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DE102004046235A1 - Arzneimittelzubereitung - Google Patents

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DE102004046235A1
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DE
Germany
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pharmaceutical preparation
preparation according
roflumilast
grams
solution
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DE102004046235A
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English (en)
Inventor
Rudolf Linder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Altana Pharma AG filed Critical Altana Pharma AG
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Priority to DE602005009848T priority patent/DE602005009848D1/de
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Priority to EP05794694A priority patent/EP1796668B1/de
Priority to AT05794694T priority patent/ATE408405T1/de
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Abstract

Es wird eine wässrige Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung eines schwerlöslichen PDE 4-Hemmers beschrieben.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt eine wässrige Arzneimittelzubereitung enthaltend als Wirkstoff einen schwerlöslichen PDE 4-Hemmer. Weiterhin betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitung und die Verwendung der Arzneimittelzubereitung zur Behandlung von Erkrankungen.
  • Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) sind derzeit von besonderem Interesse als eine neue Generation von Wirkstoffen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, insbesondere Erkrankungen der Atemwege wie Asthma oder Atemwegsobstruktionen (wie z.B. COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Eine Reihe von PDE 4-Hemmern befindet sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen Prüfungen, so auch eine oral zu applizierende Darreichungsform enthaltend den Wirkstoff N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid (INN: Roflumilast). Diese und weitere Verbindungen mit Benzamid-Struktur und ihre Verwendung als Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren werden in der WO95/01338 beschrieben. Diese Wirkstoffe werden in der WO95/01338 auch zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen der Haut (wie z.B. Dermatosen) vorgeschlagen. In der WO00/53182 wird die Verwendung von Roflumilast oder seinem N-Oxid zur Behandlung der multiplen Sklerose vorgeschlagen. In der WO03/099334 werden Arzneimittelzubereitungen für schwerlösliche PDE 4 Inhibitoren beschrieben, wie beispielsweise Salben und wässrige oder ölige Suspensionen und Emulsionen.
  • Neben oralen Darreichungsformen kann es auch notwendig und vorteilhaft sein, einen Wirkstoff als parenterale Form (Zubereitung, die zur Injektion bestimmt ist) bereitzustellen, insbesondere für Patientengruppen, die Probleme mit der Einnahme oraler Darreichungsformen haben.
  • Parenteralia müssen mit besonderer Sorgfalt hergestellt werden, um Reizlosigkeit zu garantieren und mikrobielle und partikuläre Verunreinigungen zu vermeiden. Das wichtigste Lösungs- bzw. Dispersionsmittel ist Wasser. Nach dem Arzneibuch muss dabei grundsätzlich Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Intravenös zu verabreichende Wirkstoffe müssen vollständig gelöst sein. Weiterhin ist während der Entwicklung der Zubereitung sicherzustellen, dass während der Injektion keine Ausfällung erfolgt. Als weitere Anforderungen an Parenteralia sind insbesondere eine gute Verträglichkeit für den Patienten zu nennen. Diese kann abhängen von der Isotonisierung oder annähernden Isotonisie rung, einem angenäherten physiologischen pH-Wert der wässrigen Zubereitung und der Abwesenheit von partikulären Verunreinigungen.
    •
  • Die Herstellung von Parenteralia bzw. generell Lösungen für in Wasser schwerlösliche Wirkstoffe gestaltet sich daher besonders problematisch. Für den in der WO95/01338 beschriebenen PDE 4-Hemmer N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid (INN: Roflumilast) wird beispielsweise eine Wasserlöslichkeit von nur 0,53 mg/l bei 21 °C beobachtet. Der Ersatz von Wasser durch andere Lösungsmittel oder die Verwendung von Lösungsvermittlern [z.B. Lösungsvermittler wie Lecithin und Poloxamer 188 (Pluronic F 68®)] ist bei der Herstellung von Parenteralia oder Lösungen für andere Zwecke aus den oben angegeben Gründen jedoch nur begrenzt möglich. Versucht man eine wässrige Lösung von Roflumilast z.B. für Injektionszwecke herzustellen, so gelingt es trotz Zusatz des üblicherweise im Zusammenhang mit Parenteralia eingesetzten Lösungsvermittlers Poloxamer 188 nicht, eine Lösung mit einer für Injektionszwecke akzeptablen Konzentration von Roflumilast zu erhalten.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Roflumilast in für Injektionszwecke ausreichender Menge in Wasser gelöst werden kann, wenn alkoxylierte Fette als Co-Solvens verwendet werden. Auf dieser Basis lassen sich klare Lösungen mit den für Parenteralia erforderlichen Eigenschaften erhalten (insbesondere gute Verträglichkeit für den Patienten, keine partikulären Verunreinigungen). Insbesondere ist die Lösung auch stabil während der Lagerung und es werden keine Ausfällungen des Wirkstoffs beobachtet. Weiterhin ist eine gute Verträglichkeit mit dem Behältnismaterial gegeben.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher eine wässrige Arzneimittelzubereitung enthaltend einen Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen und pharmakologisch akzeptablen Menge und alkoxyliertes Fett, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Salze von Roflumilast, das N-Oxid des Pyridinrestes von Roflumilast oder Salze davon. Bei der wässrigen Zubereitung handelt es sich insbesondere um eine Lösung, in welcher der Wirkstoff vollständig gelöst ist.
  • Roflumilast ist der INN für eine Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 Difluormethoxy,
    R2 Cyclopropylmethoxy und
    R3 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet.
  • Diese Verbindung hat den chemischen Namen N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid (INN: Roflumilast). Das N-Oxid von Roflumilast hat den chemischen Namen 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlor-1-oxy-pyrid-4-yl)-benzamid.
  • Diese Verbindung der Formel I, ihre Salze, das N-Oxid, dessen Salze und die Verwendung dieser Verbindungen als Phosphodiesterase (PDE) 4-Hemmer sind in der internationalen Patentanmeldung WO95/01338 beschrieben.
  • Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze aber insbesondere alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein – oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß handelt es sich bei dem alkoxylierten Fett bevorzugt um eine polyoxyethylierte Fettsäure, insbesondere um polyoxyethylierte 12-Hydroxystearinsäure. Diese wird auch Macrogol 15-hydroxystearate oder Polyethylenglycol 15-hydroxystearate genannt. Produkte auf dieser Basis sind beispielsweise erhältlich von der Firma BASF unter der Bezeichnung Solutol® HS 15. Solutol® HS 15 besteht aus Polyglycolmono- und -diestern der 12-Hydroxystearinsäure und ungefähr 30% freiem Polyethylenglycol, wobei auch Teile der 12-Hydroxygruppe mit Polyethylenglycol verethert sein können (sie he Technische Information Solutol® HS 15 November 2002; BASF). Das alkoxylierte Fett liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform bevorzugt in einer pharmazeutisch akzeptablen Menge vor.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der erfindungsgemässen Zubereitung um eine Zubereitung auf der Basis von Wasser, besonders bevorzugt um Wasser zur Injektion.
  • Gewünschtenfalls kann die erfindungsgemäße Zubereitung weitere für Parenteralia geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Beispielhaft sind hier zu nennen Stoffe zur Verbesserung der Löslichkeit (z.B. Co-Solventien und Lösungsvermittler), Stoffe zur Isotonisierung, Puffer, Antioxidantien, Chelatbildner, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Basen oder Säuren zur Einstellung eines physiologischen pH-Wertes oder Hilfsstoffe zur Wirkungsverlängerung.
  • Geeignete Co-Solventien sind insbesondere Ethanol, Glycerol, Propylenglykol und Polyethylenglycol oder 1,3-Butandiol. Bevorzugt sind hierbei Propylenglycol und Polyethylenglycol (insbesondere Macrogol 300/400). Als Lösungsvermittler sind Lecithin und Poloxamer 188 (Pluronic F68®) zu nennen, wobei Poloxamer 188 bevorzugt ist.
  • Als Stoffe, die zur Isotonisierung eingesetzt werden sind insbesondere zu nennen, Natriumchlorid, Glucose, Mannit, Glycerol oder auch Propylenglykol und Polyethylenglycol.
  • Als Konservierungsmittel sind insbesondere p-Hydroxybenzoesäureester, Benzylalkohol, Phenylquecksilber-Salze oder Chlorkresol genannt.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung enthält die erfindungsgemäße Zubereitung als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe Poloxamer 188 und/oder Polyethylenglycol.
  • In 100 ml Lösung sind 0,001 bis 0.1 Gewichtsteile (Gramm), bevorzugt 0,005 bis 0,09 Gramm Roflumilast, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,08 Gramm enthalten. Polyethylene glycol 15-hydroxystearate wird in 0,5 bis 15 Gramm, bevorzugt 1 bis 12 Gramm, ganz besonders bevorzugt 2 bis 8 Gramm pro 100 ml Lösung eingesetzt. Poloxamer 188 wird in Mengen von 0,01 bis 5 Gramm, bevorzugt 0,1 bis 4 Gramm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 4 Gramm pro 100 ml Lösung eingesetzt. Die Menge an Polyethylenglykol 300 bzw. 400 oder Propylenglykol beträgt vorzugsweise 3 bis 15 Gramm pro 100 ml Lösung. Vorzugsweise handelt es sich bei den Mengenangaben um Angaben im Zusammenhang mit Injektionslösungen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung kann nach den dem Fachmann geläufigen Verfahren erfolgen. Vorzugsweise wird der Wirkstoff, ggf. unter Erwärmung, in dem alkoxylierten Fett gelöst. Das alkoxylierte Fett kann gewünschtenfalls zusätzlich Poloxamer 188 enthalten. Durch Zusatz von Polyethlyenglycol (Macrogol 300/400) und/oder Propylenglycol kann eine Verbesserung der Auflösung des Wirkstoffs erreicht werden. Gleichzeitig können Polyethlyenglycol (Macrogol 300/400) und/oder Propylenglycol auch zur Isotonisierung der Zubereitung eingesetzt werden. Nach Zugabe von Wasser zu der Lösung des Wirkstoffs in dem alkoxylierten Fett wird eine klare Lösung erhalten. Die so erhaltene Lösung kann nun sterilfiltriert und anschließend in geeignete Behältnisse wie Durchstichfläschchen (Vials) oder Ampullen abgefüllt werden. Alternativ kann die Lösung zuerst in geeignete Behältnisse gefüllt werden und diese Lösung dann im Endbehältnis einer Sterilisation, beispielsweise durch Autoklavierung, unterzogen werden. Im Falle der Abfüllung der erfindungsgemäßen Zubereitungen in Mehrdosenbehältnisse wird vorzugsweise ein Konservierungsmittel zugesetzt.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken.
    •
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen
  • Beispiel 1
  • Es werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400, 8 Gramm Solutol HS15 und 2 g Poloxamer 188 in der Wärme klar geschmolzen. Man gibt 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis sich alles klar gelöst hat. Unter Rühren wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Falls erforderlich wird der pH der Lösung mit einer geeigneten Base auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene klare Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Diese Lösung kann auch in Augentropfen oder Mitteln zur nasalen Applikation eingesetzt werden.
  • Beispiel 2
  • Es werden 2 Gramm Solutol HS15 in der Wärme klar geschmolzen und darin 4 Milligramm Roflumilast klar gelöst. Man füllt mit physiologischer Kochsalzlösung auf 100 ml auf. Falls erforderlich wird der pH der Lösung mit einer geeigneten Base auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene klare Lösung wird sterilfiltriert und kann in Ampullen zur parenteralen Applikation oder in Einmalbehältnissen zur Anwendung am Auge oder in Behältnisse zur Anwendung in der Nase abgefüllt werden (bei Mehrfachdosenbehältern sind die Augentropfen zu konservieren).
  • Beispiel 3
  • Es werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 8 Gramm Solutol HS15 in der Wärme klar gelöst, 0,02 g Roflumilast werden zugegeben und es wird nach der vollständigen Auflösung mit Wasser langsam auf 100 ml aufgefüllt. Falls erforderlich wird der pH der Lösung mit einer geeigneten Base auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene klare Lösung wird sterilfiltriert und kann dann in Ampullen oder Behältnisse für Augentropfen oder Behältern zur nasalen Applikation abgefüllt werden.
  • Vergleichsversuch – Herstellung einer Lösunug von Roflumilast auf Basis von Wasser, Poloxamer 188 und Polyethylenglycol
  • Beispiel 4
  • Es werden (in Anlehnung an das Beispiel 1) 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 2 Gramm Poloxamer 188 klar gelöst. Man gibt 0,04 g Roflumilast zu und rührt, bis sich alles klar gelöst hat. Unter Rühren wird langsam Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es bildet sich ein massiver Niederschlag.
  • Beispiel 5
  • Es werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 4 Gramm Poloxamer 188 klar gelöst. Man gibt 0,02 Gramm bzw. 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis sich alles klar gelöst hat. Unter Rühren wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es bildet sich in beiden Fällen ein massiver Niederschlag.
  • Beispiel 6
  • Es werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 20 Gramm Poloxamer 188 klar gelöst. Man gibt 0,02 Gramm bzw. 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis sich alles klar gelöst hat. Unter Rühren wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es bildet sich in beiden Fällen ein massiver Niederschlag.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können zur Behandlung und Verhütung all der Krankheiten eingesetzt werden, die durch die Anwendung von PDE 4-Hemmern als therapierbar bzw. vermeidbar gelten. Selektive Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) eignen sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des zentralen Nervensystems, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können daher in der Human- und Veterinärmedizin beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis, durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche Zustände nach intraokularer Linsenimplantation, Sehnerventzündung (Neuritis Nervi optici), Keratitis, Syndrom des trockenen Auges (Keratitis sicca), Uveitis, Glaukom, Retinaödem, Retinopathia pigmentos, Retinopathia diabetica, sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen eigenen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen der Haut wie Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen.
  • Die erfindungsgemässen Zubereitungen in Form einer Lösung können zur Behandlung der o.g. Krankheiten parenteral appliziert werden (z.B. als Injektion oder Infusion) oder auch topisch appliziert werden z.B. in Form von Augentropfen oder als nasale Applikation (zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut).
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung verabreicht wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung durch parenterale Applikation (Injektion oder Infusion) erfolgt.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung verabreicht wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung durch nasale Applikation erfolgt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die unter einer Erkrankung des Auges leiden, die durch die Anwendung von PDE 4-Hemmern als therapierbar bzw. vermeidbar gilt. Bevorzugt handelt es sich dabei um eine Erkrankung des Auges ausgewählt aus der Gruppe allergische Conjunctivitis, durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche Zustände nach intraokularer Linsenimplantation, Sehnerventzündung (Neuritis Nervi optici), Keratitis, Syndrom des trockenen Auges (Keratitis sicca), Uveitis, Glaukom, Retinaödem, Retinopathia pigmentos und Retinopathia diabetica. Bevorzugt handelt es sich bei der Erkrankung der Augen um allergische Conjunctivitis, durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche Zustände nach intraokularer Linsenimplantation oder Uveitis. Das Verfah ren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung durch Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitung am Auge, insbesondere in Form von Augentropfen erfolgt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen eigen sich dabei insbesondere zur Verabreichung an Patientengruppen die an einer der o.g. Krankheiten erkrankt sind und die Probleme bei der Einnahme von per oral (p.o.) zu verabreichenden Arzneimittelzubereitungen haben, wie beispielsweise bettlägerige Patienten, Patienten die intensivmedizinisch betreut werden, Patienten mit Schluckbeschwerden und Kinder.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung verabreicht wird.
  • Bevorzugt handelt es sich bei der Krankheit um akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD) sowie Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände).
  • Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen enthalten den Arzneimittelwirkstoff in der für die Behandlung der jeweiligen Krankheit üblichen Dosis. Die Dosierung des Wirkstoffs erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung, wobei die Tagesdosis in einer oder mit mehren Dosierungseinheiten verabreicht werden können. Übliche Dosierungen sind beispielsweise in der WO95/01338 offenbart. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o.) liegt zwischen 0,001 und 3 mg pro Kilogramm und Tag. Erfindungsgemäß bevorzugte Darreichungsformen für die parenterale Applikation enthalten von 0,005 mg bis 5 mg Roflumilast, bevorzugt von 0,01 mg bis 2,5 mg, besonders bevorzugt 0,1 mg bis 0,5 mg Roflumilast pro Dosierungseinheit. Beispielhafte erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitungen enthalten 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg und 0,5 mg Roflumilast pro Dosierungseinheit.

Claims (19)

  1. Wässrige Arzneimittelzubereitung enthaltend einen Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen und pharmakologisch akzeptablen Menge und alkoxyliertes Fett, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Salze von Roflumilast, das N-Oxid des Pyridinrestes von Roflumilast oder Salze davon.
  2. Wässrige Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Roflumilast um eine Verbindung der Formel I handelt,
    Figure 00110001
    worin R1 Difluormethoxy, R2 Cyclopropylmethoxy und R3 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet.
  3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um eine Zubereitung zur Injektion handelt.
  4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um eine klare Lösung handelt.
  5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um eine isotone Lösung handelt.
  6. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei die Lösung einen physiologischen pH-Wert aufweist.
  7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem alkoxylierten Fett um eine polyoxyethylierte Fettsäure handelt.
  8. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 7, wobei es sich um polyoxyethylierte 12-Hydroxystearinsäure handelt.
  9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es bei dem alkoxylierten Fett um eine Mischung handelt, die Polyglycolmono- und -diester der 12-Hydroxystearinsäure und freies Polyethylenglycol, umfasst.
  10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei die Zubereitung ein oder mehrere weitere Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe von Stoffe zur Verbesserung der Löslichkeit (z.B. Co-Solventien und Lösungsvermittler), Stoffe zur Isotonisierung, Puffer, Antioxidantien, Chelatbildner, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Basen oder Säuren zur Einstellung eines physiologischen pH-Wertes und Hilfsstoffe zur Wirkungsverlängerung enthält.
  11. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 10, wobei ein oder mehrere Stoffe ausgewählt aus der Gruppe Poloxamer 188, Polyethylenglycol und Propylenglycol enthalten sind.
  12. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei zusätzlich Poloxamer 188 enthalten ist.
  13. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei zusätzlich Polyethylenglycol enthalten ist.
  14. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei in 100 ml Lösung 0,001 bis 0.1 Gewichtsteile (Gramm), bevorzugt 0,005 bis 0,09 Gramm Roflumilast, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,08 Gramm Roflumilast enthalten sind.
  15. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um Augentropfen handelt.
  16. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um ein Mittel zur nasalen Applikation handelt.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Lösen des Wirkstoffs in dem alkoxylierten Fett und (b) Zugabe von Wasser.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei im Schritt (a) zusätzlich ein oder mehrere Stoffe ausgewählt aus der Gruppe Poloxamer 188, Polyethylenglycol und Propylenglycol vorliegen.
  19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die in Schritt (b) erhaltene Lösung sterilfiltriert und in geeignete Behältnisse abgefüllt wird.
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