MX2007008377A

MX2007008377A - Procesos para preparar derivados de acido 4-(fenoxi-5-metil- pirimidin -4-iloxi)piperidin-1-carboxilico y compuestos relacionados.

Info

Publication number: MX2007008377A
Application number: MX2007008377A
Authority: MX
Inventors: Tawfik Gharbaoui; John R Fritch; Ashwin M Krishnan; Beverly Wolgast Throop; Naomi S Kato
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-09-07
Also published as: UA92733C2; ZA200705473B; JP2008526881A; ATE462701T1; BRPI0606676A2; US20060155129A1; CN101115739A; NO20074055L; GEP20105071B; TW200637844A; CR9221A; WO2006076243A1; CA2593344A1; DK1838697T3; IL184366A0; EA014156B1; NZ556218A; DE602006013271D1; PE20060836A1; DOP2006000010A

Abstract

La invencion divulga: Un proceso para preparar un compuesto de la Formula (I); donde dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la Formula (II); donde L es un grupo saliente, con un compuesto de la Formula (III) en presencia de una base y una sal, formando de ese modo el compuesto de la Formula (I). Los sustituyentes y variables se definen en las reivindicaciones.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE ACIDO 4-fFENOXI- 5-METIL-PIR1MIDIN-4-ILOXI.PIPERID1N-1 -CARBOXÍLICQ Y COMPUESTOS RELACIONADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a procesos para preparar compuestos de éter aromático que son moduladores del metabolismo de la glucosa y por consiguiente útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.

Antecedentes de la Invención La modulación de los receptores acoplados a proteínas G ha sido bien estudiada para el control de diversos trastornos metabólicos. Se ha demostrado que los moduladores de molécula pequeña del receptor RUP3, un receptor acoplado a proteínas G descrito, por ejemplo, en GenBank (consulte, p. ej. , números de entrada XM_066873 y AY288416), son útiles para tratar o prevenir ciertos trastornos metabólicos. En particular, se demostró que los éteres aromáticos y los compuestos similares, que se describen en U .S. N° de serie 10/888,747, son moduladores eficaces del receptor RUP3 y son útiles en el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el metabolismo como la diabetes tipo I , la diabetes tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipergiucemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia o el síndrome X. Los éteres aromáticos también son útiles para el control del aumento de peso, el control del consumo de alimentos, y la inducción de saciedad en los mamíferos. La naturaleza prometedora de estos moduladores de RUP3 para tratar o prevenir algunas de las enfermedades comunes pone de manifiesto la necesidad de procesos más eficaces para la elaboración de estos compuestos. Los procesos descritos aquí apuntan a esto y a otras necesidades actuales.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula I : I donde los miembros constituyentes se definen aquí, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I I: p con un compuesto de la Fórmula l l l : en la presencia de una base, formando de ese modo el compuesto de la Fórmula I . La presente invención también proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula II mediante: a) la combinación de un compuesto de la Fórmula IV: rv con un compuesto de la Fórmula V: V para formar una mezcla; y b) la adición de una base a la mezcla, formando de ese modo el compuesto de la Fórmula I I . La presente invención proporciona además muestras industriales del compuesto de la Fórmula I o II preparadas de acuerdo con los procesos descritos aquí.

Descripción Detallada La presente invención apunta a procesos y productos intermedios para la preparación de éteres aromáticos que son útiles como moduladores de RUP3 para el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad. En el Esquema I siguiente se muestran ejemplos de los procesos y los productos intermedios de la presente invención, donde los miembros constituyentes de las fórmulas ilustradas allí se definen a continuación.

La presente invención proporciona procesos, como los ejemplificados en el esquema I, que involucran a los compuestos de las Fórmulas I, II, lll, IV y V, o sus sales, donde: L1 es un grupo saliente; L2 es un grupo saliente X es N o CR7; Y es N o CR8; Z es aciloxi, C2.6 alquenilo, C1.4 alco?i, C?-8 alquilo, C 4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, d_ alquiltiocarboxamida, C?-4 alquilsulfonamida, d_4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d.4 alquiltio, C1- alquiltioureilo, d. alquilureilo, amino, C?-2 alquilamino, C2-4 dialquilamino, carbamimidoilo, carbo-Ci-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C .8 diacilamino, C2.6 dialquilcarboxamida, C2.6 diaquiltiocarboxamida, C2. 6 dialquiisulfonamida, C2_6 dialquilsulfonilamino, formiio, C-?_4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, C?-4 haloalquilcarboxamida, C?-haloalquilsulfinilo, d-4 haloalquilsulfonilo, C,.4 haloalquiltio, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho d-ß alquilo, C3-7 cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre C1-5 acilo, d.5 aciloxi, d- alcoxi, d-7 alquilo, C,. alquilcarboxamida, d-4 alquilsulfonamida, d- alquilsulfinilo, d.4 alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, C1 4 alquilureilo, amino, C1-2 alquilamino, C2-4 dialquilamino, carbo-d-e-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, C,^ haloalcoxi, d- haloalquilsulfinilo, C1-haloaquilsulfonilo, C?-4 haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R1 es H, d-5 aciloxi, C2.6 alquenilo, d-4 alcoxi, d_8 alquilo, Ci-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, C1-4 alquilsulfonamida, C?. alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, C,.4 alquiltio, C,.4 alquilureilo, amino, d- alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquilo, C2.6 dialquilcarboxamida, C2-6 dialquilsulfonamida, halógeno, d- haloalcoxi, d-4 haloalquilo, C,.4 haloalquilsulfinilo, C-i. 4 haloalquilsulfonilo, C,.4 haloalquiltio o hidroxilo; R2 es -R22, -CR23R2 C(O)-R22, -C(O)CR23R24-R22, -C(O)-R22, - CR23R24C(O)NR25-R22, -NR25C(O)C R23R24-R22, -C(O)N R23-R22, -N R23C(O) -R22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22, -C(S) NR23-R22, -NR23C(S)-R22, -C(S)O-R22, -OC(S)-R22, -CR23R24-R22 o -S(O)2-R22; R3 es C1-3 alquilo, d- alcoxi, carboxi, ciano, d-3 haloalquilo o halógeno; R4 es H , d-ß alquilo o C3-7 cicloalquilo, donde dicho d-ß alquilo está opcionalmente sustituido con d-4 alcoxi, C3.7 cicloalquilo o heteroarilo; R y R8 son cada uno, independientemente, H , C1-5 aciloxi, C2-ß alquenilo, C1-4 alcoxi, d-8 alquilo, d_4 alquilcarboxamida, C2-ß alquinilo, C,.4 alquilsulfonamida , C L4 alquilsulfinilo, C?-alquilsulfonilo, d- alquiltio, d-4 alquilu reilo, amino, C,^ alquilamino, C2.8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3.7 cicloalquilo, C2-ß dialquilcarboxamida, C2_6 dialquilsulfonamida, halógeno, d-4 haloalcoxi, C ,.4 haloalquilo , C1.4 haloalquilsulfinilo, C,.4 haloalquilsulfonilo, d- haloalquiltio o hidroxilo; R1 1 es d-5 acilo, C?-6 acilsulfonamida, C1-5 aciloxi, C2-e alquenilo, C1 -4 alcoxi , d -8 alquilo, d- alquilamino, d-6 alquilcarboxamida, d-4 alquiltiocarboxamida , C2-6 alquinilo, d-alquilsulfonamida , d-4 alquilsulfinilo, C1.4 alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, d-4 alquiltioureilo, C1 4 alquilureilo, amino, ariisulfonilo, carbamimidoilo, carbo-d-6-alcoxi , carboxamida, carboxi, ciano, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquiloxi, C2-6 dialquilamino, C2-6 dialquilcarboxamida , C2-6 dialquiltiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, d-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, C,.4 haloalquilsulfinilo, d- 4 haloalquilsulfonilo, d- haloalquiltio, heterocicloalquilo, hete rocicloa Iqu il-oxi, heterocicloa Iqu ilsulfonilo, heterocicloalqu ilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, C -7 oxo-cicloalquilo, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho d-5 acilo, d-6 acilsulfonamida, d- alcoxi, d-8 alquilo, d-4 alquilamino, d-ß alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfonilo, C,.4 alquiltio, ariisulfonilo, carbamimidoilo, C2-6 dialquilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre d-5 acilo, Ci. 5 aciloxi, C2_6 alquenilo, d- alcoxi, C?.7 alquilo, d. alquilamino, d-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, C1 4 alquilsulfonamida, C1-alquilsulfinilo, C,.4 alquilsulfonilo, d.4 alquiltio, d-4 alquilureilo, carbo-d-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquiloxi, C2.6 dialquilamino, C2.6 dialquilcarboxamida, halógeno, d_4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, C?- haloalquilsulfinilo, d-4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquiltio, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, donde dicho C?.7 alquilo y d-alquilcarboxamida están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre d-4 alcoxi e hidroxi; R 2, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H , C1-5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d- alcoxi, d-8 alquilo, d-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, d-4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, C1.4 alquiltio, d- alquilureilo, carbo-d-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C2.ß dialquilcarboxamida , halógeno, C1-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, C?_4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquiltio, hidroxilo o nitro; R22 es H , d-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en d_5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, C1- alcoxi, C?-7 alquilo, d-4 alquilamino, C?. alquilcarboxamida, C,.4 alquiltiocarboxamida, d-4 alquilsulfonamida, Ct .4 alquilsulfinilo, d - alq uilsulfonilo, d- alquiltio, C -4 alquiltioureilo, d-4 alquilureilo, amino, carbo-d-6-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, C3- cicloalquilo, C2-8 dialquilamino, C2-6 dialquilcarboxamida, C2-6 dialquiltiocarboxamida , C2-6 dialquilsulfonamida, C?-4 alquiltioureilo, C1- haloalcoxi, C1_4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, C1.4 haloalquilsulfonilo, C?-4 haloalquilo, d-4 haloalq uiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico donde dicho d.7 alquilo, heteroarilo , fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en d-5 acilo , d-5 aciloxi, d- alcoxi, d-8 alquilo, d _4 alquilamino, C?-4 alquilcarboxamida, d-4 alquiltiocarboxamida, C-?_4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d.4 alquiltio, d-4 alquiltioureilo, C1-4 alquilureilo, amino, carbo-d-e-alcoxi, carboxamida, carboxi , ciano, C3.7 cicloalquilo, C2.8 dialquilamino , C2.6 dialquilcarboxamida , C2.6 dialq uiltiocarboxamida, C2-e dialquilsulfonamida, C?_ alquiltioureilo, d-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, C?-4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquilo, C?-4 haloalquiltio, halógeno, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R23, R24 y R25 son cada uno, independientemente, H o d-8 alquilo; n es 0 ó 1 ; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4. Se aprecia que ciertas características de ia invención, que son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar combinadas en una única modalidad. Por el contrario, diversas características de la invención, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una única modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las modalidades pertenecientes a ios grupos químicos representados por las variables (p. ej . , n, m, R, , R2, R3, R4, R? n , R12, R13, R?4, R15, X, Y, Z, etc.) contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas aquí [p. ej. , I, II, lll , etc.] y los pasos de los procesos divulgados aquí están específicamente abarcados por la presente invención igual que si se divulgaran explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que dan lugar a compuestos estables (es decir, compuestos que pueden ser aislados, caracterizados y que se puede probar si tienen actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las modalidades que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de los pasos de los procesos, también están específicamente abarcadas por la presente invención igual que si cada una de dichas subcombinaciones de g rupos químicos y pasos de los procesos fueran explícitamente divulgados aquí. En algunas modalidades, L1 es halo. En alg unas modalidades, L es Ci. En algunas modalidades, L2 es halo. En algunas modalidades, L2 es Cl . En algunas modalidades, X es N . En algunas modalidades, Y es N . En algunas modalidades, tanto X como Y son N . En algunas modalidades, Z es d-5 acilo, d.5 aciloxi , C2_6 alquenilo, d-4 alcoxi, d-8 alquilo, C1-4 alquilcarboxamida , C2-6 alquinilo, d-4 alquiltiocarboxamida, d-4 alquilsulfonamida , d_4 alquilsulfinilo, d_4 alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, d- alquiltioureilo, C?-4 alquilureilo, amino, d-2 alquilamino, C2- dialquilamino, carbamimidoilo, carbo-Ci.e-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C4.8 diacilamino, C2_6 dialquilcarboxamida, C2.6 dialquiltiocarboxamida, C2_6 dialquilsulfonamida, C2.6 dialquilsulfonilamino, formilo, d -4 haloalcoxi, d_4 haloalquilo, d.4 haloalquilcarboxamida, d.4 haloalquilsulfinilo, C?-4 haloalquilsulfonilo, d_4 haloalquiltio, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo.

En algunas modalidades, Z es d-5 acilo, d_5 aciloxi, C2.6 alquenilo, C . alcoxi, d-8 alquilo, C2-6 alquinilo, formilo, C?.4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, halógeno, hidroxilo o nitro. En algunas modalidades, Z es d_8 alquilo. En algunas modalidades, Z es metilo, etilo o propilo. En algunas modalidades, Z es metilo. En algunas modalidades, R1 es H . En algunas modalidades, R2 es -C(O)O-R22. En algunas modalidades, R2 es -C(O)O-R22 y R22 es d_8 alquilo o C3.7 cicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es -C(O)O-R22 y R22 es C?-4 alquilo. En algunas modalidades, R2 es -C(O)O-R22 y R22 es metilo, etilo o prop-1 -ilo o prop-2-ilo. En algunas modalidades, R2 es -C(O)O-R22 y R22 es prop-2-ilo.

En algunas modalidades, R4 es H . En algunas modalidades, n es 1 . En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, R1 1 es d_5 acilo, d.ß acilsulfonamida, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, C?-4 alcoxi, d-8 alquilo, d-4 alquilamino, d-ß alquilcarboxamida, C1-4 alquiltiocarbo?amida, C2-6 alquinilo, C?-4 alquilsulfonamida, d- alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d- alquiltio, d-4 alquiltioureilo, d-4 alquilureilo, amino, ariisulfonilo, carbamimidoilo, carbo-d-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquiloxi, C2.6 dialquilamino, C2-6 dialquilcarboxamida, C2-6 dialquiltiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, d-4 haloalcoxi, d|-4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, d. 4 haloalquilsulfonilo, C1-4 haloalquiltio, heterociclilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, C4-7 oxo-cicloalquilo, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico o tiol. En algunas modalidades, R1 1 es d-5 acilo, d-6 acilsulfonamida, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d-4 alcoxi, d-8 alquilo, d-4 alquilamino, d-6 alquilcarboxamida, C*.4 alquiltiocarboxamida, C2-6 alquinilo, d-4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo o d-4 alquilsulfonilo. En algunas modalidades, R1 1 es d_4 alquilsulfinilo o d-4 alquilsulfonilo. En algunas modalidades, R 1 1 es d.4 alquilsulfonilo. En algunas modalidades, R1 1 es metiisulfonilo o etiisulfonilo. En algunas modalidades, R1 1 es metiisulfonilo. En algunas modalidades, R12, R 3, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H , C2-6 alquenilo, d- alcoxi, C?.8 alquilo, C2-ß alquinilo, ciano, halógeno, d-4 haloalcoxi, d- haloalquilo, hidroxilo o nitro. En algunas modalidades, R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H, d-4 alcoxi, d-8 alquilo, ciano, halógeno hidroxilo o nitro. En algunas modalidades, R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H o halógeno.

En algunas modalidades, R15 es distinto de H. En algunas modalidades, R15 es halógeno. En algunas modalidades, R15 es F. En algunas modalidades, R12, R13 y R14 son cada uno H y R15 es distinto de H. En algunas modalidades, R11 es d-4 alquilsulfonilo; R12, R13 y R14 son cada uno H; y R15 es halógeno. En algunas modalidades: X es N; Y es N; Z es C1-5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d-4 alcoxi, d-8 alquilo, C2-6 alquinilo, formilo, d-4 haloalcoxi, d- haloalquilo, halógeno, hidroxilo o nitro; R1 es H; R2 es -C(O)O-R22; R4 es H; R 11 es d-5 acilo, d-ß acilsulfonamida, d-5 acilo?i, C alquenilo, d- alcoxi, d.8 alquilo, C1-4 alquilamino, d-6 alquilcarboxamida, d-4 alquiltiocarboxamida, C2-6 alquinilo, d-4 alquilsulfonamida, C?_4 alquilsulfinilo o d- alquilsulfonilo; R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H, C2-? alquenilo, C-,-4 alcoxi, d-8 alquilo, C2.6 alquinilo, ciano, halógeno, CL 4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, hidroxilo o nitro; n es 1 ; y m es 0 ó 1.

En algunas modalidades: X es N; Y es N; Z es d-8 alquilo; R es H; R2 es -C(O)O-R22; R4 es H; R11 es d.5 acilo, C-|.6 acilsulfonamida, d-5 aciloxi, C2.ß alquenilo, d.4 alcoxi, d-ß alquilo, d-4 alquilamino, d_6 alquilcarboxamida, d-4 alquiltiocarboxamida, C2-6 alquinilo, C?-4 alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinilo o d- alquilsulfonilo; R 2, R13 y R14 son cada uno H; R15 es C2.6 alquenilo, d.4 alcoxi, C1.8 alquilo, C2.ß alquinilo, ciano, halógeno, d-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, hidroxilo o nitro; n es 1 ; y m es 0 ó 1. En algunas modalidades: X es N; Y es N; Z es d-ß alquilo; R1 es H; R2 es -C(O)O-R22; R4 es H; R11 es C1-4 alquilsulfinilo o d-4 alquilsulfonilo; R12, R13 y R14 son cada uno H; R15 es C2-6 alquenilo, d- alcoxi, C?.8 alquilo, C2-6 alquinilo, ciano, halógeno, d.4 haloalcoxi, d- haloalquilo, hidroxilo o nitro; R22 es C1.4 alquilo; n es 1; y m es 0. En algunas modalidades: X es N; Y es N; Z es metilo; R1 es H; R2 es -C(O)O-R22; R4 es H; R11 es metiisulfonilo; R12, R13 y R14 son cada uno H; R15 es F; R22 es prop-2-ilo; n es 1 ; y m es 0. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I: 1 haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II: p con un compuesto de la Fórmula ni en presencia de una base, formando de ese modo el compuesto de la Fórmula I. La reacción de II con lll se puede llevar a cabo además en presencia de una sal, como una sal de amonio tetrasustituido o una sal de yoduro. U na sal de amonio tetrasustituido incluye una sal de fórmula [N(R) ][X1]; dónde X1 es cualquier monoanión como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro y similares, y cada R es, independientemente, d_8 alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o alquilo heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionaimente sustituido con halo, d-4 alquilo, d- haloalquilo, d-4 alcoxi o d-4 haloalcoxi. En algunas modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es una sal de tetra(d-8 alquil)amonio. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es una sal de tetrabutilamonio. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es una sal de halogenuro. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es una sal de yoduro. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es yoduro de tetrabutilamonio. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es una sal de flúor. En otras modalidades, la sal de amonio tetrasustituido es fluoruro de tetrabutilamonio [(CH3CH2CH2CH2)4NF]. La reacción de I I con ll l se puede llevar a cabo además en presencia de una sal, como una sal de halogenuro de metal alcalino. Las sales de halogenuro de metal alcalino son conocidas por los técnicos en la materia e incluyen sales de fórmula M-Halogenuro, donde M es un metal alcalino y el halogenuro es F, Cl, Br e I . Los ejemplos de una sal de halogenuro de metal alcalino incluyen , por ejemplo, NaF, NaCI, NaBr, Nal, KF, KCl, KBr, Kl, CsF, CsCl, CsBr, Csl y similares. En la reacción de I I con lll , la base puede ser cualquiera de las que son usadas comúnmente por los técnicos para reacciones de acoplamiento similares. En algunas modalidades, la base es una amida de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino. En otras modalidades, la base es un carbonato de metal alcalino. Aún en otra modalidad, la base es K2CO3. En algunas modalidades, la reacción de II con lll se puede llevar a cabo a temperatura elevada. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura entre aproximadamente 100 y 150, entre aproximadamente 120 y 140 o entre aproximadamente 130 y 135°C. En algunas modalidades, la reacción de II con l ll se lleva a cabo en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo disolventes polares o disolventes que tienen un punto de ebullición por encima de aproximadamente 100°C. Algunos ejemplos de disolventes polares incluyen dimetiisulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de dimetilo (DMA), N-metilpirrolidina (NMP), acetonitrilo, propionitrilo y similares. Los ejemplos de disolventes con puntos de ebullición altos incluyen DMSO, DMF, DMA y similares. En algunas modalidades, el disolvente incluye el DMSO. En algunas modalidades, la reacción de I I y l l l se lleva a cabo cuando la relación molar entre el compuesto de la Fórmula II y de fórmula lll es de aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, se proporciona el compuesto de la Fórmula II en un pequeño exceso molar con respecto a la cantidad de compuesto de la Fórmula lll. En otras modalidades, la relación molar entre la base y la cantidad de compuesto de la Fórmula lll es de aproximadamente 2:1 a 1:1, de aproximadamente 1,3:1 a 1,1:1, o de aproximadamente 1,2:1. Aún en otras modalidades, la relación molar entre la sal de amonio tetrasustituido y la cantidad de compuesto de la Fórmula lll es de aproximadamente 1:1 a 0,1:1; de aproximadamente 0,8:1 a 0,5:1; o de aproximadamente 0,7:1 a 0,6:1. El compuesto de la Fórmula II se puede preparar mediante: a) la combinación de un compuesto de la Fórmula IV: IV con un compuesto de la Fórmula V: V para formar una mezcla; y b) la adición de una base a la mezcla, formando de ese modo el compuesto de la Fórmula II . La base que se agrega a la mezcla de IV y V puede ser cualquier base adecuada que incluye, por ejemplo, las sales de d.6 alcóxido, las amidas de metales alcalinos, los hidruros de metales alcalinos, los carbonatos de metales alcalinos o los bicarbonatos de metales alcalinos. En algunas modalidades, la base es una sal de d-6 alcóxido como una sal f-butóxido de un álcali. En algunas modalidades, la base es el f-butóxido de potasio. La base se puede agregar opcionalmente en una o más porciones como, por ejemplo, dos porciones. En algunas modalidades, la combinación de IV y V así como el paso de adición se llevan a cabo en un disolvente. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen éteres disolventes como dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico del etilenglicol, éter dietílico del etilenglicol, éter dimetílico del dietilenglicol, éter dietílico del dietilenglicol, éter dimetílico del trietilenglicol, anisol o éter metil-t-butílico. En algunas modalidades, el disolvente incluye el tetrahidrofurano. Otros disolventes adecuados incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo y propionitrilo. La adición de la base se puede llevar a cabo opcionalmente a temperatura reducida. Por ejemplo, la adición se puede llevar a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 25°C, por debajo de aproximadamente 15°C, por debajo de aproximadamente 10°C, por debajo de aproximadamente 5°C o por debajo de aproximadamente 0°C. En algunas modalidades, la relación molar entre el compuesto IV y el compuesto V es de aproximadamente 1 : 1 . En otras modalidades, la relación molar entre el compuesto IV, el compuesto V y la base es de aproximadamente 1 : 1 : 1 . En algunas modalidades, la relación molar entre la base y el compuesto V es de aproximadamente 1 ,02: 1 a 0,90: 1 o de aproximadamente 1 : 1 a 0,96: 1 . Los compuestos de la Fórmulas l l l , IV y V se pueden preparar de acuerdo con los métodos usados corrientemente por los técnicos. Se proporcionan preparaciones de ejemplo de estos compuestos en Sol. de EE. UU . N° de serie 10/888,747, que se incorpora aquí en su totalidad para referencia. Aunque los procedimientos corrientes de aislamiento y purificación pueden producir preparaciones prácticamente puras (por ejemplo, muestras industriales) del compuesto de la Fórmula l,°Casionalmente pueden persistir las impurezas que son características de los procedimientos descritos aquí. Por ejemplo, en la preparación de los compuestos de la Fórmula II , los compuestos de la Fórmula l ia pueden estar opcionalmente presentes como subproductos, los cuales opcionalmente pueden ser transferidos a la preparación de fórmula I si el subproducto está presente en el material de partida II . na En algunas modalidades, las muestras industriales de fórmula II elaboradas mediante los procesos descritos aquí pueden contener una cantidad detectable de compuesto de la Fórmula l ia. La cantidad de compuesto de la Fórmula l ia en preparaciones de fórmula II puede ser, por ejemplo, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,2%, menos de aproximadamente 0, 1 %, menos de aproximadamente 0,05%, menos de aproximadamente 0,02% o menos de aproximadamente 0,01 % en peso. En algunas modalidades, las muestras industriales de fórmula I elaboradas mediante los procesos descritos aquí pueden contener una cantidad detectable de compuesto de la Fórmula lia. La cantidad de compuesto de la Fórmula Ha en preparaciones de fórmula I puede ser, por ejemplo, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,2%, menos de aproximadamente 0, 1 %, menos de aproximadamente 0,05%, menos de aproximadamente 0,02% o menos de aproximadamente 0,01 % en peso. En algunas modalidades, el subproducto es el compuesto de la Fórmula l lb: p . El compuesto de la Fórmula l ia y otros subproductos se pueden detectar y cuantificar mediante métodos corrientes incluidos, por ejemplo, la resonancia magnética nuclear de protón , la cromatografía líquida de alta resolución , la espectrometría de masas y similares. La cantidad de compuesto de la Fórmula l ia y otros subproductos en las muestras industriales preparadas de acuerdo con los procesos en la presente se pueden reducir o prácticamente eliminar por métodos corrientes como la recristalización o las técnicas cromatográficas. El término "muestra industrial" se usa aquí coherentemente con su significado en el área que, por ejemplo, se refiere a una cantidad de producto preparada de acuerdo con un proceso o procedimiento determinado. Las muestras industriales pueden ser de cualquier tamaño, pero en general varían de 1 mg hasta varios miles de kilogramos o más.

Se aprecia que ciertas características de la invención , que son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar combinadas en una única modalidad. Por el contrario, diversas características de la invención que son, por brevedad, descritas en el contexto de una única modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. El término "C,. indica el número de átomos de carbono en la porción a la cual se refiere el término. Por ejemplo, d-8 alquilo (donde i es 1 y j es 8) se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 (d), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7) u 8 (C8) átomos de carbono. El término "acilo" indica un carbonilo (C=O) sustituido con un radical alquilo, donde la definición de alquilo es la misma definición descrita aquí. Algunos ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, acetilo, propionilo, n-butanoilo, /so-butanoilo, sec-butanoilo, t-butanoilo (es decir, pivaloilo), pentanoilo y similares. El término "aciloxi" indica -O- sustituido con un radical acilo, donde acilo tiene la misma definición descrita aquí. Algunos ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, so-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares.

El término "aciisulfonamida" hace referencia a una ' sulfonamida* sustituida con acilo en el átomo de N de la sulfonamida, donde las definiciones para acilo y sulfonamida tienen el mismo significado descrito aquí, y una aciisulfonamida se puede representar por la fórmula siguiente: (alquilo) Algunas modalidades de la presente invención incluyen d.5 aciisulfonamida, d- aciisulfonamida, C z aciisulfonamida o d-2 aciisulfonamida. Los ejemplos de acilsulfonamidas incluyen, pero no exclusivamente, acetilsulfamoilo [-S(=O)2NHC(=O)Me], propionilsulfamoilo [-S(=O)2NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoilo, butirilsulfamoilo, 2-metil-butiriisulfamoilo, 3-metil-butirilsulfamoilo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoilo, pentanoilsulfamoilo, 2-metil-pentanoilsulfamoilo, 3-metil-pentanoilsulfamoilo, 4-metil-peptanoilsulfamoilo y similares. El término "alquenilo" indica un radical alquilo que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. En algunas modalidades, el grupo alquenilo es C2-6 alquenilo, C2-5 alquenilo, C2.4 alquenilo, C2.3 alquenilo o C2 alquenilo. El término "alquenilo" abarca ambos isómeros E y Z. Además, el término "alquenilo" incluye grupos con 1 , 2, 3, 4 o más enlaces dobles. En consecuencia, si hay más de un enlace doble entonces los enlaces pueden ser todos £ o Z o mezclas de E y Z. Los ejemplos de un aiquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares. El término "alcoxi" como se usa aquí indica un radical alquilo, según se lo definió aquí, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxy, sec-butoxi y similares. El término "alquilo" indica un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 5 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 3 átomos de carbono o 1 ó 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares. El término "alquilcarboxamido" o "alquilcarboxamida" indica un único grupo alquilo unido al átomo de nitrógeno o de carbono de un grupo amida, donde alquilo tiene la misma definición que se encuentra aquí. La alquilcarboxamida se puede representar por la fórmula siguiente: Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, ?/-metilcarboxamida, ?/-eti Ica rboxa mida , /-n-propilcarboxamida, ?/-iso-propilcarboxamida , ?/-n-butilcarboxamida , ?/-sec-butilcarboxamida , ?Mso-butilcarboxamida, ?/-t-butilcarboxamida y similares. El término "alquileno" hace referencia a un grupo alquilo divalente. En algunas modalidades, alquileno hace referencia, por ejemplo, a -CH2-, -CH2CH2-, -C H2CH2CH2- y similares. En algunas modalidades, alquileno hace referencia a -CH-, -CHCH2-, CHC H2CH2- y similares donde estos ejemplos se relacionan en general con "A". El término "alquilsulfinilo" indica -S(O)- sustituido con alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición descrita aquí. Los ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, metiisulfinilo, etiisulfinilo , n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo y similares. El término "alquilsulfonamida" hace referencia a los grupos donde alquilo tiene la misma definición descrita aquí. El término "alquilsulfonilo" indica -S(0)2- sustituido con alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición descrita aquí . Los ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo , t-butilo y similares. El término "alquiltio" indica -S-sustituido con alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición descrita aqu í. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, metiisulfanilo (es decir, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares. El término "alquiltiocarboxamida" indica una tioamida de las fórmulas siguientes: donde alquilo tiene la misma definición descrita aqu í. El término "alquiltioureilo" indica el grupo de fórmula: -NC(S)N- donde uno o ambos átomos de nitrógeno están sustituidos con el mismo grupo o diferentes grupos alquilo y alquilo tiene la misma definición descrita aquí. Los ejemplos de un alquiltioureilo incluyen, pero no exclusivamente, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (C H3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)N H-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)N H-, CH3CH2NHC(S)NCH3- y similares. El término "alquilu reilo" indica el grupo de fórmula : -NC(O)N-donde uno o ambos átomos de nitrógeno están sustituidos con el mismo grupo alquilo o un grupo alquilo diferente, donde alquilo tiene la misma definición descrita aquí. Los ejemplos de un alquilureilo incluyen, pero no exclusivamente, CH3NHC(O)N H-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N (O)N H-, (CH3)2N(O)N H-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)N H-, CH3CH2NHC(O)NCH3- y similares. El término "alquinilo" indica un grupo alquilo que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. En algunas modalidades, el grupo alquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 7 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 5 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, 2 a 3 átomos de carbono o 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no exclusivamente, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo , 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares . Además, un grupo alquinilo puede tener 1 , 2, 3, 4 o más enlaces triples, formando por ejemplo, di y tri-inos. El término "amino" indica el grupo -NH2. El término "alquilamino" indica amino sustituido con alquilo, donde el radical alquilo tiene el mismo significado descrito aquí.

Algunos ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares. El término "arilo" indica hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen entre 6 y aproximadamente 20 átomos de carbono. El término "arilalquilo" indica alquilo sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y similares. El término "arilcarboxamido" indica un grupo amida sustituido con un grupo arilo en el átomo de N , donde arilo tiene la misma definición que se encuentra aquí. Un ejemplo es ?/-fenilcarboxamida. El término "arilureilo" indica el grupo -NC(O)N- donde uno de los átomos de nitrógeno está sustituido con un arilo. El término "bencilo" indica el grupo -CH2CßH5.

El término "carbamimidoilo" hace referencia a un grupo de la fórmula química siguiente: y en algunas modalidades, uno o ambos átomos de hidrógeno son reemplazados por otro grupo. Por ejemplo, un hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo hidroxilo para dar un grupo N-hidroxicarbamimidoilo, o un hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo alquilo para dar ?/-metilcarbamimidoilo, /-etilcarbamimidoilo, ?/-propilcarbamimidoilo, ?/-butilcarbamimidoilo y similares. El término "carboalcoxi" hace referencia a un éster alquílico de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es según se definió aquí. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares. El término "carboxamida" hace referencia al grupo -CONH2. El término "carboxi" o "carboxilo" indica el grupo -CO2H; también denominado grupo ácido carboxílico. El término "ciano" indica el grupo -CN . El término "cicloalquenilo" indica un radical ciclico no aromático que contiene 3 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble; algunas modalidades contienen 3 a 5 átomos de carbono; algunas modalidades contienen 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y similares. El término "cicloalquilo" indica un hidrocarburo cíclico, saturado que contiene, por ejemplo, 3 a 14, 1 a 10, 3 a 8, 3 a 7, 3 a 6, 3 a 5 ó 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquileno" hace referencia a un radical cicloaiquilo divaiente. En algunas modalidades, los dos grupos están unidos al mismo átomo de carbono, por ejemplo: En algunas modalidades, los dos grupos están unidos a diferentes átomos de carbono. El término "diacilamino" indica un grupo amino sustituido con dos grupos acilo, donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, como: Los ejemplos de grupos diacilamino incluyen, pero no exclusivamente, diacetilamino, d ipropionilamino, acetilpropionilamino y similares. El término "dialquilamino" i ndica un g rupo amino sustituido con dos radicales alquilo iguales o diferentes, donde alquilo tiene la misma definición descrita aquí. Algunos ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. El término "diaquilcarboxamido" o "dialquilcarboxamida" indica una amida sustituida con dos radicales alquilo, iguales o diferentes. Los dialquilcarboxamidos se pueden representar por los grupos siguientes: (alquilo) (alquilo) Los ejemplos de dialquilcarboxamidas incluyen , pero no exclusivamente , N, ?/-dimeti Ica rboxa mida, ?/-metil-?/-etilcarboxamida, ?/,?/-dietilcarboxamida, ?/-metil-?/-isopropilcarboxamida y similares. El término "dialquilsulfonamida" hace referencia a uno de los grupos siguientes que se muestran a continuación: (alquilo) (alquilo) Los ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo y similares. El término "dialquiltiocarboxamido" o "dialquiltiocarboxamida" indica una tioamida sustituida con dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, donde alquilo tiene la misma definición descrita aquí . Los ejemplos de grupos dialquiltiocarboxamido se pueden representar por los grupos siguientes: Los ejemplos de dialquiltiocarboxamidas incluyen , pero no exclusivamente, ?/,?/-dimetiltiocarboxamida , ?/-metil-/V-etiltiocarboxamida y similares. El término "dialquilsulfonilamino" hace referencia a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilsulfonilo según se definió aqu í . El término "etinileno" hace referencia a— C=C-. El término "formilo" hace referencia al grupo -CHO . El término "guanidina" hace referencia a un grupo de la fórmula química siguiente: El término "haloalcoxi" indica -O- sustituido con haloalquilo. Los ejemplos incluyen , pero no exclusivamente, difluorometoxi , trifluorometoxi, 2 ,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares. El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, según se definió aquí, donde el alquilo está sustitudo con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no exclusivamente, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares. El término "haloalquilcarboxamida" indica un grupo alquilcarboxamida, según se definió aquí, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilsulfinilo" indica un sulfóxido -S(O)-sustituido con un radical haloalquilo, donde el radical haloalquilo tiene la misma definición descrita aquí. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares. El término "haloalquilsulfonilo" indica -S(O)2- sustituido con un radical haloalquilo, donde haloalquilo tiene la misma definición descrita aquí. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares. El término "haloalquiltio" indica -S- sustituido con un radical haloalquilo, donde haloalquilo tiene el mismo significado descrito aquí. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, trifluorometiltio (es decir, CF3S-), 1 , 1 -difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.

El término"halógeno" o "halo" indica un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "heteroalquileno" hace referencia a un alquileno interrumpido o anexado mediante un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y NH. Algunos ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, los grupos de las fórmulas siguientes: y similares. El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo aromático que puede ser un único anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados donde al menos un carbono del anillo es un heteroátomo seleccionado, pero no exclusivamente, del grupo que consiste en O, S y N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, O, d- acilo o d-4 alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1 /-/-benzimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas modalidades, el heteroátomo es O, S o NH ; los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, pirrol, indol y similares. El término "heteroarilalquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. El término "heterociclilo" indica un hidrocarburo cíclico, no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo según se definió aquí) donde uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) carbonos del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado, pero no exclusivamente, del grupo que consiste en O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, O, d.4 acilo o d- alquilo y los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con oxo o sulfuro formando por lo tanto un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterociclilo puede ser un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterociclilo incluyen , pero no exclusivamente, aziridin-1 -ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1 -ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperizin-1 -ilo, piperizin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo y similares. El término, "heterociclilalquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo. El término "heterociclilcarbonilo" indica un grupo carbonilo sustituido por un grupo heterociclilo, según se definió aquí. En algunas modalidades, un nitrógeno del anillo del grupo heterociclilo se enlaza al grupo carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, y similares.

En algunas modalidades, un carbono del anillo se enlaza al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, El término "heterociclil-oxi" hace referencia a -O- sustituido con un grupo heterociclilo, según se definió aquí. Los ejemplos incluyen los siguientes: El término "heterocicliisulfonilo" indica SO2 sustituido con un grupo heterociclilo que tiene un nitrógeno en el anillo, donde el nitrógeno del anillo está enlazado directamente a un grupo SO2 formando una sulfonamida. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, y similares.

El término "hidroxilo" hace referencia al grupo -OH. El término "hidroxilamino" hace referencia al grupo -N HOH.

El término "nitro" hace referencia al grupo -NO2. El término "oxo-cicloalquilo" hace referencia a cicloalquilo, según se definió aquí, donde uno de los átomos de carbono del anillo es reemplazado por un carbonilo. Los ejemplos de oxo-cicloalquilo incluyen , pero no exclusivamente, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares y se representan por las estructuras siguientes, respectivamente: El término "perfluoroalquilo" indica el grupo de fórmula -CnF2n+ 1. Los ejemplos de perfluoroalquilos incluyen CF3, CF2CF3, C F2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2 ) CF(CF3)CF2CF3 y similares. El término "fenoxi" hace referencia al grupo C6H5O-. El término "fenilo" hace referencia al grupo C6H5-. El término "fosfonooxi" hace referencia a un grupo con la siguiente estructura química: El término "sulfonamida" hace referencia al grupo -SO2N H2. El término "ácido sulfónico" hace referencia al grupo -SO3H . El término "tetrazolilo" hace referencia a un heteroarilo de cinco miembros de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades, el grupo tetrazolilo está además susfituido o bien en la posición 1 ó 5 respectivamente, con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y alcoxi. El término "tiol" indica el grupo -SH . Según se usa aquí, el término "reacción" tiene el significado que se conoce en el área y en general se refiere a poner juntos reactivos químicos de manera de permitir su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física de al menos un reactivo qu ímico. Según se usa aquí, el término "sustituido" hace referencia al reemplazo de una porción de hidrógeno por una porción distinta del hidrógeno en una molécula o grupo. Para los compuestos en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando una estructura se describe conteniendo dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes porciones seleccionadas del grupo de Markush definido para R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente opcionalmente múltiple se designa en la forma: entonces se comprende que el sustituyente R puede aparecer s cantidad de veces en el anillo y R puede ser una porción diferente en cada aparición. Como se usa aquí, el término "grupo saliente" hace referencia a una porción que puede ser desplazada por otra porción, como mediante el ataque nucleofílico, durante una reacción química. Los grupos salientes son bien conocidos por los técnicos en la materia e incluyen, por ejemplo, halógenos incluidos cloro, bromo, yodo y similares. Los procesos descritos aquí se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido por los técnicos en la materia. Por ejemplo, la formación de productos puede ser controlada por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1 H o 13C) la espectroscopia infrarroja, la espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o la espectrometría de masas, o por cromatografía como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía en capa fina. En algunas modalidades, la preparación de compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores adecuados pueden ser determinadas fácilmente por un especialista. Las propiedades químicas de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene y Wuts, et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, 3er. Ed . , Wiley & Sons, 1 999, q ue se incorpora aquí por referencia en su totalidad . Las reacciones de los procesos descritos aqu í se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un técnico con experiencia en síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden no reaccionar prácticamente con los materiales de partida (reactivos) , los productos intermedios, o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperatu ras que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una determinada reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo del paso de reacción particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para ese paso de reacción en particular. En algunas modalidades, las reacciones se pueden llevar a cabo en ausencia de disolvente, como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o un gas. Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo , diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1 , 1 , 1 -tricloroetano, 1 , 1 ,2-tricloroetano, 1 , 1 -dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1 ,2,4- triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, fluorotriclorometano, clorotrifluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1 ,2-diclorotetrafluoretano y hexafluoroetano. Los éteres disolventes adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico del etilenglicol, éter dietílico del etilenglicol, éter dimetílico del dietilenglicol, éter dietílico del dietilenglicol, éter dimetílico del trietilenglicol, anisol o éter metil-t-butílico. Los disolventes próticos adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitaciones, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1 -butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, t-butil alcohol, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1 -, 2- ó 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, t-pentil alcohol, éter monometílico del dietilenglicol, éter monoetílico del dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol o glicerol. Los disolventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitaciones, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DM F), dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetiisulfóxido, propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida. Los hidrocarburos disolventes adecuados incluyen benceno, ciciohexano, pentano, hexano, tolueno, cicioheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, °Ctano, indano, nonano o naftaleno. El dióxido de carbono supercrítico también se puede usar como un disolvente. Las reacciones de los procesos descritos aquí se pueden llevar a cabo a las temperaturas apropiadas las que pueden ser determinadas fácilmente por los técnicos con experiencia. Las temperaturas de reacción dependerán, por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el disolvente, si lo hubiera; de la termodinámica de la reacción (por ejemplo, es posible que reacciones muy exotérmicas necesiten llevarse a cabo a temperaturas reducidas); y de la cinética de la reacción (por ejemplo, una barrera de energía de activación alta puede necesitar temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" hace referencia a las temperaturas por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y "temperatura reducida" hace referencia a las temperaturas por debajo de la temperatura ambiente. Las reacciones de los procesos descritos aquí se pueden llevar a cabo en el aire o en atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son muy reactivos con el aire se pueden llevar a cabo usando las técnicas de síntesis sensibles al aire que son bien conocidas por los técnicos con experiencia. En algunas modalidades, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas salinas como las sales de adición de ácido. Los ácidos pueden ser, por ejemplo, ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinilacético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido°Ctanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico. Algunos ejemplos de bases son hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no exclusivamente, hidroxidos, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas y arilaminas metálicas, donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen saies de sodio y potasio de metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, trimetilsilil y ciciohexil amidas sustituidas.

Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como los enantiómeros y diastereoisómeros, están comprendidos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos son conocidos por los técnicos en la materia, como la resolución de mezclas racémicas o la síntesis estereoselectiva. Los procesos descritos aquí pueden ser estereoselectivos de manera que cualquier reacción dada que comience con uno o más reactivos quirales enriquecidos en un estereoisómero forme un producto que también esté enriquecido en un estereoisómero. La reacción se puede conducir de manera que el producto de la reacción retenga de manera importante uno o más de los centros quirales presentes en los materiales de partida. La reacción también se puede conducir de manera que el producto de la reacción contenga un centro quiral que esté considerablemente invertido en relación con el correspondiente centro quiral presente en los materiales de partida. La resolución de mezclas racémicas de ios compuestos se puede llevar a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos por los técnicos en la materia. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada usando una "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sales. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son , por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como el ácido a-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen las formas estereoisoméricamente puras de la a-metilbencilamina (p. ej . , las formas S y R, o las formas diastereoisoméricamente puras), el 2-fenilglicinol , la norefed rina, la efedrina, la N-metilefedrina, la ciclohexiletilamina, el 1 ,2-diaminociclohexano y similares. La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición adecuada del disolvente de elución puede ser determinada por un técnico con experiencia. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los productos intermedios o los compuestos finales. Los isótopos incluyen todos los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa . Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, como los tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma mediante una sustitución apropiada. La presente invención también incluye las formas salinas de los compuestos descritos aquí. Los ejemplos de sales (o formas salinas) incluyen, pero no exclusivamente, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como las aminas, las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos y similares. En general, las formas salinas se pueden preparar haciendo reaccionar la base o el ácido libres con cantidades estequiométricas, o con un exceso, del ácido orgánico o inorgánico o la base formadores de sales deseados, en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton , Pa., 1985, p. 1 .418, cuya divulgación se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Una vez llevada a cabo la preparación de los compuestos de acuerdo con los procesos descritos aquí, se pueden usar las operaciones usuales de aislamiento y purificación como la concentración, la filtración, la extracción, la extracción en fase sólida, la recristalización, la cromatografía y similares para aislar los productos deseados. La invención se describirá más detalladamente por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen sólo a título ilustrativo y no fueron concebidos para limitar la invención de ninguna manera. Los técnicos con experiencia en el tema reconocerán fácilmente una variedad de parámetros que no son críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Ejemplos Eiemplo 1 Preparación de 4,6-dicloro-5-metilpirimidina. producto intermedio (1 ) Paso 1.

Una solución de metilmalonato de dietilo (0, 1 1 mol) en metanol (100 mL) se agregó a una solución saturada de amoníaco en metanol (7 N , 200 mL) que contenía sodio (0,2 g, 0,08 eq) a 0°C. La mezcla se dejó en reposo en un matraz tapado a temperatura ambiente durante 2 a 3 días. La diamida que se separó se recogió por filtración como un sólido blanco, se lavó con metanol y se secó. Paso 2.

A una solución de Na (1 ,03 mol, 1 ,2 eq) en etanol (2 L) se le agregó la diamida del paso 1 (0,86 mol, 1 eq) como un sólido. La mezcla se calentó a reflujo y se le agregó formamida (3,4 mol, 4 eq) lentamente, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante otras 3 h. El compuesto deseado se filtró a temperatura ambiente como un sólido blanco (como una sal de sodio), se lavó con etanol y se secó.

El sólido anterior se disolvió en agua, que se acidificó hasta pH = 5 usando solución concentrada de HCl (12 N). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 min. El sólido blanco se filtró y se secó al vacío (rendimiento del 60%). Paso 3.

A una mezcla del derivado de pirimidina del paso 2 (0,38 mol, 1 eq) en POCI3 (1 ,9 mol, 174 mL) se le agregó lentamente DMF (reacción exotérmica, 0, 152 mol, 1 1 ,7 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío (rendimiento del 90%) para dar 4,6-dicloro-5-metilpirimidina (1 ). Eiemplo 2 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico. producto intermedio (2) 2 A una mezcla en agitación de 4-hidroxipiperidina (53,8 g, 1 ,000 eq), trietilamina (71 ,8 g, 1 ,334 equivalentes) , y acetato de etilo (498,8 g) se le agregó cloroformato de isopropilo puro (78,0 g, 1 ,1966 equivalentes) a una velocidad suficientemente lenta para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a 10°-17°C enfriando en reactor con camisa. Después que la adición se hubo completado, la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. Después se agregó agua (100 g), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos antes de separar las fases. La fase orgánica se lavó con dos porciones de 100 gramos de solución acuosa de NaCI al 20% en peso, agitando durante 15 min a 150 rpm antes de separar el lavado acuoso. Después de un lavado final con agua (100 g), la fase orgánica se concentró por destilación en un evaporador rotatorio a presión reducida para proporcionar el producto (2) (91 ,1 g, rendimiento del 92,0%) como un aceite ámbar claro de 96,8% de pureza por GC. La destilación de este producto crudo a 1 17-120°C, 0,3-1 ,0 torr produjo un 95,7% de recuperación del producto (2) como un aceite incoloro recogido a 1 12°-1 19°C. Eiemplo 3 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-(ß-cloro-S-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico. producto intermedio (3) Se disolvieron 4,6-dicloro-5-metilpirimidina (1 ) (2,4235 kg, 1 ,000 equivalente) y éster isopropílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1 -carboxílico (2) (2,8182 kg, 1 ,012 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF, 25,0028 kg), y la solución resultante se enfrió entre -15 y -10°C. A la solución fría, se le agregó terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M , 12,6051 kg, 0,9399 equivalentes) a una velocidad suficientemente lenta para mantener la mezcla de reacción por debajo de 0°C enfriando en reactor con camisa. Después la mezcla de reacción se agitó aproximadamente a -5°C durante aproximadamente 2 horas antes de agregar una porción adicional de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 0,5692 kg, 0,0424 equivalentes) para lograr una conversión >97% de la pirimidina después de otra hora de agitación aproximadamente a -5°C. La mayor parte del disolvente se eliminó posteriormente por destilación a 30-65°C, <80 torr. La adición de agua (19,9681 kg) al residuo de evaporación precipitó el producto. La eliminación por destilación del THF se completó a 30-65°C , <80 torr, y la suspensión en agitación resultante se enfrió a 0°C durante una hora. Después los sólidos se recogieron mediante filtración por aspiración, se lavaron con agua (8,01 1 kg, 4°C) y se secaron al vacío hasta peso constante a 50°C, <40 torr para proporcionar el producto (3) (4,491 kg, rendimiento del 96,3%). Eiemplo 4 Preparación de 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol. producto intermedio (4) Una mezcla en agitación de ácido metanosulfínico de sodio (51 ,0 g, 4,009 equivalentes), 4-bromo-2-fluorofenol (23,8 g, 1 ,000 equivalente), complejo de cobre(l) de trifluorometanosulfonato benceno (6,28 g, 0, 1001 equivalente), N ,N'-dimetiletilendiamina (DMEDA, 2,2 g, 0,2003 equivalentes) y dimetiisulfóxido (DMSO, 104 g) se calentó en atmósfera de nitrógeno a 130-135°C durante 18 horas. Prácticamente todo el disolvente DMSO se eliminó de la mezcla de reacción por evaporación rotatoria a 1 torr con un baño de aceite a 120°C . Al residuo de destilación oleoso marrón se le agregaron acetato de etilo (90 g) y agua (100 g). Después que se hubo calentado y agitado la mezcla resultante para facilitar la disolución de la mezcla de reacción en las dos fases líquidas, se filtró a través de un embudo de filtración de vidrio sinterizado grueso que contenía un disco de papel de filtro Whatman y 30 g de Celite. La adición de HCl acuoso concentrado (20 g) al filtrado redujo el pH de la fase acuosa a menos de 3. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo (90 g cada vez). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con tres porciones de 100 gramos de solución acuosa de NaOH 1 M para extraer la sal de sodio del producto fenóxido pasándola a la fase acuosa. Las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con enfriamiento y HCl acuoso concentrado (40 g) hasta un pH inferior a 3 y después se extrajeron con cuatro porciones de 90 gramos de acetato de etilo para retornar el producto como fenol libre a la fase orgánica. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio (15 gramos), se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria a presión reducida para proporcionar el producto (4) (16,6 g, rendimiento del 70%) como un aceite transparente entre naranja y marrón, que solidificó en reposo. Eiemplo 5 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-rß-(2-fluoro-4-metanos ulf onil-f enoxi)-5-meti I -piri m id i n-4-iloxi1-pi perid in-1 -carboxílico (5) Se disolvieron 2-fl?oro-4-metanosulfonilfenol (4) (1 ,9863 kg, 1 ,000 equivalente) y éster isopropílico del ácido 4-(6'-cloro-5'-metilpirimidin-4'-iloxipiperidin)-1 -carboxílico (3) (3,3656 kg, 1 ,027 equivalentes) en dimetiisulfóxido (DMSO, 7,0160 kg). A la solución resultante, se le agregaron yoduro de tetrabutilamonio promotor (2,5243 kg, 0,6544 equivalentes) y carbonato de potasio (1 ,7422 kg, 1 ,207 equivalentes). Después la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 130-135°C de temperatura interna durante aproximadamente 24 horas, punto en el cual la conversión de fenol (4) a producto (5) fue >93%. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 50-60°C y, con ayuda de más DMSO (0,5050 kg), agregado al agua (36, 1206 kg) se mantuvo a 25-35°C durante toda la adición. Después que se hubo agitado la suspensión resultante aproximadamente a 20°C durante varias horas, los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua (8, 1264 kg, 20°C) y se recristalizaron de alcohol isopropílico (18,7195 kg) por disolución a 80°C y enfriamiento a 2°C. La mezcla de recristalización se agitó a 2°C durante dos horas y después se filtró. El producto sólido filtrado se lavó a 2°C con una mezcla de isopropanol (6,9792 kg) y agua (3,0329 kg) y después se recristalizó una segunda vez de isopropanol (15,8899 kg, 80°C) . Después de haber sido enfriada y agitada a 2°C durante dos horas, ia mezcla de recritalización se filtró. El producto sólido filtrado se lavó con una mezcla a 2°C de isopropanol (5,8689 kg) y agua (2,590 kg) y se secó hasta peso constante a 50°C, <40 torr para proporcionar el producto (5) (3,8937 kg, rendimiento del 79,75%). Eiemplo 6 Preparación del ester isopropílico del ácido 4-r6-(2-fluoro-4-metanosulf onil-f enoxi .-5-metil-pi rimidi n-4-iloxil-piperidin-H -carboxílico (5) Se disolvieron 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (4) (1 ,33 g, 7,01 mmoles) y éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (3) (2,00 g, 6,39 mmoles) en DMSO (10 mL). A la solución resultante, se le agregaron yoduro de potasio (0,21 g, 1 ,27 mmoles) y carbonato de potasio (0,97 g, 7,01 mmoles).

La mezcla resultante se calentó a 130°C y se agitó durante toda la noche. El producto crudo se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (150 mL) y se agitó durante 2 h. El filtrado se precipitó, se lavó dos veces con agua (2 x 10 mL) y se secó a 60°C en un horno de vacío (2,74 g, 91 %). El producto deseado se recristalizó de isopropanol (10 mL) para dar 2,39 g del compuesto del título (80%). Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas aqu í, serán evidentes para los técnicos con experiencia en el tema a partir de la descripción precedente. Dichas modificaciones también pretenden estar comprendidas por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia citada en la presente solicitud se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula donde: X es N o C R7; Y es N o CR8; Z es d.5 acilo, d- aciloxi, C2.6 alquenilo, C,.4 alcoxi, C L s alquilo, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, d-alquiltiocarboxamida, C 4 alquilsulfonamida, d.4 alquilsulfinilo, d.4 alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, d-4 alquiltioureilo, d-4 alquilureilo, amino, d.2 alquilamino, C2. dialquilamino, carbamimidoilo, carbo-Ci. 6-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, C3. cicloalquilo, C4-8 diacilamino, C2-6 dialquilcarboxamida, C2-6 diaquiltiocarboxamida, C -ß dialquilsulfonamida, C2.6 dialquilsulfonilamino, formilo, d-4 haloalcoxi, C1.4 haloalquilo, d-4 haloalquilcarboxamida, d-haloalquilsulfinilo, d-4 haloalquilsulfoniio, C,.4 haloalquiltio, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho Ci.ß alquilo, C3- cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 ó 4 grupos seleccionados entre C1.5 acilo, C1-5 aciloxi, d-4 alcoxi, d.7 alquilo, d.4 alquilcarboxamida, C,.4 alquilsu lfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d. alquilsulfonilo , C1-4 alquiltio, d.4 alquilureilo, amino, C?.2 alquilamino, C2-4 dialquilamino, carbo-d-6-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, C1-4 haloalcoxi, C1-4 haloalquilsulfinilo, C1.4 haloaquilsulfonilo, d-4 haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R1 es H , d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, C1 alcoxi, d-8 alquilo, C1.4 alquilcarboxamida, C -6 alquinilo, C1-4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d_ alquiltio, d-4 alquilureilo, amino, C1 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3.7 cicloalquilo, C2-6 dialquilcarboxamida, C2-6 dialquilsulfonamida, halógeno, d_4 haloalcoxi, d- haloalquilo, C1.4 haloalquilsulfinilo, C-i-4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalq uiltio o hidroxilo; R2 es -R22, -CR23R24C(O)-R22, -C(O)CR23R24-R22, -C(O)-R22, -CR23R24C(O)N R25-R22, -N R25C(O)CR23R 4-R22, -C(O) NR23-R22, -NR23C(O) -R22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22, -C(S)NR23-R22, -N R23C(S)-R22, -C(S)O-R22, -OC(S)-R22, -CR23R -R22 o -S(O)2-R22; R3 es d-3 alquilo, d-4 alcoxi, carboxi , ciano, C1.3 haloalquilo o halógeno; R4 es H , d-8 alquilo o C3-7 cicloalquilo, donde dicho d-8 alquilo está opcionalmente sustituido con d-4 alcoxi, C3-7 cicloalquilo o heteroarilo; R7 y R8 son cada uno, independientemente, H , d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d- alcoxi, C?-8 alquilo, C1-4 alquilcarboxamida, C2_6 alquinilo, d.4 alquilsulfonamida, d-alquilsulfinilo, d- alquilsulfonilo, C,.4 alquiltio, d- alquilureilo, amino, d- alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquilo, C2-6 dialquilcarboxamida, C -6 dialquilsulfonamida, halógeno, d-4 haloalcoxi, C,.4 haloalquilo, d_4 haloalquilsulfinilo, C,. 4 haloalquilsulfonilo, C1-4 haloalquiltio o hidroxilo; R1 1 es d-5 acilo, C-?-6 aciisulfonamida, d-5 aciloxi, C2.6 alquenilo, d-4 alcoxi, d.8 alquilo, C,.4 alquilamino, d-6 alquilcarboxamida, C,.4 alquiltiocarboxamida, C2-6 alquinilo, C?-4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, C1-aiquiltio, d-4 alquiltioureilo, C-1.4 alquilureilo, amino, ariisulfonilo, carbamimidoilo, carbo-d-ß-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquiloxi, C2-6 dialquilamino, C2.ß dialquilcarboxamida, C2-6 dialquiltiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, d-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, CL4 haloalquilsulfinilo, C,. 4 haloalquilsulfonilo, C1-4 haloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalqu il-oxi, heterocicloalqu ilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, C4-7 oxo-cicloalquilo, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho d-5 acilo, d-6 aciisulfonamida, d. alcoxi, d.8 alquilo, C1-4 alquilamino, d-6 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfonilo, d-alquiltio, ariisulfonilo, carbamimidoilo, C2_6 dialquilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre d-5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, C,.4 alcoxi, d-7 alquilo, d-4 alquilamino, d-4 alquilcarboxamida , C2.6 alquinilo , C, ^ alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinilo, d- alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, d-4 alquilureilo, carbo-d-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquiloxi, C2.6 dialquilamino, C2-ß dialquilcarboxamida, halógeno, d-4 haloalcoxi, d-4 haloalquilo, d- haloalquilsulfinilo, d-haloalquilsulfonilo , d-4 haloalquiltio, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, donde dicho C1-7 alquilo y C1-4 alquilcarboxamida están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre C1-4 alcoxi e hidroxi; R1 2, R 3, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H , C1-5 acilo, d-5 aciloxi, C2-ß alquenilo, d-4 alcoxi, C?-8 alquilo, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, C,.4 alquilsulfonamida, C .4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo , d- alquiltio, d-4 alquilureilo , carbo-Ci-ß-alcoxi, carboxamida, carboxi , ciano, C3.7 cicloalquilo, C2-6 dialquilcarboxamida , halógeno, d-4 haloalcoxi, C?-4 haloalquilo, C?-4 haloalquilsulfinilo, C1 4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquiltio, hidroxilo o nitro; R22 es H , d-8 alquilo , C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en d_5 acilo, d s aciloxi, C -6 alquenilo, d.4 alcoxi , d-7 alquilo, C1-4 alquilamino, C?-4 alquilcarboxamida, C,.,, alquiltiocarboxamida, d-4 alquilsulfonamida, C-,-4 alquilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d_4 alquiltio, d-4 alquiltioureilo, d- alquilureilo, amino, carbo-C-?-6-alcoxi , carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C2.8 dialquilamino, C2.6 dialquilcarboxamida , C2.6 dialquiltiocarboxamida, C2.6 dialquilsulfonamida, C1-4 alqu iltioureilo, d- haloalcoxi, C1-4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfi nilo, d-4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquilo, C1-4 haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico donde dicho d-7 alquilo, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en d_5 acilo, d- aciloxi, d_4 alcoxi, d-8 alquilo, d.4 alquilamino, d-4 alq uilcarboxamida, d -4 alquiltiocarboxamida, C?_4 alquilsulfonamida , d -4 alquilsulfinilo, d- alquilsulfonilo, d.4 alquiltio, d- alquiltioureilo, d-4 alquilureilo, amino, carbo-d-e-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3-7 cicloalquilo, C2-8 dialquilamino, C2-6 dialquilcarboxamida , C2.6 dialquiltiocarboxamida, C2-6 dialq uilsulfonamida, d_4 alquiltioureilo, C L4 haloalcoxi , d-4 haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, Ct.4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquilo, C,.4 haloalquiltio, halógeno, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R23, R24 y R25 son cada uno, independientemente, H o d- 8 alquilo; n es 0 ó 1 ; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; donde dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I I : p donde L2 es un grupo saliente, con el compuesto de la Fórmula ra en presencia de una base y una sal, formando de ese modo el compuesto de la Fórmula I . 2. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha sal es una sal tetra(C?-8 alquil)amonio y es una sal de halogenuro. 3. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha sal es una sal de yoduro de amonio tetrasustituido. 4. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha sal es un halogenuro de metal alcalino. 5. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha sal es Kl . 6. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha base es una amida de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino. 7. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha base es K2CO3. 8. El proceso de ia reivindicación 1 donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura elevada. 9. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 120°C y aproximadamente 140°C. 10. El proceso de la reivindicación 1 donde dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente. 1 1 . El proceso de la reivindicación 10 donde dicho disolvente comprende el DMSO. 12. El proceso de la reivindicación 1 donde L2 es halo. 13. El proceso de la reivindicación 1 donde L2 es Cl. 14. El proceso de la reivindicación 1 donde tanto X como Y son N. 15. El proceso de la reivindicación 1 donde Z es d.5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d-4 alcoxi, d_8 alquilo, C2_6 alquinilo, formilo, C?-4 haloalcoxi, d- haloalquilo, halógeno, hidroxilo o nitro. 16. El proceso de la reivindicación 1 donde Z es metilo. 17. El proceso de la reivindicación 1 donde R1 es H. 18. El proceso de la reivindicación 1 donde R2 es -C(O)O-R22 y R22 es metilo, etilo, prop-1 -ilo o prop-2-ilo. 19. El proceso de la reivindicación 1 donde R2 es -C(O)O-R22 y R22 es prop-2-ilo. 20. El proceso de la reivindicación 1 donde R4 es H. 21 . El proceso de la reivindicación 1 donde n is 1 . 22. El proceso de la reivindicación 1 donde m es 0. 23. El proceso de la reivindicación 1 donde R1 1 es C1.4 alquilsulfonilo. 24. El proceso de la reivindicación 1 donde R1 1 es metiisulfonilo . 25. El proceso de la reivindicación 1 donde R12, R13, R14 y R1 5 son cada uno, independientemente, H o halógeno. 26. El proceso de la reivindicación 1 donde R15 es F. 27. El proceso de la reivindicación 1 donde R1 1 es d.4 alquilsulfonilo; R12, R13 y R14 son cada uno H ; y R1 5 es halógeno. 28. El proceso de la reivindicación 1 donde: X es N ; Y es N ; Z es metilo; R1 es H ; R2 es -C(O)O-R22; R4 es H ; R1 1 es metiisulfonilo; R12, R13 y R14 son cada uno H ; R1 5 es F; R22 es prop-2-ilo; n es 1 ; y m es 0. 29. El proceso de la reivindicación 1 donde dicho compuesto de la Fórmula I I se prepara mediante: a) la combinación de un compuesto de la Fórmula IV: IV con u n compuesto de la Fórmula V: donde L1 es un grupo saliente, para formar una mezcla; y b) la adición de u na base a dicha mezcla , formando de ese modo el compuesto de la Fórmula I I . 30. El proceso de la reivindicación 29 donde dicha base es una sal d-ß alcóxido, una amida de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino. 31 . El proceso de la reivindicación 29 donde dicha base es el f-butóxido de potasio. 32. El proceso de la reivindicación 29 donde dichas combinación y adición se llevan a cabo en un disolvente. 33. El proceso de la reivindicación 32 donde dicho disolvente comprende el tetrahidrofurano. 34. Los procesos de la reivindicación 29 donde dicha adición se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 10° C. 35. El proceso de la reivindicación 29 donde L1 es halo. 36. El proceso de la reivindicación 29 donde L1 es Cl. 37. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula II: p donde: X es N o CR7; Y es N o CR8; Z es C1-5 acilo, d-5 aciloxi, C2-6 alquenilo, d.4 alcoxi, d-8 alquilo, d_4 alquilcarboxamida, C2_6 alquinilo, d-4 alquiltiocarboxamida, d-4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, d.4 alquilsulfonilo, d-4 alquiltio, C1-4 alquiltioureilo, d-4 alquilureilo, amino, C1-2 alquilamino, C2-4 dialquilamino, carbamimidoilo, carbo-Ci. 6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C3.7 cicloalquilo, C4-8 diacilamino, C -6 dialquilcarboxamida, C2.6 diaquiltiocarboxamida, C2. ß dialquilsulfonamida, C -ß dialquilsulfonilamino, formilo, d-4 haloalcoxi, C1.4 haloalquilo, d.4 haloalquilcarboxamida, d- haloalquilsulfinilo, d -4 haloalquilsulfonilo, d-4 haloalquiltio, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hid roxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro , o tetrazolilo; donde dicho d-s alquilo, C3-7 cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 grupos seleccionados enfre C1.5 acilo, C?_5 aciloxi , d- alcoxi, C?-7 alquilo, d-4 alquilcarboxamida, d_4 alquilsulfonamida, C,.4 alquilsulfinilo, C?. alquilsulfonilo, d_4 alquiltio, C ,.4 alquilureilo, amino, C,.2 alquilamino, C2-4 dialquilamino , carbo-d-6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, d-4 haloalcoxi, C1.4 haloalquilsulfinilo, d_4 haloaquilsulfonilo, d.4 haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R1 es H , d-5 aciloxi, C2-ß alquenilo, C1-4 alcoxi, d-8 alquilo, d- alquilcarboxamida, C2.6 alquinilo, d-4 alquilsulfonamida, d-4 alq uilsulfinilo, d-4 alquilsulfonilo, d -4 alquiltio, d- alquilureilo, amino, C,.4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquilo, C2-6 dialquilcarboxamida, C2-6 dialquilsulfonamida, halógeno, C?.4 haloalcoxi , d-4 haloalquilo, C1- haloalquilsulfinilo, d_ 4 haloalquilsulfonilo, C<.4 haloalquiltio o hidroxilo; R2 es -R22, -CR23R24C(O)-R22, -C(O)CR23R2 -R22, -C(O)- R22, -CR23R24C(O)N R25-R22, -N R25C(O)CR23R24-R22, -C(O)NR23-R22, -NR23C(O) -R22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22, -C(S)NR23-R22, -N R23C(S)-R22, -C(S)O-R22, -OC(S)-R22, -CR 3R2 -R22 o -S(O)2-R22; R3 es d.3 alquilo, d-4 alcoxi, carboxi, ciano, d-3 haloalquilo o halógeno; R4 es H, C?-8 alquilo o C3-7 cicloalquilo, donde dicho d-8 alquilo está opcionalmente sustituido con C1-4 alcoxi, C3-7 cicloalquilo o heteroarilo; R7 y R8 son cada uno, independientemente, H, d-5 aciloxi, C2.6 alquenilo, d.4 alcoxi, d.8 alquilo, C1.4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinilo, C,.4 alquilsulfonamida, d-4 alquilsulfinilo, C?_4 alquilsulfonilo, d- alquiltio, d- alquilureilo, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquilo, C2.6 dialquilcarboxamida, C2-ß dialquilsulfonamida, halógeno, d-4 haloalcoxi, d- haloalquilo, d-4 haloalquilsulfinilo, d-4 haloalquilsulfonilo, C,.4 haloalquiltio o hidroxilo; n es 0 ó 1 ; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y L2 es un grupo saliente; que comprende: a) la combinación de un compuesto de la Fórmula IV: con un compuesto de la Fórmula V: V donde L1 es un grupo saliente, para formar una mezcla; y b) la adición de una base a dicha mezcla mienfras se mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de aproximadamente la temperatura ambiente, formando de ese modo dicho compuesto de la Fórmula I I . 38. El proceso de la reivindicación 37 donde dicha adición se lleva a cabo mientras se mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de aproximadamente 0°C. 39. El proceso de la reivindicación 37 donde dicha base es una sal de d-e alcóxido, una amida de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino. 40. El proceso de la reivindicación 37 donde dicha base es el f-butóxido de potasio. 41 . El proceso de la reivindicación 37 donde dichas combinación y adición se llevan a cabo en un disolvente. 42. El proceso de la reivindicación 41 donde dicho disolvente comprende el tetrahidrofurano. 43. El proceso de la reivindicación 37 donde dicha mezcla se enfría a una temperatura entre aproximadamente -15°C y aproximadamente -10°C antes de dicho adición. 44. El proceso de la reivindicación 37 donde L1 es halo. 45. El proceso de la reivindicación 37 donde L1 es Cl.