[go: up one dir, main page]

DE19812462A1 - 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid - Google Patents

2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid

Info

Publication number
DE19812462A1
DE19812462A1 DE1998112462 DE19812462A DE19812462A1 DE 19812462 A1 DE19812462 A1 DE 19812462A1 DE 1998112462 DE1998112462 DE 1998112462 DE 19812462 A DE19812462 A DE 19812462A DE 19812462 A1 DE19812462 A1 DE 19812462A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
phenyl
methyl
ethyl
triazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1998112462
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Niewoehner
Sayed Mazen Es
Helmut Haning
Marc Nowakowski
Thomas Schenke
Erwin Bischoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE1998112462 priority Critical patent/DE19812462A1/de
Priority to HR20000292A priority patent/HRP20000292B1/xx
Priority to AT98959821T priority patent/ATE213246T1/de
Priority to EP10182939A priority patent/EP2295436A1/de
Priority to HU0100394A priority patent/HU228196B1/hu
Priority to CH00932/00A priority patent/CH693954A5/de
Priority to IL13546298A priority patent/IL135462A0/xx
Priority to HRP20020585AA priority patent/HRP20020585B1/hr
Priority to DK98959821T priority patent/DK1049695T3/da
Priority to PCT/EP1998/006910 priority patent/WO1999024433A1/de
Priority to ES200050033A priority patent/ES2194567B1/es
Priority to BRPI9816155-5A priority patent/BR9816155B1/pt
Priority to BR9812785-3A priority patent/BR9812785A/pt
Priority to UA2000063402A priority patent/UA46166C2/uk
Priority to EEP200000291A priority patent/EE04781B1/xx
Priority to HK01102357.2A priority patent/HK1031730B/xx
Priority to NZ504436A priority patent/NZ504436A/en
Priority to AU15587/99A priority patent/AU738675B2/en
Priority to US09/554,162 priority patent/US6362178B1/en
Priority to HU1200113A priority patent/HU230154B1/hu
Priority to JP2000520443A priority patent/JP3356428B2/ja
Priority to CNB031199402A priority patent/CN100430396C/zh
Priority to PL359442A priority patent/PL194801B1/pl
Priority to DK01123321.0T priority patent/DK1174431T3/da
Priority to SI9830936T priority patent/SI1174431T1/sl
Priority to KR10-2000-7005051A priority patent/KR100430355B1/ko
Priority to PT01123321T priority patent/PT1174431E/pt
Priority to TR2000/01338T priority patent/TR200001338T2/xx
Priority to SK709-2000A priority patent/SK287161B6/sk
Priority to DE59803108T priority patent/DE59803108D1/de
Priority to IDW20000881A priority patent/ID25871A/id
Priority to PL340400A priority patent/PL201336B1/pl
Priority to KR1020037017067A priority patent/KR100548120B1/ko
Priority to ES98959821T priority patent/ES2172945T3/es
Priority to ES01123321T priority patent/ES2386420T3/es
Priority to CN98811092A priority patent/CN1123573C/zh
Priority to GB0010974A priority patent/GB2346877B/en
Priority to CA002309332A priority patent/CA2309332C/en
Priority to DE19881732A priority patent/DE19881732C1/de
Priority to CU20000100A priority patent/CU23063A3/es
Priority to EP98959821A priority patent/EP1049695B1/de
Priority to DE19881732D priority patent/DE19881732D2/de
Priority to SI9830140T priority patent/SI1049695T1/xx
Priority to HU0100394A priority patent/HU227841B1/hu
Priority to CA002395558A priority patent/CA2395558C/en
Priority to CZ20001759A priority patent/CZ301911B6/cs
Priority to EP01123321A priority patent/EP1174431B1/de
Priority to PT98959821T priority patent/PT1049695E/pt
Priority to IN3276DE1998 priority patent/IN188419B/en
Priority to PE1998001090A priority patent/PE131799A1/es
Priority to MYPI98005123A priority patent/MY138535A/en
Priority to TW087118724A priority patent/TW513431B/zh
Priority to TW089124605A priority patent/TWI229081B/zh
Priority to HN1998000175A priority patent/HN1998000175A/es
Priority to CO98066900A priority patent/CO4980861A1/es
Priority to ARP980105724A priority patent/AR013759A1/es
Priority to UY25246A priority patent/UY25246A1/es
Priority to UY25671A priority patent/UY25671A1/es
Publication of DE19812462A1 publication Critical patent/DE19812462A1/de
Priority to IL135462A priority patent/IL135462A/en
Priority to LU90561A priority patent/LU90561B1/de
Priority to BG104406A priority patent/BG65257B1/bg
Priority to FI20001086A priority patent/FI113772B/fi
Priority to DK200000766A priority patent/DK176852B1/da
Priority to SE0001745A priority patent/SE522809C2/sv
Priority to NO20002444A priority patent/NO314940B1/no
Priority to US09/943,530 priority patent/US6566360B1/en
Priority to NO20021714A priority patent/NO20021714D0/no
Priority to JP2002130480A priority patent/JP4388729B2/ja
Priority to ARP020101786A priority patent/AR035972A2/es
Priority to US10/365,740 priority patent/US6890922B2/en
Priority to IL163475A priority patent/IL163475A/en
Priority to US10/923,544 priority patent/US7122540B2/en
Priority to HK04110195.8A priority patent/HK1067124B/xx
Priority to US11/409,417 priority patent/US7314871B2/en
Priority to US12/004,933 priority patent/US7704999B2/en
Priority to US12/569,720 priority patent/US7696206B2/en
Priority to US12/717,443 priority patent/US20110009367A1/en
Priority to US13/429,588 priority patent/US20130059844A1/en
Priority to CY20121100695T priority patent/CY1112949T1/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Das 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid wird aus 2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5.1-f][(1,2,4)]triazin-4-on durch Chlorsulfonierung und anschließender Umsetzung mit Ethypiperazin und anschließender Umsetzung mit einem Überschuß von etherischer HCl hergestellt. Die Verbindung hemmt insbesondere die Phosphordiesterase V und eignet sich als Wirkstoff in Arzneimitteln, zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Urogenitalsystems, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin- 4-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
In der Offenlegungsschrift DE 28 11 780 sind Imidazotriazine als Bronchodilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Hemmaktivität gegen cyclisches Adenosin­ monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo: PDE-III und PDE-IV) beschrieben. Eine Hemmwirkung gegen cyclisches Guanosin-monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo: und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II und PDE-V) ist nicht beschrieben. Es werden keine Verbindungen beansprucht, die eine Sulfonamidgruppe im Arylrest in der 2-Position enthalten. Weiterhin werden Imidazotriazinone in FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 und EP 000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP-PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein potenter Inhibitor von cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Weiterhin ist bekannt, daß Verbindungen, die zu einem cGMP-Anstieg führen, für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie beispielsweise der erektilen Dysfunktion, geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sul­ fonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I)
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
L für Methyl oder Ethyl steht,
mit der Verbindung der Formel (III)
in einer Zweistufenreaktion in den Systemen Ethanol und Phosphoroxytrichlorid/Di­ chlorethan in die Verbindung der Formel (IV)
überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu der Verbindung der Formel (V)
umsetzt und abschließend mit dem Amin der Formel (VI)
in inerten Lösemitteln zu dem entsprechenden Sulfonamid der Formel (VII)
umsetzt und anschließend mit einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Formel (I) überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Ethanol und für den zweiten Schritt Dichlorethan.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung zu der Verbindung der Formel (V) erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Umsetzung mit dem Amin der Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise in Dichlormethan. Das Dihydrochlorid wird durch Zugabe von etherische HCl gebildet.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man
die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
H3C-(CH2)2-CO-T (VIII)
worin
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
zunächst durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IX)
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und Trimethylsilylchioridin die Verbindung der Formel (X)
überführt und abschließend mit der Verbindung der Formel (XI)
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethanoder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Dichlormethan und für den zweiten Schritt ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Pyridin.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride oder -alkoholate, wie bei­ spielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder C1-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (IX) eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C.
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X) und (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindung der Formel (III) kann hergestellt werden, indem man
die Verbindung der Formel (XII)
mit Ammoniumchlorid in Toluol und in Anwesenheit von Trimethylaluminium in Hexan in einem Temperaturbereich von -20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C und Normaldruck umsetzt und das entstehende Amidin, gegebenenfalls in situ, mit Hydrazin-hydrat umsetzt.
Die Verbindung der Formel (XII) ist an sich bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindung der Formel (IV) ist neu und kann wie oben beschrieben und somit in Analogie zu bekannten Methoden [vgl. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335] hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (V) ist neu und kann wie oben beschrieben und somit in Analogie nach der in der Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, Seite 338-339 beschriebenen Methode, hergestellt werden.
Das Amin der Formel (VI) ist bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar bzw. käuflich.
Die Verbindung der Formel (VII) ist neu und kann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibiert c-GMP metabolisierende Phosphodiesterasen. Insbesondere hat sie eine starke inhibierende Wirkung auf PDE V. Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Es können somit cGMP regulierte Vorgänge beeinflußt werden. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterase V in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieses Enzyms, ermöglichen in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen selektiven Inhibitor, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaus­ tauschchromatographie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugmanet al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 Ml in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent­ sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl2 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE1 wurden Calmodulin 10-7 M und CaCl2 1 µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch ist die Verbindung interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der cardiovaskulären Wirkungen wurden an SH-Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanz wurde intravenös oder oral appliziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden intravenös, oral oder parenteral appliziert.
Der neue Wirkstoff sowie seine physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken des Wirk­ stoffes mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittelverwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 500 mg pro Person vorzugsweise 0,01-200 mg pro Person sinnvollerweise verabreicht. Bei parenteraler Administration ist eine Dosierung von 0,001 mg pro Person - 50 mg pro Person sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den oben genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin kann die Verbindung oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1A
2-Butyrylaminopropionsäure
22.27 g (250 mmol) D,L-Alanin und 55.66 g (550 mmol) Triethylamin werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 59,75 g (550 mmol) Trimethylsilylchlorid werden zugetropft und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -10°C werden 26.64 g (250 mmol) Buttersäurechlorid zugetropft und die resultierende Mischung 2 Stunden bei -10°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Unter Eiskühlung werden 125 ml Wasser zugetropft und die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die Mutterlauge abgesaugt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in 3N Natronlauge gelöst und die resultierende Lösung bis zur Trockene eingedampft. Es wird mit konz. HCl aufgenommen und wieder bis zur Trockene eingedampft. Es wird mit Aceton verrührt, vom ausgefallenden Feststoff abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 28.2 g (71%) eines zähen Öls, das nach einiger Zeit kristallisiert.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.84, t, 3H; 1.22, d, 3H; 1.50, hex, 2H; 2.07, t, 2H; 4.20, quin., 1H; 8.09, d, 1H.
Beispiel 2A
2-Ethoxybenzonitril
25 g (210 mmol) 2-Hydroxybenzonitril werden mit 87 g Kaliumcarbonat und 34.3 g (314.8 mmol) Ethylbromid in 500 ml Aceton über Nacht refluxiert. Es wird vom Feststoff abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 30.0 g (97%) einer farblosen Flüssigkeit.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.48, t, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.99, dt, 2H; 7.51, dt, 2H.
Beispiel 3A
2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid
21.4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in 375 ml Toluol suspendiert und die Suspension auf 0°C abgekühlt. 200 ml einer 2M Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft und die Mischung bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 29.44 g (200 mmol) 2-Ethoxybenzonitril wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 80°C (Bad) gerührt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 100 g Kieselgel und 950 ml Chloroform gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit der gleichen Menge Methanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9 : 1) verrührt, der Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Man erhält 30.4 g (76%) farblosen Feststoff.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.36, t, 3H; 4.12, quart., 2H; 7.10, t, 1H; 7.21, d, 1H; 7.52, m, 2H; 9.30, s, breit, 4H.
Beispiel 4A
2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f](1,2,4]triazin-4-on
7.16 g (45 mmol) 2-Butyrylamino-propionsäure werden mit 10.67 g Pyridin in 45 ml THF gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze DMAP zum Rückfluß erhitzt. 12.29 g (90 mmol) Oxalsäure-ethylesterchlorid werden langsam zugetropft und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden refluxiert. Es wird auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in 15 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.15 g Natriumhydrogencarbonat 2.5 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Lösung wird filtriert.
Zu einer Lösung von 9.03 g (45 mmol) 2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid in 45 ml Ethanol tropft man unter Eiskühlung 2.25 g (45 mmol) Hydrazinhydrat zu und rührt die resultierende Suspension noch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man die oben beschriebene ethanolische Lösung und rührt 4 Stunden bei 70°C Badtemperatur. Nach Filtration wird eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Dieser Rückstand wird in 60 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 7.5 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden refluxiert. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung und festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie mit Ethylacetat und Kristallisation ergeben 4.00 g (28%) farblosen Feststoff, Rf = 0.42 (Dichlormethan/Methanol=95 : 5).
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.02, t, 3H; 1.56, t, 3H; 1.89, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.00, t, 2H; 4.26, quart., 2H; 7.05, m, 2H; 7.50, dt, 1H; 8.17, dd, 1H; 10.00, s, 1H.
Beispiel 5A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-ben­ zolsulfonsäurechlorid
2.00 g (6.4 mmol) 2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-4-on werden langsam zu 3.83 ml Chlorsulfonsäure bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 2.40 g (91%) farblosen Schaum.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.03, t, 3H; 1.61, t, 2H; 1.92, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.10, t, 2H; 4.42, quart., 2H; 7.27, t, 1H; 8.20, dd, 1H; 8.67, d, 1H; 10.18, s, 1H.
Beispiel 6A
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on
470 mg (1.14 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 390 mg (3.42 mmol) N-Ethylpiperazin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Kristallisation aus Ether ergibt 370 mg (66%) farblosen Feststoff.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.42, quart., 2H; 2.56, m, 4H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.10, m, 4H; 4.33, quart., 2H, 7.17, d, 1H; 7.88, dd, 1H; 8.44, d, 1H; 9.75, s, 1H.
Herstellungsbeispiel Beispiel 1
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
0.35 g (0.712 mmol) 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-me­ thyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-on werden in 8 ml Ether suspendiert und soviel Dichlormethan zugegeben, bis eine homogene Lösung entsteht. Man gibt 2,4 ml einer 1M Lösung von HCl in Ether zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur und saugt ab. Man erhält 372 mg (99%) 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sul­ fonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.96, t, 3H; 1.22, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.

Claims (7)

1. 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I)
2. 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phe­ nyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
L für Methyl oder Ethyl steht,
mit der Verbindung der Formel (III)
in einer Zweistufenreaktion in den Systemen Ethanol und Phosphoroxytrichlorid/Dichlorethan in die Verbindung der Formel (IV)
überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu der Verbindung der Formel (V)
umsetzt und abschließend mit dem Amin der Formel (VI)
in inerten Lösemitteln zu dem entsprechenden Sulfonamid der Formel (VII)
umsetzt und anschließend mit einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Formel (I) überführt.
4. Arzneimittel enthaltend 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phe­ nyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Ansprüchen 1 bis 3 sowie pharmakologisch unbedenkliche Formulierungsmittel.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 zur Behandlung von cardiovaskulären, cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Urogenitaltraktes.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
7. Verwendung von 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5- methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
DE1998112462 1997-11-12 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid Withdrawn DE19812462A1 (de)

Priority Applications (79)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998112462 DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
HR20000292A HRP20000292B1 (hr) 1997-11-12 1998-10-31 2-fenil supstituirani imidazotriazinoni kao inhibitori fosfodiesteraze
AT98959821T ATE213246T1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
EP10182939A EP2295436A1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
HU0100394A HU228196B1 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CH00932/00A CH693954A5 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase Inhibitoren.
IL13546298A IL135462A0 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HRP20020585AA HRP20020585B1 (hr) 1997-11-12 1998-10-31 2-fenil supstituirani imidazotriazinoni kao inhibitori fosfodiesteraze
DK98959821T DK1049695T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer
PCT/EP1998/006910 WO1999024433A1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
ES200050033A ES2194567B1 (es) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas como inhibidores de fosfodiesterasas.
BRPI9816155-5A BR9816155B1 (pt) 1997-11-12 1998-10-31 imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas como inibidores de fosfodiesterase, bem como medicamento e uso farmacêutico compreendendo as mesmas.
BR9812785-3A BR9812785A (pt) 1997-11-12 1998-10-31 "imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas como inibidores de fosfodiesterase"
UA2000063402A UA46166C2 (uk) 1997-11-12 1998-10-31 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
EEP200000291A EE04781B1 (et) 1997-11-12 1998-10-31 2-fenüülasendatud imidasotriasinoonid kui fosfodiesteraasi inhibiitorid ja nende valmistamismeetod
HK01102357.2A HK1031730B (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
NZ504436A NZ504436A (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
AU15587/99A AU738675B2 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US09/554,162 US6362178B1 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HU1200113A HU230154B1 (hu) 1997-11-12 1998-10-31 Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
JP2000520443A JP3356428B2 (ja) 1997-11-12 1998-10-31 ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類
CNB031199402A CN100430396C (zh) 1997-11-12 1998-10-31 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮
PL359442A PL194801B1 (pl) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylo-podstawiony imidazotriazynon, stanowiący 2-[2-etoksy -5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazyn-4-on, sposób wytwarzania 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazyn-4-onu oraz zastosowanie 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazyn-4-onu do wytwarzania środków leczniczych
DK01123321.0T DK1174431T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substitueret imidazo triazinon som phoshodiesterase-inhibitorer
SI9830936T SI1174431T1 (sl) 1997-11-12 1998-10-31 2-fenil-substituirani imidazotriazinoni kot inhibitorji fosfodiesteraze
KR10-2000-7005051A KR100430355B1 (ko) 1997-11-12 1998-10-31 포스포디에스테라제 저해제로서의 2-페닐 치환된이미다조트리아지논
PT01123321T PT1174431E (pt) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas 2-fenil-substituídas como inibidores de fosfodiesterase
TR2000/01338T TR200001338T2 (tr) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenil-ikameli imidazotriazinonlar
SK709-2000A SK287161B6 (sk) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
DE59803108T DE59803108D1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
IDW20000881A ID25871A (id) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinon tersubstitusi-2-fenil
PL340400A PL201336B1 (pl) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylo-podstawione imidazotriazynony, sposób ich wytwarzania i zastosowania oraz środki lecznicze je zawierające
KR1020037017067A KR100548120B1 (ko) 1997-11-12 1998-10-31 포스포디에스테라제 저해제로서의 2-페닐 치환된이미다조트리아지논
ES98959821T ES2172945T3 (es) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas sustituidas en 2 con fenilo como inhibidores de fosfodiesterasas.
ES01123321T ES2386420T3 (es) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas
CN98811092A CN1123573C (zh) 1997-11-12 1998-10-31 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮
GB0010974A GB2346877B (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
CA002309332A CA2309332C (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19881732A DE19881732C1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
CU20000100A CU23063A3 (es) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas como inhibidores de fosfodiesterasas
EP98959821A EP1049695B1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
DE19881732D DE19881732D2 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
SI9830140T SI1049695T1 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HU0100394A HU227841B1 (en) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA002395558A CA2395558C (en) 1997-11-12 1998-10-31 Intermediates for 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
CZ20001759A CZ301911B6 (cs) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
EP01123321A EP1174431B1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
PT98959821T PT1049695E (pt) 1997-11-12 1998-10-31 Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase
IN3276DE1998 IN188419B (de) 1997-11-12 1998-11-05
PE1998001090A PE131799A1 (es) 1997-11-12 1998-11-11 Imidazotriazinonas sustituidas por 2-fenilo
MYPI98005123A MY138535A (en) 1997-11-12 1998-11-11 2-phenyl-substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
TW087118724A TW513431B (en) 1997-11-12 1998-11-11 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
TW089124605A TWI229081B (en) 1997-11-12 1998-11-11 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
HN1998000175A HN1998000175A (es) 1997-11-12 1998-11-12 Imidazotriazininas
CO98066900A CO4980861A1 (es) 1997-11-12 1998-11-12 Imidazotriazinonas sustituidas por 2-fenilo
ARP980105724A AR013759A1 (es) 1997-11-12 1998-11-12 Imidazotriazinonas sustituidas por 2-fenilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que los contienen y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de medicamentos
UY25246A UY25246A1 (es) 1997-11-12 1998-11-12 Imidazotriazinonas sustituidas por 2-fenilo
UY25671A UY25671A1 (es) 1997-11-12 1999-08-19 Procedimiento para preparar imidazotrazinonas sustituidas por 2-fenilo
IL135462A IL135462A (en) 1997-11-12 2000-04-04 PHOSPHODIESTERASE INHIBITING 1 - ETHOXY - 2 - [5-METHYL- 4[3H] OXO - 7 - PROPYLIMIDAZO [5,1 - f] [1,2,4]TRIAZIN - 2 - YL] BENZENE- 4 - SULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
LU90561A LU90561B1 (de) 1997-11-12 2000-04-05 2-Phenyl-Substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase Inhibotoren
BG104406A BG65257B1 (bg) 1997-11-12 2000-05-05 2-фенил-заместени имидазотриазинони като фосфодиестеразни инхибитори
FI20001086A FI113772B (fi) 1997-11-12 2000-05-09 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiestraasi-inhibiittoreina
DK200000766A DK176852B1 (en) 1997-11-12 2000-05-09 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer
SE0001745A SE522809C2 (sv) 1997-11-12 2000-05-11 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner som fosfodiesteras- inhibitorer
NO20002444A NO314940B1 (no) 1997-11-12 2000-05-11 2-fenyl-substituerte imidazotriazinoner som fosfodiesteraseinhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske midler inneholdende disse
US09/943,530 US6566360B1 (en) 1997-11-12 2001-08-30 2-phenyl substituted imidatriazinones as phosphodiesterase inhibitors
NO20021714A NO20021714D0 (no) 1997-11-12 2002-04-11 2-fenyl-substituerte imidazotriazinoner, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene
JP2002130480A JP4388729B2 (ja) 1997-11-12 2002-05-02 ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類
ARP020101786A AR035972A2 (es) 1997-11-12 2002-05-15 Imidazotriazinonas sustituidas por 2- fenilo, medicamentos que los contienen y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de medicamentos
US10/365,740 US6890922B2 (en) 1997-11-12 2003-02-12 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
IL163475A IL163475A (en) 1997-11-12 2004-08-12 4-Ethoxy-3- (5-Methyl-4-Oxo-7-Profile-4,3-Dihydroimidazo [f-1,5] [4,2,1] Triazine-2-Il) Benzene-Sulphonyl Chloride And its uses
US10/923,544 US7122540B2 (en) 1997-11-12 2004-08-20 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HK04110195.8A HK1067124B (en) 1997-11-12 2004-12-23 2-phenyl-substituited imidazotriazinones as phoshodiesterase inhibitors
US11/409,417 US7314871B2 (en) 1997-11-12 2006-04-21 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors, for treatment of hypertension
US12/004,933 US7704999B2 (en) 1997-11-12 2007-12-21 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US12/569,720 US7696206B2 (en) 1997-11-12 2009-09-29 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US12/717,443 US20110009367A1 (en) 1997-11-12 2010-03-04 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US13/429,588 US20130059844A1 (en) 1997-11-12 2012-03-26 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
CY20121100695T CY1112949T1 (el) 1997-11-12 2012-08-03 2-φαινυλο-υποκατεστημενες ιμιδαζοτριαζινονες ως αναστολεις φωσφοδιεστερασης

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998112462 DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19812462A1 true DE19812462A1 (de) 1999-09-30

Family

ID=7861811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998112462 Withdrawn DE19812462A1 (de) 1997-11-12 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19812462A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047929A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinone und ihre verwendung
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
WO2006015715A1 (de) * 2004-08-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Neue verwendungen von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinon-derivaten
EP1733728A3 (de) * 2001-07-23 2007-03-21 Bayer HealthCare AG Verwendung von 2-Alkoxphenyl-substituierten Imidazotriazinonen als Phosphodiesterase-Hemmer
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047929A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinone und ihre verwendung
US6683081B2 (en) 1999-12-24 2004-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
EP1733728A3 (de) * 2001-07-23 2007-03-21 Bayer HealthCare AG Verwendung von 2-Alkoxphenyl-substituierten Imidazotriazinonen als Phosphodiesterase-Hemmer
US7276504B2 (en) 2001-07-23 2007-10-02 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenyl-substituted imidazotriazinones
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
US8841446B2 (en) 2002-07-16 2014-09-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
WO2006015715A1 (de) * 2004-08-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Neue verwendungen von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinon-derivaten

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1049695B1 (de) 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
EP1107968B1 (de) Dihydro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-on
EP1280805B1 (de) Neue imidazotriazinone und ihre verwendung
DE19827640A1 (de) 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
EP1244673A2 (de) Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung
WO2004018474A1 (de) Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2004026876A1 (de) Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine
EP0771799A1 (de) Purin-6-one-Derivate
DE19501482A1 (de) 2,9-disubstituierte Purin-6-one
EP0023594B1 (de) Trans-Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel enthaltend solche Chinazolinderivate
WO2001047929A1 (de) Triazolotriazinone und ihre verwendung
DE19709126A1 (de) Arylamin-, -oxy-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine
DE10107639A1 (de) 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone
AT397964B (de) Neue adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung
DE19812462A1 (de) 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
DE19838300A1 (de) 9-Dialkylaminopurinon-derivate
DE19702785A1 (de) Neue cyclische Harnstoffderivate
DE19750085A1 (de) 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE3146867C2 (de)
DE19962928A1 (de) Neue Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre Verwendung
DE10003323A1 (de) Neue Imidazo[1,3,5[triazinone und ihre Verwendung
EP1252165A1 (de) Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung
DE19840289A1 (de) 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE19962925A1 (de) Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre Verwendung
DE10003287A1 (de) Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8143 Withdrawn due to claiming internal priority