MXPA99005997A - Compuestos sulfonamida con actividad en el receptor 5-ht - Google Patents
Compuestos sulfonamida con actividad en el receptor 5-htInfo
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Abstract
La presente invención se refiere Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual A es metilenoó-O-;B es metilenoó-O-;g es 0, 1, 2, 3ó4;U es una cadena alquileno opcionalmente sustituida por uno o más alquilo;Q representa un grupodivalente que contieneátomos de nitrógeno;y T representa un grupo arilo o heteroarilo, tienen utilidad en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia), discinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendocrino, estrés y espasticidad.
Description
COMPUESTOS SULFONAMIDA CON ACTIVIDAD EN EL RECEPTOR 5-HT
La presente invención se refiere a los compuestos novedosos heteroarilsulfonamida que tienen afinidad para los receptores 5-HT?A y/o parecidos a D2 (sub—tipos D2, D3, y D4) , a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central, por ejemplo, depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia) , discinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo—compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad. La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I
I
incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual
A es metileno ó -O-; B es metileno ó -O-; g es 0, 1, 2 , 3 ó 4;
Ri represente un grupo alquilo que contiene de a 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más halo; un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo; halo; 6,7-metilendioxi opcionalmente sustituido en C por uno o dos grupos alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; o un grupo alquiltio que contiene de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo; los sustituyentes representados por Ri siendo iguales o diferentes cuando g es 2, 3 ó 4; R2 es H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4f gue son iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; U es una cadena alquileno que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por 1 o más grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono;
Q representa un grupo divalente de la fórmula lia, Ilb, o lie
Rs ?• — N V — — llb
en la cual V es el grupo (CH2)n en el cual n es 0, 1, 2 ó 3, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono; V es una cadena alquileno que contiene 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono; E es una cadena alquileno que contiene de 0 a 2 átomos de carbono, y E' es una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, siempre y cuando el número total de átomos de carbono en E y E' represente 3 ó 4; R5 Y R6 ue pueden ser iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; y T representa fenilo, 1- ó 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1,2, 3]oxadiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2-, 3- ó 7-
benzo [b] furanilo, 2, 3-dihidro-7-benzo [b] furanilo, 2-, 3- ó -7-benzo [b] tiofenilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2, -triazol-2-ilo, 5-tetrazolilo, 2-, 3- ó 4-quinolinilo, 2- ó 4-quinazolinilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-izotiazolilo ó 2-, 4- ó 5-tiazolilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: a) halo, b) un grupo alquilo que contenga de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo, c) un grupo alcoxi que contenga de 1 a 3 átomos de' carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo, d) un grupo alquiltio que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo e) hidroxi, f) un grupo aciloxi que contenga de 1 a 3 átomos de carbono, g) hidroximetilo, h) ciano, i) un grupo alcanoilo que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, j) un grupo alcoxi carbonilo que contenga de 2 a 6 átomos de carbono, k) un grupo carbamoilo o grupo carbamoilmetilo cada uno opcionalmente sustituido en N por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono, 1) un grupo sulfamoilo o sulfamoilmetilo cada uno opcionalmente sustituido en N por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono, m) un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono, n) 1-pirrolidinilo ó 1-piperidinilo, o) nitro o p) acetamido.
En los compuestos preferidos de la fórmula I, A es -0-.
En los compuestos preferidos de la fórmula I, B es -0-,
En los compuestos más preferidos de la fórmula I, A y B son -0-. En los compuestos preferidos de la fórmula I, g, es 0 ó 1. Cuando g e_. 1, Ri de preferencia es halo o un grupo alquilo que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo, por ejemplo, trifluorometilo. En los compuestos más preferidos de la fórmula I, g es 1 y Ri es halo. De mayor preferencia, g es 1 y Ri es 7-cloro. En los compuestos preferidos de la fórmula I, R2 es H.
En los compuestos preferidos de la fórmula I, R3 y R4 ambos son H. En los compuestos preferidos de la fórmula I, U es metileno. En los compuestos preferidos de la fórmula I, Q es un grupo de la fórmula líe en la cual E y E' ambos son etileno, V es metileno y Re es H. En los compuestos preferidos de la fórmula I, T representa fenilo, 1- ó 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1, 2 , 3]oxodiazolilo, ó 2- ó 3-piridilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de un grupo alquilo que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más
halo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo, nitro, acetamido, halo o un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono. En los compuestos más preferidos de la fórmula I, T representa fenilo, 1- ó 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1, 2, 3]oxodiazolilo, ó 2- ó 3-piridilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, metoxi, trifluorometilo, triflurometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, nitro, acetamido, halo, o un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono. En los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I, T es 1-naftilo, 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1,2, 3]oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, fenilo, 4-metilfenilo, 2, 4, 6-trimetilfenilo, 2,3,4,5,6-pentametilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 3, 4-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-dibromofenilo, 4-yodofenilo, 2, 5-dibromo-3, 6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-2, 3, 6-tri etilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-
metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-aceta idofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2, -dinitrofenilo, 4-metil-3, 5-dinitrofenilo, 5-(dietilamino) -1-naftilo, 2, 3-diclorofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo. En un grupo de los compuestos preferidos de la fórmula I, A es -0-, B es -0-, g es 1, Ri es de preferencia halo o un grupo alquilo que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo, R2 es H, R3 y R4 ambos son H, U es metileno, Q es un grupo de la fórmula líe en la cual E y E' ambos son etileno, V es metileno, R? es H y T es 1-naftilo, 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1, 2, 3] oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, fenilo, 4-metilfenilo, 2, 4, 6-trimetilfenilo, 2,3,4,5,6-pentametilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 3, 4-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 5-dibromofenilo, 4-yodofenilo, 2, 5-dibromo-3, 6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-
acetamidofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, 4-metil-3, 5-dinitrofenilo, 5- (dietilamino) -1-naftilo, 2, 3-diclorofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo. Los compuestos de la fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente acep ables. Los ejemplos de estas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, [por ejemplo (+) -tartratos, (-)-tartratos, o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con ácidos amino como ácido glutámico. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en la forma de solvatos (por ejemplo hidratos) . Se entenderá que cualquier grupo mencionado en al presente que contiene una cadena de 3 o más átomos significa un grupo en el cual la cadena puede ser lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo alquilo puede comprender propilo, el cul incluye n-propilo, e isopropilo, y butilo, el cual incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo. El término 'halo" como se utiliza en la presente significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los compuestos de la fórmula I y los intermediarios en su preparación contienen 1 o más centros quirales y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los
compuestos de la fórmula I y los intermediarios en su preparación contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye los enantiómeros y las mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales diasteroisoméricas que pueden ser separadas, por ejemplo por cristalización; formación de derivados diasteroisoméricos o complejos que pueden ser separados, por ejemplo por cristalización, cromatografía gas-liquido o liquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo especifico del enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática; o cromatografía gas-liquido o liquida en un medio quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo, silice, con un ligando quiral unido, o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que en donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otro paso para liberar la forma enantiomérica deseada. De otra manera, los enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores, o solventes o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica.
Cuando un compuesto de la fórmula I contiene más que un centro quiral puede existir en formas diasteroisoméricas. Los pares diasteroisoméricos pueden ser separados por los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden ser separados como ya se describió. La presente invención incluye cada uno de los diasterómeros de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma de cristal y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye cada uno de los solvatos y mezclas de los mismos. Los compuestos específicos de la fórmula I son: N-{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} piridin-2-sulfonamida; 4- [N- (7-cloro-l, 4-ben2odioxan-2-ilmetil) aminometil] -1- (2-piridinsulfonil) piperidina; N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} piridin-3-sulfonamida; N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-nitrobencen-sulfonamida;
N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } - 4-fluorobencensulfonamida; N-{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 4-difluorobencen-sulfonamida; 4-acetamido-N- { [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } -bencensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-4-metoxibencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidi1]metil }- 2, ß-difluorobencen-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } - 4-clorobencensulfonamida; N{ [1- (7-trifluorometil-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil }-piridin-2-sulfonamida N{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}2, 3-diclorobencensulfonamida 2, 3-dicloro-N{ [1- (7-trifluorometil-1, 4-benzodioxan-2-il etil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 4-dinitrobencensulfonamida N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) bencensulfonamida
2-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidi1] metil} -4-trifluorometilbencensulfonamida N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }- 2, 4-dinitrobencensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }- 2, 5-bis (2,2, 2-trifluoroetoxi) bencensulfonamida; 2-cloro- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidi1] metil} -4-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-yodobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-naft [2, 1-d] [1,2,3] oxadiazol-5-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2,4.6-trimetil-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2,3,4,5, 6-pentametilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-5- (dietila ino) naftalen-1-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3-nitrobencensulfonamida;
N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-metil3, 5-dinitrobencensulfonamida; 5-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2-metoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-trifluorometoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2-naftalensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 1 -naftalensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ]metil}- 2, 5-dimetoxibencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-metiIbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-bencensulfonamida; N( [1- (7-cloro-1, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil}-5-fluoro-2-metil-bencensulfonamida; 2, 5-dibromo-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } -bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}
2-nitrobencensulfonamida;
N{ [1- (7-cloro-l, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 3, 4-trifluorobencensulfonamida; 2, 5-dibromo- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-3, 6-difluorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }- 2-fluorobencensulfonamida; 2-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida; 3-cloro-N( [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-4-fluorobencensulfonamida; 2, 3-dicloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil}-bencensulfonamida; 4-acetamido-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil} -bencensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } - 2-fluorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2-clorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) - -piperidil] metil} 2, 4-difluorobencensulfonamida; 3-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -4-fluorobencensulfonamida; 2, 3-dicloro- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida;
Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la forma de enantiómeros individuales, racematos o mezclas de enantiómeros . Las formas enantioméricas especificas de los compuestos de la fórmula I incluyen:
(S)-N-{ [1- (7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil] metil }piridin-2-sulfonamida; (S) -4- [N- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) aminometil] -1- (2-piridinsulfonil) -piperidina) ; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }piridin-3-sulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-4-nitrobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-fluorobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-3, 4-dimetoxibencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 4-difluoro-bencensulfonamida; (S) -4-acetamido-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil} -bencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-4-metoxibencensulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 6-difluorobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil } -4-clorobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piridin-2-sulfonam±da (S)-N-{ [1- (7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil]metil}-2, 3-diclorobencensulfonamida (S) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 4-dinitrobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -bencensulfonamida; (S) -2-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-trifluorometilbencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-4-yodobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -naft [2,1-] [1,2, 3] oxadiazol-5-sulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} 2, 4, 6-trimetilbencensulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 3,4,5, 6-pentametilbencenesulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-5- (dietilamino) naftalen-1-sulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } - 4-trifluorometilbencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-3-nitrobencensulfonamida; (S)-N-{ [l-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil]metil }-4-metil-3, 5-dinitrobencensulfonamida;
(S) -5-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-2-metoxibencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -3-trifluorometilbencensulfonamida; (S)-N-{ [l-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil] metil }-4-trifluorometoxibencensulfonamida;
(S)-N-í [1- (7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil]metil }-2-naftalensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-l—naftalensulfonamida; (S)-N-{ [l-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil]metil}-2, 5-dimetoxibencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-metilbencensulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}bencensulfonamida (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida; (S) -2, 5-dibromo-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -2-nitrobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-2, 3, 4-trifluorobencensulfonamida; (S) -2, 5-dibromo-N- { [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-3, 6-difluorobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil } -2-fluorobencensulfonamida; (S)-2-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida; (S) -3-cloro-N-{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-fluoro-bencensulfonamida; (S) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-bencensulfonamida; (S) -4-acetamido-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil } -bencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -2-fluorobencensulfonamida;
(S) -N-{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-2-clorobencensulfonamida; (S) -N-{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 4-difluorobencensulfonamida; (S) -3-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-fluorobencensulfonami a; (S) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil} -bencensulfonamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto particularmente preferido es N-{[l-(7-bromo-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }piridin- 2, 3-diclorobencensulfonamida incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los expertos en la técnica apreciarán que el término '1, 4-benzodioxan" como se utiliza en las listas anteriores y a través de esta especificación es sinónimo con el término
*2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin" . La presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en adelante, el término 'compuesto activo" define un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo. En el uso terapéutico, el compuesto activo puede ser
administrado por via oral, rectal, parenteral o tópica, de preferencia oral. De esta manera, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para administración oral, rectal, parenteral o tópica. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en estas composiciones son bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las composiciones de la invención pueden contener 0.01-99% en peso del compuesto activo. Las composiciones de la invención generalmente se preparan en formas de dosificación unitaria. De preferencia, la dosificación unitaria del ingrediente activo es de 1-500 mg. Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones para la administración oral son las composiciones preferidas de la invención, y estas son las formas farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas pueden ser preparadas mezclando el compuesto activo con un diluyente inerte como fosfato de calcio, en presencia de agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de aiz, y agentes lubricantes, por
ejemplo estearato de magnesio, y tableteando la mezcla por los métodos conocidos. Las tabletas pueden ser formuladas en una forma conocida para los expertos en la técnica a fin de obtener una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención. Estas tabletas pueden, si se desea, ser proporcionadas con recubrimientos entéricos por los métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de ftalato acetato de celulosa. De la misma manera, las cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes adicionados pueden ser preparadas por los medios convencionales y, si se desea, provistas con recubrimientos entéricos en una forma conocida. Las tabletas y cápsulas pueden convenientemente cada una contener de 1 a 500 mg del compuesto activo. Otras composiciones para administración oral, incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contengan el compuesto activo en un medio acuoso, en presencia de un agente de suspensión no tóxico como carboximetilcelulosa de sodio, y suspensiones oleosas que contengan un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuate. El compuesto activo puede ser formulado en granulos con o sin excipientes adicionales. Los granulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden ser adicionados a un portador liquido adecuado (por ejemplo agua)
antes de la ingestión. Los granulos pueden contener desintegrantes (por ejemplo un par efervescente farmacéuticamente aceptable formado a partir de un ácido y carbonato o sal bicarbonato) para facilitar la dispersión en el medio liquido. Las composiciones de la invención adecuadas para administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para tal administración, por ejemplo, supositorios con manteca de cacao o bases de polietilen glicol. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas por via parenteral (por ejemplo, por vias subcutánea, intramuscular, intradérmica y/o intravenosa [como puede ser por inyección y/o infusión] ) en las formas de dosificación farmacéuticas conocidas para la administración parenteral (por ejemplo suspensiones estériles en medio acuoso y/o oleoso y/o soluciones estériles en solventes adecuados, de preferencia isotónicos con la sangre del paciente propuesto) . Las formas de dosificación parenteral pueden ser esterilizadas (por ejemplo por microfiltración y/o utilizando agentes esterilizantes adecuados [como puede ser óxido de etileno] ) . Opcionalmente, uno o más de los siguientes coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, adecuados para la administración parenteral, pueden ser adicionados a la forma de dosificación parenteral: anestésicos locales, preservadores, agentes amortiguadores
y/o mezclas de los mismos. Las formas de dosificación parenteral pueden ser almacenadas en recipientes sellados estériles adecuados (por ejemplo, ampolletas y/o pequeños frascos) hasta su uso. Para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento, la forma de dosificación parenteral puede ser congelada después de llenado del recipiente y el fluido (por ejemplo, agua) puede ser eliminado a presión reducida. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por via nasal en las formas farmacéuticas conocidas para tal administración (por ejemplo, roclos, ' aerosoles, soluciones y/o polvos nebulizados) . Es posible utilizar sistemas de dosis medida conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, aerosoles y/o inhaladores) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a la cavidad bucal (por ejemplo por via sublingual) en formas farmacéuticas conocidas para tal administración (por ejemplo, tabletas de disolución lenta, gomas masticables, trociscos, pastillas, geles, pastas, enjuagues bucales, enjugues y/o polvos) . Las composiciones para la administración tópica pueden consistir en una matriz en la cual los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se dispersan de manera que los compuestos sean mantenidos en contacto con la piel para administrar los compuestos por via transdérmica. Una composición transdérmica adecuada puede ser
preparada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, como puede ser un aceite mineral,' petrolato y/o una cera, por ejemplo cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerante transdérmico potencial, como puede ser dimetilsulfóxido o propilen glicol. De otra manera, los compuestos activos pueden ser dispersados en una crema farmacéuticamente aceptable o base de ungüento. La cantidad de compuesto activo contenida en una formulación tópica debe ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto sea suministrada durante el periodo de tiempo durante el cual se propone que la formulación tópica esté sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados por infusión continua desde una fuente externa, por ejemplo por infusión intravenosa, o a partir de una fuente del compuesto colocada dentro del cuerpo. Las fuentes internas incluyen depósitos implantados que contienen el compuesto que va a ser continuamente liberado, por ejemplo, por osmosis e implantes que pueden ser: (a) líquidos como una suspensión o solución en un aceite farmacéuticamente aceptable del compuesto que va a ser sometido a infusión, por ejemplo en la forma de un derivado muy escasamente soluble en agua, como puede ser una sal o éster dodecanoato, o (b) sólido en la forma de un soporte implantado, por ejemplo de resina sintética o material ceroso, para que el compuesto sea
sometido a infusión. El soporte puede ser un solo cuerpo que contenga todo el compuesto o una serie de varios cuerpos cada uno conteniendo parte del compuesto que va a ser suministrado. La cantidad del compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto sea suministrada durante un periodo prolongado. En algunas formulaciones puede ser benéfico utilizar los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como las obtenidas por molienda por energía de un fluido. En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos, compatibles. La presente invención también consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I como un medicamento. Los compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo pueden ser utilizados para tratar depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia) , discinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
comportamiento obsesivo—compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación, anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad en seres humanos. Aunque la cantidad precisa del compuesto activo que se administre en tal tratamiento dependerá de diversos factores, por ejemplo la edad del paciente, la severidad del estado y la historia médica anterior y siempre será dentro de la discreción del médico que lo administre, la cantidad del compuesto activo que se administre por via es en el rango de 1 a 1000 mg, de preferencia de 5 a 500 mg administrados en una sola dosis o dosis dividida, una o más veces durante el dia. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia), discinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia,
constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad en seres humanos. La presente invención también proporciona un método de tratamiento de la depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia) , discinesia tardia, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad en seres humanos, el cual consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente en necesidad del mismo. Los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I ahora serán descritos. Estos procesos forman otro aspecto de la presente invención. Los procesos de preferencia se llevan a cabo a presión atmosférica, a una temperatura en el rango de 0-200°C, de preferencia en el rango de 20-150°C. Los sustituyentes son como se define para la fórmula I anterior a menos que se indique de otra manera.
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales Q es un grupo de la fórmula lia en la cual R5 es H y V es (CH2)n en donde n es 1, 2 ó 3, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula III
en la cual m es 0, 1 ó 2, con un compuesto de la fórmula IV
en la cual Z es un grupo saliente, por ejemplo, toluen-4-sulfoniloxi, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo yoduro de potasio. Los compuestos de la fórmula III pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV.
>=N—CH2 (CH2)m-<^
en la cual D es un grupo protector, por ejemplo bencilideno, con un agente sulfonilante de la fórmula X-S02-T en la cual X es un grupo saliente, por ejemplo, halo o hidroxi en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por la eliminación del grupo procector, por ejemplo por hidrólisis catalizada con ácido. Los compuestos de la fórmula IV en la cual Z es toluen-4-sulfoniloxi pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI.
con cloruro de toluen-4-sulfonilo, opcionalmente en presencia de un base, por ejemplo, piridina. Los compuestos de la fórmula VI en la cual A y B ambos son -O-, U es metileno, y R2, R3 y 4 todos son H, pueden ser preparados por ciclación de un compuesto de la fórmula VII.
en la cual R es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, utilizando una base, por ejemplo carbonato
de potasio. Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados por oxidación de un compuesto de la fórmula VIII.
en la cual R es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con un peroxi ácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxi benzoico. Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser preparados por alquilación de un compuesto de la fórmula IX.
en la cual R es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula X
CH2—CH—CH2Z \ / O
en la cual Z es un grupo saliente, por ejemplo cloro o toluen-4-sulfoniloxi, en un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. Cuando se utiliza una forma
enantioméricamente pura adecuada de un compuesto de la fórmula X, por ejemplo 4-toluensulfonato de (R) -glicidilo, puede prepararse el enantiómero (S) -individual de un compuesto de la fórmula VI . Los compuestos de la fórmula I en los cuales U es metileno y Q es un grupo de la fórmula lia en la cual R5 es H y V es (CH2)n en donde n es 1, 2 ó 3, pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XI.
con un compuesto de la fórmula III, seguido por reducción del intermediario imina con un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula XI pueden ser preparados por oxidación de un compuesto de la fórmula VI en la cual U es metileno, con un agente oxidante adecuado, por ejemplo clorocromato de piridinio. Los compuestos de la fórmula I en la cual Q es un grupo de la fórmula IIb pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XII
en la cual D' es H, con un compuesto de la fórmula IV en la cual Z es un grupo saliente, por ejemplo, toluen-4-sulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo acetoni rilo, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo yoduro de potasio. Los compuestos de la fórmula XII en la cual D' es H pueden ser preparados por desprotección de un compuesto de la fórmula XII en la cual D' es un grupo protector, por ejemplo ter-butoxicarbonilo, por ejemplo por hidrólisis en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoro acético. Los compuestos de la fórmula XII en la cual D' es un grupo protector pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XIII.
en la cual D' es un grupo protector, ter-butoxicarbonilo, con un compuesto de la fórmula X-S02-T en la cual X es un grupo saliente, por ejemplo halo o hidroxi, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado como diclorometano.
Los compuestos de la fórmula I en la cual Q es un grupo de la fórmula lie en la cual V es (CH2)n en donde n es 1, 2 ó 3, pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XIV.
en la cual D' es H, y m es 0, 1 ó 2 , con un compuesto de la fórmula IV en la cual Z es un grupo saliente, por ejemplo, toluen-4-sulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, opcionalr.ente en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo yoduro de potasio. Los compuestos de la fórmula IV en la cual D' es H pueden ser preparados por desprotección de un compuesto de la fórmula IV en la cual D' es un grupo protector, por ejemplo ter-butoxicarbonilo, por ejemplo por hidrólisis en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoro acético. Los compuestos de la fórmula XIV en la cual D' es un grupo protector pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XV
XV
en la cual D' es un grupo protector, ter-butoxicarbonilo, y m es 0, 1 ó 2, con un compuesto de la fórmula X-S02-T en la cual X es un grupo saliente, por ejemplo halo o hidroxi, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado como diclorometano. Los compuestos de la fórmula I en la cual Q es un grupo de la fórmula líe también pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XVI .
con un agente sulfonilante de la fórmula X-S02-T en la cual X es un grupo saliente, por ejemplo halo o hidroxi, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado como diclorometano. Los compuestos de la fórmula XVI en la cual Rß es H pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula XVII
en la cual D es un grupo protector, por ejemplo 5-bromo-2-hidroxibenzilideno, por hidrólisis catalizada por ácido o base. Los compuestos de la fórmula XVII pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XVIII.
XVIII
en la cual D es un grupo protector, por ejemplo 5-bromo-hidroxibencilideno, con un compuesto de la fórmula IV, opcionalmente en presencia de una base como trietilamina. Los compuestos de la fórmula XVIII pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la fórmula XIX.
con un reactivo protector, por ejemplo, 5-bromo-2-hidroxibenzaldehido . Los compuestos de la fórmula I en la cual R5 es un grupo alquilo también pueden ser preparados por alquilación de un compuesto de la fórmula I en la cual R5 es H con, por ejemplo, formaldehido y ácido fórmico, o un aldehido o un agente reductor como cianoborohidruro de sodio. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para
interactuar con los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) han sido demostrados por la siguiente prueba que determina la capacidad de los compuestos para inhibir la unión del ligando tritiado a los receptores de 5-HT in vitro y en particular a los receptores de 5-HTIA. El tejido de hipocampo de los cerebros de ratas Charles River CD macho con un peso entre 150-250 g fueron homogeneizados en buffer tris-HCl 50 mM enfriada en hielo (pH 7.7) causando se midió a 25°C, 1:40 p/v) y centrifugados a 30,000 g a 4°C durante 10 minutos. El paquete fue rehomogeneizado en el mismo buffer, incubado a 37°C durante 10 minutos y centrifugado a 30,000 g a 4°C durante 10 minutos. El paquete final fue resuspendido en buffer tris-HCl 50 mM (pH 7.7) con un contenido de CaCl2 4 mM, ácido L-ascórbico al 0.1% y clorhidrato de pargilina 10 µM
(equivalente a 6.25 mg de peso húmedo de tejido/ml) y se utilizó inmediatamente en el ensayo de unión. Las alicuotas
(400 µl; equivalente a 2.5 mg de peso húmedo del tejido/tubo) de esta suspensión fueron adicionadas a tubos que contenían el ligando (50 µl, 2 nM) y agua destilada (50 µl; unión total) ó 5-HT (50 µl; 10 µM; unión no especifica) o el compuesto de prueba (50 µl; a una sola concentración de 10 o a 10 concentraciones en el rango desde 10 -10~ M) . El ligando fue [3H] 8-hidroxi-2- (dipropilamino) tetralina ([ H]8-OH-DPAT) y la mezcla fue incubada a 25°C durante 30 minutos
antes que la incubación fuera terminada por filtración rápida. Los filtros fueron lavados con buffer tris-HCl enfriado en hielo y secados. Los filtros fueron introducidos en pequeños frascos, adicionado el fluido de centelleo y determinada la reactividad por cuenta de centelleo en liquido. El porcentaje de desplazamiento de la unión especifica del ligando tritiado fue calculado para la única concentración (10~Tí) del compuesto de prueba. La curvas de desplazamiento fueron entonces producidas para estos compuestos que se desplazaron = 50% de la unión especifica del ligando tritiado a 10 M utilizando un rango de concentraciones del compuesto. La concentración que dio 50% de inhibición de la unión especifica (IC50) fue obtenida de la curva. El coeficiente de inhibición Ki fue entonces calculado utilizando la fórmula:
IC50 Ki = 1+ ( [ligando] /KD)
en la cual [ligando] es la concentración del ligando tritiado que se utilizó y KD es la constante de disociación en el equilibrio para el ligando. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para
interactuar con receptores de dopamina ha sido demostrada por la siguiente prueba que determina la capacidad de los compuestos para inhibir la unión del ligando triatiado a los receptores de dopamina in vitro y, en particular, a los receptores de dopamina semejantes a D2. El tejido estriatal de los cerebros de ratas macho Charles River CD macho con un peso entre 140-250 g fueron homogeneizados en buffer tris-HCl 50 mM (pH 7.7 medido a 25°) y fueron centrifugados a 40,000 g durante 10 minutos. El paquete fue resuspendido en buffer de sales tris (buffer tris -HCl 50mM) con un contenido de 120 mM NaCl, 5 mM, KCl, 2 mM CaCl2 y 1 mM MgCl2 con la adición de ácido ascórbico 6 mM; pH 7.7 medido a 25°C) y nuevamente se centrifugó a 40,000 g durante 10 minutos. El paquete final fue almacenado a -80°C. Antes de cada prueba el paquete fue resuspendido en buffer de sales tris (equivalente a 2 mg de peso húmedo de tejido/ml) . Alicuotas (720 µl; equivalentes a 1.44 mg de peso húmedo de tejido/tubo) de esta suspensión fueron entonces adicionadas a tubos que contenían el ligando (40 µl; 1 nM y buffer de sales tris (40 µl; unión total) o espiroperidol (40 µl; 10 nM; unión no especifica) o el compuesto de prueba 40 µl; a una sola concentración de 10" rí o a 6 concentraciones en el rango desde 10"n-10~4M) . El ligando fue tritiado con (S) -sulpiride y la mezcla fue incubada a 4°C durante 40 minutos antes de la incubación fue terminada por filtración rápida.
Los filtros fueron lavados con buffer tris-HCl enfriado en hielo y secados. Los filtros fueron introducidos en pequeños frascos, fue adicionado el fluido para el centelleo y se dejaron durante aproximadamente 20 minutos antes de ser contadas por espectrofotometria de centelleo. El desplazamiento del porcentaje de la unión especifica del ligando tritiado fue calculado para la única concentración (10~ M) del compuesto de prueba. Las curvas de desplazamiento fueron entonces producidas sobre un rango de concentraciones para aquellos compuestos que se desplazaron = 50% de la unión especifica del ligando tritiado a 10~^_ utilizando un rango de concentraciones del compuesto. La concentración que dio 50% de inhibición de la unión especifica (IC50) fue obtenida de la curva. El coeficiente de inhibición Ki fue entonces calculado utilizando la fórmula:
IC50 Ki = l+( [ligando] /KD)
en la cual [ligando] es la concentración del ligando tritiado utilizado y KD es la constante de disociación en el equilibrio para el ligando. Los valores Ki obtenidos en las pruebas anteriores para la unión a 5-HT?A y semejante a D2 para cada uno de los
productos finales de los ejemplos se dan a continuación en la Tabla 1 siguiente. TABLA 1
TABLA 1 (continuación)
Las cifras por ciento en la Tabla 1 son para poriento de desplazamiento a 10~ l. Los compuestos ventajosos de la presente invención tienen una Ki menor que 100 nM para 5-HT?A o una afinidad de unión para 5-HT1A mayor que 90% a 10~ M y una Ki menor que
100 nM para receptores semejantes a D2 o una afinidad de unión para receptores semejantes a D2 mayor que 90% a 10"^.. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan a manera de ejemplo solamente. Los productos finales de los ejemplos fueron caracterizados por uno o más de los siguientes procedimientos: cromatografía gas-liquido, cromatografía liquida de alta resolución; análisis elemental, espectroscropia de resonancia magnética nuclear y espectroscropia de infrarrojo.
Ejemplo 1 Piridina (1.85 ml) fue adicionada a una solución en agitación de 4- (aminometil) -1- (ter-butoxicarbonil) piperidina (4.46 g) y cloruro de piridin-2-sulfonilo (3.7 g) en diclorometano (110 ml) a -10°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue entonces calentada a la temperatura ambiente durante 16 horas y vaciada en agua (300 ml) . La capa orgánica fue separada y además lavada con ácido clorhídrico (1M, 2 x 200 ml) , solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera (200 ml) . Después
del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la solución fue evaporada a sequedad para producir N-{[l-(ter-butoxicarbonil) -4-piperidil]metil }piridin-2-sulfonamida; (3.5 g) como un aceite. Se adicionó ácido trifluoroacético (12.5 ml) a una solución del producto de la reacción anterior (2.0 g) en diclorometano (12.5 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida para producir trifluoro acetato de N-(4-piperidilmetil) piridin-2-sulfonamida; crudo. Una mezcla en agitación de este material, 4-toluensulfonato de (R) -7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo (1.77 g) , preparado como se describe en WO97/03071), carbonato de potasio (7.6 g) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (150 ml) fue calentada a reflujo, bajo nitrógeno, durante 60 horas. La reacción fue enfriada, filtrada y concentrada a presión reducida para producir un aceite viscoso de color café (5.8 g) que fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo puro. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y el solvente eliminado a presión reducida para producir un aceite incoloro (0.6 g) . Gas cloruro de hidrógeno fue burbujeado a través de una solución del aceite en una mezcla de diclorometano (10 ml) y dietil éter (20 ml), hasta que se obtuvo pH 1. El solvente fue eliminado a presión
reducida y la goma amarilla higroscópica resultante fue inmediatamente secada a 80°C a presión reducida para producir monoclorhidrato de (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}piridin-2-sulfonamida (0.6 hidrato como una espuma sólida de color crema (0.5 g) ; punto de fusión 143°C (desc), [a]D23 -51.6° (c=1.03, weOH) .
Ejemplo 2 Trietilamina (6.3 ml) fue adicionada a una solución turbia de N-benciliden-4-piperidilmetilamina (4.05 g) y cloruro de piridin-2-sulfonilo (4.0 g) en diclorometano (100 ml) y la solución amarilla clara resultante fue agitada durante 14 horas. La eliminación del solvente a presión reducida produjo un sólido amarillo que con la adición de dietil éter (100 ml) se disolvió parcialmente. El sólido blanco insoluble (clorhidrato de trietilamina) fue separado por filtración. La evaporación del filtrado produjo un sólido amarillo floculento que recristalizó a partir de etanol para dar 4- [N- (benciliden) a inometil] -1- (2-piridinsulfonil) piperidina como un sólido cristalino blanco (4.7 g) . Una solución del producto de la reacción anterior (4.5 g) y sulfonato ácido de potasio (8.76 g) en agua (110 ml) fue agitado durante 20 horas. La reacción resultante fue lavada con dietil éter (3 x 100 ml) basificada a pH 14 utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M) y extraída con
dietil éter (4 x 100 ml) . Estas últimas capas etéreas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporadas a sequedad para dar 4- (aminometil) -1- (2-piridinsulfonil) piperidina cruda como un aceite amarillo (2.7 g) . Una mezcla de este material en agitación, 4-toluensulfonato de (R) -7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo, carbonato de potasio (2.73 g) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (125 ml) fue calentada a reflujo, bajo nitrógeno, durante 20 horas. La reacción fue enfriada y agitada a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El carbonato de potasio en exceso fue removido por filtración y el filtrado concentrado a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 19:1 de acetato de etilo y metanol produjo un aceite amarillo (2.1 g) . La trituración con dietil éter (50 ml) produjo 0.8 hidrato de (S) - (-) -4- [N- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) aminometil] -1- (2-piridinsulfonil) piperidina como un sólido blanquizco (1.68 g) ; punto de fusión 71-74°C [a]D22 -40.9° (c=0.33, MeOH).
Ejemplo 3 Trietilamina (2.4 ml) fue adicionada a una solución de color anaranjado de (S) -4- (aminometil) -1-7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (1.67 g) , preparada como se
describe en WO97/03071,) y cloruro de piridin-3-sulfonilo
(2.0 g) en diclorometano (60 ml) bajo nitrógeno, y la solución fue agitada durante 3 horas. La reacción fue concentrada a presión reducida luego purificada por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol para producir un aceite anaranjado (2.0 g) . La trituración con dietil éter caliente produjo 0.8 hidrato de (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }piridin-3-sulfonamida como un sólido de color rosa pálido (1.2 g) ; punto de fusión 127-128°C, [a]D22 -38.5° (c=1.02, MeOH).
Ejemplo 4 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución turbia de (S) -4- (aminometil) -1-7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (0.65 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 3 horas después se dejo en reposo durante 14 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) lavada con agua (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida para producir un aceite anaranjado (0.95 g) . La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 19:1 de diclorometano y metano produjo (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-
piperidil] -metil }-4-nitrobencensulfonamida como un sólido café claro (0.5 g) ; punto de fusión 147-148°C, [a]D22"5 -23.5° (c=1.02, CH2C12) .
Ejemplo 5 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1-7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) y cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (0.65 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno y se agitó durante 3 horas. La reacción se dejó en reposo durante 14 horas, después se diluyo con diclorometano
(100 ml), se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol produjo un aceite amarillo que con la trituración con dietil éter produjo (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-fluorobenzen sulfonamida como un sólido amarillo (0.4 g) ; punto de fusión 127-129°C, [a]D22 -41.3° (c=0.72, MeOH).
Ejemplo 6 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1-7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) y cloruro de 3, 4-dimetoxibencen
sulfonilo (0.65 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 3 horas después se dejo en reposo durante 14 horas antes de la adición de diclorometano (100 ml) . La solución fue entonces lavada con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida para producir un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 40:1 de diclorometano y metanol produjo un aceite incoloro (0.48 g) que cristalizó al reposo. La trituración con dietil éter caliente produjo (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-3, 4-dimetoxibencensulfonamida como un sólido blanco (0.3 g) ; punto de fusión 99-101°C, [a]D23 -41.0° (c=0.52, MeOH).
Ejemplo 7 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1-7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) , y cloruro de 2, 4-difluorobencen sulfonilo (0.62 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 3 horas, después se dejó en reposo durante 14 horas. El diclorometano (100 ml) fue adicionado y la reacción fue lavada con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml) . La mezcla fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida para
producir un aceite de color café. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 40:1 de diclorometano y metanol produjo un aceite amarillo (0.30 g) . La trituración con dietil éter produjo (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } -2, 4-diflurobencensulfonamida como un sólido de color beige (0.14 g) ; punto de fusión 119-121°C, [a]D23 -41.4° (c=0.16, MeOH) .
Ejemplo 8 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionado a una solución turbia de (S) -4- (aminometil) -1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) , y cloruro de 4-acetamidobencen sulfonilo (0.65 g) en diclorometano (62 ml) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 20 horas, diluida con diclorometano (100 ml) y lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla fue concentrada a presión reducida para producir un aceite de anaranjado. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 15:1 de diclorometano y metanol produjo una goma anaranjada. La trituración con dietil éter (20 ml) produjo (S) - (-) -4-acetamido-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil }bencensulfonamida como un sólido de color anaranjado pálido (0.34 g) ; punto de fusión 173-
176°C, [a] D22 -39. 3 ° ( c=0 . 37 , MeOH)
Ej emplo 9 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) , y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0.61 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 20 horas, diluida con diclorometano (100 ml) y lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla fue concentrada a presión reducida para producir un aceite de color naranja. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 20:1 de diclorometano y metanol produjo una goma incolora. La trituración con dietil éter (20 ml) produjo (S)-(-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-4-metoxibencensulfonamida como un sólido blanco (0.20 g) ; punto de fusión 130-131°C, [a]D22-5 -28.9°
(c=0.51, CH2C12)
Ejemplo 10 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) , y cloruro de 2, 6-difluorobencen sulfonilo (0.62 g) en diclorometano (22 ml) bajo nitrógeno, y
fue agitada durante 20 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) , lavada con agua (100 ml) y salmuera
(100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida para producir un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 20:1 de diclorometano y metanol produjo una goma de color naranja. La trituración con éter de petróleo (punto de ebullición 40- 60°C) produjo (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 6-diflurobencensulfonamida como un sólido blanquizco (0.29 g) ; punto de fusión 122-124°C,
[a]D22-5 -22.1° (c=1.0, CH2C12) .
Ejemplo 11 Trietilamina (0.62 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.44 g) , y cloruro de 4-clorobencen sulfonilo (0.62 g) en diclorometano (22 ml) , bajo nitrógeno, y fue agitada durante 20 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) , lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 20:1 de diclorometano y metanol produjo (S)-(-)-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-
clorobencensulfonamida como un sólido blanco (0.30 g) ; punto de fusión 152-154°C, [ ]D22'5 -23.8° (c=0.97, CH2C12) .
Ejemplo 12 Ácido trifluoro acético (10 ml) fue adicionado a una solución de N-{ [1-ter-butoxicarbonil) -4-piperidil}metil}piridin-2-sulfonamida [sic] (1.45 g) en diclorometano (10 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida para producir trifluoro acetato de N-(4-piperidilmetil)pirindin-2-sulfonamida. Una mezcla de este material, 4-toluensulfonato de (R) -7-trifluorometil-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo (1.0 g) , carbonato de potasio (3.6 g) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (130 ml) fue calentada a reflujo, con agitación, bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue enfriada, filtrada y concentrada a presión reducida para producir un aceite viscoso de color café. La purificación fue efectuada por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y el solvente eliminado a presión reducida para producir un aceite amarillo (1.0 g) que contenia algunas impurezas. El aceite fue disuelto en acetato de etilo (100 ml) y la solución fue extraída con ácido clorhídrico diluido (5 M; 3 x 300 ml) . La
fase acuosa fue basificada a pH 14 adicionando una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio (5 M) y el producto fue extraído en acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporados a sequedad para producir un aceite claro que fue triturado con dietil éter (10 ml) para producir (S) - (-) -N-{ [1- ( 7-trifluorometil-1, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}piridin-2-sulfonamida (0.22 g) ; punto de fusión 138-140°C, [a]D21 -44.7° (c=0.438, MeOH).
Ejemplo 13 Una mezcla de 4-toluensulfonato de (R) -7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo (6.5 g, preparado como se describe en WO97/03071), N-benciliden-4-piperidilmetilamina (3.0 g) , carbonato de potasio (4.1 g), y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (200 ml) fue calentada a reflujo, con agitación, bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue enfriada, filtrada y concentrada a presión reducida para producir (S)-N-benciliden-1- [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metilamina (6.3 g) como un aceite viscoso de color anaranjado-café. El producto crudo de la reacción anterior (6.3 g) fue agitado en solución acuosa de sulfato ácido de potasio (0.6 M; 125 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución fue lavada con éter (3 x 200 ml) , basificada
utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M) luego extraída con éter (3 x 200 ml) . Las capas etéreas combinadas fueron lavadas con agua (200 ml) , secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas a sequedad para producir (S)-4-(aminometil) -1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-il-netil) piperidina (4.0 g) como un aceite café. Trietilamina (0.63 ml) fue adicionada a una solución de (S) -4- (aminometil) -1- (7-bromo-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.5 g) , y cloruro de 2,3-diclorbencensulfonilo (0.74 g) en diclorometano (15 ml) y fue agitada bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) , lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol produjo (S)-(-)-N-{ [1- (7-bromo-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-2, 3-diclorobencensulfonamida como un sólido crema (0.8 g) ; punto de fusión 93-95°C, [a]D22 -37.1° (c=0.93, MeOH).
Ejemplo 14 Hexametilentetramina (47.5 g) fue adicionada en porciones a una solución' en agitación de 4-trifluorometilfenol (50 g) en ácido trifluoroacético (680 ml) y la mezcla fue calentada a la temperatura de reflujo durante
24 horas. Después de enfriar, fue adicionada agua (355 ml) seguida por ácido sulfúrico acuoso (50% v/v), 190 ml) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La fase acuosa acida fue extraída con dietil éter (3 x 500 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con ácido clorhídrico (5 M, 3 x 500 ml) después con agua (500 ml) y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna sobre silice eluyendo con una mezcla 4:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40-60°C) y acetato de etilo.' Las fracciones adecuadas fueron combinadas y el solvente eliminado a presión reducida para dar 5-trifluorometil-2-hidroxibenzaldehido (25 g) como un sólido rosa claro. Una mezcla de 4-toluensulfonato de (R) -glicidilo (24 g) , 5-trifluorometil-2-hidroxibenzaldehido (20 g) y carbonato de potasio (16 g) en dimetilformamida (550 ml) fue agitada y calentada a 60°C durante 72 horas. Después de enfriar fue adicionada salmuera (1.5 1) y la mezcla resultante fue extraída con éter (4 x 500 ml) . Los extractos etéreos combinados fueron lavados con salmuera (2 x 500 ml), después con agua (500 ml) y secados sobre sulfato de magnesio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre silice eluyendo con una mezcla 3:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40-60°C) y acetato de etilo para dar (R) -5-trifluorometil-2- (2, 3-
epoxipropoxi)benzaldehido (18.7 g) como un aceite amarillo. Una mezcla del producto de la reacción anterior (18.7 g) y ácido 3-cloroperoxibenzóico (57-86%, 48.7 g) en diclorometano (1L) fue calentada a reflujo durante 24 horas, después se dejo enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso, s&_urado (3 x 700 ml), agua (2 x 700 ml) y salmuera (700 ml) , después secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado para dar formato de (R) -5-trifluorometil-2- (2, 3-epoxipropoxi) fenilo (16.7 g) . Una mezcla del producto de la reacción anterior (16.7 g) , tetrahidrofurano (220 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (175 ml) fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. Agua (500 ml) fue adicionada y la fase orgánica fue eliminada. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo purificado por cromatografía instantánea en columna sobre silice eluyendo con una mezcla 4 : 1 en gradiente a 1:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40-60°C) y acetato de etilo. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y el solvente fue eliminado a presión reducida para dar (S)-7-trifluorometil-l, 4-benzodioxan-2-ilmetanol (12 g) como un aceite amarillo.
Una solución de cloruro de 4-toluensulfonilo (9.6 g) en diclorometano (60 ml) fue adicionada gota a gota a una solución del producto de la reacción anterior (10.7 g) y 4-dimetilamino piridina (6.7 g) en diclorometano (90 ml) entre 0-5°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, después se dejo en reposo durante 18 horas. La solución fue lavada con ácido clorhídrico diluido (5 M, 2 x 300 ml) secada sobre sulfato de magnesio y el solvente fue eliminado a presión reducida para producir 4-toluensulfonato de (R) -7-trifluorometil-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo (15.5 g) , como un sólido blanco. Una mezcla del producto de la reacción anterior (2 g) , N-benciliden-4-piperidilmetilamina (1 g) , carbonato de potasio (1.35 g) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo
(75 ml) fue calentada a reflujo, con agitación, bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue enfriada, filtrada y concentrada a presión reducida para producir (S)- N-benziliden-1- [1- (7-trifluorometil-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metilamina (6.3 g) como un aceite viscoso amarillo. El producto crudo de la reacción anterior fue agitado en solución acuosa de sulfato ácido de potasio (0.6 M; 36 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente, después se dejo en reposo durante 18 horas. La solución fue lavada con éter (2 x
50 ml) basificada utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M) después extraída con éter (3 x 100 ml) . Las capas etéreas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas a sequedad para producir (S) -4- (aminometil) -1- (7-triflurometil-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (0.87 g) como un aceite de color anaranjado. Una mezcla del producto de la reacción anterior (0.87 g) , cloruro de 2, 3-diclorobencensulfonilo (1.29 g) trietilamina (1.1 ml) y diclorometano (40 ml) fue agitada bajo nitrógeno durante 3 horas, después se dejo en reposo durante 18 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con una mezcla 40:1 de diclorometano y metanol para dar (S) - (-) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (7-trifluorometil-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}bencensulfonamida como un sólido crema (0.72 g) , punto de fusión 139-140°C, [a]D22 -36.7° (c=0.18, MeOH).
Ejemplos 15-39
Procedimiento general Trietilamina (0.042 ml, 0.3 mmol), fue adicionada a un frasco pequeño con tapa de rosca, de 2 ml que contenia una solución patrón de (S) -4- (aminometil-1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina en diclorometano (0.1 M; 1
ml, 0.1 mmol) y un cloruro de aril sulfonilo (0.2 mmol). Los frascos de reacción fueron sellados con una tapa roscada luego agitados a temperatura ambiente durante 66 horas. La tapa fue removida y el solvente fue eliminado inicialmente bajo una corriente de nitrógeno, después a presión reducida a 40°C. Los residuos fueron redisueltos en diclorometano (1 ml) y una alicuota (0.020 ml) fue removida y adicionada en digol (2 ml) . La solución de digol fue agitada hasta homogeneidad y la mezcla fue analizada en ensayos biológicos in vitro. Cada uno de los siguientes compuestos fue preparado seleccionando el cloruro de aril sulfonilo adecuado, como una muestra cruda utilizando el procedimiento general detallado antes :
Ejemplo 15 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}
-2, 4-dinitrobencensulfonamida Ejemplo 16 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -2, 5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) bencensulfonamida Ejemplo 17 (S) -2-cloro-N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-trifluorometil bencensulfonamida Ejemplo 18
(S) -N-{ [7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil } -4-yodo-bencensulfonamida Ejemplo 19 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -metoxi-2, 3, 6-trimetil bencensulfonamida Ejemplo 20 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}naftil [2,1-d] [1,2, 3]oxadiazol-5-sulfonamida Ejemplo 21 (S) -N-{ [7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2, 4, 6-trimetil bencensulfonamida Ejemplo 22 (S) -N- { [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } -2, 3, 4, 5, 6-pentametil bencensulfonamida Ejemplo 23 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -5- (dietilamino) naftalen-1-sulfonamida Ejemplo 24 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -4-trifluorometil bencensulfonamida Ejemplo 25 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -3-nitrobencensulfonamida Ejemplo 26 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}
-4-metil-3, 5-dinitro bencensulfonamida Ejemplo 27 (S) -5-cloro-N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-2-metoxi bencensulfonamida Ejemplo 28 (S) -N-{ [7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -3-trifluorometil bencensulfonamida Ejemplo 29 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -4-trifluorometoxi bencensulfonamida Ejemplo 30 (S) -N-{ [7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) - -piperidil] metil} -2-naftalensulfonamida Ejemplo 31 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -1-naftalensulfonamida Ejemplo 32 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -2, 5-dimetoxibencensulfonamida Ejemplo 33 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -4-metilbencensulfonamida Ejemplo 34 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} bencensulfonamida
Ejemplo 35 (S) -N-{ [7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil}
-5-fluoro-2-metil bencensulfonamida Ejemplo 36 (S) -2, 5-dibromo-N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} bencensulfonamida Ejemplo 37 (S) -N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}
-2-nitro-bencensulfonamida Ejemplo 38 (S) -N- { [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}
-2, 3, 4-trifluoro bencensulfonamida Ejemplo 39 (S) -2, 5-dibromo-N-{ [7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-3, 6-difluoro bencensulfonamida
Ejemplos 40-49
Procedimiento general Las soluciones patrón de la amina inicial adecuada de la fórmula XVI en diclorometano (0.1 M, 0.3-0.8 ml, 0.03-0.08 mmol) y trietilamina en diclorometano (50% v/v, 3 equivalentes) fueron adicionados a diferentes pequeños frascos de 2 ml, con tapa de rosca, cada uno conteniendo un cloruro de arilsulfonilo diferente (2 equivalentes) . Este
proceso fue repetido para cada una de las tres aminas diferentes. Los pequeños frascos de reacción fueron sellados después agitados sobre un agitador orbital a temperatura ambiente durante 14 horas. Las capas fueron removidas y el solvente se dejo evaporar a temperatura ambiente, después a presión reducida a 40°C. Los residuos fueron redisueltos en diclorometano para una concentración estándar de 0.1 M después otra vez diluidos a 10 M con digol. La solución de digol fue agitada hasta que fue homogénea y la mezcla que contenia el compuesto activo fue analizada en los ensayos biológicos in vitro. Fueron preparados los siguientes compuestos en un solo lote, como el componente principal en una mezcla (purezas indicadas) . Los ejemplos 40-43 utilizaron (S) -4- (aminometil) -1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -piperidina, preparada como se describe en el ejemplo 1 de WO97/03071, como amina inicial:
Ejemplo 40 ( (S) - (-) -N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -2-fluorobencensulfonamida, HPLC 56% (3.03 min); m/z 455 (MH+) .
Ejemplo 41
( (S) - (-) -2-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}bencensulfonamida, HPLC 73% (3.14 min); m/z 471 (MH+) .
Ejemplo 42 ( (S)-(-)-3-cloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-fluoro bencensulfonamida, HPLC 62% (3.35 min) ; m/z 489 (MH' ) .
Ejemplo 43 ( (S) - (-) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil }bencensulfonamida, HPLC 66% (3.39 min) ; m/z 505 (MH*) .
Los ejemplos 43-47 utilizaron (S) -4- (aminometil) -1- (7-bromo-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina, preparado como en el ejemplo 13 como la amina inicial:
Ejemplo 44 (S) - (-) -4-Acetamido-N-{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}bencenesulfonamida, HPLC 76% (2.74 min) ; m/z 538, 540 (MH+) .
Ejemplo 45 (S)- (-)-N-{ [1- (7-Bromo-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-
piperidil]metil}-2-fluorobencensulfonamida, HPLC 50% (3.04 min); m/z 499, 501 (MH+) .
Ejemplo 46 (S)- (-)-N-{ [1- (7-Bromo-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidyl]metil}-2-cl?robencenesulfonamida, HPLC 83% (3.18 min) ; m/z 515, 517 (MH+) .
Ejemplo 47 (S)- (-)-N-{ [1- (7-Bromo-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-4-piperidil] metil} -2, -difluorobencenesulfonamida, HPLC 88% (3.14 min); mh 517, 519 (MH').
Ejemplo 48 (S) - (-) -3-Cloro-N-{ [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) 4-piperidil]metil}-4-fluorobencenesulfonamida, HPLC 74% (3.39 min) ; m/z 533, 535, (MH+) .
Ejemplo 49 (S) - (-) -2, 3-dicloro-N-{ [1- (6, 7-metilendioxi-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}bencenesulfonamida, HPLC 71% (3.07 min) ; m/z 515 (MH' ) .
El ejemplo 49 utilizó (S) 4- (aminometil) -1- (6, 7-metilendioxi-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina preparado
como se describe más adelante, como la amina inicial. Una mezcla de 4-toluen sulfonato de 4-toluensulfonato de (R) -6, 7-metilendioxi-l, 4-benzodioxan-2-ilmetilo (2.0 g) , N-benciliden-4-piperidilmetilamina (1.11 g) , carbonato de potasio (3.8 g) y yoduro de potasio (100 mg) en acetonitrilo (50 ml) fue calentada a reflujo con agitación, bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue enfriada, filtrada y concentrada a presión reducida para producir (S)-N-benciliden-1- [1- (7-bromo-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metilamina (6.3 g) como una goma. El producto crudo de la reacción anterior (6.3 g) fue agitado en solución acuosa de sulfato ácido de potasio (1 M; 100 ml) durante 14 horas a temperatura ambiente. La solución fue lavada con éter (3 x 200 ml) basificada utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M) después extraída con diclorometano (3 x 100 ml) . Los extractos combinados fueron lavados con agua (200 ml) , secados sobre sulfato de magnesio y evaporados a sequedad para producir (S)-4- (aminometil) -1- (6, 7-metilendioxi-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) piperidina (1.18 g) , [a]D23 -63.4° (c=0.4, MeOH) como un aceite viscoso. Las condiciones analíticas para los ejemplos 40 a 49 son como sigue: condiciones de HPLC -columna peco C18, 3 cm x 3 mm d.i.; acetato de amonio 100% acuoso (1.0 M) , ajustado a pH
4.55 con ácido acético, hasta acetonitrilo 100% gradiente lineal en 5 minutos, 2 ml/min; banda de detección de la longitud de onda 250-320 nm, tiempo de detección 5 minutos. El por ciento de pureza fue determinado por integración de las áreas pico detectables. Condiciones espectrométricas de masas—ionización química a presión atmosférica, rango de detección de masa 150-500 Da.
Ejemplo 50 El uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas se ilustra mediante la siguiente descripción. En esta descripción el término * compuesto activo" define cualquier compuesto de la invención, pero particularmente cualquier compuesto que sea el producto final de uno de los ejemplos anteriores.
a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso del compuesto activo y 250 partes en peso de lactosa se desagregan y mezclan. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada cápsula una dosis unitaria o parte de una dosis unitaria del compuesto activo.
b) Tabletas Las tabletas se preparan a partir de los siguientes ingredientes
Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maiz 2 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3
El compuesto activo, la lactosa y algo del almidón se desagregan, se combinan y la mezcla resultante se granula con una solución de polivinilpirrolidona en etanol. El granulado seco se mezcla con estearato de magnesio y el resto del almidón. La mezcla entonces se comprime en una máquina tableteadora para dar tabletas cada una conteniendo una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo.
Tabletas con recubrimiento entérico Las tabletas se preparan por el método que se describe en (b) anterior. Las tabletas se recubren con una capa entérica en una forma convencional utilizando una solución de ftalato acetato de celulosa al 20% y dietil ftalato al 3% en
etanol: diclorometano (1:1).
d) Supositorios En la preparación de los supositorios, 100 partes en peso del compuesto activo se incorporan en 1300 partes en peso de base para supositorios de triglicéridos y la mezcla se forma en supositorios cada uno conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo.
Claims (9)
1. Los compuestos de la fórmula I incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual A y B son -0-; g es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ri represente un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más halo; un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo; halo; 6,7-metilendioxi opcionalmente sustituido en C por uno o dos grupos alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; o un grupo alquiltio que contiene de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más halo; los sustituyentes representados por Ri siendo iguales o diferentes cuando g es 2, 3 ó 4; R2 es H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4, que son iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; U es una cadena alquileno que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono; Q representa un grupo divalente de la fórmula lie en la cual E y E' ambos son etileno, V es metileno, y R6 es H T representa fenilo, 1- ó 2-naftilo, 5-naft[2,l-d] [1, 2, 3]oxadiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2-, 3- ó 7-benzo [b] furanilo, 2, 3-dihidro-7-benzo [b] furanilo, 2-, 3- ó -7-benzo [b] tiofenilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1,2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-2-ilo, 5-tetrazolilo, 2-, 3- ó 4-quinolinilo, 2- ó 4-quinazolinilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-izotiazolilo ó 2-, 4- ó 5-tiazolilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: a) halo, b) un grupo alquilo que contenga de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo, c) un grupo alcoxi que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo, d) un grupo alquiltio que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo e) hidroxi, f) un grupo aciloxi que contenga de 1 a 3 átomos de carbono, g) hidroximetilo, h) ciano, i) un grupo alcanoilo que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, j) un grupo alcoxi carbonilo que contenga de 2 a 6 átomos de carbono, k) un grupo carbamoilo o grupo carbamoilmetilo cada uno opcionalmente sustituido en N por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono, 1) un grupo sulfamoilo o sulfamoilmetilo cada uno opcionalmente sustituido en N por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono, m) un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo cada uno conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono, n) 1-pirrolidinilo ó 1-piperidinilo, o) nitro o p) acetamido.
2. Los compuestos de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1, en la cual A es -0-, B es -0-, g es 1, Ri es de preferencia halo o un grupo alquilo que contenga de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halo, R2 es H, R3 y R4 ambos son H, U es metileno, Q es un grupo de la fórmula líe en la cual E y E' ambos son etileno, V es metileno, R6 es H y T es 1-naftilo, 2-naftilo, 5-naft [2, 1-d] [1,2, 3]oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, fenilo, 4-metilfenilo, 2, , 6-trimetilfenilo, 2,3,4,5,6-pentametilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6- difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 3, 4-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-dibromofenilo, 4-yodofenilo, 2, 5-dibromo-3, 6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2, 5-bis (2,2, 2-trifluoroetoxi) fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-acetamidofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, 4-metil-3, 5-dinitrofenilo, 5- (dietilamino) -1-naftilo, 2, 3-diclorofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo.
3. Los compuestos de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación I, seleccionados de: N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} piridin-2-sulfonamida; N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} piridin-3-sulfonamida; N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-4-nitrobencen-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-fluorobencensulfonamida; N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 4-difluorobencen-sulfonamida; 4-acetamido-N-{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-4-metoxibencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 6-difluorobencen-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-clorobencensulfonamida; N{ [1- (7-trifluorometil-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-piridin-2-sulfonamida N{ [1- (7-bromo-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} 2, 3-diclorobencensulfonamida 2, 3-dicloro-N{ [1- (7-trifluorometil-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida N{ [1- ( 7-cloro-1, -benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }- 2, 4-dinitrobencensulfonamida N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) bencensulfonamida 2-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } -4-trifluorometilbencensulfonamida N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 4-dinitrobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil }-2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) bencensulfonamida; 2-cloro- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] etil} -4-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-yodobencensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }- 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-naft [2, 1-d] [1,2, 3] oxadiazol-5-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2,4.6-trimetil-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ]metil }- 2,3,4,5, 6-pentametilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil }- 5- (dietilamino) naftalen-1-sulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } - 4-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3-nitrobencensulfonamida; N{ [1- ( 7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ]metil} -4-metil3, 5-dinitrobencensulfonamida; 5-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil } -2-metoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 3-trifluorometilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-trifluorometoxi-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2-naftalensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil }-1 -naftalensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-i, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 5-dimetoxibencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 4-metilbencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil } - 5-fluoro-2-metil-bencensulfonamida; 2, 5-dibromo-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }• 2-nitrobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 3, 4-trifluorobencensulfonamida; 2, 5-dibromo- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-3, 6-difluorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2-fluorobencensulfonamida; 2-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil }-bencensulfonamida; 3-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-fluorobencensulfonamida; 2, 3-dicloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida; 4-acetamido-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil} -bencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil ] metil } - 2-fluorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}-2-clorobencensulfonamida; N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil]metil}- 2, 4-difluorobencensulfonamida; 3-cloro-N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -4-fluorobencensulfonamida; 2,3-dicloro- N{ [1- (7-cloro-l, 4-benzodioxan-2-ilmetil) -4-piperidil] metil} -bencensulfonamida; Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la forma de enantiómeros individuales, racematos o mezclas de enantiómeros.
4. Los compuestos de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, psicosis, discinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo—compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad en seres humanos, el cual consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1, a un paciente en necesidad del mismo.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad, psicosis, discinesia tardia, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo—compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglice ia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad.
6. Un método para el tratamiento de depresión, ansiedad, psicosis, discinesia tardia, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adicción a las drogas, abuso de drogas, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo—compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos en la alimentación y anorexia, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema neuroendócrino, estrés y espasticidad en seres humanos, el cual consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1, a un paciente en necesidad del mismo.
7. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en la cual Q es un grupo de la fórmula lie, que comprende la preacción de un compuesto de la fórmula XIV en la cual D' es H y m es 0, 1 ó 2, con un compuesto de la fórmula IV en la cual Z es un grupo saliente, opcionalmente en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado y opcionalmente en presencia de un catalizador.
8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1,' junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula I, como se menciona en la reivindicación 1 para uso como un medicamento.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| GB9627006.1 | 1996-12-27 |
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