MXPA02006240A - Nuevas imidazo[1,3,5,) triazinonas y su uso. - Google Patents
Nuevas imidazo[1,3,5,) triazinonas y su uso.Info
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Abstract
Se describen nuevas imidazo[1,3,51triazinonas de formula general (I), procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos., especialmente como inhibidores de fosfodiesterasas que metabolizan GMPc. (ver formula).
Description
NUEVAS IMIDAZO [1,3, 53 TRIAZINONAS Y SU USO Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a nuevas imidazo [1, 3, 5] -triazinonas, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos, especialmente como inhibidores de fosfodiesterasas que metabolizan GMPc.
Se describe la sintesis de imidazo [1, 3, 5] triazinonas en J. Org. Chem. (1979), 44(10), 1740-1742; en J. Org. Chem. (1979), 44(22), 3835-3839; en J. Org. Chem. (1981), 46(18), 3681-3685 y J. Chem. Res. Synop. (1994), (3), 96-97. No se ha informado de actividad biológica.
Se describen imidazo [1, 3, 5] triazinonas con actividad antiviral y/o antitumoral en Nucleosides Nucleotides (1987), 6(4), 663-678; en Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(3), 259-266; en Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-1349; en J. Med. Chem. (1995), 38(18), 3558-3568 y en Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(2), 185-188. Los compuestos citados en estas citas bibliográficas se prepararon principalmente como análogos de guanina o guanosina, y están por tanto sustituidos generalmente en la posición 2 con -NH2, -SH o -H. Ninguno de los compuestos descritos contiene un anillo de fenilo o un anillo de fenilo sustituido en la posición 2. No se
REF: 139768
describe en ninguno de los compuestos descritos una actividad inhibitoria frente a fosfodiesterasas .
Los compuestos según la invención son potentes inhibidores de fosfodiesterasas que metabolizan 3 ' , 5' -monofosfato de guanosina cíclico (GMPc PDE) . Según la nomenc latura de Beavo y Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) , se trata de las fosfodiesterasas isoenzimas PDE-I, PDE-II y PDE-V.
Un aumento de la concentración de GMPc puede conducir a efectos curativos, antiagregación, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasoespásticos, vasodilatadores, natriuréticos y diuréticos . Puede influir en la modulación a corto plazo o a largo plazo de la ionotropia vascular y cardiaca, en el ritmo cardiaco y en la transmisión de la excitación cardiaca (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas y C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100). La inhibición de las GMPc-PDE puede provocar también un aumento de la erección. Por ello, dichos compuestos son adecuados para el tratamiento de la disfunción eréctil.
La presente invención se refiere ahora a nuevas imidazo [1, 3, 5] triazinonas de fórmula general (I)
en la que
R1 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
R2 - representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o cicloalquilo (C3-C8) ,
R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
R4 y R5 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alcoxi (Ci-C6) , hidroxilo o alquilo (Ci-C8) que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (Ci-Ce) o restos de fórmulas
en las que
R6 ? R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ,
y/o el alquilo (Ci-C8) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno, hidroxilo, alcoxi (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) o un resto de fórmula -S02NR8R9,
en la que
R8 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ,
representa hidrógeno o metilo
representa restos de fórmulas
o
representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con halógeno, acetilo, alcoxi (Ci-Ce) o restos de fórmulas
o -C¾P(0) (OR12) (OR13) en las que
R10 y Rn son iguales o distintos, y significan hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,
R12 y R13 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ,
o
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman restos de fórmulas
en las que
R14 y R15 son iguales o distintos y significan hidroxilo, hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que está eventualmente sustituido con hidroxilo,
R significa hidrógeno
R significa un resto de fórmula
o
R y R forman conjuntamente un resto de fórmula =N-0-CH3/
R16 significa hidrógeno o alquilo (Ci-C6) que está eventualmente sustituido con hidroxilo, o un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O
y sus sales, N-óxidos y formas isoméricas.
Los compuestos según la invención puede existir en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) , o que no se comportan como objeto e
imagen especular (diastereoisómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereoisómeros o a sus correspondientes mezclas. Las formas racémicas puede separarse igualmente que los diastereoisómeros de forma conocida en los componentes individuales estereoisómeros.
Las sustancias según la invención puede presentarse también en forma de sales. En el marco de la invención, se prefieren las sales fisiológicamente inocuas.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico; o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, como por ejemplo ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalendisulfónico .
Las sales fisiológicamente inocuas puede ser igualemente sales de metales o de amonio de los compuestos según la invención. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio que derivan de amoniaco o de aminas orgánicas, como por ejemplo etilamina,
dietilamina o trietilamina, dietañolamina o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina .
Cicloalquilo (C3-C8) representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se citan preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C6) o alquilo (C1-C4) representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de l a 8, 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono.
Alcoxi (Ci-C6) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi . Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono.
Halógeno representa en general flúor, cloro, bromo y yodo. Se
prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.
Se prefieren compuestos según la invención de fórmula general (I),
en la que
R1 representa metilo o etilo;
R2 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o cicloalquilo (C3-C6) ,
R3 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
R4 y R5 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C4) , hidroxilo o alquilo (C1-C7) , que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o restos de fórmulas
en la que
R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo,
y/o el alquilo (C1-C7) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) o un resto de fórmula -SO2NH2,
representa hidrógeno o metilo
representa restos de fórmulas
o
representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, acetilo, alcoxi (C1-C4) o restos de fórmulas
- R R o -CH2-P(0) (0RÍ¿) (0R1J)
en las que
R10 y R11 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo,
Rl2 y R13 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo,
"/ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman restos de fórmulas
en las que
R14 y R15 son iguales o distintos y significan
hidroxilo, hidrógeno o alquilo (C1-C3) eventualmente sustituido con hidroxilo,
o
R representa hidrógeno
R significa un resto de fórmula
R14 y R15 forman conjuntamente un resto de fórmula =N-0-CH3,
R16 significa hidrógeno o alquilo (C1-C5) , que está eventualmente sustituido con hidroxilo, o piridilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo o tienilo,
sus sales, N-óxidos y formas isoméricas
Se prefieren especialmente compuestos según la invención de fórmula general (I)
la que
representa metilo o etilo,
representa n-propilo o ciclopentilo,
representa metilo, etilo o n-propilo,
y R5 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C3) , hidroxilo o alquilo (Ci-Ce) , que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (C1-C3) o restos de fórmulas
en la que
R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo,
y/o el alquilo (Ci-C6) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con flúor, hidroxilo, metoxi o un resto de fórmula -SO2NH2,
representa hidrógeno o metilo
representa restos de fórmulas
o
representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con flúor, acetilo, metoxi o restos de fórmulas
, -M R o -CH2-P(0) (0Ri ) (0RiJ)
en las que
R10 y R11 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo,
R12 y R13 significan hidrógeno o metilo,
5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman restos de fórmulas
en las que
R y R15 son iguales o distintos y significan hidroxilo, hidrógeno o un resto de fórmula -(CH2)2-OH
representa hidrógeno
Y R significa un resto de fórmula
o
R14 y R15 forman conjuntamente un resto de fórmula
=N-0-CH3,
R16 significa hidrógeno, pirimidilo o un resto de fórmula - (CH2)2-OH,
y sus sales, N-óxidos y formas isoméricas .
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos según la invención:
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos según la invención:
??
Además, se ha encontrado un procedimiento para la preparación de compuestos según la invención de fórmula general (I), en el que se transforman compuestos de fórmula general (II)
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente,
en primer lugar mediante reacción con ácido clorosulfónico (CISO3H) , eventualmente en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (III)
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente,
y en una última etapa se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (IV) HN-RR5 (IV) , en la que
R4 y R5 tienen el significado dado anteriormente.
El procedimiento según la invención puede ilustrarse por ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Son adecuados como disolventes para las etapas individuales los disolventes orgánicos convencionales que no se modifican en las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter; o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo; o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno; o acetato de etilo, dimetoxietano o piridina. Es igualmente posible emplear mezclas de los citados disolventes.
Las temperaturas de reacción pueden variar en general en un amplio intervalo. En general, se trabaja en un intervalo de -20°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 70°C.
Las etapas del procedimiento según la invención se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevarlas a cabo a presión superior o inferior (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5 bar) .
Las reacciones pueden realizarse por ejemplo en un intervalo de temperaturas de 0°C a temperatura ambiente y a presión normal.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos, y pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (V)
en la que
R1 tiene el significado dado anteriormente,
en el sistema Na0C2H5/C2H50H con compuestos de fórmula general (VI)
R -halógeno (VI)
en la que
tiene el significado dado anteriormente,
hasta compuestos de fórmula general (VII]
en la que
R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente,
a continuación, se lleva a cabo igualmente en el sistema
Na02H5/C2H50H una reacción con compuestos de fórmula general (VIII)
en la que
R3 tiene el significado dado anteriormente
hasta compuestos de fórmula general
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente,
y finalmente se ciclan en disolventes inertes en presencia de hexametildisilazano (HMDS) y clorotrimetilsilano (TMSC1) .
Son adecuados como disolventes para las etapas individuales los disolventes orgánicos convencionales que no se modifican en las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente
éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter; o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo; o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno; o acetato de etilo, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Es igualmente posible emplear mezclas de los citados disolventes .
Las temperaturas de reacción pueden variar en general en un amplio intervalo. En general, se trabaja en un intervalo de -20°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 70°C.
Las etapas del procedimiento según la invención se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevarlas a cabo a presión superior o inferior (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5 bar) .
Las reacciones pueden realizarse por ejemplo en un intervalo de temperaturas de 0°C a temperatura ambiente y a presión normal.
Los compuestos de fórmula general (III) son nuevos y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VI), (VII) y
(VIII) son conocidos y pueden prepararse según procedimientos convencionales .
Los compuestos de fórmula general (IX) son parcialmente nuevos y pueden prepararse según procedimientos convencionales .
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) presentan un espectro de actividad farmacológicamente valioso no previsible.
Inhiben una o varias de las fosfodiesterasas que metabolizan GMPc (PDE I, PDE II y PDE IV) . Esto conduce a un aumento del GMPc. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en distintas células, te idos y órganos, al igual que la localización subcelular diferenciada de estas enzimas, posibilita para los inhibidores selectivos según la invención un direccionamiento selectivo de los distintos procesos regulados por GMPc.
Además, los compuestos según la invención aumentan la actividad de las sustancias, como por ejemplo EDRF (factor relajante derivado del endotelio) , A P (péptido natriurético auricular) , vasodilatadores nitro y todas las demás sustancias que aumentan la concentración de GMPc de manera distinta que los inhibidores de fosfodiesterasas.
Por ello, los compuestos según la invención de fórmula general (I) son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que es curativo un aumento de la concentración de GMPc, es decir, de enfermedades relacionadas con procesos regulados por GMPc (caracterizadas más sencillamente en inglés como "enfermedades relacionadas con GMPc") . Entre éstas se cuentan enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital, asi como enfermedades cerebrovasculares .
En el término "enfermedades cardiovasculares", en el sentido de la presente invención, entran enfermedades como por ejemplo hipertensión, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis después de terapia trombolitica, angioplastia percutánea transluminal (PTA) , angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA) y bypass.
Además, los compuestos según la invención de fórmula general (I) pueden tener importancia también para enfermedades cerebrovasculares. Entre éstas se cuentan por ejemplo isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.
La actividad relajante sobre la musculatura lisa los hace adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital, como hipertrofia de próstata, incontinencia, asi como especialmente para el tratamiento de disfunción eréctil y de disfunción sexual femenina.
Actividad de las fosfodiesterasas (PDE) Se aislaron la PDE II que puede estimularse por GMPc, la PDE ni que puede inhibirse por GMPc y la PDE IV especifica de AMPc de miocardio porcino o vacuno. Se aisló la PDE I que puede estimularse por Ca2+-calmodulina de aorta porcina, cerebro porcino o preferiblemente de aorta vacuna. Se obtuvieron la PDE V especifica de GMPc de intestino delgado porcino, aorta porcina, plaquetas humanas y preferiblemente de aorta vacuna. Se realizó la purificación mediante cromatografía de intercambio aniónico en MonoQR Pharmacia esencialmente según el procedimiento de M. Hoey y Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, vol. 40, 193-202 (1990) y C. Lugman et al., Biochemical Pharmacology, vol. 35, 1743-1751 (1986) .
Se realiza la determinación de la actividad enzimática en una preparación de ensayo de 100 µ? en tampón Tris/HCl 20 mM, pH 7,5 que contiene MgCl2 5 mM, seroalbúmina bovina 0,1 mg/ml y 800 Bq de 3HcAMP o 3HcGMP. La concentración final de los correspondientes nucleótidos es 10~6 mol/1. La reacción se
inicia mediante adición de la enzima; la cantidad de enzima se mide de manera que durante el tiempo de incubación de 30 minutos reaccione aproximadamente un 50% del sustrato. Para ensayar la PDE II que puede estimularse con GMPc, se emplea como sustrato 3HcAMP, y se añade a la preparación GMPC 10"6 mol/1 no marcado. Para ensayar la PDE I dependiente de Ca2+-calmodulina, se añaden a la preparación de reacción también CaCl2 1 uM y calmodulina 0,1 uM. Se detiene la reacción mediante la adición de 100 µ? de acetonitrilo que contiene AMPc 1 mM y AMP 1 M. Se separan 100 µ? de la preparación de reacción mediante HPLC y se determina cuantitativamente el producto escindido "en linea" con un contador de centelleo de flujo. Se mide la concentración de sustancia a la que la velocidad de reacción se reduce al 50%. Además, se emplearon para ensayar el "ensayo enzimático de fosfodiesterasa [3H] AMPc-SPA" y el "ensayo enzimático de fosfodiesterasa [3H] GMPc-SPA" de la compañía Amersham Life Science. Se llevó a cabo el ensayo según el protocolo de uso dado por el fabricante. Para la determinación de la actividad de la PDE II, se empleó el ensayo de [3H] AMPc SPA, en el que se añadió a la preparación de reacción GMPc 10"6 M para la activación de la enzima. Para la medida de la PDE I, se añadieron calmodulina 10"7 M y CaCl2 1 uM a la preparación de reacción. Se midió la PDE V con el ensayo [3H] GMPc SPA.
En principio, la inhibición de una o varias fosfodiesterasas de
este tipo conduce a un aumento de la concentración de GMPc . Por ello, los compuestos son interesantes para todas las terapias en las que el aumento de la concentración de GMPc puede considerarse como curativo.
La investigación de las actividades cardiovasculares se llevaron a cabo en ratas normotónicas y SH y en perros . Las sustancias se administraron por vía intravenosa u oral.
La investigación de la actividad causante de la erección se llevó a cabo en conejos despiertos [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuj i, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993) ] . Las sustancias se administraron por vía oral o parenteral.
Los nuevos principios activos, asi como sus sales fisiológicamente inocuas (por ejemplo clorhidrato, maleinato o lactato) pueden transformarse de forma conocida en las formulaciones convencionales, como comprimidos, grageas, pildoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones; utilizando vehículos o disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. A este respecto, el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente en una concentración de aproximadamente un 0,5 a un 90% en peso, respectivamente, de la mezcla total, es decir, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el
intervalo de dosificación dado.
Las formulaciones se preparan por ejemplo mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, eventualmente utilizando agentes emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo utilizarse eventualmente en el caso del uso de agua como agente de dilución, disolventes orgánicos como coadyuvantes de disolución.
La administración se realiza de forma convencional, preferiblemente oral, transdérmica o parenteral, por ejemplo perlingual, bucal, intravenosa, nasal, rectal o inhalativa.
Para uso en personas, se administran en general para administración oral dosificaciones de 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg-20 mg/kg. En administración parenteral, como por ejemplo a la membrana mucosa nasal, bucal o inhalativa, es conveniente una dosificación de 0,001 mg/kg-0, 5 mg/kg.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades dadas, dependiendo por supuesto del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o el intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la
cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores anteriormente citados. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los compuestos según la invención son también adecuados para uso en medicina animal. Para usos en medicina animal los compuestos o sus sales no tóxicas pueden administrarse en una formulación adecuada de acuerdo con las prácticas veterinarias generales. El veterinario puede establecer el tipo de uso y la dosificación según el tipo de animal a tratar.
En los siguientes ejemplos de preparación de los intermedios y productos finales, en las fórmulas estructurales con una o varias valencias insaturadas en átomos de nitrógeno u oxígeno, se completan siempre con un hidrógeno.
Es decir, estructuras como por ejemplo con un elemento estructural "-N-", significan realmente "-NH-", y estructuras como por ejemplo con un elementos estructural "-0" significan realmente "-OH".
Preparación de intermedios Ejemplo I
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-2-ciclopentanoico
Se disuelven 1,35 g de sodio (58,8 mmol) en 200 mi de etanol, y se enfría la solución obtenida a 0°C. Se añaden 10 g (58,8 mmol) de éster etílico del ácido acetamido-cianoacético . Después de que se haya formado una solución transparente, se añade gota a gota una solución de 7,23 g (58,8 mmol) de bromopropano en 10 mi de etanol, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade de nuevo una solución de 7,23 g (58,8 mmol) de bromopropano en 10 mi de etanol, y se calienta la mezcla de reacción durante 16 horas a reflujo. Se separa el disolvente a vacío, se suspende el residuo en diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Se separa el disolvente a vacío y se agita el residuo con éter de petróleo. Después de la separación por filtración con succión, se obtienen 7,5 g (al 60%) de éster etílico del ácido acetilamino-2-cianopentanoico .
RMN-'H (200 MHz, CDC13) : 1,00 (t, 3H) , 1,36 (t, 3H) , 1,51 (m, 2H) , 2,08 (m, 5H) , 4,34 (q, 2H) , 6,45 (s ancho, 1H) .
Ejemplo II 2-Etoxibenzonitrilo
Se calientan a reflujo 25 g (210 mmol) de 2-hidroxi-benzonitrilo con 87 g de carbonato de potasio y 34,3 g (314,8 mmol) de bromuro de etilo en 500 mi de acetona durante una noche. Se filtra el sólido, se separa el disolvente a vacio y se destila el residuo a vacio. Se obtienen 30,0 g (97%) de un liquido incoloro.
R -^ (200 MHz, DMSO-D6) : 1,48 (t, 3H) , 4,15 (cuart., 2H) , 6,99 (dt, 2H) , 7,51 (dt, 2H) .
Ejemplo III Clorhidrato de 2-etoxibenzamidina
Se suspenden 21,4 g (400 mmol) de cloruro de amonio en 375 mi de tolueno, y se enfria la suspensión a 0°C. Se añaden gota a gota 200 mi de una solución de trimetilaluminio 2 M . en hexano, y se agita la mezcla hasta que termina el desprendimento de
gases a temperatura ambiente. Después de la adición de 29,44 g (200 mmol) de 2-etoxibenzonitrilo (ejemplo II) , se agita la mezcla de reacción durante una noche a 80°C (baño) . Se añade la mezcla de reacción enfriada con refrigeración a una suspensión de 100 g de gel de sílice y 950 mi de cloroformo, y se agita la mezcla durante 30 minutos a""temperatura ambiente. Se filtra con succión y se lava con la misma cantidad de metanol. Se evaporan las aguas madre, se agita el residuo obtenido con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1), se separa por filtración con succión el sólido, y se evaporan las aguas madre. Se obtienen 3,4 g (76%) de un sólido incoloro.
RMN-^ (200 MHz, DMSO-D6) : 1,36 (t, 3H) , 4,12 (cuatr., 2H) , 7,10 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 9,30 (s ancho, 4H) .
Ejemplo IV N- [6-i¾mino-2- (2-etoxifenil) -4-oxo-5-propil-4, 5-dihidro-pirimidin-5-il] acetamida
Se añaden 33 g de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo III) a una solución de 3,97 g de sodio en 1300 mi de etanol, y se agita la mezcla de reacción durante 45 minutos a temperatura
ambiente. Se filtra la mezcla de reacción, se añade el filtrado a una solución de 69,8 g (329 mmol) de éster etílico del ácido 2-acetilamino-2-cianopentanoico (ejemplo I) en 800 mi de etanol, y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se separa el disolvente a vacío, se suspende el residuo en diclorometano, se agita la fase orgánica con agua y una solución de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente a vacío. La purificación cromatográfica (diclorometano/ metanol) proporciona 11,57 g (21%) de N- [ 6-amino-2- (2-etoxifenil) -4-oxo-5-propil-4, 5-dihidropirimidin-5-il] acetamida.
RMN-1!! (200 MHz, CDC13) : 0,91 (t, 3H) , 1,41 (m, 2H) , 1,58 (t, 3H) , 2,07 (m, 5H) , 4,39 (q, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 7,53 (dt, 1H) , 8,41 (dd, 1H) .
Ejemplo V 2- (2-Etoxifenil) -6-metil-8-propil-3ií-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona
Se añaden 11,41 g (105 mmol) de clorotrimetilsilano a una solución de 11,57 g (35 mmol) de N~ [ 6-amino-2- (2-etoxifenil) -4-oxo-5-propil-4, 5-dihidropirimidin-5-il] acetamida (ejemplo IV)
en 500 mi de piridina, y se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 16,96 g (105 mmol) de hexametildisilazano, se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Se separa el disolvente a vacio, se suspende el residuo en diclorometano, se extrae con agua y HC1 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente a vacio. Se agita el residuo con éter y se somete a purificación cromatográfica el residuo (ciclohexano/acetato de etilo). Se obtienen 1,655 g (15%) de sólido.
RM -'H (200 MHZ, CDC13) : 1,02 (t, 3H) , 1,61 (t, 3H) , 1,80 (hex, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,88 (s, 3H) , 4,30 (q, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,58 (dt, 1H) , 8,39 (dd, 1H) , 10,35 (s ancho,
1H) .
Ejemplo VI Cloruro del ácido 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1,3,5] triazin-2-il) bencenosulfónico
Se añaden 1,64 g (5,25 mmol) de 2- (2-etoxifenil) -6-metil-8-
propil-3#-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona (ejemplo VI) en porciones a 3,14 mi de ácido clorosulfónico con enfriamiento. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con diclorometano y se vierte sobre agua con hielo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente a vacio. Se obtienen 2,15 g (99%) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, -dihidroimidazo- [1, 5-a] [1,3,5] triazin-2-il) bencenosulfónico .
RMN-'H (200 MHz, CDC13) : 0,92 (t, 3H) , 1,34 (t, 3H) , 1,71 (hex, 2H) , 2,80 (t, 2H), 2,96 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H) , 12,5 (s ancho, 1H) .
Ejemplo VII Ester etílico del ácido 2-acetilamino-2-ciano-2-ciclopentil-etanoico
Se añaden 125 g de éster etílico del ácido acetamido-cianoacético (734, 6 mmol) a una solución de 17,74 g de sodio (771,3 mmol) en 1,2 1 de etanol a temperatura ambiente. Después de obtener una solución transparente, se añaden gota a gota
157,5 mi de bromuro de ciclopentilo (1,47 mol). Se agita la mezcla durante una noche a reflujo, después se concentra en rotavapor. Se suspende en diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se agita el residuo cristalino con éter y se separa por filtración con succión.
Rendimiento: 70,8 g (40,4% del teórico)
MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 256 (M+H20) (100) RMN^H (200 Mz, CDCI3) : d= 1,35 (t, 3H) , 1,55-1,82 (m, 7H) ,
1,91-2,03 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 2,37-2, 50 (m, 1H) , 4,31 (q, 2H) , 6,79 (s, 1H) .
Ejemplo VIII N- [ 6-Amino-5-ciclopentil-2- (2-etoxifenil) -4-oxo-4, 5-dihidropirimidin-5-il] acetamida
Se añaden 5,02 g (25 mmol) de clorhidrato de 2-etoxi-benzamidina (ejemplo III) a una solución de 0,6 g de sodio (26,25 mmol) en 80 mi de etanol. Después de 45 minutos a
temperatura ambiente, se filtra la mezcla resultante en una solución de 11,91 g (50 mmol) de éster etílico del ácido 2-acetilamino-2-ciano-2-ciclopentiletanoico en 120 mi de etanol, y se agita a reflujo durante 5 horas. Después se concentra, se suspende el residuo en diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca y se evapora. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1. Rendimiento: 545,5 mg (6,1% del teórico).
MS (DCI, N¾) : m/z (%)= 357 (M+H) , (100). RMN-1!! (200 MHz, CDCI3) : d= .1, 45-1, 90 (m, 12H) , 2,05 (s, 3H) ,
2,42-2,58 (m, 1H) , 4,28 (q, 2H) , 6,99-7,14 (m, 2H) , 7,19 (s, 1H), 7,53 (dt, 1H), 8,87 (dd, 1H) .
Ejemplo IX 8-Ciclopentil-2- (2-etoxifenil) -6-metil-3ií-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona
se disponen 1,6 g (4,5 mmol) de N- [6-amino-5-ciclopentil-2- (2-etoxifenil) -4-oxo-4, 5-dihidropirimidin-5-il] acetamida (e emplo
VIII) en 64 ral de piridina exenta de agua. Se añaden gota a gota 1/71 mi (13,5 mmol) de clorotrimetil-silano, y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir 2,8 mi (13,5 mmol) de hexametildisilazano, se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Se evapora hasta sequedad, se suspende el residuo en 80 mi de metanol y se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se evapora y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con ciclohexano/acetato de etilo 1:1.
Rendimiento: 727 mg (47,5% del teórico) MS (DCI, H3) : m/z (%)= 339 (M+H) (100).
RMN-^ (200 MHz, CDCI3) : d= 1,60 (t, 3H) , 1,65-2,12 (m, 8H) , 2, 89 (s, 3H) , 3,40 (qui, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 7,0-7,18 (m, 2H) , 7,49 (dt, 1H), 8,48 (dd, 1H) , 10,31 (s a, 1H) .
Ejemplo X Cloruro del ácido 4-etoxi-3- (8-ciclopentil-6-metil-4-oxo-3, 4- dihidroimidazo [1, 5-a] [ 1, 3, 5] triazin-2-il) benceno-sulfónico
Se añaden 372,3 mg (1,1 mmol) de 8-ciclopentil-2- (2-etoxifenil) -6-metil-3#-imidazo [1, 5-a] [1,3,5] triazin-4-ona (Ejemplo IX) en porciones a 0,66 mi (9,9 mmol) de ácido clorosulfónico enfriado con hielo. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, antes de diluir con diclorometano y verter sobre agua con hielo. Se separa la fase orgánica. Se extrae varias veces con diclorometano, se purifican las fases orgánicas, se secan y se evaporan. Rendimiento: 266,5 mg (55,5% del teórico).
RMN-^ (200 MHz, CDCI3) : d= 1,69 (t, 3H) , 1,70-2,14 (m, 8H) , 3,49-3,51 (m, 1H) , 4,45 (q, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 9, 04 (d, 1H) , 9, 89 (s a, 1H) .
Preparación de los principios activos Ejemplo I 2-{2-Etoxi-5- [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-sulfonil] fenil}-6-metil-8-propil-3ií-imidazo [1, 5-a] [1,3, 5] triazin-4-ona
Se añaden 86 mg (0,66 mirto1) de hidroxietilpiperazina a una solución de 90 mg (0,22 mol) de 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) -bencenosulfónico (Ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometan/metanol= 95:5), se obtienen 63 mg (57%) de 2-{2-etoxi-5- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-sulfonil] fenil } -6-metil-8-propil-3#-imidazo [1, 5-a] [1,3,5] -triazin-4-ona.
RMN^H (400 MHz, CDC13) : 1,00 (t, 3H) , 1,65 (t, 3H) , 1,79 (hex, 2H), 1,90 (s ancho, 1H) , 2,56 (t, 2H) , 2,63 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,09 (s ancho, 4H) , 3,58 (m, 2H) , 4,39 (q, 2H), 7,16 (d, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 10,0 (s ancho,
1H) .
Ejemplo 2 2- [2-Etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3í-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona
Se añaden 73 mg (0,73 mmol) de N-metilpiperazina a una solución de 100 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometano/metanol= 95:5), se obtienen 110 mg (95%) de 2- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3#-imidazo [1, 5-a] [1,3, 5] triazin-4-ona .
RMN-^ (200 MHz, CDC13) : 1,00 (t, 3H) , 1,65 (t, 3H) , 1,79 (hex, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 4,37 (q, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,83 (dd, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 10,0 (s ancho, 1H) .
Ejemplo 3 2- [2-Etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3íf-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona
Se añaden 83 mg (0,73 mmol) de N-etilpiperazina a una solución de 100 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometano/metanol= 95:5) se obtienen 104 mg (87%) de 2- [2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3#-imidazo [1, 5-a] -[1,3, 5] triazin-4-ona
EMN-^ (200 MHz, CDCl3) : 1,00 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) , 1,65 (t, 3H), 1,79 (hex, 2H) , 2,42 (q, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,78 (t, 2H) , 2,87 (s, 3H), 3,09 (m, 4H) , 4,37 (q, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,83 (dd, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 10,0 (s ancho, 1H) .
Ejemplo 4 N- [2- (3, 4-Dimetoxifenil) etil] -4-etoxi-N-metil-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1,3,5] triazin-2-il) bencenosulfonamida
Se añaden 143 mg (0,73 mmol) de N- (3, 4-dimetoxifeniletil) -N-metilamina a una solución de 100 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- (6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometano/metanol= 95:5), se obtienen 138 mg (98%) de N- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) etil] -4-etoxi-N-metil-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1,5-a] [1,3,5] triazin-2-il) benceno-sulfonamida.
RMN-^ (200 MHz, CDCI3) : 0,95 (t, 3H) , 1,62 (t, 3H) , 1,78 (hex, 2H) , 2,83 (m, 10H) , 3,31 (t, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 4,35 (q, 2H) , 6,72 (m, 3H) , 7,09 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 10,0 (s ancho, 1H) .
Ejemplo 5 4-Etoxi-.W- (2-metoxietil) -3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfonamida
añaden 55 mg (0,73 mmol) de 2-metoxietilamina a una solución
de 100 mg (0,24 itimol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometano/metanol= 95:5), y la agitación con dietiléter se obtienen 64 mg (57%) de 4-etoxi-N- (2-metoxietil) -3- ( 6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazoa [1, 5-a] [1,3,5] triazin-2-il) benceno-sulfonamida .
RMN-¾ (200 MHz, CDC13) : 1,01 (t, 3H) , 1,65 (t, 3H) , 1,80 (hex, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,88 (s, 3H) , 3,18 (t, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,46 (t, 2H) , 4,38 (q, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,85 (d, 1H) , 10,02 (s ancho, 1H) .
Ejemplo 6 2- [2-Etoxi-5- (4-hidroxipiperidin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3H-imidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona
Se añaden 74 mg (0,73 mmol) de 4-hidroxipiperidina a una solución de 100 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- (6-metil-4-oxo-8-propil-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo VI) en 5 mi de diclorometano, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación cromatográfica (diclorometano/metanol= 95:5), se obtienen 100 mg (87%) de 2- [2-etoxi-5- (4-hidroxi-piperidin-l-sulfonil) fenil] -6-metil-8-propil-3íf-imidazo- [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-4-ona.
RMN-1!! (200 MHz, CDCI3) : 1,01 (t, 3H) , 1,65 (m, 9H, 2H) , 2,78
(t, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,00 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,83 (s,
1H), 4,38 (q, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 10, 02 (s ancho, 1H) .
Ejemplo 7 N- (N-Hidroxietilpiperazinil) - [4-etoxi-3- (8-ciclopentil-6-metil-4-OXO-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] triazin-2-il] benceno-sulfonamida
Se disponen 130 mg (0,3 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- (8-ciclopentil-6-metil-4-oxo-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo X) en 7 mi de diclorometano . Se añaden 116,2 mg (0,89 mmol) de N-hidroxietilpiperazina, y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con a) ciclohexano/acetato de etilo 1:1 y b) diclorometano/metanol 95:5. Rendimiento: 151,4 mg (94,3% del teórico) Valor de Rf= 0,477, diclorometano/metanol 95:5 MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 531 (M+H) (100).
RMN-1!! (200 MHz, CDC13) : d= 1,64 (t, 3H) , 1, 67-2, 08 (m, 8H) , 2,35 (s a, 1H), 2,55-2, 69 (m, 6H) , 2,87 (s, 3H) , 3,08-3,13 (m, 4H), 3,40 (qui, 1H) , 3,59 (t a, 2H) , 4,38 (q, 2H) , 7,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H) , 9,97 (s a, 1H) .
Ejemplo 8 N- [2- (3, 4-Dimetoxifenil) etilmetil] -4-etoxi-5- [8-ciclo-pentil-6-metil-4-oxo-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1,3,5] -triazin-2-il) bencenosulfonamida
Se disponen 130 mg (0,3 mmol) de cloruro del ácido 4-etoxi-3- (8-ciclopentil-6-metil-4-oxo-3, 4-dihidroimidazo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazin-2-il) bencenosulfónico (ejemplo X) en 7 mi de diclorometano. Se añaden 174,3 mg (0,89 mmol) de N~ metilhomoveratrilamina, y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con ciclohexano/acetato de etilo 1:1. Rendimiento: 144,5 g (81,5% del teórico) Valor de R£= 0,658, diclorometano/metanol 95:5. MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 596 (M+H) (100).
RMN^H (200 MHz, CDC13) : d= 1,65 (t, 3H) , 1,72-2, 08 (m, 8H) , 2, 80-2, 91 (m, 8H) , 3,27-3,41 (m, 3H) , 3,88 (s, 6H) , 4,36 (q, 2H) , 6,70-6,81 (m, 3H) , 7,10 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H) , 9, 98 (s a, 1H) .
Las sulfonamidas citadas en las siguientes tablas 1 y 2 se prepararon mediante síntesis paralela automatizada a partir de los cloruros de ácido sulfónico del ejemplo VI (tabla 1) o del
ejemplo X (tabla 2) y las correspondientes aminas según una de los tres instrucciones estándares siguientes.
Se determinó la pureza del producto final mediante HPLC, efectuándose su caracterización mediante medida por LC-MS. Los datos numéricos dados en la columna de % (HPLC) proporcionan el contenido del producto final caracterizado por el pico molar. Las instrucciones estándares A se emplearon en aminas con funciones ácido, las instrucciones estándares B en aminas con funciones neutras y las instrucciones estándares C en aminas con funciones básicas adicionales.
En los compuestos citados en las tablas 1 y 2 siguientes, y que presentan visualmente una valencia de nitrógeno libre, se debe entender en principio como un resto -NH-.
Instrucciones estándares A: Reacción de aminas con funciones ácido En primer lugar, se disponen 0,05 mmol de amina, 0,042 mmol de cloruro de ácido sulfónico y 0,10 mmol de Na2C03, y se pipetean manualmente 0,5 mi de una mezcla de THF/H20. Después de 24 horas a TA, se mezcla con 0,5 mi de una solución de H2S04 1 M, y se filtra con un cartucho bifásico (500 mg de Extrelut (fase superior) ) y 500 mg de S1O2, fase móvil acetato de etilo) . Después de la concentración del filtrado a vacio, se obtiene el producto .
Instrucciones estándares B: Reacción de aminas con funciones neutras En primer lugar, se disponen 0, 125 mmol de amina y se pipetean del sintetizador 0, 03 mmol de cloruro de ácido sulfónico en forma de solución en 1, 2-dicloroetano . Después de 24 horas, se mezcla la mezcla con 0,5 mi de H2SO4 1 M y se filtra con un cartucho bifásico (500 mg de Extrelut (fase superior) y 500 mg de Si02, fase móvil: acetato de etilo) . Se concentra el filtrado a vacio.
Instrucciones estándares C: Reacción de aminas con funciones básicas En primer lugar, se disponen 0,05 mmol de amina, y se pipetean del sintetizador 0,038 mmol de cloruro de ácido sulfónico en forma de solución en 1, 2-dicloroetano y 0,05 mmol de trietilamina en forma de solución en 1, 2-dicloroetano. Después de 24 horas, se mezcla en primer lugar con 3 mi de solución saturada de NaHC03, y se filtra la mezcla de reacción con un cartucho bifásico. Después de la concentración del filtrado a vacio se obtiene el producto.
Todas las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina. En el caso de que después de 24 horas a temperatura ambiente no se hubiera realizado una reacción completa, se calienta otras 12 horas a 60°C y se finaliza a continuación el ensayo .
Tabla 1
Tabla 1
Tabla 1
Tabla 1
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 2
Tabla 2
Tabla 3
Tabla 2
^2
Tabla 2
Tabla 2
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (20)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Nuevas imidazo [1, 3, 5] triazinonas de fórmula general caracterizadas porque R1 - representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o cicloalquilo (C3-C8) , R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono, R4 y R5 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alcoxi (Ci-C6) , hidroxilo o alquilo (Ci-C8) que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (Ci-C6) o restos de fórmulas en las que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (??-?e) , y/o el alquilo (Ci-C8) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno, hidroxilo, alcoxi (Ci- C6) / alquilo (Ci-C6) o un resto de fórmula -S02NR8R9, en la que R8 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (Cj-Ce) / R4 representa hidrógeno o metilo R5 representa restos de fórmulas representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con halógeno, acetilo, alcoxi (Ci-C6) o restos de fórmulas NR R o -CH2P(0) (ORL¿) (OR1J) en las que R1 y R11 son iguales o distintos, y significan hidrógeno o alquilo (Ci-C4) , son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (Ci-C6) , o R4 Y R5/ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman restos de fórmulas 6? en las que R y R son iguales o distintos y significan hidroxilo, hidrógeno o alquilo (Ci-C4) , que está eventualmente sustituido con hidroxilo, 10 o R14 significa hidrógeno 15 R15 significa un resto de fórmula R14 y R15 forman conjuntamente un resto de fórmula =N- 25 R16 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) que está eventualmente sustituido con hidroxilo, o un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o 0 y sus sales, N-óxidos y formas isoméricas.
- 2. Nuevas imidazo [1, 3, 5] triazinonas de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizadas porque R1 representa metilo o etilo; R2 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o cicloalquilo (C3-C6) , R3 representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono, R4 y R5 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C4) , hidroxilo o alquilo (Ci- C7) , que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (Ci- C4) o restos de fórmulas -Q . "O · ^ o -NRV en la que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, y/o el alquilo (C1-C7) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) o un resto de fórmula o representa hidrógeno o metilo y representa restos de fórmulas o representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, acetilo, alcoxi (C1-C4) o restos de fórmulas -NR10R o -C¾-P(0) (OR12, (OR1J) en las que R10 y R11 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, R12 y R13 son iguales o distintos y significan 10 hidrógeno o metilo, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están 15 unidos, forman restos de fórmulas 20 en las que R14 y R15 son iguales o distintos y significan hidroxilo, hidrógeno o alquilo (C1-C3) , que está 25 eventualmente sustituido con hidroxilo, o representa hidrógeno R significa un resto de fórmula R14 y R15 forman conjuntamente un resto de fórmula =N-0-CH3, significa hidrógeno o alquilo (C1-C5) , que está eventualmente sustituido con hidroxilo, piridilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo tienilo, y sus sales, N-óxidos y formas isoméricas.
- 3. Nuevas imidazo [1, 3, 5] triazinonas de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizadas porque representa metilo o etilo, representa n-propilo o ciclopentil R3 representa metilo, etilo o n-propilo, R4 y R5 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C3) , hidroxilo o alquilo (C1-C6) r q e está eventualmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, alcoxi (C1-C3) o restos de fórmulas en la que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, y/o el alquilo (C1-C6) está eventualmente sustituido a su vez con fenilo o fenoxi, que está eventualmente sustituido a su vez de una a tres veces de forma igual o distinta con flúor, hidroxilo, metoxi o un resto de fórmula o R4 representa hidrógeno o metilo v representa restos de fórmulas representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con flúor, acetilo, metoxi o restos de fórmulas , -M R o -CH2-P(0) (OR") (0R1J) en las que son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, R12 y R13 significan hidrógeno o metilo, R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman restos de fórmulas , -QR„ - -R,e .»ø> en las que R14 y R15 son iguales o distintos y significan hidroxilo, hidrógeno o un resto de fórmula -(CH2)2-OH R14 representa hidrógeno 10 R significa un resto de fórmula R14 y R15 forman conjuntamente un resto de fórmula =N-0-CH3, 20 R16 significa hidrógeno, pirimidilo o un resto de fórmula -(CH2)2-OH, y sus sales, N-óxidos y formas isoméricas 25
- 4. Nuevas imidazo [1, 3, 5] triazinonas de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque tienen las siguientes estructuras:
- 5. Procedimiento para preparación imidazo [1, 3, 5] triazinonas según reivindicación 1 caracterizado porque se transforman compuestos de fórmula general (II) en la que R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente, en primer lugar mediante reacción con ácido clorosulfónico (CISO3H) , eventualmente en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (III) en la que R1, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente, y en una última etapa se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (IV) HN-RR5 (IV), en la que R4 y R5 tienen el significado dado anteriormente.
- 6. Compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
- 7. Medicamento o composición farmacéutica caracterizados porque contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, así como uno o más coadyuvantes y vehículos farmacológicamente inocuos.
- 8. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con procesos regulados por GMPc ("enfermedades relacionadas con GMPc") .
- 9. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 ó 8 caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital, asi como enfermedades cerebrovasculares .
- 10. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como hipertensión, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis después de terapia trombolítica, angioplastia percutánea.. transluminal (PTA) , angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA) y bypass.
- 11. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares como isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.
- 12. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizados porque son para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital, como hipertrofia prostética, incontinencia, asi como especialmente disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
- 13. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque el medicamento o la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa u oral .
- 14. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
- 15. Uso según la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con procesos regulados por GMPc ("enfermedades relacionadas con GMPc") .
- 16. Uso según la reivindicación 14 ó 15 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital, asi como enfermedades cerebrovasculares .
- 17. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de . enfermedades cardiovasculares como hipertensión, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis después de terapia trombolítica, angioplastia percutánea transluminal (PTA) , angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA) y bypass.
- 18. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares como isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.
- 19. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital, como hipertrofia prostática, incontinencia, así como especialmente disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
- 20. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el medicamento o la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa u oral.
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