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DE19858331A1 - Tricyclische Stickstoffheterocyclen als PDE IV Inhibitoren - Google Patents

Tricyclische Stickstoffheterocyclen als PDE IV Inhibitoren

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Publication number
DE19858331A1
DE19858331A1 DE19858331A DE19858331A DE19858331A1 DE 19858331 A1 DE19858331 A1 DE 19858331A1 DE 19858331 A DE19858331 A DE 19858331A DE 19858331 A DE19858331 A DE 19858331A DE 19858331 A1 DE19858331 A1 DE 19858331A1
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DE
Germany
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optionally
general formula
compounds
medicament
manufacture
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19858331A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Hoffmann
Birgit Jung
Christopher John Montagu Meade
Ulrike Kuefner-Muehl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE19858331A priority Critical patent/DE19858331A1/de
Priority to EP99959324A priority patent/EP1140098A2/de
Priority to PCT/EP1999/009086 priority patent/WO2000035428A2/de
Priority to JP2000587749A priority patent/JP2002532411A/ja
Priority to CA002345752A priority patent/CA2345752A1/en
Priority to US09/458,789 priority patent/US6417190B1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung tricyclischer Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 als Arzneimittel mit PDE IV inhibierender Wirkung, wobei die Reste R·1·, R·2· und R·3· die in der Beschreibung und die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung aufweisen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung tricyclischer Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel I
als Arzneimittel mit PDE IV inhibierender Wirkung, wobei die Reste R1, R2 und R3 die im nachstehenden Teil der Beschreibung sowie die in den Ansprüchen aufgeführte Bedeutung aufweisen können.
Hintergrund der Erfindung
Cyclische Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) bewirken einen Abbau der second messenger cAMP und cGMP zu 5'-AMP und 5'-GMP. Die second messenger cAMP und cGMP lösen die Aktivierung von Proteinkinasen und damit die Phosphorylierung von Proteinen aus. Durch die Hydrolyse von cAMP und cGMP zu den inaktiven Nukleotiden 5'-AMP und 5'-GMP verhindern PDEs folglich die Aktivierung der Proteinkinasen.
Phosphodiesterasen werden u. a. aufgrund unterschiedlicher Substratspezifität, unterschiedlicher kinetischer Eigenschaften etc. in verschiedene PDE-Isoenzym- Klassen eingeteilt. Die Familie der PDE i-Isoenzyme wird über das intrazelluläre Rezeptorprotein für Ca2+-Ionen Kalmodulin aktiviert (Ca2+/Kalmodulin-stimulierte PDE). PDE II-Isoenzyme sind cGMP-stimulierte Phosphodiesterasen mit geringer Affinität zu cAMP und cGMP. Die Familie der PDE III-Isoenzyme (cGMP-inhibiert) zeichnet sich durch eine hohe Affinität zu cAMP und cGMP aus. Unter den Phosphodiesterasen Typ IV (PDE IV) werden cAMP-spezifische PDEs verstanden, die bei geringer Affinität zu cGMP hohe Affinität zu cAMP aufweisen.
PDE V-Isoenzyme sind bei geringer Affinität zu cAMP cGMP-spezifisch.
PDE-Hemmer haben Einfluß auf die Konzentration von intrazellulärem cAMP und cGMP. Von besonderem Interesse ist die selektive Hemmung der Phosphodiesterase Typ IV, welche zu einer Erhöhung der Konzentration von intrazellulären cAMP führt.
Phosphodiesterase (PDE) Type IV Inhibitoren sind aus dem Stand der Technik bekannt. Einer der prominentesten Vertreter der das PDE IV Isoenzym selektiv hemmenden Verbindungen ist das die folgende chemische Struktur aufweisende Rolipram.
PDE IV Hemmer verursachen eine Vasodilatation (Tonusverminderung der glatten Muskulatur), wirken teilweise positiv inotrop und weisen anti-entzündliche Eigenschaften auf. Entsprechend können PDE IV Inhibitoren bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, in denen durch Erhöhung der cAMP-Konzentration obige Effekte erwünscht und zu erwarten sind, eine therapeutische Wirkung entfalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß tricyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I) deren Reste R1, R2 und R3 wie nachstehend definiert sind, selektive Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ IV darstellen.
Die Erfindung betrifft folglich die Verwendung tricyclischer Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel I
als Arzneimittel mit PDE IV inhibierender Wirkung, wobei
R1 C1-C5-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyi, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6- gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann;
R2 C1-C5-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl;
R3 C1-C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann,
C5-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt ist die o. g. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Phenyl;
R2 C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl;
R3 C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy, (C1-C4-Alkoxy)phenyloxy, Piperazin oder Pyrrol substituiert sein kann, C5-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt ist ferner die o. g. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, N-Morpholinyl oder Phenyl;
R2 Ethyl, Propyl, Allyl oder Butenyl;
R3 Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenoxymethyl, Methoxybenzyl oder N-Pyrolylmethyl, bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt ist die o. g. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, 3-Tetrahydrofuryl, N-Morpholinyl oder Phenyl;
R2 Ethyl oder n-Propyl;
R3 Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenoxymethyl, 4-Methoxybenzyl oder N-Pyrollylmethyl, bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen betrachtet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl oder neo-Pentyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet.
Als Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen werden Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet. Als Beispiele 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten können, werden genannt: Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Pyrazolidin.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann in Analogie zu der durch den Stand der Technik für einige Vertreter der vorstehend definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (Tenor et al., Chem. Ber. Vol. 97 (1964) S. 1373-1382) beschriebenen Vorgehensweise erfolgen, auf die an dieser Stelle inhaltlich Bezug genommen wird.
Die vorliegende Erfindung zielt neben dem zuoberst genannten Verwendungszweck auf die Verwendung der zuvor definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, in denen die selektive Hemmung des PDE IV-Enzyms indiziert ist. Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten in denen durch die Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP ein therapeutisch gewünschter Effekt erzielt werden kann. Entsprechend zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den vorstehenden Definitionen zur Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP. Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den o. g. Definitionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
PDE IV Hemmer haben eine bronchodilatorische oder sogar eine anti-entzündliche Wirkung in der Lunge. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den o. g. Definitionen können deshalb Verwendung zur Behandlung von Asthma oder C.O.P.D. (chronische obstruktive pulmonare Krankheit) finden.
PDE IV Inhibitoren hemmen den Eosinophileneinstrom nach einer allergischen Reizung. Die Verbindungen der allgemeinen Fomel (I) gemäß vorstehender Definitionen können folglich bei der Behandlung von allergischen Krankheiten wie z. B. allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und allergischen Augenkrankheiten eingesetzt werden.
Da PDE IV Hemmer ferner die Freisetzung von Zytokinen wie TNF-alpha von Makrophagen hemmen, ist eine Wirksamkeit der oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung von Krankheiten wie z. B. Adult Respiratory Distress Syndrome oder entzündliche Arthritis, wo TNF-Freisetzung eine Rolle spielt, zu erwarten.
Auch zur Behandlung und Prophylaxe der nachstehend genannten Erkrankungen können die zuvor definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von therapeutischen Nutzen sein: Asthma, insbesondere Asthma bei Entzündungen der Lungen, Entzündungen der Lungen und der Atemwege, C.O.P.D. (chronische obstruktive pulmonare Krankheit), zystische Fibrose, chronische Bronchitis, eosinophiles Granulom, entzündliche Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Ischemia, endotoxischer oder septischer Schock, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, chronische Glomerulonephritis, Urticaria, Conjunctivitis vernalis, Multiple Sklerose oder Arteriosklerose.
Tabelle 1 faßt die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhaltenen pharmakologischen Daten zusammen. Diese wurden in Anlehnung an Torphy et al. (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1195 bestimmt.
Tabelle 1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natriumcarboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium­ carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragées
pro Dragée
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragöekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragöekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln
pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims (12)

1) Verwendung tricyclischer Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel I
wobei
R1 C1-C5-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann;
R2 C1-C5-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl;
R3 C1-C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann,
C5-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, bedeuten können
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV).
2) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch (I), worin
R1 C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Phenyl;
R2 C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl;
R3 C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy, (C1-C4-Alkoxy)phenyloxy, Piperazin oder Pyrrol substituiert sein kann, C5-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, bedeuten können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV).
3) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin
R1 Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, N-Morpholinyl oder Phenyl;
R2 Ethyl, Propyl, Allyl oder Butenyl;
R3 Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenoxymethyl, Methoxybenzyl oder N-Pyrolylmethyl, bedeuten können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV).
4) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin
R1 Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, 3-Tetrahydrofuryl, N-Morpholinyl oder Phenyl;
R2 Ethyl oder n-Propyl;
R3 Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenoxymethyl, 4-Methoxybenzyl oder N-Pyrollylmethyl, bedeuten können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV).
5) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Applikation von PDE IV-Inhibitoren indiziert ist.
6) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP.
7) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP indiziert ist.
8) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von TNF.
9) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine TNF-Inhibierung indiziert ist.
10) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe Asthma, insbesondere Asthma bei Entzündungen der Lungen, C.O.P.D., allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, allergischer Augenkrankheiten, Adult Respiratory Distress Syndrome, entzündliche Arthritis, Entzündungen der Lungen und der Atemwege, zystische Fibrose, chronische Bronchitis, eosinophiles Granulom, Psoriasis, Ischemia, endotoxischer oder septischer Schock, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, chronische Glomerulonephritis, Urticaria, Conjunctivitis vernalis, Multiple Sklerose oder Arteriosklerose.
11) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma.
12) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von C.O.P.D.
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