, 15%), ambos s<t>mo sólido blancos Etapa 2. Utilizando el procedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el 4-{ 3- [5-sloro-2-{2- [({ 2- [ (dietilamino) metil] bensil} sulfonil) amino] etil}-l- (difenilmetil) -ÍH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (20 mg, 0.026 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 13 mg 66%), como un sólido blanso. Ejemplo 19 Ásido 4- (3-{5-sloro-l-(difenilmetil)-2-[2-({ [2- (hidroximetil) bensil] sulfonil } amino) etil] -ÍH-indol-3- il}propil) benzoiso Etapa 1. Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el Efjemplo 1, el produsto solateral del Ejemplo 18 Etapa 1, 4- (3-{5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2- (hidroximetil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il }propil) benzoato de metilo (8.4 mg, 0.0012 mmoles) fue hidrolizado para proporcionar el producto del título 5.0 mg (61%), como un sólido olanco. Ejemplo 20 Ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (piperazin-1- ilmetil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3- il}propil) benzoico y el Ejemplo 21 el ácido 4-{ 3- [2-{ 2- [ ( {2- [ ( 4-acetilpiperazin-1-il) metil] bensil} sulfonil) amino] etil} -5- clcro-1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil } benzoico Etapa 1: Como se describe en el Ejemplo 17, Etapa 1, el 4-{3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-formilbencil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 5, 45 mg, 0.063 mmoles) se hizo reaccionar con l-£,cetilpiperazina (28 mg, 0.22 mmoles) y NaBH(OAs)3 (26 mg, 0.12 mmoles) en DCE (3 ml) para proporsionar la sulfonamida (39 mg, 75%), somo una espuma blansa. Etapa 2. Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, la sulfonamida (37 mg, 0.045 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar, después de la separasión por HPLC preparativa, el 4- ( 3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (piperazin-1-ilmetil) bencil] sulfonil } amino) etil] -1H-indol-3-il }propil) benzoato de metilo (7.4 mg, 21%) y el 4-{3- [2-{2-[({2-[ (4-asetilpiperazin-l-il) metil] bensil} sulfonil) amino] etil}-5-sloro-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (7.7 mg, 21%), ambos somo sólidos. Ejemplo 22 Adido 4- [ 3- (5-cloro-l- (difenilmetil) -2- { 2- [ ({2-[ (4- meti]|piperazin-l-il) metil] bencil} sulfonil) amino] etil } -1H- indol-3-il) propil] benzoico Etapa 1: Como se describe en el Ejemplo 17, Etapa 1, el 4-{3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-formilbensil) sulfoni1] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 5, 44 mg, 0.061 mmoles) se hizo reassionar son 1-metilpiperazina (0.026 ml, 0.23 mmoles) y NaBH(OAs)3 ;34 mg, 0.16 mmoles) en DCE (3 ml) para proporsionar la sulfonamida (41 mg, 84%), somo un sólido blanso, Etapa 2: Utilizando el prosedimiento de la Etapa 10 en el ejemplo 1, la sulfonamida (39 mg, 0.026 inmoles) fue hidrolifeado para proporsionar el produsto del título 27 mg (69%), somo un sólido blanso. Ejemplo 23 Áfido 4- [3- (5-cloro-l- (difenilmetil) -2-{2- [ ( { 1- [2- (trifluorometil) fenil] etil } sulfonil) amino] etil } -lH-indol-3- il) propil] benzoico Etapa 1: Al bromuro de a-metil-2-triflourometil bencilo (10.0 g, 39.5 mmoles) en DMF (50 ml) se agrego tioasetáto de potasio (8.1 g, 71.1 mmoles), de asuerdo al procedimiento dessrito en el Ejemplo 3, Etapa 2. Éste proporsionó el tioasetato somo un aseite naranja (10.49 g, 91%) . Etapa 2: El tioacetato de la Etapa 1 (10.49 g, 36.1 mmoles) y el acetato de sodio (21.5 g, 155.4 mmoles) se disolvió en una mezcla de ácido acétiso (137 ml) y agua (31 ml) y se burbujeó gas sloro de asuerdo al prosedimiento en el Ejemplo 3, Etapa 3. Este rindió por sonsentrasión a baja temperatura y resristalizasión de hexanos un sólido blanqueciño, que luego fundió en un aceite naranja pálido (4.9 g, 47%) . ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.01 (d, J=6.8Hz, 3H) 5.32 (q, J=7.1Hz, ÍH) 7.56 (t, J=6.7 Hz, 1H) 7.67 (t, J=7.8Hz, ÍH) 7.77 (d, J=7.8Hz, ÍH) 7.91 (d, J=8.1Hz, ÍH) Etapa 3: Utilizando el prosedimiento del Ejemplo 1, Etapa 9, éster metíliso del ásido 4-{ 3- [2- (2-amino-etil) -1-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] -propil } -benzoiso (Ejemplo 7, Etapa 6, 0.123 g, 0.23 mmoles) se hizo reassionar son sloruro de 1- (2-trifluorometil-fenil) -etansulfonilo (0.79 g, 0.29 mmoles) para proporsionar 0.042 g de una mezsla rasémisa de sulfonamidas son un 24% de rendimiento. Etapa 4: El éster de sulfonamida (0.042 g, 0.054 mmoles) fue hidrolizado de acuerdo al Ejemplo 1, Etapa 10, para proporcionar 0.035 g (85%) del producto del título, somo un sólido naranja pálido. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1,68 (d, J=7,lHz, 3H) 1,93 (t, J=5,4Hz, 2H) 2,02 - 2,08 (m, ÍH) 2,63 - 2,77 (m, 6H) 2,86 (t, J=7,6Hz, 2H) 6,47 (d, J=8,8Hz, ÍH) 7,01 - 7,07 (m, 4H) 7,24 - 7,40 (m, 12H) 7,44 (t, J=7,5 Hz, ÍH) 7,60 (d, J=7,6Hz, ÍH) 7,85 (d, J=8,lHz, ÍH) 8,00 (d, J=8,lHz, 2H) Ejemplo 24 Ásido 4-{3- [2- (2-{ [ (2-bromobensil) sulfonil] amino} etil) -5- cl ro-1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoico Etapa 1: Utilizando el procedimiento de la Etapa 9 en el Ejemplo 1, el 4-{ 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa §, 1.51 g, 2.81 mmoles) se hizo reassionar son sloruro rendimiento. Etapa 2: Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster de sulfonamida (83 mg, 0.107 mmoles) fue hidroli zado para proporsionar el produsto del título 80 mg (98%), somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.86 - 2.03 (m, 2H) , 2.74 (q, J=|.6Hz, 4H), 2.76 - 2.86 (m, 2H) , 2.90 - 3.00 (m, 2H) , 4.12 (1:, J=6.2Hz, ÍH) , 4.19 (s, ÍH) , 6.49 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J=8.8, 2.3Hz, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.00 - 7.11 (m, 4H), 7.16 - 7.23 (m, 2H) , 7.24 - 7.28 (m, 2H) , 7.28 - 7.37 (m, 8H) , 7.39 - 7.44 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H) . HRMS: salsulado para C4?H36ClF3N205S + H+, 761,20583; ensont ado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 761,2057. Ejemplo 26 Ac ido 4-{3- [5-sloro-2- (2-{ [ (3-cloro-6-fluoro-2-metil bencil) sulfonil] aminojetil) -1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil } benzoico Etapa 1: 2 , 6-Difluoro-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -benzamida . A una solución a 0°C de 2-amino-2-metilp::opanol (10.1 g, 113.3 mmoles) en CH2C12 (75 ml ) bajo nitrógeno, se agregó gota a gota una solución de cloruro de 2, 6-difluorobenzoilo (10.0 g, 56.6 mmoles) en CH2C12 (50 ml) . La mezcla de reacsión fue entonses calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La mezcla de reacsión se diluyó con H20, y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, se y se agitó durante la noshe. La mezsla de reassión se sonsent::ó y el residuo se trituró son Et20. El residuo se I suspendió en partes iguales de NaOH al 20% y metanol y se calentó! a reflujo por 6 horas. La mezsla de reasción se enfrió la temperatura ambiente y se sonsentró para eliminar los solientes orgánicos. La fase acuosa se lavó varias veces con EtOAc y se acidifisó hasta pH 1. La fase asuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con (MgS04) y se consentró para proporcionar 3.67 g (58%) del ásido benzoiso, somo un sólido blanso. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.52 (s, 3H) 6.99 (t, J=9.09 Hz, ÍH) 7.05 (d, J=7.83Hz, ÍH) 7.31 - 7.41 (m, ÍH) . sólido blanso son un 44% de rendimiento. Etapa 10: Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster de sulfonamida (74 mg, 0.097 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 65 mg (90%), como un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1,89 - 2,05 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,75 (q, J=7,6Hz, 4H) , 2,83 - 2,93 (m, 2H) , 2,92 -3,02 (m, 2H) , 4,21 - 4,31 (m, 3H) , 6,49 (d, J=8,8Hz, ÍH) , 6,72 - 6,83 (m, 2H), 6,87 (s, ÍH) , 7,01 - 7,13 (m, 4H) , 7,24 - 7,35 (m, 9 H) , 7,41 (d, J=2,0 Hz, ÍH) , 8,00 (d, J=8,lHz, 2H) . HRMS: salsulado para C41H37C12FN204S + H+, 743,19079; ensontrfado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 743,1907. Ejemplo 27 Ásido 4-(3-{5-sloro-l-(difenilmetil)-2-[2-({ [2-nitro-6- (tr fluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3- il}propil) benzoiso Etapa 1: 2-Bromometil-l-nitro-3-trifluorometil-bensenF. A una solusión de 2-metil-l-nitro-3-trifluorometil-benseno (5.0 g, 24.4 inmoles) en CC14 (300 ml) se agregó N-bromosµssinimida (4.35 g, 24.4 mmoles) y peróxido de benzoilo (0.11 lg, 0.45 mmoles). La mezela se salentó a reflujo y se expuso a la luz (300 ) por 20 horas. La mezsla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se sonsentró. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc-hexanos) 3 para proporsionar 119 mg de la sulfonamida, somo un sólido amarillo son un 49% de rendimiento. Etapa 5: Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster de sulfonamida (94 mg, 0.117 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el produsto del título 90 mg (92%), somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.90 - 2.04 (m, 2H) , 2.76 (q, J=7.5 Hz, 4H), 2.80 - 2.90 (m, 2H) , 2.93 - 3.01 (m, 2H) , 4.24 (t, J=6.2Hz, ÍH) , 4.87 (s, 2H) amplio, 6.51 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6,81 (dd, J=9.0, 2.1Hz, ÍH) , 6.86 (s, 1H) , 7.08 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 4H) , 7.23 - 7.36 (m, 9 H) , 7.42 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 7.61 (t, J=8.1Hz, ÍH) , 7.89 - 8.09 (m, 3H) . HRMS: salsulado para C41H35C1F3N306S + H+, 790,19599; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 790,1944. Ejemplo 28 Ácido 4-{3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2- fluprobensil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] propil } benzoiso Etapa 1. Utilizando el prosedimiento de la Etapa 9, Ejemplo 1, el 4-{ 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 163 mg, 0.303 inmoles) se hizo reassionar son sloruro de (2-nitro-6-trif Luorometil-fenil) -metansulfonilo para proporsionar 15 mg de la sulfonamida, somo un sólido blanso son un 7% de rendimiento. asuosa |se extrajo son EtOAs. La fase orgánisa combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS0 y se consentró. La purificación del producto srudo por sromatografía en solumna (EtOAs-Hexano) proporsionó 75 mg (91%) del produsto Suzuki, somo un sólido amarillo. Etapa 2. Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster (70 mg, 0.091 mmoles) fue hidrolizado para proporsionar el sompuesto del título 46 mg (67%), somo un sólido ¡blanso. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.85 - 1.98 (m, 2H) , 2.45 - 2.55 (m, 2H) , 2.64 - 2.78 (m, 4H) , 2.82 - 2.90 (m, 2H) , 3.99 (ti, J=6.3Hz, 1H), 4.18 (s, 2H) , 6.47 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.71 - 6.84 (m, 2H) , 6.97 - 7.08 (m, 4H) , 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7 25 - 7.28 (m, 4H) , 7.28 - 7.36 (m, 9 H) , 7.40 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 7.47 (dd, J=7.7, 1.1Hz, ÍH) , 8.01 (d, J=8.3Hz, 2H) . HRMS: salsulado para C46H41C1N204S + H+, 753,25483; ensont?ado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 753,253. Ejemplo 30 Ásid 4-{ 3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2-(2-{ [ (2-piridin-4- ilbensil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] propil} benzoiso Etapa 1. El bromuro del Ejemplo 24, Etapa 1 (77 mg, 0.10 migóles) se hizo reassionar son ásido piridin-4-boróniso de asusrdo al prosedimiento del Ejemplo 29, Etapa 1 para proporcionar 33 mg (43%) del produsto Suzuki, somo un sólido - 2.64 (m, 2H), 2.68 - 2.81 (m, 4H) , 2.88 - 2.99 (m, 2H) , 4.11 (t, J=6.3Hz, ÍH) , 4.20 (s, 2H) , 6.49 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 7.00 (dd, J=4.9, 1.4Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J=6.7, 2.4Hz, 4H) , 7.13 (dd, J=3.0, 1.3Hz, ÍH) , 7.20 - 7.28 (m, 4H) , 7.28 - 7.34 (m, 8H) , 7.38 -7.44 (m, 2H) , 7.97 - 8.04 (m, 2H) . HRMS: salsulado para C H39C1N204S2 + H+, 759.21125; ensontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 759.2099 Ejemplo 33 Ás do 4-{3- [5-sloro-2- [2- ({ [2- (3, 5-dimetilisoxazol-4- il) bercil] sulfonil} amino) etil] -1- (difenilmetil) -lH-indol-3- il] propil }benzoico Etapa 1. El bromuro del Ejemplo 24, Etapa 1, (77 mg, 0.10 mmoles) se hizo reacsionar son el ásido 3,5-dimetilisooxazol-4-borónico de asuerdo al prosedimiento en el Ejemplo 29, Etapa 1 para proporsionar 36 mg (46%) del produsfo Suzuki, somo un sólido amarillo. Etapa 2. Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster (36 mg, 0.046 mmoles) fue hidrolizado para proporcionar el sompuesto del título 32 mg (90%), somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.88 - 2.04 (m, 5 H) , 2.14 (s, 3H) , 2.68 - 2.78 (m, 4H) , 2.78 - 2.85 (m, 2H) , 2.96 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.82 - 3.97 (m, 2H) , 4.18 - 4.27 (m, ÍH) , 6.49 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.83 (d, Ej emplo 37 Áóido 4- { 3- [ 5-sloro-2- [2- ( { [ ( 2 ' -sianobif enil-2-il ) metil sulfonil } amino ) etil ] -1- ( difenilmetil ) -lH-indol-3-il ] propil } benzoico Etapa 1. El bromuro del Ejemplo 24, Etapa 1 (73 mg, 0.095 mmoles) se hizo reacsionar son el ásido 2-sianofenilboróniso para proporsionar 23 mg (30%) del produsto Suzuki, somo un sólido amarillo. Etapa 2. Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster ( 9 mg, 0.024 inmoles) fue hidrolizado para proporsionar el ssoommppuueessttóo del título 10 mg (53%) , somo un sólido blanco. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.87 - 2.01 (m, 2H) , 2. 62 - 2.79 (m, 6H), 2.92 (t, J=7. 6Hz, 2H) , 3. 91 - 4. 14 (m, 3H) , 6.47 (d, J=8.8Hz, ÍH), 6. 75 - 6.85 (m, 2H) , 7.01 - 7.08 (m, 4H) , 7.22 - 7.28 (m, 3H) , 7.28 - 7 36 (m, 8H) , 7.36 - 7.44 (m, 4H) , 7.49 - 7.59 (m, ÍH) , 7. 63 -7.69 (m, ÍH) , 8.00 (d, J=8.3Hz, 2H) . HRMS: calsulado para C47H40ClN3O4S + H+, 778.25008; ensontrado ESI-FTMS, [M+H]1+), 778.2489. Ejemplo 38 Ásido 3-{4-[ (2- { 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3- il}etil) sulfonil] fenil }propanoico Etapa 1: El 2-bromo-4-sloroanilina (1.0 equiv.) se disolvió en CH2C12 (0.25 M) , luego se agregó trietilamina y trifluo::oasetilo anhidro (1.1 equiv. de sada uno). La mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El ! Etapa 3: El 2- ( 5-cloro-lH-indol-2-il) etanol (Etapa 2, 1.0 equiv.) e imidazol (2.0 equiv.) se disolvieron en DMF (0.3 M) a temperatura ambiente son agitación, antes se agregó ter-butilclorodifenilsilano (1.2 equiv.). La mezsla resultante se agitó durante la noshe a temperatura ambiente, antes se detuvo son una solusión de bisarbonato de sodio saturado asuoso y se extrajo son asetato de etilo. La fase orgánisa se lavó son agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La purifisasión por sromatografía de vaporizasión instantánea con CH2C12 como eluyente proporcionó el éter silílico como una goma saljé son un rendimiento de más del 90%. m/z (M-H) "433.0 Etapa 4: El 2- ({ [ter-butil (difenil) silil] oxi } etil) -5-cloro-)-lH-indol (Etapa 3, 1.0 equiv.) se disolvió en éter (0.4 y la solusión se enfrió 0°C. Se agregó a la solusión fría de anteriormente son agitasión vigorosa, sloruro de oxalilo (1.2 equiv.). La mezsla de reassión se agitó a 0°C por 1 hora, antes se agregó EtOH, seguido por NEt3. La mezsla resultante entonses se diluyó son más EtOH, antes fue vertida en agua y extraído son EtOAs. La fase orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre Na2S0 , y se soncentró para dar el cetoéster como un sólido amarillo con un 70% de rendimiento, m/z (M-H) "533.0 Etapa 5: El [2-({ [terbutil (difenil) silil] oxi }etil) -5-sloro-lH-indol-3-il] (oxo) asetato de etilo (Etapa 4, 1 equiv.), Ph2CHBr (1.5 equiv.) y Cs2C03 (1.5 equiv.) se mezslaron en acetonitrilo seco (O.lM) . La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacsión se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánisa se sonsentró y el residuo se sromatografió son CH2C12 somo eluyente, para dar el N-benzhidril indol somo una goma naranj a son un 45% de rendimiento, m/z (M+H) +701, 3 Etapa 6: A una solusión de [l-benzhidril-2- ( { [ter-butil fldifenil) silil] oxi} etil) -5-cloro-lH-indol-3-il] (oxo) asetato de etilo (Etapa 5, 1 equiv.) en THF (O.lM) se agregó BH3"Me2S (2M en THF) (2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo N2. La mezcla de reacsión se enfrió a temperatura ambiente, luego se detuvo lentamente son NaOH ÍN, se extrajo son EtOAs, y se lavó son salmuera. La sonsentrasión proporsionó el alsohol son un 65% de rendimiento, m/z (M+H) +645, 0 Etapa 7: A una solusión de 2- [l-benzhidril-2- { [terJbutil (difenil) silil] oxi }etil) -5-sloro-lH-indol-3-il]etarfol (Etapa 6, 1 equiv.) en CH2C12 (0.08M) se agregó 1,3-bis (diffenilfosfino) -propano (DPPP, 0.75 equiv.). La solusión se enfrió a 0°C bajo N2, entonces se agregó CBr4 (1.25 equiv.) . La temperatura de la reacsión se dejó volver a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purifisó utilizando una solumna sorta de gel de sil Loe son CH2C12 somo eluyente para dar el bromuro con un rendimLento cuantitativo, m/z (M+H)+708.0 Etapa 8: El l-Benzhidril-3- (2-bromoetil) -2- ({ [terbutil ( difenil) silil] oxi } etil) -5-cloro-lH-indol (Etapa 7, 1 equiv.) se mezsló son 3- (4-mersaptolfenil) propionato de metilo (1.5 equiv.) y K2C03 (1,5 equiv.) en DMF(O.IM). La mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por 2 horas, entonses se diluyó son agua y se extrajo son EtOAs.

El ext rasto orgániso se lavó son salmuera, se sonsentró, y se purifi só por sromatografía de vaporizasión instantánea (CH2C12 somo éluyente) para dar el tioéter somo una goma parduzsa son (hidroxietil) -lH-indol-3-il] etil } -sulfonil) fenil] propanoato de metilo (Etapa 10, 1 equiv.) en CH2C12 (0.02 M) fue tratado a 0°C sbn MeS02Cl (2.0 equiv.) y Et3N (2.5 equiv.) y se agitó por 1 hora. El baño de hielo se retiró y la mezsla de reassión se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, antes se diluyó son CH2C12, se lavó son NaH2P04, salmuera y se sesó sobre a2S04. La evaporasión del solvente proporsionó el mesilato son un rendimiento suantitativo . m/z (M+H)+695.0 Etapa 12: El 3- (4- { [2- (l-benzhidril-5-sloro-2-{ 2- [ (metilsulfonil) oxi] etil } -lH-indol-3-il) etil] sulfonil } fenil) propancato de metilo (Etapa 11, 1.0 equiv.) se disolvió en DMF (0 03 M) y fue tratado son NaN3 (3.0 equiv.). La mezsla resultante se salentó a 60°C y se agitó por 2 horas, entonses se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó son agua, se extrajo son asetato de etilo, se lavó son salmuera y se sesó son Na>S0 . La evaporasión del solvente proporsionó la azida son un rendimiento suantitativo. m/z (M+H)+641.1 Etapa 13: El 3- [4- ( { 2- [2- (2-azidoetil) -1-benzhi iril-5-sloro-lH-indol-3-il] etil}sulfonil) fenil] propanoato de metilo (Etapa 12, 1 equiv.) se disolvió en THF (O.lM), y fue tratado son trifenilfosfina (1.1 equiv.). Después de 2 días se agregó agua, y la mezsla se agitó durante la noshe, se sonsentró, y se purifisó por sromatografía de vaporizasión instantánea utilizando 4% de MeOH:CH2Cl2 somo eluyente para dar la amina son un 71% de rendimiento, m/z (M+H) +615.2 Etapa 14: Como se dessribe en la Etapa 9, Ejemplo 1, el 3-[4- ({2-[2- (2-aminoetil)-l-benzhidril-5-sloro-lH-indol-3-il] etil } sulfonil) fenil] propanoato de etilo (Etapa 13, 200 mg, 0.32 mmoles) se hizo reassionar son sloruro de (2-trifluorometilfenil) metansulfonilo (Ejemplo 5, Etapa 3, 110 mg, 0.42 mmoles) para proporsionar 250 mg de la sulfonamida, se obtuvo una espuma amarilla pálida, son un 93% de rendimiento. XHRMN (400 MHz, CDC13) d 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) , 2.62 - 2.71 (m, 2H) , 2.76 - 2.93 (m, 4H) , 2.98 - 3.17 (m, 4H), 3 27 - 3.38 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.2Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H), 4.57 (t, J=5.3Hz, ÍH) , 6.43 (d, J=9.1Hz, ÍH) , 6.77 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 7.18 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 7.24 - 7.35 (m, 10H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 3H) , 7.49 (t, J=8.3Hz, ÍH) , 7.60 - 7.77 (m, 2H) , 7.88 (d, J=8.6Hz, 2H) . Etapa 15: Utilizando el procedimiento de la Etapa 10 en el Ejemplo 1, el éster de sulfonamida (220 mg, 0.26 mmoles) fue hidrolizado para proporcionar el producto del título 200 mg (92%), como una espuma blansa. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.65 (t, J=7.6Hz, 2H) , 2.91 -| 3.13 (m, 8H) , 3.60 (dd, J=9.7, 5.4Hz, 2H) , 4.46 (s, 2H), 6.48 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 6.83 (dd, J=8.7, 2.1Hz, ÍH) , 7.05 - 7.16 (m, 5 H), 7.19 (d, J=2.3Hz, ÍH) , 7.33 - 7.47 (m, 6H) , 7.53 - 7.72 (m, 6H) , 7.80 (d, J=7.6Hz, ÍH) , 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), .26 (s, ÍH); HRMS: salsulado para C42H38C1F3N206S2 + H+, 823.18847; ensontrádo (ESI-FTMS, [M+H]1+), 823.1887; HPLC pureza en H20/CH3qN: 100%, H20/MeOH: 100%. Ejemplo 39 Ásido 3-(4-{ [2-(5-sloro-l-(difenilmetil)-2-{2-[ ({l-[2- [trifijuorometil) fenil] etil } sulfonil) amino] etil} -lH-indol-3- il) etil] sulfonil } fenil) propanoico Etapa 1: Utilizando el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa 9, el 3- [4- ( { 2- [2- (2-aminoetil) -5-sloro-l-(difeni lmetil) -lH-indol-3-il] etil } sulfonil) fenil] propanoato de etilo (Ejemplo 38, Etapa 14) se hizo reascionar con cloruro de 1- (2-trifluorometil-fenil) -etansulfonilo (0.13 g, 0.46 minóles) para proporcionar el etil éster del ácido 3-{4-[2- (l-benzhidril-5-cloro-2-{2- [1- (2-trifluorometil-fenil) -etanosµlfonilamino] -etil } -lH-indol-3-il) -etanosulfonil] -fenil} -propióniso (0.110 g, 40%). Etapa 2: El éster de sulfonamida (0.11 g, 0.13 mmoles ) fue hidrolizado de asuerdo al Ejemplo 1, Etapa 10, para proporsionar el produsto del título 0.068 g (64%), somo un sólido blanso. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.67 (d, J=6.8Hz, 3H) 2.57 - 2.72 (m, 4H) 2.80 (t, J=6.8Hz, 2H) 2.84 - 2.94 (m, 2H) 3.03 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.20 - 3.31 (m, 2H) 5.82 - 5.88 (m, ÍH) 6.37 ;s, ÍH) 6.73 - 6.81 (m, 2H) 6.98 (d, J=4.4Hz, 2H) 7.05 (d, J==5.4Hz, 2H) 7.24 - 7.49 (m, 11H) 7.63 (d, J=7.8Hz, ÍH) metansu fóniso (7 g, 25.15 inmoles) proporsionó el cloruro de (2-bens loxi-fenil ) -metansulfonilo (2.6 g, 35%). XU RMN (400 MHz, CDC13) d 5.06 (s, 2H) 5.15 (s, 2H) 7.00 - .10 (m, 2H) 7.30 - 7.50 (m, 7 H) . Etapa 4: Como se describe en la Etapa 9 Ejemplo 1, el 4-{ 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] prop l}benzoato de metilo (Ejemplo 7, Etapa 6, 3.92 g, 7.3 mmoles) se hizo reassionar son sloruro de (2-bensiloxi-fenil)-:ihetansulfonilo (2.6 g, 8.76 mmoles) para proporsionar 4.1 g de 4-{3-[2-[2-({ [2- (bencil xi) bensil] sulfonil} amino) etil] -5-sloro-l- (difeniImetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo, somo una espuma blansa, son un 59% de rendimiento. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.80 - 1.99 (m, 2H) 2.49 - 2.78 (m, 6H) 2.85 (t, J=8.84Hz, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.96 - 4.05 (m, ÍH) 4.26 (s, 2H) 4.90 (s, 2H) 6.45 (d, J=8.84Hz, ÍH) 6.73 - 6.82 (m, 2H) 6.83 - 6.93 (m, 2H) 6.94 - 7.08 (m, 4H) 7.16 -7.34 (m , 15 H) 7.39 (d, J=2.02Hz, ÍH) 7.85 - 7.98 (m, 2H) . Etapa 5: El 4-{ 3- [2- [2- ( { [2- (bensiloxi) bensil] sulfoni1} amino) etil] -5-sloro-1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] prop.Ll}benzoato de metilo (5.1 g, 6.4 mmoles) se hizo reacsiohar son hidrógeno en presensia de paladio sobre sarbono (0.5 g) para proporsionar una mezsla de 4-{3-[5-cloro-1- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-hidroxi encil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3- Etapa 2. Como se dessribe en el Ejemplo 1, Etapa 10, el éster fue hidrolizado y el produsto purifisado por HPLC preparativa para proporsionar el sompuesto del título, somo un sólido blanso. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.77 - 1.91 (m, 2H) , 2.35 - 2.70 (m, 6H) , 2.76 (t, J=7.2Hz, 2H) , 3.65 (d, J=13.9 Hz, ÍH) , 3,89 (d, J=13.9 Hz, ÍH) , 4.00 (t, J=5.3Hz, ÍH) , 6.39 (d, J=9.1Hz, ÍH) , 6.63 - 6.79 (m, 2H) , 6.86 - 7.04 (m, 4H) , 7.08 - 7.24 (m, 10H), 7.24 - 7.40 (m, 4H) , 7.43 - 7.51 (m, ÍH) , 7.55 (id, J=8.6, 7.1Hz, ÍH) , 7.62 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 7.84 -7.94 (n, 2H) , 8.05 (d, J=8.6Hz, ÍH) , 8.83 (dd, J=4.3, 1.8Hz, ÍH) . HRMS: salculado para C49H42C1N304S + H+, 804.26573; ensonti-ado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 804.2663. Un método alternativo para preparar los sompuestos intermediarios de la fórmula general: donde X es halógeno, preferentemente sloro, está dessritlo en la solisitud de la patente de EUA Ser. No. 11/064, 241, presentada en febrero 23 del 2005, la sual está insorpqrada aquí por referensia en su totalidad.

Consre amenté, el método involucra la formasión del ásido sulfón so previo a la sonversión al haluro de sulfonilo, de acuerdó al esquema de reassión F siguiente: Sal sulfito de metal de Grupo I o II Ar-R-L (Ar-R-S03)q II etapa 1 etapa 2 ácido prótico etapa 3 Ar-R-S02-X Ar-R-S03H Reactivo de IV halogenación en donde L es un grupo saliente; Ar representa un residuo de fenilo 2, 6-disubstituido; R representa un residuo (CHR5)n:¡, y M es un ion metal del grupo I o grupo II. De asuerdo son el esquema, los ásidos sulfónisos de la Fórmula IV pueden ser sonvertidos a haluros de sulfonilo, mediante reacción con un reastivo halógeno de substitusión (es desir, un reactivo que puede sonvertir un substituyente no-halógeno tales como, por ejemplo, H o OH, a substituyente halógeno; es desir, sonvertir un residuo de ásido sulfóniso a un residuo de haluro de sulfonilo) , por ejemplo S0C12, P0C13, CCl4/trifenilfosfina, sloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo, preferentemente sloruro de oxalilo. El agente de substitusión halógeno es preferentemente utilizado en una santidad en exseso, partisularmente si hay un solvente residual en ya sea el material de partida, solventes o ambos. Cuando se utiliza el cloruro de oxalilo como agente de substitución halógeno, puede ser usado en un intervalo desde alredec.or de 1 a alrededor de 6 equivalentes; alrededor de 2 a alrededor de 4 equivalentes o alrededor de 3 a alrededor de 3.5 equivalentes con respecto a la santidad de reastivo de ásido ¡sulfóniso (sompuesto de Fórmula IV) . Unos expertos en la técnisa resonoserán que la santidad de agente de substitusión halógeno utilizado dependerá, entre otros, de la cantidad de agua o solvente en el material de partida y de la naturaleza y reastividad del material de partida y solventes. Los solventes adecuados para la reacsión de substitución de halógeno (Etapa 3 del esquema de reassión F) insluye sualquier solvente orgániso, que puede al menos disolver parsialmente el sompuesto de la Fórmula IV. Los solvent.es preferidos insluyen solventes no polares o débilmente polares, insluyendo asetonitrilo, hidrosarburos aromátisos tales somo benceno y tolueno, y solventes halogenados tales como 1, 2-dicloroetano y cloruro de metileno. Los solventes más preferidos son los éteres. Los éteres adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dibutílico, éter diisopropíliso o mezslas de los m:.smos y similares. Un éter más preferido es el tetrahidrofurano . La reassión de substitusión de halógeno se puede realizar a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo a alrededor de -40°C a alrededor de la temperatura ambiente, preferentemente bajo -10°C. La Etapa de formación del haluro de sulfonilo (Etapa 3 del esquema de reacsión F) también se puede realizar en presensia de un satalizador asilo de transferensia, tales somo una amida tersiaria (por ejemplo, dimetilformamida) . El satali?ador asilo de transferensia puede ser proporsionado en una santidad sufisiente para aselerar la razón de la reassión. El satalizador asilo de transferensia está presente en menos de alrededor de un equivalente en relasión a la cantidad de reactivo de ácido sulfóniso, preferentemente en una oaintidad de alrededor de 0.01 a alrededor de 0.5 equival.entes; aún más preferido, alrededor de 0.1 a alrededor de 0.2 equivalentes, en relasión a la santidad de reastivo de ásido sulfóniso. Los sompuestos de la Fórmula I pueden ser aislados de la mezsla de reassión por presipitasión y filtrasión. Puede ser utilizado sualquiera de los numerosos métodos bien sonocidos por inducción de la precipitasión. En algunas modalidades preferidas, un anti-solvente tales somo agua o un solvente que sontiene agua se puede agregar a la mezsla de reasción para inducir la precipitación. El uso de agua como un anti-solvente puede reducir la razón de descomposisión del producto haluro de sulfonilo en relación a la razón de dessomposisión observada suando un solvente orgániso, tal somo teptano es utilizado, que resulta en mejorar los rendimientos . La presipitación se puede facilitar bajando la temperatura de la mezcla de reassión a, por ejemplo, bajo alredec.or de -20°C. Como se muestra en el esquema de reacsión F, los ásidos sulfónicos de la Fórmula IV se pueden preparar mediant.e reacsión de las sales del ácido sulfónico (sales de sulfona.to) de la Fórmula III con un ácido prótico. Ácidos próticos adesuados son sufisientemente fuertes así somo para ser capaces de convertir la sal de sulfonato en su correspondiente ásido, de asuerdo al proseso de la invensión. Por ej smplo, el ásido prótiso puede ser un ásido inorgániso fuerte, tales somo HCl, HBr, H3P04, HN03, HC10 , H2S04, y similares. Alternativamente, el ásido prótiso puede ser un ásido orgániso, tales somo ásido fórmiso, ásido metansulfóniso, ásido p-toluensulfóniso, ásido bencensulfóniso, ácido trifluoroacético y otros ácidos orgánicos fuertes. El ácido prótico puede ser provisto en forma gaseosa. Preferentemente, el ácido inorgánico es HCl, más preferentemente HCl gaseoso que se agrega al solvente de la reacsión que contiene la sal de sulfonato. El ácido prótiso es ventajosamente provisto en exseso de equivalentes molar en relasión a la sal del ásido sulfóniso de la Fórmula III.

La formasión del sompuesto del ásido sulfóniso de la Fórmula IV, se puede realizar en sualquier solvente adesuaco. Por ejemplo, son adesuados los solventes orgánicos en los cuales el compuesto de la Fórmula III es al menos parcialmente soluble. El solvente puede ser selecsionado de tal moco que disuelve defisientemente las sales de haluro de metal, tales somo NaCl o KCl, por sonsiguiente sonduse la reassión termodinámicamente por precipitasión de la sal de haluro de metal. El solvente puede sontener un alsohol, tales somo metanol, etanol, isopropanol, y similares, o una mezcla de lo mismo, preferentemente metanol. El solvente también puede fontener agua. La temperatura de reacsión puede ser fácilmehte determinada por aquellos expertos artesanos. Por ejemplo, la reasción puede ser llevada a cabo a una temperatura inferior a una temperatura ambiente, de tal modo que sea alrededor de -20 hasta alrededor de 10°C, preferentemente de alrededor de 0 o menos de alrededor de 10°C. El compuesto ácido sulfónico de la Fórmula IV puede ser aislado de acuerdo a métodos rutinarios, tales somo presipitando el produsto a partir de la mezsla de reasción. La sal de ácido sulfónico (sal sulfonato) del compuesto de la Fórmula III se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II: Ar-R-L (donde Ar, R y L se ensuentran aquí antes definido) son una sal de sulfito del metal del Grupo I o II opsionalmente en presensia de un satalizador de transferensia de fase somo se muestra en la Etapa 1 del Esquema anterior. Cualquier sal sulfito del metal del Grupo I o II es adecuada, por ejemplo, Li2S03, Na2S03, K2S03, MgS03, CaS03, y similares. Las sales sulfito de metal del Grupo I o II se pueden proveer en un exceso molar, por ejemplo, de alrededor de 2 eq., hasta alrededor de 1 eq., respecto de la cantidad del sompuesto de la Fórmula II. Las sales ce metal adesuadas insluyen Na2S03, K2S03 y Na2S03. La formasión de los sompuestos de la sal sulfonato de la Fórmula III puede ser realizada en presensia de un catalÍ2.ador de transferensia de fase, por ejemplo un haluro de amonio suaternario, tal somo yoduro de tetrabutilamonio. El satalizador de transferensia de fase se puede proveer en una sa.ntidad adesuada para aselerar la velosidad de la reassión, por ejemplo desde alrededor de 0.1 hasta 2% o más preferentemente de 0.5 hasta 1% en peso. Cualquier solvente adesuado se puede utilizar, tal somo un solvente que pueda al menos parsialmente disolver las sales sulfito de metal del Grupo I o II, tal somo agua, en una santidad desde alrededor de 50%, más preferentemente alrededor de 75%, insluso más preferentemente más que alrededor del 90%, insluso más preferentemente más que alrededor de 95%, y más preferentemente aún más de alrededor del 99 de agua. También se puede llevar a sabo la reassión a sualquijer temperatura adesuada, preferentemente una temperatura elevada, por ejemplo alrededor de 100°C. El aislamiento del sompuesto de Fórmula III a partir de la mezsla de reassión puede ser realizado por sualquier método de rutina, tal somo la presipitasión a partir de la mezsla de reassión, por ejemplo, por tratamiento de la "nezsla de reassión son una sal inorgánisa soluble en agua tal somo NaCl o KCl, más preferentemente NaCl. El aislamiento del sompuesto de la Fórmula III además se puede ver facilitado a través de la adisión a la mezsla de reassión de un solvente orgánico que no es sustancialmente miscible con agua, tal como acetato de etilo, éteres (por ejemplo, etil éter y similares), aléanos (por ejemplo, hexanos, éter de petróleo, etc.), aromáticos (por ejemplo, benseno, tolueno, xileno, etc.), y similares, siendo el más preferido el acetato de etilo. La mezcla de reacsión también se puede enfriar' (por ejemplo, a menos de alrededor de 10°C) para ayudar a indusir la presipitasión. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO BIOLÓGICO Ensayo de Misela GLU El ensayo se realizó en un formato de 96 savidades utilizaindo un lestor de plasa fluoressente son un filtro de excitación de 355 nM y un filtro de emisión de 460 nM (Lab Systems Fluoroscan II, Helsinki, Finland). El regulador de pH de ensayo sontiene 940 µM de Tritón X-100, Hepes 50 mM pH 7.4, EDTA 0.3 mM, CaCl2 1 mM y KCl 300 mM. Se agregó DTPC (1, 2-0-tetlradesil-sn-glisero-3-fosfosolina, de Avanti) a una sonsentirasión final de 120 µM el día del experimento y GLU (7-Hidrfoxisumarinil-?-linolenato, Biomol Researsh Lab, Ins.) a una sonsentrasión final de 90 µM lo sual fue agregado inmediatamente previo a sada ensayo. Los Compuestos (10 µl) disueltos en DMSO se solosarjon en savidades duplisadas de una plasa de 96 savidacjes negra. Las savidades que sorresponden a los sontroles positivos y negativos sontenían DMSO sin inhibidores. Justo previo al experimento, se agregaron 200 µl de regulador de pH de ensayo que sontenía 90 µM de GLU y 120 µM de DTPC a todas las savidades en la plasa de ensayo. Se agregó regulador de pH de ensayo (50 µl) a la savidad negativa, y 50 µl de solusión de sPLA2a (5 mg/ml en regulador de pH ce ensayo) a todas las otras savidades para inisiar la reassión. La sonsentrasión final de las enzimas fue 1 µg/ml. El sontenido de sada savidad se mezsló suavemente durante la adisión de la enzima, y la plasa se transfirió rápidamente al lestor de plasa fluoressente. El aumento en la fluoressensia se leyó sada 4 minutos durante 84 minutos. La pendiente de la línea resultante se determinó y la inhibisión se salsuló utilizando la esuasión que viene a sontinuasión: Porsentaje de Inhibisión = [1 - (pendiente son inhibidor - pendiente de control negativa) / (pendiente de control positivo - pendiente de control negativo) ] x 100 Ensayo de Sangre Completa de Rata Se recolestó sangre fressa en tubos heparinizados por medio de punsión sardiasa de ratas masho Sprague-Dawley. Se incubaron alícuotas de sangre (0.6 ml) ya sea con 6 µl de solvente (DMSO) , o 6 µl de compuestos de ensayo a diversas consentrasiones durante 15 minutos a 37°C. Esto fue seguido por la incubasión de la sangre son 6 µl de ionóforo de salsio, A23187 (Sigma C-7522) diluido en DMSO durante 10 minutos a 37°C. La concentrasión final de A23187 fue de 5 µM.

Se agregó DMSO (6 µl) en los controles no estimulados. Se detuvieron las reassiones mezslando 60 µl de EDTA frío para dar una! sonsentrasión final de 20 mM. Se sentrifugó la sangre a 6.500 rpm durante 10 minutos en una misrosentrifugadora para obtener el plasma. Se mezsló una alísuota de 70 µl de plasma son 400 µl de metanol frío para la presipitasión de proteína. Después de la insubasión a -80°C durante 30 minutos, se obtuvo el sobrenadante sentrifugando a 6,500 rpm durante 10 minutos, y se probó para TXB2 de asuerdo al prosedimiento indisado por el fabrisante (Ensayo Designs, Ins. ' s ELISA kit #900-002) . Los resultados del ensayo GLU misela y el ensayo de Sangre Total de rata para los sompuestos de la invensión se muestran en la Tabla 1, a sontinuasión: amino }eµil) -lH-indol-3-il] propil }benzoiso, sompuesto C) , se agregó una alísuota de 1 ml de sangre humana sompleta, para dar la respestiva sonsentrasión del inhibidor a una sonsentrasión de DMSO de 0.5%. Se invirtió los tubos 10 veses para mezslarlos, y se dejó a estos reposar en temperatura ambiente por 10 minutos previo a ensayarlos en el PFA-100. El protocolo del fabricante se siguió para el PFA-100 utilizando cartuchos Colágeno/Epinefriña (0.5% de DMSO sólo en sangre total dio tiempos de cierre de 125 +/- 13.9 segundos) . El tiempo de sierre máximo es de 300 segundos, tal somo se indica por el fabricante. Los resultados se muestran en la Figura 1. El compuesto C o el sompuesto del Ejemplo 14 o del Ejemplo 25 se dejaron en insubasión son sangre humana sompleta previo a exponerlo al ensayo en el PFA-100. Todos sompuestos fueron efisases en el ensayo de funsión de plaqueta. A una sonsent asión de 1 - 25 µg/ml, el sompuesto C y el sompuesto del Ejemplo 14 condujeron a un tiempo de cierre aumentado, mientras gue el compuesto del Ejemplo 25 fue eficaz a consentrasiones tan bajas como 0.3 µg/ml. Estos datos muestran que estos tres compuestos inhiben la agregación plaquetaria en sangre humana, in vi tro . Modelo de Trombosis Arterial Inducido por FeCl3 Dos horas antes de la inducsión del daño vassular, las ratas sriadas Sprague Dawley (80-100 gramos de peso corporal) recibieron ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2-[2- ( { [2- fluoro-6- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indoi -3-il }propil) benzoico (Ejemplo 14) o ácido 4-(3-{5-sloro-1- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2-(trifluorometoxi) bensil] sulfonil } -amino) etil] -lH-indol-3-il }propil) benzoiso (Ejemplo 25) a una dosis de 25 mg/kg por medio da sonda oral. El volumen total de la sonda fue de 0.5 ml . El grupo sontrol de animales se trató sólo son portador. Quinse minutos antes del daño vassular las ratas fueron anestesiadas a través de inyessión intramussular de una mezsla de setamina/xilazina. Luego de la anestesia la arteria sarótid izquierda se disessionó y se expuso para mediciones posteriores . Para la inducsión del daño protrombotiso, un trozo redondo de papel de filtro (2 mm de diámetro) humedesido en solusión de FeCl3 al 10% se aplisó sobre la pared del vaso expuesto. Luego de 5 minutos el papel filtro se retiró y la sonda de flujo perivassular Doppler 1PRB (Transonic Systems Inc.) se aseguró alrededor de la arteria carótida para medir el flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo se registró durante un período total de 30 minutos utilizando un Flujómetro Transonic (modelo TS420, Transonic Systems Ins.) y programa de adquisición de datos indaq, Los resultados se muestran en la Figura 2, y esto muestra que ambos compuestos son eficases en el modelo de Trombosiis de rata indusido por sloruro férriso suando se dosifisa, oralmente a 25 mg/kg. Niveles de Tromboxano B2 en Ratas con Trombosis inducida por FeCl Se resolestó sangre de rata que fue dosifisada son portador]', el sompuesto del Ejemplo 14 o el sompuesto del Ejemplo 25, y sometidos al protosolo de daño son sloruro férriso antes indisado. Se resolestó sangre de la vena sava y se permitió que la sangre soagulara durante 1 hora a 37 °C. Luego se aisló el suero y se determinó los niveles de tromboxano B2 mediante ELISA. Los resultados se presentan en la Figura 3. Estos datos muestran que ambos sompuestos proveyeron una redussión en los niveles de Tromboxano B2 en el suero. Efecto del Inhibidor cPLA2 en un Modelo de nim l de Esclerosis Múltiple El efecto de administración de un inhibidor cPLA2 en un modelo animal de esslerosis múltiple fue determinado a través del siguiente prosedimiento. Seis grupos de ratones B6 se inmunizaron son MOG/CFA y se inyestaron con toxina de tosferina para inducir la encéfalomielitis autoinmune experimental (EAE, por sus siglas en inglés), un modelo animal de esslerosis Múltiple.

Tres grupos de ratones se trataron son vehísulo, son ásido 4- {3-[l-benzhidril-5-sloro-2-(2-{ [(2,6-dimetiibensil) sulfonil] aminojetil) -lH-indol-3-il] - propil }benzoiso (Compuesto A), o son ásido 4-{2-[l-benzhidril-5-cloro-2- (2-{ [ (3, 4-diclorobensil) sulfonil] amino}-etil) -l-l-indol-3-il] etoxi }benzoiso (Compuesto B) a partir del día de inmunizasión (oralmente, 100 mg/kg, dos veses al día) . Otros ¡tres grupos de ratones se trataron son vehísulo, Compuesto A o Compuesto B inisiándose en el día del inisio EAE (día 15) (oralmente, 100 mg/kg, dos veses al día) . En este día, más del 20% de los animales muestran los primeros signos slínisos de EAE y el tratamiento somenzó en todos los animales en estos grupos. Los resultados se muestran en la tabla siguiente, en donde el puntaje slíniso medio es una media en la evaluasión slínisa de sada animal para ese día en partisular. Se les asigno puntaje a los animales tal somo sigue : 0 - sin signos slínisos de EAE (sin parálisis) 1 - parálisis de la sola 2 - parálisis de la sola y parsial parálisis de las patas traseras 3 - parálisis de la sola y parálisis sompleta de las patas traseras 4 - parálisis de la sola, sompleta parálisis de las patas traseras y una parsial parálisis de las patas delanteras 5 - animal moribundo (todas las suatro patas paralizadas, sarensia de respuesta, estos ratones para alterar el gen ApoE. ApoE es una glisoproteína que es responsable de la saptasión de los quilomisrones y de las partísulas VLDL por parte del hígado, previniendo de este modo la asumulasión de residuos risos en solesterol en el torrente sanguíneo. Como un resultado de la inastivasión homosi?fota del gen ApoE, los ratones ApoE KO exhiben altos niveles; de solesterol, lo sual en sambio induse la formasión de placas aterosslerótisas en áreas de singularidades a lo largo del árbol arterial, espesífisamente en el seno aórtiso mientras que prevalesen altas alterasiones hemodinámisas y en los simios de ramificación a lo largo de la aorta, cPLA2 en Aterosclerosis La fosfolipasa A2 citosólisa (sPLA2) preferentemente media la liberación del ácido araquidónico frente a la activasión selular. Los metabolitos del ásido araquidóniso, los eisosanoides, son resonocidos como moduladores importantes de los prosesos inflamatorios. La biosíntesis disminuida de los eisosanoides pro-inflamatorios se ha demostrado que inhibe la progresión de la lesión aterosslerótisa en humanos y en ratones, sugiriendo de este modo jn papel potensial de sPLA2 en aterosslerosis (véase Ranke y otros, Cirsulation 1993; 87(6) 1873-1879; Paul y otros, Life Ssienses 2000; 68 (4 ): 457-465; Cyrus y otros, Circulation 2002; 106(10) 1282-1287; Praticó y otros, PNAS 2001; 98(6): 3358-3363; Burleigh y otros, Cirsulation 2002; Niveles sérisos de Tromboxano B2 % Disminusión v/s Compuesto C Compuesto C Control (1.3 mg/g) (3.3 mg/g) Des Fués de 9 senanaés de 52.5 61.2 tratamiento Después de 20 senañas de 36.6 49.5 tratamiento Además, la plasa aterosslerótisa que oprime el seno aórtiso se ve disminuida en 32.7% (349582±132685 vs 519220±|100694 µm2, p<0.05) y 45.6% (282697+146462 vs 519220±100694 µm2, p<0.001) en animales a los suales se le administro el compuesto a 1.3 mg/g y 3.3 mg/g, respectivamente, cuando se compararon son los animales sontrol. Además, somo se muestra en la tabla siguiente, la redussión en porsentaje del área de la lesión a lo largo de la aortja fue no signifisativo (ns) , demostrando que el papel de este inhibidor de sPLA2 afesta a la enfermedad espesífisamente en las regiones de mayor alterasión hemodinlámisa. Lesión aterosslerótisa a lo largo de la aorta Compuesto C Compuesto C (1.3 mg/g) (3.3 mg/g) % Disminución v/s 32.4 ns 35.2 ns ontrol Como se muestra en la Tabla siguiente, la somplej idad de la lesión aterosclerótisa se vio redusida en de la disociasión enzimátisa, la solusión de papaína se aspiró y el tejido se trituró mesánisamente son una pipeta Pasteur pulida al fuego en medio sompleto [Medio Neurobasal son complemento B-27 (Gibso, Grand Island, NY¡ penisilina/estreptomisina, afidisolina, glutamato, sloruro de potasio] sonteniendo 2.000 Ul/ml de ADNasa y 10 mg/ml del inhibidor de proteasa ovomusoide. Las suspensiones selulares únicas en medio sompleto fueron plaqueadas sobre plasas de 24 savidaces pre-subiertas son poli-L-ornitina/laminina (Beston-Diskinson, Bedford, MA) a una densidad de 5.0 x 10: sélulas/savidad. Las sélulas fueron mantenidas durante dos semanas; previas a la experimentasión , Deprivación del Oxigeno-Glucosa (OGD) en Neuronas Cultivadas Los sultivos fueron tratados son el Compuesto A para diversas sonsentrasiones, 60 minutos antes de OGD. Se retiró el medio y se reemplazó son regulador de pH desoxigenado en una sámara anaeróbisa (mezsla de gases de nitrógeno 80%, hidrógeno 10%, dióxido de sarbono 10%). Se agregó el Compuesto A resién preparado, el sompuesto del ejemplo 34 o del ejemplo 41, a los sultivos y se mantuvo en la sánara anaeróbisa durante 2 horas. Al final de la insubación, se resambio el medio fresso y se agregó medio resién preparado son Compuesto A. Los sultivos fueron mantenidos durante 24 horas adisionales en un incubador normóxico. Se determinó la muerte celular midiendo la liberación de lactato deshidrogenasa hacia el medio 24 horas después (Roche Biochemisals) . En la tabla siguiente, se muestrar. los valores por el sontrol, OGD, diversas concentraciones del Compuesto A, y MK801, un antagonista del resepto de NMDA, el sual es un control positivo. Neuroprotecsión por medio de inhibidores sPLA2 sontra fGD Control OGD 0.1 µM 0.3 µM 1 µM 3 µM Contro Prom. 14 51 Desv. Est.

Compußsto A Prom. 38 31 27 20 Desv. Est.

Ejemplo 34 Prom. 35 28 21 18 Desv. Est.

Ejemp. Lo 41 Se puede observar a partir de estos datos que la administrasión es estos sompuestos fue efestiva para proteger a la viabilidad de la neurona dopaminérgisa contra MPP+. Efectos of cPLA2 Inhibidor en modelos de Osteoartritis , Artritis reumatoide y dolor Los estudios de farmacología in vivo que utilizan el compuesto del Ejemplo 10 se realizaron para demostrar la efectividad de la administración oral en modelos de inflamación y dolor perifériso insluyendo el modelo de edema de extremidad por carragenano (véase Winter, C.A., y otros, Proc Soc Exp Biol Med 1962;111:544-547), el modelo de artritis inducida por colágeno (véase Trentham, D.E., y otros, J Exp . Med 146; 828-833) , y el modelo de hiperalgesia indusida por Adyuvante de Freund Completo (CFA) - (véase Stein C, y otros, Pharmacology Biochemistry & Behavior, 1988;3 :445-451). La inhibisión in vivo de prostaglandinas y leucotrienos fue también medida en las extremidades desafiadas con CFA, en el modelo de hiperalgesia, Ensayo de edema de extremidad por carragenano El ensayo de edema de extremidad por carragenano es un modelo de inflamación agudo que es particularmente útil para la evaluación in vivo de los compuestos que efestúan la produosión de prostaglandinas. En partisular, los NSAID inhiben el edema de una manera dosis respuesta sarasterístisa en estle modelo, y la astividad de los NSAID en este modelo se sorrelaciona bien con la actividad observada en el hombre (véase Mukherjee A, y otros, Inflamm Res . 1996;45:531-540). Por lo cual, el compuesto del Ejemplo 10 fue analizado en el modelo de edema de extremidad por carragenano. En este modelo, el sompuesto se administró por a través de oral 2 horas antes de la inyessión sub-plantar de sarragenano y la .nhibidion de la inflamasión de la extremidad se determinó en las tres horas siguientes. El edema de extremidad fue estadístisamente disminuido de manera importante a dosis tan bajas como 3 mg/kg y una ED50 aproximada (basada en una inhibiqión máxima de 50%) se determinó somo de 7.5 mg/kg, Estos datos demuestran gue el sompuesto del Ejemplo 10 funóiona en un modelo slásiso de inflamasión in vivo que ha sido utilizado para predecir la efectividad de ambos los NSAID y los inhibidores COX-2. Efecto del Compuesto del Ejemplo 10 en el modelo de artritis inducido por Colágeno El sompuesto del Ejemplo 10 fue analizado en el modelo de ratón CÍA, el sual tiene mushas similitudes inmuno!.ógisas y patológisas son la artritis reumatoide de humano (véase Trentham, D.E., y otros, supra ) . La artritis fue iridusida en ratones DBA/lLasJ por medio de inyessión intradérmisa de una emulsión de solágeno de bovino tipo II y CFA seguido de un refuerzo son una inyessión intradérmisa de colágeno de bovino tipo II emulsificado en adyuvante incompleto de Freund 21 días después de la inmunizasión inisial , La efisasia del sompuesto fue evaluada en un régimen de administrasión semi-terapéutico que se inició cuando el 10% de los animales presentó síntomas de la enfermedad. En ese punto los animales fueron asignados al azar a grupos de tratamiento y se les administró el compuesto del Ejemplo 10 (100 mg/kg) PO BID por 28 días. Los grupos control recibieron celesoxib, portador sólo o se les dejó sin tratamiento. Se evaluó a los animales diariamente de una manera de control ciego en cuanto a los signos visuales de los síntomas de enfermédad, Los puntajes promedio del grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 10 se sompararon son los valores del grupo <ie portador-sontrol usando el análisis de la prueba de Student. Durante el tratamiento que somienza el día 10, el grupo tratado son el sompuesto del Ejemplo 10 (100 mg/kg BID) mostró una disminusión de los puntajes estadísticamente importante en la severidad de la enfermedad en todos los experimentos; y el número de animales sin síntomas de enfermedad fue mayor en los grupos que fueron tratados con el compuesto del Ejemplo 10. Después de completar los experimentos, se procesó las extremidades para histología. Dos paneles de patólogos de veteri|narios certifisados evaluaron las láminas en una forma ciega.| Cada extremidad recibió un puntaje numérico para ambas la severidad de la artritis y el número general de artisulasiones afestadas. Los ratones tratados son el sompuesto del Ejemplo 10 (100 mg/kg BID) presentó los menores puntaje]s de severidad promedio y el mayor porsentaje de extremidades no afestadas (grado 0) ; los ratones tratados y no tratados son portador tuvieron los mayores puntajes de severidad promedio de grupo y el mayor porsentaje sombinado de extremidades afestadas de grado 3 y grado 4. Los ratones tratado|s son el sompuesto del Ejemplo 10 (100 mg/kg) tuvieron un grado de severidad promedio de 0.9/2.1 (patólogo 1/ patólogo 2) mientras que los animales tratados con portador tuvierqn un puntaje de severidad promedio de 2.1/3.0 Resultados similares se observaron en un experimento adicional a 100 mg/kg. Efecto del compuesto del Ejemplo 10 en el modelo de hiperalgesia en rata La sensibilidad de las neuronas periféricas sensoriales se puede aumentar de tal modo que estas responden a ambos estímulos dañinos y no dañinos resultando en dolor croniso (véase Julius, D. y otros, Nature. 2001; 413:203; Woolf, C.J., y otros, Science . 200; 288 : 1765) . Las prostaglandinas y los leusotrienos en el sito de la inflamación y el daño de tejido son parcialmente responsables de esta potenciasión de la respuesta al dolor. Las prostaglandinas promueven la fosforilasión de los sanales de iones, aumentando la exsitabilidad y disminuyendo el umbral del dolor de las neuronas sensoriales. De manera análoga, el leusotr:.eno B4 y los metabolitos de araquidonato relasionados de 12-LO se unen a y astivan el sanal ióniso del reseptor de sapsais:.na (o VRi) en las neuronas que responden a salor y a bajo p.i (véase Piomelli D., TRENDS in Pharmacological Sciences , Enero 2001; 22 (1) : 17-29) . El efesto del sompuesto del Ejemplo 10 se midió en el modelo de hiperalgesia indusido por CFA, y la produssión de mediador lípido se midió en sitios periféricos y centrales. A los animales que recibieron vehículo, el compues'o del Ejemplo 10, naproxeno o celecoxib, luego de manera inmediata se les administró CFA mediante inyecsión en la pata posterior. Para evaluar la hiperalgesia, se aplisó presión a la extremidad posterior izquierda a una velosidad lenta y constante usando un manómetro de fuerza digital. Se realizaron las mediciones a las 0 y 6 horas. La aplicación de la fuerza se detuvo cuando el animal vosalizó, o forsejeó. Se midió las lesturas, previo a la dosifisasión y la inyessión CFA, y se repitió seis horas después de la inyessión CFA. Se llevó a. sabo dos experimentos independientes y los datos se analizaron de manera separada. El sompuesto del Ejemplo 10 paresió proveer una disminusión estadístisamente significativa en el dolor comparado son el grupo portador sontrol a 25 mg/kg.

Se resolectaron las patas al final de cada experim nto (6 horas) y se midió los niveles de PGE2, LTB y TXB2 en los exudados. Los niveles de PGE2 en la pata se vieron significativamente inhibidos por el compuesto del Ejemplo 10 (a 25 mg/kg) y por los sontroles de selesoxib y naproxeno. Los niveles de TXB2 también fueron signifisativamente inhibidos por selesoxib, sin embargo, la inhibisión son el sompuesto del Ejemplo 10 y naproxeno fue mayor que la inhibió;.ón son celecoxib, sugiriendo una componente dependiente de COX-1 en la síntesis. Tal como es de esperar, los niveles de LTB se vieron significativamente inhibidos por el compuesto del Ejemplo 10, pero hay evidensia del cambio de a través de del sustrato a la ruta de la 5-lipoxigenasa, a medida que los niveles realmente aumentan con naproxeno y celesoxib. | En resumen, el sompuesto del Ejemplo 10 fue astivo en modelos de osteoartritis, artritis reumatoide y dolor. El compuesto inhibe de manera importante el edema a una dosis de 3 mg/kg y ocurre a 50% del efecto máximo a ~ 7.5 mg/kg en el modelo de edema de extremidad por carragenano. El tratamiento diario con el compuesto del Ejemplo 10 (100 mg/kg BID) durante 28 días produjo una reducción importante de la enfermedad en el modelo de artritis semi-terapéutico indusido por solágeno, basado en ambos la evaluación clínica e histológica. El compuesto fue también efectivo a 25 mg/kg en roedores de inflamación pulmonar inducida por alérgeno son útiles para la evaluación in vivo de los sompuestos que inhiben la inflamasión asosiada son el asma alérgisa y han sido extensamente usados para evaluar la efisasia de glusosortisoides, antagonistas del reseptor de leusotrieno, inhibidores de 5-LO, e inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (véase Kumar, R.K. y otros, J Pharmacol Exp Ther. 2003;30'':349-355; Wu, A. Y. y otros Clin Exp Allergy. 2003;33:359-366; Bell, R.L. y otros, J Pharmacol Exp Ther 1997;280:1366-1373; y Henderson, W.R., Jr . , y otros, J Exp Med. 1996;184:1483-1494). El sompuesto del Ejemplo 10 fue probado, en ambos modelos de rata y ratón de inflamasión pulmonar indusida por alérgeno. Además de los modelos de inflamasión pulmonar indusida por alérgeno en roedores, los sambios de la funsión pulmonar indusida por alérgeno son a menudo evaluados en ovejas alérgisas. Las ovejas sensibilizadas a assaris que son desafiadas por las a través de las vías aéreas son antígeno suum (ie Assaris exhiben sarasterístisas de estreshez reversible de la a través de aérea y AHR. Los estudios realizados en este modelo animal presentan fuerte evidensia de que la liberasión de metabolitos de ásido araquidóniso juega un papel importante en el desarrollo de la respuesta bronquial tardía a la exposisión o desafío son antígeno (véase Abraham, W.M., y otros, Respira tion . 1989;56:48-56). Por lo sual, el sompuesto del Ejemplo 10 se evaluó en cuanto a los eifectos en los sambios de la funsión pulmonar indusidos por alérgeno en un modelo de asma en oveja. Modelo de Inflamación Pulmonar inducida por antígero en rata La eficacia del compuesto del Ejemplo 10 se evaluó en un modelo de rata Brown Norway, en el cual, animales sensibilizados a ovoalbúmina (OVA) fueron desafiados a través de las a través de las vías aéreas son un aerosol de ovoalbúmina (OVA) en los días 1 y 2. Las ratas sensibilizadas son OVA se desafiaron a través de aerosol en el día 1 y el día 2. El sompuesto del Ejemplo 10 se administró a 30 mg/kg PO BIE' 1 hora previa al desafío y 10 horas después del desafío durante el día 2 del período de desafío. Se administró dexametasona a 3 mg/kg IP 1 hora antes del desafío en el día 1 y día 2. Los animales se sasrificaron en el día 3 y se 1 vó las cavidades broncoalveolares para el análisis del influjo o invasión celular. La administración oral BID a 30 mg/kg durante el día 2 del período de desafío, inhibió de manera estadísticamente significativa el influjo de eosinó filos en el lavado bronco-alveolar (BALF) en 8 de 8 estudios independientes. El sompuesto del Ejemplo 10 también atenuó de manera estadísticamente importante los números totales de células inflamatorias dentro de BALF a la dosis 126; Jcjmes, T.R. y otros, Can J Physiol Pharmacol . 1995;73:191-201). Además, la administrasión oral de un inhibidcr dual LTD4/TXB2 puede inhibir ambas la respuesta de fase temprana y tardía, así como AHR a carbashol e histamina (véase Abraham, W.M., y otros, J Pharmacol Exp Ther. 1988;24"': 1004-1011) . También se ha visto implisado PAF en la respuesta de fase tardía en este modelo proveyendo soporte adisional para el sonsepto que un bloqueo más sompleto de los mediadores lípidos por un antagonista sPLA2 puede proveer mejor efisasia clínica comparada con los actuales anti-leucotrienos (véase Abraham, W.M.,y otros, J Appl Physiol . 1989;66:2351-2357; El compuesto del Ejemplo 10 fue administrado a 3 mg/kg BID (PO) 24 horas previas al desafío, 2 horas previas al desafío y 8 horas post desafío. El % de aumento promedio en la resistencia de la vía aérea para 3 ovejas individuales en el siguiente período de 8 h se determinó. Se observó el bloqueo completo de la respuesta asmática tardía. | Al día siguiente, se evaluó la hiper-respuesta de la a través de aérea (AHR) en estas mismas ovejas tratadas determinando la consentrasión asumulativa de sarbasol que aumentó en un 400% la resistensia pulmonar espesífisa. El tratamiento son el sompuesto del Ejemplo 10 resultó en el bloquee sompleto de la hiper-respuesta de la a través de aérea. En un régimen de dosis extendida, el sompuesto del Ejemplo 10 se administró a 3 mg/kg PO BID guante 4 días antes del desafío, 2 horas antes del desafío en el quinto día y 8 horas post desafío. El % de aumento promedio en la resistencia de la a través de aérea para 5 individuos oveja en el consiguiente periodo de 8 horas se determinó, y en este régimen de dosis más extenso, existía una modesta pero estadístisamente importante inhibisión de la respuesta asmátisa temprana además de un bloqueo sompleto de la respuesta de fase tardía y un bloqueo sompleto de AHR a sarbasol aerosolizado. Los datos precedentes muestran que el compuesto del Ejemplo 10 es un potente inhibidor de la inflamación pulmonar indusida por alérgeno, la bronsosonstrissión y AHR en modelos animales de asma. Los sompuestos de la invensión inhiben la astividad sPLA2 que se requiere para suministrar el sustrato ásido araquidóniso a sislooxigenasa-1 o 2 y a la 5-lipoxigenasa, la sual sn sambio inisia la produssión de prostaglandinas y leusotrienos respestivamente. Además, la astividad sPLA2 es esensial para produsir al liso-fosfolípido que es el precursor de PAF. Por lo cual estos compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de estados de enfermedad en los cuales los leucotrienos, prostaglandinas o PAF se encuentran invol crados. Más aún, en enfermedades donde más de uno de estos agentes juega un papel, es de esperar que el inhibidor de sPLA2 sea más efisaz que los antagonistas del reseptor de leusotrieno, prostaglandina o PAF e insluso más efestivo que los inhibidores de la sisloxigenasa o 5-lipoxigenasa. Por lo sual, los sompuestos, somposisiones farmasébtisas y regímenes de la presente invensión son útiles para tratar y prevenir los trastornos tratados por los inhibidores de la sisloxigenasa-2, sisloxigenasa-1, y 5-lipoxigenasa e incluso los antagonistas de los receptores para P?F, leucotrienos o prostaglandinas. Las enfermedades tratables por medio de los sompuestos de esta invensión insluyejn pero no están limitados a: trastornos pulmonares insluyendo las enfermedades tales somo el asma, bronquitis srónisa, y enfermedades relasionadas son la obstrussión de la a través de aérea; alergias y reassiones alérgisas tales somo rinitis; alérgisa, dermatitis de sontasto, sonjuntivitis alérgida, y similares; inflamación tal como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la piel tales como soriasis, eszema atópiso, asné, daño por UV, quemaduras y dermatitis; trastornos sardiovassulares tales como aterosslerosis, angina, isquemia miosardíasa, hiperténsión, agregasión plaquetaria, y similares; e insufi?iensia renal indusida por agentes inmunológisos o por agentes químicos Las drogas también pueden ser citopr testoras, previniendo el daño la musosa gastrointestinal a través de agentes nosivos. Los sompuestos también serán útiles en el tratamiento del síndrome de aflicsión respiratorio del adulto, shoque endotóxico e isquem:.a inducida por daño incluyendo al daño miosardíaso o serebrfl . Los métodos de tratamiento, inhibisión, alivio o mejoría del asma de esta invensión insluyen aquellos para el Asma Extrínseca (también conosida somo Asma Alérgisa o Asma Atópisa) , Asma Intrínsesa (también sonosida somo Asma no alérgica o Asma no atópisa) o sombinasiones de ambas, las suales son sonosidas somo Asma Mixta. Los métodos para aquellos que experimentan o son sometidos a Asma Alérgica o Extrínseca incluyen incidentes sausados por o asosiados son mushos alérgenos tales somo pólenes, esporas, pastos o malezas, saspas de animales, polvo, ásaros, ets. Alérgenos y otros irritantes presentes ellos mismos en diversos puntos a lo largo del año, estos tipos de insidentes también son conocidos como Asma Estacional. También se encuentra incluido en el grupo de las Asmas Extrínsecas las asmas bronquiales y la asp rgilosis broncopulmonar alérgica. Las Asmas Intrínsecas pueden ser tratadas o alivíalas a través de los métodos presentes incluyen aquellas provocadas por agentes infecciosos, tales somo el virus de gripe y resfrió en adultos y el virus respiratorio sinsitial (RSV) , rinovirus y virus de influenza que son somunes en niños. También se ensuentran insluidas en las sondisiones de asma cue pueden ser portadas por algunos asmátisos en ejersicio y/o en aire frío. Los métodos son útiles para las Asmas Intrínsecas asociadas son exposisiones industriales y osupasionales, tales somo humo, ozono, gases nosivos, dióxido de azufre, óxido nitroso, humos, insluyendo isosianatos, proveniente de pinturas, plástisos, poliuretanos, barnises, etc., madera, planta y otros polvos orgánicos, etc. Los métodos; también son útiles para los incidentes asmáticos asociados con aditivos alimentarios, con conservadores o con agentes; farmacológisos . Los materiales somunes para estos tipos son colorantes de alimentos tales como tartrazina, conservadores tipo bisulfitos y metabisulfitos, y agentes farmacológisos tales somo aspirina y agentes anti-inflamaitorios no esteroidales (NSAID) . También se ensuentran insluidos los métodos para tratar, inhibir o aliviar los tipos de asma que se sonosen somo Asma Silente o Asma de Tos Variante. Un método adicional de tratamiento de asma de esta invención comprende administrar a un mamífero que necesita dicho rratamiento una cantidad farmacéutisamente efectiva de un compuesto de esta invención, tal como se dessribe anteriormente, y una santidad farmaséutisamente efestiva de uno o nás agentes anti-asma adisionales. Los agentes asmátisos útiles para estas sombinásiones insluyen medisamentos de sontrol de largo plazo, tales somo sortisoesteroides (glucocortisoides) , sromolina de sodio (sromoglisato disódiso - DSCG) , nedocromil, metilxantinas (tales somo teofilina) y modificadores de leucotrieno. Los modificadores de leucotrieno útiles incluyen antagonistas del reseptor de leusotrieno, tales como zafirlukast (ACCOLATE®) y montelukast (SINGULAIR®) , e inhibidores de 5-lipoxigenasa, tales como zileuton (ZYFLO®) . Los corticoesteroides útiles insluyen produstos de inhalasión, tales somo dipropionato de Beslometasona, Budesonida, Flunisolida, Flutisasona, y Triamsinolona, así como las formas salinas farmacéutisamente aseptatles de los mismos. También son útiles los sortiscesteroides sistémicos tales como prednisona, prednisolona y metilprednisolona. También son útiles los medisamentos anti-asmátisos de alivio rápido, tales como los agonistas beta2 de larga acsión, los agonistas beta2 de sorta asción, los antico inérgisos y los sortisoesteroides sistémisos. Los agentes ß-Adrenérgisos que pueden ser utilizados insluyen epinefrina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, isoetarina, albutepapel, bitoltepapel y perbutepapel . Los agentes anticolinérgicos útiles incluyen la atropina (y su derivado bromuro de ipatropio) y glicopirrolato. Los sompuestos de esta invensión también pueden ser utilizados para tratar asma en sonjunto son las inmunoterapias de DHEAS (PB-005), Pharmaprojests No. 5163, No. 5278 y No. 5297, sulfato de salbutamol, EPI-2010 (EpiGenRx) , mepolizumab, Benzamlda, N- (5- (3- ( (4-slorofenil) sulfonil) propil) -2- (1H-tetraz :<bl-5-ilmetoxi) -fenil) -3- ( (4- (1, 1-dimetiletil) -2-tiazolil)metoxi) -, sal monosódisa (YM-158) , 2- (4-etoxisarbonilaminobensil) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -2, 3,4,5-tetrahrdro-piridazin-3-ona Pharma-projests (No. 5450) , Ssh-205528, L-826141 (Pharmaprojests No. 5477), Budesonida, duramicina, sal sódisa del ásido 4, 4-Bis (4- (quinolin-2-ilmetoxi) fenil) pentanoiso (VML-530) , inhibidor de IL-9, dipropionato de beslometasona, formoterol, ciclo (MeFe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), salbutamol, Etanaminio, 2-( ( (2-acetil-4- ( ( 1-oxohexadecil) amino) fenoxi) hidroxifosfinil) -oxi) -N,N,N-trimetil-, sal interna (CPR-2015), PD-168787 (CI-1018), inhibidores de satepsina S, SB-240683 (antisuerpo monoslonal anti-IL-4), BIIL-284, APC-2059, budesonida + formoterol, Bay-16-9996 (antagonista de IL-4), beslometasona, GW-328267, antagonistas de VLA-4, 4-hidroxi-l-metil-3-?Ctil?xi-7-sinapinoilamino-2 (ÍH) -quinolinona (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojests No. 6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), formoterol, MOL-6131, inhibidores de la satepsina S, CS-615, ibudilast, ásido 2-{N-(4-(4-clorofenilsulfonilamino) butil) -N-{3- (2- (4-sislobutiltiazol-2-il) etil) bensil} sulfamoil }benzoiso (S-36527), y ácido 2-{N-(4- (4-clorofenilsulfonilamino) butil) -N-{ 3- ( (4-isopropiltiazol-2- il)meti|loxi) bensil } sulfamoil }benzoiso (S-36496) . Los métodos aquí indisados también son útiles para el tratamiento y el alivio del Asma Intrínsesa asosiada son el reflujo gastroesofágiso (GERD), el sual puede estimular la broncoconstricción. El reflujo gastroesofágico, junto con las secreci.ones corporales retenidas, la tos suprimida, y la exposición a alérgenos e irritantes en el dormitorio pueden contribuir a condisiones asmátisas y han sido referidas solestivamente somo el Asma Nosturna o el Asma del Tiempo de Dormir, En los métodos de tratamiento, de inhibisión o de alivio del asma asosiada con GERD, una cantidad farmacéutisamente efectiva de los sompuestos de esta invención se pueden utilizar tal como aquí se describen en sombinasión son una santidad farmaséutisamente efestiva de un agente para tratar GERD. Estos agentes insluyen, pero no están limitados a, agentes inhibidores de la bomba de protones tales como PROTONIX. RTM. marca de las tabletas de pantoprazol sódico de liberación retardada, PRILOSEC. RTM. marca de las sápsulas de liberaeión retardada de omeprazol, ACIPHEX.RTM. marca de las tabletas de liberación retardada de rebeprazol sódico o PREVACID. RTM. marsa de las sápsulas de lansoprazol de liberasión retardada. Los sompuestos de esta invensión pueden utilizarse somo un agente antipirétiso. Los sompuestos de esta invensión pueden utilizarse en métodos para tratar el dolor, particularmente el dolor asociado con la inflamasión. Los métodos espesífisos insluyen, pero no están limitados a, aquellos para tratar el dolor mediado sentralmente, el dolor mediado periférisamente, el dolor mússulo esquelétiso, el dolor ..umbosacro, dolor relasionado son daño estrustural o del tejido blando, dolor relasionado son una enfermedad progresiva, tal somo trastornos onsológisos y degenerativos, dolor neuropátiso, el sual puede insluir a ambos el dolor agudo, tal somo el trauma o daño agudo, dolor pre y post-quirúrciso, dolor por migraña, dolor dental, etc., dolores crónisos tales como condiciones del dolor neuropático de la neuropa.tía diabética periférica, neuralgia post-herpética y fibromialgia, y condisiones inflamatorias tales somo osteoartritis o artritis reumatoide, la sesuela al daño agudo o trauma y del dolor relasionado son sánser. Los sompuestos de esta invensión se pueden utilizar para aliviar, inhibir, mejorar y/o tratar los trastornos de artritis en un mamífero insluyendo, pero no limitados a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis por gota, artritis infessiosa, osteoartritis (la sual incluye osteoartritis erosiva y también conosida somo osteoartrosis o enfermedad articular degenerativa o DJD) , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Cada uno de estos métodos comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad farmacéutisamente efestiva de un indol sustituido de esta ilnvensión, tal somo se dessribe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma éster de lo mismo. Además, los compuestos de esta invensión pueden ser utilizados para aliviar, inhibir, mejorar y/o tratar sondisiones de artritis asosiadas son espondilitis, insluyendo espondilitis anquilosante, la artritis reastiva (síndrome de Reiter) , artritis soriátisa, artritis asosiada son la enfermedad intestinal inflamatoria y la espondiloartropatía seronegativa relasionada son SIDA. Esta invensión también provee métodos para tratar, aliviar o inhibir la enfermedad reumátisa y los trastornos reumátisos. Estos métodos son útiles para el tratamiento del lupus eritematoso sistémiso, esslerosis sistémisa y las formas de escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, vasculitis necrotizante y otras vassulopatías, vassulitis por hipersensibilidad (insluyendo el púrpura Henoch-Schónlein) , gránulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, síndrome de nudo linfático mucosutáneo (enfermedad de Kawasaki), síndrome de Behset, Crioglobulinemia, dermatomiositis juvenil, síndrome de Sjógren, síndromes sobrepuestos (insluye enfermedad mixta del tejido sonestivo) , polimialgia reumátisa, eritema nodoso, polisondritis relapsante, tendonitis (tenosinovitis) , tendenitis Bisipital, bursitis, bursitis de Olesranon, sapsulitis adhesiva del hombro (hombro songelado) dedo de gatillo, y enfermedad de Whipple . Los métodos de esta invensión también son útiles para tratar, aliviar o inhibir las enfermedades endosrinas y metabólísas son estados reumátisos, insluyendo la gota, pseudogota, sondrosalsinosis, amiloidosis, essorbuto, estados de deficiencia enzimática específisa (insluyendo la enfermedad de Fabry, alsaptonuria, osonosisi, síndrome de Lesch-Nyhan, y enfermedad de Gaucher) , hiperlipoproteínemias (tipo II, lia, IV) , síndrome Ehlers-Danlos, síndrome Marfan, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Wilson. También son tratables con los presentes métodos los estados reumáticos asociados son enfermedades endosrinas, tales somo diabetes mellitus, asromegalia, hiperparatiroidismo, miositis osifisante progresiva, síndrome de hipermovilidad, artrogr iposis múltiple songénita, y enfermedades tiroides tales somo tiroiditis, hipotiroidismo e hipertiroidismo. Estos métodos también pueden ser utilizados para las sondisiones reumátisas asosiadas son neoplasmas tales somo neoplasmas primarias (sinovioma) , neoplasmas metastásisos, mieloma múltiple, leusemia y linfomas, sinovitis villonodular pigmentada, osteosondromatosis y otras. También se ensuentran insluido dentro de los métodos de esta invensión los alivios de la sondisiones reumátisas asosiadas son trastornos neuropatisos insluyendo, artisulasión de Charsot, síndrome de vibraqion mano-brazo (también sonosido somo dedo blanso de cápsulas de penicilamina, DEPEN.RTM. marca de las tabletas titulabJ.es de penisilamina, DEPO-MEDPAPEL marsa de metilprednisolona asetato en suspensión inyestable, ARAVA.TM. tabletas de leflunomida, AZULFIDIINE EN- tabletas RTM. marsa de las tabletas de liberasión retardada de sulfasalazina, FELDENE.RTM. marsa de las sápsulas de piroxisam, CATAFLA . RTM . que son tabletas de dislofenaso de potasio, VOLTAREN.RTM. tabletas de liberasión retardada de dislofenaso sódiso, VOLTAREN.RTM. -XR tabletas de liberasión extendida de dislofqnaso sódiso, ENBREL. RTM. produstos etanerecept (y otros productos biológicos utilizados en artritis reumatcide), y otros agentes antirreumáticos somersialmente disponibles También son útiles GENGRAF.TM. marsa de las sápsulás de siclosporina, NEORAL. RTM. marca de las cápsulas de cisíLosporina o de la solusión oral, IMURAN.RTM. marsa de las tabletas de azatioprina o la inyessión intravenosa, INDOCIN.RTM. marsa de las sápsulas de indometasina, suspensión oral y supositorios, PEDIAPED. RTM. solusión oral de fosfato de sodio prednisolona, PLAQUENIL. RTM. marsa de sulfato de hidroxisloroquina, PRELONE.RTM. marsa de jarabe de prednisolona, REMICADE. RTM. inyessión intravenosa de infliximab resombinante, y SOLU-MEDPAPEL.RTM. sussinato sódisc de metilprednisolona para inyecsión. También son útiles las sombinasiones de esta invención somo los sompuestos de oro y los produstos útiles en el tratamiento de artritis y las sondisiones reumátisas, tales como auranofin o MYOCHRISYINE.RTM. que es la inyessión de tiomalato sódiso de oro. Cada uno de estos produstos puede ser administrado de asuérdo a las dosis farmaséutisamente efestivas y a los regímer.es sonosidos en la tésnisa, tales somo aquellos dessrit.os para los produstos en Physisians' Desk Referense, 55 Edición, 2001, publisado por Medisal Esonomiss Co., Ins., Montvale, N.J. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en los métodos de esta invención junto con agentes analgésicos y anti-inflamatorios tales somo NSAID y aspirina y otros salisilatos. Ejemplos de agente útiles insluysn ibuprofeno (MOTRIN . RTM. , ADVIL.RTM.), naproxeno (NAPROSYN. RTM. ) , sulindas (CLINORIL. RTM. ) , dislofenas (VOLTAREN . RTM . ) , piroxisam ( FELDENE . RTM . ) setoprofen (ORUDIS.RTM. ) , diflunisal (DOLOBID. RTM. ) , nabumetona (RELAEEN.RTM. ) , etodolas (LODINE . RTM. ) , oxaprozin ( DAYPRO. RTM. ) , indometasina ( INDOCIN . RTM. ) , meloxisam (MOBICOX. RTM. ) , valdesoxib y eterosoxib. La aspirina somo anti-inflamatorio cuando se administra en dosis elevadas, de otra rorma es simplemente un calmante del dolor tal somo el asetanjiinofeno (TYLENOL. RTM. ) . Los inhibidores adesuados de ciclooxigenasa 2 (COX- 2) pan ser utilizados son los métodos de esta invensión incluyen, pero no están limitados a, 2- (4-etoxi-fenil) -3- (4-metanosulfoni1-fenil) -pirazolo [1, 5-b] piridazina, CDC-501, celesoxib, COX-189, 4- (2-oxo-3-fenil-2, 3-dihidrooxazol-4-il)benaensulfonamida, CS-179, CS-502, D-1367, darbufelona, DFP, DF.F-4367, flosulida, JTE-522 (4- (4-cislohexil-2-metil-5-oxazolil) -2-fluorobensenesulfonamida) , L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, meloxisam, MK663 (etoricoxib) , nimesulide, NS-398, paresoxib, 1-Metilsulfonil-4- (1, l--dimetil-4- (4-fluorofenil) sislopenta-2, 4-dien-3-il) benceno, 4- ( 1, 5-Dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluorometil ) - (2 ) -benzo-tiopirano (4,3-c)pirazol-l-il) bencenosulfonamida, 4, 4-dimeti1-2-feni1-3- (4-metilsulfonil) fenil) cislobutanona, 4-.Amino-N- (4- (2-fluoro-5-trifluDrometil) -tiazol-2-il) -benseno sulfonamida, l-(7-ter-butil-2, 3-dihidro-3, 3-dimetil-5-benzo-furanil) -4-sislo-propil butan-1-ona, Pharmaprojests No. 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-1 13472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC- 299, SC-5755, valdecoxib, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Además I los inhibidores adecuados de la COX-2 para ser utilizados de asuerc.o a la invensión insluyen parecoxib, MK663, 4- (4-sislohexil-2-metil-5-oxazolil) -2-fluorobensenosulfonamida (JTE-522), nimesulida, flosulida, DFP y 2- (4-etoxi-fenil) -3- (4-metanosulfonil-fenil) -pirazolo [1, 5-b] piridazina, y sus salesJ esteres o solvatos fisiológisamente aseptables.

Tales composisiones también son útiles en el tratamiento de los dolores menstruales, la labor de pretérmino, tendonitis, bursitis, neuritis alérgisa, infesqión por sitomegalovirus, apoptosis, insluyendo apoptosis indusida por VIH, lumbago, enfermedad hepátisa insluyendo hepatitis Los métodos también son útiles para tratar las sondisiones gastrointestinales tales somo la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritado y la solitis ulserativa y para la preivención del tratamiento de cáncer tal como el cáncer colore?ctal. Los sompuestos y somposisiones de la presente invens:ión también son útiles para la prevención o tratamiento de tu?iores/neoplasia benigna y maligna insluyendo varios sánseres tales somo sánser colorectal, cánser serebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carsijnoma epitelial) tal somo carcinoma de célula basal, adenocarsinoma, sánser gastrointestinal, insluyendo sáncer labial cánser busal, sánser esofágiso, sáncer de intestino delgado y cáncer estomacal, cánser de solon, sánser hepátiso, sanser de vesísula, cáncer pancreátiso, cáncer de ovario, sanser cervical, cánser pulmonar, sánser mamario y algunos sánseres de piel, tal somo sánseres de sélulas essamosas y de sélula 5 básales, sánser a la próstata, sarsinoma de células renale s, y otros tipos de cánseres sonosidos que afestan a las células epiteliales a lo largo del organismo. Las neoplasias para las cuales las somposisiones de la invensión son contempladas como particularmente útiles son el cánser gastrointestinal, esófago de Barrett, sánser hepátiso, sáncer de vesísula, sánser pansreátiso, sánser ováriso, sánser prostátiso, sánser servisal, sánser pulmonar, sánser mamario, sánser ae piel, tal somo sánseres de sélulas essamosas y de sélulas básales. Los sompuestos y métodos de esta invensión también pueden ser utilizados para tratar la fibrosis que osurre son la terapia de radiasión. Tales somposisiones pueden ser utilizadas para tratar a individuos que tienen pólipos adenomatosos, insluyendo a aquellos son poliposis adenomaitosa familiar ;FAP) Adisionalmente, tales somposisiones pueden ser utilizadas para prevenir la formasión de pólipos en pasientes en riesgo de FAP. Los sompuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de sánseres debido a sus efectos anti-angiogénicos . Usos adicionales incluyen el tratamiento de la inflamásión en tales enfermedades somo enfermedades vassulares, dolores de cabeza tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástisa, enfermedad de Hodgkin, esslerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de unión neuromuscular insluyendo miastenia gravis, mientras que la enfermedad de materia insluyendo esslerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behset, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflam¿?sión que ocurre después del daño incluyendo edema cerebral, isquemia miocardíaca, y similares. También están incluidos los tratamientos de las enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y el daño agudo del tejido ocular. Los compuestos de esta invensión serán útiles en el tratamiento de la inflamasión post-operatoria insluyendo aquella que viene después de una sirugía oftálmisa tal somo sirugía de cataratas o cirugía refractiva. También están incluidos los tratamientos de la inflamación del tracto respiratorio superior y pulmonar, tal como aquel asociado con las infecsiones virales y la fibrosis quístisa, y en la resorsión ósea tal somo aquella que asompaña a la osteoporosis. Estos sompuestos y somposisiones son útiles para el tratamiento de siertos trastornos del sistema nervioso sentral, tal somo la demensia sortisal insluyendo la enfermedad de Alzheimer, neurodegenerasión, y daño del sistema nervioso central que resulta del infarto, isquemia y trauma. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los métodos para tratar el dolor somprenden administrar a un individuo mamífero son disho dolor una santidad farmaséutisamente efestiva de un sompuesto de esta invendion sólo o en sombinasión son uno o más agentes que experimenta o que está sometido a un nivel anormalmente bajo de la astividad de la nítriso óxido sintasa (NOS) , partisularmente aquellos que sufren de hipertensión o que tienen un riesgo elevado de hipertensión pulmonar, infarto isquémiso, infarto al miosardio, falla sardiasa, enfermedad renal progresiva, trombosis, daño por reperfusión, o un trastorno degenerativo del sistema nervioso, tal somo la enfermedad de Alzheimer, o aquellas que están srónisamente expuestas a sondiciones hipóxicas. Los métodos de esta invensión también insluyen a aquellos para tratar o prevenir un trastorno neoplasia en un mamífero, insluyendo un humano, que nesesita de disho tratamiento o prevensión. El método somprende tratar al mamífero son una santidad terapéutisamente efestiva de un sompuesto de esta invensión en sombinasión son un inhibidor de MMP. Estos dos somponentes además pueden ser opcionalmente combineidos son uno o más agentes selessionas a partir de un agente antiangiogénesis, un agente antineoplástiso, un agente complementario, un agente inmunoterapéutico, un agente analgésico; y/o un agente radioterapéutico . Una terapia de somponentes múltiples somo tal comprende administrar a un mamífero que lo necesita un compuesto de esta invención, un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz y un agente antineoplástiso . Los métodos y sombinasiones de esta invensión pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevensión de trastornos de neoplasia insluyendo el melanoma lentiginoso asral, queratosis astínisa, adenosarsinoma, sarsinoma sístiso adenoide, adenomas, adenosarsoma, sarsinoma adenoessamoso, tumores! astrosítisos, sarsinoma de glándula bartolin, sarsinoma de sélula basal, sarsinomas de glándulas bronquiales, sapilaridad, sarsinoides, sarsinoma, sarsincsarsoma, solangiosarsinoma savernoso, sondosarsoma, papilort.a/sarsinoma de plexo soroideo, sarsinoma de sélula transparente, sistadenoma, tumor del seno endodermal, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocéirsinoma endometrioide, ependimal, epiteloide, sarsoma de Ewing, hiperplasia fosal nodular fibrolaminar, gastrinoma, tumores de sélula germinal, glioblastoma, glusagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepátisa, sarsinoma hepatoselular, insulinoma, neoplasia intaepitelial o interepitelial, neopla:3Ía de sélula essamosa, sarsinoma de sélula essamosa invasiva, sarsinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas lentigo maligno, melanoma maligno, tumores mesotelial malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melano.ua, melanoma meníngea, mesotelial, sarsinoma metastásiso, carcinoma musoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular adenoearsinoma neuroepitelial, sarsinoma de sélulas de avena, osteosarsoma oligodendroglial, polipéptido pansreátiso, adenosarsinoma seroso papilar, tumores pituita rio o de sélula pineal, plasmasitoma, pseudosarsoma, blastoma pulmonar, sarsinoma de sélula renal, retinoblastoma, rabdomiosarsoma, sarsoma, sarsinoma seroso, sarsinoma de sélulas pequeñas, sarsinomas de tejidos blandos, tumor sesretor de somatostatina, sarsinoma essamoso, sarsinoma de sélulas essamosas, melanoma de invasión superfisial submesctelial, sarsinoma no diferensiado, melanoma uveal, carcinoma verrucoso, vipoma, sarsinoma bien diferensiado, y tumor ele Wilm. Los agentes antineoplásticos útiles en la terapia de sombinasión aquí incluyen anastrozol, carbonato de salsio, sapecitabina, carboplatino, sisplatino, Rutas Celulares CP-461, dosetaxel, doxorubisina, etoposido, fluorourasilo, fluoxinestrina, gemsitabina, goserelina, irinotesan, setosonazol, letrozol, leucovorin, levamisol, megestrol, mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ásido retinoiso, tamoxifeno, tiotepa, topotesan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vinsristina, selenio (selenometionina), ásido ursode oxisolico, sulindac sulfona, exemestano y eflornitina (DFMO) 1- [4- (2-Azepan-lil-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol (también conosido como TSE-424) y 2- 4-Hidroxi-fenil) -3-metil-l- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bensil ] -lH-indol-5-ol (también conosido somo ERA-923). Esta invensión también insluye métodos para utiliza.r los sompuestos aquí dessritos en sombinasión son un inhibidor proteíniso de interleucina-1, tal somo un antagonista del reseptor IL-1 (IL-Ira), para prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias en un mamífero. Las enfermedades inflamatorias mediadas por interleusina-1 (IL-1) de tipo aguda a srónisa de interés en estos métodos insluyen, pero no están limitadas a pancreatitis aguda; ALS; enfermedad de A?zheimer; caquexia/anorexia; asma; aterosslerosis; síndrome de fatiga crónica, fiebre; diabetes (por ejemplo, diabetes insulínisa) ; glomerulonefritis; reshazo del huésped versus el injerto; choque hemorrágico; hiperalgesia, enfermedad inflamatoria del intestino; sondisiones inflamatorias de la artisulasión, insluyendo osteoartritis, artritis soriátisa y artritis Reumatoide; daño isquémiso, insluyendo isquemia serebral (por ejemplo, daño serebral somo un resaltado de trauma, epilepsia, hemorragia o infarto, sada una ds las suales puede sondusir a neurodegenerasión) ; enfermedades pulmonares (por ejemplo, ARDS) ; mieloma múltipLe; esslerosis múltiples; mielogenoso (por ejemplo, AML y CML) y otras leusemias; miopatías (por ejemplo, metabolismo de proteína muscular, especialmente en sepsis); osteoporosis; enfermadad de Parkinson; dolor; labor de pre-término; soriasis; daño por reperfusión; choque séptiso; efestos solaterales provenientes de la terapia por radiasión, enfermedad de la artisulasión mandibular temporal, metástasis tumoral; o una condición inflamatoria que resulta de un esguince, una torcedura, daño de cartílago, trauma, cirugía ortopédica, infecsión u otros prosesos de enfermedad. La presente invensión también provee un método para adminisltrar uno o más de los sompuestos de esta invensión a una hembra que lo nesesita para prevenir sustansialmente o redusir los sambios en el sistema reprodustivo de la hembra asosiaco con el establecimiento o la sontinuasión de la labor. También se provee un método para prevenir o redusir sustancialmente la sontrastilidad uterina ya sea que osurre durante el embarazo o que está asociado a la menorragia. Estos métodos opcionalmente pueden incluir la coadministrasión de un sompuesto de esta invensión junto son un progestogeno, una progestina o un agente progestasional . La fosfolipasa A2a sitosólisa (sPLA2a) es una enzima que se expresa al mismo tiempo en todas partes que preferentemente media la liberasión del ásido araquidóniso frente a la astivación celular. Los metabolitos bioastivos del ácido araquidóniso, los eisosanoides, son resonosidos somo moduladores importantes de la señalizasión de plaqueta. Los inhibidores de la ruta del eisosanoide (por ejemplo la aspirina) reduse la formasión de tromboxano A2 (TXA2) , un agonista de plaqueta potente y lábil, resultando en la depresión de la funsión plaquetaria, formasión del trombo, y de un beneficio slíniso probado para redusir la morbilidad y la mortalidad. Los sompuestos de la invensión inhiben la astividad sPLA2 que se requiere para suministrar el sustrato ásido araquidóniso a la sislooxigenasa -1 o 2 y a la 5-lipoxigenasa, las suales en sambio inisian la produsción de prostaglandinas y leucotrienos respectivamente. Además, la actividad cPLA2 es esensial para produsir el liso-fosfolípido que es el presursor a PAF. Por lo sual estos sompuestos son útiles en el tratamiento y prevensión de estados de enfermedad en donde los leusotrienos, prostaglandinas o PAF se encuentran involucrados. Más aún enfermedades donde mmáas que uno de estos agentes juega un papel, un inhibidor de cPLA2 se debiera esperar que fuese más efisaz que un antagonista del receptor de leucotrieno, prostaglandina o PAF e incluso más efestivo que los inhibidores de la sislooxigenasa o de la 5-lipoxigenasa . Por lo sual, los sompuestos, las somposisiones farmaséutisas y los regímenes de la presente invención son útiles para tratar y prevenir los trastornos tratados por los inhibidores de la sislooxigenasa-2 , cisloxigenasa-1, y 5-lipoxigenasa y también los antagonistas de loe reseptores para PAF, leusotrienos o prostaglandinas. Esta invensión también provee métodos para tratar o prevenir la trombosis venosa o arterial en un mamífero, o para prevenir la progresión de los síntomas de trombosis, donde el método somprende administrar a un mamífero que lo I nesesitja una santidad farmaséutisamente efestiva de un sompueejto de la invensión, o una sal farmaséutisamente aseptable del mismo. En algunas modalidades la trombosis es aterotr ombosis . Cada uno de los métodos de esta invensión somprende administrar para un mamífero que nesesita de un tratamiento tal, una santidad farmaséutisamente o terapéutisamente efestiva de un sompuesto de esta invensión. En las instansias de las terapias de sombinasión aquí dessritas, se entenderá que la administrasión además insluye una santidad terapéutisamente o farmacéuticamente efectiva de un segundo agente farmaséutiso en suestión. El segundo agente o agentes farmasblógisos adisional dessrito aquí puede ser administrado en las dosis y regímenes sonosidos en la tésnisa. Los sompuestos de esta invensión también pueden ser utilizados en métodos de veterinaria somparativos para tratamiento, partisularmente para el tratamiento veterinario, la innibisión o alivio de la inflamación y del dolor. Se entencerán estos métodos de particular interés para animales de so pañía, tales somo perros y gatos, y para el uso en animales de granja tales somo ganado, vasuno, saballos, muías, burros, sabras, serdos, ovejas, ets. Estos métodos pueden ser utilizados para tratar los tipos de inflamasión y de dolor que se experimentan en medisina veterinaria insluyendo, pero no limitados a, dolor e inflamasión asosiado son la artritis, imperfessiones de artisulasiones, defestos del desarrollo de las artisulasiones, tales somo displasia de sadera, tendinitis, inflamasión del ligamento suspensorio, laminitis, inflamasión de la superfisie plantar de la pata trasera y bursitis, o dolor o inflamasión asosiada son sirugí , un assidente, trauma o enfermedad, tal somo la enfermedad de Lyme. Estos sompuestos también pueden ser utilizaidos en el tratamiento de la inflamación de los pasos aéreosj tales como en las condisiones de asma, laringitis, traque:.tis, bronquitis, rinitis y faringitis. Cada uno de estos métodos veterinarios comprende administrar a un mamífero que lo necesita una santidad farmaséutisamente efestiva de un sompuesto de esta invensión, o una forma de sal farmaséutisamente aseptable del mismo. Los sompueptos de esta invención pueden ser utilizados para métodos de tratamiento humano o veterinario junto con otros medicamentos o complementos dietéticos conosidos en la tésnica para el tratamiento, inhibisión o alivio de la inflamasión o del dolor. Estos pueden insluir aspirina (insluyendo aspirina regulada en pH, aspirina son Maalox y aspirina son resubrimiento entériso) , inhibidores de COX-2, tales somo selesoxib, ásidos sarboxílisos no asetilados, tales somo salisilato de magnesio, salisilamida o salisilato de sodio, ásidos asétisos, tales somo doslofenaso o etodolaso, ásidos propiónisos, tales somo ibuprofeno, naproxe no (disponible en NAPROSYNO. RTM. y EQUIPROXEN. RTM. marsas) , setoprofeno, RIMADYL.RTM. (sarprofeno) , flunixin meglumina, ásidos fenámisos, tales somo ásido tolfenámiso, ásido tiefenámiso, ásido meslofenámiso (ARQUEL. RTM. ) o ácido niflumi.co, ácidos enólicos, tales somo oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxisam o dipirona, o sompuestos no ásidos tales como nabumetona. También se utilizan en aplisasiones de veterinaria el dimetilsulfoxido (DMSO), orgoteina (tales somo PALOSE::N. RTM. marsa de orgoteina), glisosaminoglisanos polisulfatados o PS-GAG (tal somo ADEQUAN.RTM. marsa de glicosaminoglicano polisulfatado) , ácido hialurónico y sus análogos sintéticos y naturales, trimetamina cetorolaso (tal somo TORADOL.RTM. marsa), FELDENE.RTM. (piroxisam), o METACAI4.RTM. (meloxisam) . Los somplementos dietétisos utilizados en aplisaoiones humana o veterinaria insluyen glusosaminas, sulfato de sondroitina, metilsulfonilmetano (MSM) , y ásidos grasos omega 3 y otros aseites de pessado de aguas frías. Los sompuestos y métodos de esta invensión también pueden ser utilizados en sonjunto son terapia físisa humana o veterinaria, masaje, tratamientos quiroprástisos y de asupuntura y regímenes. Cada uno de estos medisamentos y oomplementos dietétisos puede ser administrado al mamífero en suestiJón utilizando regímenes y dosis efestivas sonosidas en la téqnisa.

Se pretende que cada una de las patentes, solicitudes y publisasiones impresas insluyendo libros mensior.ados en este dosumento de patente se ensuentren aquí insorporados somo referensia en su totalidad. Esta solisitud reivindisa dereshos de prioridad a partir de la solisitud de patente provisional No. 60/685,564, presentada en mayo 27 de 2005, el sontenido sompleto de la sual se insorpora aquí somo referensia. Como aquellos expertos en la tésnisa apresiarán, numerosos sambios y modifisasiones se pueden realizar a las modalidades preferidas de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas tales variasiones queden somprendidas dentro del espestro de la invension. Se hase sonstar que son relasión a esta fesha, el mejor método sonosido por la solisitante para llevar a la prastísa la sitada invensión, es el que resulta slaro de la presente dessripsión de la invensión.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose dessrito la invensión somo antesede, se resl ama somo propiedad lo sontenido en las siguientes reivindisasiones : 1.- Un sompuesto que tiene la Fórmula I: sarasterizado porque: ni es 1 ó 2 , n2 es 1 ó 2 , n3 es 1 ó 2, n5 es 0, 1 ó 2; X2 es un enlase 0, -CH2- o S02; sada R5 es independientemente H o C?-3 alquilo; R6 es H o C1-6 alquilo; R7 se selessiona del grupo que sonsiste de OH, bensiloxi, CH3, CF3, OCF3, C?_3 alsoxi, halógeno, COH, CO(C?_3 alquil ), C0(0C?-3 alquil), quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, -CH2-Q, y fenilo opsionalmente sustituido son desde uno hasta tres grupos R3o independientemente selessibnados ; Rs se selessiona del grupo que sonsiste de H, OH, N02, CFi, OCF3, C?_3 alsoxi, halógeno, CO (alquilo de C?_3) , CO(0 alquilo de C?-3) , quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, -CH2-Q, y fenilo sustituido por desde uno hasta tres grupos R3o independientemente selessionados ; Q es OH, dialquilamino, R20 se selessiona del grupo que sonsiste de H, alquiló de C?_3 y CO (alquil de C?_3) ; y R30 se selessiona del grupo que sonsiste de dialqUajlamino, CN y OCF3; son la sondisión que: a) cuando cada R5 es H, R es H, n5 es 0, y Rs es H, entonc s R no puede ser cloro; b) cuando cada R5 es H, R6 es H, n5 es 0, X2 es O o -CH2-, y Rs es H, entonces R7 no puede ser CH3; c) suando sada R5 es H, y R6 es H, entonses R y R8 no pueden ser ambos flúor; d) suando sada R5 es H, Rß es H, y X2 es O, entonses R7 y R8 no pueden ser ambos sloro; e) suando sada R5 es H, R6 es H, X2 es 0, y Rß es N02, entjonses R no puede ser flúor; y f) suando sada R5 es H, R6 es H, X2 es S02, y Rs es H, entojnses R7 no puede ser flúor o sloro; o una sal farmaséutisamente aseptable de lo mismo. 2.- Un sompuesto o sal de sonformidad son la reivindfisasión 1, sarasterizado porque X¿ es CH2, 3.- Un sompuesto o sal de sonformidad con la reivindicasión 1 o reivindisasión 2, sarasterizado porque n3 es 1. 4. - Un sompuesto o sal de sonformidad son la reivindisación 2 saracterizado porque ni es 1. 5.- Un sompuesto o sal de sonformidad son sualquiera de las reivindisasiones 1 a 4, sarasterizado porque n2 es 1. 6.- Un compuesto o sal de conformidad con la reivinc icación 2, carasterizado porque n3 es 1; ni es 1; y n2 es 1. 7.- Un sompuesto o sal de sonformidad son sualquiera de las reivindisaciones 1 a 6, caracterizado porque R6 es H. 8. - Un compuesto o sal de conformidad son cualquiera de las reivindisasiones 1 a 7, sarasterizado porque : R7 se selessiona del grupo que sonsiste de OH, bencilfxi, CH3, CF3, 0CF3, halógeno, C00CH3, COH, CH20H, dietilaninometilo, quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin- 3-ilo, fenilo, 4-dimetilamino-fen-l-ilo, 2-trifluorometoxi-fen-1-ilo, 2-siano-fen-l-ilo, morfolin-1-il-metilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-asetil-piperazin-l-ilmetilo, y 4-metil-piperazin-1-ilmetilo; y R8 se selessiona del grupo que sonsiste de H, halógeno, CF3 y N02. 9.- Un sompuesto o sal de sonformidad son sualquiera de las reivindisasiones 1 a 8, sarasterizado porque R5 es H. 10.- Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindisaciones 1 a 8, carasterizado porque R5 es CH3. 11.- Un sompuesto o sal de sonformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque X2 es 0. 12.- Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque n3 es 1; ni es 1; y n2 es 1 y R6 es H. 13.- Un compuesto o sal de sonformidad son sualqulera de las reivindisasiones 1 a 12, sarasterizado porque R7 se selesciona del grupo que consiste de bensiloxi, OH, halógeno, CH3 y CF3; y R8 se selecsiona del grupo que consiste de H, halógejno, y N02. 14.- Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque, R7 es CF3, y Rs es H. 15.- Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindisasiones 1 a 14, saracterizado porque, X2 es S02. 16.- Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las rei indicasiones 1 a 15, sarasterizado porque, ns es 2. 17.- Un sompuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicasiones 1 a 15, sarasterizado porque J ni es 1; n2 es 1; n3 es 1; n5 es 0; X2 es CH2, sada R5, sada RJ es H, F, CF3, OCF3, OH, quinolin-5-il o quinolin-8-il, y R7 es F, CF3, OCF3, OH, quinolin-5-il o quinolin-8-il . 18.- Un compuesto o sal de conformidad con la reivin4icación 17, caracterizado porque n2 es 1. 19. Un compuesto de fórmula II: II caracterizado porque: ni es 1 ó 2 ; n2 es 1 ó 2 ; n6 es 1 ó 2 ; R5 es H Ó CH3; R6 es H o C?-6 alquilo; y Rs se selecciona del grupo que consiste de H, OH, N02, C#3, OCF3, OCH3, halógeno, COCH3, COOCH3, dimetilamino, dietila,mino y CN; o una sal farmacéutisamente aseptable de lo mismo. 20.- Un sompuesto o sal de sonformidad con la reivindicación 19, carasterizado porque, ni es 1. 21.- Un sompuesto o sal de conformidad con la reivindicasión 19 o reivindisasión 20, saracterizado porque, compuesto o sal de conformidad con reivindicasiones 19 a 21, caracterizado sompuesto o sal de sonformidad son las 19 a 22, carasterizado porque, R5 es 24.- Un sompuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicasiones 19 a 23, sarasterizado porque, R¿ es H. 25.- Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicasiones 19 a 24, sarasterizado porque, R8 se selessiona del grupo que sonsiste de H, CF3, OCF3 y halógeno. 26.- Un sompuesto o sal de sonformidad son sualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, carasterizado porque,! R8 es H. 27. Un sompuesto de sonformidad son la reivindisasión 1, sarasterizado porque, se selessiona del grupo que sonsiste de: a) ásido 4- ( 2- [2- [2- ( { [2- (benciloxi) bencil] -sulfonil } amino) etil] -5-cloro-l- (difenil-metil) -lH-indol-3-il] -etfxi } benzoiso; b) ásido 4- { 2- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2- { [ (2-hidroxibencil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] etoxi } -benzoico; s) ásido 4- { 2- [5-sloro-2- (2- { [ (2 , 6-dibromo-bensil sulfonil] amino} etil) -1- (difenilmetil) -1H-indol-3-il] -etoxi} enzoiso; d) ásido 4- (2- { l-benzhidril-5-sloro-2- [2-metil-6-nitro-jfeniImetansulfonilamino) -etil-l-íf-indol-3-il } -etoxi) -benzoibo; e) ásido 4- (2-{ 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (trifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lfí-indol-3-il } -etpxi) benzoiso; f) ácido 4-(2-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2-[2- ({ [2-f uoro-6- (trifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lfí-indol- -il } etoxi) benzoico; g) ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2-{ [ (2, 6-dibromo-bensil) sulfonil] amino}etil) -1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] -propil ; benzoiso; h) ásido 4- { 3- [5-sloro-2- (2- { [ (2, 6-disloro-bensil; sulfonil] amino}etil) -1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] -propil benzoiso; i) ásido 4- ( 3- { l-benzhidril-5-sloro-2- [2- (2-metil-6-nitró-feniÍmetansulfonilamino) -etil-lfí-indol-3-il } -propil) -benzoifo; j) ásido 4- (3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2-( { [2- (trifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -li?-indol-3-il } -propil) benzoiso; k) ásido 4- (3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- (metil [2- (trifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -1H-indol- -il } propil) benzoiso; 1) ásido 4-{3-[2-[2-({ [2,6-bis (tr fluorometil) -bensil] sulfonil } amino) etil]-5-sloro-l- (difen lmetil) -lH-indol-3-il] propil }benzoiso; m) ásido 4- (3-{ 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2-(metoxisarbonil) bensil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il}propil) benzoiso; n) ásido 4- (3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2-fÍuoro-6- (trifluorometil) bensil] sulfonil} amino) etil] -1H- etil }-lpl-indol-3-il) propil] benzoiso; w) ásido 4- [3- (5-cloro-l- (difenilmetil) -2-{2- [({l-[2r (trifluorometil) fenil] etil } sulfonil) amino] etil}-lH-indol-3h il) propil] benzoico; x) ácido 4-{3-[2-(2-{ [ (2-bromobensil) -sulfoni1] amino} etil) -5-sloro-1- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] prop11 }benzoiso; y) ásido 4- (3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( ({{ [ [22--((ttrifluorometoxi) bensil] sulfonil} amino) etil] -lH-indol-3-il } -pro il) benzoico; z) ácido 4-{ 3- [5-sloro-2- (2-{ [ (3-sloro-6-fluoro-2-metilbensil) sulfonil] amino} etil) -1- (difenilmetil) -ÍH-indol-3-il] propil }benzoiso; aa) ásido 4- (3- { 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2-nitro-6- (trifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -1H-indol-3-il} propil) benzoiso; ab) ásido 4-{ 3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-fluorobencil) sulfonil] amino} etil) -lH-indol-3-il] propil }-benzoiso; as) ásido 4-{ 3- [2- (2-{ [ (bifenil-2-ilmetil) -sulfonil] amino}etil) -5-sloro-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il] propil } benzoiso; ad) ásido 4-{ 3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-piridin-4-ilbencil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3- il] propil } -benzoico; ae) ácido 4-{ 3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2- { [(2-pi ridin-3-ilbencil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil } -benzoico; af) ásido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({[2-( -tienil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lfí-indol-3-il }propil) -benzoico; ag) ácido 4-{ 3- [5-sloro-2- [2- ( { [2- (3, 5-dimeti. -isoxazol-4-il) bencil] sulfonil} amino) etil] -1-(difen. lmetil) -lH-indol-3-il] propil} benzoico; ah) ácido 4- { 3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2- { [ (2-q?iinolin-5-ilbencil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil } -benzoico; ai) ásido 4-{ 3- [5-cloro-2-{ 2- [ ( { [4 ' - (dimetil-amino) ] ifenil-2-il] metil } sulfonil) amino] etil }-l-(difen. lmetil) -lfí-indol-3-il] propil } benzoiso; aj) ásido 4- [3- (5-sloro-l- (difenilmetil) -2-{ 2- [({ [2' ( trifluorometoxi) bifenil-2-il] metil } sulfonil) amino] -etil}- H-indol-3-il) propil] benzoiso ; ak) ácido 4-{ 3- [5-cloro-2- [2- ( { [ (2 ' -cianobifenil- 2-il)m til] sulfonil } amino) etil] -1- (difenilmetil) -l_Y-indol-3-il] propil }benzoico; al) ásido 3-{ 4- [ (2-{ 5-sloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2-( rifluorometil) bensil] sulfonil } amino) etil] -líf-indol-3-iljeti ) sulfonil] fenil }propanoic ; am) ásido 3- (4- { [2- ( 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- { 2-[ ({1- [2- (trifluorometil) fenil] etil } sulfonil) amino] etil } -1H-indol-J3-il) etil] sulfonil } fenil) propanoico ; an) ácido 4- { 3- [5-cloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-hidroxibensil) sulfonil] amino} etil) -lfí-indol-3-il] propil }-benzoiso; y ao) ásido 4- { 3- [5-sloro-l- (difenilmetil) -2- (2-{ [ (2-quinolin-5-ilbensil) sulfonil] amino}etil) -lH-indol-3-il] propil } -benzoiso; o una sal farmacéuticamente aseptable de lo mismo. 28.- Un método para tratar de la inflamasión sausada o potensiada por prostaglandinas, leusotrienos, o fastor de astivasión plaquetaria, en un mamífero, sarasterizado porque somprende administrar a un mamífero que lo nesesita una cantidad farmacéutisamente efectiva de un compuesto de sonformidad son sualquiera de las reivinclisasiones 1 a 27, o una sal farmaséutisamente aseptable de lo mismo. 29.- Un método de tratar el dolor sausado o potensiado por prostaglandinas, leusotrienos, o fastor de astivación plaquetaria, en un mamífero, saracterizado porque comprende administrar a un mamífero que lo nesesita una santidad farmaséutisamente efestiva de un sompuesto de sonformidad son sualquiera de las reivindisasiones 1 a 27, o una sal farmaséutisamente aseptable de lo mismo. 30.- Un método de tratamiento del asma, en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que lo nesesita una santidad farmaséutisamente efestiva de un sompuesto de sonformidad son sualquiera de las reivindisasiones 1 a 27, o una sal farmaséuticamente aceptable de lo mismo. 31.- Un método de tratamiento de los trastornos artríticos y reumáticos asma, en un mamífero, carasterizado porque somprende administrar a un mamífero que lo nesesita una sa ntidad farmaséuticamente efestiva de un sompuesto de sonfor: idad son cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sa] farmacéutisamente aceptable de lo mismo. 32.- Un método de sonformidad son la reivindisasión 31, caracterizado porque, el trastorno es artritis reumatoide . 33.- Un método de sonformidad son la reivindisasión 31, sarjasterizado porque, el trastorno es osteoartritis. 34. -Un método de sonformidad son la reivindisasión 31, sarjasterizado porque, el trastorno es artritis juvenil. 35.- Un método de tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas tal somo una enfermedad o trastorno, sarasterizado porque, la enfermedad o trastorno es selessionada a partir del gi-upo que sonsiste de apoplejía, aterosslerosis, esslerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, daño al sistema