ME00566B

ME00566B - Oralno doziranje oblika koji sadrži pde4 inhibitor kao aktivni sastojak i polivinil piridon kao prihvatač

Info

Publication number: ME00566B
Application number: MEP-2008-855A
Authority: ME
Inventors: Rango Dietrich; Klaus Eistetter; Hartmut Ney
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-19
Publication date: 2011-12-20
Also published as: CN1635909B; AR038527A1; ES2384378T3; NO332844B1; US20050159492A1; CN1635909A; EP1478399B1; KR101386843B1; PL226401B1; AU2003206924B2; CY1114210T1; ATE550038T1; EA200401019A1; ES2424634T3; US8431154B2; IS7410A; CA2475923C; KR20100103729A; TW200303768A; US20150290178A1

Abstract

Opisan je oblik za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala. Oni sadrže PVP kao punilac.

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske tehnologije i opisuje oblik za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora kao aktivnog sastojka u obliku tablete ili loptica za tretman oboljenja kao što je astma ili ometanja disajnih puteva. Pronalazak se dodatno odnosi na postupke za dobijanje dozirnog oblika.

Stanje tehnike

Ciklična nukleotidna fosfodiesteraza (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su aktuelni i od posebnog interesa kao nova generacija aktivnih sastojaka za tretiranje zapaljivih oboljenja, posebno zapaljenje disajnih puteva kao što je astma ili zapaljenje disajnih puteva (kao što je, na primer, COPD = hronično ometajuće plućno oboljenje). Brojni PDE 4 inhibitori se trenutno podvrgavaju naprednim kliničkim testovima.

U WO 00/50011 i WO 01/32165, koji se odnose na oblike doziranja sa kontrolisanim ili održivim otpuštanjem PDE 4 inhibitora, istaknuto je da neželjeni CNS efekti mogu da se ispolje u odnosu na otpuštanje u izvesnom stepenu PDE 4 inhibitora kao što je Ariflo® (INN: cilomilast) u većem doziranju. WO 00/50011 i WO 01/32165 navode da postoji poseban rizik zbog trenutnog otpuštanja aktivnog sastojka iz oblika za doziranje pa stoga predlažu uzimanje PDE 4 inhibitora Ariflo® (INN: cilomilast) u dozirnim oblicima sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem.

Patent US 5,286,494 predlaže oblike za doziranje sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem PDE 4 inhibitora Rolipram čija je rastvorljivost mala. Medjutim, proizvodnja oblika za doziranje sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem malo rastvorljivog aktivnog sastojka može biti tehnički komplikovana, a referenca ovoga je data u primeru patenta US 5,286,494.

Rastvorljivost aktivnog sastojka PDE 4 klase inhibitora u vodi i vodenim sistemima može, zavisno od hemijske strukture, biti mala. Tako, rastvorljivost u vodi nadjena.za PDE 4 inhibitor N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoskibenz- amid (INN: roflumilast), koji je opisan u WO95/01338, je samo 0,53 mg/1 na 21 °C. Biodostupnost lekovite supstance zavisi suštinski od otpuštanja lekovite supstance iz farmaceutskog oblika. Brzo otpuštanje rastvaranje lekovite supstance iz formulacije znači njegovu bržu apsorpciju. Za lekovite supstance koje su manje rastvorljive u vodi, zbog toga, biodostupnost je ograničena njihovom rastvorljivošću ili brzinom rastvaranja. Ovo stvara velike teškoće za proizvodnju pogodnih oblika za doziranje.

Predmet ovog pronalaska je obezbedjivanje oblika za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora čija je rastvorljivost mala, čiji oblici mogu da se proizvedu bez velikih tehičkih zahteva, koje se odnose na malu rastvorljivost PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, i čiji je rezultat u bržoj, prihvatljivoj biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, tako da je postizanje nivoa aktivne supstance koja je potrebana u cilju postizanja bržeg željenog farmaceutskog efekta bez sporednih efekata koji se mogu javiti, veći.

Sada je pronadjeno da se ovo može postići sa dozirnim oblikom za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, upotrebom polivinilpirolidina (PVP), kao punioca u dozirnom obliku. Poredjenjem sa dozimim oblicima u kojima nije PVP upotrebljen kao punilac dozirni oblik iz ovog pronalaska pokazuje vidljivo unapredjenje farmakokinetičkih osobina. Tako, u pogledu odnosa biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, brža apsorpcija i tako brži početak farmakološkog efekta je dobijen sa dozimim oblikom iz ovog pronalaska poredjenjem sa dozimim oblikom bez PVP. Oralni dozirni oblik u pronalasku je poželjno u čvrstom dozimom obliku kao tableta ili loptasti oblik. Poželjan je čvrsti dozirni oblik sa trenutnim otpuštanjem aktivnog sastojka (trenutno otpuštanje iz čvrstog oralnog dozimog oblika).

Pronalazak se na taj način odnosi da dozirni oblik u vidu tablete ili kuglice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, poredjenjem sa PDE 4 inhibitorom, čija je rastvorljivost mala, zajedno sa polivinilpirolidonom kao puniocem i jednim ili više drugih pogodnih farmaceutskih komponenata.

PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, je poželjno prema pronalasku jedinjenje iz grupe jedinjenja formule I

u kojoj su jedan ili drugi

R1 je 3-7C cikloalkoksi, 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i

R2 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom,

ili

R1 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom i R2 je 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi, i

R3 je fenil, piridil, fenil supstituisan sa R31, R32 i R33 ili piridil supstituisan sa R34, R35, R36 i R37 gde je

R31 je hidoksilna grupa, halogen, cijano, karboksilna grupa, trifluormetil, 1-4C alkil, 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil, 1-4C alkilkarbonil,

1-4C alkilkarboniloksi, amino, mono- ili di-l-4C alkilamino ili 1-4C alkilkarbonilamino,

R32 je vodonik, hidorksilna grupa, halogen, amino, trifluormetil, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi,

R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi,

R34 je vodonik, halogen, cijano, karboksilna grupa, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil ili amino,

R35 je vodonik, halogen, amino ili 1-4C alkil,

R36 je vodonik ili halogen i R37 je vodoik ili halogen,

kao soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

3-7C cikloalkil je, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi poželjniji.

3-7C cikloalkilmetoksi je, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih su ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi poželjniji.

Primeri koji se mogu dati za 1-4C alkoksi, u kojima je potpuno ili delimično supstituisan sa fluorom, su 1,2,2-trifluoretoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi i, posebno, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, trifluormetoksi, 2,2,2-trifluoretoksi i difluormetoksi radikali.

Halogen za ove namene u ovom pronalasku je brom, hlor i fluor.

1-4C alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu dati su butil, izobutil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.

1-4C alkoksi je radikal koji, pored kiseonikovog atoma, sadrži jedan od gore pomenutih 1-4 C alkil radikala. Primeri koji se mogu dati su metoksi i etoksi radikali.

1-4C alkoksikarbonil je karbonilna grupa za koju je jedna od gore pomenutih grupa 1-4C alkoksi radikala

vezana. Primeri koji se mogu dati su metoksikarbonil (CH3O-CO-) i etoksikarbonil (CH3CH20-C0-) radikali.

1-4C alkilkarbonil je karbonilna grupa za koju je jedna od gore pomenutih grupa 1-4C alkil radikala vezana. Primer koji se može dati je acetil radikal (CH3CO-).

1- 4C alkilkarboniloksi radikal uključuje, pored atoma kiseonika, jedan od gore pomenutih 1-4C alkilkarbonil radikala. Primer koji se može dati je acetoksi radikal (CH3CO-O-).

Primeri mono- ili di-l-4C alkilamino radikala koji se mogu dati su metilamino, dimetilamino i dietilamino radikali.

Primer 1-4C alkilkarbonilamino radikala koji se može dati je acetilamino radikal (-NH-CO-CH3).

Primeri fenil radikala supstituisanih sa R31, R32 i R33, koji se mogu dati, su radikali

2- acetilfenil, 2-aminofenil, 2-bromfenil, 2-hlorfenil, 2,3-dihlorfenil, 2,4-dihlorfenil,

4-dietilamino-2-metilfenil, 4-brom-2-trifluormetilfenil, 2-karboksi-5-hlorfenil,

3.5- dihlor-2-hidroksifenil, 2-brom-4-karboksi-5-hidroksifenil, 2,6-dihlorfenil,

2.5- dihlorfenil, 2,4,6-trihlorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,6-dibromfenil, 2-cijanofenil, 4-cijano-2-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 2-hlor-6- fluorfenil, 2-hidroksifenil, 2-hidroksi-4-metoksifenil, 2,4dihidroksifenil, 2-metoksi- fenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 2-dimetilaminofenil, 2-metilfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-metoksikarbonilfenil, 2-trifluormetilfenil, 2,6-dihlor-4-metoksifenil, 2,6-dihlor-4- cijanofenil, 2,6-dihlor-4-aminofenil, 2,6-dihlor-4-metoksikarbonilfenil, 4-acetilamino-

2.6- dihlorfenil i 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenil.

Primeri piridil radikala supstituisanih sa R34, R35, R36 i R37, koji se mogu dati, su radikali 3,5-dihlorpropirid-4-il, 2,6-diaminopirid-3-il, 4-aminopirid-3-il, 3-metilpirid- 2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-hidroksipirid-2-il, 4-hlorpirid-3-il, 3-hlorpirid-4-il, 2-hlor- pirid-3-il, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il, 3,5-dihlor-2,6-difluorpirid-4-il, 3,5-dibrompirid- 2-il, 3,5-dibrompirid-4-il, 3,5-dihlorpirid-4-il, 2,6-dihlorpirid-3-il, 3,5-dimetilpirid-4- il, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-il i 2,3,5-trifluorpirid-4-il.

Soli pogodne za jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - su sve kiselo dodate soli ali, posebno sve soli sa bazama. Posebno, navedeno jedinjenje može biti dobijeno od farmaceutski prihvatljivih soli neorganskih 1 organskih kiselina i baza koje se . uobičajeno koriste u farmaceutskoj

tehnologiji. Farmakološki neprihvatljive soli koje, na primer, mogu biti polazni proizvodi za postupak dobijanja jedinjenja iz pronalaska u industrijskim razmerama se prevode u farmaceutski prihvatljive soli postupcima poznatim u tehnici. Ove pogodne soli su sa jedne strane vodorastvome i vodone rastvorne kiselo dodate soli kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksi-benzoil)benzoeva kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartama kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kiseline koje se upotrebljavaju za dobijanje soli u ekvimolamom odnosu njihovih količina ili kao razlika u odnosu na njihov oblik - zavisno da lije kiselina monobazna ili polibazna i zavisno od toga koja se so želi dobiti.

Sa druge strane, soli sa bazama su, takodje, poželjno pogodne. Primeri baznih soli koje mogu da se navedu su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, magnezijum, titanijum, amonijum, megluminske ili guanidinijum soli, i još jednom, da na osnovu toga koja se so dobija koriste se u ekvimolamom odnosu ili višemolamom odnosu zavisno od njihovog oblika.

Jedinjenja formule I koja mogu da se istaknu su takva u kojima je R1 je 3-5C cikloalkoksi, 3-5C cikloalkilmetoksi ili benzoksi i R2 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstiuisana sa fluorom, ili

R1 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično sustituisana sa fluorom i

R2 je 3-5C cikloalkilmetoksi ili benzoksi,

ili

R31 je halogen, cijano, karboksil, 1-4C alkil, 1-4C alkoksi ili 1-4C alkoksikarbonil,

R32 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi,

R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi,

R34 je vodonik ili 1-4C alkil,

R35 je vodonik ili halogen,

R36 je vodonik ili halogen i

R37 je vodonik ili halogen,

kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

Jedinjenja formule I koja mogu posebno da se istaknu su takva u kojima je R1 je 3-5C cikloalkil, 3-5C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i

R2 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstituisana fluorom,

ili

R1 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstituisana fluorom i

R2 je 3-5C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i

R3 je 2-bromfenil, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenil, 2,6-dimetoksifenil, 4-cijano-

2-fluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,6-di- fluorfenil, 2,6dihlorfenil, 3,5-dihlorpirid-4-il, 3-metilpirid-2-il, 2-hlorpirid-3-il,

3.5- dibrompirid-2-il, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-il,

3.5- dihlorpirid-4-il ili 2,6-dihlorpirid-3-il,

kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

Poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima je R1 je difluormetoksi,

R2 je ciklopropilmetoksi i

2-fluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,6-di- fluorfenil, 2,6dihlorfenil, 3,5-dihloipirid-4-il, 3-metilpirid-2-il, 2-hlorpirid-3-il,

3.5- dihlorpirid-4-il ili 2,6-dihlorpirid-3-il,

kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

Posebno poželjno jedinjenje formule I je ono u kome je R1 je difluormetoksi,

R2 je ciklopropilmetoksi i

R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il,

kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

Ovo jedinjenje ima hemijsko ime N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4- difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast).

PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, je poželjni PDE 4 inhibitor sa rastvorljivošću u vodi manjom ili jednakom od 100 miligrama/litru, naročito je poželjan sa rastvorljivošću u vodi manjom ili jednakom od 1 miligrama/litru na temperaturi od 15 do 25 °C, naročito na 21 °C. Ovakvo jedinjenje je posebno poželjno za formulu I.

Gore pomenuta jedinjenja formule I i upotreba ovih jedinjenja kao fosfodiesteraze (PDE) 4 inhibitora su opisana u internacionalnoj patentnoj prijavi WO95/01338.

Dalje, pogodne farmaceutski prihvatači koji mogu biti upotrebljeni u dozimim oblicima ovog pronalaska su farmaceutski prihvatači kao što su punioci, dodatna veziva, tabletni raspadivači ili druga maziva i otpuštajuća sredstva. Drugi pogodni prihvatači koji mogu biti prisutni u dozimom obliku ovog pronalaska su,

na primer, supstance koje daju ukus (kao što su davaoci ukusa ili zasladjivači), pufeme supstance, konzervansi, supstance koje daju boju (kao što su gvoždje-oksid žuta ili crvena) ili drugi emulgatori. Ukusi se obično dodaju u odnosu 0,05 do 1% u odnosu na ukupnu težinu. Druge supstance ukusa su, na primer, kiseline kao što je limunska kiselina, zasladjivači kao što je saharin, aspartam, natrujum-ciklamat ili maltol, koji se dodaju u količinama da postignu željeni efekat.

Polivinilpirolidon (PVP) koji se upotrebljava prema pronalasku je, posebno, vodeno rastvorljiv PVP sa prosečnom molekulskom težinom iznad 2 000, poželjno iznad 20 000. Primeri koji mogu da se navedu su Kolidon 12 PF (molekulska težina 2 000 - 3 000), Kolidon 17 PF (molekulska težina 7 000 - 11 000), Kolidon 25 (molekulska težina 28 000 - 34 000), Kolidon 30 (molekulska težina 44 000 - 54 000), Kolidon 90 F (molekulska težina 1 000 000 - 1 500 000). PVP većih molekulskih težina, kao što je na primer, Kolidon 25, Kolidon 30 i Kolidon 90 F se mogu istaći kao poželjni.

Moguće je, ukoliko se želi, upotrebiti i druga PVP veziva kao što je polivinilacetat (na primer Kolidon® VA 64), želatin, gumasti kukuruzni štirak, štirak na presovanoj vuni (štirak 1500), hidroksipropilmetil celulozu (HPMC) ili hidroksipropil celulozu (L-HPC).

Pogodni punioci prema ovom pronalasku su ponioci kao što su kalcijum-karbonat (na primer MagGran® CC ili Destab® 95) i natrijum-karbonat, šećerni alkoholi, kao što je manitol (na primer Perlitol® ili Parteck® M), sorbitol (na primer Karion |, ksilitol ili alitol, štirak kao što je kukuruzni štirak, kalumov štirak i pšenični štirak, mikrokristalna celuloza, saharidi kao što su glukoza, laktoza (na primer, laktoza monohidrat), levuloza, saharoza i dekstroza. Takodje, moguće je ukoliko se želi da se koristi i njihova smeša. Kukuruzni štirak, monokristalna celuloza i laktoza se mogu navesti kao poželjni.

Primeri pogodnih maziva i otpuštajućih agenasa, koji se mogu pomenuti, su natrijum stearilfumarat, magnezijum stearat, kalcijum stearat, sterinska kiselina, talk i koloidna anhidrovana silika (Aerosil).

Raspadivači pogodni prema ovom pronalasku su, posebno, nerastvorni polivinilpirolidon (nerastvomi PVP, krospovdon), natrijumov karboksimetil štirak [=natrijum štirak glikolat], natrijum karboksimetil celuloza, alginska kiselina i štirak sposobni da obezbede funkciju raspadanja tablete (na primer, štirak 1500).

Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozi mom obliku) PDE 4 inhibitor u dozimom obliku iz ovog pronalaska je uobičajeno, zavisno od prirode PDE 4 inhibitora, od 0,01 do 50% težinski. Proporcionalno PDE 4 inhibitor je poželjno da bude do 20% težinski.

Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozimom obliku) vezivo (PVP i, gde je podesno, druga veziva) mogu poželjno biti prema ovom pronalasku od 0,5 do20% težinski.

Proporcionalno PVP je poželjno da bude od 1 do 5% težinski, posebno poželjno od 2 do 3% težinski.

Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozirnom obliku) punioci u tableti iz ovog pronalaska su povoljno od 40 do 99% težinski. Proporcionalno punilac je poželjno da bude od 60 do 97% težinski.

Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozimom obliku) raspadivači u brzo raspadajućoj tableti mogu uobičajeno biti do 35% težinski. Proporcionalno su raspadivači poželjni da budu od 2 do 20% težinski. Proporcionalno raspadivači su posebno poželjni da budu od 5 do 10% težinski.

U poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozirni oblik je tableta. Poželjno je da bude tableta, pored PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, i PVP da uključi kao dalju upotrebu farmaceutskih prihvatača od najmanje jednog punioca i od najmanje jednog maziva ili otpuštajućeg agensa.

Farmaceutsko dobijanje u pronalasku može da se izvede pomoću postupaka poznatih u tehnici za proizvodnju tableta i kuglica.

U jednom unapredjenju ovog ovog pronalaska, farmaceutski oblik u pronalasku je dobijen pravljenjem čvrstog rastvora PDE 4 inhibitora, čija rastvorljivost je mala, u vezivu PVP kao nosaču. Ovo može biti primer za postupak rastvaranja u kome PVP, PDE 4 inhibitor i, gde je pogodno, ostali farmaceutski prihvatači su rastvoreni u pogodnom rastvaraču i zatim se rastvarač uklanja pomoću metoda sprej sušenja, normalnog sušenja, vakuum sušenja ili sušenja zamrzavanjem. Nadjeno je, neočekivano, da je proizvodnja čvrstog rastvora, takodje, moguća koristeći postupak mešanja u kome PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, i, gde je moguće, ostalih farmaceutskih prihvatača se živo mešaju zajedno sa PVP.

Pronalazak se, takodje, dalje odnosi na čvrsti rastvor PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, u puniocu PVP kao nosaču. Čvrsti rastvor PDE 4 inhibitora u puniocu PVP kao nosaču znači prema pronalasku čvrsti rastvor sa amorfnom strukturom u kojoj je PDE 4 inhibitor u obliku molekulske disperzije u nosećem materijalu.

U slučaju daljeg pravljenja čvrstog rastvora u tablete ili loptice, čvrsti rastvor može biti pravljen kao komponenta aktivnog sastojka zajedno sa komponentama kao što su punilac,vezivo, raspadivač i mazivo

pomoću postupaka koji su poznati proizvodjačima za dobijanje oralnog dozirnog oblika z ovog pronalaska.

Pronalazak se dakle, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozimog oblika tablete ili loptice za oralno uzimanje sa PDE 4 inhibitorom i koji uključuje korake: (a) proizvodnju aktivnog sastojka u obliku čvrstog rastvora u PVP sa PDE 4 inhibitorom, čija e rastvorljivost mala, (b) proizvodnju smeše aktivnih sastojaka i farmaceutski prihvatača i (c) granulaciju dobij ene smeše u (b) sa vodenim rastvorom PVP.

U slučaju daje dozirni oblik iz ovog pronalaska u formi tableta, granule dobijene u (c) mogu, nakon sušenja i mešanja ša mazivom ili otpuštajućim agensom, biti presovane u tablete pomoću tabletne prese. U slučaju da je dozimi oblik iz ovog pronalaska u formi loptica, vlažne granule dobijene u (c) mogu biti pomoću ekstrudionog/sferoidnog procesa prevodjene u odgovarajuće loptice. Alternativno, disperzije/suspenzije aktivnog sastojka mogu biti dobijene primenom forme čvrstog rastvora u PVP sa PDE 4 inhibitorom, čija je rastvorljivost mala, u pogodnom rastvaraču kao nosaču za loptice (na primer nonpareils ili HPMC - koji sadrži loptice).

U sledećem poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozimi oblik iz pronalaska je dobijen pomoću granulisanja smeše aktivnih sastojka i farmaceutskih prihvatača sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula i, ukoliko se želi, ponovnim mešanjem sa ostalim farmaceutskim prihvatačima. Vlažan postupak dobijanja, nakon granulacije, može zatim biti dalji postupak proizvodnje u loptice i može zatim da se pakuje u kapsule. Sušene granule mogu, ukoliko se želi, nakon ponovnog mešanja sa ostalim farmaceutskim prihvatačima - nakon mešanja sa otpuštajućim agensom, da se presuju u tablete pomoću prese. Granulacija se poželjno izvodi u fluidizovanom sloju u granulatoru pod pogodnim uslovima. Takodje, moguće je ukoliko se želi, za aktivne sastojke da se ponovo mešaju sa ostalim farmaceutskim prihvatačima u sprašeni oblik sa farmaceutskim prihvatačima (posebno puniocima). Ovo je posebno poželjno kada se aktivni sastojak sadrži u dozirnom obliku u količini manjoj od 5% težinskih. Ovo mrvljenje se može normalno izvesti pomoću mlevenja aktivnog sastojka sa farmaceutskim prihvatačima (posebno puniocem).

Pronalazak se, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozimog oblika u formi tablete ili loptice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora i uključuje sledeće korake:

(a) proizvodnju smeše aktivnog sastojka i farmaceutskih prihvatača i

(b) granulaciju dobijene smeše u (a) sa vodenim rastvorom PVP.

Dozimi oblik iz ovog pronalaska je naročito poželjan za proizvodnju granula smeše od

(a) PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, ili mrvljenjem PDE 4 ihnibitora, čija je rastvorljivost mala, sa kukuruznim štirkom,

(b) kukuruznog štirka i

(c) laktoze monohidrata

sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u presi. PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, u ovom slučaju naročito poželjan roflumilast, kao njegove soli, N-oksid piridina i njegove soli.

Alternativno, dozirni oblik ovog pronalaska je naročito poželjano dobijen granulisanjem smeše od

(a) PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, ili mrvljenjem PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, sa kukuruznim štirkom,

(b) kukuruznog štirka,

(c) mikrokristalne celuloze i

(d) natrijum karboksimetil štirkom

sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u tabletnoj presi. PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, u ovom slučaju naročito poželjno roflumilast, kao i njegove soli, N-oksid piridina i njegovih soli.

U daljem poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozimi oblik u pronalasku je dobijen pomoću granulacije smeše farmaceutskih prihvatača sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom PVP rastvoru, sušenjem dobijenih granula i, ukoliko se želi, ponovnim mešanjem sa daljim farmaceutskim prihvatačima. Smeša dobijena na ovaj način se zatim, nakon mešanja sa otpuštajućim agensom, presuju u tablete u tabletnoj presi. Granulacija se poželjno izvodi u fluidizovanom sloju pod pogodnim uslovima.

Pronalazak se tako, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozimog oblika u formi tablete ili loptice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora koji uključuje korake:

(a) proizvodnju smeše farmaceutskih prihvatača i

(b) granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.

Dozirna forma u ovom pronalasku je naročito poželjno da se proizvede granulisanjem smeše kukuruznog štirka i laktoze monohidrata sa suspenzijom PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, u nekom pogodnom vodenom rastvoru PVP, sušenjem i granulisanjem, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u tabletnoj presi.

Iznenadjujuće je pronadjeno da dozimi oblik ovog pronalaska dobijen korišćenjem fizičke smeše ili mrvljenjem PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, sa puniocima (ria primer pomoću mlevenja, živog mešanja ili ekstruzijom) i zatim granulisanje u vodenom PVP rastvoru ili korišćenjem postupka granulisane suspenzije PDE 4 inhibitora u vodenom PVP rastvoru, ima slične prednosti u osobinama, posmatrano prema biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, kao dozirne forme dobijene iz čvrstog rastvora PVP i PDE 4 inhibitora. Ovo ukazuje da u prizvodnji dozirnih oblika ovog pronalaska, zasnovanih na fizičkoj smeši ili mrvljenju PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, sa puniocima koji su zatim granulisani sa vodenim PVP rastvorima ili za čije dobijanje granulisane suspenzije PDE 4 inhibitora u vodenim PVP rastvorima su korišćeni, što je iznenadjenje, interakcija izmedju PVP PDE 4 inhibitora, čija je rastvprljivot mala, slično onom koji se dobija u čvrstom rastvoru PVP i PDE 4 inhibitora. Za dobijanje dozimog oblika ovog pronalaska je, takodje, moguće da se izda više tehničkih elaborata kao vaijanti proizvodnje čvrstih rastvora pomoću postupka čvrstih rastvarača.

Opis slike

Slika 1 prikazuje vreme toka prosečne koncentracije aktivne supstance roflumilast nakon oralnog uzimanja od 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg) roflumilasta iz dozimog oblika iz ovog pronalaska u poredjenju sa dozimim oblikom koji ne sadrži PVP.

Proizvodnja tableta i dobijanje iz ovog pronalaska je opisano pomoću primera datih dalje. Sledeći primeri objašnjavaju pronalazak u više detalja bez njihovog ograničenja.

Primeri

Pobijanje tableta iz pronalaska

Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju ša fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,125 mg.

Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 59,5 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,25 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,500 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 130,5 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 61,75 mg.

Proizvodnja: (1) se meša sa 70 g (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovaqim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska. (Pritisak spejanja: 3 bara; temperatura proizvodnje: 28-33 °C; odnos strujanja vazduha u prvoj trećini procesa sprejanja: 100 m3/h; odnos strujanja vazduha nakon toga za vreme sprejanja: 150 nr/h; ulazna temperatura vazduha: 40-70 °C; brzina sprejanja: 30-40 g/min). Nakon završenog sprejan a, sušenje se izvodi sve dok temperatura proizvoda ne poraste do 34 °C. Granule se propuštaju kroz čelično sito sa veličinom otvora od 0,8 mm i relativna površinska vlažnost se meri i podešava na vrednost u opsegu od 20-50%.

(5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.

Proizvodnja: 19,25 g (1) se mesa sa 192,5 g (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska. (Pritisak spejanja: 3 bara; temperatura proizvodnje: 28-33 °C; odnos strujanja vazduha u prvoj trećini procesa sprejanja: 100 m3/h; odnos strujanja vazduha nakon toga za vreme sprejanja: 150 m3/h; ulazna temperatura vazduha: 40-70 °C; brzina sprejanja: 30-40 g/min). Nakon završenog sprejanja, sušenje se izvodi sve dok temperatura proizvoda ne poraste do 34 °C. Granule se propuštaju kroz čelično sito sa veličinom otvora od 0,8 mm i relativna površinska vlažnost se meri i podešava na vrednost u opsegu od 20-50%. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,5 mg.

Proizvodnja: (1) se homogeno suspenduje u granulisan rastvor sa (4) u prečišćenoj vodi. (2) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i granuliše sa granulacionom suspenzijom opisanom gore i zatim suši. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.

Proizvodnja: (1) se homogeno suspenduje u granulisan rastvor sa (4) u prečišćenoj vodi. (2) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i granuliše sa granulacionom suspenzijom opisanom gore i zatim suši. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 62,25 mg.

Proizvodnja: Disperzija je dobijena iz (4) i vode i (1) se homogeno suspenduje u njega. (5) se rastvori u vodi i doda u disperziju. (2) i (3) se granulišu u pogodnom sistemu za granulaciju sa fluidizovanim

slojem sa disperzijom pod pogodnim uslovima. (6) se doda u ovu smešu i dobijena smeša nakon mešanja se presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,650 mg.

Proizvodnja: (1) se mesa sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) i (5) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (6) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj pres u tablete koje imaju srednju težinu od 66,55 mg.

Formulacija se proizvodi prema postupku opisanim gore.

Fizička ispitivanja i uporedni testovi da dozirnim oblicima u kojima nije PVP upotrebljena kao vezivo

Primer N

Vreme razlaganja i otpuštanja aktivnog sastojka je odredjivano za dozimi oblik koji odgovara iz primera D.

Vreme razlaganja: vreme razlaganja je odredjivano korišćenjem testera razlaganja pomoću metode opisane u Evropskoj farmakopeji.

Rezultat: 7,08 minuta.

Otpuštanje aktivnog sastojka: otpuštanje aktivnog sastojka je odredjivano kao što je opisano u US farmakopeji (USP XXV; uredjaj 2).

Rezultat: 78% aktivnog sastojka se otpusti nakon 15 minuta, a kvantitativno otpuštanje je konstatovano nakon 60 minuta.

Proizvodnja: Disperzija je dobijena iz (4) i vode i (1) se homogeno suspenduje u njega. (2) i (3) se granulišu u pogodnom sistemu za granulaciju sa fluidizovanim slojem sa disperzijom pod pogodnim uslovima. (5) se doda u suve granule i dobija' se homogenizovana smeša. (5) se doda u ovu smešu i dobijena smeša nakon mešanja se presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 96,438 mg.

Uporedna studija

Plan: 24 ispitivanja, 3 prelazna perioda, nasumičnost; doza u svakom slučaju 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg roflumilasta). Koncentracija aktivne supstance roflumilasta nakon oralnog uzimanja od 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg) roflumilasta je ispitivana za sledeće dozime oblike:

Sa PVP kao vezivom:

Tableta koja odgovara postupku dobijanja iz primera D, označena je kao “tretman A” i tako prikazana u daljem tekstu.

Tableta koja odgovara postupku đobijanja iz primera K, označena je kao “tretman B” i tako prikazana u daljem tekstu.

Bez PVP kao vezivom:

Tableta koja odgovara postupku đobijanja iz primera O, označena je kao “tretman C” i tako prikazana u daljem tekstu.

Rezultati su prikazani na slici 1. Viši nivoi aktivne supstance su dobijeni znatno brže nakon oralnog uzimanja dozimog oblika sa PVP kao puniocem u poredjenju sa dozirnim oblikom bez PVP. Brzina apsorpcije je lako vidljiva za povećanje kod dozimog oblika iz ovog pronalaska.

Industrijska primenliivost

Dozirni oblici iz ovog pronalaska se mogu upotrebiti za tretman i sprečavanje svih oboljenja koja se odnose na tretman i sprečavanje oboljenja sa upotrebom PDE 4 inhibitora. Selektivni ciklični nukleotidi posfodiesteraze (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su pogodni, sa jedne strane, kao bronhijalni terapeutski agensi (za tretman disajnih oboljenja koja nastaju ometanjem zbog njihovih raspršenih efekata ali, takodje, zbog njihovog efekta povećanja brzine disanja i disajne akcije) i za eliminisanje nabreknutosti disfimkcija kod disanja zbog vazodilatacionog efekta, ali i sa druge strane naročito zbog tretmana oboljenja, posebno zapaljive prirode, na primer, disanja (astmatične profilakse), kože, centralnog nervnog sistema, creva, očiju i zglobova, koji su potpomognuti sa posrednicima kao što je histamin, PAF (aktivirajući faktor krvnih pločica), derivata arahoidne kiseline, kao što su leukotriensa i prostaglanidin, citokini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferoni, faktori tumomih nekroza (TNF) ili radikali slobodnog kiseonika i proteaza. Farmaceutsko dobijanje u ovom pronalasku se može na taj način upotrebiti u humanoj i veterinarskoj medicini, na primer, za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: akutna i hronična (posebno zapaljiva i alergijski izazvana) disajna oboljenja različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD); dermatoze (posebno razmnožene, zapaljive i alergiske prirode) kao što su, na primer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atipični ekcemi, seboreični ekcemi, lišajni ekcemi, opekotine od sunca, pruritus u genitalno-analnoj regiji, ćelavost površina, hipertrofičnih ožiljaka, diskiodna lupusna eritodermatoza, folikularan i obiman piodermatitis, endogene i eksogene akne, akne rocasea i druga razmnožavanja, zapljiva i alergijska kožna oboljenja; oboljenja na osnovu prekomemog otpuštanja TNF iz leukotrienaze, na primer, oboljenja artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoporoza i druga artristička stanja), oboljenja imuno sistema (AIDS, multiple skleroza), tipovi šoka (septički šok, endotoksični šok, gram- negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (respirativni sindom tuge kod odraslih) i uopšteno zapaljenja u gastro-intestinalnoj oblasti (Krončova bolest i ulcerozni kolitis); oboljenja na osnovu alergijskih i/ili hroničnih abnormalnih imunotoksikoloških reakcija u oblasti gornjih disajnih puteva (oblast ždrela, nosa) i susedne oblasti (nosnih sinusa, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis i nosni polipi; ali, takodje, srčanih oboljenja koja se mogu tretirati pomoću PDE inhibitora, kao što su, na primer, srčani prekid ili oboljenja koja se mogu tretirati zbog tkivno-relaksirajućeg efekta PDE inhibitora, kao što su, na primer, uvećana disfimkcija ili kolici kod bubrega i mokraćnih kanala sa kamenom u bubregu; ili dalje oboljenja CNS kao što su, na primer, depresija ili arteriosklerotična demencija.

Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Postupak za karakterizaciju pri uzimanju terapeutski efektivne i farmakološki pogodne količine PDE 4 inhibitora kod pacijenata sisara je PDE 4 inhibitor koji je prisutan u dozirnom obliku koji u ovom pronalasku. Oboljenja koja su poželjno posmatrana su astma ili disajne teškoće, posebno CODP (= hronično ometajuće plućno oboljenje)

Dozirni oblik u ovom pronalasku uključuje PDE 4 inhibitor u dozi uobičajenoj za tretman pojedinih oboljenja. Doza aktivnog sastojka je u količini uobičajenoj za PDE 4 inhibitore i moguće je da se daje dnevna doza u jednoj ili više dozimih jedinica. Normalna doza u sistematskoj terapiji (oralna) je izmedju 0,001 mg i 3 mg po kilogramu na dan. Dozimi oblik koji je poželjan prema ovom pronalasku sadrži od 0,01 mg do 5 mg roflumilasta, poželjno od 0,05 mg do 2,5 mg, posebno poželjno 0,1 mg do 0,5 mg roflumilasta po dozimoj jedinici. Primeri farmaceutskog dobijanja u ovom pronalasku sadrže 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilasta po dozimoj jedinici. Normalno, jedna ili više od jedne dozime jedinice iz ovog pronalaska se uzima jednom dnevno. Ukoliko se želi, takodje, moguće je za jednu ili više dozimih jedinica iz ovog pronalaska da se uzimaju više odjednom dnevno.

Claims

1.Dozirni oblik u tableti ili loptici za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, stoje PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivot mala, zajedno sa polivinilpirilidonom kao vezivom i jednom ili više pogodnih farmaceutskih prihvatača.

2.Dozirni oblik prema zahtevu 1, što su farmaceutski prihvatači su iz grupe punioca, veziva i maziva ili otpuštajućih agenasa.

3.Dozirni oblik prema zahtevu 1, što čvrsti dozirni oblik trenutno otpušta aktivni sastojak (trenutno otpuštanje iz čvrstog oralnog dozimog oblika).

4.Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je tableta.

5.Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, jedinjenje koji ima rastvorljivost u vodi manju ili jednaku od 100 miligrama/litru na temperaturi od 15 do 25 °C.

6.Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je PDE 4 inhibitor jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja formule I u kojoj su jedan ili drugi R1 je 3-7C cikloalkoksi, 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i R2 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom, . ili R1 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom i R2 je 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi, i R3 je fenil, piridil, fenil supstituisan sa R31, R32 i R33 ili piridil supstituisan sa R34, R35, R36 i R37, gde je R31 je hidoksilna grupa, halogen, cijano, karboksilna grupa, trifluormetil, 1-4C alkil, 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil, 1-4C alkilkarbonil, 1-4C alkilkarboniloksi, amino, mono- ili di-l-4C alkilamino ili 1-4C alkilkarbonilamino, R32 je vodonik, hidorksilna grupa, halogen, amino, trifluormetil, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi, R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi, R34 je vodonik, halogen, cijano, karboksilna grupa, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil ili amino, R35 je vodonik, halogen, amino ili 1-4C alkil, R36 jevodonil ili halogen i R37 je vodoik ili halogen, kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

7.Dozirni oblik prema zahtevu 6, što uključuje jedinjenje formule I u kojoj je R1 je difluormetoksi, R2 je ciklopropilmetoksi i R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il, kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.

8.Postupak za dobijanje Dozirnog oblika prema zahtevu l, što uključuje korake: (a)proizvodnju smeše PDE 4 inhibitora i farmaceutskih prihvatača i (b)granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.

9.Postupak za dobijanje dozirnog oblika prema zahtevu 1, što uključuje korake: (a)proizvodnju smeše farmaceutskih prihvatača i (b)granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.

10.Postupak za proizvodnju dozirnog oblika l, što je proizvod čvrstog rastvora PVP i PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala.

11.Postupak za tretman ili profilaksu oboljenja u pogledu lečenja ili preventive sa PDE 4 inhibitorima, što se dozirni oblik prema zahtevu l oralno uzima