[go: up one dir, main page]

MX2007002308A - Derivados arilsulfonilestilbeno para el tratamiento del insomnio y afecciones relacionadas. - Google Patents

Derivados arilsulfonilestilbeno para el tratamiento del insomnio y afecciones relacionadas.

Info

Publication number
MX2007002308A
MX2007002308A MX2007002308A MX2007002308A MX2007002308A MX 2007002308 A MX2007002308 A MX 2007002308A MX 2007002308 A MX2007002308 A MX 2007002308A MX 2007002308 A MX2007002308 A MX 2007002308A MX 2007002308 A MX2007002308 A MX 2007002308A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
vinyl
fluorophenyl
compound
Prior art date
Application number
MX2007002308A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamara Ladduwahetty
Angus Murray Macleod
Kevin John Merchant
Myra Gilligan
Alexander Charles Humphries
Peter Alan Hunt
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33104758&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007002308(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MX2007002308A publication Critical patent/MX2007002308A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de formula I: (Ver Formula I) son utiles en el tratamiento de trastornos del sueno y otras afecciones mediadas por la actividad del receptor 5-HT2A.

Description

DERIVADOS ARILSULFONILESTILBENO PARA EL TRATAMIENTO DEL INSOMNIO Y AFECCIONES RELACIONADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase de derivados sulfonilo los cuales actúan sobre receptores de serotonina (también conocidos como receptores 5-hidroxitriptamina o 5-HT). Más particularmente, la invención se refiere a sulfonilestilbenos y derivados de los mismos. Estos compuestos son antagonistas potentes y selectivos del receptor 5-HT2A humano y por lo tanto son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de condiciones adversas del sistema nervioso central, incluyendo trastornos del sueño tales como insomnio, trastornos sicóticos tales como esquizofrenia y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad. Los compuestos de la invención típicamente muestran una unión más efectiva al 5-HT2A humano que a los otros receptores humanos tales como los receptores D2, 5HT2C e IKr. Por lo tanto, puede esperarse que manifiesten menos efectos secundarios que compuestos que no discriminan en su afinidad de unión entre tales receptores. En particular, estos compuestos tienen efectos menores sobre los receptores IKr, y hay una separación de los efectos deseados de los efectos secundarios, tales como los efectos cardíacos.
En virtud de su potente actividad antagonista del receptor 5-HT2A humano, los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de afecciones neurológicas que incluyen trastornos del sueño tales como insomnio, trastornos sicóticos tales como esquizofrenia, y también depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, y dependencia o toxicidad aguda asociada con agentes narcóticos tales como LSD o MDMA; y además son benéficos para controlar los síntomas extrapiramidales asociados con la administración de agentes neurolépticos. Adicionalmente pueden ser efectivos en la disminución de la presión intraocular, y también pueden ser efectivos para tratar síntomas menopáusicos, en particular sofocos (véase Waldinger y col., Maturitas, 2000, 36, 165-8). Diversas clases de compuestos que contienen entre otras cosas una porción sulfonilo se describen en los documentos WO 01/74797, WO 2004/101518, WO 2005/047246, WO 00/43362, WO 96/35666, EP-A-0261688, EP-0304888, y las patentes de los Estados Unidos 4,218,455 y 4,128,552, el documento DE-A-3901735, y Fletcher y col., J. Med. Chem., 2002, 45, 492-503. Ninguna de estas publicaciones, sin embargo, describe o sugiere la clase particular de compuestos proporcionados por la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, son antagonistas potentes y selectivos del receptor 5-HT2A, que tienen adecuadamente una afinidad de unión (K¡) por el receptor 5-HT2A humano de 100 nM o menos, típicamente de 50 nM o menos, prefepblemente de 10 nM o menos. Los compuestos de la invención pueden poseer una afinidad por lo menos 10 veces selectiva, adecuadamente por lo menos 20 veces selectiva, y preferiblemente por lo menos 50 veces selectiva, por el receptor 5-HT2A humano, con respecto al receptor de dopamina D2 humano y/o los receptores IK4 y/o 5-HT2c humanos. Los compuestos preferidos muestran selectividades por lo menos 100 veces con respecto al receptor 5-HT2c humano. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: R7 I o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo; en la que: n es O ó 1 ; R1 representa H o F; R2 representa halógeno, CN, CONH2, alquilo(C-?-4) o alcoxi(C1-4); R7 representa H o alquilo(C?- ); y Z representa hidroxialquilo(C?-6), o alcoxicarbonilo(C?-6), o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, el cual lleva opcionalmente un sustituyente metilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo(C?. x)" donde x es un número entero mayor que 1 , se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificados en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "hidroxialquilo(C?-6)", y "alcoxi(C?-6)" son para interpretarse en forma análoga. El término "halógeno" como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se prefieren flúor y cloro, y el flúor se prefiere particularmente. El término "heteroaromático" como se usa en el presente documento se refiere a anillos aromáticos que tienen el número indicado de átomos, de los cuales por lo menos uno es N, O, o S, siendo los restantes átomos de carbono. En el caso de anillos heteroaromáticos de 6 miembros, uno, dos o tres de los átomos del anillo (preferiblemente uno o dos) son átomos de nitrógeno. En el caso de anillos heteroaromáticos de 5 miembros, uno, dos, tres o cuatro de los átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, con la condición de que no más de un átomo del anillo sea O. o S. Para uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos, las cuales pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Alternativamente, cuando el compuesto de la invención lleva una porción acida, se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable mediante la neutralización de dicha porción acida con una base adecuada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables así formadas incluyen las sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de amonio; sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, tales como sales de amina (incluyendo sales de piridino) y sales de amonio cuaternario. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen uno o más centros asimétricos, pueden existir de acuerdo con ello como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entiende que todos los isómeros y mezclas de los mismos, en cualquier proporción, están comprendidos en el alcance de la presente invención. En la fórmula I, R1 representa H o F. En una realización particular, R1 representa H.
En fórmula I, n es O ó 1. En una realización particular, n es 0. Cuando está presente, R2 puede estar unido a cualquiera de las posiciones del anillo disponibles, pero preferiblemente está en una posición orto o meta con respecto a la porción sulfona, muy preferiblemente en una posición orto. Las identidades adecuadas para R2 incluyen halógeno (especialmente flúor), alquilo(C?- ) (especialmente metilo), alcoxi(C?- ) (tal como metoxi), CN y CONH2. En una realización preferida, R2 está bien ausente o bien representa metilo. En la fórmula I, R7 representa H o alquilo(C?. ), y cuando R7 representa alquilo(C?-4), dicho grupo alquilo puede estar unido a cualquiera de las posiciones de anillo disponibles, pero se une más adecuadamente en la posición orto con respecto a la porción olefínica. Prefepblemente, R7 representa H o metilo, muy preferiblemente H. El doble enlace olefínico en la fórmula I puede estar en cualquiera de las configuraciones geométricas, pero está prefepblemente en la configuración E. El grupo Z puede estar unido en cualquiera de las posiciones de anillo disponibles, pero preferiblemente está en una posición orto o meta con respecto a la porción sulfona, muy preferiblemente en una posición orto. En una realización de la invención, Z representa un grupo hidroxialquilo(C?-6). En esta realización, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, y preferiblemente contiene hasta 4 átomos de carbono. El grupo hidroxilo puede estar unido en cualquier posición disponible de dicho grupo alquilo, para formar un alcohol primario, secundario o terciario. Ejemplos de grupos hidroxialquilo(C?-6) adecuados incluyen hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 2-hidroxi-2-propilo, de los cales 1 -hidroxietilo es particularmente adecuado. Dicho grupo 1 -hidroxietilo está muy adecuadamente en la configuración S. Ejemplos específicos de compuestos dentro de esta realización de la invención incluyen: (1 S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol; (1 S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol; (1 S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-3-metilfenil}sulfonil)fenil]-etanol; [2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]metanol; [2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]metanol; 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]propan-2-ol; 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)feníl]propan-2-ol; y 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol. En una segunda realización de la invención, Z representa alcoxicarbonilo(C?-6), en particular alcoxicarbonilo(C?- ), tal como C02Me, CO2Et y CO21Pr. Ejemplos específicos de compuestos dentro de esta segunda realización de la invención incluyen: 2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)benzoato de metilo; 2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)benzoato de metilo; 3-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)benzoato de metilo; y 2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-3-metilbenzoato de metilo. En una tercera realización de la invención, Z representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, el cual lleva opcionalmente un sustituyente metilo. Donde el grupo Z representa un anillo de cinco miembros opcionalmente sustituido, éste es preferiblemente un anillo que contiene nitrógeno tal como un anillo de pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol o tetrazol, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo. Tales anillos pueden estar unidos por medio de un átomo de carbono o (cuando es químicamente factible), por medio de un átomo de nitrógeno, pero se prefiere la unión por medio de carbono. Ejemplos adecuados incluyen pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, pirazol-3-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo y 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, de los cuales imidazol-2-ilo y 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo son particularmente adecuados. Cuando el grupo Z representa un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido, éste es adecuadamente un anillo de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina o triazina, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con metilo. Preferiblemente, un anillo heteroaromático de 6 miembros representado por Z contiene como máximo 2 átomos de nitrógeno, y muy preferiblemente es piridilo. Ejemplos específicos del anillo de seis miembros representado por Z incluyen 2-piridilo y 3-piridilo. Ejemplos específicos de compuestos dentro de ésta tercera realización de la invención incluyen: 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vin¡l]fenil}sulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1H-imidazol; 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol; y 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol. Los compuestos de la presente invención tienen una actividad como antagonistas del receptor 5-HT2A humano y así encuentran uso en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por la actividad del receptor 5-HT2A. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitarias, tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores dosificadores de aerosol o líquidos, gotas, ampolletas, parches transdérmicos, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. El ingrediente activo principal típicamente está mezclado con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y fosfato dicálcico, o gomas, agentes dispersantes, agentes de suspensión o tensioactivos tales como monooleato de sorbitán y polietilenglicol, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación homogénea que contiene un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando estas composiciones de preformulación se refieren como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición de tal forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las típicas formas de dosificación contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Comprimidos o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o combinar de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno o un componente de dosificación externo, estando el último en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o retardar su liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración oralmente o mediante inyección, incluyen disoluciones acuosas, cápsulas rellenas de líquido o gel, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo o aceite de coco, igual que elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma de tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona o gelatina. La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano. Preferiblemente el tratamiento es para una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT2A. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT2A. También se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto que sufre, o es propenso a una afección mediada por actividad del receptor 5-HT2A el cual comprende administrar a ese sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, la afección mediada por la actividad del receptor 5-HT2A es un trastorno del sueño, en particular insomnio. En un aspecto adicional de la invención, la afección mediada por la actividad del receptor 5-HT2A se selecciona de trastornos sicóticos (tales como esquizofrenia), depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor, trastornos de la alimentación (tales como anorexia nerviosa), dependencia o toxicidad aguda asociadas con agentes narcóticos tales como LSD o MDMA, y sofocos asociados con la menopausia. En el tratamiento previsto en el presente documento, por ejemplo de insomnio o esquizofrenia, un nivel de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, y especialmente de aproximadamente 0.05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día pero preferiblemente una vez por día, por ejemplo, antes de ir a la cama. Si se desea, los compuestos de acuerdo con esta invención se pueden coadministrar con otro medicamento de inducción de sueño o antiesquizofrénico o ansiolítico. Tal coadministración puede ser deseable cuando un paciente ya está siguiendo un régimen de tratamiento de inducción de sueño o antiesquizofrénico o ansiolítico, que incluye otros medicamentos convencionales. En particular, para el tratamiento de los trastornos del sueño, los compuestos de la invención se pueden coadministrar con un agonista del receptor GABAA tal como gaboxadol, o con un hipnótico de acción prolongada, y/o de acción rápida tal como zolpidem, o una benzodiazepina, un barbitúrico, un modulador de procineticina, un antihistamínico, trazodona, o derivado de trazodona como se describe en el documento WO 03/068148. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona la combinación de un compuesto de fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y gaboxadol, para usar en el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, esquizofrenia o depresión. También de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos del sueño, esquizofrenia o depresión, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con gaboxadol. Como se usa en el presente documento, la expresión "en combinación con" requiere que cantidades terapéuticamente efectivas tanto de un compuesto de fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, como de gaboxadol, se administren al sujeto, pero no pone ninguna restricción sobre la manera en que esto se lleve a cabo. Así, las dos especies se pueden combinar en una forma de dosificación individual para la administración simultánea al sujeto, o se puede proporcionar en formas de dosificación separadas para la administración simultánea o secuencial al sujeto. La administración secuencial puede ser cercana o lejana en el tiempo, por ejemplo una especie administrada por la mañana y otra por la tarde. Las especies separadas se pueden administrar con la misma frecuencia o con frecuencias diferentes, por ejemplo una especie una vez al día y la otra dos o más veces al día. Las especies separadas se pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes, por ejemplo una especie oralmente y la otra parenteralmente, aunque se prefiere la administración oral de ambas especies, donde es posible. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y gaboxadol. La invención proporciona adicionalmente el uso, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, esquizofrenia o depresión, de un compuesto de fórmula I 0 una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y gaboxadol. La invención proporciona adicionalmente un equipo que comprende un primer medicamento que comprende un compuesto de fórmula 1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo medicamento que comprende gaboxadol, conjuntamente con instrucciones para administrar dichos medicamentos secuencialmente o simultáneamente a un paciente que sufre de un trastorno del sueño, esquizofrenia o depresión. Como se usa en el presente documento, el término "gaboxadol" incluye 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridin-3-ol en forma de base libre o zwitteriónica, y también las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como la sal clorhidrato. Muy adecuadamente, el gaboxadol está en la forma de un monohidrato cristalino de la forma zwitteriónica.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1a) con un estireno de fórmula (2a): O X - H l (a) R?-- H l ' (b) X = CHO Í) B Urt? en donde Hal representa Cl o Br o I, y todas las otras variables tienen los mismos significados que antes. La reacción tiene lugar a temperatura elevada (por ejemplo, 130°C) en 1-metilpirrolidona, en presencia de acetato de paladio y acetato de sodio. "Hal" es preferiblemente Br. Alternativamente, el compuesto de fórmula (1a) se puede hacer reaccionar con un derivado del ácido borónico (2b), típicamente en disolución de THF en presencia de (PPh3) Pd(0) y una base como carbonato de sodio, con calentamiento (por ejemplo a 150°C por medio de irradiación con microondas). En una alternativa adicional, un aldehido de fórmula (1 b) se acopla con un bencilfosfonato tal como (3a) o una sal de bencilfosfonio tal como (3b): \M\) VJ"J en donde R1 tiene el mismo significado que antes. La reacción se puede llevar a cabo en THF en presencia de base fuerte tal como BuLi, o la combinación de hidruro de sodio con un éter de corona. En una alternativa adicional, un compuesto de fórmula (1a) se puede tratar con tributil(vinil)estaño para proporcionar un alqueno (4) que se puede acoplar con un bromobenceno o yodobenceno (5): en donde X1 representa Br o I, y todas las otras variables tienen el mismo significado que antes. El acoplamiento tiene lugar bajo condiciones similares al acoplamiento de (1a) con (2a). Los compuestos de fórmula (1 a) y (1 b) son obtenibles mediante la reacción de los compuestos (6) con los compuestos (7), seguida por oxidación del tioéter resultante (8): en donde bien Y1 es I, y Y2 es SH, o bien Y1 es SH y Y2 es I, y todas las otras variables tienen el mismo significado que antes. La formación de tioéteres (8) tiene lugar en presencia de Cul y etilenglicol y una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente como isopropanol. La oxidación de tioéteres (8) con dos o más equivalentes de oxidante (por ejemplo ácido m-cloroperoxibenzoico u oxona) proporciona las sulfonas (1a). Alternativamente, las sulfonas (1a) se pueden obtener directamente mediante la reacción entre un compuesto de fórmula (6) y un compuesto de fórmula (7) en el que uno de Y1 y Y2 es I o Br (preferiblemente I) y el otro es SO2Na+. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar tal como DMSO a temperatura elevada (por ejemplo a aproximadamente 110°C), en presencia de una sal de Cu(l) tal como el yoduro o triflato. Preferiblemente, se usan aproximadamente 3 equivalentes molares de la sal Cu(l). Será muy evidente que es posible variar el orden en el cual se llevan a cabo las etapas de la reacción señaladas anteriormente. Por ejemplo, es posible acoplar un compuesto de fórmula (2a), (2b), (3a) o (3b) con un compuesto de fórmula (7) (X=Hal o CHO según sea apropiado) y para hacer reaccionar el producto con un compuesto de fórmula (6) bajo condiciones similares a aquellas anteriormente señaladas. Así, una síntesis preferida de los compuestos de fórmula I comprende reacción de un derivado de bromobenceno o yodobenceno (9) con una sal de ácido bencensulfínico (10): (l)) m " en donde X2 representa Br o I, y todas las otras variables tienen los mismos significados que anteriormente. Preferiblemente, X2 representa I, y la reacción se lleva a cabo en DMSO a aproximadamente 110°C en presencia de Cul. Los derivados de estilbeno (10) se pueden preparar mediante acoplamiento de los compuestos (2a), (2b), (3a) o (3b) con los compuestos de fórmula (7) en los que Y2 representa SO2"Na+ y X representa Hal o CHO según sea apropiado. Durante dicho acoplamiento, el grupo SO2"Na+ se protege preferiblemente como el aducto con acrilonitrilo. Esto se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto relevante de fórmula (7) (Y2=SO2"Na+) con 2 equivalentes de acrilonitrilo en una mezcla de ácido acético y agua, a 100°C, para formar el arilsulfonilpropanonitrilo correspondiente. Después del acoplamiento, la funcionalidad SO2"Na+ se puede regenerar mediante tratamiento con alcóxido, por ejemplo metóxido de sodio, a temperatura ambiente en un disolvente alcohol, por ejemplo una mezcla metanol/THF. Donde no están comercialmente disponibles por sí solos, los materiales de partida y reactivos anteriormente descritos se pueden obtener a partir de precursores comercialmente disponibles por medio de procedimientos sintéticos bien conocidos. Los procedimientos adecuados se describen en la sección ejemplos en el presente documento. Así, los compuestos de fórmula (6) o fórmula (9) en los cuales Z representa hidroxialquilo(C?-6)se pueden preparar (si es necesario) mediante la reducción de los compuestos correspondientes en los cuales Z representa el aldehido apropiado o la cetona apropiada, con borohidruro de sodio, o mediante reacción del aldehido apropiado o la cetona apropiada con el reactivo de Grignard alquilo apropiado. Se pueden preparar (si es necesario) los compuestos de fórmula (6) o fórmula (9) en los cuales Z representa un anillo heteroaromático de 5 miembros unido a través de N mediante la reacción de los compuestos correspondientes en los cuales Z representa F, con el N-heterociclo apropiado (por ejemplo calentando en disolución de DMSO). Los compuestos de fórmula (6) o de fórmula (9) en los cuales Z representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de C, se pueden preparar (si es necesario) mediante la reacción de los compuestos correspondientes en los cuales Z representa Br o I con el derivado de heteroacril-zinc o heteroariltributil-estanano apropiado, típicamente con calentamiento en un disolvente aprótico tal como DMF, en presencia de un catalizador tal como (Ph3P) Pd(0). Alternativamente, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros representado por Z se puede construir usando técnicas convencionales de síntesis heterocíclica. Por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo representado por Z se puede convertir a un grupo 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo mediante tratamiento secuencial con hidrato de hidrazina y trietilortoformiato. De forma similar, compuestos en los cuales Z representa 1 ,2,3-triazol-4-ilo se pueden obtener mediante el tratamiento de los compuestos correspondientes en los cuales Z es etinilo con azidotrimetilsilano (por ejemplo en un tubo sellado a 150°C durante toda una noche). De forma similar, compuestos en los cuales Z representa 1 ,2,4-triazol-3-ilo se pueden obtener mediante tratamiento de los compuestos correspondientes en los cuales Z es CN, con 4 -/-1 ,2,4-triazol-4-amina y etóxido de sodio en etanol sometido a reflujo, seguido por reacción de la N'-4/-/-1 ,2,4-triazol-4-il-carboximidamida resultante con cloroformiato de etilo (por ejemplo en acetonitrilo sometido a reflujo). De forma similar, los compuestos en los cuales Z representa tiazol-2-ilo se pueden obtener mediante tratamiento de los compuestos correspondientes en los cuales Z es C(S)NH2 con bromoacetaldehído o su dietilacetal (por ejemplo en etanol sometido a reflujo). De forma similar, los compuestos en los cuales Z representa 2-piridilo se pueden obtener mediante diazotización de los compuestos correspondientes en los cuales Z es NH2 y tratamiento de las sales diazonio que resultan con piridina en exceso (por ejemplo a 80°C). Será muy evidente que las transformaciones anteriormente descritas del sustituyente Z se pueden llevar a cabo como una etapa final en la síntesis de compuestos de fórmula I si se desea. De forma similar, la identidad de R2 (cuando está presente) en los compuestos de fórmula I o sus precursores se puede alterar usando técnicas de síntesis estándar. Por ejemplo, los compuestos en los cuales R2 es CN se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes en los cuales R2 es Br mediante tratamiento con ZnCN, en presencia de (Ph3P)4Pd(0), y los nitrilos resultantes se pueden convertir en las carboxamidas correspondientes (R2=CONH2) mediante hidrólisis acida o mediante tratamiento con trimetilsilanolato de potasio (por ejemplo en tetrahidrofurano sometido a reflujo). Cuando los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos de uso en la invención ocasionan mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, redisolverse en sus partes integrantes enantiómeras mediante técnicas estándares tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido di-p-toluoil-L-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden redisolver también mediante formación de esteres o amidas diasteroméricas, seguida por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase subsiguiente conveniente usando los procedimientos conocidos de la técnica. Se analizaron los compuestos con respecto a su unión al receptor 5-HT2A y a otros receptores tales como 5-HT2C e Ikr, usando la metodología descrita en Fletcher y col., J. Med. Chem., 2002, 45, 492-503.
EJEMPLOS INTERMEDIARIO 1 4-f(E)-2-(4-Fluorofenil)vin¡nbencenosulfinato de sodio Etapa 1 A una suspensión de dihidrato 4-bromofenilsulfinato de sodio (130 g, 0.53 mol) en agua (600 ml) se le añadió acrilonitrilo (70 ml, 1.07 mol) y ácido acético (62 ml, 1.07 mol). La reacción se agitó durante 1.5 horas a 100°C, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó minuciosamente con agua y se secó sobre P2O5 para dar 3-[(4-bromofenil)sulfonil]propanonitrilo (125 g). dH (400 MHz, CDCI3): 7.27-7.22 (4H, m), 2.85 (2H, t, J 7.6), 2.30 (2H, t, J 7.6).
Etapa 2 A una suspensión de acetato de sodio (54 g, 0.66 mol) y 4-fluorestireno (90 g, 0.74 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (500 ml) se le añadieron 3-[(4-bromofenil)sulfonil]propanonitrilo (etapa 1 , 90 g, 0.33 mol) y acetato de paladio (II) (1.4 g, 6.2 mmol). La mezcla se sumergió dentro de un baño de aceite a 100°C y se calentó a 135°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y EtOAc y se filtró a través de Hyflo®. La fase orgánica del filtrado se lavó con agua (x3), después se concentró al vacío. El residuo se trituró con isohexano para dar 3-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)propanonitrilo (73 g). dH (360 MHz, CDCI3): 7.88 (2H, d, J 8.0), 7.69 (2H, d, J 8.3), 7.51 (2H, dd, J 5.6, 8.3), 7.22 (1 H, d, J 15.0), 7.10-7.02 (3H, m), 3.39 (2H, t, J 7.7), 2.83 (2H, t, J 7.7).
Etapa 3 A una mezcla de 3-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)propanonitrilo (etapa 2, 75 g, 0.24 mol) en THF (1 I) y MeOH (500 ml) se le añadió metóxido de sodio (13 g, 0.24 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se diluyó con isohexano y Et2?. El sólido se filtró, se trituró con isohexano y se secó al vacío para dar 4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]bencenosulfinato de sodio (66 g). dH (400 MHz, d6 DMSO): 7.65 (2H, t, J 6.8), 7.53 (2H, d, J 7.8), 7.45 (2H, d, J 7.7), 7.26-7.18 (4H, m). m/z (ES") 261 [(M-Na)].
INTERMEDIARIO 2 4-[(E)-2-(2,4-Difluorofenil)vininbencenosulfinato de sodio Preparado de la misma manera que el intermediario 1 , usando 2,4-difluoroestireno en lugar de 4-fluoroestireno en la etapa 2. dH (400 MHz, d6 DMSO): 7.84 (1 H, q, J 8.1 ), 7.55 (2H, d, J 8.0), 7.47 (2H, d, J 8.0), 7.32-7.20 (3H, m), 7.15-7.11 (1 H, m). m/z (ES-) 279 [(M-Na)"].
EJEMPLO 1 (1S)-1-r2-((4-r(E)-2-(4-Fluorofenil)vininfenil)sulfonil)fenilletanol Etapa 1 A cada uno de los tres recipientes de reacción de microondas Emrys idénticos, se añadió (S)-1-(2-bromofenil)etanol (1.67 g, 8.3 mmol), Cul (189 mg, 1.0 mmol), 1 ,4-dioxano (12.4 ml), ?/,?/'-dimetiletilenodiamina (0.18 ml, 1.7 mmol) y dihidrato de yoduro de sodio (3.1 g, 16.6 mmol). Cada vaso se selló y calentó en un reactor de microondas Emrys a 150°C durante 2 horas. En enfriamiento, las mezclas se combinaron y fraccionaron entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se tomó en isohexano (50 ml) y la disolución se lleva a -15°C durante 16 horas para proporcionar (S)-1-(2-yodofenil)etanol como un sólido cristalino blanco (4.95 g).
Etapa 2 Una suspensión de (S)-1-(2-yodofenil)etanol (etapa 1 ; 4.4 g, 17.7 mmol), intermediario 1 (5.54 g, 19.5 mmol), Cul (10.1 g, 53.0 mmol) y DMSO (80 ml), se desgasificó mediante evacuación repetida y emisión de N2, después se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 75 minutos. La mezcla enfriada se fraccionó entre disolución de hidróxido de amonio concentrado (100 ml) y EtOAc (100 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 25%-35%-45%) y después de nuevo con Et2O/CH2CI2 al 5%. La espuma resultante se agitó con pentano durante una hora para proporcionar el producto puro como un sólido amorfo blanco (3.97 g). El material se recristalizó a partir de una mezcla MeOH/agua a alrededor del 90% para proporcionar cristales incoloros; p.f. 75°C. dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.02 (1 H, d, J 7.3), 7.81-7.78 (5H, m), 7.73-7.67 (3H, m), 7.52 (1 H, t, J 7.2), 7.43 (1 H, d, J 16.5), 7.29 (1 H, d, J 16.4), 7.22 (2H, t, J 8.8), 5.44-5.40 (1 H, m), 5.28 (1 H, d, J 4.0), 1.09 (3H, d, J 6.2); m/z (ES+) 365 [(M-OH)+].
EJEMPLO 2 (1 S)-1-f2-((4-f(a-2-(2,4-Difluorofenil)vininfenil)sulfonil)fen¡netanol Preparado como se describe en el ejemplo 1 , sustituyendo el intermediario 1 con el intermediario 2. dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.03 (1 H, d, J 7.9), 7.90-7.80 (6H, m), 772 (1 H, t, J 7.4), 7.53 (1 H, t, J 7.7), 7.40 (2H, c, J 12.7), 7.34-7.28 (1 H, m), 7.16 (1 H, t, J 8.5), 5.43-5.39 (1 H, m), 5.30 (1 H, d, J 4.0), 1.09 (3H, d, J 6.2). m/z (ES+) 383 [(M-OH+)].
EJEMPLO 3 (1S)-1-r2-((4-I(E)-2-(4-Fluorofenil)vinin-3-metilfenil sulfonil)feninetanol Etapa 1 Se añadió en porciones cloruro de 4-bromo-3-metilbencensulfonilo (1.145 g, 4.25 mmol) a una disolución de sulfito de sodio (0.578 g, 2.29 mmol) y carbonato ácido de sodio (0.749 g, 2.4 mmol) en agua (10 ml) a 80°C. La reacción se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó al vacío hasta la mitad de su volumen, punto en el cual apareció un precipitado. Esto se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró adicionalmente, después se enfrió a 5°C y el precipitado se eliminó mediante filtración. Los residuos combinados se lavaron con agua y se secaron para dar 4-bromo-3-metilbencenosulfinato de sodio (0.54 g).
Etapa 2 Se preparó (1 S)-1-[2-({4-bromo-3-metilfenil}sulfonil)fenil]etanol como se describe en la etapa 2 del ejemplo 1 usando 4-bromo-3-metilbencenosulfinato de sodio en lugar del intermediario 1.
Etapa 3 Se calentó un recipiente de microondas Emrys que contiene (1 S)-1-[2-({4-bromo-3-metilfenil}sulfonil)fenil]etanol (71 mg, 0.2 mmol), ácido [(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]borónico (43 mg, 0.26 mmol), tefra/as(trifenilfosf¡na) de paladio (0) (23 mg, 0.020 mmol), THF (2 ml) y carbonato de sodio acuoso 2M (1 ml), en un reactor de microondas Emrys a 150°C durante 10 minutos. En enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg). dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.01 (1 H, d, J 7.9), 7.88 (1 H, d, J 8.2), 7.80 (1 H, d, J 7.8), 7.73-7.63 (5H, m), 7.52 (1 H, t, J 7.6), 7.37 (1 H, d, J 16.3), 7.29 (1 H, d, J 16.2), 7.22 (2H, t, J 8.7), 5.45 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 2.46 (3H, s), 1.11 (3H, d, J 5.9). m/z (ES+) 379 [(M-OH)+].
EJEMPLO 4 f2-((4-r(E)-2-(2,4-Difluorofenil inipfenil)sulfonil)fen¡pmetanol Etapa 1 Se preparó 2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-benzaldehído de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 1 , usando 2-yodobenzaldehído en lugar de (S)-1-(2-yodofenil)etanol y el intermediario 2 en lugar del intermediario 1.
Etapa 2 Se añadió borohidruro de sodio (89 mg, 1.8 mmol) a una disolución de 2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)benzaldehído (etapa 1 ; 233 mg, 0.61 mmol) en MeOH (7 ml) y CH2CI2 (3 ml). Después de 2 horas, la mezcla se fraccionó entre CH2CI2 (10 ml) y agua (10 ml), las fases se separaron y la parte acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional (10 ml). Después los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente EtOAc/isohexano al 40%) dio el compuesto del título como un sólido blanco (208 mg). dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.08 (1 H, d, J 1.1), 7.89-7.83 (5H, m), 7.77 (1 H, d, J 7.6), 7.72 (1 H, t, J 7.4), 7.55 (1 H, t, J 7.5), 7.42-7.34 (2H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.15 (1 H, td, J 2.1 , 8.4), 5.39 (1 H, t, J 5.7), 4.69 (2H, d, J 57). m/z (ES+) 369 [(M-OH)+].
EJEMPLO 5 í2-f(4-r(E)-2-(4-Fluorofenil)vininfenil>sulfonil)feninmetanol Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4 usando el intermediario 1 en lugar del intermediario 2. dH (400 MHz, d6 DMSO): 8.10 (1 H, dd, J 1.0, 7.8), 7.86-7.68 (8H, m), 7.57-7.55 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J 16.5), 7.32-7.22 (3H, m), 5.41 (1 H, t, J 5.7), 4.72 (2H, d, J 5.7). m/z (ES+) 351 [(M-OH)+].
EJEMPLO 6 2-r2-((4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)vin¡nfenil)sulfonil)fenillpropan-2-ol Etapa 1 Se combinaron (1 S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)fenil]etanol (ejemplo 1 ; 100 mg, 0.26 mmol), ?/-metilmorfolina-? -óxido (46 mg, 0.39 mmol), tamices moleculares activados de 4 A (100 mg) y CH2CI2 (2.6 ml) bajo N2, y se agitaron durante 20 minutos antes de la adición de perrutenato de tetra(n-propil)amonio (4.6 mg, 0.013 mmol). Después de unos 20 minutos adicionales, la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente EtOAc/isohexano al 40%) para proporcionar 1-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanona como un sólido blanco (84 mg). dH (400 MHz, d6 DMSO): 8.10 (1 H, d, J 7.8), 7.88 (2H, d, J 8.5), 7.80 (3H, dd, J 0.0, 8.7), 772-7.68 (3H, m), 7.62 (1 H, d, J 6.6), 7.46 (1 H, d, J 16.5), 7.32-7.22 (3H, m), 2.61 (3H, s). m/z (ES+) 380 [MH+].
Etapa 2 Una disolución en THF (1 ml) agitada de 1-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanona (etapa 1 ; 65 mg, 0.17 mmol) se trató con bromuro de metilmagnesio (3 N en Et2O; 0.17 ml, 0.51 mmol) a temperatura ambiente. Después de 75 minutos, la mezcla se fraccionó entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 35%). El material así obtenido se lavó con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (53 mg). dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.25 (1 H, d, J 8.1 ), 771-7.64 (8H, m), 7.53 (1 H, t, J 6.1 ), 7.40 (1 H, d, J 16.4), 7.30-7.22 (3H, m), 4.98 (1 H, s), 1.56 (6H, s). m/z (ES+) 419 [(M+Na)+].
EJEMPLO 7 2-r2-((4-r(a-2-(4-Fluorofeninvininfenil)sulfonil)feninetanol Etapa 1 En cada uno de dos recipientes idénticos, se calentó una mezcla de 2-(2-bromofenil)etanol (750 mg, 3.7 mmol), dihidrato de yoduro de sodio (1.39 g, 7.5 mmol), Cul (71.0 mg, 0.37 mmol) y ?/,?/'-dimetiletilenodiamina (79.4 µl, 65.8 mg, 0.75 mmol) en 1 ,4-dioxano (8 ml) a 150°C en un reactor de microondas durante 4 horas. Las dos mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con agua (90 ml) e hidróxido de amonio concentrado (20 ml), después se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), después con salmuera (50 m), se secaron (MgSO ) y se concentraron al vacío. Se encontró que el aceite amarillo pálido resultante (1.65 g) es una mezcla 3:1 de 2-(2-yodofenil)etanol : 2-(2-bromofenil)etanol y se usó sin purificación adicional. Datos para el compuesto principal: dH (360 MHz, CDCI3): 7.84 (1 H, d, J 8.2), 7.32-7.24 (2H, m), 6.94-6.86 (1 H, m), 3.87 (2H, sa), 3.02 (2H, t, J 7.0), 1.43 (1 H, s).
Etapa 2 La mezcla 3:1 de 2-(2-yodofenil)etanol : 2-(2-bromofenil)etanol (etapa 1 ; 200 mg) se hizo reaccionar con el intermediario 1 (275 mg, 0.97 mmol) y Cul (461 mg, 2.4 mmol) en DMSO (5 ml) mediante el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 1. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 25% después al 40%) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg): dH (400 MHz, CDCI3): 8.16 (1 H, d, J 8.0), 7.84 (2H, d, J 8.4), 7.61 -7.37 (7H, m), 7.17 (1 H, d, J 16.3), 7.07 (2H, t, J 8.6), 7.00 (1 H, d, J 16.3), 3.83 (2H, c, J 6.2), 3.14 (2H, t, J 6.5), 1.99 (1 H, t, J 5.7). m/z (ES+) 365 [(M-OH)+].
EJEMPLO 8 2-({4-[(E)-2-(2,4-Difluorofenil)viniMfenil}sulfonil)benzoato de metilo Etapa 1 Se preparó 2-[(4-bromofeníl)sulfonil]benzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 1 , usando 2-bromobenzoato de metilo (2.8 ml, 20 mmol) en lugar de (S)-1-(2- yodofenil)etanol y dihidrato-4-bromofenilsulfinato de sodio (5.6 g, 20 mmol) en lugar del intermediario 1 , junto con Cul (19 g, 100 mmol) y DMSO (40 ml), proporcionando producto como un sólido blanco (3.8 g).
Etapa 2 Se calentó 1-etinil-2,4-difluorobenceno (9.6 g, 69.5 mmol) a 40°C y se añadió catecol borano (8.3 g, 69.2 mmol). La mezcla de reacción oscura se agitó a 40°C durante 3 horas antes de agitar a 80°C durante 24 horas. Se alcanzó la temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar durante 2 días. Se añadió agua y el sólido oscuro resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó en el aglomerado con tolueno para dejar un sólido ocre, identificado como ácido [(E)-2-(2,4-dífluorofenil)vinil]borónico y una mezcla de anhídridos (3.8 g).
Etapa 3 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 3 usando 2-[(4-bromofenil)sulfonil]benzoato de metilo (etapa 1 ) en lugar de (1 S)-1-[2-({4-bromo-3-metilfenil]sulfonil)fenil]etanol, y ácido [(E)-2-(2,4-difluorofenil)-vinil]borónico (etapa 2) en lugar de ácido [(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]borónico. dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.22-8.20 (1 H, m), 7.94-7.80 (7H, m), 7.69-7.63 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J 16.4), 7.39 (1 H, d, J 16.4), 7.35-7.30 (1 H, m), 7.19-7.15 (1 H, m), 3.87 (3H, s). m/z (ES+) 383 [(M-MeO)+].
EJEMPLO 9 2-({4-f(E)-2-(4-Fluorofenil)vinillfenil>sulfonil)benzoato de metilo Una suspensión del 2-yodobenzoato de metilo (8.8 ml, 60 mmol), intermediario 1 (20.4 g, 72 mmol) y Cul (17.1 g, 90 mmol) en DMSO (300 ml) se desgasificó por evacuación y liberación repetida de N2) después se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se fraccionó entre agua (1 I) y EtOAc (600 ml) y la suspensión densa se agitó durante 10 minutos antes de filtrarse a través de un lecho de Hyflo®. El residuo se extrajo con EtOAc (400 ml) y el filtrado se transfirió a un embudo separador que contiene disolución acuosa de hidróxido de amonio (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se cargó en sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente Et2O/CH2CI2 al 1 %), y el material resultante se recristalizó a partir de EtOAc/hexano al 50% para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros (13.9 g): p.f. 125°C. dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.22-8.20 (1 H, m), 7.93 (2H, d, J 8.5), 7.84-778 (4H, m), 772-7.66 (3H, m), 7.46 (1 H, d, J 16.4), 7.30 (1 H, d, J 16.4), 7.27-7.21 (2H, m), 3.86 (3H, s). m/z (ES+) 365 [(M-MeO)+].
EJEMPLO 10 3-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)vin¡nfenil}sulfonil)benzoato de metilo Preparado de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 8, usando 3-bromobenzoato de metilo en lugar de 2-bromobenzoato de metilo, e intermediario 1 en lugar de dihidrato 4-bromofenilsulfinato de sodio. dH (500 MHz, d6 DMSO): 8.42 (1 H, s), 8.25 (2H, dd, J 8.0, 12.9), 7.98 (2H, t, J 8.0), 7.83-779 (3H, m), 7.70 (2H, dd, J 5.7, 8.7), 7.45 (1 H, d, J 16.4), 7.31 -7.23 (3H, m), 3.90 (3H, s). m/z (ES+) 397 [MH+].
EJEMPLO 11 2-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-3-metilbenzoato de metilo Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, usando 2-yodo-3-metilbenzoato de metilo en lugar de 2-yodobenzoato de metilo. dH (400 MHz, d6 DMSO): 7.95 (2H, d, J 8.5), 7.85 (2H, d, J 8.6), 771-7.67 (3H, m), 7.48 (3H, dd, J 6.7, 12.9), 7.31 (1 H, d, J 16.5), 7.25 (2H, t, J 8.9), 3.89 (3H, s), 2.43 (3H, s). m/z (ES+) 433 [(M+Na)+].
EJEMPLO 12 2-I2-((4-f( -2-(2,4-Difluorofenil)vinillfenil)sulfonil)fenill-1H-imidazol Etapa 1 Se disolvió 2-(2-bromofenil)-1 /-/-imidazol (documento WO 9407486; 1.0 g, 4.48 mmol) en THF (11 ml) y DMF (11 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 197 mg, 4.93 mol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.79 ml, 4.93 mmol) y la reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con MeOH, después se fraccionó entre agua y Et O. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 2-(2-bromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-imidazol como un sólido blanquecino (1.5 g).
Etapa 2 Se preparó 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-imidazol de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , usando 2-(2-bromofenil)-1-{[2-(tr¡metils¡lil)etoxi]metil}-1 H-imidazol (etapa 1 ) en lugar de (S)-1-(2-yodofenil)etanol, y el intermediario 2 en lugar del intermediario 1.
Etapa 3 Una disolución de 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-imidazol (etapa 2, 110 mg) en CH2CI2 (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la disolución se agitó durante 16 horas, después se concentró al vacío y se fraccionó entre NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO ) se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 75%) para proporcionar un sólido incoloro, el cual solidificó en tratamiento con Et2O. El sólido se lavó con EtOAc/isohexano al 50% y se secó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (47 mg). dH (500 MHz, d6 DMSO): 12.11 (1 H, s), 8.25 (1 H, t, J 4.6), 7.85 (1 H, c, J 8.1 ), 777-771 (2H, m), 7.69 (2H, d, J 8.4), 7.58 (2H, d, J 8.4), 7.51 (1 H, t, J 4.4), 7.39-7.29 (3H, m), 7.23 (1 H, ), 7.15 (1 H, td, J 2.5, 8.5), 6.94 (1 H, s); m/z (ES+) 422 [MH+].
EJEMPLO 13 2-r2-((4-r(a-2-(4-Fluorofenil)vininfenil>sulfonil)fenill-1H-imidazol Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, usando 2-(2-bromofenil)-1 H-imidazol (documento WO 9407486; 1.0 g, 4.48 mmol) en lugar de 2-yodobenzoato de metilo. dH (500 MHz, CDCI3): 11.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, d, J 8.0), 8.02 (1 H, d, J 7.7), 7.69-7.67 (1 H, m), 7.60 (1 H, t, J 7.7), 7.46-7.38 (6H, m), 7.18 (1 H, s), 7.10-7.03 (4H, m), 6.89 (1H, d, J 16.3 ). m/z (ES+) 405 [MH+].
EJEMPL0 14 2-r2-((4-r(a-2-(2,4-D¡fluorofenil)vininfenil>sulfonil)fenin-1,3,4-oxadiazol Etapa 1 Se agitaron conjuntamente 2-[(4-bromofenil)sulfonil]benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 8; 150 mg, 0.46 mmol) e hidrato de hidrazina (0.06 ml, 2.32 mmol) a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después a 90°C durante 2 horas. La hidrazina en exceso se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en trietilortoformiato (4.6 ml) con ácido alcanforsulfónico catalítico y la mezcla se calentó a 90°C durante toda una noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en sílice (eluyente EtOAc/isohexano al 50%) para producir 2-{2-[(4-bromofenil)sulfonil]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol (60 mg, 35%). dH (400 MHz, d6 DMSO): 9.42 (1 H, s), 8.35-8.33 (1 H, m), 7.97-7.91 (2H, m), 7.86-7.84 (3H, m), 7.80-778 (2H, m).
Etapa 2 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación de la etapa 2 del intermediario 1 , usando 2-{2- [(4-bromofenil)sulfonil]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol (etapa 1 ) en lugar de 3-[4-bromofenil)sulfonil]propanonitrilo, y 2,4-difluoroestireno en lugar de 4-fluoroestireno. dH (500 MHz, d6 DMSO): 9.45 (1 H, s). 8.35 (1 H, d, J 7.8), 7.97-7.85 (8H, m), 7.47-7.31 (3H, m), 7.17 (1 H, t, J 8.6). m/z (ES+) 425 [MH+].
EJEMPL0 15 2-r2-((4-r(E)-2-(4-Florofenil)vin¡nfenil>sulfonil)fenin-1,3.4-oxadiazol Preparado a partir de 2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)benzoato de metilo (ejemplo 9) de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 14. dH (400 MHz, d6 DMSO): 9.48 (1 H, s), 8.36 (1 H, dd, J 1.3, 8.0), 8.00-7.82 (7H, m), 774-770 (2H, m), 7.49 (1 H, d, J 16.5), 7.34-7.24 (3H, m); m/z (ES+) 407 [MH+].
EJEMPLOS 16-25 Los siguientes ejemplos se prepararon mediante procedimientos análogos a los ejemplos 12 y 13:

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I: R'1 l o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: n es 0 ó 1 ; R1 representa H o F; R2 representa halógeno, CN, CONH2, alquilo(C?-4) o alcoxi(C?- ); R7 representa H o alquilo(C?- ); y Z representa hidroxialquilo(C?-6), o alcox¡carbonilo(C?-6), o un anillo heteroaromático de 5- ó 6-miembros, el cual lleva opcionalmente un sustituyente de metilo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z representa hidroxialquilo(C?-6).
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z representa alcoxicarbonilo(C?-6).
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros el cual lleva opcionalmente un sustituyente metilo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado además porque Z está en posición orto a la porción sulfona en la fórmula I.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: (1 S)-1-[2-({4-[(£ 2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol; (1 S)-1 -[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)-vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol; (1 S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-3-metilfenil}sulfonil)fenil]etanol: [2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-fenil]metanol; [2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]metanol; 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]propan-2-ol; 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]propan-2-ol; 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]etanol; 2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-fenil}sulfonil)benzoato de metilo; 2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)benzoato de metilo; 3-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)benzoato de metilo; 2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)-3-metilbenzoato de metilo; 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}-sulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-[2-({4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-[2-({4-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol; y 2-[2-({4-[(£)-2-(4-fluorofenil)vinil]fenil}sulfonil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol; y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquier reivindicación previa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para el uso en el tratamiento del cuerpo humano.
9.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT2A.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende gaboxadol.
11.- Una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y gaboxadol, para usar en el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, esquizofrenia o depresión.
12.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como el que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un derivado bromo- o yodobenceno (9) con una sal del ácido estilbenosulfínico en donde X2 representa Br o I, y R1 , R2, R7, n y Z son como se definen en la reivindicación 1.
MX2007002308A 2004-08-27 2005-08-26 Derivados arilsulfonilestilbeno para el tratamiento del insomnio y afecciones relacionadas. MX2007002308A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0419192.0A GB0419192D0 (en) 2004-08-27 2004-08-27 Therapeutic agents
PCT/GB2005/003353 WO2006021806A1 (en) 2004-08-27 2005-08-26 Arylsulphonylstilbene derivatives for treatment of insomnia and related conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007002308A true MX2007002308A (es) 2007-04-16

Family

ID=33104758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007002308A MX2007002308A (es) 2004-08-27 2005-08-26 Derivados arilsulfonilestilbeno para el tratamiento del insomnio y afecciones relacionadas.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7217740B2 (es)
EP (2) EP1786768A1 (es)
JP (1) JP5111108B2 (es)
KR (1) KR20070046153A (es)
CN (1) CN101014565A (es)
AR (1) AR050711A1 (es)
AT (1) ATE462688T1 (es)
AU (1) AU2005276233B2 (es)
BR (1) BRPI0514579A (es)
CA (1) CA2577837C (es)
CR (1) CR8928A (es)
DE (1) DE602005020338D1 (es)
EC (1) ECSP077277A (es)
GB (1) GB0419192D0 (es)
IL (1) IL180737A (es)
MA (1) MA28806B1 (es)
MX (1) MX2007002308A (es)
NI (1) NI200700032A (es)
NO (1) NO20071574L (es)
NZ (1) NZ552328A (es)
PE (1) PE20060632A1 (es)
RU (1) RU2382766C2 (es)
TW (1) TW200621222A (es)
WO (2) WO2006021806A1 (es)
ZA (1) ZA200610690B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MY153898A (en) * 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9296697B2 (en) 2005-08-24 2016-03-29 Abbott Laboratories Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors
ITTO20060575A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Univ Pisa Inibitori di zinco proteinasi tioaril sostituiti e loro usi
KR20120016639A (ko) * 2009-04-30 2012-02-24 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는 데 적합한 ｎ-페닐-(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)-벤젠설폰아미드 또는 벤젠설포닐-페닐-(피페라진 또는 호모피페라진) 화합물
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
PE20180783A1 (es) 2015-08-07 2018-05-07 Bayer Cropscience Ag Derivados heterociclicos condensados sustituidos por 2-(het) arilo como pesticidas
WO2018175188A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel modulators of the sigma-2 receptor and their method of use
MA49017A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Univ Temple Modulateurs du récepteur 7 de la 5-hydroxytryptamine et utilisation de ces derniers en tant qu'agents thérapeutiques
JP2025539064A (ja) * 2022-11-11 2025-12-03 ギルガメッシュ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド トラゾドンを使用して５－ｈｔ２ａ受容体アゴニストの効果を逆転させる方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2784184A (en) 1957-03-05 - methyl -
US421845A (en) * 1890-02-18 Pianissimo device
GB774010A (en) * 1953-10-16 1957-05-01 Geigy Ag J R Improvements relating to fluorescent stilbyl triazole compounds and to their use
US3256340A (en) 1963-05-13 1966-06-14 Glen A Russell Condensation reactions in dimethyl sulfoxide solution and sulfoxides
US4128552A (en) 1977-09-26 1978-12-05 Warner-Lambert Company 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
US4218455A (en) * 1978-07-10 1980-08-19 Warner-Lambert Company 1-(4-Fluorophenyl)-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(phenylthio)-1-pyridinyl]-butanones and related sulfoxides and sulfones
US4218456A (en) 1978-07-10 1980-08-19 Warner-Lambert Company 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones
JPS6256476A (ja) * 1985-09-05 1987-03-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれらを含有する殺虫剤
JP2660407B2 (ja) 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
PH25458A (en) 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
DK730588A (da) 1988-02-03 1989-08-04 Asta Pharma Ag Anvendelse af pyridin-2-ethere eller pyridin-2-thioethere med en nitrogenholdig cycloalifatisk ring som antidepressivt laegemiddel
JPH04173391A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Sanyo Chem Ind Ltd 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料
CA2066898A1 (en) * 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
JP3065143B2 (ja) * 1991-11-18 2000-07-12 三井化学株式会社 感熱記録材料
JPH0725922A (ja) * 1993-07-15 1995-01-27 Nippon Kayaku Co Ltd エネルギー線硬化性組成物及びその硬化物
IT1270615B (it) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
JP3537231B2 (ja) * 1995-07-24 2004-06-14 第一サントリーファーマ株式会社 ヒダントイン誘導体およびその用途
EA002124B1 (ru) 1995-11-24 2001-12-24 Смитклайн Бичам С.П.А. Производные хинолина
DE69906397T2 (de) * 1998-01-16 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfonderivate
CO5150149A1 (es) 1998-11-20 2002-04-29 Smithkline Beecham Spa Composiciones farmaceuticas derivadas de quinolina
DE19858593A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe
GB9901147D0 (en) 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AUPQ441499A0 (en) 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0007907D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AUPR548601A0 (en) 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
JP4383166B2 (ja) * 2001-08-27 2009-12-16 アルパイダ アーゲー 新規なテトラヒドロイソキノリン類
JP2003246146A (ja) * 2002-02-26 2003-09-02 Fuji Photo Film Co Ltd ジアゾ記録材料
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US20050101650A1 (en) 2003-08-15 2005-05-12 Alex Aronov Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-Met
WO2005082343A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 La Jolla Pharmaceutical Company Amines and amides for the treatment of diseases
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006021805A1 (en) 2006-03-02
NZ552328A (en) 2009-07-31
CR8928A (es) 2007-08-28
US7468393B2 (en) 2008-12-23
US20090170824A1 (en) 2009-07-02
CA2577837A1 (en) 2006-03-02
GB0419192D0 (en) 2004-09-29
NI200700032A (es) 2007-08-03
AR050711A1 (es) 2006-11-15
JP5111108B2 (ja) 2012-12-26
DE602005020338D1 (de) 2010-05-12
ECSP077277A (es) 2007-03-29
CA2577837C (en) 2013-06-11
ZA200610690B (en) 2008-07-30
WO2006021806A1 (en) 2006-03-02
JP2008510785A (ja) 2008-04-10
BRPI0514579A (pt) 2008-06-17
RU2007111123A (ru) 2008-10-10
TW200621222A (en) 2006-07-01
US20060052445A1 (en) 2006-03-09
NO20071574L (no) 2007-03-26
CN101014565A (zh) 2007-08-08
EP1786768A1 (en) 2007-05-23
KR20070046153A (ko) 2007-05-02
PE20060632A1 (es) 2006-07-14
AU2005276233B2 (en) 2011-03-17
IL180737A0 (en) 2007-06-03
RU2382766C2 (ru) 2010-02-27
US20070203205A1 (en) 2007-08-30
MA28806B1 (fr) 2007-08-01
ATE462688T1 (de) 2010-04-15
EP1807393A1 (en) 2007-07-18
US7217740B2 (en) 2007-05-15
IL180737A (en) 2011-10-31
AU2005276233A1 (en) 2006-03-02
EP1807393B1 (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL180737A (en) Arylsulfonylstylbine derivatives for the treatment of insomnia and related conditions
US6025367A (en) Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
KR100815772B1 (ko) 신규 고리상 아미드 유도체
JP2007506715A (ja) ガンマセクレターゼ阻害剤
JPWO2001064670A1 (ja) 新規環状アミド誘導体
AU3642893A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
JP2008533120A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗薬としてのアリールスルホニルベンゾ縮合複素環
AU2006224336A1 (en) Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-HT2A antagonists
HUT50771A (en) Process for producing new piperidine derivatives
US7094777B2 (en) 5-HT2A receptor ligands
EP1147084B1 (en) Phenylsulphonyl derivatives as 5-ht receptor ligands
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
NO851220L (no) Tiatriazinderivater
MXPA99005997A (es) Compuestos sulfonamida con actividad en el receptor 5-ht

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration