MX2007001275A - Nuevos usos de derivados de imidazotriazinona 2-fenil sustituidos. - Google Patents
Nuevos usos de derivados de imidazotriazinona 2-fenil sustituidos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de inhibidores de PDE 5 en general y en particular de derivados de imidazotriazinona 2-fenil sustituidos conocidos para la fabricación de fármacos para el tratamiento de cuadros clínicos que se pueden tratar mediante el aumento de los niveles de GMPc en determinados tejidos, como por ejemplo del infarto agudo de miocardio y de lesiones por reperfusión, de diferentes cuadros clínicos del sistema reproductor y tracto genitourinario femenino y masculino, de enfermedades gastrointestinales, de lesiones asociadas a diabetes y de fallo renal.
Description
NUEVOS USOS DE DERIVADOS DE I IDAZO RIAZINONA 2-FENIL SUSTITUIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de inhibidores de
PDE 5 en general y en particular de derivados de imidazotriazinona 2-fenil sustituidos conocidos para la fabricación de fármacos para el tratamiento de cuadros clínicos que se pueden tratar mediante el aumento de los niveles de GMPc en determinados tejidos, como por ejemplo del infarto agudo de miocardio y de lesiones por reperfusión, de diferentes cuadros clínicos del sistema reproductor y tracto genitourinario femenino y masculino, de enfermedades gastrointestinales, de lesiones asociadas a diabetes y de fallo renal. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El nucleótido cíclico GMPc (monofosfato de guanosina cíclico) pertenece a los mensajeros intracelulares más importantes y es metabolizado por determinadas fosfodiesterasas (PDE) , en especial por la isozima PDE 5 [Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)] . La PDE 5 aparece sobre todo en tejido muscular liso vascular, menos en los ríñones, el pulmón y en las plaquetas . A causa de su efecto vasorrelajante, los inhibidores de PDE 5 se proponen para el tratamiento de angina e hipertensión, pero fundamentalmente
REF:179469
para el tratamiento de la disfunción eréctil. En el documento WO 99/24433 se describen imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas, su efecto inhibidor de GMPc-PDE, así como su uso para el tratamiento de enfermedades vasculares, en especial para el tratamiento de la disfunción eréctil. En los documentos WO 02/089808 y WO 03/011262 se dan a conocer usos de imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas. Actualmente se han descrito en la bibliografía 11 fosfodiesterasas con diferente especificidad frente a los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc [véase Fawcett y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072-3077 (2000)]. Las PDE 1, 2, 5, 6, 9, 10 y 11 son fosfodiesterasas que metabolizan el 3 ',5'-monofosfato cíclico de guanosina (GMPc-PDE) . Las imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas mencionadas que se usan según la invención son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 5. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en diferentes células, tejidos y órganos, así como la localización subcelular diferenciada de estas enzimas posibilita junto con inhibidores selectivos un aumento selectivo de la concentración de GMPc en células, tejidos y órganos específicos y permiten con ello el direccionamiento hacia diferentes procesos regulados por GMPc, de forma que los inhibidores de PDE 5 se pueden aplicar terapéuticamente en una serie de cuadros clínicos que se pueden influir mediante el aumento del nivel del GMPc .
A este respecto se prefieren aquellos inhibidores de PDE 5 que en la prueba que se detalla a continuación inhiben la PDE 5 con un valor CI5o menor de ?µ?, preferiblemente menor de 0, ?µ?. Los inhibidores de PDE 5 que se usan según la invención preferiblemente también son selectivos frente a PDE de AMPc, en especial frente a PDE 4. Se prefiere especialmente una inhibición al menos 10 veces más intensa de PDE 5. En los siguientes documentos por ejemplo se describen compuestos con efecto inhibidor sobre PDE de GMPc : EP--A- 0201188, EP-•A- 0214708, EP-A- 0293063, EP--A- 0319050, EP--A- 0347027, EP-•A- 0347146, EP-A- 0349239, EP--A- 0351058, EP--A- 0352960, EP--A- 0371731, EP-A- 0395328, EP--A- 0400799, EP--A- 0428268, EP--A- 0442204, EP-A- 0463756, EP--A- 0526004, EP--A- 0579496, EP--A- 0607439, EP-A- 0640599, EP--A- 0669324, EP--A- 0686625, EP-A-0722936, US 4060615, US5294612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, JP-A-05222000 (CAPLUS 1994, 191719) . En los siguientes documentos por ejemplo se describen compuestos con efecto inhibidor sobre las PDE específicas de GMPc (corresponde a PDE 5): EP-A-0636626 , EP-A-0668280 , EP-A-0722937, EP-A-0722943, EP-A-0722944 , EP-A-0758653 , EP-A-0995750, EP-A-0995751, EP-A-1092719 , WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608, WO 01/18004,
WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257-1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153-162 (2001) . Se hace expresamente referencia a las revelaciones de estos documentos, en especial a los compuestos dados a conocer en ellos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de formula general (I) :
en la que R1 representa metilo o etilo, R2 representa etilo o propilo, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan una cadena de alquilo lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, que está sustituida dado el caso hasta dos veces de forma igual o diferente con hidroxi o metoxi, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un resto de fórmula
en la que
R6 significa hidrógeno, formilo, acilo o alcoxicarbonilo con respectivamente hasta 3 átomos de carbono, o significa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una a dos veces de forma igual o diferente con hidroxi, carboxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada o alcoxicarbonilo con respectivamente hasta 3 átomos de carbono o con grupos de las fórmulas -(CO)f-NR7R8 o -P (0) (OR9) (OR10) , en las que f significa un número 0 ó 1, R7 y R8 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o metilo, R9 y R10 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo, o R6 significa ciclopentilo, y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos una o dos veces, de forma igual o diferente, dado el caso también de forma geminal con hidroxi, formilo, carboxilo, acilo o alcoxicarbonilo respectivamente con hasta 3 átomos de carbono o grupos de las fórmulas -P (O) (OR11) (OR12) o -(CO)i-NR13R1 , en las que R11 y R12 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo,
i significa un número 0 ó 1, y R14 y R14 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o metilo, y/o y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, que dado el caso está sustituido una o dos veces, de forma igual o diferente con hidroxi, carboxilo o con un resto de fórmula -P(0) (OR15) (OR16) , en la que R15 y R16 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo y/o y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos con un piperidinilo o pirrolidinilo unido en N, y R5 representa etoxi o propoxi, así como de sus sales y solvatos y de los solvatos de las sales , para el tratamiento de isquemia cardiaca, para alcanzar o mejorar un efecto de "precondicionamiento" , para el tratamiento de un infarto agudo de miocardio y de lesiones por reperfusión, especialmente tras un infarto de miocardio, para el tratamiento de la infertilidad masculina, del síndrome de Raynaud, de claudicación intermitente (claudicatio intermittens ) , de la enfermedad de La Peyronie, para el tratamiento de enfermedades fibróticas, de la
arteriosclerosis , para la mejora de la movilidad espermática, para el tratamiento de la depresión, leucemia (por ejemplo de la leucemia linfoc tica crónica) , para el tratamiento del priapismo, para el tratamiento de la adhesión y agregación plaquetarias en casos de isquemia renal, para favorecer y promover la regeneración hepática tras resección quirúrgica del hígado o en caso de cáncer de hígado, para la inhibición de la contracción de la musculatura esofágica (por ejemplo en caso de esófago de cascanueces o espasmos esofágicos) , para el tratamiento de la acalasia, contracciones uterinas adelantadas, infertilidad femenina y dismenorrea, para el tratamiento de enfermedades hepáticas como por ejemplo cirrosis hepática, hipertonía portal, para el tratamiento del lupus, de lupus eritematoso hipertenso sistémico, esclerodermia, para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, enfermedades autoinmunes, osteoporosis , caquexia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades intestinales inflamatorias como por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, gangrena diabética, artropatía diabética, esclerosis glomerular diabética, dermatopatía diabética, cataratas diabéticas, hiperlipidemia y dislipidemia, para promover el crecimiento y mejorar la supervivencia de ovocitos, cigotos, embriones o fetos, para el aumento de peso de prematuros, para aumentar la producción de leche en mamíferos, especialmente en seres humanos, para el
tratamiento de las migrañas, incontinencia, fallo renal agudo y crónico, de la enfermedad glomerular, de nefritis, enfermedades túbulo-intersticiales , glomerulopatía, alopecia, pancreatitis, amnesia, trastornos de la consciencia, autismo, trastornos del habla, síndrome de Lennox y epilepsia. Los compuestos usados según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros , diastereomeros). La invención comprende por ello el uso de los enantiómeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereomeros se pueden aislar los componentes isoméricos individuales de forma conocida. Siempre que los compuestos usados según la invención puedan estar presentes en formas tautoméricas , la presente invención comprende todas las formas tautoméricas. Como sales , en el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los compuestos usados según la invención. También están comprendidas las sales que no son adecuadas en sí para aplicaciones farmacéuticas, pero no obstante se pueden usar por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos usados según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos usados según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílieos y ácidos sulfónicos,
por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosul fónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos usados según la invención comprenden también sales de bases habituales, como por ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetañolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina . Como solvatos , en el marco de la invención se denominan aquellas formas de los compuestos usados según la invención, que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con las moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en la que la coordinación se lleva a cabo con agua. Como solvatos, en el marco de la
invención se prefieren los hidratos . Los hidratos se pueden preparar por ejemplo cristalizando el compuesto respectivo en agua o un disolvente que contiene agua. Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos usados según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactios, pero que durante su tiempo de permanencia en el cuerpo se transforman en los compuestos usados según la invención (por ejemplo metabólica o hidrolíticamente) . En el marco de la presente invención, los sustituyentes , a no ser que se indique lo contrario, tienen el siguiente significado : Un resto acilo con 1 a 3 átomos de carbono representa en el marco de la invención por ejemplo formilo, acetilo o propionilo . Un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono representa en el marco de la invención por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi. Un resto alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono representa en el marco de la invención por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o propoxicarbonilo . Un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 ó 1 a 3 átomos de carbono representa en el marco de la invención por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
tere-butilo o n-pentilo. Se prefieren restos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 3 átomos de carbono. Una forma de realización adicional de la invención se refiere al uso según la invención de compuestos de fórmula general (I) , en la que los restos R5 y -S02NR3R4 están en posición para uno respecto a otro en el anillo de fenilo y R1, R2, R3, R4, y R5, respectivamente, tienen el significado citado anteriormente . Una forma de realización adicional de la invención se refiere al uso según la invención de compuestos de fórmula general (la)
en la que R1, R2 , R3, R4, y R5, respectivamente, tienen el significado citado anteriormente, asi como de sus sales y solvatos y de los solvatos de las sales . Se prefiere el uso según la invención de los siguientes compuestos : 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) -fenil] -5, 7- dimetil-3íí-imidazo [5 , 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona;
2- [2-etoxi-5- (4-hidroxietilpiperazin-l-sulfonil) -fenil] -5 , 7-dimetil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil ) -fenil] -5, 7-dimetil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-hidroximetilpiperidin-l-sulfonil) -fenil] - 5, 7-dimetil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (3-hidroxipirrolidin-l-sulfonil) -fenil] -5, 7-dimetil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 4-etoxi-N-etil-N- (2-hidroxietil) -3- (5, 7-dimetil-4-oxo-3, 4-dihidro-imidazo[5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-2-il ) bencenosulfonamida; N,N-dietil-4-etoxi-3- (5, 7-dimetil-4-oxo-3 , 4-di idro-imidazo[5, 1-f ] [1,2,4] -triazin-2-il ) encenosulfonamida; 2- [2-etoxi-5- (4- (2-pirimidinil ) -piperazin-l-sulfonil ) -fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[5,l-f] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (morfolin-4-sulfonil ) -fenil] -5, 7-dimetil-3.F-'-imidazo[5, 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (1 , 4-dioxa-6-azaespiro [4.4] nonan-6-sulfonil) -fenil] -5, 7-dimetil-3H-imidazo [ 5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; ?,?-bis- (2-metoxietil) -4-etoxi-3- ( 5 , 7-dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] - triazin-2-il ) bencenosulfonamida;
N- (3-isoxazolil) -4-etoxi-3- (5, 7-dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidro-imidazo [ 5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-2-il ) bencenosulfonamida; 2- [2-etoxi-5- (2- terc-butoxicarbonilaminometilmorfolin-4-
sulfonil) -fenil] -5, 7-dimetil-3fí-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-fenilpiperazin-l-sulfonil ) -fenil] -5, 7-dimetil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (3-hidroxi-3-metoximetilpirrolidin-l-sulfonil ) -fenil] -5 , 7-dimetil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; Lactato de 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -5-metil-7-propil -3H-imidazo [5 , 1-f ] [1 , 2 , 4] -triazin-4 ona; Clorhidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil -3H-imidazo[5, 1-f ] [1,2,4] triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil 7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; Clorhidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1 , 2 , 4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- ( 4-metil-l-amino-piperazin-l-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- ( 4-hidroxietil-l-amino-piperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1,2,4]-
triazin-4-ona; , N-bishidroxietilaminoetil-4-etoxi-3- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-2-il ) bencenosulfonamida; 2- [2-etoxi-5- (4-dimetoxifosforilmetil-piperazin-1-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-dietoxifosforilmetil-piperidin-1-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] -triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4- ( 2-hidroxietil ) -piperazin-l-sulfonil] -fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-4-ona ; Clorhidrato de 2- {2-etoxi-5- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-sulfonil] -fenil }-5-metil-7-propil-3H-imidazo[ 5, 1-f ] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4- ( 3-hidroxipropil ) -piperazin-l-sulfonil] -fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] -triazin-4-ona; N-alil-4-etoxi-N- (2-hidroxietil) -3- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) bencenosulfonamida; N-etil-4-etoxi-N- (2-hidroxietil) -3- ( 5-metil-4-oxo-7-
propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il) bencenosulfonamida; N,N-dietil-4-etoxi-3- (5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro imidazo[5, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-2-il ) bencenosulfonamida; Amida del ácido N- (2-metoxietil) -3- ( 5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-2-il) -4-etoxi-bencenosulfónico ; Amida del ácido N- (2-N,N-dimetiletil) -3- (5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f ] [1,2 , 4] -triazin-2-il) -4-etoxi-bencenosulfónico; Amida del ácido N- [ 3 - ( 1-morfolino] ropil ] -3 - ( 5-metil-4 oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [ 5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-etoxi-bencenosulfónico; Amida del ácido N-{3- [1- (4-metil)piperazino] -propil}-3 (5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4]-triazin-2-il) -4-etoxi-bencenosulfónico; 2- {2-etoxi-5- [4- (2-metoxietil) -piperazin-l-sulfonil ] -fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona; 2-{2-etoxi-5- [4- ( 2-N, -dimetil-etil ) -piperazin-1-sulfonil] -fenil}-5-metil-7-propil-3fí-imidazo[5, 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4- (3-N,N-dimetil-propil) -piperazin-1-sulfonil] -fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona;
2- [2-etoxi-5- (4-dioxolano-piperidin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (4- ( 5-metil-4-furoxancarbonil ) -piperazin-1-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4-acetil-piperazin-l-sulfonil] -fenil} -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4-formil-piperazin-l-sulfonil ] -fenil} -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2, 4 ] -triazin-4-ona; 2- [2-etoxi-5- (3-butilsidnonimin) -1-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] -triazin-4-ona; 5-metil-2- [5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -2-propoxi-fenil] -7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-4-ona; Clorhidrato de 5-metil-2- [5- (4-metil-piperazin-l sulfonil) -2-propoxi-fenil] -7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona; 2- [5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil) -2-propoxi-fenil ] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [5- (4-hidroximetilpiperidin-l-sulfonil) -2-propoxi-fenil] -5-metil-7-propil-3íí-imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] -triazin-4-ona; 2- {5- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-sulfonil ] -2-propoxi-fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2 , 4 ] -triazin-4-ona; Amida del ácido N- (1, l-dioxotetrahidro-lA6-tiofen-3-il)
3- (5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4]-triazin-2-il ) -4-propoxi-bencenosul fónico; Amida del ácido N- (2-dimetilaminoetil ) -N-metil-3- ( 5 metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4]-triazin-2-il) -4-propoxi-bencenosulfónico; Amida del ácido 3- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro imidazo [5, 1-f ] [1,2 , 4 ] -triazin-2-il ) -N- (3-morfolin-4-il-propil ) -4-propoxi-bencenosulfónico ; Amida del ácido ?,?-bis- (2-hidroxietil) -3- ( 5-metil-4-oxo 7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f ] [1 , 2 , 4] -triazin-2-il) -4-propoxi-bencenosul fónico; Amida del ácido N- (3-hidroxibencil ) -3- ( 5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] - triazin-2-il ) -4-propoxi-bencenosul fónico; Amida del ácido N-etil-N- ( 2-hidroxietil ) -3- ( 5-metil-4 oxo-7 -propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) - 4-propoxi -bencenosul fónico ; Amida del ácido N- (3-hidroxipropil) -3- (5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-2-il) -4-propoxi-bencenosul fónico; 2- [5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil) -2 -propoxi-fenil] -5-metil-7-propil-3H- imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; Amida del ácido 3- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro imidazo[5, 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-propoxi-N-piridin-4-il-bencenosul fónico;
Amida del ácido N,N-dietil-3- (5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4 dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-propoxi-bencenosul fónico ; Ácido 1- [3- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro imidazo [ 5 , 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-2-il) -4-propoxi-bencenosulfonil] -piperidin-4-carboxílico; 5-metil-2- [5- (morfolin-4-sulfonil ) -2-propoxi-fenil ] -7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] - triazin-4-ona; Amida del ácido N- (2-hidroxietil ) -N-metil-3- ( 5-metil-4 oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-propoxi-bencenosulfónico ; Amida del ácido N- (2-hidroxietil) -3- (5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2, 4 ] - triazin-2-il ) -4-propoxi-N-propil -bencenosul fónico; Amida del ácido N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil ) -etil] -N-metil- 3- (5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4]-triazin-2-il ) -4-propoxi-bencenosul fónico; Amida del ácido N-alil-N- (2-hidroxietil) -3- (5-metil-4 oxo-7 -propil-3 , 4-dihidro-imidazo [ 5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4 -propoxibencenosul fónico; Amida del ácido N-alil-N-ciclopentil-3- (5-metil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-propoxibencenosulfónice- Amida del ácido N-alil-N-etil-3- (5-metil-4-oxo-7-propil 3, 4-dihidro-imidazo [5, 1-f ] [1, 2 , 4] - triazin-2-il ) -4-
propoxibencenosul fónico; 2- [2-etoxi-4-metoxi-5- ( 4-metilpiperazin-l-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3Jí-imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-sulfonil ] -4-metoxi-fenil}-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1,2,4]-triazin-4-ona; Amida del ácido 4-etoxi-N-etil-N- (2-hidroxietil) -2 metoxi-5- ( 5-metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-2-il)bencenosulfónico; Amida del ácido 4-etoxi-N- (4-etoxifenil ) -2-metoxi-5- (5 metil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4]-triazin-2-il) bencenosulfónico ; Amida del ácido 4-etoxi-N-etil-N- (2-hidroxietil) -3- (5 etil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin 2-il ) encenosulfónico; Amida del ácido N- (2-metoxietil) -3- (5-etil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il) -4-etoxibencenosul fónico ; Amida del ácido N, N-bis- (2-metoxietil ) -3- ( 5-etil-4-oxo-7 propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-etoxibencenosul fónico; 2- [5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil) -2-etoxifenil] -5-etil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- [5- (4-hidroximetilpiperidin-l-sulfonil) -2-etoxi-fenil]
5-etil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f] [1,2,4] -triazin-4-ona; 2- {2-etoxi-5- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-sulfonil ] -fenil } -5-etil-7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f ] [1,2,4] -triazin-4-ona;
2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-etil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona ; Clorhidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-etil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1,2,4]-triazin-4-ona; Amida del ácido 3- ( 5-etil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo[5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-2-il ) -N- (3-morfolin-4-il-propil ) -4-etoxibencenosulfónico; Amida del ácido N- (2-hidroxietil) -3- ( 5-etil-4-oxo-7-propil-3 , 4-dihidro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] -triazin-2-il ) -4-etoxi-N-propil-bencenosulfónico; Clorhidrato-trihidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-etil-piperazin- 1-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4]-triazin-4-ona; Diclorhidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-etil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3Jí-imidazo[5, 1-f ] [1,2,4]-triazin-4-ona; En la tabla A se exponen compuestos usados con especial preferencia :
21
??
??
Los compuestos usados según la invención de fórmulas (I) y (la) y de la tabla A así como su preparación están descritos en el documento WO 99/24433. Se hace referencia expresa al contenido dado a conocer del documento WO 99/24433. Una forma de realización adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmulas generales (I) y (la) para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de la isquemia cardiaca, para alcanzar o mejorar un efecto de "precondicionamiento" , para el tratamiento de un infarto agudo de miocardio y de lesiones por reperfusión, especialmente tras un infarto de miocardio, para el tratamiento de la infertilidad masculina, del síndrome de Raynaud, de claudicación intermitente (claudicatio intermittens) , de la enfermedad de La Peyronie, para el tratamiento de enfermedades fibróticas, de la arteriosclerosis , para la mejora de la movilidad espermática, para el tratamiento de la depresión, leucemia (por ejemplo de la leucemia linfocítica crónica) , para el tratamiento del priapismo, para el tratamiento de la adhesión y agregación plaquetarias en casos de isquemia renal, para favorecer y promover la regeneración hepática tras resección quirúrgica del hígado o en caso de cáncer de hígado, para la inhibición de la contracción de la musculatura esofágica (por ejemplo en caso de esófago de cascanueces o espasmos esofágicos) , para el tratamiento de la acalasia, contracciones uterinas adelantadas, infertilidad femenina y
dismenorrea, para el tratamiento de enfermedades hepáticas como por ejemplo cirrosis hepática, hipertonía portal, para el tratamiento del lupus, de lupus eritematoso hipertenso sistémico, esclerodermia, para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, enfermedades autoinmunes, osteoporosis , caquexia, síndrome del ovario poliquístico , enfermedades intestinales inflamatorias como por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, gangrena diabética, artropatía diabética, esclerosis glomerular diabética, dermatopatía diabética, cataratas diabéticas, hiperlipidemia y dislipidemia, para promover el crecimiento y mejorar la supervivencia de ovocitos, cigotos, embriones o fetos, para el aumento de peso de prematuros, para aumentar la producción de leche en mamíferos, especialmente en seres humanos, para el tratamiento de las migrañas, incontinencia, fallo renal agudo y crónico, de la enfermedad glomerular, de nefritis, enfermedades túbulo-intersticiales , glomerulopatía, alopecia, pancreatitis, amnesia, trastornos de la consciencia, autismo, trastornos del habla, síndrome de Lennox y epilepsia. Los compuestos usados según la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin se pueden administrar de forma adecuada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, los compuestos usados según la invención se pueden suministrar en formas de administración apropiadas . Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de la técnica, que liberan los compuestos usados según la invención de forma rápida y/o modificada, que contienen los compuestos usados según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto usado según la invención) , comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal, o películas/obleas , películas/liofilizados , cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración por vía parenteral se puede producir evitando una etapa de resorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial , intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o intercalando una resorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal ) . Para la administración parenteral como formas de administración son adecuadas entre otras preparaciones para inyección e infusión en forma de
soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles . Para otras vías de administración son adecuados por ejemplo formas farmacéuticas de inhalación (entre otras inhaladores de polvos, nebulizadores ) , gotas, soluciones o pulverizadores nasales, comprimidos que se aplican por vía lingual, sublingual o bucal, películas /obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas que se deben agitar) , suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches) , leche, pastas, espumas, polvos para extender sobre la piel, implantes o endoprótesis vasculares . Se prefiere la administración por vía oral o parenteral, en especial la administración por vía oral e intravenosa. La toma por vía intravenosa se prefiere especialmente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de las lesiones por reperfusión, la toma por vía intravenosa puede llevarse a cabo en este contexto también por administración lenta. Los compuestos usados según la invención se pueden transformar en las formas de administración especificadas. Esto se puede realizar de forma en sí conocida mediante mezcla con coadyuvantes inertes, no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se cuentan entre otros vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa,
manitol) , disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos) , emulgentes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, poli(oleato de oxisorbitán) , aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina) , estabilizantes (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/u olor. Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos usados según la invención, normalmente junto con uno o más coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines anteriormente mencionados . En general ha resultado ser ventajoso en caso de administración por vía parenteral suministrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces. En el caso de la administración por vía oral, la dosificación asciende a de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente a de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg y con muy especial preferencia a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal . A pesar de ello, dado el caso puede ser necesario desviarse de las dosis mencionadas, concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento
individual frente al principio activo, tipo de la preparación y momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración. De esta forma, en algunos casos puede ser suficiente con una dosis menor a la cantidad mínima anteriormente mencionada, mientras que en otros casos se debe superar el límite superior anteriormente mencionado. En caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable repartirla en varias tomas individuales a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de realización aclaran la invención. La invención no se limita a los ejemplos. El ejemplo de realización 1 es 2- [2-etoxi-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil ) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5,1-f ] [1, 2 , ] -triazin-4-ona; este compuesto se prepara según el ejemplo 16 en el documento WO 99/24433. El ejemplo de realización 2 es clorhidrato-trihidrato de 2- [2-etoxi-5- (4-etil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, 1-f ] [1, 2 , 4] -triazin-4-ona; este compuesto se prepara según el ejemplo 36 del documento WO 99/24433. El efecto inhibidor de PDE o PDE 5 de los compuestos usados según la invención se puede determinar como sigue: Prueba de inhibición de PDE 5 Para comprobar el efecto inhibidor se usa el "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" de la empresa Amersham Life Science. La prueba se realiza según el protocolo
de proporcionado por el fabricante. Se usa PDE 5 recombinante humana, que se expresó en un sistema de baculovirus. Se mide la concentración de sustancia a la que la velocidad de reacción está disminuida un 50%. Los ejemplos de realización 1 y 2 muestran en esta prueba valores de CI5o de 0,6 o 0,7 nM. Pruebas de inhibición de PDE Se expresaron PDElC recombinantes (GenBank/EMBL Accession Number: M_005020, Loughney y col, J". Biol . Chem. 1996, 271, 796-806), PDE2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman y col., Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki y col., Genomics 1996, 3_6, 476-485), PDE4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte y col., Gene 1993, 129, 239-247), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney y col., Gene, 1998, 216, 139-147), PDE7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetmán y col., Proc . Nati. Acad. Sci. U.S. A. 2000, 97^ 472-476), PDE8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher y col., Biochem. Biophys. Res. Co mun. 1998, 246, 570-577), PDE9A (Fisher y col., J. Biol. Chem. 1998, 273 (25), 15559-15564), PDE10A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_06661, Fujishige y col., J. Biol. Chem. 199, 274, 18438-45), PDEllA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett y col., Proc. Nati. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707) con ayuda del sistema de expresión de baculovirus
pFASTBAC (GibcoBRL) en células Sf9. Para determinar su efecto in vitro sobre la PDE9A, las sustancias de prueba se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen en serie. Típicamente se preparan series se dilución de 200 µ? a 1,6 µ? (concentración final resultante en la prueba: 4 µ? a 0,032 µ?. Se disponen respectivamente 2 µ? de las soluciones de sustancia diluidas en los pocilios de placas de microvaloración (Isoplate, Wallac Inc., Atlanta, GA) . A continuación se añaden 50 µ? de una dilución del preparado de PDE9A anteriormente descrito. La dilución del preparado de PDE9A se elige de tal forma que durante la posterior incubación se transforme menos del 70% del sustrato (dilución típica: 1:10000; tampón de dilución: Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EDTA 1,7 mM, BSA al 0,2%). El sustrato [8-3H] 3 ', 5 ' -fosfato cíclico de guanosina (1 µ??/µ?, Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) , se diluye con tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EDTA 1,7 mM) hasta una concentración de 0,0005 µ(?/µ1. Mediante la adición de 50 µ? (0,025 µ< ?) del sustrato diluido se inicia finalmente la reacción. Las mezclas de reacción de prueba se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente y la reacción se detiene mediante la adición de 25 µ? de un inhibidor de PDE9A disuelto en tampón de ensayo (por ejemplo, compuesto del ejemplo 1 en el documento WO 2004/026286, concentración final 10 µ?) . Directamente a continuación se añaden 25 µ? de una
suspensión con 18 mg/ral de Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech. , Piscataway, NJ) . Las placas de microvaloracion se sellan con una lámina y se dejan reposar 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación se miden las placas durante 30 segundos por pocilio en un contador de centelleo Microbeta (Wallac Inc., Atlanta GA) . Los valores CI50 se determinan por medio de la representación gráfica de la concentración de sustancia frente a la inhibición porcentual . El efecto in vi tro de las sustancias de prueba sobre
PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDEllA recombinantes se determina según el protocolo de prueba descrito anteriormente para PDE9A con las siguientes adaptaciones: Como sustrato se usa [5',8-3H] 3 ', 5 ' -fosfato cíclico de adenosina (1 µ??/µ?, Amersham Pharmacia Biotech. , Piscataway, NJ) . No es necesaria la adición de una solución de inhibidor para detener la reacción. En lugar de ello, a continuación de la incubación del sustrato y PDE se continúa directamente con la adición de Yttrium Scintillation Proximity Beads como se ha descrito anteriormente y con ello se detiene la reacción. Para la determinación de un efecto correspondiente sobre PDE1C, PDE2A y PDE5A recombinantes se adapta el protocolo adicionalmente como sigue: En el caso de PDElC se añaden adicionalmente a la mezcla de reacción calmodulina 10"7 y CaCl2 3 mM. En la prueba se estimula PDE2A mediante la adición de GMPc 1 µ? y se
prueba con una concentración de BSA de 0,01%. Pasa PDE1C y PDE2A se emplea como [5',8-3H] 3 ', 5 ' -sustrato fosfato cíclico de adenosina (1 yCi/µ?, Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) , para PDE5A, [8-3H] 3 ', 5 ' -fosfato cíclico de guanosina (1 µ??/µ?, Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a al práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de inhibidores de PDE5 para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de isquemia cardiaca, para alcanzar o mejorar un efecto de "precondicionamiento" , para el tratamiento de un infarto agudo de miocardio y de lesiones por reperfusión, especialmente tras un infarto de miocardio, para el tratamiento de la infertilidad masculina, del síndrome de Raynaud, de claudicación intermitente (claudicatio intermittens) , de la enfermedad de La Peyronie, para el tratamiento de enfermedades fibróticas, de la arteriosclerosis , para la mejora de la movilidad espermática, para el tratamiento de la depresión, leucemia (por ejemplo de la leucemia linfocítica crónica) , para el tratamiento del priapismo, para el tratamiento de la adhesión y agregación plaquetarias en casos de isquemia renal, para favorecer y promover la regeneración hepática tras resección quirúrgica del hígado o en caso de cáncer de hígado, para la inhibición de la contracción de la musculatura esofágica (por ejemplo en caso de esófago de cascanueces o espasmos esofágicos) , para el tratamiento de la acalasia, contracciones uterinas adelantadas, infertilidad femenina y dismenorrea, para el tratamiento de enfermedades hepáticas como por ejemplo cirrosis hepática, hipertonía portal, para el tratamiento del lupus, de lupus eritematoso hipertenso sistémico, esclerodermia, para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, enfermedades autoinmunes, osteoporosis , caquexia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades intestinales inflamatorias como por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, gangrena diabética, artropatía diabética, esclerosis glomerular diabética, dermatopatía diabética, cataratas diabéticas, hiperlipidemia y dislipidemia, para promover el crecimiento y mejorar la supervivencia de ovocitos, cigotos, embriones o fetos, para el aumento de peso de prematuros, para aumentar la producción de leche en mamíferos, especialmente en seres humanos, para el tratamiento de las migrañas, incontinencia, fallo renal agudo y crónico, de la enfermedad glomerular, de nefritis, enfermedades túbulo-intersticiales , glomerulopatía, alopecia, pancreatitis, amnesia, trastornos de la consciencia, autismo, trastornos del habla, síndrome de Lennox y epilepsia. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula (I) en la que
- R1 representa metilo o etilo, R2 representa etilo o propilo, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan una cadena de alquilo lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, que está sustituida dado el caso hasta dos veces de forma igual o diferente con hidroxi o metoxi, o R3 y R / junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un resto de fórmula en la que R6 significa hidrógeno, formilo, acilo o alcoxicarbonilo con respectivamente hasta 3 átomos de carbono, o significa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una a dos veces de forma igual o diferente con hidroxi, carboxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada o alcoxicarbonilo con respectivamente hasta 3 átomos de carbono o con grupos de las fórmulas -(CO)f-NR7R8 o -P (0) (OR9) (OR10) , en las que f significa un número 0 ó 1, R7 y R8 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o metilo, R9 y R10 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo, o
- R6 significa ciclopentilo, y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos una o dos veces, de forma igual o diferente, dado el caso también de forma geminal con hidroxi, formilo, carboxilo, acilo o alcoxicarbonilo respectivamente con hasta 3 átomos de carbono o grupos de las fórmulas -P (0) (OR11) (OR12) o -(CO)i-NR13R14, en las que R11 y R12 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo, i significa un número 0 ó 1, y R14 y R14 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o metilo, y/o y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, que dado el caso está sustituido una o dos veces, de forma igual o diferente con hidroxi, carboxilo o con un resto de fórmula -P (0) (OR15) (OR16) , en la que R15 y R16 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo o etilo y/o y los heterociclos mencionados como R3 y R4, formados junto con el átomo de nitrógeno dado el caso están sustituidos con un piperidinilo o pirrolidinilo unido en N, y R5 representa etoxi o propoxi, así como de sus sales y solvatos y de los solvatos de las sales . 3. Uso de conformidad con la reivindicación 2 de compuestos de fórmula (la) en la que R1, R2, R3, R4, y R5, respectivamente, tienen el significado citado en la reivindicación 2, así como de sus sales y solvatos y de los solvatos de las sales. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 3 de compuestos que se seleccionan entre el grupo con las siguientes estructuras: ?? 40
- 5. uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 4 para el tratamiento por vía oral o intravenosa de infarto agudo de miocardio y lesiones por reperfusión.
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