ES2245891B1

ES2245891B1 - "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo".

Info

Publication number: ES2245891B1
Application number: ES200401681A
Authority: ES
Inventors: Juan Carlos Juarez Jimenez; Josep Maria Suñe Negre; Pilar Suñe Martin; Jose Bruno Montoro Ronsano
Original assignee: Clinmet S L; Clinmet Sl
Current assignee: Clinmet S L; Clinmet Sl
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2024-07-09
Also published as: ES2245891A1

Abstract

Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos y composiciones de excipiente resultantes del método.

El método comprende la incorporación extemporánea en una solución acuosa de un principio activo farmacéutico, consistiendo dicha solución acuosa en dos soluciones que resultan ser excipientes universales para cualquiera de dichos principios activos sean en solución en una de ellas, en suspensión en la otra o mixta en una mezcla de ambas. Estas soluciones son de utilización en farmacopea hospitalaria y son aceptadas por la mayoría de pacientes.

Description

La presente invención se refiere a un método para la administración oral de principios activos farmacéuticos y unas composiciones de excipiente resultantes del mismo.

Consiste, especialmente, en un método de aplicación a la farmacopea hospitalaria y de ambulatorio que facilita substancialmente la preparación de fórmulas magistrales, en las que solo se tiene que determinar el tipo de principio activo, según sea soluble o insoluble, y la cantidad del mismo a utilizar en una composición acuosa objeto de la invención.

Como es sabido, en la actualidad la mayoría de los específicos farmacéuticos de administración oral, sean, en forma sólida (pastillas, comprimidos, grageas, cápsulas, sellos, etc.) o líquida (soluciones, jarabes, ampollas, etc.), están constituidos por uno o mas principios activos y un excipiente "ex profeso" para cada caso.

Con esta práctica, en el caso de la administración en forma sólida se confeccionan dosis unitarias (pastilla, comprimido, etc.) que contienen una determinada cantidad de principio activo y un excipiente sólido "ex profeso" adecuado a cada caso, lo que permite al facultativo médico calcular el número de tales dosis unitarias que debe prescribir el paciente en función de su edad, peso, gravedad u otras circunstancias. Análogamente sucede en el caso de la administración en forma líquida, en la que los específicos farmacéuticos consisten en soluciones o dispersiones de una cantidad determinada de principio activo en un líquido "ex profeso" que constituye el excipiente apropiado al caso, lo que permite al facultativo prescribir al paciente el volumen del específico farmacéutico adecuado al
caso.

Evidentemente, en ambos casos el facultativo médico debe adaptarse a las concentraciones de principio activo farmacéutico que se encuentran en los específicos farmacéuticos, sin la posibilidad de variar la cantidad del mismo en cada ingesta, circunstancia que se presenta frecuentemente en pacientes de pediatría y de geriatría, sin excluir los casos de patologías críticas, en los que las dosis de principios activos establecidas para la generalidad de los adultos no son aplicables a estos pacientes, ni tampoco a los adultos no incluidos en la media de los mismo, a no ser que se subdividan los fármacos sólidos o se reduzca el volumen de las tomas líquidas, todo lo cual resulta impreciso y muy aleatorio, dada la dificultad de la subdivisión de los primeros y la medida de los segundos.

No obstante, no solo es el problema expuesto el que acontece en la administración de fármacos comerciales a pacientes especiales, como pueden ser los diabéticos, los etílicos, los que presentan intolerancia al gluten, determinadas alergias, etc., a los cuales, les beneficia el principio activo pero les perjudica el excipiente utilizado para el mismo.

Con el ánimo de eludir tales inconvenientes, en cuanto a la dosificación de los principios activos y a la constitución del excipiente, se ha adoptado la solución de utilizar unas composiciones acuosas para disolver y/o dispersar los principios activos en concentraciones a determinar por el facultativo médico, que constituyen excipientes universales, adecuados para todos los principios activos, e inocuos para la gran mayoría de los pacientes.

De acuerdo con la precedente solución se ha desarrollado el método de la invención junto con las composiciones para su realización consistiendo el primero en que en un volumen determinado de una composición acuosa se incorpora extemporáneamente una cantidad, también determinada, de uno o más principios activos farmacéuticos, sean puros o en sus formas de específico, para obtener una composición acuosa resultante de uso oral con una concentración conocida de principio activo, la cual composición acuosa resultante es administrable posteriormente por vía oral al paciente según volúmenes de la misma que vienen determinados por la dosis de principio activo considerada como estrictamente adecuada en cada caso para el paciente en función de su edad, peso y otras circunstancias fisiológicas a considerar.

Una característica de la invención consiste en que, se prepara una composición acuosa A que esencialmente es capaz de disolver en su seno a todos los principios activos farmacéuticos que son solubles en agua y, por otra parte, se prepara una composición acuosa B que esencialmente es capaz de suspender en su seno a todos los principios activos farmacéuticos que son insolubles en agua. También se ha previsto el preparar una composición acuosa a utilizar como combinación de la composición acuosa A con la composición acuosa B.

El método, además, comprende el hecho de que los específicos farmacéuticos de uso oral que incorporan el principio activo y que adoptan su forma comercial sólida como comprimidos, cápsulas u otros, se adecuan físicamente mediante trituración antes de ser incorporadas con agitación a una de las composiciones acuosas A, B o a una mezcla de ambas.

Por otra parte, la invención comprende la constitución y las características de las composiciones acuosas utilizadas para el desarrollo del método para la administración oral de principios activos farmacéuticos.

Una característica de las composiciones acuosas A y B estriba en que ambas presentan un pH 4,5 \pm 0,3 controlado por reguladores del mismo de tipo no iónicos y fisiológicos, que están seleccionados dentro del grupo que comprende los ácidos cítrico, glutámico y málico, la glicocola, la arginina, la lisina y similares, ya sean considerados solos o en sus combinaciones posibles.

Asimismo, otra característica de las composiciones acuosas es la de que excluyen entre sus componentes los azúcares mono y disacáridos, utilizándose en substitución de los mismos los edulcorantes no calóricos.

La invención contempla que las composiciones acuosas A y B incorporen antioxidantes y quelantes de metales y que los conservantes, los viscosizantes y los humectantes se incorporan a agua desionizada con aportación de calor entre 50 y 55ºC con agitación constante.

Según la invención, una de las composiciones acuosas, que se diferencia con la letra A, es capaz de disolver a la mayor parte de los principios activos farmacéuticos, está constituida por agua desionizada que incorpora: un edulcorante no calórico y tolerado por enfermos diabéticos, un regulador de pH no iónico y fisiológico, un conservante con función química poco activa, un tensoactivo y un solubilizante no iónicos y substancialmente insípidos, un viscosizante y humectante y un aromatizante y/o colorante.

Análogamente, la otra de las composiciones acuosas, diferenciada con la letra B, es capaz de suspender a la mayor parte de los principios activos, está constituida por agua desionizada que incorpora: un edulcorante no calórico y tolerado por los enfermos diabéticos, un regulador de pH no iónico y fisiológico, un conservante con funciones químicas poco activas, un tensoactivo y solubilizante no iónico y substancialmente insípidos, un viscosizante y humectante no iónicos y, también, substancialmente insípidos, un agente suspensor estable compatible, un antiespumante y aromatizantes y/o colorantes.

Concretamente, de acuerdo con la invención, la composición acuosa A, esencialmente solvente de los principios activos farmacéuticos, comprende: carboximetilcelulosa, a la que se añade propilenglicoles, sorbato potásico, con la adición de una solución al 70% de sorbitol, y povidona, mientras que la composición acuosa B, esencialmente suspensora de los principios activos farmacéuticos, comprende: carboxilmetilcelulosa, un agente suspensor y sorbato potásico.

A continuación se detallan las características materiales de la constitución de las composiciones acuosas en general y las específicas de cada una de ellas, así como unos ejemplos de realización.

I. Composición acuosa A

Esta composición acuosa A es adecuada para integrar en la misma a los principios activos farmacéuticos que son solubles en agua y se obtiene según el siguiente proceder:

1.-: Se colocan, en un recipiente adecuado, provisto de agitación de pala, 940 ml de agua desionizada.

2.-: Se adiciona Nipagin® y Nipasol® (parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo) y se calienta entre 50 y 55ºC con agitación constante.

3.-: Se incorpora carboximetilcelulosa sódica hasta dispersión total y homogénea.

4.-: Se deja enfriar y se añade sorbato potásico, ciclamato sódico y sacarina sódica, dejando en agitación hasta su total disolución.

5.-: Se añade povidona K-90 hasta disolución total (con agitación).

6.-: Se añade etilendiaminotetracetato sódico agitando hasta disolución total.

7.-: Se añade como reguladores de pH ácido cítrico y glicocola (pH 4,5 \pm 0,3).

8.-: Se incorporan colorantes (color rojo vivo) y saborizantes (aroma de fresa) hasta disolución total.

9.-: Se enrasa a 1000 ml con agua desionizada.

10.-: Se filtra con filtro de papel tipo Albet.

11.-: Se controla la disolución acabada dando las siguientes características:

-: Aspecto: Solución transparente de color rosado.

-: Sabor: dulce a fresa.

-: PH: 4,55

-: Viscosidad a 20ºC: 60 cPs (Brookfield aguja nº 1, vel. 50 r.p.m. factor x 2)

-: Densidad a 20ºC, 1,029 g/ml

-: Transmitancia a 430 mm > 90%

II. Composición acuosa B

Esta composición acuosa B es adecuada para integrar en la misma los principios activos farmacéuticos que, siendo insolubles en agua, se dispersan en dicha composición en forma de suspensiones estables, la cual se obtiene de acuerdo con el siguiente proceder:

1.-: Se colocan en un recipiente, provisto de agitación de pala y placa calefactora, 940 ml de agua desionizada y se dispersan en ella carboximetilcelulosa sódica y Avicel® RC-591.

2.-: Se calienta la dispersión entre 50 y 55ºC con agitación continua y se deja enfriar a temperatura ambiente sin dejar de agitar.

3.-: Se adiciona el conservante Nipasol® y el aroma de fresa y se agita hasta disolución total de ambos componentes (puede facilitarse la disolución disolviendo previamente el Nipasol® y el aroma en propilenglicol).

4.-: Se adiciona a continuación el sorbato potásico, el ciclamato sódico y la sacarina sódica, dejando en agitación hasta disolución total.

5.-: Seguidamente se incorpora dimeticona polvo o autoemulsionada y se deja en agitación hasta dispersión total.

6.-: Se incorpora un tensioactivo (Cremophor® RH40, licuado previamente en estufa, o polisorbatos polioxietilenados) hasta disolución total.

7.-: Se disuelve la glicocola en el conjunto.

8.-: Se ajusta el pH de la suspensión a 4,5 \pm 0,3, adicionando ácido cítrico.

9.-: Se enrasa la suspensión a 1000 ml adicionando agua desionizada.

10.-: Se filtra la suspensión por tamiz de 0,2 mm de luz de paso.

11.-: Se controla la suspensión acabada dando las siguientes características:

-: Aspecto: suspensión blanquecina, homogénea y tixotrópica.

-: Sabor: dulce a fresa.

-: PH: 4,72

-: Viscosidad a 20ºC: 2120 cPs (Brookfield aguja nº 4, vel. 50 r.p.m. factor x 40)

-: Densidad a 20ºC: 1,011 g/ml

Dichas composiciones acuosas A y B se pueden utilizar en los siguientes casos:

a.-: Cuando el principio activo farmacéutico es soluble en agua, se utiliza la composición acuosa A para disolverlo y obtener un fármaco administrable por vía oral.

b.-: Cuando el principio activo farmacéutico es insoluble en agua, se utiliza la composición acuosa B para dispersarlo y obtener una suspensión como fármaco administrable por vía oral.

c.-: También se puede utilizar una mezcla de ambos componentes acuosos A y B para incorporar a la misma principios activos solubles e insolubles en agua, determinando el porcentaje de cada uno de ellos en la mezcla en función de los citados principios activos, o bien usar una mitad de la composición acuosa A y otra mitad de la composición acuosa B, disolviendo en la primera el principio activo soluble y dispersando en la segunda el principio activo insoluble, para seguidamente reunir las citadas mitades en una unidad de mezcla que incorpora establemente a ambos principios activos farmacéuticos.

A continuación se describen unos ejemplos de realizaciones de composiciones acuosas del tipo A, según la técnica apuntada en el epígrafe I:

Ejemplo 1

Seguidamente se indican los componentes para obtener un litro de una posible composición acuosa A, en forma de solución, acorde con la invención:

Carboximetilcelulosa sódica	1 a 2 g
Parahidroxibenzoato de propilo	2,2 a 4 g
Propilenglicol	10 a 25 ml
Sorbato potásico	1 a 3 g
EDTA Na_{2}	0,5 a 1 g
Sorbitol (solución al 70%)	50 a 150 g
Povidona K-90 D	20 a 50 g
Ciclamato sódico	5 a 15 g
Sacarina sódica	1 a 3 g
Aroma de fresa	1 a 5 g
Glicocola	10 a 30 g
Acido cítrico (c.s.p. pH 4,5 \pm =,3)	1 a 2 g
Color rojo vivo (A-10)	0,001 a 0,005 g
Agua desionizada c.p.s. (x)	1 litro

(x) Cantidad Suficiente Para....

Ejemplos 2 a 7

En el siguiente cuadro se exponen los componentes para obtener 100 ml de composición acuosa A, según el proceder indicado en el ejemplo 1.

1

Seguidamente se presentan unos ejemplos de realización de distintas variantes de unas composiciones acuosas del tipo B, obtenidas siguiendo la técnica relatada en el epígrafe II.

Ejemplo 8

A continuación se especifican los componentes utilizados para obtener un litro de una posible composición acuosa B, en forma de suspensión, acorde con la invención:

Parahidroxibenzoato de propilo	1 a 3 g
Carboximetilcelulosa sódica	5 a 15 g
Avicel® RC-591	10 a 40 g
Cremophor® RH40	5 a 20 g
Dimeticona 25% polvo	0,5 a 2 g

(Continuación)

Sorbato potásico	0,5 a 2 g
Ciclamato sódico	5 a 15 g
Sacarina sódica	0,1 a 0,5 g
Glicocola	5 a 15 g
Acido cítrico c.s.p. (pH 4,5 \pm 0,3)	0,5 a 1 g
Aroma de fresa	1 a 5 g
Agua desionizada c.s.p.	1000 ml

Ejemplos 9 a 14

En el siguiente cuadro se exponen los componentes para obtener 100 ml de composición acuosa B, según el proceder indicado en el ejemplo 8.

2

Ejemplo 15

Se realiza una mezcla de composiciones acuosas, obtenidas según la invención, en la que un 50% de la misma está constituida por la composición acuosa A del ejemplo 1 y el otro 50% lo está por la composición acuosa B del ejemplo 8.

Con la presente invención se ha logrado obtener unas composiciones acuosas o formulaciones estándar polivalentes que son aplicables para constituir excipientes para todo tipo de principio activo en forma de soluciones (tipo A), de suspensiones (tipo B) o mixtas (mezcla de A y B), lo que permite administrar por vía oral a dichos principios activos.

Merced a esta invención, las formulaciones polivalentes o composiciones acuosas de la misma gozan de las características que las distinguen y aventajan con respecto a las utilizadas en la actualidad como excipientes "ex profeso", a saber:

-: Edulcorantes no calóricos.

-: Administración adecuada a pacientes diabéticos.

-: Administración tolerada por pacientes que sufren determinadas dificultades de absorción (gluten).

-: Administración a poblaciones de pacientes (pediátrica y geriátrica) con dificultad para la deglución de otras formas farmacéuticas orales.

-: pH adecuado para la estabilidad y eficacia de los conservantes más comúnmente utilizados (pH 4,5 \pm 1).

-: PH adecuado a un sabor agradable (pH 4,5 \pm1).

-: Reguladores de pH adecuados por sus características de quelante de metales que facilitan la estabilidad de preparados fácilmente oxidables (tales como los ácidos cítrico o tartárico).

-: Reguladores de pH no iónicos que no impiden la formación de redes que determinan la viscosidad de las suspensiones.

-: Coadyuvantes que facilitan la solubilidad de principios activos poco solubles (Cremophor, polisorbatos, polioxietilenados, etc.)

-: Coadyuvantes que evitan la formación de espuma (siliconas autoemulsionadas).

-: Espesantes (carboximetilcelulosa Na, sorbitol, polivinilpirrolidona).

-: Conservantes de poca reactividad (Nipagin, sorbato, etc.) y quelantes (EDTA Na_{2}).

-: El conjunto de excipientes y coadyuvantes empleados que confiere a la formulación una gran polivalencia para ser empleada con mayor parte de principios activos.

Claims

1. Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos, concretamente un método que permite la administración oral de cualquier principio activo farmacéutico, sea éste en forma pura, o en forma de un específico acompañado de vehículos a "ex profeso", caracterizado porque en un volumen determinado de una composición acuosa se incorpora extemporáneamente una cantidad, también determinada, de uno o más principios activos farmacéuticos, sean puros o en sus formas de específico, para obtener una composición acuosa resultante de uso oral con una concentración conocida de principio activo, la cual composición acuosa resultante es administrable posteriormente por vía oral al paciente según volúmenes de la misma que vienen determinados por la dosis de principio activo considerada como estrictamente adecuada en cada caso para el paciente en función de su edad, peso y otras circunstancias fisiológicas a considerar.

2. Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos, según la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara una composición acuosa A que esencialmente es capaz de disolver en su seno a todos los principios activos farmacéuticos que son solubles en agua.

3. Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos, según la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara una composición acuosa B que esencialmente es capaz de suspender en su seno a todos los principios activos farmacéuticos que son insolubles en agua.

4. Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos, según las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque se prepara una composición acuosa a utilizar como combinación de la composición acuosa A con la composición acuosa B.

5. Método para la obtención de un excipiente universal para la administración oral de principios activos farmacéuticos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los específicos farmacéuticos de uso oral que incorporan el principio activo y adoptan su forma comercial sólida de comprimidos, cápsulas u otros, se adecuan físicamente mediante trituración antes de ser incorporadas con agitación a una de las composiciones acuosas A, B o a una mezcla de ambas.

6. Composición de excipiente resultante de seguir el método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las composiciones acuosas A y B presenta un pH 4,5 \pm 0,3 controlado por reguladores no iónicos y fisiológicos.

7. Composición de excipiente, según la reivindicación 6, caracterizada porque los reguladores no iónicos y fisiológicos están seleccionados dentro del grupo que comprende los ácidos cítrico, glutámico y málico, la glicocola, la arginina, la lisina y similares, ya sean considerados solos o en sus combinaciones posibles.

8. Composición de excipiente, según la reivindicación 6, caracterizada porque las composiciones acuosas A y B excluyen entre sus componentes a los azúcares mono y disacáridos.

9. Composición de excipiente, según las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque la composición acuosa A, que es capaz de disolver a la mayor parte de los principios activos farmacéuticos, está constituida por agua desionizada que incorpora: un edulcorante no calórico y tolerado por enfermos diabéticos, un regulador de pH no iónico y fisiológico, un conservante con función química poco activa, un tensoactivo y un solubilizante no iónicos y substancialmente insípidos, un viscosizante y humectante y un aromatizante y/o colorante.

10. Composición de excipiente, según las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque la composición acuosa B, que es capaz de suspender a la mayor parte de los principios activos, está constituida por agua desionizada que incorpora: un edulcorante no calórico y tolerado por los enfermos diabéticos, un regulador de pH no iónico y fisiológico, un conservante, un tensoactivo y solubilizante no iónicos e substancialmente insípidos, un viscosizante y humectante no iónicos y, también, substancialmente insípidos, un agente suspensor estable compatible, un antiespumante y aromatizantes y/o colorantes.

11. Composición de excipiente, según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada porque las composiciones acuosas A y B incorporan antioxidantes y quelantes de metales.

12. Composición de excipiente, según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada porque los conservantes, los viscorizantes y los humectantes se incorporan al agua desionizada con aportación de calor entre 50 y 55ºC y agitación constante.

13. Composición de excipiente, según la reivindicación 9, caracterizada porque la composición acuosa A, esencialmente solvente de los principios activos farmacéuticos, comprende:

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Carboximetilcelulosa sódica 1 a 2 g Parahidroxibenzoato de propilo 2,2 a 4 g Propilenglicol 10 a 25 ml Sorbato potásico 1 a 3 g EDTA Na_{2} 0,5 a 1 g Sorbitol (solución al 70%) 50 a 150 g Povidona K-90 D 20 a 50 g Ciclamato sódico 5 a 15 g Sacarina sódica 1 a 3 g Aroma de fresa 1 a 5 g Glicocola 10 a 30 g Acido cítrico (c.s.p. pH 4,5 \pm =,3) 1 a 2 g Color rojo vivo (A-10) 0,001 a 0,005 g Agua desionizada c.p.s. 1 litro

14. Composición de excipiente, según la reivindicación 10, caracterizada porque la composición acuosa B, esencialmente suspensora de los principios activos farmacéuticos, comprende:

Parahidroxibenzoato de propilo 1 a 3 g Carboximetilcelulosa sódica 5 a 15 g Avicel® RC-591 10 a 40 g Cremophor® RH40 5 a 20 g Dimeticona 25% polvo 0,5 a 2 g Sorbato potásico 0,5 a 2 g Ciclamato sódico 5 a 15 g Sacarina sódica 0,1 a 0,5 g Glicocola 5 a 15 g Acido cítrico c.s.p. (pH 4,5 \pm 0,3) 0,5 a 1 g Aroma de fresa 1 a 5 g Agua desionizada c.s.p. 1000 ml