MX2007001188A - 1,1,2,2-tetra (hetero)ariletanos o 1,1,2-tri (hetero)aril-2-heterocicliletanos como inhibidores del canal de potasio. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que tienen la estructura de la Formula (I), utiles como inhibidores del canal de potasio para tratar arritmias cardiacas (ver Formula (I)).

Description

1,1.2.2-TETRA (HETERO)ARILETANOS O 1,1,2-TRI (HETERO)ARIL-2- HETEROCICLILETANOS COMO INHIBIDORES DEL CANAL DE POTASIO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de forma amplia a compuestos que son útiles como inhibidores de los canales de potasio. Los compuestos de este tipo pueden ser útiles como antagonistas de Kv1.5 para tratar y prevenir arritmias cardiacas y similares. La fibrilación auricular (AF) es la arritmia cardiaca sostenida más corriente en la práctica clínica y es probable que aumente la prevalencia con el envejecimiento de la población. Aunque es raro que la AF sea mortal, puede dañar la función cardiaca y conducir a complicaciones tales como el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva, tromboembolismo o fibrilación ventricular. Los agentes antiarrítmicos disponibles en la actualidad se han desarrollado para el tratamiento de arritmias ventriculares y auriculares/supraventriculares. Las arritmias ventriculares malignas son potencialmente mortales de inmediato y requieren cuidados de urgencia. La terapia farmacológica para la arritmia ventricular incluye agentes Clase la (por ejemplo, procainamida, quinidina), Clase le (por ejemplo, flecainida, propafenona) y Clase lll (amiodarona), que poseen riesgos significativos de proarritmia. Estos fármacos Clase I y lll han demostrado que convierten la AF al ritmo sinusal y previenen la recurrencia de la AF (Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 102:2665-2670), pero poseen un riesgo inaceptable de proarritmia ventricular potencialmente mortal y por ello pueden aumentar la mortalidad (Pratt, CM, Moye, LA, Am J. Cardiol., 65:20B-29B, 1990; Waldo er al, Lancet, 348:7-12, 1996; Torp-Pedersen er al, Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000). Estas observaciones demuestran una clara necesidad médica no satisfecha para desarrollar fármacos más seguros y más eficaces para el tratamiento de arritmias auriculares. Los agentes antiarrítmicos Clase lll causan una prolongación selectiva de la APD sin una depresión significativa de la conducción cardiaca o la función contráctil. El único fármaco de Clase lll selectivo aprobado para uso clínico en la fibrilación auricular es la dofetilida, la cual media sus efectos antiarrítmicos bloqueando el l?r, el componente de lk que se activa rápidamente encontrado en seres humanos en ambos de la aurícula y el ventrículo (Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 702:2665-2670). Puesto que los bloqueadores de l«r aumentan APD y la refractariedad tanto en la aurícula como en el ventrículo sin afectar a la conducción per se, teóricamente representan el ser agentes potencialmente útiles para el tratamiento de arritmias como la AF (Torp-Pedersen, er al, Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000). Sin embargo, estos agentes tienen la mayor probabilidad de un riesgo aumentado de proarritmia a frecuencias cardiacas bajas. Se ha observado específicamente la corriente de K+ rectificadora retardada ultrarrápida lKur. en la aurícula humana y no en el ventrículo. La correlación molecular de lKur en la aurícula humana es el canal de potasio designado Kv1.5. Se cree que l?ur contribuye de forma significativa a la repolarización de la aurícula humana. Por consiguiente, un bloqueador específico de l?Ur, es decir, un compuesto que bloquee el Kv1.5, superaría los inconvenientes de otros compuestos prolongando la refractariedad a través de un retardo de la repolarización en la aurícula humana sin provocar los retardos en la repolarización ventricular que sufren los arritmogénicos después de las despolarizaciones ni el síndrome QT largo adquirido observado durante el tratamiento con fármacos Clase lll habituales. Se han descrito bloqueadores de Kv1.5 que presentan estas propiedades (Peukert et al, J. Med. Chem., 46:486-498, 2003; Knobloch et al, Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol. 366:482-287, 2002; Merck & Co., Inc. WO0224655, 2002). Los compuestos descritos en esta invención representan una nueva clase estructural de antagonistas de Kv1.5.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula que antagonizan con el canal de potasio Kv1.5: Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de arritmias cardiacas y similares. También están dentro del alcance de esta invención las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador farmacéutico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I que antagonizan el canal de potasio Kv1.5: donde: A, B y C se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo, y 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo se selecciona de entre el grupo consistente de: a) un anillo monocíclico no saturado de 5 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, b) un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, y c) un anillo bicíclico no saturado de 8-, 9- ó 10 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, el anillo arilo y heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo de anillo heteroarilo o heterocíclico S o N estable es no sustituido o es sustituido con oxo, siendo las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes A, B y C sea un anillo heteroarilo; D se selecciona de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo, 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroahlo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo se selecciona de entre el grupo consistente de: a) un anillo monocíclico no saturado de 5 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, b) un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, y c) un anillo bicíclico no saturado de 8-, 9- ó 10 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, y 3) un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros con 1 , 2 ó 3 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O y S, donde el punto de unión del anillo heterocíclico es un átomo de carbono, siendo el anillo arilo, heteroarilo, heterocíclico saturado, no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, o tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo de anillo heteroarilo o heterocíclico S o N estable es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; X e Y se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de: H y OR5; Ra, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, alquilo de C1-C6 y halógeno; R4, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, halógeno, CN, CR4=C(R5)2 I (CRa2)nOR5t (CRa2)nN(R5)2, (CRa2)n C(0)R5, N(R5)C(O)R5, C(O)OR5 y N(R5)S(O)mR5; R5, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo de C3-C10 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; m es, de forma independiente, 0, 1 ó 2; y n es, de forma independiente, 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. La expresión "con la condición de que al menos uno de los sustituyentes A, B y C sea un anillo heteroarilo" significa que la invención no incluye compuestos donde A, B, y C son simultáneamente arilo. Los compuestos de la invención incluyen aquellos donde uno cualquiera de A, B y C es un anillo heteroarilo, aquellos donde dos de A, B y C son anillos heteroarilo, y aquellos donde los tres A, B y C son anillos heteroarilo. Una modalidad de la invención es un compuesto en el que: A es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, donde el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de anillo N, estando el anillo heteroarilo no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, o tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo no es sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 de anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo- B es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de N, el anillo heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N del anillo heteroarilo estable es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; C se selecciona de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo, y 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, donde el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 átomo de N, el anillo arilo y heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo o heterocíclico es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; y D es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos N de anillo, y el anillo heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, o tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo. Una modalidad preferible de la invención es un compuesto en el que: X se selecciona de entre el grupo consistente de: hidrógeno y OH; Y se selecciona de entre el grupo consistente de: hidrógeno y OH; A se selecciona de entre el grupo consistente de: B se selecciona de entre el grupo < ¡stente de: C se selecciona de entre el grupo consistente de D se selecciona de entre el grupo consistente de: N(CH3)2 Hz H(CH2bCH rmcHzhOH JTHz Un ejemplo de un compuesto de la invención es un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente de: (R)-?/-{6-[1-(4-fluorofen¡l)-2,2-dipiridin-3-iletil]p¡ridin-2-il}metanosulfonamida, (S)-?/-{6-[1 -(4-fluorofenil)-2,2-dip¡ridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida, (f?)-?/-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]p¡ridin-2-il}metanosulfonamida, (S)-?/-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida, (/?)-?/-{6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]p¡ridin-2-il}metanosulfonamida, (S)-?/-{6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-¡letil]piridin-2-il}metanosulfonamida, (R)-3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipir¡din-3-iletil]benzonitrilo, y (S)-3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo. Los compuestos enlistados arriba son activos en uno o más de los ensayos para Kv1.5 descritos más adelante. Otra modalidad de la invención es un método para tratar o prevenir una condición en un mamífero, cuyo tratamiento o prevención se efectúa o facilita por la inhibición de Kv1.5, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I que sea efectiva para inhibir el Kv1.5. Una modalidad preferible es un método para tratar o prevenir arritmias cardiacas, por ejemplo fibrilación auricular, flutter auricular, arritmia auricular y taquicardia supraventricular en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. Otra modalidad preferible es un método para prevenir eventos tromboembólicos tales como apoplejía. Otra modalidad preferible es un método para prevenir la falla cardiaca congestiva. Otra modalidad preferible es un método para tratar o prevenir inmunodepresión o un desorden que implique inmunodepresión, tal como SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo (incluyendo cicatrización de heridas, cirugía y choque), infección bacteriana crónica, ciertos desórdenes del sistema nervioso central y condiciones que incluyen resistencia al trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto frente a huésped causadas por trasplante de médula ósea. Dentro de esta modalidad está un método para tratar o prevenir la inmunodepresión administrando un compuesto de la invención con un compuesto inmunosupresor. Otra modalidad preferible es un método para tratar o prevenir gliomas, incluyendo aquellos de menor o mayor malignidad, preferiblemente los de mayor malignidad. Otra modalidad preferible es un método para inducir en un paciente que tiene fibrilación auricular, un estado de ritmo sinusal normal, donde el ritmo inducido corresponde al ritmo que se consideraría normal para un individuo que comparta con el paciente características similares de edad y peso, que comprende el tratar el paciente con un compuesto de la invención. Otra modalidad preferible es un método para tratar la taquicardia (es decir, frecuencia cardiaca rápida, por ejemplo, 100 latidos por minuto) en un paciente, que comprende tratar al paciente con un dispositivo anti taquicardia (por ejemplo, un desfibrilador o un marcapasos) en combinación con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. La presente invención también abarca una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el Compuesto de la fórmula I ó una de sus formas cristalinas o hidratos farmacéuticamente aceptables. Una modalidad preferible es una composición farmacéutica del Compuesto de la fórmula I, que comprende además un segundo agente. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, un centro quiral (proporcionando dos estereoisómeros, (R) y (S)), o dos centros quirales (proporcionando hasta cuatro estereoisómeros, (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R)). Esta invención incluye todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Siempre que no se especifique la composición isomérica, se incluyen todos los isómeros posibles. También se incluyen en el alcance de la presente invención los tautómeros de los compuestos definidos en la Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos que incluyan grupos carbonilo -CH2C(O)- (formas ceto) pueden sufrir tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)- (formas enol).

Se incluyen dentro del alcance de la presente invención tanto las formas ceto como enol. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden presentarse en formas Z- y E- con todas las formas isoméricas de los compuestos que se incluyen en la presente invención. Lista de abreviaturas: AAS espectroscopia de absorción atómica SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida AF fibrilación auricular ACE encima de conversión de angiotensina APD duración potencial de la acción Ar argón Boc butoxicarbonilo Boc2O dicarbonato de di-terf-butilo CHO ovario de hámster chino dba dibencilidinoacetona DEA dietilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDTA ácido etilenodiaminatetraacético EGTA ácido etilenobis(oxietilenonitrilo)tetraacético ESI ionización por electropulverización Et2O éter dietilo Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietilo Et3OBF4 tetrafluoroborato de trietiloxonio EtOH etanol FAAS espectroscopia de absorción atómica de flama FBS suero fetal bovino HBSS solución salina balanceada de Hank HEPES ácido N-2-hidroxietilpiperacín-N'-2-etanosulfón¡co HPLC cromatografía líquida de alta presión HRMS espectro de masa de alta resolución /-PrMgCI cloruro de isopropil magnesio /'-PrOH isopropanol INH inhibición LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilacida de litio LRMS espectro de masa de baja resolución LYS lisato MeOH metanol MS espectro de masa n-BuLi n-butil litio NMR resonancia magnética nuclear NSAID fármaco antiinflamatorio no esteroide PBS solución salina taponada con fosfato SUP flotante TAFI inhibidor de fibrinolisis activable por trombina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TsOH ácido p-toluenosulfónico Como se usa aquí, excepto cuando se indique, "alquilo" significa que incluye ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada, incluyendo todos los isómeros, que tengan el número especificado de átomos de carbono. Las abreviaturas usadas corrientemente para grupos alquilo se usan a lo largo de la especificación, por ejemplo, metilo se puede representar como "Me" o CH3, etilo se puede representar como "Et" o CH2CH3, propilo se puede representar como "Pr" o CH2CH2CH3, butilo se puede representar como "Bu" o CH2CH2CH2CH3 etcétera. "Alquilo de Ci-6" (o "alquilo de Ci-Cß") por ejemplo, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, incluyendo todos los isómeros, que tengan el número especificado de átomos de carbono. Alquilo de C1-6 incluye todos los isómeros alquilo hexilo y alquilo pentilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. "Alquilo de C1-4" se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. El término "alcoxi" representa un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. El término "alquenilo" incluye ambos grupos de hidrocarburos no saturados lineales y ramificados que contienen al menos dos átomos de carbono unidos por un doble enlace. El alqueno etileno es representado por ejemplo como "CH2CH2" o, de forma alternativa, por "H2C=CH2". "Alquenilo de C2-5" (o "alquenilo de C2-C5") por ejemplo, se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluyen todos los isómeros pentenilo, así como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y etenilo (o etilenilo). Los términos similares tales como "alquenilo de C2-3" tienen un significado análogo. El término "alquinilo" incluye ambos grupos de hidrocarburos no saturados de cadena lineal y ramificada que contienen al menos dos átomos de carbono unidos por un triple enlace. El alquino acetileno está representado por ejemplo, por "CHCH" o, de forma alternativa, por "HC=CH". "Alquinilo de C2-5" (o "alquinilo de C2-C5") por ejemplo, se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluye todos los isómeros pentinilo así como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y etinilo (o acetilenilo). Términos similares tales como "alquinilo de C2-3" tienen un significado análogo. A menos se indique específicamente de otro modo como únicamente "no sustituidos" o "sustituidos", los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes en cada átomo de carbono, con halo, alquilo de C1 -C20, CF3, NH2, N(alquilo de C-|-C6)2. NO2, oxo, CN, N3, -OH, -O(alquilo de C -C6), cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (alquilo de Crj-Cß) S(O)?-2-. (alquilo de Crj-C6)S(O)o-2(alquilo de Co-C6)-, (alquilo de Co-C6)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(alquilo de C<|- C6)CF3, (alquilo de Co-C6)C(0)-, (alquilo de Co-C6)OC(O)-, (alquilo de Co-C6)O(alquilo de C-|-C6)-, (alquilo de Co-C6)C(O)i-2(alquilo de Co-C?)-, (alquilo de Co-C6)OC(O)NH-, -NH(alquilo de C?-C6)NHC(O)NH(alquilo de C1-C-6), -NH(alquilo de C1 -C6)NHS?2(alquilo de C1 -CQ), -(alquilo de C1 - C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), arilo, aralquilo, heterociclo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y ciano-heterociclilalquilo. El término "Co" como se emplea en expresiones tales como "alquilo de Crj-6" se refiere a un enlace covalente directo. De igual modo, cuando un número entero que define la presencia de un cierto número de átomos en un grupo es igual a cero, significa que los átomos adyacentes al mismo están conectados directamente por un enlace. Por ejemplo, en la estructura ~X^ > en 'a clue s es un número entero igual a cero, 1 ó 2, la T estructura Q^ ^| es cuando s es cero. T El término "cicloalquilo de C3-8" (o "cicloalquilo de C3-C8") se refiere a un anillo cíclico de un alcano que tiene de tres a ocho átomos de carbono en total (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo). Los términos "cicloalquilo de C3-7", "cicloalquilo de C3-6", "cicloalquilo de C5-7" y similares tienen significados análogos. El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (denominados alternativamente flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I)). El término "haloalquilo de C1-6" (al que se puede hacer referencia de forma alternativa como "haloalquilo de C1-C6" o "alquilo de C-|- Cß halogenado") se refiere a un grupo alquilo de C1 a CQ lineal o ramificado como se definió arriba con uno o más sustituyentes halógeno. El término "haloalquilo de C1-4" tiene un significado análogo. El término "fluoroalquilo de Ci-6" tiene un significado análogo salvo porque los sustituyentes halógeno están limitados a flúor. Los fluoroalquilos adecuados incluyen la serie (CH2)?-4CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.).

El término "carbociclo" (y sus variaciones tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") tal y como se usa aquí, a menos que se indique de otro modo, se refiere a: (i) un anillo monocíclico C3 a Cß saturado o no saturado o (ii) un sistema de anillo bicíclico C7 a C12 saturado o no saturado. Cada anillo en (ii) es independiente de, o está fusionado con, el otro anillo, y cada anillo es saturado o no saturado. El carbociclo puede estar unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono que origine un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos fusionados son un subgrupo de los carbociclos; es decir, el término "carbociclo bicíclico fusionado" se refiere por lo general a un sistema de anillo bicíclico de C7 a C10 donde cada anillo es saturado o no saturado y por cada uno de los anillos en el sistema de anillos se comparten dos átomos de carbono adyacentes. Un carbociclo bicíclico fusionado donde un anillo sea saturado y el otro sea saturado es un sistema de anillo bicíclico saturado. Un carbociclo bicíclico fusionado donde un anillo sea benceno y el otro sea saturado es un sistema de anillo bicíclico no saturado. Un carbociclo bicíclico fusionado donde un anillo sea benceno y el otro sea no saturado es un sistema de anillo no saturado. Los anillos carbocíclicos saturados también se denominan anillos de cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc. A menos que se indique de otro modo, el carbociclo es no sustituido o sustituido con alquilo de Ci -6, alquenilo de C-|-6, alquinilo de C-i-6, arilo, halógeno, NH2 u OH. Un subgrupo de carbociclos bicíclicos no saturados fusionados son los carbociclos bicíclicos donde un anillo es un anillo benceno y el otro anillo es saturado o no saturado, siendo la unión a través de cualquier átomo de carbono que origine un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subgrupo incluyen los siguientes: El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo mono- y poli-carbocíclicos aromáticos donde los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas polianulares están fusionados o unidos entre si a través de un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilenilo. El término "heterociclo" (y sus diversas variaciones tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refieren de forma amplia a: (i) un anillo monocíclico saturado o no saturado de 4 a 8 miembros estable, o (ii) un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros estable, siendo cada anillo en (ii) es independiente de, o está fusionado a, el otro anillo o anillos y cada anillo es saturado o no saturado, y el anillo monocíclico o sistema de anillo bicíclico contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y un balance de átomos de carbono (el anillo monocíclico contiene de forma típica al menos un átomo de carbono y los sistemas de anillo contienen de forma típica al menos dos átomos de carbono), y donde uno cualquiera o más de los heteroátomos nitrógeno y azufre está opcionalmente oxidado y uno cualquiera o más de los heteroátomos nitrógeno está opcionalmente cuatemizado. A menos que se indique de otro modo, el anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión origine la creación de una estructura estable. A menos que se indique de otro modo, cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que se origine una estructura química estable. A menos que se indique de otro modo específicamente como únicamente "no sustituido" o únicamente "sustituido", los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son no sustituidos o sustituidos. Tal y como se usa aquí, los términos "cicloalquilo de C3-C10 sustituido", "arilo sustituido" y "heterociclo sustituido" se pretende que incluyan el grupo cíclico que contiene de 1 a 3 sustituyentes además del punto de unión al resto del compuesto. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que incluye, aunque no se limita a, halo, alquilo de C1 -C20. CF3, NH2, N(alquilo de C-|-C6)2. NO2, oxo, CN, N3, -OH, -O(alquilo de C1-C6), cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (alquilo de CQ-CQ) S(O)Q-2-> aril- S(O)0-2-> (alquilo de Co-C6)S(O)?-2(alquilo de Co-Cg)-, (alquilo de Co-C6)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, -O(alquilo de Ci-C6)CF3, (alquilo de Co-C6)C(0)-f (alquilo de Co-C6)OC(O)-, (alquilo de Co-C6)O(alquilo de C1-C6)-, (alquilo de Co-C6)C(O)i-2(alquilo de Crj-C-6)-, (alquilo de Co-C6)OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y ciano-heterociclilalquilo. Los heterociclos saturados forman un subgrupo de los heterociclos; es decir, el término "heterocíclico saturado" se refiere por lo general a un heterociclo como se definió arriba donde todo el sistema de anillo (bien sea mono- o policíclico) está saturado. El término "anillo heterocíclico saturado" se refiere a un anillo monocíclico saturado de 4 a 8 miembros o a un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros estable que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos representativos incluyen piperidinilo, piperacinílo, acepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo). Los heteroaromáticos forman otro subgrupo de los heterociclos; es decir, el término "heteroaromático" (de forma alternativa "heteroarilo") se refiere por lo general a un heterociclo como se definió arriba donde todo el sistema de anillo (ya sea mono- o policíclico) es un sistema de anillo aromático. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o a un bicíclico de 7 a 12 miembros que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En el caso de anillos heteroarilo sustituidos que contienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, piridina), tales sustituciones pueden ser las que originen la formación de un N-óxido. Los ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, isocromanilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo-1 ,4-dioxinilo (es decir, ( Y0) ), f > en o que t ene un sus tuyente me eno ox un o a os tomos e car ono adyacentes. A menos que se indique expresamente lo contrario, un anillo "no saturado" es un anillo parcial o totalmente no saturado. Por ejemplo, un "carbociclo C6 monocíclico no saturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados aquí son inclusivos. Por ejemplo, un heterociclo descrito por contener de "1 a 4 heteroátomos" significa que el heterociclo puede contener 1 , 2, 3 0 4 heteroátomos. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y describa compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquiera otra de las apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. El término "sustituido" (por ejemplo, como en "arilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes...") incluye la mono- y la polisustitución por un sustituyente citado hasta el grado de que químicamente se permite la sustitución simple y múltiple (incluyendo la sustitución múltiple en el mismo sitio). En los compuestos de la invención que tienen porciones de N-óxido de piridilo, la porción piridil-N-óxido se representa estructuralmente usando representaciones convencionales tales como que tienen significados equivalentes. Para definiciones variables que contienen términos que tienen términos repetidos, por ejemplo, (CRiRJ)r, en la que r es el número entero 2, R¡ es una variable definida, y Rj es una variable definida, el valor de R¡ puede diferir en cada caso donde aparezca y el valor de Rj puede diferir en cada caso donde aparezca. Por ejemplo, si Ri y Rj se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de metilo, etilo, propilo y butilo, entonces (CR¡RJ)2 puede ser: I H3CH2C-C-CH3 H3CH2CH CH2C C CH2CH2CH Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen tanto sales metálicas (inorgánicas) como sales orgánicas, un listado de las cuales se presenta en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, página 1418 (1985). Es muy sabido por un experto en la técnica que una forma de sal apropiada se elige con base en su estabilidad física y química, fluidez, higroscopicidad y solubilidad. Como lo entenderán los expertos en la técnica, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin quedar limitadas a, sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro y nitrato o sales de un ácido orgánico tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o palmoato, salicilato y estearato. De igual forma, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin quedar limitados a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (en especial sales de amonio con aminas secundarias). Las sales preferidas de esta invención por las razones arriba citadas incluyen las sales de potasio, sodio, calcio y amonio. Además, dentro del alcance de esta invención están las formas cristalinas, hidratos y solvatos de los compuestos de la fórmula I. En los siguientes esquemas se ilustran métodos para preparar los compuestos de esta invención. Para los expertos en la técnica serán evidentes otros protocolos de síntesis. Los ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I y como tales no se considerará que limitan la invención descrita en las reivindicaciones que se adjuntan a la presente descripción.

ESQUEMA I métodos de (a literatura Las variables A, B, C y D en el esquema son como se definen en la "Fórmula I".

EJEMPLO 1-1 (R y S) N-(6-p-(4-fluorofenil)-212-dipiridin-3-ilet¡npir¡din-2- ¡l}metanosulfonamida Paso A Se añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2M en éter dietilo, 17.27 ml) por goteo a una mezcla de 6-bromo-2-p¡ridina carboxaldehído (6.12 g, 32.90 mmol) en THF anhidro (150 ml) a -78°C bajo N2. La reacción se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron dando (6-bromopiridin-2-il)(4-fluorofenil)metanol. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.50 (t, 1 H, J = 7.7), 7.40 (d, 1 H, J = 7.8), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.6), 7.03 (t, 2H, J = 8.7), 5.73 (d, 1 H, J = 4.2), 4.43 (d, 1 H, J = 4.4), LRMS m/z (M+H) Calculado: 282.0, encontrado: 282.0.

Paso B Se añadió SOCI2 (5.870 g, 49.34 mmol) a una mezcla de (6-bromopiridin-2-il)(4-fluorofenil)metanol en CH2CI2 (120 ml) a 0°C. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se volvió a enfriar la mezcla hasta 0°C y se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20-30% de CH2CI2 en hexanos) dando 2-bromo-6-[cloro(4-fluorofenil)metil]piridina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.58 (t, 1 H, J = 7.7), 7.51 (d, 1 H, J = 7.6), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.04 (t, 2H, J = 8.7). 6.08 (s, 1 H), LRMS m/z (M+H) Calculado: 300.0, encontrado: 300.0.

Paso C Una solución de 3-(piridina-3-ilmetil)piridina (2.5 g, 14.69 mmol) en THF anhidro (75 ml) bajo N2. La mezcla se enfrió hasta -78°C y se añadió por goteo LDA (12.24 ml, 1.8 M). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se añadió 2-bromo-6-[cloro(4-fluorofenil)metil]piridina (4.64 g, 15.42 mmol). La mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-3% en CH2CI2) dando 2-bromo-6-[1 -(4-fluorofenil)-2,2- dipiridin-3-iletil]piridina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, 1 H, J = 2.0), 8.45 (d, 1 H, J = 2.0), 8.35-8.29 (m, 2H), 7.60 (dt, 1 H, J = 7.9, 1.9), 7.49 (dt, 1 H, J = 7.9, 1.9), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, 1 H, J = 7.8), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H, J = 7.6), 6.86 (t, 2H, J = 8.7), 5.13 (d, 1H, J = 12.2), 4.78 (d, 1 H, J = 12.0) LRMS m/z (M+H) Calculado: 434.0, encontrado: 434.0. La mezcla racémica se separó por ChiralPak AD (¡PrOH al 30 % en hexano + DEA 1 ml/l). El primer pico fue el enantiómero A de 2-bromo-6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletirjpiridina; HRMS m/z (M+H) Calculado: 434.0663, encontrado: 434.0648. Y el segundo pico fue el enantiómero B de 2-bromo-6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridina; HRMS m/z (M+H) Calculado: 434.0633, encontrado: 434.0646.

Paso D Se agitaron en dioxano anhidro (5 ml) una mezcla de 2-bromo-6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil] (enantiómero A) (0.550 g, 1.266 mmol), metanosulfonamida (0.144 g, 1.518 mmol), Cs2CO3 (0.578 g, 1.774 mmol), Pd2 (dba)3 (23 mg, 0.025 mmol) y xantfos (44 mg, 0.076 mmol). La mezcla se desgasificó (tres bombeos / N2) y se calentó hasta 100°C durante 16 horas bajo N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CHCI3 y se filtró a través de un lecho de Celite. Se lavó el Celite con CHCI3 y EtOAc. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-5% en CH2CI2) dando el enantiómero A de N-{6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida. H NMR (500 MHz, d6 DMSO) d 10.51 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 2.0), 8.59 (d, 1 H, J = 2.0), 8.23 (dd, 2H, J = 4.6, 1.5), 7.90 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.9), 7.87 (d, 1 H, J = 7.8), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H, J = 7.3), 6.96 (t, 2H, J = 8.9), 6.54 (d, 1 H, J = 8.0), 5.37 (d, 1 H, J = 12.2), 5.13 (d, 1 H, J = 12.5), 3.43 (s, 3H), HRMS m/z (M+H) Calculado: 449.1442, encontrado: 449.1450. El enantiómero B de N-{6-[1 -(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-ilet¡l]piridin-2-il}metanosulfonamida (HRMS m/z (M+H) Calculado: 449.1442, encontrado: 449.1459) se sintetizó usando el método descrito arriba salvo por el enantiómero B de 2-bromo-6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridina.

EJEMPLO I-2 (R S) N-(6-ri-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-ilet¡npiridin-2- il}metanosulfonamida Paso A Se añadió por goteo n-BuLi (10.13 ml, 2.5 M) a una mezcla de 2,6-dibromopiridina (6 g, 25.33 mmol) en THF anhidro (150 ml) bajo N2 a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 min y se añadió 3- cianobenzaldehído (3.32 g, 25.33 mmol) en THF anhidro (10 ml, aclarado con 5 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -78°C y luego se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivo con NH CI acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15-30% en hexanos) dando 3-[(6-bromopiridin-2-il)(hidroxi)metil]benzonitrilo. LRMS m/z (M+H) Calculado: 289.0, encontrado 289.1.

Paso B Se añadió SOCI2 (2.01 ml, 16.88 mmol) a una mezcla de 3-[(6-bromopiridin-2-il)(hidroxi)metil]benzonitrilo (4.88 g, 16.88 mmol) en CH2CI2 (60 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 25-50% en hexanos) dando 3-[(6-bromopiridin-2-il)(cloro)metil]benzonitrilo. LRMS m/z (M+H) Calculado: 307.0, encontrado: 307.0.

Paso C Se añadió LDA (3.43 ml, 1.8 M) por goteo a una mezcla de 3-(piridina-3-ilmetil)piridina (0.700 g, 4.11 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, y se añadió 3-[(6-bromopiridin-2-il)(cloro)metil]benzonitrilo. La reacción se calentó hasta 0°C, y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivo con NH CI acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-4% en CH2CI2) dando 3-[1-(6-bromopiridin-2-??)-2,2-dipirid¡n-3-iletil]benzon¡trilo racémico. LRMS m/z (M+H) Calculado: 441.0, encontrado: 441.0. La mezcla racémica se separó por ChiralPak AD (¡PrOH al 40% en hexanos +1 ml/l de DEA hasta iPrOH al 80% en hexanos + 1 ml/l de DEA durante 45 min). El primer pico fue el enantiómero A de 3-[1-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo, y el segundo pico fue el enantiómero B de 3-[1-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletiljbenzonitrilo.

Paso D Se agitaron en dioxano anhidro (5 ml) una mezcla del enantiómero A de 3-[1-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-d¡piridín-3-iletil]benzonitrilo (0.318 g, 0.721 mmol), metanosulfonamida (0.082 g, 0.865 mmol), Cs2CO3 (0.329 g, 1.01 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.014 mmol) y xantfos (25 mg, 0.043 mmol). La mezcla se desgasificó (3 bombeos / N2) y se calentó hasta 100°C durante 16 horas bajo N2. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CHCI3, y se filtró a través de un lecho de Celite. El Celite se lavó con CHCI3 y EtOAc para separar las impurezas. Se lavó a continuación el Celite con MeOH. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-5% en CH2CI2) dando el enantiómero A de N-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida. 1H NMR (500 MHz d6 DMSO) d 10.57 (s, 1 H), 8.63 (dd, 2H, J = 5.6, 2.0), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H), 7.90 (d, 2H, J = 8.1 ), 7.84 (d, 1 H, J = 7.8), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.8), 7.20 (dd, 2H, J = 7.9, 4.8), 7.03 (d, 1 H, J = 7.3), 6.57 (d, 1 H, J = 8.0), 5.47 (d, 1 H, J = 12.5), 5.15 (d, 1 H, J = 12.2), 3.46 (s, 3H), HRMS m/z (M+H) Calculado: 456.1489, encontrado: 456.1460. El enantiómero B de N-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida (HRMS m/z (M+H) Calculado: 456.1489, encontrado: 456.1469) se sintetizó usando el método descrito arriba salvo por el enantiómero B de 3-[1-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo.

EJEMPLO 1-3 (R y S) N-{6-ri-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletillpiridin-2- ¡Dmetanosulfonamida Paso A Se añadió por goteo n-BuLi (11.701 ml, 2.5 M) a una mezcla de 2-bromo-6-metoxi-piridina (5.00 g, 26.59 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió 6-bromo-2-piridina carboxaldehído (4.95 g, 26.93 mmol). La mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S?4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15% en hexanos) dando (6-bromopiridin-2-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.60-7.49 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H, J = 7.1 , 1.5), 7.12 (d, 1 H, J = 7.3), 6.64 (d, 1 H, J = 8.3), 5.78 (d, 1 H, J = 5.4), 5.27 (d, 1 H, J = 5.4), 3.97 (s, 3H), LRMS m/z, (M+H) Calculado: 295.0, encontrado 295.1.

Paso B Se añadió SOCI2 (3.09 g, 25.97 mmol) a una mezcla de (6-bromopiridin-2-il)(6-metoxipiridín-2-il)metanol (5.11 g, 17.31 mmol) en CH2CI2 (56 ml) a 0°C bajo N2. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0°C y se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo tres veces con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 25-35 % en hexanos) dando 2-bromo-6-[cloro(6-metoxipiridin-2-il)metil]piridina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, 1 H, J = 7.8), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H, J = 7.8), 7.12 (d, 1 H, J = 7.1 ), 6.66 (d, 1 H, J = 8.3), 6.02 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), LRMS m/z (M+H) Calculado: 313.0, encontrado: 312.9.

Paso C Se añadió por goteo LDA (9.79 ml, 1.8 M) a una mezcla de 3-(piridina-3-ilmetil)piridina (2 g, 11.75 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78°C bajo N2.. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se añadió 2-bromo-6-[cloro(6-metoxipiridin-2-il)metil]piridina. La mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-5% en CH2CI2) dando 2-bromo-6-[1 -(6- metoxip¡ridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.51 (t, 2H, J = 2.7), 8.36-8.28 (m, 2H), 7.69 (dt, 1 H, J = 8.1 , 2.0), 7.58 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.9) 7.50 (d, 1H, J = 7.6), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, 1 H, J = 7.8), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.9, 4.8), 7.09 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.9), 6.86 (d, 1 H, J = 7.3), 6.45 (d, 1 H, J = 8.1 ), 5.27 (d, 1 H, J = 12.2), 5.06 (d, 1 H, J = 12.5), 3.95 (s, 3H), LRMS m/z (M+H) Calculado: 447.1 , encontrado: 447.1. La mezcla racémica se separó por ChiralPak AD (EtOH al 40% en hexanos + DEA 1 ml/l). El primer pico fue el enantiómero A de 2-bromo-6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletiljpiridina, y el segundo pico fue el enantiómero B de 2-bromo-6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-ilet¡l]p¡ridina.

Paso D Se desgasificó (tres bombeos/N2) y se calentó hasta 100°C durante 16 horas una mezcla del enantiómero A de 2-bromo-6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridina (1.00 g, 2.235 g), metanosulfonamida (0.255 g, 2.683 mmol), Cs2CO3 (1.02 g, 3.13 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0.045 mmol), y xantfos (78 mg, 0.134 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) bajo N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CHCI3. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CHCI3 y EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-5% en CH2CI2). La mezcla se purificó a continuación por HPLC de fase inversa acida (H2O al 95%:CH3CN al 5% hasta CH3CN al 100% + TFA al 0.1 %). Las fracciones se concentraron y luego se inactivaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajeron tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron dando N-{6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipir¡din-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida. 1H NMR (500 MHz, d6 DMSO) d 10.43 (s, 1 H), 8.64 (d, 2H, J = 8.3), 8.22 (t, 2H, J = 5.2), 7.91 (td, 2H, J = 6.2, 1.8, 7.55-7.40 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 3H) 7.06 (d, 1 H, J = 7.3), 6.55 (d, 1 H, J = 7.6), 6.44 (d, 1 H, J = 8.1 ), 5.43 (d, 1 H, J = 12.2), 5.39 (d, 1 H, J = 12.2), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), LRMS m/z (M+H) Calculado: 462.1595, encontrado 462.1597. El enantiómero B de N-{6-[1-(6-metoxipir¡din-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-iljmetanosulfonamida (LRMS m/z (M+H) Calculado: 462.1595, encontrado 462.1597) se sintetizó usando el método descrito arriba excepto con el enantiómero B de 2-bromo-6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipiridín-3-iletiljpiridina.

EJEMPLO 1-4 (R y S)-3-f1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo Paso A Se añadió /-PrMgCI (5 ml, 2.0 M, 10 mmol) a la solución de 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (2.52 g, 10 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Se añadió 3-cianobenzaldehído (1.31 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-50% en hexano) dando 3-{hidroxi[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}benzonitrilo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.46 (d, 1 H, J = 5.1 ), 7.72 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 7.9), 7.61 (d, 1 H, J = 7.8), 7.48 (t, 1 H, J = 7.6), 6.84 (d, 1 H, J = 5.1 ), 5.69 (d, 1 H, J = 3.7), 4.58 (d, 1 H, J = 4.1 ), 2.60 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) Calculado: 258.3, encontrado: 258.1.

Paso B Se añadió trifenilfosfina (2.36 g, 8.98 mmol) a la solución de 3-{hidroxi[2-(metilt¡o)pirimidin-4-il]metil}benzonitrilo (1.65 g, 6.41 mmol) en CCI4 (10 ml) y CH2CI2(10 ml) y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20% EtOAc en hexano) dando 3-{cloro[2-(metilt¡o)pir¡midin-4-il]metil}benzonitrilo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, 1 H, J = 5.1 ), 7.79 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J = 8.1 ), 7.62 (d, 1H, J = 7.8), 7.49 (t, 1H, J = 7.8), 7.25 (d, 1 H, J = 4.9), 5.92 (s, 1 H), 2.51 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) Calculado: 276.8, encontrado: 276.0.

Paso C Se añadió LDA (4.4 ml, 1.8 M) a la solución de 3-(piridín-3-ilmetil)piridina (1.24 g, 7.26 mmol) en THF (32 ml) a -78 °C y se agitó durante 1 hora. Se añadió 3-{cloro[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}benzonitrilo (2.0 g, 7.25 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se inactivo con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró dando un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 3% en CH2CI2) dando (±)-3-{1 -[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-2,2-dipiridin-3-iletil}benzonitr¡lo. LRMS m/z (M+H) Calculado: 410.5, encontrado: 410.1.

Paso D Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (0.657 g, 77%, 2.93 mmol) a la solución de 3-{1-[2-(metiltio)p¡rim¡din-4-il]-2,2-dipiridin-3-iletil}benzonitrilo (1.2 g, 2.93 mmol) en CHCI3 (15 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 6% en CH2CI2) dando una mezcla diastereomérica de (±)-3-{1-[2-(metilsulfinil)p¡rimidin-4-il]-2,2-dipiridin-3-iletil}benzonitrilo. LRMS m/z (M+H) Calculado: 426.6, encontrado: 426.1.

Paso E La solución de mezcla de diastereómeros de (±)-3-{1-[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]-2,2-dipiridin-3-iletil}benzonitrilo (0.11 g, 0.25 mmol) en DMSO saturado con NH3 (2 ml) se calentó hasta 100 °C en microondas durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CH2CI2) dando (±)-3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, 1H, J = 1.5), 8.60 (d, 1H, J = 1.5), 8.29 (d, 1 H, J = 4.6), 8.23 (d, 1 H, J = 4.6), 8.00 (d, 1 H, J = 4.8), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (t, 2H, J = 9.4), 7.80 (d, 1 H, J = 8.0), 7.55 (d, 1 H, J = 7.6), 7.40 (t, 1 H, J = 7.8), 7.25 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.6), 7.19 (dd, 1 H, J = 8.0, 4.6), 6.67 (d, 1 H, J = 5.1 ), 6.54 (s, 2H), 5.25 (d, 1 H, J = 12.5), 5.20 (d, 1H, J = 12.4). LRMS m/z (M+H) Calculado: 379.4, encontrado: 379.2.

La mezcla racémica se separó por Chiralcel OD (/'-PrOH al 50% en hexano). El primer pico fue (-)-3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipiridin-3-iletiljbenzonitrilo. El segundo pico fue .(+)-3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo.

ESQUEMA II Las variables C y A en el esquema son como se definieron en la "Fórmula I".

EJEMPLO 11-1 -(2-hidroxi-1-fenil-2,2-dipiridin-3-iletil)pirrolidina-1 -carboxilato de (±)-tef - butilo (diastereómero A) Paso A Se añadió a 0°C tetrafluoroborato de trietiloxonio (2.15 g, 11.3 mmol) a una solución de ?/-bencilpirrolidinona (2.18 g, 12.4 mmol) en 25 ml de éter. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, durante lo cual precipitó un sólido en la reacción. El éter se separó por decantación y el residuo restante se lavó tres veces con éter. El solvente residual se eliminó al vacío proporcionando tetrafluoroborato de 1 -bencil-5-etoxi-3,4-dihidro-2/-/-p¡rrolio.

Paso B Se añadió solución de hexametildisilacida de litio (8.39 ml de 1M en tetrahidrofurano, 8.39 mmol) a THF seco y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió por goteo fenilacetato de metilo (1.15 ml, 7.99 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió por goteo una solución de tetrafluoroborato de 1-bencil-5-etoxi-3,4-dihidro-2/- -pirrolio en 5 ml de tetrahidrofurano, y después de una hora se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con solución saturada de NaHCO3, se calentó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con brina, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25-30% /hexano), proporcionando 2-(1-bencilpirrolidin-2-ilideno)(fenil)acetato de metilo. ESI+ MS: 308.3 [M+H]+.

Paso C Se añadió hidróxido de paladio(ll) (231 mg, 1.64 mmol) a una solución de 2-(1-bencilpirrolidin-2-ilideno)(fenil)acetato de metilo (0.505 g, 1.64 mmol) en 5 ml de metanol, y la reacción se agitó en un balón de gas hidrógeno. Después de 3 días, la mezcla se filtró a través de Celite, se aclaró el lecho con CH2CI2/MeOH, y el filtrado se concentró al vacío proporcionando fenil(pirrolidín-2-il)acetato de metilo como una mezcla de dos díastereómeros. ESI+ MS: 220.2 [M+H]+.

Paso D Se añadió dicarbonato de di-terf-butilo (717 mg, 3.28 mmol) a una solución de fenil(pirrolidin-2-il)acetato de metilo (0.360 g, 1.64 mmol) en 5 ml de tetrahídrofurano y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano), proporcionando 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferf-butilo. ESI+ MS: 264.2 [M+H - isobutileno]+.

Paso E: Se disolvió 3-bromopiridina (0.790 ml, 8.20 mmol) en 30 ml de Et2? seco y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió por goteo medíante una jeringa, durante 10 minutos, n-butil litio (3.28 ml, solución 2.5 M en hexanos, 8.20 mmol). Después de agitar durante 15 minutos se añadió por goteo una solución de 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferf-butilo (0.524 g, 1.64 mmol) en 5 ml de éter. La reacción se agitó durante 45 minutos a -78 °C, se inactivo con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica se extrajo con brina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparatoria y las fracciones puras combinadas se repartieron entre CH2CI2 y solución acuosa saturada de NaHCO3. La concentración de la fracción orgánica proporcionó un único diastereómero del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 9.03 (br s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.8 y 4.8 Hz, 1 H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.8 y 4.8 Hz, 1 H), 5.1 (br s, 1 H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.22 (m, 1H), 2.25 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.50 (m, 9H), 1.30 (m, 1H). HRMS [M+H] C27H32N3O3 calculado 446.2438, encontrado 446.2424.

Usando las metodologías que se describen abajo, se evaluaron los compuestos representativos de la invención y se encontró que mostraban actividad en los ensayos de Kv1.5, demostrando de este modo y confirmando la utilidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de Kv1.5 y antiarrítmicos. Los compuestos de este tipo pueden presentar dependencia de la velocidad de entrada, bloqueo de las corrientes de K+ de salida hasta un grado mayor o preferiblemente a velocidades de despolarización o frecuencias cardiacas más rápidas. El compuesto se podría identificar en estudios electrofisiológicos como se describe más adelante. Por ejemplo, durante un tren de despolarizaciones entregadas a frecuencias de 1 Hz y 3 Hz, el bloqueo "depende de la velocidad" si el grado de bloqueo observado durante un tren de 10 segundos a 3 Hz es mayor que a 1 Hz. Un bloqueador de Kv1.5 también puede presentar dependencia de uso, durante la cual el bloqueo de las corrientes de salida de K+ aumenta con el uso o durante la despolarización repetitiva de una célula cardiaca. La dependencia del uso del bloqueo se produce en un mayor grado con cada despolarización sucesiva en un tren o secuencia de pulsos o despolarizaciones a una velocidad o frecuencia dadas. Por ejemplo, durante un tren de 10 despolarizaciones a una frecuencia de 1 Hz, el bloqueo "depende del uso" si el grado de bloqueo es mayor para el décimo pulso que para el primer pulso del tren. Un bloqueador de Kv1.5 puede presentar tanto dependencia de uso como dependencia de la velocidad.

También se puede identificar a un bloqueador de Kv1.5 mediante estudios electrofisiológicos de l?Ur nativa usando miocitos cardiacos u otro tejido procedente de diversas especies incluyendo, aunque sin quedar limitadas a, humano, rata, ratón, perro, mono, hurón, conejo, cobayo o cabra. En los tejidos nativos el Kv1.5 puede existir como homo-oligómero o como hetero-oligómero con otros miembros de la familia Kv, o puede existir en un complejo con una subunidad ß. Los compuestos de esta invención pueden bloquear los homo- o hetero-oligómeros de Kv1.5 o el Kv1.5 en complejos con subunidades ß.

Ensayos de Kv1.5 El ensayo de fijación de parche planar de Kv1.5 de alto rendimiento es un rastreo primario sistemático. Confirma la actividad y proporciona una medida funcional de la potencia de agentes que afectan de modo específico a los canales de potasio Kv1.5. Kiss ef al. (Assay and Drug Dev. Tech., 1(1-2):127-135,2003) y Schroeder et al. (J. of Biomol. Screen., 8(1);50-64, 2003) describen el uso de este instrumento para Kv1.5 así como otros canales iónicos regulados por el voltaje. Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de modo estable la subunidad alfa del canal de potasio Kv1.5 humano, clonadas a partir de corazón humano, se desarrollan hasta confluencia del 90-100% en el medio F12 de Ham suplementado con FBS al 10%, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 1000 µg/ml de sulfato de G-418. Las células se subcultivan por tratamiento con Versene, luego se suspenden en salina taponada con fosfato (PBS) y se centrifugan. Se resuspende el sedimento celular en PBS y la suspensión resultante se coloca en un depósito celular en el instrumento lonWorks™ HT. Se realizan los registros electrofisiológicos con solución intracelular que contiene (mM): K-gluconato 100, KCI 40, MgCI2 3.2, EGTA 3, ácido ?/-2-hidroxiletilpiperacina-/V1-2-etanosulfónico (HEPES) 5, ajustado a pH 7.3. Se prepara anfotericina (Sigma) como una solución madre de 30 mg/ml y se diluye hasta una concentración final de trabajo de 0.1 mg/ml en solución regulador interna. La solución externa es Dulbecco's PBS (Invitrogen) y contiene (mM): CaCI2 0.90, KCI 2.67, K3PO4 1.47, MgCI2 0r50, NaCI 138, Na3PO4 8.10 y tiene un pH de 7.4. Todos los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los compuestos se diluyen en regulador externo, luego se transfieren desde la charola de fármaco a la charola de parche durante el experimento (concentración final de DMSO <0.66% vol.). Las corrientes iónicas de Kv1.5 se registran a temperatura ambiente. Las corrientes de membrana se amplifican (RMS ~ 10pA) y muestrean a 10 kHz. La sustracción se realiza en todos los experimentos aplicando unos prepulsos de hiperpolarización de 160 ms (10 mV) 200 ms antes de los pulsos de ensayo para medir la conductancia de fugas. El protocolo de estímulo de fijación de parche es como sigue: 1. Se cargan las platinas de la charola de parche con 3.5 µl de regulador externo. 2. Se determinan las resistencias planares de los huecos de micropipeta (Rp) aplicando una diferencia de potencial de 10 mV, 160 ms a través de cada hueco (ensayo de huecos). 3. Se añaden las células mediante pipeta a la charola de parche y se forman sellos de alta resistencia con los huecos de 1-2 µm en el fondo de cada platina de la charola de parche. Se lleva a cabo una exploración de prueba del sello para determinar cuántas platinas de la charola de parche tienen células que hayan formado sellos. 4. Con el fin de aumentar el acceso eléctrico a las células, se hace circular durante 4 minutos sobre el fondo de la charola de parche una solución intracelular que contiene anfotericina. 5. Se aplica el pulso de ensayo de adición precompuesto a cada platina de la charola de parche. Protocolo: Las células son fijadas por voltaje a un potencial de sujeción de la membrana de -80 mV durante 15 segundos. Esto va seguido por la aplicación de un tren de estímulos de 5 Hz (27 x 150 despolarizaciones hasta +40 mV). El potencial de membrana elevado hasta +40 mV evoca corrientes iónicas exteriores (positivas). 6. El compuesto se añade a cada platina de la charola de parche. Se dejan incubar los compuestos durante 5 minutos. 7. Se aplica el protocolo de pulso de ensayo de adición después del compuesto. Protocolo: Las células se fijan a un potencial de sujeción de membrana de -80 mV durante 15 segundos. Esto va seguido por la aplicación de un tren de estímulos a 5 Hz (27 x 150 ms despolarizaciones hasta +40 mV). El análisis de datos se lleva a cabo fuera de línea. Se usan comparaciones pareadas entre las adiciones antes y después del fármaco para determinar el efecto inhibitorio de cada compuesto. El % de inhibición de la corriente pico durante la despolarización número 27 hasta +40 mV (en el tren de 5 Hz) se gráfica como una función de la concentración de antagonista. Las concentraciones de fármaco requeridas para inhibir la corriente en un 50 % (IC50) se determinan ajustando la ecuación de Hill a los datos de respuesta de la concentración: % de Control = 100 X (1 + ([Fármaco]/IC50)p )"1 Para cada célula se obtienen cuatro medidas aritméticas: 1 ) resistencia del sello 2) métrica basal (la corriente media a -70 mV desde 5 a 45 ms antes de la primera despolarización hasta +40 mV) 3) métrica de ascenso de la corriente (amplitud de la corriente media antes del compuesto durante la primera despolarización hasta +40 mV menos la amplitud de la corriente media antes del compuesto durante la despolarización número 27 hasta +40 mV) 4) corriente pico (máxima amplitud de corriente durante la despolarización número 27 hasta +40 mV durante el tren a 5 Hz). Todas las medidas se obtienen durante las trazas de adición antes y después del compuesto. Las células se eliminan de un análisis posterior si: 1 ) la resistencia del sello es <50 MO 2) la métrica basal es >±100 pA durante el momento previo al compuesto 3) la métrica de ascenso de la corriente es >-0.2 nA 4) la métrica del pico previo a la lectura es <400 pA. Los compuestos listados arriba proporcionan una inhibición > 20% a una concentración de 33 µM o menor en el ensayo de fijación de parche planar de Kv1.5 de alto rendimiento arriba descrito.

Protocolo de espectroscopia de absorción atómica: Este ensayo identifica los agentes que bloquean específicamente el canal de K+ Kv1.5 humano expresado de forma heteróloga en las células CHO y medido por la salida de Rb+ usando Espectroscopia de Absorción Atómica de Flama (FAAS). La aplicación de FAAS para medir la actividad de canales ¡ónicos se adaptó de Terstappen ef al, Anal. Biochem., 272:149-155, 1999. Se cultivan células CHO que expresan Kv1.5 humano como describió arriba, luego se cosechan con tripsina-EDTA y se lavan con medio. 1. Se siembran 40,000 células por platina en una charola de cultivo de 96 platinas (charola de ensayo) y las células se dejan desarrollar durante 48 horas a 37°C. 2. Se separa el medio y se añaden 200 µl de Rb Load Buffer (Aurora Biomed, Vancouver, BC) durante 3 horas a 37°C bajo CO2 al 5%. 3. Se lavan las células 5 veces con 200 µl de Solución Salina Balanceada de Hank (HBSS), seguido por la adición de 100 µl de HBSS que contiene compuesto de ensayo o DMSO al 0.5 %. 4. Después de 10 min, se añaden 100 µl de salina taponada con HEPES que contiene 140 mM de KCI y se incuba la charola a temperatura ambiente durante 5 minutos, con agitación suave. 5. Inmediatamente después, se transfieren 150 µl del flotante a una charola de 96 platinas nueva y se aspira el flotante restante. 6. Se añaden a la charola de ensayo 120 µl de Regulador de Lisis Celular (Aurora Biomed, Vancouver, BC) y se agita durante 10 minutos antes del análisis. 7. Se mide el contenido de Rb en las muestras de flotante (SUP) y lisado (LYS) usando un instrumento AAS ICR-8000 automático (Aurora Biomed, Vancouver, BC). % FLUJO=100%*(SUP/(LIS+SUP)). % INH=100%*(1-(A-B)/(C- B)), donde A es FLUJO % en presencia del compuesto de ensayo, B es FLUJO % en presencia de 10 mM de cloruro de (6-metoxi-2-metil-1-oxo-4-fenil-1 ,2-dihidroisoquinolin-3-il)-?/,?/-dimetilmetanaminio, C es FLUJO % en presencia de DMSO al 0.25%. Los compuestos arriba enlistados proporcionan una inhibición > 25% a una concentración de 25 µM o menor en el ensayo AAS arriba descrito. Los compuestos de esta invención se pueden administrar para el tratamiento o prevención de afecciones, enfermedades y condiciones de acuerdo con la invención por cualquier medio que efectúe contacto del compuesto del ingrediente activo con el sitio de acción en el cuerpo de un animal de sangre caliente. Por ejemplo, la administración puede ser oral, tópica, incluyendo transdérmica, ocular, bucal, intranasal, por inhalación, intravaginal, rectal, intracistemal y parenteral. El término "parenteral" tal y como se usa aquí se refiere a modos de administración que incluyen la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular o infusión, intraesternal e intraperitoneal. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para usar en conjunto con medicamentos, ya sea en agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, aunque por lo general se administran con un portador farmacéutico seleccionado sobre las bases de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional. Para el propósito de esta descripción, un animal de sangre caliente es un miembro del reino animal que posee un mecanismo homeostático e incluye mamíferos y aves. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, la intensidad de la enfermedad, la clase de tratamiento concurrente si lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Normalmente, una dosis diaria del compuesto del ingrediente activo variará de cerca de 1 a 500 mg por día. Ordinariamente, de 10 a 100 mg por día en una o más aplicaciones, es lo efectivo para obtener los resultados deseados.

Estas dosificaciones son cantidades efectivas para el tratamiento y prevención de las afecciones, enfermedades y condiciones descritas arriba, por ejemplo, arritmias cardiacas tales como fibrilación auricular, flutter auricular, arritmia auricular y taquicardia supraventricular, eventos tromboembólicos tales como apoplejía y falla cardiaca congestiva, e inmunodepresión. El ingrediente activo se puede administrar por vía oral en formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, tabletas, trociscos, grageas, granulados y polvos, o en formas de dosificación líquidas tales como elixires, jarabes, emulsiones, dispersiones y suspensiones. El ingrediente activo también se puede administrar por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles, tales como dispersiones, suspensiones o soluciones. Se pueden usar también otras formas de dosificación para administrar el ingrediente activo, como una pomada, crema, gotas, parche transdérmico o polvo para administración tópica, como una solución oftálmica o formulación en suspensión, es decir, gotas oculares, para administración ocular como un pulverizador de aerosol o composición de polvo para inhalación o administración intranasal, o como una crema, pomada, aerosol o supositorio para administración rectal o vaginal. Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y portadores en polvo tales como lactosa, fécula, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar tabletas comprimidas. Tanto las cápsulas como las tabletas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la medicación durante un período de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas de azúcar o recubiertas de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al tableta de la atmósfera, o de un recubrimiento entérico para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener un colorante o saborizante para aumentar la aceptación por parte del paciente. En general, los portadores adecuados para soluciones parenterales son: agua, un aceite adecuado, salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionadas y glicoles tales como propileno glicol o polietileno glicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados y, si fuera necesario, sustancias reguladoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno, y clorobutanol. En Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, texto de referencia convencional en este campo, se describen portadores farmacéuticos adecuados.

Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden entregar convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases a presión o nebulizadores. Los compuestos se pueden entregar también como polvos que se pueden formular y la composición de polvo puede inhalarse con ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. El sistema de entrega preferible para inhalación es un aerosol de inhalación de dosis medida (MDI) que se puede formular como una suspensión o solución de un compuesto de la fórmula I en propulsores adecuados, tales como fluorocarburos o hidrocarburos. Para administración ocular, se puede formular una preparación oftálmica con una solución o suspensión de los compuestos de la fórmula I con un porcentaje en peso apropiado en un vehículo oftálmico adecuado, de modo que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneal e interna del ojo. Las formas de dosificación farmacéutica útiles para administración de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina dura y suaves, tabletas, inyectables parenterales y suspensiones orales. Se prepara un gran número de unidades de cápsula llenando cada una de las cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio. Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina, para formar las cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan. Se prepara un gran número de tabletas por métodos convencionales de modo que la dosis unitaria es de 100 mg de ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de fécula y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar cubiertas apropiados para aumentar el carácter apetitoso o retardar la absorción. Se prepara una composición parenteral adecuada para administración por inyección, agitando 1.5% por peso de ingrediente activo en 10% por volumen de propileno glicol. La solución se lleva hasta su volumen con agua para inyección y se esteriliza. Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada 5 ml contienen 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 100 mg de carboximetil celulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 gramos de solución de sorbitol, U.S.P. y 0.025 ml de vainillina. Generalmente se pueden usar las mismas formas de dosificación cuando los compuestos de esta invención se administren en varias etapas o en conjunto con otro agente terapéutico. Cuando los fármacos se administran en combinación física, la forma de dosificación y la vía de administración deberán seleccionarse dependiendo de la compatibilidad de los fármacos combinados. Así, se entiende que el término coadministración incluye la administración de los dos agentes de forma concomitante o secuencial, o de modo alternativo, como una combinación de dosis fija de los dos componentes activos. Los compuestos de la invención se pueden administrar como un único ingrediente activo o en combinación con un segundo ingrediente activo, incluyendo otros agentes antiarrítmicos que tienen actividades de bloqueo de Kv1.5, tales como quinidina, propafenona, ambasilida, amiodarona, flecainida, sotalol, bretilio, dofetilida, almokalant, bepridilo, clofilio, otros compuestos que tienen actividades de bloqueo de Kv1.5 tales como clotrimazola, cetoconazola, bupivacaína, eritromicina, verapamilo, nifedipina, zatebradina, bisindolilmaleimida, u otros agentes cardiovasculares tales como, pero sin limitarse a, inhibidores de la ACE tales como benacepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril erbumina, quinapril, ramipril y trandolapril, antagonistas de la angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, olmesartan, telmisartan y valsarían, glicósidos cardiacos tales como digoxina, bloqueadores de los canales de calcio tipo L, bloqueadores de los canales de calcio tipo T, bloqueadores beta selectivos y no selectivos, un compuesto inmunosupresor, antagonistas de endotelina, inhibidores de trombina, aspirina, SAID's no selectivos distintos de aspirina, tales como naproxeno, warfarina, inhibidores del factor Xa, heparina de bajo peso molecular, heparina no fraccionada, clopidogrel, ticlopidina, antagonistas del receptor llb/llla tales como tirofiban, antagonistas del receptor 5HT, antagonistas del receptor de integrina, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de TAFI y antagonistas del receptor P2T. Los compuestos de la invención se pueden administrar también como un único ingrediente o en combinación con un marcapasos o un dispositivo desfibrilador.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula I:

I donde: A, B y C se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo; y 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo se selecciona de entre el grupo consistente de: a) un anillo monocíclico no saturado de 5 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S; b) un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S; y c) un anillo bicíclico no saturado de 8-, 9- ó 10 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S; el anillo arilo y heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituído con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo de anillo heteroarilo o heterocíclico S o N estable es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes A, B y C sea un anillo heteroarilo; D se selecciona de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo, 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo se selecciona de entre el grupo consistente de: a) un anillo monocíclico no saturado de 5 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, b) un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S, y c) un anillo bicíclico no saturado de 8-, 9- ó 10 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O u S; y 3) un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros con 1 , 2 ó 3 átomos de anillo heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de: N, O y S, donde el punto de unión del anillo heterocíclico es un átomo de carbono; el anillo arilo, heteroarilo, heterocíclíco saturado siendo no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo de anillo heteroarilo o heterocíclico S o N estable es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; X e Y se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de: H y OR5; Ra, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, alquilo de C -C6 y halógeno; R4, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, halógeno, CN, CR4=C(R5)2I (CRa2)nOR5> (CRa2)nN(R5)2, (CRa2)n C(O)R5, N(R5)C(O)R5, C(O)OR5 y N(R5)S(O)mR5; R5, en cada caso donde aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de: hidrógeno, alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo de C3-C10 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; m es, de forma independiente, 0, 1 ó 2; y n es, de forma independiente, 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, donde el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de anillo N, el anillo heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo es no sustituido o sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; ß es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de N, el anillo heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; C se selecciona de entre el grupo consistente de: 1 ) un anillo arilo, y 2) un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, donde el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 átomo de N, el anillo arilo y heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustítuido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarílo o heterocíclico es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R4 del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo heteroarilo; y D es un anillo heteroarilo, donde el punto de unión al anillo heteroarilo es un átomo de carbono, y el anillo heteroarilo es un anillo monocíclico no saturado de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de anillo N, y el anillo heteroarilo es no sustituido, monosustituido con R4, disustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, trisustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, O tetrasustituido con grupos seleccionados independientemente de R4, y donde cualquier átomo N estable del anillo heteroarilo es no sustituido o es sustituido con oxo, estando las sustituciones R del anillo heteroarilo en uno o más átomos de carbono del anillo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X se selecciona de entre el grupo consistente de: hidrógeno y -OH; Y se selecciona de entre el grupo consistente de: hidrógeno y -OH; A se selecciona de entre el grupo consistente de: HzN . l«*> CH?. riHSOjCrH,. C , Q B se selecciona de entre el grupo consistente de: C se selecciona de entre el grupo consistente de: D se selecciona de entre el grupo consistente de: Br N(CH3)2 NH2 H(CH2feCH H N=v N M— ^

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona de entre el grupo consistente de: (f?)-/V-{6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (S)-?/-{6-[1-(4-fluorofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (r?)-?/-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (S)-?/-{6-[1-(3-cianofenil)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (f?)-?/-{6-[1-(6-metoxipiridin-2-il)-2,2-dipirid¡n-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (S)-?/-{6-[1-(6-metoxipiri?i..-2-il)-2,2-dipiridin-3-iletil]piridin-2-il}metanosulfonamida; (ft)-3-[1 - (2-aminopirimidin-4-¡l)-2,2-dipiridin-3-iletil]benzonitrilo; y (S)-3-[1 -(2-am¡nopirimidin-4-il)-2,2-dipirid¡n-3-iletil]benzonitrilo.

5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento útil para tratar una condición efectuado o facilitado por la inhibición de K 1.5 en un mamífero.

6. El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde la condición es una arritmia cardiaca.

7. El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde la arritmia cardiaca es fibrilación auricular.

8. Una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó una forma cristalina farmacéuticamente aceptable o los hidratos del mismo.