[go: up one dir, main page]

MD4371C1 - Derivaţi de benzo[f][1,4]oxazepin-5-one ca modulatori ai canalelor ionice - Google Patents

Derivaţi de benzo[f][1,4]oxazepin-5-one ca modulatori ai canalelor ionice Download PDF

Info

Publication number
MD4371C1
MD4371C1 MDA20130095A MD20130095A MD4371C1 MD 4371 C1 MD4371 C1 MD 4371C1 MD A20130095 A MDA20130095 A MD A20130095A MD 20130095 A MD20130095 A MD 20130095A MD 4371 C1 MD4371 C1 MD 4371C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
oxazepin
dihydrobenzo
phenyl
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
MDA20130095A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4371B1 (ro
MD20130095A2 (ro
Inventor
Бриттон Кеннет Корки
Эльфатих Эльзейн
Роберт Х. Цзян
Рао В. Калла
Дмитрий Колтун
Сяофен ЛИ
Рубен Мартинес
Эрик К. Паркхилл
Тао Перри
Джефф ЗАБЛОКИ
Чандрасекхар ВЕНКАТАРАМАНИ
Майкл Граупе
Хуан Герреро
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46513866&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4371(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of MD20130095A2 publication Critical patent/MD20130095A2/ro
Publication of MD4371B1 publication Critical patent/MD4371B1/ro
Publication of MD4371C1 publication Critical patent/MD4371C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Television Systems (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi noi inhibitori ai canalelor de sodiu şi la utilizarea lor în tratamentul diferitelor stări de boală, inclusiv al bolilor cardiovasculare şi al diabetului.Structura compuşilor revendicaţi este prezentată prin formula II:unde R2, R3, R4, R10, R17 , m şi n sunt definiţi în descriere.Compuşii funcţionează ca blocatori ai canalelor de sodiu de curent întârziat.Revendicări: 16

Description

Descrierea este publicată în redacţia solicitantului
Prezenta invenţie se referă la compuşi noi inhibitori ai canalelor de sodiu şi la utilizarea lor în tratamentul diferitor stări de boală, inclusiv al bolilor cardiovasculare şi al diabetul. Curentul lent de sodiu (INaL) este o componentă stabilă a curentului rapid de Na+ al miocitelor cardiace şi neuronilor. Multe afecţiuni neurologice şi cardiace comune sunt asociate cu intensificarea anormală a (INaL), care contribuie la patogeneza atât a disfuncţiei electrice, cât şi celei contactile la mamifere [1]. Prin urmare, compuşii care inhibă selectiv (INaL) la mamifere sunt utili în tratarea unor astfel de stări de boală.
Un exemplu de inhibitor selectiv al (INaL) este RANEXA®, un compus aprobat de FDA pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile [2] RANEXA® s-a dovedit, de asemenea, a fi util pentru tratamentul unei varietăţi de boli cardiovasculare, inclusiv ischemie-reperfuzie, aritmie şi angină instabilă şi, de asemenea, pentru tratamentul diabetului zaharat (Foster, „Deuterium “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)). Ar fi de dorit să se furnizeze noi compuşi care inhibă în mod selectiv (INaL) la mamifere şi care au selectivitate similară sau îmbunătăţită asupra inhibării INa maxime a canalului de sodiu cardiac ca RANEXA®.
Prin urmare, exemplele tipice de realizare a prezentei invenţii prezintă noi compuşi care funcţionează ca blocante ale canalelor lente de sodiu. Într-un exemplu de realizare invenţia se referă la compuşi cu Formula II:
II
în care:
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6  alchilenă-L-R5 sau -C1-6  alchilenă-L-C1-6  alchilenă-R5; în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; şi fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 şi -C(O)-OR20; şi în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-6, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclill sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R17 este halo, -O-R20 sau alchil C1-6;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil;
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia;
cu condiţia că atunci când m este 0, fiecare R4 este hidrogen, R2 şi R3 împreună cu atomul la care sunt legaţi formează o piperazină, care este substituită opţional cu terţ-butoxicarbonil şi Q este o legătură, atunci n este 1, 2, sau 3.
Unele exemple de realizare se referă la o metodă de utilizare a compuşilor cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII, sau formula(e) suplimentară(e) descrisă aici, în tratamentul unei boli sau stări la un mamifer care este supus la tratament cu un blocant al canalelor lente de sodiu. Astfel de boli includ bolile cardiovasculare precum aritmiile atriale şi ventriculare, insuficienţa cardiacă (inclusiv insuficienţa cardiaca congestiva, insuficienţa cardiaca diastolică, insuficienţa cardiacă sistolică, insuficienţa cardiacă acută), angina (varianta) Prinzmetal, angina stabilă şi instabilă, angina indusă de antrenament, boala cardiacă congestivă, ischemia, ischemia recurentă, leziunea de reperfuzie, infarctul miocardic, sindromul coronarian acut, boala arterială periferică şi claudicaţia intermitentă. Astfel de boli pot include, de asemenea, diabetul şi stările legate de diabet, de exemplu, neuropatia periferică diabetică. Astfel de boli pot include, de asemenea, stări care afectează sistemul neuromuscular care rezultă în durere, convulsii sau paralizie. Prin urmare, se consideră că compuşii invenţiei şi sarea acceptabilă farmaceutic, esterul, stereoizomerul, amestecul de stereoizomeri şi/sau formele tautomere ale acestora sunt potenţiale de utilizare ca medicamente pentru tratamentul bolilor menţionate anterior.
În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin o cantitate eficientă terapeutic de un compus al invenţiei (de exemplu un compus cu Formula II sau Formulele suplimentare descrise aici) şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
În anumite exemple de realizare, compusul este:
4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-1);
4-(2-(pirolidin-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-3);
4-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-4);
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-5);
4-(chinolin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo [f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-7);
(R)-2-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-8);
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-10);
(S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-12);
(R)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-13);
6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)picolinonitril (II-14);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-15);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-16);
4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-17);
(2R,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-21);
(R)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-22);
(R)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-23);
(S)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-24);
(S)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-25);
4-(pirazin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-31);
4-((5-metiloxazol-2-i)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-33);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-35);
terţ-butil (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-ilcarbamat (II-39);
4-((5-(piridin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-41);
4-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-42);
etil 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)benzoat (II-43);
4-(2-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-44);
4-(3,4-difluorobenzil)-7- 4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-45);
4-(2-clorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-47);
4-(2,6-diclorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-48);
4-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-49);
4-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-50);
(2S,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-51);
4-(2-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-54);
4-(2-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-57);
(R)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirol[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-59);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-61);
4-(4-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-62);
4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-64);
4-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-65);
4-(piridin-4-il-metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-67);
4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-68);
4-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-69);
4-(piridin-3-il-metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-70);
4- piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-72);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-73);
4-((3-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-75);
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-83);
4-(pirimidin-2-il-metil)-7-p-tolil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-87);
7-(4-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-88);
7-(4-izopropilfenil)-4- pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-89);
7-(4-etilfenil)-4- pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-91);
7-(4-ciclopropilfenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-92);
(R)-4-(1-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-95);
7-(4-izobutoxifenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-97);
7-(4-terţ-butilfenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-98);
7-(4-ciclopropoxifenil -4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-102);
7-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-104);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-105);
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-106);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-107);
7-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-110);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-113);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-115);
7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-117);
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopentancarbonitril (II-122);
7-(4-etoxifenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-123);
7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-124);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-129);
4-((4-morfolinopirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-133);
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-134);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-135);
7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-136);
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-137);
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-138);
4-((4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-139);
4-((4-(dimetilamino)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-140);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-141);
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-143);
7-(4-(ciclobutilmetoxi)fenil)-4- pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-144);
7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-145);
7-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-146);
4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometioxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-147);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-148);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-150);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-151);
4-((1-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-152);
4-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-153);
4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-154);
4-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-155);
4-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-156);
7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(piridin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-157);
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(piridin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-158);
7-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(piridin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-159);
4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-160);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-162);
7-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-163);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-164);
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H) onă (II-165);
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-166);
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-167);
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-168);
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-169);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-170);
4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil trifluorometansulfonat (II-171);
4-((5-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-172);
2,2,3,3-tetradeutero-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-174);
4-((6-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-175);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-176);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzensulfonamidă (II-177);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)ciclopropansulfonamidă (II-179);
4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-186);
4-((1-benzil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-187);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-189);
N-ciclopropil-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)propan-1-sulfonamidă (II-190);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)pirimidin-2-carboxamidă (II-192);
7-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo [f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-193);
7-(4-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-194);
7-(3-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-195);
7-(4-terţ-butilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (V-1);
7-ciclohexenil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin- 5(2H)-onă (V-3);
7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (V-5);
7-(2-terţ-butoxipiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin- 5(2H)-onă (VI-4);
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-12);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-26);
7-(2-izopropiltiazol-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-30);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-31);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-32);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-36); şi
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-37);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-4);
7-(feniletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-5);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-6);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-7);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-8);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-9);
(E)-4-benzil-7-(4-(trifluorometil)stiril)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-10); şi
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-11);
2-((pirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfonă (IX-2);
2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfonă (IX-3);
4-(2-(benziloxi)etil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (X-7);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2,5-dionă (X-8);
4-benzil-1-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (X-11);
5-benzil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin-6(5H)-onă (X-12);
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-1);
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-2);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-3);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-5);
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-8);
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-9);
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-10);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-11);
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-14);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-1);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-2);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-3);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-4);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-6); sau
7-(metil(4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-10);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, compusul este:
4-(2,2-difluoroetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-6);
4-(2-metoxietil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-11);
(R)-3-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-19);
4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-46);
(S)-3-izopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-77);
3-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-142);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)etansulfonamidă (II-178); sau
4-(3-(azetidin-1-ilsulfonil)propil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-191);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, compusul este:
pirimidin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)- il)metanonă (III-1);
fenil(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-4);
(1-metilciclopropil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-10);
(3,3-difluorociclobutil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-11);
(1-metil-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-12);
(1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-15);
pirazin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-23);
piridazin-3-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-24);
2-(piridin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanonă (III-29);
2-(pirimidin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanonă (III-30);
(1-metil-1H-imidazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-32);
(1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-33);
(1-metil-1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-37);
(R)-(2-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)(pirimidin-2-il)metanonă (III-38);
terţ-butil 2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilat (III-40);
(1H-1,2,4-triazol-3-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-50); sau
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-58);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
Invenţiile din această descriere sunt descrise mai jos. În plus, exemple specifice de realizare ale invenţiei sunt, de asemenea, descrise aici.
1. Definiţii şi parametrii generali
Aşa cum este utilizat în prezenta descriere, următoarele cuvinte şi fraze sunt, în general, destinate să aibă semnificaţiile aşa cum este prezentat mai jos, cu excepţia cazului când contextul în care acestea sunt utilizate indică altfel.
Termenul „alchil” se referă la o catenă hidrocarbonică saturată ramificată sau neramificată monoradicală având de la 1 la 20 atomi de carbon, sau de la 1 la 15 atomi de carbon, sau de la 1 la 10 atomi de carbon, sau de la 1 la 8 atomi de carbon, sau de la 1 la 6 atomi de carbon, sau de la 1 la 4 atomi de carbon. Acest termen este exemplificat prin grupări cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-hexil, n-decil, tetradecil şi altele asemenea.
Termenul „alchil substituit” se referă la:
1) o grupare alchil, aşa cum este definit mai sus, având 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi (în unele variante de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi) selectaţi din grupul care constă din alchenil, alchinil, alcoxi, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituit, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogen, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialchil, tioaril, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alchiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminosulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S O)-alchil, -S(O)-cicloalchil, -S(O)-heterociclil, -S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2-alchil, -S(O)2-cicloalchil, -S(O)2-heterociclil, -S(O)2-aril şi -S(O)2-heteroaril. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, ari sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2; sau
2) o grupare alchil, aşa cum este definită mai sus, care este întreruptă de 1-10 atomi (de exemplu, 1, 2, 3, 4 sau 5 atomi) selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi NRa, unde Ra este selectat dintre hidrogen, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, alchinil, aril, heteroaril şi heterociclil. Toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2; sau
3) o grupare alchil, aşa cum este definită mai sus, care are atât 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi, cât şi aşa cum sunt definiţi mai sus, şi este de asemenea întreruptă de 1-10 atomi (de exemplu, 1, 2, 3, 4 sau 5 atomi) aşa cum este definit mai sus.
Termenul „alchil inferior” se referă la o catenă hidrocarbonică saturată ramificată sau neramificată monoradicală având 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon. Acest termen este exemplificat prin grupări, cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-hexil şi altele asemenea.
Termenul „alchil inferior substituit” se referă la alchil inferior, aşa cum este definit mai sus, având 1 până la 5 substituenţi (în unele variante de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi), aşa cum sunt definiţi pentru alchil substituit sau o grupare alchil inferior aşa cum este definită mai sus care este întreruptă de 1, 2, 3, 4 sau 5 atomi aşa cum sunt definiţi pentru alchil substituit sau o grupare alchil inferior aşa cum este definită mai sus care are 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi aşa cum sunt definiţi mai sus şi este de asemenea întreruptă de 1, 2, 3, 4 sau 5 atomi aşa cum sunt definiţi mai sus.
Termenul „alchilenă” se referă la un diradical al unei catene hidrocarbonice saturate ramificate sau neramificate, în unele exemple de realizare având de la 1 la 20 atomi de carbon (de exemplu 1-10 atomi de carbon sau 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon). Acest termen este exemplificat prin grupări, cum ar fi metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), izomeri propilenici (de exemplu, -CH2CH2CH2- şi -CH(CH3) CH2-) şi altele asemenea.
Termenul „alchilenă inferioară” se referă la un diradical al unei catene hidrocarbonice saturate ramificate sau neramificate, în unele variante de realizare având 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon.
Termenul „ alchilenă substituită” se referă la o grupare alchilenă aşa cum este definită mai sus având 1 până la 5 substituenţi (în unele variante de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi, aşa cum sunt definiţi pentru alchil substituit.
Termenul „aralchil” se referă la o grupare aril legată covalent la o grupare alchilen, unde aril şi alchilena sunt definite aici. „Aralchil substituit opţional” se referă la o grupare aril substituită opţional legată covalent la o grupare alchilen substituită opţional. Astfel de grupări aralchil sunt exemplificate prin benzil, feniletil, 3-(4-metoxifenil)propil şi alţii asemenea.
Termenul „aralchiloxi” se referă la gruparea -O-aralchil. „Aralchiloxi substituit opţional” se referă la o grupare aralchil substituită opţional legată covalent la o grupare alchilen substituită opţional. Astfel de grupări aralchil sunt exemplificate prin benziloxi, feniletiloxi şi altele asemenea.
Termenul „alchenil” se referă la un monoradical al unei grupări de hidrocarbură ramificată sau neramificată nesaturată având de la 2 la 20 atomi de carbon (în unele variante de realizare, de la 2 la 10 atomi de carbon, de exemplu 2 până la 6 atomi de carbon) şi având de la 1 la 6 legături duble carbon-carbon, de exemplu, 1, 2 sau 3 legături duble carbon-carbon. În unele exemple de realizare, grupările alchenil includ etenil (sau vinil, adică -CH=CH2), 1-propilen (sau alil, adică -CH2CH=CH2), izopropilen (-C(CH3)=CH2) şi alţii asemenea.
Termenul „alchenil inferior” se referă la alchenil aşa cum este definit mai sus având de la 2 la 6 atomi de carbon.
Termenul „alchenil substituit” se referă la o grupare alchenil, aşa cum este definită mai sus, având 1 până la 5 substituenţi (în unele exemple de realizare, 1, 2 sau 3 substituenţi) aşa cum sunt definiţi pentru alchil substituit.
Termenul „alchenilenă” se referă la un diradical al unei grupări hidrocarbonice nesaturate ramificate sau neramificate având de la 2 la 20 atomi de carbon (în unele variante de realizare, de la 2 la 10 atomi de carbon, de exemplu 2 până la 6 atomi de carbon) şi având de la 1 la 6 legături duble carbon-carbon, de exemplu, 1, 2 sau 3 legături duble carbon-carbon.
Termenul „alchinil” se referă la un monoradical al unei hidrocarburi nesaturate, în unele exemple de realizare, având de la 2 la 20 atomi de carbon (în unele variante de realizare, de la 2 la 10 atomi de carbon, de exemplu 2 până la 6 atomi de carbon) şi având de la 1 până la 6 legături triple carbon-carbon, de exemplu 1, 2 sau 3 legături triple carbon-carbon. În unele exemple de realizare, grupările alchinil includ etinil (- C≡CH), propargil (sau propinil, adică -C≡CCH3) şi alţii asemenea.
Termenul „alchinil substituit” se referă la o grupare alchinil aşa cum este definită mai sus având 1 până la 5 substituenţi (în unele variante de realizare, 1, 2 sau 3 substituenţi ) aşa cum sunt definiţi pentru alchil substituit.
Termenul „alchinilenă” se referă la un diradical al unei hidrocarburi nesaturate, în unele exemple de realizare, având de la 2 la 20 atomi de carbon (în unele exemple de realizare, de la 2 la 10 atomi de carbon de exemplu 2 până la 6 atomi de carbon) şi având la 1 până la 6 legături triple carbon-carbon, de exemplu, 1, 2 sau 3 legături triple carbon-carbon.
Termenul „hidroxi” sau „hidroxil” se referă la o grupare -OH.
Termenul „alcoxi” se referă la gruparea R-O-, în care R este alchil sau -Y-Z, în care Y este alchilenă şi Z este alchenil sau alchinil, în care alchil, alchenil şi alchinil sunt aşa cum este definit aici. În unele exemple de reqalizare, grupările alcoxi sunt alchil-O- şi includ, prin exemplu, metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terţ-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, şi alţii asemenea.
Termenul „alcoxi inferior” se referă la gruparea R-O-, în care R este alchil inferior substituit opţional. Acest termen este exemplificat prin grupările cum ar fi metoxi, etoxi, n-propoxi, izo-propoxi, n-butoxi, izo-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi şi alţii asemenea.
Termenul „alcoxi substituit” se referă la gruparea R-O-, în care R este alchil substituit sau -Y-Z, în care Y este alchenă substituită şi Z este alchenil substituit sau alchinil substituit, unde alchilul substituit, alchenilul substituit şi alchinilul substituit sunt aşa cum este definit aici.
Termenul „haloalchil C1-3” se referă la o grupare alchil având de la 1 la 3 atomi de carbon legaţi covalent la 1 la 7, sau de la 1 la 6, sau de la 1 la 3, halogen(i), unde alchil şi halo sunt definiţi aici. În unele exemple de realizăre, haloalchil C1-3 include, prin exemplu, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-fluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 3,3-difluoropropil, 3-fluoropropil.
Termenul „cicloalchil” se referă la grupări alchil ciclice cu de la 3 la 20 atomi de carbon, sau de la 3 la 10 atomi de carbon, având un singur ciclu sau mai multe cicluri condensate. Astfel de grupări cicloalchil includ, prin exemplu, structuri care conţin un singur ciclu cum ar fi ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclooctil şi structuri care conţin cicluri multiple sau similare precum adamantanil şi biciclo[2.2.1]heptanil sau grupări alchil ciclice la care este fuzionată o grupare aril, de exemplu indanil, şi altele asemenea, cu condiţia că punctul de legare este prin gruparea alchil ciclică.
Termenul „cicloalchenil” se referă la grupări alchil ciclice cu de la 3 la 20 atomi de carbon având un singur nucleu ciclic sau inele condensate multipple şi având cel puţin o legătură dublă şi în unele exemple de realizare, de la 1 la 2 legături duble.
Termenii „cicloalchil substituit” şi „cicloalchenil susbstituted” se referă la grupări cicloalchenil sau cicloalchil având 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi (în unele variante de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi), selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituit, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogen, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialchil, tioaril, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alchiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminosulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alchil, -S(O)-cicloalchil, -S(O)-heterociclil, -S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2-alchil, -S(O)2-cicloalchil, -S(O)2-heterociclil, -S(O)2-aril şi -S(O)2-heteroaril. Termenul „cicloalchil substituit” include, de asemenea, grupări cicloalchil în care unul sau mai mulţi atomi de carbon inelari ai grupării cicloalchil are o grupare oxo la care sunt legaţi. În plus, un substituent pe pecicloalchil sau cicloalchenil poate fi legat la acelaşi atom de carbon ca, sau este geminal la, legarea cicloalchilului sau cicloalchenilului substituit la sistemul cu 6,7 nuclee. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril, şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „cicloalcoxi” se referă la gruparea cicloalchil-O-.
Termenul „cicloalcoxi substituit” se referă la gruparea substituită cicloalchil-O-.
Termenul „cicloalcheniloxi” se referă la gruparea cicloalchenil-O-.
Termenul „cicloalcheniloxi substituit” se referă la gruparea substituită cicloalchenil-O-.
Termenul „aril” se referă la o grupare carbociclică aromatică de 6 până la 20 atomi de carbon având un singur nucleu (de exemplu, fenil) sau nuclee multiple (de exemplu, bifenil) sau nuclee condensate multiple (fuzionate) (de exemplu, naftil, fluorenil şi antril). În unele exemple de realizare, grupările aril includ fenil, fluorenil, naftil, antril şi alţii asemenea.
Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei pentru substituentul aril, astfel de grupări aril pot fi opţional substituite cu 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi (în unele variante de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi), selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituit, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogen, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialchil, tioaril, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alchiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminosulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alchil, -S(O)-cicloalchil, -S(O)-heterociclil, -S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2-alchil, -S(O)2-cicloalchil, -S(O)2-heterociclil, -S(O)2-aril şi -S(O)2-heteroaril. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril, şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „ariloxi” se referă la gruparea aril-O-, în care gruparea aril este aşa cum este definită mai sus, şi include grupări aril opţional substituite aşa cum de asemenea este definit mai sus. Termenul „ariltio” se referă la gruparea R-S-, în care R este aşa cum este definit pentru aril.
Termenul „heterociclil”, „heterociclu” sau „heterociclic” se referă la o grupare saturată monoradicală având un singur nucleu sau nuclee condensate multiple, având de la 1 la 40 atomi de carbon şi între 1 şi 10 heteroatomi, şi de la 1 la 4 heteroatomi, selectaţi dintre azot, sulf, fosfor, şi/sau oxigen în nucleu. În unele exemple de realizare, „heterociclil”, „heterociclu”, sau gruparea „heterociclică” este legată la restul moleculei printr-unul dintre heteroatomii din nucleu.
Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei pentru substituentul heterociclic, astfel de grupări heterociclice pot fi opţional substituite cu 1 până la 5 substituenţi (în unele exemple de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi), selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituit, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogen, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialchil, tioaril, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alchiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminosulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alchil, -S(O)-cicloalchil, -S(O)-heterociclil, -S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2-alchil, -S(O)2-cicloalchil, -S(O)2-heterociclil, -S(O)2-aril şi -S(O)2-heteroaril. In plus, un substituent pe gruparea heterociclică poate fi legat la acelaşi atom de carbon ca, sau este geminal la, legarea grupării heterociclice substituite la sistemul de 6,7 nuclee. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril, şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2. Exemple de grupări heterociclice includ tetrahidrofuranil, morfolino, piperidinil şi alţii asemenea.
Termenul „heterociclooxi” se referă la gruparea -O-heterociclil.
Termenul „heteroaril” se referă la o grupare care cuprinde nuclee singulare sau multiple care conţin 1 la 15 atomi de carbon şi 1 la 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, azot şi sulf în cel puţin un nucleu. Termenul „heteroaril” este generic pentru termenii „heteroaril aromatic” şi „heteroaril parţial saturat”. Termenul „heteroaril aromatic” se referă la un heteroaril în care cel puţin un nucleu este aromatic, indiferent de punctul de legare. Exemplele de heteroarili aromatici includ pirol, tiofen, piridină, chinolină, pteridină.
Termenul „heteroaril parţial saturat” se referă la un heteroaril având o structură echivalentă cu un heteroaril aromatic bazic care are una sau mai multe legături duble într-un nucleu aromatic de heteroaril aromatic bazic saturat. Exemplele de heteroarili parţial saturaţi includ dihidropirol, dihidropiridină, croman, 2-oxo-1,2-dihidropiridină-4-il şi alţii asemenea.
Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei pentru substituentul heteroaril, astfel de grupări heteroaril pot fi opţional substituite cu 1 până la 5 substituenţi (în unele exemple de realizare 1, 2 sau 3 substituenţi) selectaţi din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalcoxi, cicloalcheniloxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituit, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogen, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialchil, tioaril, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alchiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminosulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alchil, -S(O)-cicloalchil, -S(O)-heterociclil, -S(O)-aril, -S(O)- heteroaril, -S(O)2- alchil, -S(O)2-cicloalchil, -S(O)2-heterociclil, -S(O)2-aril şi -S(O)2-heteroaril. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril, şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2. Astfel de grupări heteroaril pot avea un singur nucleu (de exemplu, piridil sau furil) sau nuclee condensate multiple (de exemplu, indolizinil, benzotiazol sau benzotienil). Exemplele de heteroarili şi heterociclili de azot includ, dar nu sunt limitate la, pirol, imidazol, pirazol, piridină, pirazină, pirimidină, piridazină, indolizină, izoindol, indol, indazol, purină, chinolizină, izochinolină, chinolină, ftalazină, naftilpiridină, chinoxalină, chinazolină, cinolină, pteridină, carbazol, carbolină, fenantridină, acridină, fenantrolină, izotiazol, fenazină, izoxazol, fenoxazină, fenotiazină, imidazolidină, imidazolină şi alţii asemenea, precum şi N-alcoxi-azot conţinând compuşi heteroaril.
Termenul „heteroariloxi” se referă la gruparea heteroaril-O-.
Termenul „amino” se referă la gruparea -NH2.
Termenul „amino substituit” se referă la gruparea -NRR, unde fiecare R este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil cu condiţia că ambele grupări R nu sunt hidrogen sau o grupare -Y-Z, în care Y este alchilenă substituită opţional şi Z este alchenil, cicloalchenil sau alchinil. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi dintre alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „alchilamină” se referă la R-NH2, în care R este alchil substituit opţional.
Termenul „dialchilamină” se referă la R-NHR, în care fiecare R este în mod independent un alchil substituit opţional.
Termenul „trialchilamină” se referă la NR3 în care fiecare R este în mod independent un alchil substituit opţional.
Termenul „ciano” se referă la gruparea -CN.
Termenul „azido” se referă la o grupare ..
Termenul „ceto” sau „oxo” se referă la o grupare =O.
Termenul „carboxi” se referă la o grupare -C(O)-OH.
Termenul „ester” sau „carboxiester” se referă la gruparea -C(O)OR, în care R este alchil, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil, care pot fi în continuare substituiţi opţional cu alchil, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano sau -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „acil” semnifică gruparea -C(O)R, în care R este hidrogen, alchil, cicloalchil, heterociclil, aril sau heteroaril. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi suplimentar substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, substituit amino, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „carboxialchil” se referă la grupările -C(O)O-alchil sau -C(O)O-cicloalchil, în care alchil şi cicloalchil sunt aşa cum sunt definiţi aici, şi pot fi suplimentar substituiţi opţional cu alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „aminocarbonil” se referă la gruparea -C(O)NRR, unde fiecare R este independent hidrogen, alchil, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil, sau în cazul în care ambele grupări R sunt legate pentru a forma o grupare heterociclică (de exemplu, morfolino). Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „aciloxi” se referă la gruparea -OC(O)-R, în care R este alchil, cicloalchil, heterociclil, aril sau heteroaril. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „acilamino” se referă la gruparea -NRC(O)R în care fiecare R este independent hidrogen, alchil, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „alcoxicarbonilamino” se referă la gruparea -N(Rd)C(O) în care R este alchil şi Rd este hidrogen sau alchil. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, fiecare alchil poate fi în continuare substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „aminocarbonilamino” se referă la gruparea -NRcC(O)NRR, în care Rc este hidrogen sau alchil şi fiecare R este hidrogen, alchil, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „tiol” se referă la gruparea -SH.
Termenul „tiocarbonil” se referă la o grupare =S.
Termenul „alchiltio” se referă la gruparea -S-alchil.
Termenul „alchiltio substituit” se referă la gruparea -S-alchil substituit.
Termenul „heterocicliltio” se referă la gruparea -S-heterociclil.
Termenul „ariltio” se referă la gruparea -S-aril.
Termenul „heteroariltiol” se referă la gruparea -S-heteroaril în care gruparea heteroaril este aşa cum este definită mai sus incluzând grupări heteroaril substituite opţional aşa cum de asemenea sunt definite mai sus.
Termenul „sulfoxid” se referă la o grupare -S(O)R, în care R este alchil, cicloalchil, heterociclil, aril sau heteroaril. „Sulfoxid substituit” se referă la o grupare -S(O)R, în care R este alchil substituit, cicloalchil substituit, heterociclil substituit, aril substituit sau heteroaril substituit, aşa cum este definit aici.
Termenul „sulfonă” se referă la o grupare -S(O)2R, în care R este alchil, cicloalchil, heterociclil, aril sau heteroaril. „Sulfonat substituit” se referă la o grupare -S(O)2R, în care R este alchil substituit, cicloalchil substituit, heterociclil substituit, aril substituit sau heteroaril substituit, aşa cum este definit aici.
Termenul „aminosulfonil” se referă la gruparea -S(O)2NRR, în care fiecare R este independent hidrogen, alchil, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil. Cu excepţia altor restricţii ale definiţiei, toţi substituenţii pot fi în continuare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi din grupul care constă din alchil, alchenil, alchinil, carboxi, carboxialchil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogen, CF3, amino, amino substituit, ciano, cicloalchil, heterociclil, aril, heteroaril şi -S(O)nRa, în care Ra este alchil, aril sau heteroaril şi n este 0, 1 sau 2.
Termenul „hidroxiamino” se referă la gruparea -NHOH.
Termenul „alcoxiamino” se referă la gruparea -NHOR în care R este alchil substituit opţional.
Termenul „halogen” sau „halo” se referă la fluor, brom, clor şi iod.
„Opţional” sau „în mod opţional” semnifică faptul că evenimentul sau circumstanţa descrisă ulterior poate sau nu poate avea loc şi că descrierea include cazuri unde evenimentul sau circumstanţa are loc şi cazuri în care nu.
O grupare „substituită” include variante de realizare în care un substituent monoradical este legat la un singur atom al grupării substituite (de exemplu, formând o ramură), şi de asemenea include exemple de realizare în care substituentul poate fi o grupare-punte diradicală legată la doi atomi adiacenţi ai grupării substituite, formând astfel un nucleu fuzionat pe gruparea substituită.
Atunci când o anumită grupare (fragment) este descrisă aici ca fiind ataşată la o a doua grupare şi locul de legare nu este explicit, gruparea dată poate fi legată la orice loc disponibil al grupării date la orice loc disponibil al grupării a doua. De exemplu, un „fenil substituit - alchil inferior”, în cazul în care locurile de legare nu sunt explicite, poate avea orice loc disponibil al grupării alchil inferior legate la orice loc disponibil al grupării fenil. În acest sens, un „loc disponibil” este un loc al grupării la care un hidrogen al grupării poate fi înlocuit cu un substituent.
Se înţelege că în toate grupările substituite definite mai sus, polimerii au ajuns prin definirea substituenţilor cu alţi substituenţi în sine (de exemplu, aril substituit cu o grupare aril substituită ca un substituent care însuşi este substituit cu o grupare aril substituită, etc.) nu sunt destinaţi pentru a fi incluşi aici. De asemenea, nu sunt incluse numerele infinite de substituenţi, dacă substituenţii sunt aceeaşi sau diferiţi. În astfel de cazuri, numărul maxim de astfel de substituenţi este trei. Fiecare dintre definiţiile de mai sus este astfel limitată de o limitare că, de exemplu, grupările aril substituite sunt limitate la -aril substituit -( aril substituit)-aril substituit.
Un compus cu o formulă dată (de exemplu, compusul cu Formula I, care include, de asemenea, Formula IIA, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XI şi XIII) se intenţionează să cuprindă compuşii invenţiei şi sărurile acceptabile farmaceutic, esterii acceptabili farmaceutic, izomeri, tautomeri, solvaţi, izotopi, hidraţi polimorfi şi promedicamente ale acestor compuţi. In plus, compuşii invenţiei pot poseda unul sau mai mulţi centri asimetrici şi pot fi produşi ca un amestec racemic sau ca enantiomeri individuali sau diastereoizomeri. Numărul de stereoizomeri prezenţi în orice compus dat al unei anumite formule depinde de numărul de centri asimetrici prezenţi (exista 2n stereoizomeri posibili unde n este numărul de centri asimetrici). Stereoizomerii individuali pot fi obţinuţi prin rezolvarea unui amestec racemic sau neracemic al unui intermediar la un anumit stadiu alintezei sau prin rezoluţia compusului prin mijloace convenţionale. Stereoizomerii individuali (incluzând enantiomeri şi diastereoizomeri individuali), precum şi amestecurile racemice şi neracemice de stereoizomeri sunt incluse în scopul prezentei invenţii, care toate sunt destinate a fi descrise de structurile acestei descrieri dacă nu există indicaţii contrare specifice.
„Izomerii” sunt compuşi diferiţi care au aceeaşi formulă moleculară. Izomerii sunt stereoizomeri, enantiomeri şi diastereomeri.
„Stereoizomerii” sunt izomeri care diferă numai prin modul în care atomii sunt aranjaţi în spaţiu.
Enantiomerii” sunt o pereche de stereoizomeri care sunt imagini în oglindă nesuperpozabile ale unui altuia. Un amestec 1:1 de o pereche de enantiomeri este un amestec „racemic”. Termenul „(±)” este utilizat pentru a desemna un amestec racemic, după caz.
„Diastereoizomerii” sunt stereoizomeri care au cel puţin doi atomi asimetrici, dar care nu sunt imagini în oglindă al unui altuia.
Stereochimia absolută este specificată în conformitate cu sistemul Cahn Ingold Prelog RS. Atunci când compusul este un enantiomer pur stereochimia la fiecare carbon chiral poate fi specificată de către oricare dintre R sau S. Compuşii rezolvaţi a căror configuraţie absolută este necunoscută sunt desemnaţi (+) sau (-) în funcţie de direcţia (dextro- sau levogiră) în care ei rotesc planul luminii polarizate la lungimea de undă a liniei D a sodiului.
Unii dintre compuşi există ca izomeri tautomeri. Izomerii tautomeri sunt în echilibru unul cu celălalt. De exemplu, compuşii care conţin amidă pot exista în echilibru cu tautomerii acizi imidici. Indiferent de faptul care tautomer este prezentat şi indiferent de natura echilibrului între tautomeri, compuşii sunt înţeleşi de o persoană de specialitate în domeniu să includă atât amida, cât şi tautomerii acizi imidici. Astfel, compuşii care conţin amidă sunt înţeleşi ca incluzând tautomerii lor acizi imidici. De asemenea, compuşii care conţin acid imidic sunt înţeleşi ca incluzând tautomerii lor amidici. Exemple nelimitative de tautomeri care conţin amidă şi acizi imidici sunt prezentate mai jos:
Termenul „cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate care este suficientă pentru a efectua tratamentul, aşa cum este definit mai jos, atunci când este administrată la un mamifer care necesită un astfel de tratament. Cantitatea eficientă terapeutic va varia în funcţie de starea subiectului şi bolii care trebuie tratată, greutatea şi vârsta subiectului, severitatea stării bolii, modul de administrare şi altele asemenea, care pot fi uşor determinate de un specialist în domeniu.
Termenul „polimorf” se referă la diferite structuri cristaline ale unui compus cristalin. Diferitele forme polimorfe pot rezulta din diferenţele de ambalare a cristalelor (polimorfism de ambalare) sau diferenţele de ambalare între diferiţi conformatori ai aceleiaşi molecule (polimorfism conformaţional).
Termenul „solvat” se referă la un complex format prin combinarea unui compus cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII şi unui solvent.
Termenul „hidrat” se referă la complexul format prin combinarea unui compus cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII şi apei.
Termenul „promedicament” se referă la compuşii cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII care includ grupe chimice care, in vivo, pot fi transformaţi şi/sau pot fi desprinşi de la restul moleculei pentru a se obţine medicamentul activ, o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un metabolit biologic activ al acestuia.
Orice formulă sau structură dată aici, inclusiv compuşii cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII, are de asemenea destinaţia de a reprezenta formele nemarcate, precum şi formele marcate izotopic ale compuşilor. Compuşii marcaţi izotopic au structurile descrise prin formulele date aici cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau număr de masă selectate. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii invenţiei includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor şi clor, cum ar fi, dar fără a se limita la 2H (deuteriu, D), 3H (tritiu), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl şi 125I. Diverşi compuşi marcaţi izotopic ai prezentei invenţii, de exemplu cei în care sunt încorporaţi izotopii radioactivi, cum ar fi 3H, 13C şi 14C. Astfel de compuşi marcaţi izotopic, pot fi utili în studiile metabolice, studiile cinetice de reacţie, tehnicile de detectare sau imagistice, cum ar fi tomografia bazată pe metoda emisiei de pozitroni (PET) sau tomografia computerizata bazată pe metoda emisiei unui singur foton (SPECT), inclusiv testele de distribuţie a ţesutului substratului sau medicamentlui sau în tratamentul radioactiv al pacienţilor.
Invenţia a inclus, de asemenea, compuşii cu Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII, în care de la 1 până la n atomi de hidrogen legaţi la un atom de carbon este/sunt înlocuiţi cu deuteriu, în care n este numărul de atomi de hidrogen în molecula. Astfel de compuşi masnifestă rezistenţă sporită la metabolism şi astfel sunt utili pentru creşterea perioadei de înjumătăţire a oricărui compus cu formula I când se administrează la un mamifer (Foster, „Deuterium “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984))[2]. Astfel de compuşi sunt sintetizaţi prin mijloace bine cunoscute în domeniu, de exemplu, prin utilizarea materialelor iniţiale, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen au fost înlocuiţi cu deuteriu.
Compuşii terapeutici substituiţi sau marcaţi cu deuteriu ai invenţiei pot avea proprietăţi DMPK (metabolismul drogurilor şi farmacocinetica) îmbunătăţite, cu privire la distribuţie, metabolism şi excreţie (ADME). Substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriul poate oferi anumite avantaje terapeutice rezultând din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplu perioada de înjumătăţire mărită in vivo, cerinţele privind dozajul redus şi/sau o îmbunătăţire a indicelui terapeutic. Un compus marcat 18F poate fi util pentru studiile PET sau SPECT. Compuşii marcaţi izotopic ai acestei invenţii şi promedicamentele acestora pot fi preparate în general prin realizarea procedurilor dezvăluite în schemele sau în exemplele şi preparările descrise mai jos prin substituirea unui reactiv marcat izotopic uşor disponibil cu un reactiv nemarcat izotopic. Se înţelege că deuteriul în acest context este considerat ca un substituent în compusul cu Formula I.
Concentraţia unui astfel de izotop greu, în mod specific deuteriu, poate fi definită de un factor de îmbogăţire izotopică. În compuşii acestei invenţii orice atom nedesemnat special ca un anumit izotop are menirea să reprezinte orice izotop stabil al acelui atom. Dacă nu se specifică altfel, atunci când o poziţie este desemnată în mod specific ca „H” sau „hidrogen”, poziţia este înţeleasă să aibă hidrogen la compoziţia sa izotopică naturală. În mod corespunzător, în compuşii acestei invenţii orice atom desemnat special ca un deuteriu (D) are menirea de a reprezenta deuteriul.
Termenul „tratament” sau „tratare” înseamnă administrarea unui compus al invenţiei, de către sau la prescripţia unui îngrijitor competent, la un mamifer care are o boală în scopurile care include:
(i) prevenirea bolii, adică, provocarea nedezvoltării simptomelor clinice ale bolii;
(ii) inhibarea bolii, adică, întârzierea în dezvotarea simptomelor clinice; şi/sau
(iii) ameliorarea bolii, adică, provocarea regresiei simptomelor clinice.
In multe cazuri, compuşii acestei invenţii sunt capabili să formeze săruri acide şi/sau bazice datorită prezenţei grupărilor amino şi/sau carboxil sau grupărilor similare acestora.
Termenul „sare acceptabilă farmaceutic” a unui compus dat se referă la săruri care menţin eficienţa biologică şi proprietăţile compusului dat, ţi care nu sunt biologice sau altfel nedorite. Sărurile farmaceutic acceptabile de adiţie bazice pot fi preparate din baze anorganice şi organice. Sărurile derivate de la bazele anorganice includ, doar prin exemplu, sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu şi săruri de magneziu. Sărurile derivate de la bazele organice includ, dar nu sunt limitate la, sărurile aminelor primare, secundare şi terţiare, precum alchilamine, dialchilamine, trialchilamine, alchilamine substituite, di alchilamine (substituite), trialchilamine (substituite), alchenilamine, dialchenilmine, trialchenilamine, alchenilamine substituite, dialchenilamine (substituite), trialchenilamine (substituite), cicloalchilamine, di(cicloalchil)amine, tri(cicloalchil)amine, cicloalchilamine substituite, cicloalchilamine disubstituite, cicloalchilamine trisubstituite, cicloalchenil amine, di(cicloalchenil)amine, tri(cicloalchenil)amine, cicloalchenilamine substituite, cicloalchenilamine disubstituite, cicloalchenilamine trisubstituite, arilamine, diarilamine, triarilamine, heteroarilamine, diheteroarilamine, triheteroarilamine, amine heterociclice, amine diheterociclice, amine triheterociclice, di- şi tri-amine mixte unde cel puţin doi dintre substituenţii pe amină sunt diferiţi şi sunt selectaţi din grupul care constă din alchil, alchil substituit, alchenil, alchenil substituit, cicloalchil, cicloalchil substituit, cicloalchenil, cicloalchenil substituit, aril, heteroaril, heterociclic, şi alţii asemenea. De asemenea sunt incluse aminele unde cei doi sau trei substituenţi, împreună cu azotul aminic, formează o grupare heterociclică sau heteroaril. Aminele sunt cu structura generală N(R30) (R31) (R32), în care aminele monosubstituite au 2 din cei trei substituenţi pe azot (R30, R31 şi R32), cum ar fi hidrogenul, aminele disubstituite au 1 din cei trei substituenţii pe azot (R30, R31 şi R32), cum ar fi hidrogenul, pe când aminele trisubstituite nu au nici unul din cei trei substituenţii pe azot (R30, R31 şi R32), cum ar fi hidrogenul. R30, R31 şi R32 sunt selectaţi dintr-o varietate de substituenţi, cum ar fi hidrogen, alchil substituit opţional, aril, heteroaril, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil şi alţii asemenea. Aminele sus-menţionate se referă la compuşii în care fie unul, doi sau trei substituenţi pe azot sunt aşa cum sunt listate în denumire. De exemplu, termenul „cicloalchenilamină” se referă la cicloalchenil-NH2, în care „cicloalchenil” este aşa cum este definit aici. Termenul „diheteroarilamină” se referă la NH(heteroaril)2, în care „heteroaril” este aşa cum este definit aici şi mai departe.
Exemplele specifice de amine adecvate includ, doar prin exemplu, izopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(izopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanolul, trometamina, lizina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucozamina, N-alchilglucaminele, teobromina, purina, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina şi altele asemenea.
Sărurile farmaceutic acceptabile de adiţie acide pot fi preparate din acizi anorganici şi organici. Sărurile derivate din acizi anorganici includ acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic şi alţii asemenea. Sărurile derivate din acizi organici includ acidul acetic, acidul propionic, acidul glicolic, acidul piruvic, acidul oxalic, acidul malic, acidul malonic, acidul succinic, acidul maleic, acidul fumaric, acidul tartric, acidul citric, acidul benzoic, acidul cinamic, acidul mandelic, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, p-toluen-sulfonic, acid salicilic şi alţii asemenea.
Aşa cum este utilizat aici, „purtătorul acceptabil farmaceutic” sau „excipientul acceptabil farmaceutic” include oricare şi toţi solvenţii, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii antibacterieni şi antifungici, agenţii izotonici şi de încetinire a absorbţiei şi alţii asemenea. Utilizarea unor astfel de medii şi agenţi pentru substanţele active farmaceutic este bine cunoscută în domeniu. Cu excepţia faptului în care orice mediu sau agent convenţional este incompatibil cu ingredientul activ, utilizarea sa în compoziţii terapeutice este contemplată. Ingrediente active suplimentare pot fi de asemenea încorporate în compoziţii.
„Bolile coronariene” sau „bolile cardiovasculare” se referă la bolile cardiovasculaturii rezultate din oricare sau mai mult de una dintre, de exemplu, insuficienţele cardiace (inclusiv insuficienţa cardiacă congestivă, insuficienţa cardiacă diastolică şi insuficienţa cardiacă sistolică), insuficienţa cardiacă acută, ischemie, ischemie recurentă, infarct miocardic, aritmie, angină (inclusiv angina indusă de efort, angina variantă, angina stabilă, angina instabilă), sindromul coronarian acut, diabet şi claudicaţia intermitentă.
„Claudicatie intermitenta” înseamnă durerea asociata cu boala arterelor periferice. „Boala arterelor periferice” sau BAP este un tip de boală vasculară periferică ocluzivă (BVP). BAP afecteaza arterele din afara inimii şi creierului. Cel mai comun simptom al BAP este un spasm dureros în solduri, coapse sau gambe în timpul mersului, urcatului scarilor sau efectuării exerciţiilor. Durerea se numeste claudicatie intermitenta. La enumerarea claudicaţiei intermitente simptomale, se intenţionează să se includă atât BAP, cât şi BVP.
Aritmia se refera la orice ritm cardiac anormal. Bradicardia se referă la un ritm cardiac anormal de lent în timp ce tahicardia se referă la un ritm cardiac anormal de rapid. Aşa cum este utilizat aici, tratamentul aritmiei intenţionează să includă tratamentul tahicardiilor supraventriculare, cum ar fi fibrilaţia atrială, flutterul atrial, tahicardia AV nodală cu reintrare, tahicardia atrială şi tahicardiile ventriculare (TV), inclusiv tahicardia ventriculară idiopatică, fibrilaţia ventriculară, sindromul pre-excitaţie şi torsada vârfurilor (TdV).
2. Nomenclatura
Denumirile compuşilor prezentei invenţii sunt furnizate cu ajutorul software-ului ACD/Name pentru denumirea compuşilor chimici (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada). Alţi compuşi sau radicali pot fi denumiţi cu denumirile comune sau denumirile sistematice sau nesistematice. Denumirea şi numerotarea compuşilor invenţiei este ilustrată cu un compus reprezentativ cu Formula I:
care este denumit 4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă.
3. Compuşi
În mod corespunzător, variantele de realizare tipice din prezenta invenţie se referă la noi compuşi care funcţionează ca blocanţi ai canale lente de sodiu. În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula II:
II
în care:
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6  alchilenă-L-R5 sau -C1-6  alchilenă-L-C1-6  alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; şi
fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-6, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclill sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R17 este halo, -O-R20 sau alchil C1-6;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil;
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia;
cu condiţia că atunci când m este 0, fiecare R4 este hidrogen, R2 şi R3 împreună cu atomul la care sunt legaţi formează o piperazină, care este substituită opţional cu terţ-butoxicarbonil şi Q este o legătură, atunci n este 1, 2, sau 3.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă- L-R5.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O- R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchilC1-6, halo, cicloalchil, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6 sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, alchil C1-6 şi aril; şi
în care respectivul alchil C1-6 este în continuare substituit opţional cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, -O-R20, -N(R20)(R22) şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or ; sau
R2 şi unul dintre R3 împreună cu atomii de carbon la care sunt legaţi formează un , , , , , , , , sau
.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3; şi
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -O-R20, -O-S(O)2-R20, alchil C1-4 şi cicloalchil; şi
în care respectivii alchil şi cicloalchil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei halo sau -CN; şi
R20 este independent selectat din grupul care constă din alchil C1-6, cicloalchil şi aril; şi
în care respectivii alchil şi aril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei halo sau cicloalchil.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3, şi fiecare R10 este independent 2- fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro , 2-cloro, 4-cloro, 2-metil, 4-metil, 4-etil, 4-izopropil, 4-terţ-butil, 4-difluorometil, 4-trifluorometil, 4-ciclopropil, 4-izobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxil, 4-(2,2,2-trifluoroetil), 4-ciclopropoxi, 4-ciclobutilmetoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fenoxi sau 3-fenoxi.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 substituit opţional cu heteroaril;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, -N(R20)(R22) şi -N(R20)-C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril; şi
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6 şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 substituit opţional cu heteroaril; şi
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 substituit opţional cu heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6  substituit opţional cu heteroaril;
m este 0 sau 1; şi
R17 este halo.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, metil, izopropil sau piridin-2-ilmetil;
m este 0 sau 1; şi
R17 este fluoro.
În unele exemple de realizare, fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 substituit opţional cu heteroaril;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, -N(R20)(R22) şi -N(R20)-C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-6 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril; şi
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 substituit opţional cu heteroaril.
În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IIA:
IIA
în care :
n este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6  alchilenă-L-R5 sau -C1-6  alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; şi
fiecare R3 este independent hidrogen sau alchil C1-6;
fiecare R4 este independent hidrogen sau alchil C1-6;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil;
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IIB:
IIB
în care :
n este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil;
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6 este în continuare substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3 şi -C(O)-NH2; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3 şi -OCF3; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil;
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3; şi
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -O-R20, -O-S(O)2-R20, alchil C1-4 şi cicloalchil; şi
în care respectivii alchil şi cicloalchil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei halo sau -CN; şi
R20 este alchil C1-6, cicloalchil sau aril; şi
în care alchil şi aril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei halo sau cicloalchil.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3, şi fiecare R10 este independent 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metil, 4-metil, 4-etil, 4-izopropil, 4-terţ-butil, 4-difluorometil, 4-trifluorometil, 4-ciclopropil, 4-izobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxil, 4-(2,2,2-trifluoroetil), 4-ciclopropoxi, 4-ciclobutilmetoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fenoxi sau 3-fenoxi.
În anumite exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-1);
4-(2-(pirolidin-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-3);
4-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-4);
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-5);
4-(chinolin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-7);
(R)-2-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-8);
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-10);
(S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-12);
(R)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-13);
6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)picolinonitril (II-14);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-15);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-16);
4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-17);
(2R,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-21);
(R)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-22);
(R)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-23);
(S)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-24);
(S)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-25);
4-(pirazin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-31);
4-((5-metiloxazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-33);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-35);
terţ-butil (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-ilcarbamat (II-39);
4-((5-(piridin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-41);
4-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-42);
etil 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)benzoat (II-43);
4-(2-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-44);
4-(3,4-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-45);
4-(2-clorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-47);
4-(2,6-diclorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-48);
4-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-49);
4-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-50);
(2S,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-51);
4-(2-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-54);
4-(2-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-57);
(R)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (II-59);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-61);
4-(4-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-62);
4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-64);
4-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-65);
4-(piridin-4-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-67);
4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-68);
4-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-69);
4-(piridin-3-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-70);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-72);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-73);
4-((3-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-75);
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (II-83);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-p-tolil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-87);
7-(4-clorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-88);
7-(4-izopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-89);
7-(4-etilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-91);
7-(4-ciclopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-92);
(R)-4-(1-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-95);
7-(4-izobutoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-97);
7-(4-terţ-butilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-98);
7-(4-ciclopropoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-102);
7-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-104);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-105);
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-106);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-107);
7-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-110);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-113);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-115);
7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-117);
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopentancarbonitril (II-122);
7-(4-etoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-123);
7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-124);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-129);
4-((4-morfolinopirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-133);
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-134);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-135);
7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-136);
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-137);
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-138);
4-((4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-139);
4-((4-(dimetilamino)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-140);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-141);
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-143);
7-(4-(ciclobutilmetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-144);
7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-145);
7-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-146);
4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-147);
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-148);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-150);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-151);
4-((1-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-152);
4-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-153);
4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-154);
4-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-155);
4-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-156);
7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-157);
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-158);
7-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-159);
4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-160);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-162);
7-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-163);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-164);
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-165);
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-166);
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-167);
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-168);
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-169);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-170);
4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil trifluorometansulfonat (II-171);
4-((5-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-172);
2,2,3,3-tetradeutero-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-174);
4-((6-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-175);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-176);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzolsulfonamidă (II-177);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)ciclopropansulfonamidă (II-179);
4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-186);
4-((1-benzil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-187);
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-189);
N-ciclopropil-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)propan-1-sulfonamidă (II-190);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)pirimidin-2-carboxamidă (II-192);
7-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(irimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-193);
7-(4-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-194); şi
7-(3-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-195);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula II:
II
în care:
m este 0 sau 1;
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R3 sau R4 împreună cu atomul de cartbon la care sunt legaţi de la un oxo;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R17 este halo sau alchil C1-6;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este suplimentar substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia;
cu condiţia că compusul nu este terţ-butil 6-oxo-8-fenil-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(6H)-carboxilat, terţ-butil 6-oxo-9-fenil-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(6H)-carboxilat, 8-fenil-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă sau 9-fenil-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, halo, cicloalchil, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6 sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, alchil C1-6 şi aril; şi
în care alchil C1-6 este în continuare substituit opţional cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -O-R20, -N(R20)(R22) şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or ; sau
R2 şi unul dintre R3 împreună cu atomii de carbon la care sunt legaţi formează un
, , , , , , , , , sau
.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3; şi
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -O-R20, -O-S(O)2-R20, alchil C1-4 şi cicloalchil; şi
în care respectivul alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo; şi
R20 este independent selectat din grupul care constă din alchil C1-C15 şi cicloalchil; şi
în care alchilul este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo sau cicloalchil.
În unele exemple de realizare, n este 1, 2 sau 3, şi fiecare R10 este independent 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metil, 4-metil, 4-etil, 4-izopropil, 4-terţ-butil, 4-difluorometil, 4-trifluorometil, 4-ciclopropil, 4-izobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxil, 4-(2,2,2-trifluoroetil), 4-ciclopropoxi sau 4-ciclobutilmetoxi.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este în independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-5 substituit opţional cu heteroaril;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -N(R20)(R22) şi -N(R20)-C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril; şi
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-C15 şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-15 substituit opţional cu heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este hidrogen, deuteriu, metil, izopropil sau piridin-2-ilmetil.
În unele exemple de realizare, fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-15.
În unele exemple de realizare, fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau metil.
În unele exemple de realizare, m este 0.
În unele exemple de realizare, m este 1; şi R17 este halo.
În unele exemple de realizare, m este 1; şi R17 este fluoro.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula III:
III
în care:
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; şi
fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, arilul, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R3 sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi de la un oxo;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula III:
III
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-R26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R3 sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi de la un oxo;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este -C(O)-R5 sau -C(O)-C1-6 alchilenă-R5; şi
R5 este cicloalchil, aril sau heteroaril;
în care respectivii cicloalchil sau heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, halo şi -C(O)-OR20.
În unele exemple de realizare, R5 este cicloalchil, aril sau heteroaril;
în care respectivii cicloalchil sau heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, halo şi -C(O)-OR20.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R2 este , , , , , , , , , , , , , , sau .
În unele exemple de realizare, n este 1; şi
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4;
în care respectivul alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15;
în care alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 1; şi R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
pirimidin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-1);
fenil(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-4);
(1-metilciclopropil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-10);
(3,3-difluorociclobutil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-11);
(1-metil-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-12);
(1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-15);
pirazin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-23);
piridazin-3-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-24);
2-(piridin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanonă (III-29);
2-(pirimidin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanonă (III-30);
(1-metil-1H-imidazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-32);
(1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-33);
(1-metil-1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-37);
(R)-(2-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)(pirimidin-2-il)metianonă (III-38);
terţ-butil 2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilat (III-40);
(1H-1,2,4-triazol-3-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-50); şi
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (III-58);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IV:
IV
în care:
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; sau
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IV:
IV
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH-;
S(O)R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula V:
V
în care:
A este cicloalchenil;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula V:
V
în care:
A este cicloalchenil;
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alkylene-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, A este ciclohex-1-enil.
În unele exemple de realizare, A este ciclohex-1-enil, n este 0 sau 1, şi R10 este 4-metil sau 4-terţ-butil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
7-(4-terţ-butilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (V-1);
7-ciclohexenil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (V-3); şi
7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (V-5);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula VI:
VI
în care:
B este heterociclil sau heteroaril;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alkylene-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula VI:
VI
în care:
B este heterociclil sau heteroaril;
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alkylene-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, B este heteroaril.
În unele exemple de realizare, B este 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il, piridin-4-il, piridin-2-il, tiazol-4-il sau tiofen-2-il.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 1;
R10 este cicloalchil, -O-R20 sau alchil C1-4;
în care respectivul alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15.
În unele exemple de realizare, n este 1;
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4;
în care respectivul alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15.
În unele exemple de realizare, B este 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il, piridin-4-il, 5-(trifluorometil)piridin-2-il, 2-izopropiltiazol-4-il, 5-(trifluorometil)tiofen-2-il or 5-ciclopropiltiofen-2-il.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
7-(2-terţ-butoxipiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-4);
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-12);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-26);
7-(2-izopropiltiazol-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-30);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-31);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-32);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-36); şi
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VI-37);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula VIII:
VIII
în care:
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
reprezintă o legătură simplă, dublă sau triplă;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este substituită opţional cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril ţi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită .
În unele exemple de realizare, R2 este , sau .
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1, şi R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi .
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-4);
7-(feniletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-5);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-6);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-7);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-8);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-oni (VIII-9);
(E)-4-benzil-7-(4-(trifluorometil)stiriil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-10); şi
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-11);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula VIII:
VIII
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6alchilenă-R5, -C1-6alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este în continuare substituit opţional cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1;
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4;
în care alchil este substituit opţonal cu trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15; şi
în care alchil este substituit opţional cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1, şi R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi .
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-4);
7-(feniletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-5); şi
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometil)fhenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (VIII-6);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, unester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IX:
IX
în care:
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este opţional substituită cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril ţi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula IX:
IX
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare , R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R2 nu este benzil.
În unele exemple de realizare, R5 este heteroaril;
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu halo.
În unele exemple de realizare, R2 este selectat din grupul care constă din şi .
În unele exemple de realizare, R10 este 4-trifluorometil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
2-((pirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-sulfonă (IX-2); şi
2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfonă (IX-3);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula X:
X
în care:
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este opţional substituită cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivul cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R6 este hidrogen, alchil C1-6 sau cicloalchil;
în care respectivul alchil C1-6 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula X:
X
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3;
R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt în continuare opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R6 este hidrogen, alchil C1-15, C(O)-R20, -C(O)-OR20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivul alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este aril.
În unele exemple de realizare, R2 este sau .
În unele exemple de realizare, R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 opţional substituit cu heteroaril, sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo.
În unele exemple de realizare, doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo.
În unele exemple de realizare, R6 este hidrogen sau alchil C1-6.
În unele exemple de realizare, R6 este hidrogen sau metil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-(2-(benziloxi)etil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (X-7);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (X-8);
4-benzil-1-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (X-11); şi
5-benzil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin-6(5H)-onă (X-12);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula XII:
XII
în care:
Z1 şi Z2 sunt fiecare independent selectaţi din grupul care constă din CR7 şi N;
Z4 este CR7 sau N, cu condiţia că numai unul dintre Z1, Z2 şi Z4 este N;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este opţional substituită cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R7 este hidrogen, halo sau alchil C1-6;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula XII:
XII
în care:
Z1 şi Z2 sunt fiecare independent selectaţi din grupul care constă din CR7 şi N;
Z4 este CR7 sau N, cu condiţia că numai unul dintre Z1, Z2 şi Z4 este N;
n este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R7 este hidrogen, halo sau alchil C1-6;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă- L-C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R5 este cicloalchil, aril sau heteroaril;
în care respectivul heteroaril este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, halo şi -O-R20.
În unele exemple de realizare, R2 este , , , , , sau .
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1;
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4;
în care alchil este opţional substituit cu trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15; şi
în care alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1, şi R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-1);
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-2);
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-3);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-5);
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-8);
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-9);
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-10);
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-11); şi
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XII-14);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În anumite exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula XIII:
XIII
în care:
Q este o -O- C0-2 alchilenă - sau -NR11-C0-2-alchilenă;
n este 1, 2, 3, 4 sau 5;
R10 este halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
în care fiecare -C1-6 alchilenă este opţional substituită cu un substituent selectat independent din grupul care constă din alchinil C2-4, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; şi
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R11 este hidrogen sau alchil C1-4;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil, sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula XIII:
XIII
în care:
Q este o -O- C0-2 alchilenă - sau -NR11-C0-2-alchilenă;
n este 1, 2 sau 3;
R10 este halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, -C1-6 alchilenă-L-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5;
L este -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-;
R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R11 este hidrogen sau alchil C1-4;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi substituit opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
fiecare R26 este independent selectat din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, Q este un -O-, -NH- sau -NR11-.
În unele exemple de realizare, R11 este metil.
În unele exemple de realizare, fiecare -C1-6 alchilenă a R2 este nesubstituită.
În unele exemple de realizare, R2 este -C1-6 alchilenă-R5.
În unele exemple de realizare, R5 este heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este sau .
În unele exemple de realizare, n este 1;
R10 este -O-R20;
R20 este alchil C1-C15; şi
în care alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, R10 este 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometioxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-1);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-2);
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-3);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-4);
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-6); şi
7-(metil(4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (XIII-10);
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
În anumite exemple alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula IB:
IB
în care:
R1 este aril, cicloalchenil, heterociclil sau heteroaril;
în care respectivul aril, cicloalchenil, heterociclil sau heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, - CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, - -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
Q este o legătură covalentă sau alchinilenă C2;
Y este -C(O)-, -CH2-, -C(NR5)- sau -S(O)2-;
X este -O- sau -NR6-;
fiecare R3 este hidrogen, alchil C1-15, cicloalchil, ari, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, - -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, - C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -CF3, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20 şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
fiecare R4 este independent hidrogen, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R3 sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo;
R5 este hidrogen, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi R5 se pot uni împreună cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil sau heteroaril;
în care respectivii heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, cicloalchil, heteroaril, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20 şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
R6 este hidrogen, alchil C1-15, C(O)-R20, -C(O)-OR20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unulţ , doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halogen, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţii la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil alchil C1-4, aril şi cicloalchil pot fi substituiţi suplimentar cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În anumite exemple alternative, atunci când Y este -C(O)-, X este -O-, fiecare R4 este hidrogen, R2 şi R3 împreună cu atomul la care sunt legaţi formează o piperazină care este opţional substituită cu terţ-butoxicarbonil şi Q este o legătură, atunci R1 nu este fenil sau morfolinil nesubstituit; şi că atunci când Y este -S(O)2-, X este -O-, R2 este benzil, fiecare R3 este hidrogen, Z4 este C-Q-R1, Q este o legătură şi R1 este aril sau heteroaril, atunci ambii R4 sunt hidrogen.
În anumite exemple alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula IIA:
IIA
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
fiecare R3 este în mod independent hidrogen, alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii , alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot combina cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 şi -C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril;
fiecare R4 este independent hidrogen, alchil C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, , -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot combina pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen sau alchil C1-15;
în care respectivul alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, aril, heterociclil, heteroaril, cicloalchil şi -O-R20;
în care respectivii aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, alchil C1-6, heterociclil, heteroaril, cicloalchil, -C(O)-OR20, -CN şi -O-R20; şi
în care respectivul alchil C1-6 sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi -CF3;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -N(R20)(R22) şi -N(R20)-C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril; şi
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-C15 şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , sau ; sau
R2 şi unul dintre R3, împreună cu atomii de carbon la care sunt legaţi formează un , , , , , , , , sau ;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, n este 1 sau 2; şi
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -O-R20, alchil C1-4 şi cicloalchil; şi
în care respectivul alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo; şi
R20 este independent selectat din grupul care constă din alchil C1-C15 şi cicloalchil; şi
în care alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 1 sau 2; şi fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul care constă din 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-chloro, 4-chloro, 4-etil, 4-izopropil, 4-terţ-butil, 4-trifluorometil, 4-ciclopropil, 4-izobutoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) şi 4-ciclopropoxi.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este în mod independent hidrogen sau alchil C1-15;
sau R2 şi unul dintre R3 se pot uni cu atomul la care sunt legaţi pentru a forma un heterociclil;
în care respectivul heterociclil este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-15, -N(R20)(R22) şi -N(R20)-C(O)-OR20; şi
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo şi heteroaril; şi
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-C15 şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este în mod independent hidrogen sau alchil C1-15.
În unele exemple de realizare, fiecare R3 este în mod independent hidrogen, metil sau izopropil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din
4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-(pirolidin-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2,2-difluoroetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(chinolin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-2-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-metoxietil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)picolinonitril;
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-3-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(2R,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă;
(R)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
(R)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
(S)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
(S)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
4-(pirazin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((5-metiloxazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
terţ-butil (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-ilcarbamat;
4-((5-(piridin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
etil 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)benzoat;
4-(2-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(3,4-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)feil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-clorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2,6-diclorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(2S,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă;
4-(2-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă;
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(4-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(piridin-4-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(piridin-3-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihirobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-((3-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă
(S)-3-izopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă;
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-p-tolil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-clorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-izopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-etilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-ciclopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
(R)-4-(1-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-izobutoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-terţ-butilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-ciclopropoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă; şi
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula IIIA:
IIIA
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este -C(O)-R20; şi
R20 este heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 1; şi
R10 este -O-R20; şi
R20 este alchil C1-C15; şi
în care alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 1, şi R10 este 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, compusul este
pirimidin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia sereferă la compuşi cu Formula IV:
IV
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula V:
V
în care:
A este cicloalchenil;
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, A este ciclohex-1-enil.
În unele exemple de realizare, R2 este alchil C1-15;
în care respectivul alchil este opţional substituit cu heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1; şi
R10 este alchil C1-4.
În unele exemple de realizare, A este ciclohex-1- enil;
n este 0 sau 1; şi
R10 este 4-metil sau 4-terţ-butil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din
7-(4-terţ-butilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-ciclohexenil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă; şi
7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula VI:
VI
în care:
B este heterociclil sau heteroaril;
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; şi
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, B este heterociclil.
În unele exemple de realizare, B este 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il.
În unele exemple de realizare, B este heteroaril.
În unele exemple de realizare, B este piridin-4-il.
În unele exemple de realizare, R2 este alchil C1-15;
în care respectivul alchil este opţional substituit cu heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 1;
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4; şi
R20 este alchil C1-C15.
În unele exemple de realizare, B este 2-terţ-butoxipiridin-4-il.
În unele exemple de realizare, B este 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din
7-(2-terţ-butoxipiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă; şi
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula VIII:
VIII
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; şi
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este alchil C1-15;
în care respectivul alchil este opţional substituit cu heteroaril.
În unele exemple de realizare, R2 este .
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1;
R10 este -O-R20 sau alchil C1-4;
în care alchil este opţional substituit cu trei halo; şi
R20 este alchil C1-C15; şi
în care alchil este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
În unele exemple de realizare, n este 0 sau 1; şi R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
7-(feniletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă; şi
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula IX:
IX
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3:
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; şi
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare, R2 este alchil C1-15;
în care respectivul alchil este opţional substituit cu heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit suplimentar cu halo.
În unele exemple de realizare, R2 este selectat din grupul care constă din şi .
În unele exemple de realizare, R10 este 4-trifluorometil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din:
2-((pirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-sulfonă; şi
2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-sulfonă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În anumite exemple de realizare alternative, invenţia se referă la compuşi cu Formula X:
X
în care:
n este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R10 este independent selectat din grupul care constă din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; şi
în care respectivii alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, fenil, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R2 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivii alchil C1-15, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20;
fiecare R4 este independent hidrogen, alchil C1-15, alcoxi C1- 4, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
sau doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo;
R6 este hidrogen, alchil C1-15, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil;
în care respectivul alchil C1-15 este opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
în care respectivii cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din halo, -NO2, alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi
în care respectivii alchil C1-6, aralchil, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril sunt opţional substituiţi în continuare cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20;
R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; şi
în care alchil C1-15, alchenil C2-15, alchinil C2-15, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
R26 şi R28 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; şi
în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit în continuare cu de la 1 la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau promedicament al acestuia.
În unele exemple de realizare , R2 este alchil C1-15;
în care alchil este opţional substituit cu aril sau -O-R20; şi
R20 este alchil C1-C15;
în care alchil este opţional substituit cu aril.
În unele exemple de realizare, R2 este sau .
În unele exemple de realizare, R10 este 4-trifluorometil sau 4-trifluorometoxi.
În unele exemple de realizare, doi R4 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează un oxo.
În unele exemple de realizare, R6 este hidrogen sau alchil C1-15.
În unele exemple de realizare, R6 este hidrogen sau metil.
În unele exemple de realizare, compusul este selectat din grupul care constă din
4-(2-(benziloxi)etil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă; şi
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un ester, hidrat, solvat, stereoizomer, amestec de stereoizomeri, tautomer, polimorf şi/sau pro-medicament al acestuia.
În unele exemple de realizare cu Formula I şi fiecare dintre celelalte formule dezvăluite aici, R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi în mod independent din grupul care constă din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril;
în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi
în care respectivul heteroaril este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau
când R20 şi R22 sunt legaţi la un atom de azot comun R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un nucleu heterociclic sau heteroaril care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, aril, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil;
În anumite exemple de realizare, R20 este hidrogen sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este opţional substituit cu unul, doi sau trei halo.
[0308] În anumite exemple de realizare, R20 este hidrogen. În alte exemple de realizare, R20 este -CF3
4. Exemple de realizare suplimentare
În unele exemple de realizare, compuşii prevăzuţi de prezenta invenţie sunt eficienţi în tratamentul afecţiunilor sau bolilor cunoscute pentru a răspunde la administrarea blocatorilor canalelor lente de sodiu, incluzând dar nelimitându-se la bolile cardiovasculare, cum ar fi sritmiile atriale şi ventriculare, inclusiv fibrilaţia atrială, angina Prinzmetal (variantă), angina stabilă, angina instabilă, ischemia şi leziunea de reperfuzie la inimă, rinichi , ficat şi creier, stenocardia indusă de efort, hipertensiuna pulmonară, insuficienţa cardiacă congestivă, inclusiv insuficienţa cardiacă sistolică şi diastolică, şi infarctul miocardic. În unele exemple de realizare, compuşii prevăzuţi de prezenta invenţie care funcţionează ca blocatori ai canalelor lente de sodiu pot fi utilizaţi în tratamentul bolilor care afectează sistemul neuromuscular care antrenează durere, prurit, convulsii sau paralizie, sau în tratamentul diabetului sau sensibilitatea redusă la insulină, şi stărilor de boală legate de diabetul zaharat, cum ar fi neuropatia diabetică periferică.
Anumiţi compuşi ai invenţiei pot poseda de asemenea o activitate suficientă în modularea canalelor de sodiu neuronale, de exemplu, Nav1.1., 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 şi/sau 1.8, şi pot avea proprietăţi farmacocinetice adecvate astfel încât să fie activi în ceea ce priveşte sistemul nervos central şi/sau periferic. Prin urmare, unii compuşi ai invenţiei pot fi de asemenea utili în tratamentul epilepsiei sau durerii sau pruritului sau cefaleei de origine neuropatică.
Într-un exemplu de realizare, această invenţie prevede o metodă de tratare a unei stări de boală la un mamifer, care este calmată prin tratarea cu un agent capabil să reducă curentul lent de sodiu, care include administrarea la un mamifer care are novoie de acesta a unei doze eficiente terapeutic a unui compus cu formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII sau alte formule sau compuşi descrişi aici. Într-o altă variantă de realizare, starea de boală este o boală cardiovasculară selectată dintre una sau mai multe dintre aritmiile atriale şi ventriculare, insuficienţa cardiacă (inclusiv insuficienţa cardiacă congestivă, insuficienţa cardiacă diastolică, insuficienţa cardiacă sistolică, insuficienţa cardiacă acută), angina Prinzmetal (variantă), angina stabilă şi instabilă, angina indusă de efort, insuficienţa cardiacă congestivă, ischemia, ischemia recurentă, leziunea de reperfuzie, infarctul miocardic, sindromul coronarian acut, boală arterială periferică, hipertensiunea pulmonară şi claudicaţia intermitentă.
În alt exemplu de realizare, starea de boală este diabetul sau neuropatia periferica diabetică. Într-un alt exemplu de realizare, starea de boală antrenează una sau mai multe dintre durerile neuropatice, epilepsie, cefalee, convulsii sau paralizie.
În alt exemplu de realizare, această invenţie prevede o metodă de tratare a diabetului la un mamifer, care include administrarea la un mamifer a unei doze eficiente terapeutic a unui compus cu formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII sau alte formule sau compuşi descrişi aici. Diabetul zaharat este o boală caracterizată prin hiperglicemie; metabolism alterat de lipide, carbohidraţi şi proteine;, precum şi un risc sporit de complicaţii ale bolii vasculare. Diabetul este o problemă de sănătate publică în creştere, deoarece este asociată atât cu avansarea în vârstă, cât şi obezitatea.
Există două tipuri principale de diabet zaharat: 1) Tipul I, cunoscut de asemenea ca diabetul zaharat insulinodependent (DZID) şi 2) Tipul II, de asemenea cunoscut ca diabetul zaharat insulinodependent sau diabetul zaharat insulinoindependent (DZIIN). Ambele tipuri de diabet zaharat se datorează cantităţii insuficiente de insulină circulantă şi/sau unei scăderi a răspunsului ţesuturilor periferice la insulină.
Diabetul zaharat de tipul I rezultă din eşecul organismului de a produce insulină, hormonul care „deblocheaza” celulele corpului, care permite glucozei să intre şi să le alimenteze. Complicatiile diabetului zaharat de tipul I includ insuficienţa cardiacă şi accesul; retinopatia (boala de ochi); insufiecienţa renală (nefropatia); neuropatia (afectarea nervilor); precum şi menţinerea în formă bună a pielii, picioarelor şi sănătăţii orale.
Diabetul zaharat de tipul II rezultă din incapacitatea organismului de a produce suficientă insulină sau incapacitatea celulor de a utiliza insulina care este produsă în mod natural de către organism. Starea în care organismul nu este capabil să utilizeze optimal insulina se numeşte rezistenţă la insulină. Diabetul zaharat de tipul II este adesea insotit de hipertensiunea arterială şi acest lucru poate contribui la insuficienţa cardiacă. La pacienţii cu diabet zaharat de tipul II, stresul, infecţia şi medicamentele (cum ar fi corticosteroizii) pot duce, de asemenea, la niveluri ridicate sever de zahăr din sânge. Însoţită de deshidratare, creşterea severă a zahărului din sânge la pacienţii cu diabet zaharat de tipul II poate duce la o creştere a concentraţiei osmotice a sângelui (starea hiperosmolară). Această stare poate duce la comă.
S-a sugerat că ranolazina (RANEXA®, un inhibitor selectiv al INaL) poate fi o substanţă antidiabetică, care cauzează conservarea β-celulelor şi sporeşte secreţia insulinei într-un mod dependent de glucoză la şoarecii diabetici (Y. Ning şi alţii. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 50-8) [3]. Prin urmare, se consideră că compuşii cu formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII sau XIII sau alte formule sau compuşi dezvăluiţi aici pot fi utilizate ca substanţe antidiabetice pentru tratamentul diabetului zaharat .
5. Compoziţii farmaceutice şi administrarea
Compuşii prevăzuţi în conformitate cu prezenta invenţie sunt de obicei administraţi sub formă de compoziţii farmaceutice. Prin urmare, prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice care conţin, în calitate de ingredient activ, unul sau mai mulţi dintre compuşii descrişi, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un ester al acestuia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic, purtători, inclusiv diluanţi solizi inerţi şi agenţi de umplutură, diluanţi, inclusiv soluţii apoase sterile şi diferiţi solvenţi organici, amplificatori de pătrundere, agenţi de solubilizare şi adjuvanţi. Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate singure sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici. Astfel de compoziţii sunt preparate într-un mod bine cunoscut în domeniul farmaceutic (Foster, „Deuterium “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984); Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA Ed.17 (1985); Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. Ed. 3 (Ed-le. G.S. Banker & C.T. Rhodes))[4], [5].
Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate în doze unice sau multiple, fie prin oricare dintre modurile acceptate de administrare a agenţilor având utilizări similare, de exemplu aşa cum este descris în acele brevete şi cereri de brevet încorporate prin referinţă, inclusiv căile rectală, bucală, intranazală şi transdermală, prin injectare intraarterială, intravenos, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutanat, oral, local, ca un inhalant sau printr-un dispozitiv impregnat sau acoperit, cum ar fi un stent, de exemplu, sau un polimer cilindric inserat prin arteră.
Un mod de administrare este parenteral, în special prin injectare. Formele în care noile compoziţiile noi ale prezentei invenţii pot fi încorporate pentru administrarea prin injectare includ suspensii apoase sau uleioase sau emulsii, cu ulei de susan, ulei de porumb, ulei de bumbac sau ulei de arahide, precum şi elixiruri, manitol, dextroză, sau o soluţie apoasă sterilă, şi dozolvanţi farmaceutici similari. Soluţiile apoase saline sunt de asemenea utilizate în mod convenţional pentru injectare, dar mai puţin preferate în contextul prezentei invenţii. Etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol lichid şi altele asemenea (şi amestecurile acestora adecvate), derivaţi de ciclodextrină şi uleiuri vegetale pot fi de asemenea utilizate. Fluiditatea adecvată poate fi menţinută, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri, cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunilor necesare a particulelor în cazul dispersiei şi prin utilizarea substanţelor tensioactive. Prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi realizată cu diverşi agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, parabeni, clorbutanol, fenol, acid sorbic, timerosal şi alţii asemenea.
Soluţiile injectabile sterile sunt preparate prin încorporarea unui compus în conformitate cu prezenta invenţie, în cantitatea necesară în solventul adecvat cu diverse alte ingrediente aşa cum sunt enumerate mai sus, după necesitate, urmată de sterilizarea prin filtrare. În general, dispersiile sunt preparate prin încorporarea diverselor ingrediente active sterilizate într-un dizolvant steril care conţine mediul de dispersie bazic şi alte ingrediente necesare dintre cele enumerate mai sus. In cazul pulberilor sterile pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile, metodele preferate de preparare sunt tehnicile de uscare în vid şi de congelare-uscare care produc o pulbere de ingredient activ plus orice ingredient adiţional dorit dintr-o soluţie filtrată steril anterior a acestuia. De preferinţă, pentru administrarea parenterală, soluţii injectabile sterile sunt preparate care conţin o cantitate eficientă terapeutic, de exemplu, 0,1 la 700 mg , a compusului descris aici. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrat realmente, va fi determinată, de obicei, de către un medic, în lumina circumstanţelor relevante, inclusiv starea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul real administrat şi activitatea relativă a acestuia, vârsta, greutatea şi reacţia de răspuns a pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.
Administrarea orală este o altă cale de administrare a compuşilor în conformitate cu invenţia. Administrarea poate fi prin capsule sau tablete acoperite enteric, sau altele asemenea. La prepararea compoziţiilor farmaceutice care includ cel puţin un compus descris aici, ingredientul activ este, de obicei, diluat cu un excipient şi/sau inclus într-un astfel de purtător care poate fi sub formă de capsulă, pliculeţ, hârtie sau alt container. Când excipientul serveşte ca un diluant, acesta poate fi sub forma unui material solid, semi-solid sau lichid (ca mai sus), care acţionează ca un dizolvant, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, ca şete, elixiruri, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca o particulă solidă sau în mediu lichid), unguente care conţin, de exemplu, până la 10% în greutate de compus activ, capsule gelatinoase moi şi tari, soluţii injectabile sterile şi pulberi ambalate sterile.
Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoza, dextroza, zaharoza, sorbitolul, manitolul, amidonul, guma acacia, fosfatul de calciu, alginaţii, tragacantul, gelatina, silicatul de calciu, celuloza microcristalină, polivinilpirolidona, celuloza, apa sterilă, siropul şi metil celuloza. Formulările pot include suplimentar: lubrifianţi, cum ar fi talcul, stearatul de magneziu şi uleiul mineral; agenţi de umectare; agenţi emulsifianţi şi de suspendare; conservanţi, cum ar fi metilul şi propilhidroxibenzoaţii; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare.
Compoziţiile invenţiei pot fi formulate astfel încât să asigure o acţiune rapidă, stabilă sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient prin procedurile cunoscute în stadiul tehnicii. Sistemele de eliberare a medicamentelor cu acţiune controlată pentru administrarea orală includ sisteme de pompare osmotică şi sisteme de dizolvare care conţin rezervoare acoperite cu polimer sau formulări ale matricelor medicament-polimer. Exemple de sisteme de eliberare controlată sunt date în brevetele ( US 3845770 (A) 1974-11-05; US 4326525 (A) 1982-04-27; US 4902514 (A) 1990-02-20; US 5616345 (A) 1997-04-01). O altă formulare pentru utilizarea în metodele din prezenta invenţie utilizează dispozitive de eliberare transdermică („plăci (patch-uri)”). Astfel de patch-uri transdermici pot fi utilizaţi pentru a asigura infuzia continuă sau discontinuă a compuşilor din prezenta invenţie în cantităţi controlate. Construcţia şi utilizarea plăcilor transdermice pentru eliberarea substanţelor farmaceutice este bine cunoscută în domeniu. Vezi, de exemplu, brevetele ( US 5023252 (A) 1991-06-11; US 4992445 (A) 1991-02-12; US 5001139 (A) 1991-03-19). Astfel de plăci pot fi construite pentru eliberarea continuă, pulsatilă sau la cerere a substanţelor farmaceutice.
Compoziţiile sunt de preferinţă formulate într-o formă medicamentoasă unificată. Termenul „forme medicamentoase unificate” se referă la unităţi discrete fizic potrivite ca doze unificate pentru subiecţii umani şi alte mamifere, fiecare doză unificată conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat (de exemplu, o tabletă, capsulă, fiolă). Compuşii sunt în general administraţi într-o cantitate eficientă farmaceutic. De preferinţă, pentru administrarea orală, fiecare doză unificată conţine de la 1 mg până la 2 g, sau alternativ, sau 100 mg până la 500 mg, de un compus descris aici, iar pentru administrarea parenterală, de preferinţă de la 0,1 mg până la 700 mg, sau alternativ, 0,1 mg la 100 mg, de un compus descris aici. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrat realmente va fi determinată, de obicei, de către un medic, în lumina circumstanţelor relevante, inclusiv starea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul administrat realmente şi activitatea relativă a acestuia, vârsta, greutatea şi reacţia de răspuns a pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.
Pentru prepararea compoziţiilor solide, cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie de preformulare solidă care conţine un amestec omogen al unui compus din prezenta invenţie. Când se face referire la aceste compoziţii de preformulare ca omogene, se înţelege că ingredientul activ este dispersat uniform în compoziţie astfel încât compoziţia poate fi uşor subdivizată în forme medicamentoase unificate efectiv egale, cum ar fi tablete, pilule şi capsule.
Tabletele sau pilulele prezentei invenţii pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a asigura o formă medicamentoasă care să permită avantajul unei acţiuni prelungite sau pentru a proteja de caracterul acid al stomacului. De exemplu,tableta sau pilula poate conţine o componentă de dozare interioară şi o componentă de dozare exterioară, cea din urmă fiind sub forma unui înveliş peste prima. Cele două componente pot fi separate de un strat enteric care serveşte pentru rezistenţa la dezintegrarea în stomac şi permite componentei interioare să treacă intactă în duoden sau să fie eliberată cu întârziere. O varietate de materiale pot fi utilizate pentru astfel de straturi sau acoperiri enterice, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale cum ar fi şelacul, alcoolul cetilic şi acetatul de celuloză.
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi organici sau apoşi acceptabili farmaceutic, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi, cum sunt descrişi mai sus. De preferinţă, compoziţiile sunt administrate pe cale orală sau respiratorie nazală pentru efectul local sau sistemic. Compoziţiile în solvenţi acceptabili farmaceutic de preferinţă pot fi pulverizate prin utilizarea gazelor inerte. Soluţiile pulverizate pot fi inhalate direct din pulveizator sau pulveizatorul poate fi fixat la un tent pentru masca de faţă sau un aparat respirator sub presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile soluţie, suspensie sau pulbere pot fi administrate, preferabil oral sau nazal, din dispozitive care eliberează formularea în modul corespunzător.
Terapia combinată
Pacienţii trataţi prin administrarea blocatorilor canalelor lente de sodiu ai invenţiei prezintă adesea boli sau stări care beneficiază de tratamentul cu alţi agenţi terapeutici. Aceste boli sau stări pot fi de natură cardiovasculară sau pot fi legate de tulburări pulmonare, tulburări metabolice, tulburări gastrointestinale şi altele asemenea. În plus, unii pacienţi coronarieni trataţi prin administrarea blocatorilor canalelor lente de sodiu ai invenţiei prezintă stări care pot beneficia de tratamentul cu agenţi terapeutici care sunt antibiotice, analgezice, şi/sau agenţi antidepresivi şi tranchilizanţi.
Terapia combinată cu agent cardiovascular
Bolile sau stările cardiovasculare asociate care pot beneficia de un tratament combinat ai blocanţilor canalelor lente de sodiu ai invenţiei cu alţi agenţi terapeutici includ, fără limitare, angina inclusiv angina stabilă, angina instabilă (AI), angina indusă de efort, angina variantă, aritmiile, claudicaţia intermitentă, infarctul miocardic, inclusiv infarctul miocardic cu neelevaţia segmentului ST (IMNEST), hipertensiunea pulmonară inclusiv hipertensiunea pulmonară arterială, insuficienţa cardiacă, inclusiv insuficienta cardiacă congestivă (sau cronică) şi insuficienta cardiacă diastolică şi insuficienta cardiaca cu fractiunea de ejaculare conservată (disfuncţie diastolică), insuficienţa cardiacă acută sau ischemia recurentă.
Agenţii terapeutici adecvaţi pentru tratarea bolilor sau stărilor cardiovasculare asociate includ antianginoşi, agenţi pentru insuficienţa cardiacă, agenţi antitrombotici, agenţi antiaritmici, agenţi hipotensivi şi agenţi de reducere a lipidelor.
Co-administrarea blocatorilor canalelor lente de sodiu ai invenţiei cu agenţi terapeutici adecvaţi pentru tratarea afecţiunilor cardiovasculare asociate permite amplificarea standardului terapiei de ingrijire a pacientului este în prezent obţinută. În unele exemple de realizare, blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei sunt co-administraţi cu ranolazina (RANEXA®).
Antianginali
Antianginalii includ beta-blocatori, blocatori ai canalelor de calciu şi nitraţi. Beta-blocatorii reduc necesitatea inimii de oxigen prin reducerea volumului de muncă al acesteia rezultând într-un ritm cardiac scăzut şi contracţia inimii mai puţin viguroasă. Exemplele de beta-blocatori includ acebutololul (Sectral®), atenololul (Tenormin®), betaxololul (Kerlone®), bisoprololul/hidroclorotiazida (Ziac®), bisoprololul (Zebeta®), carteololul (Cartrol®), esmololul (Brevibloc®), labetalolul (Normodină®, Trandat®), metoprololul (Lopressor®, Toprol®XL), nadololul (Corgard®), propranololul (Inderal®), sotalolul (Betapace®) şi timololul (Blocadren®).
Nitraţii dilată arterele şi venele sporind astfel fluxul de sânge coronarian şi reducând tensiunea arterială. Exemplele de nitraţi includ nitroglicerina, plasturi pe bază de nitrat, izosorbid dinitratul şi izosorbid-5-mononitratul.
Blocatorii canalelor de calciu previne fluxul normal de calciu in celulele inimii şi vaselor sanguine cauzeaza relaxarea vaselor sanguine contribuind astfel la creşterea aprovizionării inimii cu sânge şi oxigen. Exemplele de blocatori ai canalelor de calciu includ amlodipina (Norvasc®, Lotrel®), bepridilul (Vascor®), diltiazemul (Cardizem®, Tiazac®), felodipina (Plendil®), nifedipina (Adalat®, Procardia®), nimodipina (Nimotop®), nisoldipina (Sular®), verapamilul (Calan®, Isoptin®, Verelan®) şi nicardipina.
Agenţi de insuficienţă cardiacă
Agenţii utilizaţi pentru tratamentul insuficienţei cardiace includ diureticele, inhibitorii enzimei de conversie, vasodilatatoarele şi glicozidele cardiace. Diureticele elimină excesul de lichide în ţesuturi şi circulaţia atenuând, prin urmare, multe dintre simptomele de insuficientă cardiacă. Exemplele de diuretice includ hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), spironolactona (Aldactone®) şi eplerenona (Inspra®).
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) reduc volumul de muncă a inimii prin extinderea vaselor sanguine şi reducerea rezistenţei la fluxul de sânge. Exemplele de inhibitori ai ECA includ benazeprilul (Lotensin®), captoprilul (Capoten®), enalaprilul (Vasotec®), fosinoprilul (Monopril®), lisinoprilul (Prinivil®, Zestril®), moexiprilul (Univasc®), perindoprilul (Aceon®), chinaprilul (Accupril®), ramiprilul (Altace®) şi trandolaprilul (Mavik®).
Vasodilatatoarele reduc presiunea asupra vaselor sanguine făcându-le să se relaxeze şi să se dilateze. Exemplele de vasodilatatoare includ hydralazina, diazoxidul, prazosina, clonidina şi metildopa. Inhibitorii ECA, nitraţii, activatorii canalelor de potasiu şi blocanţii canalelor de calciu, de asemenea, acţionează ca vasodilatatoare.
Glicozidele cardiace sunt compuşi care sporesc forţa contracţiilor inimii. Aceşti compuşi consolidează capacitatea de pompare a inimii şi îmbunătăţesc activitatea bătăilor neregulate ale inimii. Exemplele de glicozide cardiace includ digitalicele, digoxina şi digitoxina.
Agenţi antitrombotici
Agenţii antitrombotici inhibă capacitatea de coagulare a sângelui. Există trei tipuri principale de antitrombotice - inhibitorii trombocitelor, anticoagulantele şi agenţii trombolitici.
Inhibitorii trombocitelor inhibă activitatea de coagulare a trombocitelor, reducând astfel coagularea în artere. Exemplele de inhibitori ai trombocitelor includ acidul acetilsalicilic (aspirina), ticlopidina, clopidogrelul (Plavix®), prasugrelul (Effient®), dipiridamolul, cilostazolul, persantin sulfinpirazona, dipiridamolul, indometacina şi inhibitorii glicoproteinei llb/llla, cum ar fi abciximabul, tirofibanul şi eptifibatida (Integrelin®). Beta-blocantele şi blocanţii canalelor de calciu, de asemenea, un efect de inhibare a trombocitelor.
Anticoagulantele previn creşterea mai mare a cheagurilor de sânge şi previn formarea cheagurilor noi. Exemplele de anticoagulante includ bivalirudina (Angiomax®), varfarina (Coumadin®), heparina nefractionată, heparina cu greutate moleculară mică, danaparoidul, lepirudina şi argatrobanul.
Agenţii trombolitici acţionează pentru a rupe un cheag de sânge existent. Exemplele de agenţi trombolitici includ streptokinaza, urokinaza şi tenecteplaza (TNK) şi activatorii plasminogenului tisular (t-PA).
Agenţi antiaritmici
Agenţii antiaritmici sunt utilizaţi pentru a trata tulburările frecvenţei şi ritmului cardiac. Exemplele de agenţi antiaritmici includ amiodarona, dronedarona, chinidina, procainamida, lidocaina şi propafenona. Glicozidele cardiace şi beta-blocatorii sunt de asemenea utilizate ca agenţi antiaritmici.
Combinaţiile cu amiodarona şi dronedarona sunt de un interes special (vezi publicaţiile cererilor de brevet US 2010056536 (A1) 2010-03-04; US 2011183990 (A1) 2011-07-28;), totalitatea cărora este încorporată aici.
Agenţi hipotensivi
Agenţii hipotensivi sunt utilizaţi pentru tratarea hipertensiunii arteriale, o stare în care tensiunea arterială este constant mai mare decât în mod normal. Hipertensiunea este asociată cu multe aspecte ale bolilor cardiovasculare, inclusiv insuficienţa cardiacă congestivă, ateroscleroza şi formarea cheagurilor. Exemplele de agenţi hipotensivi includ antagoniştii alfa-1-adrenergici, cum ar fi prazosina (Minipress®), mesilatul de doxazosină (Cardura®), clorhidratul de prazosină (Minipress®), prazosina, politiazida (Minizide®) şi clorhidratul de terazosină (Hytrin®); antagoniştii beta-adrenergici, cum ar fi propranololul (Inderal®), nadololul (Corgard®), timololul (Blocadren®), metoprololul (Lopressor®) şi pindololul (Visken®); agoniştii alfa-adrenergici centrali, cum ar fi clorhidratul de clonidină (Catapres®), clorhidratul de clonidină şi clortalidona (Clorpres®, Combipres®), guanabenz acetatul (Wytensin®), clorhidratul de guanfacină (Tenex®), metildopa (Aldomet®), metildopa şi clortiazida (Aldoclor®), metildopa şi hidroclorotiazida (Aldoril®); antagoniştii alfa/beta-adrenergici combinaţi, cum ar fi labetalolul (Normodyne®, Trandate®), carvedilolul (Coreg®); agenţii de blocare a neuronilor adrenergici, cum ar fi guanetidina (Ismelin®), reserpina (Serpasil®); agenţii hipotensivi cu acţiune asupra sistemului nervos central, cum sunt clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), guanabenzul (Wytensin®), agenţii anti-angiotensinei II; inhibitorii ECA, cum ar fi perindoprilul (Aceon®), captoprilul (Capoten®), enalaprilul (Vasotec®), lisinoprilul (Prinivil®, Zestril®); antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum ar fi candesartanul (Atacand®), eprosartanul (Teveten®), irbesartanul (Avapro®), losartanul (Cozaar®), telmisartanul (Micardis®), valsartanul (Diovan®); blocatorii canalelor de calciu, cum ar fi verapamilul (Calan®, Isoptin®), diltiazemul (Cardizem®), nifedipina (Adalat®, Procardia®); diureticele; vasodilatatoarele directe, cum ar fi nitroprusiatul (Nipride®), diazoxidul (Hyperstat®IV), hidralazina (Apresoline®), minoxidilul (Loniten®), verapamilul şi activatorii canalelor de potasiu, cum ar fi apricalimul, bimacalimul, cromacalimul, emacalimul, nicorandilul şi pinacidilul.
Agenţi de reducere a lipidelor
Agenţii de reducere a lipidelor sunt utilizaţi pentru a reduce cantităţile de colesterol sau zaharuri grase prezente în sânge. Exemplele de agenţi de reducere a lipidelor includ bezafibratul (Bezalip®), ciprofibratul (Modalim®) ţi statinele, cum ar fi atorvastatina (Lipitor®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®), mevastatina, pitavastatina (Livalo®, Pitava®), pravastatina (Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) şi simvastatina (Zocor®).
În această invenţie, pacientul care se prezintă cu un acces coronarian acut suferă adesea de stări medicale secundare, cum ar fi una sau mai multe dintr-o tulburare metabolică, o tulburare pulmonară, o tulburare vasculară periferică sau o tulburare gastrointestinală. Aceşti pacienţi pot beneficia de tratamentul unei terapii combinate care include administrarea la pacient a unui compus aşa cum este descris aici (de exemplu, Formula , II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII) în combinaţie cu cel puţin un agent terapeutic.
Terapia combinată a tulburărilor pulmonare
Tulburarea pulmonară se referă la orice boală sau stare legată de plămâni. Exemplele de tulburări pulmonare includ, fără limitare, astmul, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), bronşita şi emfizema.
Exemplele de agenţi terapeutici utilizaţi pentru tratamentul tulburărilor pulmonare includ bronhodilatatoarele, inclusiv agoniştii beta2 şi anticolinergicele, corticosteroizii şi suplimentele de electrolit. Exemplele specifice de agenţi terapeutici utilizaţi pentru tratamentul tulburărilor pulmonare includ epinefrina, terbutalina (Brethaire®, Bricanyl®), albuterolul (Proventil®), salmeterolul (Serevent®, Serevent Diskus®), teofilina, bromura de ipratropiu (Atrovent®), tiotropiumul (Spiriva®), metilprednisolonul (Solu-Medrol®, Medrol®), magneziul şi potasiul.
Terapia combinată a tulburărilor metabolice
Exemplele de tulburări metabolice includ, fără limitare, diabetul, inclusiv diabetul de tipul I şi diabetul de tip II, sindromul metabolic, dislipidemia, obezitatea, intoleranţa la glucoză, hipertensiunea, colesterolul seric elevat şi trigliceridele elevate.
Exemplele de agenţi terapeutici utilizaţi pentru tratarea tulburărilor metabolice includ agenţii hipotensivi şi agenţii de reducere a lipidelor, aşa cum este descris în secţiunea „Terapia combinată cu agenţi cardiovasculari” de mai sus. Agenţii terapeutici suplimentari utilizaţi pentru tratarea tulburărilor metabolice includ insulina, sulfonilureea, biguanida, inhibitorii alfa-glucozidazei şi mimeticele endocrine.
Terapia combinată a tulburărilor vasculare periferice
Tulburarile vasculare periferice sunt tulburări legate de vasele sanguine (arterele şi venele), situate în afara inimii şi creierului, inclusiv, de exemplu boala arterială periferică (BAP), o tulburare care se dezvoltă atunci cand arterele care furnizează sânge la organele interne, mâni şi picioare devin complet sau parţial blocate ca urmare a aterosclerozei.
Terapia combinată a tulburărilor gastrointestinale
Tulburările gastrointestinale se referă la bolile şi stările asociate cu tractul gastrointestinal. Exemplele de tulburări gastrointestinale includ boala refluxului gastroesofagian (BRGE), boala intestinală inflamatorie (BII), gastroenterita, gastrita şi boala ulcerului peptic şi pancreatita.
[0355] Exemplele de agenţi terapeutici utilizaţi pentru tratarea tulburărilor gastrointestinale includ inhibitorii pompei de protoni, cum ar fi pantoprazolul (Protonix®), lansoprazolul (Prevacid®), esomeprazolul (Nexium®), omeprazolul (Prilosec®), rabeprazolul; blocatorii H2, cum ar fi cimetidina (Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidina (Pepcid®), nizatidina (Axid®); prostaglandinele, cum ar fi misoprostolul (Cytotec®), sucralfatul; şi antiacizii.
Terapia combinată cu anxiolitici, antibiotice, analgezice şi antidepresive
Pacienţii care se prezintă cu un acces coronarian acut pot prezenta stări care beneficiază de administrarea agentului sau agenţilor terapeutici care sunt anxiolitici, antibiotice, analgezice şi antidepresive în combinaţie cu un compus aşa cum este descris aici (de exemplu, Formula , II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII).
Antibiotice
Antibioticele sunt medicamente care ucid sau stopează creşterea microorganismelor, incluzând atât bacteriile, cât şi ciupercile. Exemplul de agenţi antibiotici include antibioticele β-lactamice, inclusiv penicilinele (amoxicilina), cefalosporina, cum ar fi cefazolina, cefuroxima, cefadroxilul (Duricef®), cefalexina (Keflex®), cefradina (Velosef®), cefaclorul (Ceclor®), cefuroxima axtel (Ceftin®), cefprozilul (Cefzil®), loracarbeful (Lorabid®), cefixima (Suprax®), cefpodoxima proxetil (Vantin®), ceftibutenul (Cedax®), cefdinirul (Omnicef®), ceftriaxona (Rocephin®), carbapenemele şi monobactamele; tetraciclinele, precum tetraciclina; antibioticele macrolide, cum ar fi eritromicina; aminoglicozidele, cum ar fi gentamicina, tobramicina, amicacina; chinolonele, cum ar fi ciprofloxacina; peptidele ciclice, cum ar fi vancomicina, streptograminele, polimixinele; lincosamidele, cum ar fi clindamicina; oxazolidinele, cum ar fi linezolida şi sulfa antibioticele, cum ar fi sulfizoxazolul.
Analgezice
Analgezicele sunt agenţi terapeutici care sunt utilizaţi pentru a calma durerea. Exemplele de analgezice includ opiaceele şi morfinomimeticele, cum ar fi fentanilul şi morfina; paracetamolul; MNSAI şi inhibitorii COX-2. Având în vedere capacitatea blocatorilor canalelor lente de sodiu ai invenţiei pentru tratarea durerii neuropatice prin inhibarea canalelor de sodiu Nav 1.7 şi 1.8, combinarea cu analgezice este deosebit de invisionată. Vezi publicarea cererii de brevet US 2009203707 (A1) 2009-08-13.
Agenţi anxiolitici şi antidepresivi
Agenţii anxiolitici şi antidepresivi includ acei agenţi utilizaţi în tratamentul tulburărilor de anxietate, depresiei, şi acei utilizaţi ca sedative şi tranchilizanţi. Exemplele de agenţi anxiolitici şi antidepresivi includ benzodiazepinele, cum sunt diazepamul, lorazepamul şi midazolamul; enzodiazepinele; barbituratele; glutetimida; clorhidratul; meprobamatul; sertralina (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); escitalopramul (Lexapro®, Cipralex®); fluoxetina (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); venlafaxina (Effexor®XR, Efexor®); citalopramul (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); paroxetina (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); trazodona (Desyrel®); amitriptilina (Elavil®) şi bupropionul (Wellbutrin®, Zyban®).
În mod corespunzător, un aspect al invenţiei prevede o compoziţie care conţine blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi cel puţin un agent terapeutic. Într-un exemplu de realizare alternativă, compoziţia conţine blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi cel puţin doi agenţi terapeutici. În alte exemple de realizare alternative, compoziţia conţine blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi cel puţin trei agenţi terapeutici, blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi cel puţin patru agenţi terapeutici, sau blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi cel puţin cinci agenţi terapeutici.
Metodele de terapie combinată includ co-administrarea unei singure formulări care conţine blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi agentul sau agenţii terapeutici, administrarea esenţial contemporană a mai mult de o formulare care conţine blocatorii canalelor lente de sodiu ai invenţiei şi agentul sau agenţii terapeutici şi administrarea consecutivă a unui blocator al canalelor lente de sodiu al invenţiei şi agentul sau agenţii terapeutici, în orice ordine, în care, de preferinţă, există o perioadă de timp în care blocatorul canalelor lente de sodiu al invenţiei şi agentul sau agenţii terapeutici exercită simultan efectul lor terapeutic.
6. Sinteza compuşilor exemplari
Compuşii invenţiei pot fi preparaţi folosind metodele descrise aici şi modificările de rutină ale acestora, care vor fi evidente dată fiind prezenta invenţie şi metodele bine cunoscute în stadiul tehnicii. Metodele de sinteză convenţionale şi binecunoscute pot fi utilizate suplimentar la cele prezentate aici. Sinteza compuşilor tipici descrişi aici, de exemplu, compuşii care au structurile descrise de una sau mai multe din Formula II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII sau alte formule sau compuşi dezvăluiţi aici, poate fi realizată aşa cum este descris în exemplele care urmează. Dacă sunt disponibili, reactivii pot fi achiziţionaţi într-un număr mare, de exemplu, de la Sigma Aldrich sau alţi furnizori chimici.
Sinteza generală
Exemplele tipice de compuşi ai prezentei invenţii pot fi sintetizaţi folosind schemele de reacţie generale descrise mai jos. Va fi evident dată fiind această invenţie că schemele generale pot fi modificate prin substituirea materiilor prime cu alte materiale având structuri similare pentru a obţine produse care sunt diferite în mod corespunzător. Descrierile sintezelor urmează să ofere numeroase exemple ale modului în care materiile prime pot varia pentru a oferi produse corespunzătoare. Dat fiind produsul dorit pentru care sunt definite grupările substituente, materiilor prime necesare pot fi determinate, în general, prin inspectare. Materiile prime sunt de obicei obţinute din surse comerciale sau sintetizate folosind metodele publicate. Pentru sintetizarea compuşilor care sunt exemple de realizare ale prezentei invenţii, inspectarea structurii compusului care urmează să fie sintetizat va prevedea identitatea fiecărui grup de substituenţi. Identitatea produsului final va face, în general, aparentă identitatea materiilor prime necesare printr-un simplu proces de inspectare, având în vedere exemplele de aici.
Parametrii reacţiei sintetice
Compuşii acestei invenţii pot fi preparaţi din materialele iniţiale uşor disponibile folosind, de exemplu, următoarele metode şi proceduri generale. Se va aprecia că în cazul în care condiţiile de procesare tipice sau preferate (de exemplu, temperaturile de reacţie, perioadele, rapoartele molare ale reactanţilor, solvenţii, presiunile etc.) sunt date, alte condiţii de procesare pot de asemenea fi utilizate dacă nu se specifică altfel. Condiţiile optime de reacţie pot varia cu anumiţi reactanţi sau solventul utilizat, dar astfel de condiţii pot fi determinate de un specialist în domeniu prin procedurile de optimizare de rutină.
În plus, aşa cum va fi evident pentru persoanele de specialitate în domeniu, grupările protectoare convenţionale pot fi necesare pentru a preveni anumite grupări protectoare funcţionale nedorite. Grupările protectoare adecvate pentru diferite grupări funcţionale, precum şi condiţiile adecvate pentru protejarea şi deprotejarea grupărilor funcţionale particulare sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, numeroase grupări protectoare sunt descrise în (T.W. Greene şi G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis , 3rd Edition, Wiley, New York), şi referinţele citate în aceasta.
Mai mult decât atât, compuşii acestei invenţii pot conţine unul sau mai mulţi centri chirali. Prin urmare, dacă se doreşte , astfel de compuşi pot fi preparaţi sau izolaţi ca stereoizomeri puri, adică, ca enantiomeri individuali sau diastereomeri sau ca amestecuri îmbogăţite cu stereoizomeri. Toţi aceşti stereoizomeri (şi amestecurile îmbogăţite ) sunt incluse în domeniul de aplicare a acestei invenţii, daca nu este indicat altfel. Stereoizomeri puri (sau amestecurile îmbogăţite) pot fi preparaţi utilizând, de exemplu materii prime optic active sau reactivi stereoselectivi bine cunoscuţi în domeniu. Alternativ, amestecurile racemice ale acestor compuşi pot fi separate cu ajutorul, de exemplu, cromatografiei chirale în coloană, agenţilor rezolutivi chirali, şi altele asemenea.
[0367] Materiile prime pentru următoarele reacţii sunt în general compuşii cunoscuţi sau pot fi preparate prin procedeele cunoscute sau modificările evidente ale acestora. De exemplu, multe dintre materiile prime sunt disponibile de la furnizori comerciali, cum ar fi Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, SUA), Emka-Chemce sau Sigma (St. Louis, Missouri, SUA). Altele pot fi preparate prin procedeele sau modificările evidente ale acestora, descrise în textele de referinţă standard (Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001); Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).).
Termenii „solvent”, „solvent organic inert” sau „solvent inert” se referă la un solvent inert în condiţiile reacţiei fiind descris în conjugare cu (inclusiv, de exemplu, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran („THF” ), dimetilformamidă („DMF” ), cloroform, clorură de metilen (sau diclormetan), dietil eter, metanol, piridină şi altele asemenea). Dacă nu se specifică în mod contrar, solvenţii utilizaţi în reacţiile din prezenta invenţie sunt solvenţii organici inerţi, iar reacţiile sunt efectuate sub un gaz inert, de preferinţă azot.
Termenul „q.s.” înseamnă adăugarea unei cantităţi suficiente pentru a obţine o funcţie predeterminată , de exemplu, pentru a aduce o soluţie la volumul dorit (de exemplu, 100%).
Sinteza compuşilor cu Formula I
Compuşii cu Formula II (şi Formula IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIII, IX, X, XII sau XIII) sunt de obicei preparaţi în primul rând prin asigurarea bazei moleculară 1-1 şi apoi legarea substituenţilor doriţi -Q-R1 utilizând condiţiile de cuplare adecvate (de exemplu, cuplarea Suzuki) şi substituenţilor doriţi -R2 utilizând condiţiile de substituire adecvate. Aceste procese sunt demonstrate mai jos în Schema 1 pentru sinteza unui compus cu Formula I, în care -Q-R1 este la fie Z3 sau Z4 în fiecare din Formulele 1-1, 1-2, 1-3 şi I ilustrate în Schema 1, în care bromo şi/sau -Q-R1 este fie la Z3 sau Z4 în fiecare dintre formulele ilustrate în Schema 1.
Schema 1
În general, un compus halogenat cu formula 1-1, în acest caz un compus bromurat, reacţionează cu un derivat al acidului boric substituit corespunzător boric cu formula R1Q-B(OH)2 sau un ester al acestuia, într-un solvent inert, de exemplu soluţie apoasă de N,N-dimetilformamidă, în prezenţa unei baze slabe, de exemplu carbonat de potasiu sau bicarbonat de sodiu. Reacţia se efectuează, de regulă, în prezenţa unui catalizator metalic, cu un ligand adecvat, de exemplu, diclorbis(trifenilfosfin)paladiu (II), la o temperatură de aproximativ 120-170°C, timp de aproximativ 10 minute până la aproximativ 1 oră sau la o temperatură mai joasă, de exemplu, 90-110°C, timp de 2 până la 5 zile. Când reacţia este substanţial completă, produsul cu Formula I se izolează prin mijloace convenţionale.
Se va aprecia că substituentul R2 poate fi modificat sau adăugat fie înainte (aşa cum este prezentat în Schema 1) sau după adăugarea fragmentului R1. Fragmentul R2 poate fi cuplat la baza 1-1 în condiţiile reacţiei de substituire cu un reactiv adecvat cu formula LG-R2 (unde LG este o grupare care pleacă cum ar fi halo, hidroxi, alcoxi sau altele asemenea), aşa cum este prezentat în Schema 1. Condiţiile reacţiei de substituire tipice includ prezenţa unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu, bicarbonatul de sodiu, trietilamina şi altele asemenea, într-un solvent aprotic polar, cum ar fi N,N-dimetilformamida, şi, opţional, o temperatură ridicată de aproximativ 100-150°C sau într-o microundă. De asemenea, în cazul în care substituentul R2 conţine un nucleu heteroaril, nucleul heteroaril poate fi sintetizat şi ciclizat înainte sau după adăugarea porţiunii -Q- R1.
Sinteza bazică opţională
În anumite exemple de realizare, baza poate fi sintetizată înainte sau după adăugarea substituentului -Q-R1 (Schema 2). De exemplu, astfel de căi alternative pentru sinteza compuşilor 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H )-onă cu Formula 2-8 (de exemplu, Formula II, IIA, IIB, IV, V, VI, VIII, X, XII şi XIII) sunt prezentate în Schema 2 de mai jos, în care bromo şi/sau -Q-R1 este la fie Z3 sau Z4 în fiecare din formulele prezentate în Schema 2.
Schema 2
Într-un exemplu de realizare, compuşii cu Formula 2-3 pot fi obţinuţi din compuşi cu Formula 2-1 prin formarea amidei cu un aminoalcool protejat adecvat 2-2, în care PG este o grupare protectoare, cum ar fi benzil. Compuşii cu Formula 2-3 sunt cuplaţi cu un derivat al acidului boric substituit corespunzător cu formula R1Q-B(OH)2 sau un ester al acestuia, în condiţiile reacţiei de cuplare tipice. Condiţiile reacţiei de cuplare tipice - un solvent inert, de exemplu soluţie apoasă de N,N- imetilformamidă, în prezenţa unei baze slabe, de exemplu carbonat de potasiu sau bicarbonat de sodiu. Reacţia este condusă tipic în prezenţa unui catalizator metalic cu un ligand adecvat, de exemplu diclorbis (trifenilfosfină)paladiu(II), la o temperatură de circa 120-170°C, timp de aproximativ 10 minute până la aproximativ o oră sau la o temperatură mai scăzută, de exemplu, 90-110°C, timp de 2 până la 5 zile. Când reacţia este substanţial completă, compuşii cu Frmula 2-4 pot fi izolaţi prin mijloace convenţionale. Compuşii cu Formula 2-4 sunt ciclizaţi pentru a se obţine compuşii cu Formula 2-5 folosind hidrură de sodiu, într-un solvent adecvat, cum ar fi dimetilformamida. Deprotejarea în condiţii adecvate oferă compuşi cu Formula 2-6.
În alt exemplu de realizare, compuşii cu Formula 2-8 se prepară din compuşi disponibili comercial cu Formula 2-7 utilizând azidă de sodiu. Compuşii cu Formula 2-6 pot fi obţinuţi din compuşi cu Formula 2-8 prin reacţia cu un derivat al acidului boric substituit corespunzător cu formula R1Q-B(OH)2 sau un ester boric al acestuia, în condiţiile reacţiei de cuplare tipice aşa cum este descris mai sus.
Fragmentul R2 poate fi cuplat la compuşii cu Formula 2-6 în condiţiile reacţiei de substituire cu un reactiv adecvat cu formula LG-R2 (unde LG este o grupare care pleacă cum ar fi, halo, hidroxi, alcoxi sau altele asemenea), aşa cum se arată în Schema 1 pentru a se obţine compuşii 3,4-dihidro-benzo[f][1,4] oxazepin-5(2H)-onă cu Formula 2-9. Condiţiile reacţiei de substituire tipice includ prezenţa unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu, bicarbonatul de sodiu, trietilamina şi altele asemenea, într-un solvent aprotic polar, cum ar fi N,N-dimetilformamida, şi, opţional, o temperatură ridicată de circa 100-150°C sau într-un cuptor cu microunde.
Compuşii 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepină cu Formula 3-2 (de exemplu, Formula III şi IIIA) sunt sintetizaţi din compuşi cu Formula 2-6 aşa cum este arătat în Schema 3 de mai jos, în care -Q-R1este fie la C7 sau C8 în fiecare din formulele prezentate în Schema 2.
Schema 3
Într-un exemplu de realizare, compuşii cu Formula 3-1 pot fi obţinuţi din reducerea compuşilor cu Formula 2-6 prin formarea amidei cu un aminoalcool protejat adecvat 2-2, în care PG este o grupare protectoare, cum ar fi benzil. Fragmentul R2 poate fi cuplat la compuşii cu Formula 2-6 în condiţiile reacţiei de substituire cu un reactiv adecvat cu formula LG-R2 ( unde LG este o grupare care pleacă cum ar fi, halo, hidroxi, alcoxi sau altele asemenea), aşa cum se arată în Schema 1 pentru a obţine compuşii cu Formula 3-2.
Compu şii cu Formula 4-3 (adică, Formula IX) sunt sintetizaţi aşa cum este prezentat în Schema 4 de mai jos, în care -Q-R1 este fie la C7 sau C8 în fiecare din formulele prezentate în Schema 2.
Schema 4
Într-un exemplu de realizare, compuşii cu Formula 4-3 pot fi obţinuţi din compuşi cu Formula 4-1 prin formarea sulfonamidei cu un aminoalcool 4-2. Compuşii cu Formula 4-3 sunt cuplaţi cu un derivat al acidului boric substituit corespunzător cu formula R1Q-B(OH)2 sau un ester boric al acestuia, în condiţii tipice de reacţie de cuplare cum se arată în Schema 2. Compuşii cu Formula 4-4 sunt ciclizaţi pentru a se obţine compuşi cu Formula 5-5 folosind hidrură de sodiu, într-un solvent adecvat, cum ar fi dimetilformamida.
Fragmentul R2 poate fi cuplat la compuşii cu Formula 4-5 în condiţii de reacţie de substituire cu un reactiv adecvat cu formula LG-R2 (în care LG este o grupare care pleacă cum ar fi, halo, hidroxi, alcoxi sau altele asemenea), aşa cum se arată în Schema 1 pentru a se obţine compuşi cu Formula 4-6. Condiţiile de reacţie de substituire tipice includ prezenţa unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu, bicarbonatul de sodiu, trietilamina şi altele asemenea, într-un solvent aprotic polar, cum ar fi N,N-dimetilformamida şi, opţional, o temperatură ridicată de circa 100-150°C sau într-un cuptor cu microunde.
De asemenea se va aprecia că adăugarea oricărui substituent poate duce la producerea unui număr de produse izomere oricare sau toate dintre care pot fi izolate şi purificate utilizând tehnici convenţionale.
Exemple
Următoarele exemple sunt incluse pentru a demonstra exemplele de realizare preferate ale invenţiei. Trebuie apreciat de către specialiştii în domeniu că tehnicile dezvăluite în exemplele care urmează reprezintă tehnici descoperite de către inventator pentru a funcţiona bine în practica invenţiei şi, astfel, pot fi considerate ca fiind moduri preferate pentru aplicarea acesteia. Cu toate acestea, specialiştii în domeniu trebuie, în lumina prezentei invenţii, să aprecieze că numeroase modificări pot fi făcute în exemplelede realizare specifice care sunt dezvăluite şi încă obţin un rezultat asemănător sau similar fără a se îndepărta de la spiritul şi scopul invenţiei.
Lista de abrevieri şi acronime
Abreviere Semnificaţie °C Gradul Celsius anal Analitic ATP Adenozină-5'-trifosfat ATX II Toxina anemonia sulcata ACN Acetonitril CHO Ovar al hîrciogului chinezesc Conc Concentrat d Dublet DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2] octan dd Dublet de dublete DCM Diclorometan DIPEA N,N-diizopropiletilamină DMF Dimetilformamidă DMSO Dimetilsulfoxid dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen EA Alcool etilic ECF Fluid extracelular EDTA Acid etilendiaminotetraacetic EGTA Etilenglicol tetraacetic equiv/eq Echivalent ESI Ionizare prin electroatomizare ac Acetat et Etil g Grame HEPES (Acid 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfonic) HATU 2-(7-Aza-1H- Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu hexafluorofosfat hERG Gena umană legată de Eter-à-go-go HPLC Cromatografie lichidă cu performanţă înaltă h Ore Hz Hertz IC50 Semi-concentraţia maximă inhibitorie IMR-32 Linie de celule ale neuroblastomului uman J Constantă de cuplare kg Kilogram kHz Kilohertz LCMS/LC-MS Mas-spectrometrie-cromatografie lichidă M Molar m Multiplet m z Raportul între masă şi sarcină M+ Picul spectrului de masă M+H Picul spectrului de masă plus hidrogen Me Metil mg Miligram MHz Megahertz min/m Minută ml/mL Mililitru mM Milimolar mmol Milimol nmol Nanomol mOsmol Milliosmole MRM Microscopie de rezonanţă magnetică MS Mas-spectroscopie ms Milisecundă mV Milivolt mw Cuptor cu microunde N Normal mol Mol NMR Rezonanţă magnetică nucleară pA Picoamper ph Fenil prep Preparativ q.s. Cantitate suficientă pentru a realiza o funcţie predeterminat Rf Factor de reţinere RT/rt Temperatura camerei s Secundă s Singlet SEM Eroare standard a mediei t Triplet TB Bloc tonic TEA Trietilamină TFA Acid trifluoracetic THF Tetrahidrofuran TLC Cromatografie în strat subţire TTX Tetrodotoxină UDB Bloc dependent de utilizare WT Tip sălbatic δ Deplasare chimică µg Microgram µL/µl Microlitru µM Micromolar µm Micrometru µmol Micromol
EXEMPLE
Exemplul 1
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-74)
Disponibilă în comerţ 6-bromocroman-4-ona (1,0 g, 3 mmol) a fost dizolvată în 10 mL de acid metansulfonic. Soluţia a fost răcită folosind o baie de gheaţă şi s-a adăugat azidă de sodiu (0,30 g, 4,5 mmol) pentru o perioadă de 45 min. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost neutralizat cu ajutorul conc. HCl. Faza solidă rezultată a fost filtrată şi spălată cu apă pentru a se obţine Compusul 1-A ca probă analitic pură.
Pentru reacţia de cuplare Suzuki s-au aplicat următoarele condiţii: La o suspensie de Compus 1-A (1 echiv.), acid boric substituit sau ester boric (1,2 echiv.) şi bicarbonat de sodiu de bază (3 echiv.) în solvent (DMF: apă în raport de 4:1) s-a adăugat catalizator de paladiu Pd (dppf)Cl2 (10 mol%) şi s-a încălzit la temperatura de 80�C timp de 2-4 ore. Mersul reacţiei a fost urmărit prin LC şi după terminare, amestecul reactant a fost filtrat prin celită, spălat cu acetat de etil. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin TLC prep / HPLC prep sau cromatografie în coloană pentru a se obţine Compusul 1-A.
Exemplul 2
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VIII-6)
Compusul 2-A a fost preparat din Compusul 1-A în conformitate cu Exemplul 1, utilizând 1-etinil-4-(trifluorometil)benzol în loc de acid boronic.
La o soluţie de 2-A (1 echiv) în DMF s-a adăugat halogenura corespunzătoare (1,3 echiv). La amestec s-a adăugat hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei, 2 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, urmată de încălzirea la 80°C timp de 24 ore. Amestecul reactant a fost stins cu apă, extras cu acetat de etil (100 mL). Stratul organic a fost spalălat cu apă, soluţie salină şi uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat, apoi a fost purificat folosind TLC prep / HPLC prep sau cromatografia în coloană pentru a se obţine Compusul VIII-6.
1H-RMN(CDCl3) δ 8,71 (d, 2H, J=4,4 Hz), 8,20 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,55-7,59 (m, 5H), 7,20 (t, 1H, J=4,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,58 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,76 (t, 2H, J=5,0 Hz); MS m/z 424,1 (M+H).
Exemplul 3
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-72)
Compusul II-72 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,81 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,27 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,75 (t, 1H, J=6,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=8,6, 2,6 Hz), 7,58 (dd, 2H, J=4,8, 2,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,39 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J=5,0 Hz); MS m/z 415,1 (m+H).
Exemplul 4
4-(piridin-3-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-70)
Compusul II-70 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,05 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=7,8, 5,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,67 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 415,1 (M+H).
Exemplul 5
4-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-69)
Compusul II-69 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,58-7,61 (m, 3H), 7,27 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J=4,8 Hz), 4,66 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J=5,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 468,0 ( M+ Na).
Exemplul 6
4-(4-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-62)
Compusul II-62 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,10 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,60-7,63 (m, 3H), 7,35 (dd, 2H, J=8,4, 1,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7,03-7,09 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,51 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 432,1 (M+H).
Exemplul 7
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-61)
Compusul II-61 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,80 (d, 2H, J=5,2 Hz), 8,19 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,66-7,71 (m, 5H), 7,33 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,81 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 400,1 (M+H).
Exemplul 8
4-(2-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-57)
Compusul II-57 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,07 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,58-7,61 (m, 3H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,07-7,18 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,61 (t, 2H, J=5,0 Hz); MS m/z 432,1 (M+H).
Exemplul 9
4-(2-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-54)
Compusul II-54 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,57 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,20 -7,33 (m , 4H), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,06 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,51 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,24 (t, 2H, J=6,8 Hz), MS m/z 429,1 (M+H).
Exemplul 10
4-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-50)
Compusul II-50 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,58-7,64 ( m, 4H), 7,47 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,30 (t, 1H, J=2,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,28 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 418,1 (M+ H).
Exemplul 11
4-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-49)
Compusul II-49 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,08 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,95 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,59 (t, 2H, J=4,8 Hz), MS m/z 450,1 (M+H).
Exemplul 12
4-(2,6-diclorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-48)
Compusul II-48 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,59-7,62 (m, 3H), 7,40 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,42 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 483,0 (M+H).
Exemplul 13
4-(2-clorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-47)
Compusul II-47 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,10 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H, J=7,0, 2,2 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=7,4, 1,8 Hz), 7,26-7,30 (m, 4H), 7,09 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,58 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 448,1 (M+H).
Exemplul 14
7-(feniletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-5)
Compusul VIII-5 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 2, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,76 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,6, 1,8 Hz), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J=4,8 Hz), MS m/z 356,1 (M+H).
Exemplul 15
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-4)
Compusul VIII-4 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 2, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,76 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,59-7,63 (m, 3H) , 7,38 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,60 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J=4,8 Hz), MS m/z 440,1 ( M+H).
Exemplul 16
4-(2-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-44)
Compusul II-44 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,56-7,59 (m, 3H), 7,26 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J=5,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,36 (t, 2H, J=5,0 Hz), 4,16 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,59 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,38 (t, 2H, J=6,0 Hz), MS m/z 430,1 (M+H).
Exemplul 17
4-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-42)
Compusul II-42 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,69 (dd, 2H, J=6,8, 2,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,11 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,58 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,93 (s, 6H), 3,84 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 476,1 (M+H).
Exemplul 18
4-((5-metiloxazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-33)
Compusul II-33 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d , 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=0,8 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,43 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,76 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,34 (d, 3H, J=0,8 Hz), MS m/z 419,1 (M+H).
Exemplul 19
4-(pirazin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-31)
Compusul II-31 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,71 (d, 1H, J=0,8 Hz), 8,60 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,72 (dd, 2H, J=6,6, 2,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,82 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 416,1 (M+H).
Exemplul 20
4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihdrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-17)
Compusul II-17 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,28 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,00 (t, 1H, J=2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,68-7,73 (m, 4H), 7,35 (dd, 2H, J=8,6, 1,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,86 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,77 (s, 3H), MS m/z 429,1 (M+H).
Exemplul 21
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-15)
Compusul II-15 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,98-8,04 (m, 2H), 7,68-7,77 (m, 5H), 733 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,48 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,80 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 483,1 (M+H).
Exemplul 22
6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)picolinonitrilul (Compusul II-14)
Compusul II-14 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,96-8,00 (m, 2H), 7,69-7,79 (m, 5H), 733 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,79 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 440,1 (M+H).
Exemplul 23
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-10)
Compusul II-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,92 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,48 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,70 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,53 (d, 2H, J=6,8 Hz), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,57-0,61 (m, 2H), 0,35-0,40 (m, 2H), MS m/z 378,1 (M+H).
Exemplul 24
4-(chinolin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-7)
Compusul II-7 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,35 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,02-8,05 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,72-7,79 (m, 4H), 7,60 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,43 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,79 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 465,1 (M+H).
Exemplul 25
7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-130)
7-Bromo-3,4-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (1,0 g, 4,13mmol) a fost dizolvată în DMF (10 ml), răcită într-o baie de gheaşă/apă şi tratată cu hidrură de sodiu (60% dispersie) (363 mg, 9,08 mmol) în porţii. După 10 min o soluţie de clorhidrat de 2-(clorometil)pirimidină (813mg, 4,96 mmol) în DMF (4 ml) a fost adăugată, amestecul reactant a fost încălzit până la temperatura camerei şi stins cu 12 mL de apă după ce a fost finisat. Amestecul reactant a fost extras cu acetat de etil (EtOAc) şi apă, iar faza organică a fost uscată, evaporată şi purificată prin cromatografie pe silicagel (95% DCM/MeOH) pentru a se obţine 7-bromo-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona.
Procedura similară celei din Exemplul 1 pentru sinteza 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onei a fost urmată pentru a obţine compusul din titlu utilizând-o în loc de 7-bromo-3,4-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă.
Un amestec de 7-bromo-4- pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5 2H)-onă (50 mg, 0,15 mmol), 2-(-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (52 mg, 0,18 mmol), carbonat de cesiu (146 mg, 0,45 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (10 mg, 0,015 mmol) a fost dizolvat într-un amestec degazat de DMF şi apă 3/1,5 (4,5 ml). Amestecul a fost încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 85°C timp de 40 min. Amestecul a fost turnat in acetat de etil şi spălat cu apă şi soluţie salină. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi încărcat pe silicagel. O cromatografie în coloană rapidă şi cu fază inversă (5% MeOH în EtOAc) a dat 7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona.
SM descoperită pentru C21H15F4N3O2 ca (M+H)+ 418,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=4,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,55 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 26
7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-124)
Compusul II-124 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25 folosind acidul 4-(difluorometil)fenilboronic. SM descoperită pentru C21H17F2N3O2 ca (M+H)+ 382,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J=2,4Hz0, 1H), 7,84-7,77 (m, 4H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 (t, J=56,4Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,52 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J=5,2 Hz, 2H).
Exemplul 27
7-(4-ciclopentilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-120)
Compusul II-120 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25 folosind acidul 4-ciclopentilfenilboronic. SM descoperită pentru C25H25N3O2 ca (M+H)+ 400,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,78-1,51 (m, 6H).
Exemplul 28
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-131)
Compusul II-131 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25 folosind acidul 4-cloro-3-fluorfenilboroni. SM descoperită pentru C20H15ClFN3O2 ca (M+H)+ 384,09. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J=2,4Hz0, 1H), 7,83 (dd, J= 2,0-8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=1,2 - 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,52 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 29
7-(2-terţ-butoxipiridin-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-2)
La un amestec de 4-bromo-2-terţ-butoxipiridină (1,0 g, 4,34 mmol), bis(pinacolato)dibor (1,32 g, 5,22 mmol), acetat de potasiu (1,28 g, 13,0 mmol), complex [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu clorură de metilen (310 mg, 0,43 mmol) a fost suspendat cu dioxan degazat (15 mL) şi încălzit până la temperatura de 85°C timp de 60 min. Amestecul reactant a fost diluat cu EtOAc, spălat cu apă şi soluţie salină, uscat (MgS(O)4), filtrat şi concentrat. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel eludând cu 33% la sută acetat de etil / hexan pentru a obţine compusul 2-terţ-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină.
Procedura similară ca în Exemplul 25 a fost urmată pentru a obţine compusul din titlu, folosind 2-terţ-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina , care a fost preparată anterior.
SM descoperită pentru C23H24N4O3 ca (M+H)+ 405,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,4-8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,53 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J=4,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H).
Exemplul 30
7-(5-metiltiofen-2-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-20)
Un amestec de 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (50 mg, 0,13 mmol), 2-bromo-5-metiltiofen (28 mg, 0,156 mmol), carbonat de cesiu (128 mg, 0,39 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (9 mg, 0,013 mmol) a fost dizolvat într-un amestec degazat de DMF şi apă 3/1,5 (4,5 ml). Amestecul a fost încălzit într-un cuptor cu microunde până la temperatura de 850°C pentru 40min. Amestecul a fost turnat in acetat de etil şi spălat cu apă şi soluţie salină. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi încărcat pe silicagel. O cromatografie în coloană rapidă şi cu fază inversă (5% MeOH în EtOAc) a dat 7-(5-metiltiofen-2-il)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H) -ona.
SM descoperită pentru C19H17N3O2S ca (M+H)+ 352,09. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,70 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,0 - 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,8 Hz, 1H ), 4,95 (s, 2H), 4,46 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
Exemplul 31
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopentancarbonitrilul (Compusul II-122)
La o soluţie de 2-(4-bromofenil)acetonitril (1,0 g, 5,10 mmol) şi 1,4-dibromobutan (0,67 ml, 5,6 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat amidă de bis(trimetilsilil)potasiu (2,23 g, 11,2 mmol) şi bromură de tetra-n-butilamoniu (164 mg, 0,51 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi apoi stins cu 1N HCl. S-a adăugat acetat de etil, straturile au fost separate şi stratul organic a fost spalălat cu apă şi soluţie salină. Uscarea, evaporarea solventului şi cromatografia rapidă pe silica gel, 20% EtOAc/hexan) a dat 1-(4-bromofenil)ciclopentancarbonitrilul.
Procedura similară ca în Exemplul 30 a fost urmată pentru a se obţine compusul din titlu, folosind 1-(4-bromofenil) ciclopentancarbonitrilul.
SM descoperită pentru C26H24N4O2 ca (M+H)+ 425,21. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,72 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,4 - 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 4H).
Exemplul 32
7-(4-etoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-123)
Compusul II-123 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 30, folosind 1-bromo-4-etoxibenzolul. SM descoperită pentru C22H21N3O3 ca (M+H)+ 376,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J=2,4Hz0, 1H), 7,71 (dd, J=2,8 - 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,47 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,74 (t, J=4,4 Hz, 2H), 1,34-1,30 (m, 3H).
Exemplul 33
7-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-119)
Compusul II-119 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 30, folosind 1-bromo-4-(difluormetoxi)benzolul. SM descoperită pentru C21H17F2N3O3 ca (M+H)+ 398,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J=2,0Hz0, 1H), 7,77 (dd, J=2,4 - 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J=74,0Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 34
4-(4-fluorobenzil)-7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-22)
Compusul VI-22 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 30, folosind 1-(clorometil)-4-fluorobenzol şi 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona. SM descoperită pentru C22H19FN2O3 ca (M+H)+ 379,27 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ : 8,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,0 - 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J=9,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz , 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (dd, J=2,0 - 7.2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,27 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H).
Exemplul 35
7-(1-izopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-23)
Compusul VI-23 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 30, folosind 5-bromo-1-izopropil-2-metil-1H-imidazolul. SM descoperită pentru C21H23N5O2 ca (M+H)+ 378,14 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,52 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,29 (s, 1H), 3,77 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Exemplul 36
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-13)
Un amestec de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4] xazepin-5(2H)-onă (200 mg, 0,69 mmol), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-onă (156 mg, 0,83 mmol), carbonat de cesiu (674mg, 2,07 mmol), 1,1'-bis( difenilfosfino)ferocen]diclorpaladiu (49 mg, 0,069 mmol) a fost dizolvat într-un amestec degazat de DMF şi apă 3/1,5 (4,5 ml). Amestecul a fost încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 850°C pentru 40min. Amestecul a fost turnat in acetat de etil şi spălat cu apă şi soluţie salină. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi încărcat pe silicagel. O cromatografie în coloană rapidă şi cu fază inversă (5% MeOH în EtOAc) a dat 7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona.
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (50 mg, 0,185 mmol) a fost dizolvată în DMF (3 mL) şi răcită într-o baie de gheaţă/apă şi tratată cu hidrură de sodiu (60% dispersie) (17mg, 0,41 mmol) în porţii. După 10 min o soluţie de 2-clorohidrat(clorometil)pirimidină (37 mg, 0,22 mmol) în DMF (2 mL) a fost adăugată şi amestecul reactant a fost încălzit până la temperatura camerei şi stins cu 6 mL de apă după ce a fost finisat. Amestecul reactant a fost extras cu acetat de etil şi apă şi faza organică a fost uscată, evaporată şi purificată prin cromatografie pe silicagel (95% DCM/MeOH) şi apoi purificată prin cromatografie cu fază inversă pentru a se obţine -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona.
MS descoperită pentru C20H18N4O3 ca (M+H)+ 363,19. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J=2,8Hz0, 1H), 7,83 (dd, J=2,4 - 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=2,0 - 7,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,54 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H).
Exemplul 37
7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-12)
Compusul VI-12 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 36, folosind 2-(clorometil)piridina. SM descoperită pentru C21H19N3O3 ca (M+H)+ 362,18. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,73 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 4H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,60-6,53 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Exemplul 38
7-(2-terţ-butoxipiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-4)
Compusul VI-4 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 36, folosind 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 2-terţ-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina şi clorhidratul de 2-(clorometil)piridină.
SM descoperită pentru C24H25N3O3 ca (M+H)+ 404,18. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,52 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,0 - 8,0 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,35 ( d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=4,8 - 6,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,85 (s, 2H) 4,39 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, J=4,8 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H).
Exemplul 39
7-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-3)
Compusul VI-3 a fost generat după hidroliza acidă a Compusului V-4 cu acid formic. SM descoperită pentru C20H17N3O3 ca (M+H)+ 348,13 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 11,56 (s , 1H), 8,52 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,42 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=4,8 - 6,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (dd, J=1,6-6,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,39 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, J=4,4 Hz, 2H).
Exemplul 40
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-73)
La o soluţie de Compus 1-A (20 g, 0,083 mol, 1 echiv.) şi Compus 40-A (25 g, 0,15 mol, 1,8 echiv.) În DMF (150 mL) s-a adăugat încet soluţie de NaOH (20 mL, 10M, 5 echiv.) la temperatura camerei (uşor exotermă) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 min, urmată de încălzirea până la temperatura de 95°C timp de 2 ore. După răcirea amestecului reactant s-a adăugat acetat de etil (200 mL) şi stratul organic a fost separat. Substanţele organice au fost spălate cu apă (20 mL), soluţie salină, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate.
Reziduul a fost dizolvat în 1,4-dioxan (50 mL) şi la acesta s-a adăugat soluţie de 4N HCl în dioxan (50 mL) şi HCl conc. HCl ( 2 ml) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore, precipitatul a fost filtrat , spălat cu acetat de etil şi uscat. Compusul 40-B obţinut (30 g) a fost o substanţă solidă de culoare galben deschis.
La bromură (15 g, 0,04 mol, 1 echiv), acidul boric (12,5 g, 0,06 mol, 1,5 echiv) şi carbonatul de potasiu (22 g, 0,16 mol, 4 echiv) într-un balon cu fund rotund, s-a adăugat solvent (150 ml, toluen/isopropano/apă : 2/1/1) şi s-a agitat sub azot timp de 10 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat catalizatorul de paladiu (1 g, 0,012 mol, 0,02 eq) şi s-a încălzit la 85°C timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost diluat cu acetat de etil, stratul organic a fost separat şi se filtrat printr-un strat de celită şi silicagel şi concentrat. Prin purificarea în coloană pe silicagel utilizând acetat de etil / hexan ca eluent s-a obţinut Compusul II-73 (13 g).
La o soluţie de Compus II-73 (26 g) în 1,4-dioxan (25 mL) s-a adăugat 4N HCl / dioxan (25 mL) urmat de HCl conc. (2 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Solventul s-a îndepărtat prin distilare, s-au adăugat diclorometan şi s-a distilat şi la reziduu s-a adăugat acetat de etil (150 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei peste noapte şi precipitatul a fost filtrat, spălat cu acetat de etil, hexan şi uscat sub vid. Compusul II-73- HCl obţinut (24,8 g) a fost o substanţă solidă albă.
1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (d, 2H, J=5,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,59-7,63 ( m, 3H), 7,26 (d, 2H, J=3,2 Hz), 7,22 (t, 1H, J=4,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,77 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 416,1 (M+H).
Exemplul 41
7-(4-(trifluorometil)ifenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-128)
7-Bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (2,0 g), acid 4-trifluormetoxifenilboronic (2,2 g) şi carbonat de potasiu (2,0 g) au fost combinate într-un amestec de toluen (20 mL), izopropanol (10 mL) şi apă (10 mL) şi suspensia rezultată a fost degazată cu azot. S-a adăugat complexul de clorură de paladiu dppf (0,42 g) şi amestecul reactant a fost încălzit peste noapte la 85°C. După răcire, stratul apos a fost eliminat şi stratul organic a fost diluat de 2 ori cu acetat de etil, usucat pe MgS(O)4 şi concentrat. Recristalizarea a fost efectuată prin dizolvarea într-o cantitate minimă necesară de diclormetan şi strivire cu exces de hexan, rezultând în 7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)- onă sub formă de substanţă solidă cenuşie (1,43 g).
1H -RMN: 8,42 (t, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,86-7,76 (m, 5H); 7,13 (d, 1H); 4,38 (t, 2H); 3,37 (cuartet, 2H).
Exemplul 42
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-129)
7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (50 mg) a fost dizolvată în THF uscat şi s-a adăugat suspensia NaH (6 mg, 60% în ulei), urmată la scurt timp de 2-(clorometil) imidazo[1,2-a]piridină (29 mg) şi s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a prelucrat cu acetat de etil şi tampon pH 7, stratul organic a fost uscat pe MgS(O)4 şi concentrat. Purificarea a fost efectuată pe faza normală (CH2Cl2 / 10% EtOH în gradient de acetat de etil) urmată de faza inversă (ACN/H2O, 0,1% TFA). Faza solidă sticloasă rezultată a fost dizolvată în dioxan, diluată de 10 ori cu 0,1 N HCl şi liofilizată rezultând în sarea clorhidratului de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă sub forma unei substanţe solide albe (42,2 mg).
[0445] 1H -RMN: 7,95 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,36 (m, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,20 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 2,16 (s, 3H); 19F NMR: -58,36 (s), MS (ESI+): 391,0 (picul de bază, M+H+); 803,2 (2M+Na+).
Exemplul 43
8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-sulfona (Compusul IX-1)
La o soluţie răcită (0°C) de Compus 43-A (1,368 g, 5,0 mmol) în THF anhidru (10 mL) a fost adăugat prin picurare 2-aminoetanol (1,833 g, 30,0 mmol) în THF (10 mL) cu agitare. După terminarea adăugării, amestecul reactant s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid, preluat în EA-H2O (1-500 mL), transferat într-o pâlnie de separare, stratul apos a fost extras cu EA (50 mL x 3), faza organică combinată a fost spălată cu 0,1 N HCl (100 ml x 2), uscată, concentrată pentru a se obţine Compusul 43-B (1,355 g). LCMS m/z 226,0 (M+H), 228,0 (M+H+2), HPLC anal. > 98%. Acesta a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
La o soluţie de Compus 43-B (920 mg , 3,11 mmol) şi acid 4-trifluorometilfenilboronic Compusul 43-C (886 mg, 4,66 mmol) în DMF (6 mL) s-a adăugat K2CO3 (1.932 g, 13,98 mmol), trietilamină (1 mL) şi H2O (1 mL). Amestecul reactant a fost agitat timp de 5 minute sub o atmosferă de N2 uscat. S-a adăugat PdCl2 (dppf) (68 mg, 0,09 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 130°C timp de 30 minute într-un cuptor cu microunde Biotage. Amestecul reactant a fost răcit, diluat cu EtOAc (30 mL), filtrat printr-un strat de celită, spălat cu 20% DMF în EtOAc (60 mL), filtratul combinat a fost concentrat in vid. La suspensia rezultată s-a adăugat 1% MOH în CH2Cl2 (10 mL), apoi filtrat şi filtratul a fost supus cromatografiei Yamazen, eluării cu un gradient de acetat de etil în CH2Cl2 pentru a produce produsul dorit Compusul 43-D (823 mg, 2,26 mmol, 73%). LCMS m/z 364,1 (M+H), HPLC anal. > 92% în puritate.
La o soluţie răcită (0°C) de Compus 43-D (73 mg, 0,20 mmol) în DMF anhidru (3 mL) s-a adăugat 95% NaH (10 mg, 0,40 mmol) în 3 porţii şi amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei sub o atmosferă de N2 timp de 3 ore. Amestecul reactant a fost stins cu NH4Cl solidă (159 mg, 3,0 mmol), apoi s-a adăugat EtOAc-H2O (30 mL şi 10 mL), transferat într-o pâlnie de separare. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 mL), faza organică combinată a fost uscată (MgS(O)4), apoi concentrată. Amestecul brut a fost supus cromatografiei Yamazen, eluării cu un gradient de EtOAc în CH2Cl2 (0% până la 25%) pentru a se obţine Compusul IX-1 (34 mg, 0,10 mmol, 50%).
LCMS m/z 344,0 (M+H), HPLC anal. > 96% în puritate. 1H RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ 7,97 (d, J=2,3 Hz, 1H); 7,93 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,85 (m, 4H); 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,47 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ -61,50 (s, 3F).
Exemplul 44
2-((5-cloropirimidin-2-yl)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfonă (Compusul IX-3)
Un amestec de clorometil-5-cloropirimidină (82 mg, 0,50 mmol), Compusul IX-1 (17 mg, 0,05 mmol), K2CO3 (169 mg, 1,22 mmol), trietilamină (0,5 mL), DMF anhidru (3 mL) într-un flacon cu microunde Biotage a fost acoperit şi iradiat la 130°C timp de 30 minute cu microunde Biotage. Amestecul reactant a fost răcit, preluat în EtOAc (30 mL), filtrat printr-un strat de silicagel şi concentrat. Amestecul brut a fost supus la HPLC preparativă Gilson, eluarea cu un gradient de ACN în H2O (5% până la 95%) pentru a se obţine Compusul IX-3 (19 mg, 0,04 mmol, 80%).
[0451] LCMS m/z 470,0 (M+H), 472,0 (M+H+2), HPLC anal. > 98% în puritate, 1H RMN (400 MHz; acetona - d6) 8,77 (s, 2H); 8,04 (d, J=2,3 Hz, 1H); 7,95 (m, 3H); 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,41 (m, 2H); 4,00 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; acetonă - d6) -63,62 (s, 3F).
Exemplul 45
8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-5)
[0452] Compusul IX-5 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare [m/z 360,1, M+H].
Exemplul 46
2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-4)
[0453] Compusul IX-4 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare [m/z 426,1, M+H].
Exemplul 47
2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-sulfona (Compusul IX-7)
[0454] Compusul IX-7 a fost preparat conform exemplului 44, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 48
2-((pirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-2)
[0455] Compusul IX-2 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare [m/z 436,1, M+H].
Exemplul 49
2-((pirimidin-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-6)
[0456] Compusul IX-6 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 50
2-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-8)
[0457] Compusul IX-8 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 51
2-(ciclopropilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-9)
[0458 Compusul IX-9 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 52
2-(2-metoxietil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-sulfona (Compusul IX-10)
[0459] Compusul IX-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 44, folosind materiile prime corespunzătoare [m/z 402,1, M+H].
Exemplul 53
4-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-4)
Compusul II-4 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,01 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,49 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,75-3,83 (m, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,00-2,21 (m, 2H), MS m/z 460,1 (M+H).
Exemplul 54
4-((3-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-75)
Compusul II-75 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare . 1H-RMN (CD3OD) δ 8,35 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,70-7,77 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,43 (s, 3H), MS m/z 429,1 (M+H).
Exemplul 55
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-105)
Compusul II -105 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,76 (d, 2H, J=4,8 Hz ) , 8,02 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=4,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,86 (t, 2H, J=4,8 Hz); MS m/z 418,1 (M+H).
Exemplul 56
7-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-110)
[0463] Compusul II-110 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,76 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,86 (t, 2H, J=4,8 Hz), MS m/z 434,0 (M+H).
Exemplul 57
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-113)
Compusul II-113 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 9,08 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J=2,0 Hz) , 7,76-7,79 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,88 (t, 2H, J=4,8 Hz), MS m/z 484,1 (M+H).
Exemplul 58
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-126)
Compusul II-126 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,74 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,77 (dd, 1H , J=8,2, 2,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz) , 7,48 (dd, 1H, J=7,4, 5,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J= ,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,57 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,81 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 483,1 (M+H).
Exemplul 59
4-(oxazol-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-127)
Compusul II-127 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,14-7,17 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,44 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J=5,0 Hz), MS m/z 405,0 (M+H).
Exemplul 60
4-(2-(benziloxi)etil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fhenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-7)
6-Bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2 ,4-dionă (5,0 g, 20,66 mmol), iodometan (1,94 mL, d = 2,28, 4,4 g, 31,0 mmol, 1,5 echiv.) şi Na2CO3 (4,38 g, 41,3 mmol, 2 echiv.) au fost plasate într-un balon cu fundul rotund. În balon s-a adăugat DMF (40 mL) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi apoi filtrat printr-un filtru de sticlă. Filtratul obţinut a fost diluat cu apă pentru a forma precipitate. Precipitatele au fost dizolvate în EtOAc şi soluţia a fost uscată pe MgS(O)4. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. În acest moment, deoarece conversia a fost de ~ 50%, s-a K2CO3 (14,3 g, 103,3 mmol, 5 echiv.) şi iodometan (2,58 mL, d = 2,28, 41,3 mmol, 2,0 echiv.) au fost adăugate la soluţia de material brut în DMF. Amestecul a fost încălzit la 30°C, astfel că reacţia să poată fi finalizată, şi apoi filtrat printr-un filtru de sticlă. Filtratul obţinut a fost diluat cu apă pentru a forma precipitate. Precipitate formate aufost filtrate printr-un filtru de sticlă pentru a da produsul dorit (6-brom o-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2 ,4-diona). Aceasta a fost utilizată în etapa următoare fără purificare suplimentară.
6-brom o-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2 ,4-dionă (5,29 g, 20,66 mmol) şi glicină (1,7 g, 22,73 mmol, 1,1 echiv.) au fost dizolvate în AcOH (100 ml) într-n balon cu fundul rotund. Amestecul a fost încălzit în condiţii de reflux timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel automatizată folosind gradientul EtOAc / hexan ca eluent. Purificarea a dat produsul dorit (7-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, pudră incoloră, 446,7 mg).
7-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (446,7 mg, 1,661 mmol), acid 4- rifluorometoxiboronic (445,0 mg, 2,159 mmol, 1,3 echiv.) Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (120,0 mg, 0,166 mmol, 10% mol) şi K2CO3 (482,0 mg, 3,49 mmol, 2,1 echiv.) au fost dizolvate într-un amestec de solvenţi, H2O/toluen / i-PrOH (2,5 mL: 5 mL: 2,5 mL) într-un balon cu fund rotund de 10 mL sub atmosferă de azot. Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 64 de ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel automatizată folosind gradientientul EtOAc / hexan ca eluent. Purificarea a dat produsul dorit (1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, 415,0 mg).
1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (50,0 mg, 0,143 mmol) şi NaH (17 mg, 0,428 mmol, 3,0 echiv.) au fost plasate într-un flacon pentru procesul Smith de 2-5 mL sub atmosferă de azot. În flacon s-a adăugat DMF (5 mL) pentru a observa degajarea de hidrogen. Apoi ((2-bromoetoxi)metil)benzol (45 µL, 0,285 mmol, d = 0,135, 2 echiv.) a fost adăugat la temperatura camerei. După agitare timp de 50 min, reacţia s fost stinsă cu AcOH. Amestecul rezultat a fost injectat direct la o HPLC preparativă pentru a obţine produsul dorit (4-(2-(benziloxi)etil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)-fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, 42,7 mg) sub formă de peliculă de culoare galben deschis.
LCMS (EI: 70 eV) 503 (M++Na), 486 (M++1).
Exemplul 61
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-9)
Procedura pentru 61-B La un amestec de compus 61-A (4,380 g , 20,0 mmol), N-Boc diamină (5,000 g, 31,2 mmol) şi EDC (5,600 g, 38,74 mmol) în CH2Cl2 anhidru (80 mL) s-a adăugat prin picurare bază Hunig (10 mL , 56,16 mmol) cu agitare. După terminarea adăugării, amestecul reactant a fost concentrat in vid, preluat în EA-H2O (200-100 mL), transferat într-o pâlnie de separare, stratul apos a fost extras cu EA (100 ml x 3), faza organică combinată a fost spălată cu 0,1 N HCl (100 ml x 2), uscată, concentrată, cromatografiată în coloană utilizând Yamazen, eluată cu EaOAc/n-hexan pentru a obţine compusul 61-B (6,386 g, 17,67 mmol, 88%). LCMS m/z 362,0 (M+H), HPLC anal. > 90%. Acesta a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Procedura pentru Compusul 61-C Cuplarea Suzuki standard aşa cum este descris mai sus, pornind de la compusul 61-B (658 mg, 1,8 mmol), o substanţă solidă de culoare galben pal 61-D (610 mg, 1,4 mmol, 79%) a fost obţinută folosind cromatografia Yamazen eluată cu EaOAc/n-hexan, LCMS m/z 327,1 (M-t-Butil), 876,3 (2M+Na), aceasta a fost utilizată direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Procedura pentru Compusul 61-D şi 61-E La o soluţie de DMF anhidru (30 mL) a compusului C (213 mg, 0,500 mmol) şi sare a HCl de clorometil pirimidină (248 mg, 1,50 mmol) s-a adăugat lent 95% NaH (65 mg, 2,7 mmol) şi s-a agitat 5 min. A fost adăugată o altă porţie de 95% NaH (55 mg, 2,3 mmol), agitată timp de 5 min. Amestecul brut a fost stins cu 30% de NH4Cl apos (40 mL), extras cu EtOAc (3 x 100 mL), faza organică combinată a fost spălată cu soluţie saturată de NaHCO3 (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată, concentrată in vid. HPLC în fază inversă a fost folosită pentru a obţine o substanţă solidă galbenă 61-D (75 mg, 0,14 mmol, 29%). LCMS m/z 519,2 (M+H). Aceasta a fost utilizată direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
La o soluţie de compus 61-D (70 mg, 0,13 mmol) în DCM (5,0 mL) s-a adăugat TFA (2,0 mL) şi s-a agitat peste noapte. Apoi aceasta a fost concentrată in vid, doar un singur pic unic în LCMS ca la compusul 61-E, m/z 419,1 (M+H), HPLC anal. > 95% puritate.
Procedura pentru compusul X-9 La o soluţie de DMF anhidru (15 mL) a compusului de mai sus 61-E (54 mg, 0,13 mmol) s-a adăugat bază Hunig (2 mL), închisă într-un flacon cu microunde Biotage şi supusă încălzirii cu microunde la 150°C, timp de 40 min. Amestecul reactant a fost filtrat, concentrat în vid şi supus HPLC preparative Gilson, eluării cu un gradient de ACN în H2O (5% până la 95%) pentru a se obţine X-9 (16 mg, 0,04 mmol, 31%). LCMS m/z 399,1 (M+H), HPLC anal. > 98% puritate.
Exemplul 62
1-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-5(2H)-ona (Compusul X-10)
Procedura pentru compusul X-10 La o soluţie de DCM anhidru (3 mL) a compusului X-9 (14 mg, 0,035 mmol) s-a adăugat paraformaldehidă (0,5 mL) şi H2O (1 mL), s-a agitat timp de 5 min, THF (1 mL) a fost adăugat pentru a ajuta solubilitatea. După 5 minute, s-a adăugat borohidrură (63 mg, 0,31 mmol), s-a agitat timp de 30 de minute până când materia primă a dispărut în LCMS. Amestecul brut a fost stins cu 30% de NH4Cl apos (10 mL) şi apoi extras cu EaOAc (3 x 30 mL), faza organică combinată a fost spălată cu soluţie saturată de NaHCO3 (30 mL), soluţie salină (30 mL), uscată, concentrată în vid. HPLC în fază inversă a fost folosită pentru a obţine o soluţie solidă galbenă X-10 (6 mg, 0,015 mmol, 42%). LCMS m/z 412,1 (M+H), HPLC anal. > 98%.
Exemplul 63
4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-186)
Compusul II- 86 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Cuplarea Suzuki a fost efectuată în conformitate cu condiţiile standardizate explicate în celelalte proceduri utilizând Pd(dppf)Cl2.
Alchilarea amidei a fost realizată utilizând hidrură de sodiu urmând procedura standard pentru a obţine produsele finale.
Masa (M+H)+ 418,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO- d6) δ 7,93 (s, 1H); 7,75 (m, 3H); 7,58 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,18 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ -57,26 (s, 3F).
Exemplul 64
4-(2-morfolinoetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-188)
Compusul II-188 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 437,1.
Exemplul 65
4-((5-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-172)
Compusul II-172 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 430,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ 8,50 (m, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,78 (m, 3H); 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,86 (s, 2H); 4,38 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 2,48 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ -57,26 (s, 3F).
Exemplul 66
4-((6-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-175)
Compusul II-175 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 430,1 1H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,48 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,73 (m, 3H); 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,13 (d, J=8,6 Hz, 1H); 4,95 (s, 2H); 4,46 (m, 2H); 3,80 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz; CD3OD) δ -56,96 (s, 3F).
Exemplul 67
4-((1-benzil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-187)
Compusul II-187 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 494,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO- d6) δ 7,00-8,00 (m, 12H); 5,32 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,49 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ -57,25 (s, 3F).
Exemplul 68
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-189)
Compusul II-189 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 454,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO- d6) δ 6,80-8,50 (m, 12H); 5,36 (s , 2H); 4,82 (m, 2H); 4,24 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO - d6) δ -57,38 (s, 3F).
Exemplul 69
terţ-butil 2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilatul (Compusul III-40)
Decarboxilarea amidei a fost realizată utilizând 1M BH3 în THF timp de 1-5 zile după procedura standard pentru a fobţine amina 69-A. Aceasta a fost urmată de o reacţie de condensare catalizată HATU standard pentru a se obţine Compusul III-40. Masa (M+H)+ 543,2.
Exemplul 70
(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-42)
Compusul III-40 a fost deprotejat folosind TFA în diclorometan într-o procedură standard pentru a se obţine Compusul III-42. Masa (M+H)+ 443,1.
Exemplul 71
1-(2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona (Compusul III-48)
Acilarea standard folosind anhidridă acetică la temperatura camerei a Compusului III-42 a oferit Compusul III-48. Masa (M+H)+ 485,1.
Exemplul 72
(1-metil-1H-imidazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-32)
Compusul III-32 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 402,1.
Exemplul 73
(1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-33)
Compusul III-33 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 388,1.
Exemplul 74
(1-((1H-imidazol-1-il)metil)ciclopropil)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-34)
Compusul III-34 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 442,1.
Exemplul 75
(1-metil-1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-37)
Compusul III-37 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 402,1.
Exemplul 76
(R)-terţ-butil 2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)pirolidin-1-carboxilatul (Compusul III-52)
Compusul III-52 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 491,2.
Exemplul 77
(1H-1,2,3-triazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-49)
Compusul III-49 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 389,1.
Exemplul 78
(1H-1,2,4-triazol-3-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-50)
Compusul III-50 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 389,1.
Exemplul 79
(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-51)
Compusul III-51 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 404,1.
Exemplul 80
(R)-pirolidin-2-il(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-53)
Compusul III-53 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 391,1.
Exemplul 81
(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-54)
Compusul III-54 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 82
(R)-1-(2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)pirolidin-1-il)etanona (Compusul III-55)
Compusul III-55 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 433,1.
Exemplul 83
(1H-imidazol-2-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-56)
Compusul III-56 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 404,1.
Exemplul 84
(S)-4-benzil-3-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-132)
O soluţie de acid 5-bromo-2-fluorobenzoic (1 mmol), benzil (S)-valinol (1 mmol), HATU (1 mmol) şi diizopropiletilamină (3 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul reactant a fost turnat într-o soluţie 1:1 de acid clorhidric 1M şi soluţie salină şi a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu soluţie de bicarbonat de sodiu şi soluţie salină, uscat şi concentrat. reziduul a fost preluat într-un amestec de toluen, izopropanol şi apă (1 mL fiecare) şi adăugat la un balon conţinând acid 4-rifluorometilfenil boronic (3 mmol), K2CO3 (3 mmol) şi dppfPdCl2 (40 mg) sub azot. Amestecul reactant fost agitat la 90°C timp de 1 oră. Stratul organic a fost separat şi concentrat înainte de a fi purificat prin cromatografie rapidă (rf = 0,28 în 2:1 hexan / acetat de etil) pentru a da un ulei vâscos. Produsul a fost dizolvat în DMF (5 mL) şi s-a adăugat hidrură de sodiu (5 mmol). Amestecul reactant a fost agitat la temperatura camerei timp de 40 minute şi a fost turnat într-o soluţie 1:1 de 1M HCl şi soluţie salină şi extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu soluţie de bicarbonat de sodiu şi soluţie salină, uscat şi concentrat înainte de a fi purificat prin cromatografie rapidă (rf = 0,59 în 2:1 hexan / acetat de etil) pentru a se obţine (S)-4-benzil-3-metil-7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona sub formă de ulei.
La o soluţie a produsului de mai sus în cloroform s-a adăugat NBS (2,5 echiv) şi N-metilacetamidă (10 mol%). Amestecul reactant a fost agitat timp de 18 ore la temperatura camerei înainte de a fi concentrat sub vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (10 mL) şi a fost adăugată soluţie de 1M NaOH (10 mL). Amestecul a fost agitat puternic timp de 5 minute şi stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie salină şi concentrat. Cromatografia rapidă (rf = 0,10 în 2:1 hexan / acetat de etil ) a dat produsul debenzilat.
La o soluţie a produsului de mai sus (20 mg) şi hidrohlorură de 2-clorometilpirimidină (30 mg) în DMF s-a adăugat hidrură de sodiu (40 mg) şi amestecul reactant a fost agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul reactant a fost stins cu 1M HCl şi purificat prin HPLC preparativă pentru a se obţine sarea de TFA (S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă ca o pulbere albă.
Exemplul 85
(2S,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-ona (Compusul II-51)
Compusul II-51 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C19H17F3N2O2xTFA. 363,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,34 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,20 (br, 3H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (br, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). 19F RMN (DMSO) δ -61,4 (s, 3F).
Exemplul 86
(R)-2-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fienil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-8)
Compusul II-8 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C24H21F3N4O2x2-TFA. 455,1 (M+1).
Exemplul 87
(S)-2-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-9)
Compusul II-9 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C24H21F3N4O2x2-TFA. 455,1 (M+1).
Exemplul 88
(S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-12)
Compusul II-12 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O2xTFA. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,40 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,10 (J=17,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (m, 1H). 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H). 19F RMN (DMSO) δ -61,37 (s, 3F).
Exemplul 89
(R)-3-metIl-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-13)
Compusul II-13 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O2xTFA. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,40 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,10 (J=17,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (m, 1H). 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H). 19F RMN (DMSO) δ -61,37 (s, 3F).
Exemplul 90
(S)-3-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-18)
Compusul II-18 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C17H14F3NO2. 322,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,41 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,68 (br, 1H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplul 91
(R)-3-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-19)
Compusul II-19 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C17H14F3NO2. 322,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,41 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,68 (br, 1H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplul 92
(2R,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-ona (Compusul II-21)
Compusul II-21 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C19H17F3N2O2xTFA. 363,1 (M+1).
Exemplul 93
(R)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-22)
Compusul II-22 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H19F5N2O2xTFA. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,22 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,22 (tm, J=55,6 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (br, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 6H). 19F RMN (DMSO) δ -61,4 (s, 3F), -119,4 (dt, 55,6, 16,2 Hz, 2F).
Exemplul 94
(R)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-23)
Compusul II-23 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H21F3N2O2xTFA. 391,1 (M+1).
Exemplul 95
(S)-2-(2,2-difluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pyrazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-24)
Compusul II-24 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H19F5N2O2xTFA. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) δ 8,22 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,22 (tm, J=55,6 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (br, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 6H). 19F RMN (DMSO) δ -61,4 (s, 3F), -119,4 (dt, 55,6, 16,2 Hz, 2F).
Exemplul 96
(S)-2-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-25)
Compusul II-25 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H21F3N2O2xTFA. 391,1 (M+1).
Exemplul 97
(S)-3-izopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-77)
Compusul II-77 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C19H18F3NO2. 350,1 (M+1).
Exemplul 98
(R)-3-metil-4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-80)
Compusul II-80 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C23H19F3N2O2xTFA. 413,1 (M+1).
Exemplul 99
(S)-3-metil-4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-81)
Compusul II-81 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C23H19F3N2O2xTFA. 413,1 (M+1).
Exemplul 100
4-(1-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-82)
Compusul II-82 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O2xTFA. 414,1 (M+1).
Exemplul 101
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-ona (Compusul II-83)
Compusul II-83 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H18F6N2O2xTFA. 445,1 (M+1).
Exemplul 102
(R)-4-benzil-2-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-85)
Compusul II-85 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C24H20F3NO2. 412,1 (M+1).
Exemplul 103
(S)-4-benzil-2-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-86)
Compusul II-86 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C24H20F3NO2. 412,1 (M+1).
Exemplul 104
(S)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-101)
Compusul II-101 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O2. 414,1 (M+1).
Exemplul 105
2-(piridin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanona (Compusul III-29)
Compusul III-29 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C23H19F3N2O2. 413,1 (M+1).
Exemplul 106
2-(pirimidin-2-il)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanona (Compusul III-30)
Compusul III-30 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O2. 414,1 (M+1).
Exemplul 107
4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil trifluorometansulfonatul (Compusul II-171)
Compusul II-171 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C21H16F3N3O5S. 480,1 (M+1).
Exemplul 108
(R)-(2-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)(pirimidin-2-il)metanona (Compusul III-38)
Compusul III-38 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O3. 430,1 (M+1).
Exemplul 109
(S)-(2-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)(pirimidin-2-il)metanona (Compusul III-39)
Compusul III-39 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. C22H18F3N3O3. 430,1 (M+1).
Exemplul 110
Fenil(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-4)
Compusul III-4 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C23H18F3NO3 ca (M+H)+ 414,1.
Exemplul 111
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-150)
Compusul II-150 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C23H18F3NO3 ca (M+H)+ 414,2.
Exemplul 112
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-151)
Compusul II-151 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C23H19F3N2O2 ca (M+H)+ 413,2 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ : 8,54 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H); 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 4H); 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H); 4,86 (s, 2H), 4,38-4,36 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 4H).
Exemplul 113
(1-metilciclopropil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4] oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-10)
Compusul III-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H20F3NO3 ca (M+H)+ 392,0.
Exemplul 114
(3,3-difluorociclobutil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4] oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-11)
Compusul III-11 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H18F5NO3 ca (M+H)+ 428,1.
Exemplul 115
(1-metil-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4] oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-12)
Compusul III-12 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H18F3N3O3 ca (M+H)+ 418,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,03 (s, 1H), 7,73-7,41 (m, 7H); 7,03 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,26 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 383 (s, 3H).
Exemplul 116
(1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4] oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-15)
Compusul III-15 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C20H16F3N3O3 ca (M+H)+ 404,1.
Exemplul 117
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-58)
Compusul III-58 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C22H20F3N3O3 ca (M+H)+ 432,1.
Exemplul 118
Pirazin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-23)
Compusul III-23 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H16F3N3O3 ca (M+H)+ 416,1.
Exemplul 119
Piridazin-3-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-24)
Compusul III-24 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C16H14F3NO2 ca (M+H)+ 310,1. MS descoperită pentru C21H16F3N3O3 ca (M+H)+ 416,1.
Exemplul 120
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-p-tolil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-87)
Compusul II-87 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H19N3O2 ca (M+H)+ 346,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,4 , 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3.75-3,73 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Exemplul 121
7-(4-clorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-88)
Compusul II-88 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C20H16N3O2Cl ca (M+H)+ 366,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,51-4,49 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H).
Exemplul 122
7-(4-izopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-89)
Compusul II-89 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C23H23N3O2 ca (M+H)+ 374,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 2,91 (m, 1H); 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Exemplul 123
7-(4-etilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-91)
Compusul II-91 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C22H21N3O2 ca (M+H)+ 360,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 2,64 (q, J=7,6 Hz, 2H); 1,20 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Exemplul 124
7-(4-ciclopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-92)
Compusul II-92 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C22H21N3O2 ca (M+H)+ 372,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 1H); 0,97-0,93 (m, 2H); 0,70-0,66 (m, 2H).
Exemplul 125
7-(4-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-94)
Compusul II-94 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H19N3O3 ca (M+H)+ 362,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H); 3,74-3,72 (m, 2H).
Exemplul 126
7-(4-izobutoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-97)
Compusul II-97 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C24H25N3O3 ca (M+H)+ 404,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 4H); 2,03-1,97 (m, 1H); 0,97 (d, J=6,4 Hz, 6H).
Exemplul 127
7-(4-terţ-butilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-98)
Compusul II-98 a fost preparat în conformitate cu exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C24H25N3O3 ca (M+H)+ 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50-4,47 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H); 1,29 (s, 9H).
Exemplul 128
7-(4-ciclopropoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-102)
Compusul II-102 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C23H21N3O3 ca (M+H)+ 388,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H); 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,11 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,87-3,86 (m, 1H); 3,84-3,74 (m, 2H); 0,80-0,75 (m, 2H); 0,67-0,65 (m, 2H).
Exemplul 129
7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-117)
Compusul II-117 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C20H15N3O2FCl ca (M+H)+ 384,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H); 7,41-7,35 (m, 2H); 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,54 -4,52 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H).
Exemplul 130
pirimidin-2-il(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (Compusul III-1)
La o soluţie de 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (660 mg, 2,0 mmol) în THF (6 mL) s-a adăugat 1,0M boran în THF (6,0 mL, 6,0 mmol) şi amestecul a fost încălzit până la temperatura de 70°C. După 16 ore, amestecul a fost răcit până la temperatura camerei şi s-a adăugat metanol (22 mL) şi 6.0M HCl (22 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost apoi concentrat şi phazele solide formate au fost filtrate şi spălate cu eter şi uscate pentru a obţine 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina ca sare HCl. S-a adăugat compusul de mai sus (100 mg, 0,29 mmol), acid pirimidin-2-carboxilic (47 mg, 0,38 mmol), HATU (143 mg, 0,38 mmol), în DMF (1 mL) NMM (0,1 mL, 0,86 mmol) şi s-a agitat la 60°C timp de 30min. Amestecul reacant a fost apoi diluat cu EtOAc şi spălat cu NaHCO3, soluţie salină şi uscat (MgS(O)4). Amestecul a fost filtrat, concentrat şi cromatografiat (SiO2, 50% EtOAc/DCM) pentru a obţine compusul din titlu.
SM descoperită pentru C21H16F3N3O3 ca (M+H)+ 415,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): amestec de rotameri (~ 2:1): 1H - RMN (DMSO) a rotomerului major: δ 8,86 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H); 7,69-7,54 (m, 2H); 7,47-7,40 (m, 2H); 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,25-4,03 (m, 4H); 3,58-3,56 (m, 2H).
Exemplul 131
7-ciclohexenil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul V-3)
Compusul V-3 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C20H21N3O2 ca (M+H)+ 336,1.
Exemplul 132
7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul V-5)
Compusul V-5 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C21H23N3O2 ca (M+H)+ 350,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,76 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H); 6,98 (d, J=84Hz, 1H); 6,08 (m, 1H); 4,94 (s, 2H), 4,44-4,42 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 2H); 2,36-2,23 (m, 4H); 1,81-1,66 (m, 5H); 1,31-1,26 (m, 1H).
Exemplul 133
7-(4-etilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul V-6)
Compusul V-6 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM descoperită pentru C22H25N3O2 ca (M+H)+ 364,1 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H); 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,09 (m, 1H); 4,94 (s, 2H), 4,44 - 4,42 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H); 2,6-2,25 (m, 3H); 1,84-1,77 (m, 2H); 1,32-1,26 (m, 4H); 0,91-0,88 (m, 3H).
Exemplul 134
(R)-7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul V-8)
7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-il-metil)-3,4-dihidrobenzo[f ][1,4]oxazepin-5(2H)-ona racemică a fost separată utilizând HPLC chirală preparativă pentru a obţine enantiomerii puri ai Compusului V-8 şi Compusului V-9.
[0555] R-enantiomerul: SM descoperită pentru C21H23N3O2 ca (M+H)+ 350,1.
Exemplul 135
(S)-7-(4-metilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul V-9)
Compusul V-9 a fost preparat în conformitate cu Exemplul de mai sus. S-enantiomerul: SM descoperită pentru C21H23N3O2 ca (M+H)+ 350,1.
Exemplul 136
3-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-142)
Sinteza 6-(4-(trifluorometoxi)fenil)croman-4-onei. Vezi condiţiile reacţiei Suzuki anterioare. m/z = 309,0.
Sinteza 3-(piridin-2-ilmetilen)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-croman-4-onei. O soluţie de 400 mg de 6-(4-(trifluorometoxi)fenil)croman-4-onă (1,3 mmol, 1,0 echiv.), 150 µL de 2-piridin carboxaldehidă (1,6 mmol, 1,2 echiv.) şi 130 µL de pirolidină (1,6 mmol, 1,2 echiv.) în 10 mL de etanol a fost refluxată timp de 3 ore. Amestecul reactant a fost concentrat şi purificat pe coloană de silica gel eluând cu EA:Hex. 160 mg de substanţă solidă galbenă au fost colectate. m/z = 398,0.
Sinteza 3-(piridin-2-ilmetil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-croman-4-onei. O soluţie de 150 mg de 3-(piridin-2-ilmetilen)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-croman-4-onă (0,38 mmol) în 20 mL de etanol cu Pd/C catalitic a fost agitată sub 1 atm de gaz hidrogen timp de 16 ore. Amestecul reactant a fost filtrat prin celită şi filtratul concentrat. Filtratul a fost purificat pe coloana de silica gel eluând cu EA:Hex. 85 mg de substanţă solidă cenuşiu-albă au fost colectate. m/z = 400.
Sinteza 3-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onei. La o soluţie de 72 mg de 3-(piridin-2-il-metil)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-croman-4-onă (0,18 mmol) în 1 mL de acid metilsulfonic s-au adăugat 35 mg de azidă de sodiu (0,54 mmol). După 1 oră, amestecul reactant a fost diluat cu 5 mL de apă şi neutralizat prin adăugarea soluţiei de 1N NaOH. Precipitatul a fost filtrat pentru a se obţine 65 mg de pulbere cenuşiu-albă de produs. m/z = 415,0.
Exemplul 137
7-(4-(ciclobutilmetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-144)
Compusul II-144 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 2-(4-(ciclobutilmetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanul. SM descoperită pentru C25H25N3O3 ca (M+H)+ 416,22 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,4 - 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,48 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,97 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,94-1,79 (m, 4H).
Exemplul 138
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(6-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-24)
Compusul VI-24 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretil)piridina.
Exemplul 139
7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-145)
Compusul II-145 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind acidul 2-metil-4-(trifluorometil)fenilboronic. SM descoperită pentru C22H18F3N3O2 ca (M+H)+ 414,32.
Exemplul 140
7-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-146)
Compusul II-146 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25 folosind acidul 2-metil-4-(trifluorometoxi)fenilboronic. SM descoperită pentru C22H18F3N3O3 ca (M+H)+ 430,19 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,77 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=2,4-8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J=4,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
Exemplul 141
7-(4-(difluorometIl)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-157)
Compusul II-157 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind acidul 4-(difluorometil)fenilboronic. SM descoperită pentru C22H18F2N2O2 ca (M+H)+ 381,20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,65 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J=55,6Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 2H).
Exemplul 142
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-25)
Compusul VI-25 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina.
Exemplul 143
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-158)
Compusul II-158 a fost preparat conform Exemplului 25, folosind acidul 4-cloro-3-fluorofenilboronic. SM descoperită pentru C21H16ClFN2O2 ca (M+H)+ 383,17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,60 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=2,4 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,0 - 10,8 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,36 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 144
7-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-159)
Compusul II-159 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanul. SM descoperită pentru C22H18F2N2O3 ca (M+H)+ 397,22.
Exemplul 145
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-26)
Compusul VI-26 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina. SM descoperită pentru C21H16F3N3O2 ca (M+H)+ 400,21.
Exemplul 146
7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-27)
Compusul VI-27 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-irazolul.
Exemplul 147
7-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-28)
Compusul VI-28 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolul.
Exemplul 148
7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-29)
Compusul VI-29 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolul.
Exemplul 149
7-(2-izopropiltiazol-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-30)
Compusul VI-30 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 2-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazolul. SM descoperită pentru C21H21N3O2S ca (M+H)+ 380,20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=2,0-8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,36 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J=4,8 Hz, 2H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Exemplul 150
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-162)
Compusul II-162 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind acidul 2,3,4-trifluorofenilboronic. SM descoperită pentru C20H14F3N3O2 ca (M+H)+ 386,14.
Exemplul 151
7-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-163)
Compusul II-163 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind acidul 3,4-difluorfenilboronic. SM descoperită pentru C20H15F2N3O2 ca (M+H)+ 368,15.
Exemplul 152
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-31)
Compusul VI-31 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 29, folosind 2-bromo-5-(trifluorometil)tiofenul. SM descoperită pentru C20H15F3N2O2S ca (M+H)+ 405,16 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,40 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 153
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-32)
Compusul VI-32 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 29, folosind 2-bromo-5-ciclopropiltiofenul. SM descoperită pentru C22H20N2O2S ca (M+H)+ 377,18 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO) δ: 8,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,68 (dd, J=2,4-8,0 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,34 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,02-0,97 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H).
Exemplul 154
7-(2-metiltiazol-4-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-33)
Compusul VI-33 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 29, folosind 4-bromo-2-metiltiazolul.
Exemplul 155
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-8)
Un amestec de anhidridă 5-bromoizatoică (1 g, 4,13 mmol), N-benzilglicină (0.628g, 4,13 mmol) şi DMSO (3 mL) a fost încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 200°C timp de o oră. După răcire, amestecul a fost diluat cu apă şi precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat, dând 4-benzil-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (1,4 g, 98%) ca o pulbere cenuşiu-albă.
4-Benzil-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (1,4 g, 4,05 mmol) a fost combinată cu acidul 4-(trifluorometil)fenilboronic (0,77 g, 4,05 mmol), carbonatul de potasiu (1 g) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiul(II) (148 mg, 0,202 mmol) în 5 mL de DMF. Apă (3 mL) a fost adăugată şi amestecul a fost încălzit sub atmosferă de azot la 80°C timp de trei ore. După răcire, amestecul a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu apă şi soluţie salină, uscat cu sulfat de magneziu şi evaporat. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (20-100% acetat de etil în hexan), urmată de recristalizare a dat 4-benzil-7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (1,25 g, 75%) sub formă de pulbere albă.
1H-RMN (DMSO) δ: 10,61 (s, 1H), 8,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 3H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,92 (s, 2H). SM: 411 (MH+).
Exemplul 156
4-benzil-1-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-11)
4-Benzil-7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (9,80 mg, 0,024 mmol) şi K2CO3 (10 mg, 0,072 mmol, 3,0 echiv.) au fost plasate într-o fiolă pentru procesul Smith de 0,5-2 mL sub o atmosferă de azot. În flacon s-au adăugat DMF (0,5 mL) şi iodometan (2,25 µL, 0,036 mmol, d = 2,28 g/cm3, 1,5 echiv.) la temperatura camerei. După încălzire, agitat, la temperatura de 60°C timp de 2 ore, amestecul reactant a fost concentrat en vid. Amestecul brut rezultat a fost diluat cu acetonitril (1 ml), filtrat printr-un filtru seringă şi injectat într-o HPLC preparativă pentru a obţine produsul dorit (4-benzil-1-metil-7-(4-(trifluormetil)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, 1,8 mg) sub forma unei pelicule galbene.
1H-RMN (400 MHz; CD3CN) δ 8,16 (d, 1H, J=2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2 Hz), 7,92 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,98 (d, 1H, J=15 Hz), 4,73 (d, 1H, J=15 Hz), 4,10 (d, 1H, J=15 Hz), 3,70 (d, 1H, J=15 Hz), 3,37 (s, 3H). 19F-RMN (400 MHz; CD3CN) δ -63,96 (s, 3F). LCMS (EI: 70 eV) 447,1 (M+Na+), 425,1 (M++1).
Exemplul 157
(S)-3-(2-hidroxietil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-1)
Acid 2-amino-5-iodbenzoic (1,327 g, 5,05 mmol), acid 4-trifluorometoxiboronic (1,455 g, 7,07 mmol, 1,4 echiv.), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (183,0 mg, 0,252 mmol, 5 mol%) şi K2CO3 (1,604 g, 11,61 mmol, 2,3 echiv) au fost dizolvaţi într-un amestec de H2O/toluen/i-PrOH (2,5 mL: 5 mL: 2,5 mL) într-o fiolă pentru procesul Smith de 10 mL prevăzut cu o vergea de agitare sub o atmosferă de azot. Amestecul a fost încălzit la 90°C timp de 1 oră. După prelucrarea apoasă şi îndepărtarea solvenţilor volatili en vid, amestecul a fost purificat prin cromatografia în coloană pe silicagel automatizată folosind un gradient de EtOAc/hexan ca eluent. Purificarea a dat produsul dorit acidul (4-amino-4'-(trifluormetoxi)-bifenil-3-carboxilic, 462,0 mg) sub formă de pulbere incoloră.
La o suspensie de acid 4-amino-4'-(trifluormetoxi)-bifenil-3-carboxilic (462,0 mg, 1,554 mmol) în CH2Cl2 (10 mL) într-un balon cu fundul rotund s-a adăugat trietilamină (210 µL, 1,492 mmol, d = 0,726 g/cm3, 0,96 echiv.). Balonul a fost încărcat cu azot, s-a răcit până la 0°C şi a fost adăugată o soluţie de trifosgen (148,0 mg, 0,497 mmol, 0,32 echiv.) în 2 mL de DCM, urmată de o soluţie de N,N-dimetil-4-aminopiridină (30 mg, 0,246 mmol, 25 mol%) în CH2Cl2 (2 mL). Amestecul reactant a fost lăsat sub agitare 2 ore, apoi a fost stins cu o porţie mică de 1N HCl. Amestecul reactant cu precipitatul rezultat a fost lăsat să se filtreze printr-o pâlnie de filtrare de unică folosinţă şi uscat la aer pentru a se obţine produsul dorit (6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona, 348,6 mg) sub forma unei substanţe solide incolore.
6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionă (348, 6 mg, 1,077 mmol) şi K2CO3 (228 mg, 2,153 mmol, 2 echiv.) au fost plasate într-o fiolă pentru procesul Smith de 0,5-2 mL. În fiolă a fost adăugat DMF (3 mL) şi iodometan (101 µL, d = 2,28, 1,615 mmol, 1,5 echiv.) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi apoi filtrat printr-o pâlnie de filtrare de unică folosinţă. Filtratul obţinut a fost diluat cu apă pentru a forma precipitate, care au fost colectate pe o pâlnie de filtrare de unică folosinţă şi lăsate să se usuce la aer pentru a se obţine produsul dorit (1-metil-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona, 357,2 mg) sub forma unei substanţe solide incolore.
1-Metil-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionă (60 mg, 0,178 mmol) şi L-homoserină (23,3 mg, 0,196 mmol, 1,1 echiv.) s-au adăugat într-o fliolă pentru procesul Smith de 0,5-2 ml agitată magnetic conţinând 0,75 mL de acid acetic glacial. Amestecul reactant a fost încălzit apoi timp de 2 ore la 130°C. Excesul de acid acetic a fost apoi îndepărtat în vid, reziduul a fost dizolvat într-o cantitate minimă de acetonitril şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pentru a se obţine compusul din titlu (7,6 mg) urmată de îndepărtarea solventului sub forma unei pelicule galbene limpede.
LCMS (EI: 70 eV) 459,1 (M+Na+), 437,1 (M++1)
Exemplul 158
1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-2)
6-Bromo-1H- enzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionă (5,0 g, 20,66 mmol), iodometan: (1,94 mL, d = 2,28, 4,4 g, 31,0 mmol, 1,5 echiv.) şi Na2CO3 (4,38 g, 41,3 mmol, 2 echiv.) au fost plasate într-un balon cu fundul rotund. În balon s-a adăugat DMF (40 mL) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi apoi filtrat printr-un filtru de sticlă. Filtratul obţinut a fost diluat cu apă pentru a forma precipitate. Precipitatele au fost dizolvate EtOAc şi soluţia a fost uscată pe MgS(O)4. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. În acest moment, deoarece conversia a fost de ~ 50%, K2CO3 (14,3 g, 103,3 mmol, 5 echiv.) şi iodometan (2,58 mL, d = 2,28, 41,3 mmol, 2,0 echiv.) au fost adăugate la soluţia de material brut în DMF. Amestecul a fost încălzit la până la temperatura de 30°C, astfel ca reacţia să poată fi finalizată şi apoi filtrat printr-un filtru de sticlă. Filtratul obţinut a fost diluat cu apă pentru a forma precipitate. Precipitatele formate au fost filtrate printr-un filtru de sticlă pentru a se obţine produsul dorit (6-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona). Acesta a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
6-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionă (5,29 g, 20,66 mmol) şi glicină (1,7 g, 22,73 mmol, 1,1 echiv.) au fost dizolvate în AcOH (100 mL) într-un balon cu fundul rotund. Amestecul a fost încălzit în condiţii de reflux timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel automatizată folosind gradientul EtOAc / hexan ca eluent. Purificarea a dat produsul dorit (7-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, pudra incoloră, 446,7 mg).
7-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (446,7 mg, 1,661 mmol), acid 4-trifluorometoxiboronic (445,0 mg, 2,159 mmol, 1,3 echiv.), Pd(dppf )Cl2·CH2Cl2 (120,0 mg, 0,166 mmol, 10% mol) şi K2CO3 (482,0 mg, 3,49 mmol, 2,1 echiv.) s-au dizolvat într-un amestec de H2O/toluene/i-PrOH (2,5 mL: 5 mL: 2,5 mL) într-un balon cu fundul rotund de 10 mL sub atmosferă de azot. Amestecul a fost încălzit până la 60°C timp de 64 de ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel automatizată folosind gradientul EtOAc / hexan ca eluent. Evaporarea solventului en vid a dat compusul din titlu (415,0 mg) sub forma unei pulberi de culoare albă.
LCMS (EI:70 eV) 373,1 (M+Na+), 351,1 (M++1).
Exemplul 159
1-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-3)
1-Metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (22,9 mg, 0,065 mmol) şi NaH (15,6 mg, 0,650 mmol, 10,0 echiv.) au fost plasate într-o fiolă pentru procesul Smith de 0,5-2 mL. În fiolă a fost adăugat DMF (0,5 mL) urmat de 2-(clorometil)pirimidină (53,9 mg, 0,327 mmol, 5 echiv.) la temperatura camerei. După agitare timp de 50 min, reacţia a fost stinsă cu AcOH. Amestecul rezultat a fost filtrat şi purificat prin HPLC preparativă în fază inversă pentru a se obţine compusul din titlu (2,2 mg) sub formă de peliculă galbenă limpede.
LCMS (EI:70 eV) 443,1 (M++1)
Exemplul 160
1-metil-4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-4)
Compusul X-4 a fost preparat în conformitate cu exemplul de mai sus, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 161
4-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-6)
Compusul 6-X a fost preparat în conformitate cu exemplul de mai sus, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 162
1-(4-metoxibenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (Compusul X-5)
7-Bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (510,0 mg, 2 mmol) şi CS2CO3 (1,955 mg, 6 mmol, 3 echiv.) au fost plasate într-un balon cu fundul rotund. În vasul de reacţie se adaugă DMF (10 mL) şi clorură de 4-metoxibenzil (273 µL, 1,615 mmol, d = 1,15 g/ml, 1 echiv.) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi apoi filtrat printr-o pâlnie de filtrare de unică folosinţă. Filtratul rezultat a fost concentrat în vid şi purificat prin cromatografie automatizată în coloană pe silicagel folosind un gradient de EtOAc / hexan ca eluent pentru a obţine produsul dorit (7-bromo-1-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona, 378,3 mg) sub formă de substanţă solidă incoloră.
7-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionă (375,0 mg, 1,007 mmol), acid 4-trifluorometoxiboronic (270.0 mg, 1,31 mmol, 1,3 echiv.), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (72.9.0 mg, 0,101 mmol, 10% mol) şi K2CO3 (292,0 mg, 2,116 mmol, 2,1 echiv.) au fost dizolvate într-un amestec de H2O/toluene/i-PrOH (1,25 mL: 2,5 mL: 1,25 mL) într-o fiolă pentru procesul Smith de 2-5 mL prevăzut cu o vergea de agitare în atmosferă de azot. Amestecul a fost încălzit până la temperatura de 50°C timp de 17 ore. După prelucrarea apoasă şi îndepărtarea solvenţilor volatili în vid, amestecul se purifică prin cromatografie automatizată în coloană pe silicagel folosind un gradient de EtOAc / hexan ca eluent. Purificarea a dat compusul din titlu (419 mg) sub formă de pulbere incoloră.
LCMS (EI:70 eV) 479,1 (M++Na), 457,1 (M++1)
Exemplul 163
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-1)
La acidul 2-bromo-5-fluoroizonicotinic (5 g, 22,72 mmol) s-a adăugat benzil amino etanol (4,20 g, 27,27 mmol, 1,2 echiv.) în prezenţa EDCI (5,2 g, 27,27 mmol, 1,2 echiv.) în diclorometan (100 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul reactant a fost diluat cu diclormetan, spălat cu apă, soluţie salină, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat (5,0 g). Reziduul (5,0 g, 14,16 mmol) a fost ciclizat prin dizolvarea în DMF (20 mL), s-a adăugat hidrură de sodiu (1,2 g, 28 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost neutralizat cu HCl dil. şi extras cu acetat de etil, spălat cu apă, soluţie salină, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Purificat prin cromatografie rapidă a furnizat 4,4 g de produs ciclizat.
Cuplarea Suzuki a fost efectuată în conformitate cu condiţiile standardului explicate în celelalte proceduri utilizând Pd(dppf)Cl2. Masa (M+H)+ 415,1. CDCl3: 8,46 (S, 1H), 8,28 (S, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,31 (t, J=4 Hz, 2H), 3,57 (t, J=4 Hz, 2H).
Exemplul 164
4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-9)
Alchilarea amidei a fost realizată utilizând hidrură de sodiu respectând procedura standard pentru a obţine Compusul XII-9. Masa (M+H)+ 379,0.
Exemplul 165
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-5)
Compusul XII-5 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 417,0.
Exemplul 166
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-10)
Compusul XII-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 446,1. CDCl3: 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J=2,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (t, J=4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (t, J=4 Hz, 2h).
Exemplul 167
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-8)
Compusul XII-8 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 431,1. CDCl3: 8,54 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 80,2 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J=83,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,72 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J=4,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
Exemplul 168
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-11)
Compusul XII-11 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 434,0. CDCl3: 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,53 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J=4 Hz, 2H).
Exemplul 169
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-14)
Compusul XII-14 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 447,1.
Exemplul 170
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-165)
Compusul II-165 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H) + 432,1. CDCl3: 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4 Hz, 2H), 7,29-7,20 (m, 5H), 4,79 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,47 (t, J=5,2 Hz, 2H).
Exemplul 171
4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-166)
Compusul II-166 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 416,1. CDCl3: 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,42 (dd, J1=1,6 Hz, J2=10,8 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 4,79 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,2 Hz, 2H).
Exemplul 172
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-167)
Compusul II-167 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 432,1. CDCl3: 8,07 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Hz, 2h), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 173
4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-168)
Compusul II-168 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 416,1. CDCl3: 8,11 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,83 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,26 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Exemplul 174
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-2)
Compusul XII-2 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 415,1. CDCl3: 8,09 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J=8 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,18 (t, J=5,2 Hz, 2H), (t, J=5,2 Hz, 2H).
Exemplul 175
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-3)
Compusul XII-3 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 399,1. CDCl3: 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 4,91 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,54 (t, J=5,2 Hz, 2H).
Exemplul 176
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-6)
Compusul XII-6 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 417,0.
Exemplul 177
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XII-7)
Compusul XII-7 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. Masa (M+H)+ 401,0.
Exemplul 178
2,2,3,3-tetradeutero-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-174)
Etapa 1: La o soluţie de 2-aminoetanol (2,0 g, 30 mmol) în metanol (50 mL) la 0°C, s-a adăugat lent Boc2O (6,0 g, 27 mmol) şi amestecul reactant a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost concentrat pentru a îndepărta metanolul, reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, stratul organic a fost spălat cu soluţie salină, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a obţine amino etanol protejat prin Boc (5,0 g) şi utilizat direct pentru reacţia următoare.
Etapa 2: La o soluţie de DABCO (5 g, 45 mmol) în toluen (50 mL) s-a adaugat N-Boc-2-aminoetanol (5 g, 30 mmol) în toluen la temperatura camerei. Amestecul reactant a fost răcit până la temperatura de 0°C şi s-a adăugat încet clorură de benzensulfonil (5,8 g, 33 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Apă s-a adăugat în amestecul reactant, s-a ajustat pH-ul amestecului la 2~3 prin adăugarea 6N HCl. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă, bicarbonat de sodiu, apă şi soluţie salină. A fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a obţine un produs uleios (6,0 g, un randament de 70% de la două etape) care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 3: La o soluţie de aminoetanol protejat (6 g, 19,5 mmol) în DMF (20 mL) s-a adăugat metil 5-bromo-2-hidroxibenzoat (3 g, 13 mmol) urmat de carbonatul de potasiu (3,58 g, 26 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 70°C timp de 4 ore. Solventul a fost îndepărtat prin distilare, reziduul a fost tratat cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină şi concentrat pentru a se obşine un produs uleios (4 g , 81%) şi este utilizat pentru etapa următoare.
Etapa 4: La produsul uleios de mai sus în metanol (10 mL) la temperatura camerei s-a adăugat HCl în metanol (2 mL în 10 mL) şi s-a încălzit la temperatura de 70°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat prin distilare, reziduul a fost tratat cu eter, precipitatul a fost filtrat. Produsul obţinut (2,5 g, 85%) este utilizat pentru etapa de ciclizare.
Etapa 5: La produsul de mai sus (2,5 g, 9 mmol) în toluen (10 mL) s-a adăugat trietilamină (4 mL, 36 mmol) şi s-a încălzit la 105°C timp de 48 de ore, până când LC-MS nu arată materie primă. Amestecul reactant a fost răcit, diluat cu clorură de metilen, stratul organic a fost separat. S-a adăugat apă la stratul organic şi s-a tratat cu 6N HCl, pentru a ajusta pH-ul 2. Straturile organice au fost spălate cu apă, soluţie salină, apoi uscate şi concentrate. Reziduul a fost tratat cu diclormetan şi hexan şi produsul 178-A filtrat (2,0 g, un randament de 90%).
Suzuki: La bromura 178-A (2 g, 8,16 mmol, 1 echiv.) acidul boric 178-B (2,5 g, 12,2 mmol, 1,5 echiv.) şi carbonatul de potasiu (3,4 g, 24,48 mol, 3 echiv.) într-un balon cu fundul rotund, s-a adăugat solvent (60 mL, toluen/izopropano/apă: 2/1/1) şi s-a agitat sub azot timp de 10 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat catalizatorul de paladiu Pd(dppf)Cl2 (142 mg, 0,16 mmol, 0,02 echiv.) şi s-a încălzit la 85°C timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost diluat cu acetat de etil, stratul organic a fost separat şi apoi filtrat printr-un strat de celită şi silicagel şi concentrat. Purificarea pe coloană de silicagel, utilizând acetat de etil / hexan ca eluent a furnizat 178-C (2 g, un randament de 75%).
Alchilarea: La o soluţie de 178-C (2 g, 6,12 mmol, 1 echiv.) s-a adăugat încet la temperatura camerei (uşor exotermă ) clorometil pirimidină 178-D (1,5 g, 9,17 mmol, 1,5 echiv.) în DMF (10 mL), NaH (60% dispersie în ulei) (600 mg, 25 mmol 4 echiv.) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 mi . Amestecul reactant afost tratat cu câteva picături de acid clorhidric, diluat cu acetat de etil şi trata cu apă. Stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie salină , uscat şi concentrat. Purificarea pe coloană de silicagel, utilizând acetat de etil / hexan ca eluent a furnizat Compusul II-174 (1,8 g, 70% randament). Masa (M+H)+ 420,1. CDCl3: 8,65 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,18 (d, J=8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).
Exemplul 179
4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-1)
4-((3-Metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona a fost preparată în conformitate cu Exemplul 25, folosind 3-(bromometil)-3metiloxetanul.
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 1,305 (s, 3H), 3,618-3,643 (m, 2H), 3,750 (s, 2H), 4,183-4,198 (d, 2H, J=6 Hz), 4,346 -4,322 (t, 2H, J,=4,8 Hz), 4,563-4,577 (d, 2H, J,=5,6 Hz), 7,109-7,131 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,413-7,433 (s, 2H, J=8 Hz), 7,752-7,786 (m, 3H), 7,878-7,883 (d, 1H, J=2 Hz), SM m/z 407,1 (M+).
Exemplul 180
4-((3-((2-oxopirolidin-1-il)metil)oxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-108)
Compusul 180-A şi Compusul II-108 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind (3-(bromometil)oxetan-3-il)metil metansulfonatul.
Exemplul 181
4-(2-(2-oxopirolidin-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-116)
Compusul II-116 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind 1-(2-bromoetil)pirolidin-2-ona.
Exemplul 182
7-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-7)
40-B (0,405 mmol), carbonat de potasiu (111 mmol) şi clorură de paladiu dppf catalizator (0,05 mmol) au fost combinate într-un amestec de toluen (3 mL), izopropanol (1 mL) şi apă (1 mL). Suspensia rezultată a fost încălzită la 85°C timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost concentrat şi diluat cu acetat de etil şi filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu apă. Stratul organic a fost purificat prin HPLC preparativă şi TLC preparativă pentru a obţine Compusul VI-7.
Exemplul 183
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopropancarbonitrilul (Compusul II-109)
Compusul II-109 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 184
N-(2-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (Compusul II-111)
Compusul II-111 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 185
7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-14)
Compusul VI-14 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 432,2 (M+).
Exemplul 186
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidin-5-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-15)
Compusul VI-15 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 187
7-(6-morfolinopiridin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-16)
Compusul VI-16 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare.
Exemplul 188
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)etansulfonamida (Compusul II-178)
II-74 (1,04 mmol) şi NaH (3,13 mmol) a fost agitat în THF (6 mL) la 0 grade sub azot. Bromacetonitril a fost adăugat în picături. Amestecul reactant rezultat s-a lăsat să se încălzească încet până la temperatura camerei timp de 2 ore, după care amestecul reactant a fost stins cu apă şi apoi extras cu diclorometan. Stratul organic a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obţine 188-A.
188-A (0,635 mmol) a fost dizolvat într-un amestec de THF:MeOH (4:6 mL). La acesta s-a adăugat clorură de cobalt (2,49 mmol) şi di-terţ-butildicarbonat (1,26 mmol) sub azot, apoi s-a continuat cu adăugarea borohidrurii de sodiu (0,762 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul a fost filtrat prin celită şi spălat cu 9:1 amestec de MeOH/H2O. Filtratul a fost spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat cu Na2S(O)4 şi concentrat pentru a se obţine 188-B ca un ulei care a fost folosit fără purificări suplimentare pentru a obţine 188-C.
188-B (200 mg) a fost combinat cu TFA (9 mL) şi H2O (1 mL) şi agitat sub azot timp de 2 ore. Amestecul reactant a fost concentrat şi utilizat fără purificări suplimentare pentru a obţine Compusul II-178.
O soluţie de 188-C (25 mg ) în diclorometan (3 mL) a fost răcită într-o baie de gheaţă. La aceasta s-a adăugat trietilamină (0,1 mL) urmată de clorura de etansulfonil (0,05 mL). Amestecul reactant a fost agitat la rece timp de 2 ore după care a fost stins cu apă. Amestecul a fost extras cu diclormetan şi purificat prin HPLC preparativă pentru a obţine Compusul II-178. SM m/z 459,1 (M+).
Exemplul 189
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)ciclopropansulfonamida (Compusul II-179)
Compusul II-179 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 471,1 (M+).
Exemplul 190
4-fluoro-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzensulfonamida (Compusul II-181)
Compusul II-181 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 525,1 (M+).
Exemplul 191
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)ciclopentansulfonamida (Compusul II-183)
Compusul II-183 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 499,1 (M+).
Exemplul 192
1-metil-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)-1H-imidazol-2-sulfonamida (Compusul II-184)
Compusul II-184 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 511,1 (M+).
Exemplul 193
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzensulfonamida (Compusul II-177)
Compusul II-177 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 507,1 (M+).
Exemplul 194
N-metil-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzensulfonamidă (Compusul II-182)
Compusul II-182 a fost preparat în conformitate cu Exemplul 25, folosind iodometan şi Compusul II-177.
Exemplul 195
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)-2-(pirimidin-2-il)acetamida (Compusul II-185)
188-C (0,054 mmol) a fost dizolvat în DMF (3 mL), apoi s-a adăugat HATU şi DIPEA. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore, după care s-a adăugat apă şi s-a extras cu diclorometan. Faza organică a fost purificată prin HPLC preparativă pentru a se obţine Compusul II-185.
Exemplul 196
4-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-68)
Compusul II-68 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 446,1 (M+H).
Exemplul 197
4-(piridin-4-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-67)
Compusul II-67 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 415,1 (M+H).
Exemplul 198
4-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-65)
Compusul II-65 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 450,0 (M+H).
Exemplul 199
4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-64)
Compusul II-64 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 418,1 (M+H).
Exemplul 200
4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-46)
Compusul II-46 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 338,1 (M+H).
Exemplul 201
4-(3,4-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-45)
Compusul II-45 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 450,1 (M+H).
Exemplul 202
4-((5-(piridin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-41)
Compusul II-41 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 482,1 (M+H).
Exemplul 203
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-16)
Compusul II-16 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 483,1 (M+H).
Exemplul 204
4-(2-metoxietil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-11)
Compusul II-11 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 382,1 (M+H).
Exemplul 205
4-(2,2-difluoroetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-6)
Compusul II-6 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 388,1 (M+H).
Exemplul 206
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-5)
Compusul II-5 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 472,1 (M+H).
Exemplul 207
7-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-104)
Compusul II-104 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 350,1 (M+H).
Exemplul 208
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-106)
Compusul II-106 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 448,1 (M+H).
Exemplul 209
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-107)
Compusul II-107 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 430,1 (M+H).
Exemplul 210
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-115)
Compusul II-115 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 561,1 (M+H).
Exemplul 211
4-((4-(pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-125)
Compusul II-125 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 485,1 (M+H).
Exemplul 212
4-((4-morfolinopirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-133)
Compusul II-133 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 501,1 (M+H).
Exemplul 213
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-134)
Compusul II-134 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,01 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,31-7,42 (m, 7H), 7,14 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,60 (t, 2H, J=5,4 Hz), SM m/z 414,1 (M+H).
Exemplul 214
4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-137)
Compusul II-137 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,41 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,8 , 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,97 (s, 2H), 4,58 (t , 2H, J=4,8 Hz), 3,95 (s , 3H), 3,84 (t, 2H, J=5,2 Hz), SM m/z 446,1 (M+H).
Exemplul 215
4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-138)
Compusul II-138 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,59 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J=5,0 Hz)), 2,53 (s, 3H), SM m/z 430,1 (M+H).
Exemplul 216
4-((4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-139)
Compusul II-139 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,10 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J= 5,0 Hz), 4,01 (br, 2H), 3,88 (t, 2H, J=4,8 Hz)), 3,73 (br, 2H), 1,59-1,73 (m, 6H); SM m/z 499,2 (M+H).
Exemplul 217
4-((4-(dimetilamino)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-140)
Compusul II-140 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,14 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8,0, 2,4 Hz), 7,70 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,90 (t, 2H, J=5,0 Hz)), 3,30 (s, 6H), SM m/z 459,1 (M+H).
Exemplul 218
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-141)
Compusul II-141 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,08 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,79-7,84 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,60 (t, 2H, J=5,2 Hz), SM m/z 398,1 (M+H).
Exemplul 219
4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-143)
Compusul II-143 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,23 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,68-7,71 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,05 (s, 3H), 3,82 (t, 2H, J=5,0 Hz), SM m/z 445,1 (M+H).
Exemplul 220
4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-147)
Compusul II-147 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,01 (dd, 2H, J=9,4, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,69 (t, 2H, J=5,0 Hz), SM m/z 454,0 (M+H).
Exemplul 221
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-148)
Compusul II-148 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 494,0 (M+Na).
Exemplul 222
4-((1-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-152)
Compusul II-152 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 472,1 (M+H).
Exemplul 223
4-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-153)
Compusul II-153 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,99 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,31 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=5,0 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,64 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,45 (t, 3H, J=7,4 Hz), SM m/z 432,1 (M+H).
Exemplul 224
4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fienil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-154)
Compusul II-154 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 418,1 (M+H).
Exemplul 225
4-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-155)
Compusul II-155 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,2 , 2,6 Hz) , 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,76 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,09 (s, 3H), SM m/z 418,1 (M+H).
Exemplul 226
4-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-156)
Compusul II-156 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H- RMN (CD3OD) δ 7,99 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H , J=8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,13 (d, 1H , J=8,8 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,81 (t, 2H, J=5,2 Hz), SM m/z 438,0 (M+H).
Exemplul 227
4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-160)
Compusul II-160 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,98 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,67-7,76 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J=5,0 Hz); SM m/z 418,1 (M+H).
Exemplul 228
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-164)
Compusul II-164 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,37 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,0, 2,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,61 (t, 1H, J=9,2 Hz), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,78 (t, 2H, J=4,8 Hz), SM m/z 433,1 (M+H).
Exemplul 229
7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-169)
Compusul II-169 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,35 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61 (t, 1H, J=9,2 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,78 (t, 2H, J=4,8 Hz), SM m/z 401,1 (M+H).
Exemplul 230
7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-170)
Compusul II-170 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,37 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 2H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,49 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,80 (t, 2H, J=4,8 Hz), SM m/z 435,1 (M+H).
Exemplul 231
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-176)
Compusul II-176 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,36 (d, 1H, J=4,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H), 7,72 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,60 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J=4,8 Hz), SM m/z 417,1 (M+H).
Exemplul 232
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-1)
Compusul XIII-1 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 431,1 (M+H).
Exemplul 233
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-2)
233-A (70 mg, 0,21 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (45 mg, 0,252 mmol), K3PO4 (134 mg, 0,63 mmol), Pd(OAc)2 (3%) ăi di-terţ-butil (2'4'6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfină (6%) în toluen (3,5 mL) au fost puse pe microunde la 140°C timp de 20 min. Amestecul reactant a fost diluat cu EtOAC, filtrat prin ceilite şi spălat cu EtOAc. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin HPLC urmată de TLC-preparativă (EtOAc) pentru a obţine Compusul XIII-2 (1,8 mg). SM m/z 432,1 (M+H).
Exemplul 234
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-3)
Compusul XIII-3 a fost preparat în conformitate cu exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 415,1 (M+H).
Exemplul 235
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-4)
235-A (70 mg, 0,21 mmol), 4-(trifluormetoxi)anilină (45 mg, 0,252 mmol), NaOtBu (40 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3%) şi (R)-BINAP (6%) în toluen (3,5 mL) au fost puse pe microunde la 130°C timp de 10 min. Amestecul reactant a fost diluat cu EtOAC, filtrat prin ceilită şi spălat cu EtOAc. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin HPLC pentru a se obţine Compusul XIII-4 (22,8 mg).
[0684] 1H-RMN (CD3OD) δ 8,66 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,23 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,68 (t, 1H, J=6,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,74 (t, 2H, J=5,4 Hz), SM m/z 430,1 (M+H).
Exemplul 236
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fienilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-6)
Compusul XIII-6 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,52 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,84 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,44-7,50 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J=5,6 Hz), SM m/z 414,1 (M+H).
Exemplul 237
7-(metil(4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-10)
Compusul XIII-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 445,1 (M+H).
Exemplul 238
7-(metil(4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul XIII-12)
Compusul XIII-12 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 444,1 (M+H).
Exemplul 239
5-benzil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin-6(5H)-ona (Compusul X-12)
239-A (0,100 g, 0,244 mmol), 2,2-dimetoxietanamina (1 mL, 9,3 mmol) au fost amestecate împreună, amestecul rezultat a fost agitat la 100°C timp de 4 ore. Când reacţia a fost răcită, s-a adăugat apă prin picurare până când precipitarea a fost finisată. Precipitatele s-au colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a se obţine 239-B (0,111g, 92%), SM m/z: 498 (M+H)+.
239-B (0,104 g, 0,209 mmol), PPTS (0,525 g, 2,09 mmol) au fost adăugate la toluen (5 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la 120°C peste noapte, concentrat şi purificat prin HPLC preparativă pentru a obţine Compusul X-12 (0,013 g, 14%). SM m/z: 434 (MH+).
Exemplul 240
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)pirimidin-2-carboxamida (Compusul II-192)
Compusul II-192 a fost preparat în conformitate cu Exemplele 188 şi 195 descrise aici folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 473,1 (M+).
Exemplul 241
7-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-36)
Compusul VI-36 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (DMSO) δ 8,77 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,40 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,78-6,79 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,07-2,13 (m, 1H), 0,96-1,00 (m, 2H), 0,66-0,70 (m, 2H); SM m/z 378 (M+H).
Exemplul 242
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VI-37)
Compusul VI-37 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (DMSO) δ 8,70 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,72-6,75 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,42 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,07-2,11 (m, 1H), 0,94-1,1 (m, 2H), 0,64-0,69 (m, 2H); SM m/z 406 (M+H).
Exemplul 243
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-8)
Compusul VIII-8 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,74 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,51-7,54 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H, J=8,2, 2,2 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,91-3,00 (m, 4H), SM m/z 428,1 (M+H).
Exemplul 244
4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-9)
Compusul VIII-9 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,34 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,01 (d, 2H, J=1,6 Hz), 4,32 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,66 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,90-3,00 (m, 4H), SM m/z 445,1 (M+H).
Exemplul 245
7-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-193)
Compusul II-193 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,77 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 7,61 (dd, 2H, J=6,8, 2,0 Hz), 7,38 (t, 1H, J=4,8 Hz), 7,02-7,14 (m, 7H), 5,07 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,82 (t, 2H, J=5,0 Hz), SM m/z 442,1 (M+H).
Exemplul 246
7-(4-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-194)
Compusul II-194 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,77 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,6, 2,6 Hz), 7,61 (dd, 2H, J=6,8, 2,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 2H) 7,01-7,06 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,82 (t, 2H, J=5,0 Hz), SM m/z 424,1 (M+H).
Exemplul 247
7-(3-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-195)
Compusul II-195 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,76 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,23 (t, 1H, J=2,0 Hz), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,81 (t, 2H, J=5,2 Hz), MS m/z 424,1 (M+H).
Exemplul 248
(E)-4-benzil-7-(4-(trifluorometil)stiril)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-10)
Compusul VIII-10 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z 424,1 (M+H).
Exemplul 249
4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul VIII-11)
Compusul VIII-11 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. 1H-RMN (CD3OD) δ 7,53-7,54 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 8H), 6,93 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,49 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,95-3,02 (m, 4H), SM m/z 426,1 (M+H).
Exemplul 250
4-(3-(azetidin-1-ilsulfonil)propil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (Compusul II-191)
Compusul 250-C a fost sintetizat din Compusul 250-A şi sulfona 250-B respectând procedurile generale de alchilare. Compusul 250-C (84 mg, 0,19 mmol) a fost tratat cu clorură de tionil la 60°C peste noapte. Amestecul rezultat a fost concentrat pentru a obţine Compusul 250-D brut, care a fost tratat cu o soluţie de azetidină (26 µL, 2 echiv) şi trietilamină (250 µL) în DCM, amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de mai multe ore, concentrat şi purificat cu HPLC pentru a obţine Compusul II-191 (42 mg). SM m/z: 485 (MH+).
Exemplul 251
N-ciclopropil-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)propan-1-sulfonamida (Compusul II-190)
Compusul II-190 a fost preparat în conformitate cu Exemplele descrise aici, folosind materiile prime corespunzătoare. SM m/z: 485 (MH+).
Următorii compuşi au fost preparaţi în conformitate cu Exemplele descrise aici folosind materiile prime corespunzătoare:
4-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-2) SM m/z 406,0 (M+H)
4-(2-(pirolidin-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-3) SM m/z 421,1 (M+H)
(2S,11aR)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-20) S Mm/z: 363 (MH+)
(R)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (Compusul II-26) SM m/z: 363 (MH+)
(R)-terţ-butil 6-oxo-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(6H)-carboxilat (Compusul II-27) SM m/z: 463 (MH+)
(S)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (Compusul II-28) SM m/z: 363 (MH+)
(S)-terţ-butil 6-oxo-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(6H)-carboxilat (Compusul II-29) SM m/z: 463 (MH+)
(2R,11aR)-2-(pirimidin-2-ilamino)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onî (Compusul II-30) SM m/z: 441 (MH+)
4-((1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-32) SM m/z 548,1 (M+H)
(2S,11aS)-2-(pirimidin-2-ilamino)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-34) SM m/z: 441 (MH+)
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-35) m/z: 480,1 (MH+)
(2R,11aR)-2-(dietilamino)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-36) SM m/z: 419 (MH+)
(2S,11aS)-2-(dietilamino)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-37) SM m/z: 419 (MH+)
(2R,11aR)-2-amino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-38) SM m/z: 363 (MH+)
terţ-butil (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-ilcarbamat (Compusul II-39) SM m/z: 463 (MH+)
4-((5-(pirimidin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-40) SM m/z 483,1 (M+H)
etil 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-i l)metil)benzoat (Compusul II-43) m/z: 486,1 (MH+)
terţ-butil (2S,11aS)-5-oxo-7-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-ilcarbamat (Compusul II-52) SM m/z: 463 (MH+)
4-((3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-53) SM m/z 458,1 (M+H)
4-(4-(trifluorometoxi)benzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-55) SM m/z 498,1 (M+H)
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-56) SM m/z 482,1 (M+H)
(2R,11aS)-2-hidroxi-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-58) SM m/z: 364 (MH+)
(R)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-59) SM m/z: 348 (MH+)
(S)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,1-c][1,4]oxazepin-5(1H)-onă (Compusul II-60) SM m/z: 348 (MH+)
8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazepin-6(1H)-onă (Compusul II-63) SM m/z: 364 (MH+)
2-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etoxi)pirimidin-4-carbonitril (Compusul II-66) SM m/z 471,1 (M+H)
4-(2-hidroxietil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-71) SM m/z 368,1 (M+H)
(R)-3-izopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-76) SM m/z: 349 (MH+)
(R)-3-izopropil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-78) SM m/z: 442 (MH+)
(S)-3-izopropil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-79) SM m/z: 442 (MH+)
(S)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6(2H)-onă (Compusul II-84) m/z: 445 (MH+)
7-(4-morfolinofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-90) m/z: 417,2 (MH+)
7-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-93) m/z: 410,0 (MH+)
(R)-4-(1-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-95) m/z: 414 (MH+)
(S)-4-(1-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-96) m/z: 414 (MH+)
7-(4-terţ-butoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-99) m/z: 404,5 (MH+)
(R)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-100) m/z: 414 (MH+)
terţ-butil 4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenilcarbamat (Compusul II-103) m/z: 447,1 (MH+)
N-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopropancarboxamidă (Compusul II-112) m/z: 415,2 (MH+)
4-((5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-114) MS m/z 493,1 (M+H)
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-118) m/z: 390,2 (MH+)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-121) m/z: 428,2 (MH+)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-1) SM m/z 416,0 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-2) MS m/z 415,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-3) MS m/z 399,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-4) SM m/z 400,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-5) SM m/z 400,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-6) SM m/z 415,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-7) SM m/z 416,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul IV-8) SM m/z 399,1 (M+H)
7-(4-terţ-butilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul V-1) m/z: 392,2 (MH+)
7-ciclopentenil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul V-2) m/z: 322,1 (MH+)
7-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul V-4) m/z: 364,2 (MH+)
7-(biciclo[3.1.1]hept-2-en-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul V-7) m/z: 348,1 (MH+)
7-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-1) m/z: 349,1 (MH+)
terţ-butil 4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat (CompunsulVI-5) m/z: 436,9 (MH+)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-6) SM m/z 431,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-8) SM m/z 401,1 (M+H)
7-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-9) SM m/z 351,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-10) SM m/z 403,1 (M+H)
7-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-11) SM m/z 417,1 (M+H)
7-(1-(ciclopropancarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-17) m/z: 405,2 (MH+)
7-(pirimidin-2-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-18) SM m/z 334,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-19) SM m/z 402,1 (M+H)
7-(ciclopropiletinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VIII-1) m/z: 320,2 (MH+)
7-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VIII-2) m/z: 336,1 (MH+)
7-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VIII-3) m/z: 360,2 (MH+)
4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-135) m/z: 438,1 (MH+)
7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-136) m/z: 418,1 (MH+)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-150) m/z: 459,2 (MH+)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul II-151) m/z: 458.2 (MH+)
ciclopropil(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (Compusul III-8) m/z: 378 (MH+)
(1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-i l)metanonă (Compusul III-13) m/z: 404 (MH+)
(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (Compusul III-14) m/z: 432,2 (MH+)
(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (Compusul III-16) m/z: 486,1 (MH+)
(3-metil-1H-pirazol-4-il)(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanonă (Compusul III-17) m/z: 418,2 (MH+)
1-morfolino-2-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanonă (Compusul III-28) m/z: 421 (MH+)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(pirolidin-1-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-34) SM m/z 325,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(pirolidin-1-il)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VI-35) SM m/z 324,1 (M+H)
4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XII-12) SM m/z 415,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XII-13) SM m/z 417,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XIII-5) SM m/z 431,1 (M+H)
N-(5-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)benzamidă (Compusul XIII-7) SM m/z 374,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XIII-8) SM m/z 415,1 (M+H)
4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)benzilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XIII-9) SM m/z 445,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)benzilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul XIII-11) SM m/z 444,1 (M+H)
N-(5-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamidă (Compusul XIII-13) SM m/z 442,1 (M+H)
7a-(7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonil)tetrahidro-1H-pirolizin-3(2H)-onă (Compound III-59) SM m/z 461,4 (M+H)
N-(5-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)-4-(trifluorometoxi)benzamidă (Compusul XIII-14) SM m/z 458,1 (M+H)
4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (Compusul VIII-7) SM m/z 427,4 (M+H)
Exemplul 252
Sunt preparate capsule gelatinoase tari care conţin următoarele ingrediente:
Cantitate Ingredient (mg/capsulă) Ingredient activ 30,0 Amidon 305,0 Stearat de magneziu 5,0
Ingredientele de mai sus sunt amestecate şi introduse în capsule gelatinoase tari.
Exemplul 253
O tabletă cu Formula Is este preparată utilizând ingredientele de mai jos:
Cantitate Ingredient (mg/tabletă) Ingredient activ 25,0 Celuloză microcristalină 200,0 Dioxid de siliciu coloidal 10,0 Acid stearic 5,0
Componentele sunt amestecate şi comprimate pentru a forma tablete.
Exemplul 254
Un medicament pentru inhalator cu pulbere uscată este preparat conţinând următoarele componente:
Ingredient Greutate % Ingredient activ 5 Lactoză 95
Ingredientul activ este amestecat cu lactoza şi amestecul este adăugat la un dispozitiv de inhalare cu pulbere uscată.
Exemplul 255
Tabletele, fiecare conţinând 30 mg de ingredient activ, sunt preparate după cum urmează:
Cantitate Ingredient (mg/tabletă) Ingredient activ 30,0 mg Amidon 45,0 mg Celuloză microcristalină 35,0 mg Polivinilpirolidonă (ca soluţie de 10% în apă sterilă) 4,0 mg Amidon carboximetil sodat 4,5 mg Stearat de magneziu 0,5 mg Talc 1,0 mg Total 120 mg
Ingredientul activ, amidonul şi celuloza sunt trecute printr-o sită U.S. cu 20 de ochiuri şi se amestecă bine. Soluţia de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberile rezultateţ , care sunt apoi trecute printr-o sită U.S. cu 16 ochiuri. Granulele astfel produse sunt uscate de la 50°C la 60°C şi trecute printr-o sită U.S. cu 16 ochiuri. Amidonul carboximetil sodat, stearatul de magneziu şi talcul, trecute în prealabil printr-o U.S. sită cu 30 de ochiuri, se adaugă apoi la granulele care, după amestecare, sunt comprimate la o maşină de confecţionare a tabletelor fiecare cântărind 120 mg.
Exemplul 256
Supozitoarele, fiecare conţinând 25 mg de ingredient activ, sunt confecţionate după cum urmează:
Ingredient Cantitate Ingredient activ 25 mg Gliceride ale acizilor graşi saturaţi până la 2000 mg
Ingredientul activ este trecut printr-o sită U.S. cu 60 de ochiuri şi suspendat în gliceridele acizilor graşi saturaţi topite anterior utilizând căldura minimă necesară. Amestecul este apoi turnat într-o formă de supozitoare cu capacitatea nominală de 2,0 g şi lăsat să se răcească.
Exemplul 257
Suspensiile, fiecare conţinând 50 mg de ingredient activ per doză de 5,0 mL sunt preparate după cum urmează:
Ingredient Cantitate Ingredient activ 50,0 mg Guma de xantan 4,0 mg
Carboximetil celuloză de sodiu (11%)
Celuloză microcristalină (89%) 50,0 mg Zaharoză 1,75 g Benzoat de sodiu 10,0 mg Substanţă de aromatizare şi colorare q.v. Apă purificată până la 5,0 mL
Ingredientul activ, zaharoza şi guma xantan sunt amestecate, trecute printr-o sită U.S. cu 10 ochiuri şi apoi amestecate cu o soluţie obţinută anterior de celuloză microcristalină şi carboximetilceluloză de sodiu în apă. Benzoatul de sodiu, substanţa de aromatizare şi colorare sunt diluate cu o parte din apă şi adăugate cu agitare. Suficientă apă se adaugă apoi pentru a produce volumul necesar.
Exemplul 258
O compoziţie subcutanată poate fi preparată după cum urmează:
Ingredient Cantitate Ingredient activ 5,0 mg Ulei de porumb 1,0 mL
Exemplul 259
Un preparat injectabil este preparat cu următoarea compoziţie:
Ingrediente Cantitate Ingredient activ 2,0 mg/mL Manitol, USP 50 mg/mL Acid gluconic, USP q.s. (pH 5-6) apă (distilată, sterilă) q.s. până la 1,0 mL Gaz de azot, NF q.s.
Exemplul 260
Un preparat pentru administrare locală are următoarea compoziţie:
Ingrediente grame Ingredient activ 0,2-10 Span 60 2,0 Tween 60 2,0 Ulei mineral 5,0 Vaselină 0,10 Metil paraben 0,15 Propil paraben 0,05 HAB (hidroxianisol butilat) 0,01 Apă q.s. până la 100
Toate ingredientele de mai sus, cu excepţia apei, sunt combinate şi încălzite la 60°C, cu agitare. O cantitate suficientă de apă la 60°C se adaugă apoi cu agitare puternică pentru a emulsiona ingredientele şi apoi se adaugă apă q.s. 100 g.
Exemplul 261
Compoziţia cu acţiune prelungită
Ingredient Limitele greutăţii% Ingredient activ 50-95 Celuloză microcristalină (material de umplutură) 1-35 Copolimer acid metacrilic 1-35 Hidroxid de sodiu 0,1-1,0 Hidroxipropilmetilceluloză 0,5-5,0 Stearat de magneziu 0,5-5,0
Compoziţiile cu acţiune prelungită ale acestei invenţii sunt preparate după cum urmează: compusul şi liantul dependent de pH şi orice excipienţi opţionali sunt amestecaţi migălos (amestecaţi uscat). Amestecul amestecat uscat este apoi granulat în prezenţa unei soluţii apoase a unei baze solide, care este pulverizată în pulberea amestecată. Granulatul este uscat, cernut, amestecat cu lubrifianţi opţionali (precum talc sau stearat de magneziu) şi comprimat în tablete. Soluţiile apoase preferate de baze solide sunt soluţii de hidroxizi ai metalelor alcaline, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau de potasiu, de preferinţă hidroxidul de sodiu, în apă (opţional conţinând până la 25% de solvenţi miscibili cu apa, cum ar fi alcoolii inferiori).
Tabletele rezultate pot fi acoperite cu un agent peliculogen opţional, pentru scopurile de identificare şi de mascare a gustului şi pentru a îmbunătăţi uşurinţa înghiţirii. Agentul peliculogen va fi de obicei prezent într-o cantitate cuprinsă între 2% şi 4% din greutatea tabletei. Agenţii peliculogeni adecvaţi sunt bine cunoscuţi în domeniu şi includ hidroxipropilmetilceluloză, copolimeri ai metacrilatului cationici (copolimeri ai metacrilatului de dimetilaminoetil / ai metacrilatului de metilbutil - Eudragit® E - Röhm. Pharma) şi alţii asemenea. Aceşti agenţi peliculogeni pot conţine opţional coloranţi, plastifianţi şi alte ingrediente suplimentare.
Tabletele comprimate au de preferinţă o duritate suficientă pentru a rezista la o comprimare de 8 Kp. Mărimea tabletei va depinde în primul rând de cantitatea de compus din tabletă. Tabletele vor include de la 300 până la 1100 mg de bază liberă de compus. De preferinţă, tabletele vor include cantităţi de bază liberă de compus variind de la 400-600 mg, 650-850mg şi 900-1100 mg.
Pentru a influenţa viteza de dizolvare, perioada de timp în care compusul conţinând pulbere este amestecat umed este controlat. Preferabil perioada de timp totală de amestecare a pulberii, adică perioada de timp în care pulberea este expusă la soluţia de hidroxid de sodiu, va varia de la 1 până la 10 minute şi de preferinţă de la 2 până la 5 minute. După granulare, particulele sunt scoase din granulator şi plasate într-un uscător cu strat fluidizat pentru uscarea la circa 60°C.
Exemplul 262
Testarea activităţii este condusă în Exemplele de mai jos , folosind metodele descrise aici şi cele bine cunoscute în domeniu.
Screening-testele curentului de sodiu:
Testele curentului lent de sodiu (Late INa) şi curentului maxim de sodiu (Peak INa) sunt efectuate pe o platformă de electrofiziologie automatizată, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhaga, Danemarca), care foloseste întreaga tehnică patch-clamp pentru măsurarea curenţilor prin membrana celulară de până la 16 celule simultan. Testul utilizează o linie de celule HEK293 (rinichiul embrionar uman) care exprimă în mod heterologic canalul de sodiu cardiac uman de tip sălbatic, hNav1.5, achiziţionată de la Millipore (Billerica, MA). Nici o subunitate beta nu a fost co-exprimată cu subunitatea alfa a canalului de Na. Celulele sunt menţinute în conformitate cu procedurile standardizate pentru culturile de ţesut, iar expresia stabilă a canalului este menţinută cu 400 µg/mL de Geneticină în mediul de cultură. Celulele izolate pentru utilizarea pe QPatch sunt incubate timp de 5 minute în Detachină 1X (Genlantis, San Diego, USA) la 37°C pentru a se asigura că 80-90% din celule sunt unice şi nu parte a unui grup de celule. Experimentele sunt efectuate la 23-25°C.
Pentru ambele teste ale INa lent şi INa maxim, compensarea rezistenţei succesive este setată la 100%, iar compensarea rezistenţei succesive şi compensarea totală a celulelor sunt efectuate în mod automat. Curenţii sunt digitizaţi la 25 kHz şi filtraţi cu frecvenţă joasă la 12 kHz şi 10 kHz pentru testele INa lent şi, respectiv, INa maxim. Curenţii prin canalele de sodiu deschise sunt înregistraţi automat şi stocaţi în baza de date Sophion Bioscience Oracle (Sophion Bioscience, Copenhaga, Danemarca). Analiza este realizată folosind Testul QPatch şi software-ul bazei de date, iar datele sunt compilate în Excel.
Stocurile de compuşi sunt de obicei realizate de către Gilead Sample Bank în fiole de plastic la 10 mM în dimetilsulfoxid (DMSO). În unele cazuri, atunci când compuşii nu sunt solubili în DMSO, ei sunt preparaţi în 100% etanol. Stocurile sunt dezintegrate cu ultrasunet aşa cum este necesar. Soluţia extracelulară pentru screening-ul INa lent este compusă din: 140 mM de NaCl, 4 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl2, 0,75 mM de MgCl2 şi 5 mM de HEPES cu pH-ul ajustat la 7,4 folosind NaOH. Soluţia intracelulară utilizată pentru a stropi interiorul celulelor atât pentru analiza INa lent, cât şi pentru analiza INa de vârf conţine: 120 mMde CsF, 20 mM de CsCl, 5 mM de EGTA, 5 mM de HEPES şi pH-ul ajustat la 7,4 cu CsOH. Compuşii sunt diluaţi în soluţie extracelulară la 1 µM în fiole de sticlă şi apoi transferaţi pe plăci de sticlă cu godeuri înainte de adăugarea robotizată la celule. Soluţia extracelulară de 0 mM de Na (0Na-ECF folosită la sfârşitul fiecărui experiment pentru analizele INa lent şi INa maxim pentru a măsura curentul iniţial conţine: 140 mM de N-metil-D-glucamină; 4 mM de KCl; 1,8 mM de CaCl2; 0,75 mM de MgCl2, 5 mM de HEPES şi pH-ul a fost ajustat la 7,4 cu HCl.
Screening-testul INa lent:
Pentru testul INa lent, canalele de sodiu sunt activate la fiecare 10 secunde (0,1 Hz) prin depolarizarea membranei celulare la -20 mV pentru 250 de milisecunde (ms) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Drept răspuns la un pas al voltajului de -20 mV, curenţii de sodiu hNav1.5 tipici se activează rapid la un curent maxim negativ şi apoi se inactivează aproape complet în decurs de 3-4 ms.
Compuşii au fost testaţi pentru a determina activitatea lor în blocarea curentului lent de sodiu. INa lent a fost generat prin adăugarea a 10 µM de Teflutrină (piretroid) la soluţia extracelulară în timpul înregistrării curenţilor Na. Pentru a confirma blocul de INa lent observat folosind screening-metoda automatizată, un al doilea INa lent modificator (ATX-II) şi tehnica patch-clamp manuală au fost utilizate. ATX-II şi teflutrina ocupă site-uri distincte, fixatoare care nu se suprapun şi modifică functia canalului Na+ într-un mod diferit pentru a spori INa lent. Compuşii testaţi s-au dovedit, în general, a inhiba INa lent amplificat cauzat de oricare INa lent modificator. Pentru scopurile screening-ului, INa lent este definit ca curentul mediu între 225 ms şi 250 ms după trecerea la -20 mV pentru a activa canalele de Na. După stabilirea configuraţiei totale de înregistrare a celulelor, activatorul INa lent se adaugă în fiecare godeu de 4 ori pe o perioadă de 16-17 minute, astfel încât componenta lentă a curentului de Na atinge o valoare stabilă. Compuşii au fost apoi adăugaţi (tipic la 1 µM), în prezenţa activatorului INa lent, cu 3 adăugări pe parcursul a 7 sau 8 minute. Măsurările au fost efectuate la sfârşitul expunerii la a treia adăugare a compusului şi valorile au fost normalizate la nivelul curentului actual când tot Na+ a fost îndepărtat din soluţia extracelulară după două adăugări de 0Na-ECF.
Rezultatele sunt raportate ca bloc la suta de INa lent. Atunci când a fost testat în analiza descriă mai sus cu 10 µM de Teflutrină care activează INa lent, de exemplu Compuşii II-105 au inhibat (sau redus) curentul lent de sodiu cu 45% (vezi Tabelul 1 pentru datele compuşilor suplimentari). Inhibarea INa lent al izoformei cardiace hNav 1.5 susţine utilizarea compuşilor prezentei invenţii pentru tratarea aritmiilor atriale, aritmiilor ventriculare, insuficienţei cardiace (inclusiv insuficienţa cardiacă congestivă, insuficienţa cardiacă diastolică, insuficienţa cardiacă sistolică, insuficienţa cardiacă acută), anginei Prinzmetal (variante), anginei stabile, anginei instabile, anginei induse de efort, bolii cardiace congestive, ischemiei, ischemiei recurente, leziunii de reperfuzie, infarctului miocardic, sindromulului coronarian acut, bolii arteriale periferice, hipertensiunii pulmonare şi claudicaţiei intermitente.
Screening-testul INa maxim:
Compuşii au fost de asemenea evaluaţi pentru efectul lor în câteva alte teste, inclusiv efectul lor asupra INa maxim. Separarea bună între concentraţiile test-compusului pentru a reduce INa lent şi maxim este benefică pentru a permite separarea efectului dorit pentru a reduce disfunctia electrică şi mecanică indusă de INa lent de la efectul nedorit de a reduce INa maxim, care poate duce la încetinirea sau blocarea conductanţei excitaţiei electrice la inimă. Se are în vedere că compuşii cu Formula I evită blocul semnificativ de INa maxim. Aşa cum INa maxim în celulele utilizate aici poate fi foarte mare, introducând artefacte în înregistrare, concentraţia de Na+ în baie poate fi redusă la 20 mM şi un cation nonpermeant poate fi adăugat pentru a compensa Na+ care a fost îndepărtat pentru a menţine osmolaritatea şi forţa ionică a soluţiei (vezi detaliile privind soluţiile mai jos). Analiza INa maxim necesită în general corecţie înainte de determinarea blocului % de curent maxim de către compusul testat.
Un screening-test al INa maxim separat a fost elaborat pentru a permite evaluarea efectului compuşilor asupra INa maxim atât la frecvenţa de stimulare joasă, cât şi la frecvenţa de stimulare înaltă, în scopul de a identifica compuşii care sunt foarte selectivi pentru blocul de INa lent, dar nu blocează INa maxim. O frecvenţă de stimulare joasă de 0,1 Hz fost utilizată pentru a determina efectul test-compusului când canalul a petrecut cel mai mult timp în starea de repaus (închis) şi oferă informaţii despre blocul tonic (Tonic Block (TB)). O frecvenţă de stimulare mai înaltă (3 Hz) a fost utilizată pentru a măsura blocul canalului atunci când a petrecut mai mult timp în stările activată şi inactivată şi a oferit o măsură de bloc dependent de utilizare (Use-Dependent Block (UDB)). Blocul dependent de utilizare se referă la acumularea blocului cu frecvenţa de activare a canalului crescută. Blocul de INa maxim cardiac este crescut prin compuşii prezentei invenţii cu o creştere a frecvenţei de stimulare de la 0,1 până la 1-5 Hz (frecvenţe întâlnite fie în inima normală sau în timpul tahicardiei). Prin urmare, se presupune că reducerea INa maxim prin compuşii prezentei invenţii va fi mai mare la frecvenţe cardiace ridicat, cum ar fi cele în timpul tahiaritmiilor, decât la frecvenţe cardiace normale. Drept rezultat, compuşii prezentei invenţii pot reduce supraîncărcarea Na+ şi Ca2+ datorită INa lent şi activitatea electrică anormală şi conductanţa electrică în miocard care este aritmică, în special în timpul ischemiei.
Potenţialul de menţinere de -100 mV şi frecvenţa de stimulare de 3 Hz au fost alese astfel încât compusul etalon testat ar avea un efect mic, dar detectabil în condiţii experimentale, permiţând compararea directă a compuşilor noi cu testul etalon. Soluţia extracelulară pentru screening-ul INa maxim este compusă din: 20 mM de NaCl, 120 mM de N-metil-D glucamină, 4 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl2, 0,75 mM de MgCl2 şi 5 mM de HEPES cu pH-ul ajustat la 7,4 utilizând HCl. Soluţia intracelulară utilizată pentru testul INa maxim este aceeaşi ca şi pentru testul INa lent (vezi mai sus).
Pentru testul INa maxim, canalele de Na+ au fost activate prin depolarizarea membranei celulare la 0 mV pentru 20 ms de la un potenţial de menţinere de -100 mV. După stabilirea configuraţiei totale de înregistrare a celulelor, canalele au fost stimulate pentru a se deschide cu stimularea cu frecvenţă joasă (0,1 Hz) timp de 7 minute, astfel încât înregistrarea să fie monoterată şi măsura în care înregistrarea s-a stabilizat să fie evaluată. După această perioadă de stabilizare frecvenţa de stimulare a fost crescută la 3 Hz timp de 2 minute şi apoi reîntoarsă la 0,1 Hz. Deoarece stimularea cu o frecvenţă de 3 Hz cauzează o scădere mică în curentul maxim chiar şi în absenţa compusului, acest control intern a fost utilizat pentru fiecare celulă, atunci când nici un compus nu este prezent, pentru a corecta rezultatele de la stimularea cu o frecvenţă de 3 Hz atunci când compusul este prezent. După stimularea cu o frecvenţă de 3 Hz în condiţii de control, celula este lăsată să se recupereze timp de 200 de secunde înainte de adăugarea compusului. Test-compusul testat la 1 sau 3 µM (în funcţie de blocul % dde INa lent la 1 µM) a fost adăugat de 3 ori la intervale de 60 secunde, stimulând totodată canalele să se deschidă la 0,1 Hz pentru a monitoriza progresia TB. După a treia adăugare a compusului, s-a impus o perioadă de 320 secunde de aşteptare pentru a permite echilibrarea înainte de a începe a doua perioadă de stimulare cu o frecvenţă de 3 Hz. TB a fost măsurat înainte de a începe a doua perioadă de stimulare cu o frecvenţă de 3 Hz. Atât TB, cât şi UDB au fost analizate prin încorporarea corecţiei analizei pentru INa maxim şi UDB, calculate prin compensarea efectului mic dependent de utilizare al protocolului de stimulare asupra INa maxim în absenţa compusului. Compusul II-105 a demonstrat un TB de INa maxim de 9% şi un UDB de INa maxim de 11%, ambele măsurate la 1 µM.
Datele de mai sus demonstrează capacitatea selectivă a Compusului II-105 de a bloca INa lent comparativ cu INa maxim (45% faţă de 9% pentru TB de INa maxim şi 45% faţă de 11% pentru BDU de INa maxim) şi sugerează că Compusul II-105 ar trebui să demonstreze efecte minime sau nici un efect asupra conductanţei prin inimă (care este antrenată de INa maxim) la concentraţii care blochează în mod eficient INa lent.
Screening-testul hERG:
Compuşii au fost testaţi pentru efectul lor de a bloca canalul hERG K+. Cel puţin o separare de 3 şi 5 ori, de preferinţă o separare de 10 ori, a valorilor IC50 pentru compuşi pentru inhibarea INa lent (mai potent) şi hERG (mai puţin potentă) indică faptul că un compus este susceptibil de a provoca prelungirea intervalului QT şi/sau efectele proaritmice la concentraţiile necesare pentru reducerea INa lent.
Compuşii au fost de asemenea testaţi pentru efectul lor de a bloca canalele de potasiu hERG la AVIVA Biosciences (San Deigo, CA, SUA). Canalul hERG este exprimat heterogenic într-o linie de celule CHO (Chinese Hamster Ovary (din ovar de hamster chinezesc)). Celulele au fost menţinute în conformitate cu procedurile standardizate pentru culturile de ţesut, iar expresia stabilă a canalului a fost menţinută cu 500 µg/mL de G418 în mediul de cultură. Celulele au fost recoltate pentru testarea pe patch-clampul automatizat PatchXpress 7000A cu Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) pentru a izola celulele unice.
Pentru înregistrările electrofiziologice s-au utilizat următoarele soluţii. Soluţia pentru uz extern a conţinut: 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2, 4 mM de KCl; 150 mM de NaCl, 10 mM de glucoză, 10 mM de HEPES (pH-ul de 7,4 cu 1M NaOH; osmolaritatea, ~ 310 mOsm). Soluţia pentru uz intern a conţinut: 140 mM de KCl, 10 mM de MgCl2, 6 mM de EGTA, 5 mM de HEPES, 5 mM de ATP (pH-ul ajustat la 7,25 cu KOH, osmolaritatea, ~ 295 mOsm).
Canalele hERG au fost activate atunci când voltajul a fost trecut mai întîi la -50 mV timp de 300 ms de la potenţialul de menţinere de -80 mV şi apoi trecut la +20 mV timp de 5 secunde. La +20 mV canalele se deschid şi apoi inactivează în mare măsură, astfel încât curenţii sunt relativ mici. La revenirea la -50 mV de la +20 mV, curenţii hERG devin temporar mult mai mari deoarece inactivarea este îndepărtată rapid şi apoi canalul se închide. Primul pas la -50 mV timp de 300 ms a fost utilizat ca bază pentru măsurarea amplitudinii maximale în timpul etapei la -50 mV după activarea canalului. Curentul maxim terminal la -50 mV a fost măsurat atât în condiţii de control, cât şi după adăugarea compusului, fiecare celulă servind ca propriul său control.
Toţi compu şii au fost preparaţi ca stocuri de 10 mM de DMSO în fiole de sticlă. Soluţiile-mamă au fost amestecate prin agitare viguroasă şi dezintegrate cu ultrasunete timp de 2 minute la temperatura camerei. Pentru testare, compuşii au fost diluaţi în fiole de sticlă folosind o etapă de diluare intermediară în DMSO pur şi apoi diluaţi suplimentar la concentraţii de lucru în soluţie pentru uz extern. Diluţiile au fost preparate cu cel mult 20 de minute înainte de utilizare.
Pentru înregistrările electrofiziologice, după obţinerea configuraţiei celulelor întregi, celulele au fost monitorizate timp de 90 de secunde pentru a evalua stabilitatea şi spălate cu soluţie externă timp de 66 secunde. Protocolul de voltaj descris mai sus a fost apoi aplicat la celule la fiecare 12 secunde şi pe parcursul întregii proceduri. Numai celulele cu parametrii de înregistrare stabili şi care corespund criteriilor de sănătate specificate au fost admise la procedura de adăugare a compusului.
Soluţie pentru uz extern care conţine 0,1% DMSO (dizolvant ) a fost aplicată la celule în primul rând pentru a stabili amplitudinea curentului maximal de control. După ce s-a lăsat să se stabilizeze curentul timp de 3 la 5 minute, 1 µM şi apoi de 10 µM de test-compuşi au fost aplicate. Fiecare concentraţie a compusului s-a adăugat de 4 ori şi celulele au fost menţinute în soluţie de testare până când efectul compusului a atins starea staţionară sau timp de maximum 12 minute. După adăugarea test-compusului, un grup de control pozitiv (1 µM de Cisapridă ) a fost adăugat care trebuia să blocheze > 95% din curent pentru ca experimentul să fie considerat valabil. Spălarea în compartimentul soluţiei pentru uz extern s-a efectuat până când recuperarea curentului a ajuns la starea staţionară. Datele au fost analizate utilizând software-ul DataXpress şi bazele de date ale serverului SQL asociat, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, USA) şi Origin 7 (OriginLab Corp.). La testarea în testul descris mai sus, Compusul II-105a inhibat (sau redus) activitatea canalelor de potasiu hERG cu <10% la 1 µM (vezi Tabelul 1 pentru datele privind compuşii suplimentari).
Compuşii au fost testaţi folosind metodele de analiză descrise mai sus. Datele sunt obţinute prin testarea compuşilor enumeraţi la concentraţia de 1 µM în testele INa lent şi maxim (şi alte concentraţii necesare) şi la 1 µM şi 10 µM pentru testul canalului hERG.
Tabelul 1: Rezultatele testului INa lent
No. INa lent 1µM TB maximal 1µM UDB maximal 1µM II-1 25 II-3 15 II-4 30 II-5 26 II-6 16 II-7 34 II-8 21 II-10 43 9 2 II-11 23 II-12 21 II-13 18 II-14 47 7 6 II-15 48 8 8 II-16 19 II-17 59 47 46 II-19 21 II-21 18 II-22 30 II-23 25 II-24 23 II-25 25 II-31 51 9 8 II-33 46 10 13 II-35 25 II-39 16 II-41 17 II-42 34 II-43 23 II-44 39 II-45 27 II-46 25 II-47 60 13 45 II-48 47 13 53 II-49 63 28 44 II-50 48 5 19 II-51 20 II-54 51 13 20 II-57 55 50 41 II-59 15 II-61 41 II-62 49 10 14 II-64 55 12 19 II-65 19 II-67 22 II-68 17 II-69 33 II-70 37 II-71 12 II-72 60 22 34 II-73 42 II-74 12 II-75 68 45 59 II-77 21 II-83 31 II-87 22 II-88 41 II-89 28 II-91 54 8 11 II-92 34 II-95 19 II-97 36 II-98 39 II-102 21 II-104 21 II-105 45 9 11 II-106 18 II-107 18 II-110 35 II-113 27 II-115 21 II-117 37 II-122 19 II-123 21 II-124 17 II-129 33 II-133 23 II-134 69 38 34 II-135 32 II-136 30 II-137 54 28 26 II-138 47 16 23 II-139 31 II-140 32 II-141 73 40 40 II-142 19 II-143 65 II-144 68 34 41 II-145 19 II-146 36 II-147 54 13 6 II-148 17 II-150 27 II-151 51 13 14 II-152 23 II-153 56 15 13 II-154 25 II-155 38 13 11 II-156 48 23 13 II-157 43 13 16 II-158 58 34 26 II-159 28 II-160 48 II-162 20 II-163 28 II-164 75 II-165 56 15 30 II-166 53 20 34 II-167 56 20 25 II-168 44 36 47 II-169 65 23 23 II-170 66 36 31 II-171 24 II-172 33 II-174 48 7 18 II-175 53 21 16 II-176 68 45 44 II-177 22 II-178 19 II-179 21 II-186 55 20 30 II-187 62 9 21 II-189 53 23 28 II-190 18 II-191 25 II-192 15 II-193 70 II-194 63 II-195 66 III-1 33 III-4 35 III-10 29 III-11 20 III-12 39 10 17 III-15 50 19 18 III-23 26 III-24 17 III-29 48 11 14 III-30 16 III-32 22 III-33 37 III-37 41 III-38 28 III-40 22 III-50 24 III-58 26 IV-4 14 V-1 24 V-3 23 V-5 49 5 5 VI-4 36 VI-11 19 VI-26 28 VI-30 40 VI-31 61 50 42 VI-32 66 28 26 VI-36 47 VI-37 48 VIII-4 61 12 19 VIII-5 32 VIII-6 38 VIII-7 59 VIII-8 47 VIII-9 50 VIII-10 25 VIII-11 42 IX-2 22 IX-3 27 X-8 50 6 10 X-11 48 17 20 X-12 26 XII-1 53 25 21 XII-2 57 45 64 XII-3 44 51 79 XII-5 25 XII-8 36 XII-9 22 XII-10 45 13 20 XII-11 55 25 24 XII-14 26 XIII-1 16 XIII-2 19 XIII-3 17 XIII-4 51 8 9 XIII-6 60 8 8 XIII-10 22
Rezultatele analizei prezentate în tabelul de mai sus stabilesc că compuşii testaţi au prezentat o activitate în calitate de modulatori ai curentului lent de sodiu, de exemplu prin inhibarea (sau reducerea) curentului lent de sodiu.
În unele exemple de realizare efectele unui compus cu Formula I sunt specifice pentru curentul lent de sodiu şi prezintă o slabă sau nici o activitate în privinţa unui sau mai multor altor canale ionice. Astfel, în unele exemple de realizare, un compus care are o activitate de reducere a curentului lent de sodiu va manifesta, de asemenea, puţină sau deloc activitate în ceea ce prive şte curentul maxim de sodiu. În exemple de realizare particulare, un compus care are o activitate de reducere a curentului lent de sodiu va manifesta, de asemenea, puţină sau deloc activitate în ceea ce prive şte canalul de potasiu hERG.
Tabelul 2 este un compus II-73 de comparare şi capacitatea ranolazinei de a bloca curentul lent şi maxim de Na+ hNav 1,5 şi curentul hERG K+. Datele din Tabelul 2 au fost obţinute în experimente similare, dar nu neapărat contemporane.
Tabelul 2
IC50 µM Raportul de IC50 (fold) INa lent INa maxim hERG INamaxim/INa lent hERG/INa lent II-73 0,6 ± 0,1 52 ± 5 5,7 ± 0,6 87 10 Ranolazină 6,7 ± 1,4 428 ± 33 13,4 ± 0,5 64 2
Datele de mai sus sugerează că compusul din Exemplul II- 3 menifestă proprietăţi comparabile sau îmbunătăţite în ceea ce priveşte parametrii testaţi.
Analiza canalului Ca2+ de tipul L - Testul Can:
Compuşii selectaţi au fost verificaţi pentru blocul canalului Ca2+ de tipul L cardiac (hCav1.2, codificat de gena CACNA1C umană şi co-exprimat cu subunitatea beta 2, codificată de gena CACNB2 umană şi alpha2delta1, codificată de gena CACNA2D1). Canalul Ca2+ este exprimat heterologic într-o linie de celule CHO (din ovar de hârciog chinezesc). Celulele sunt menţinute în conformitate cu procedurile standardizate pentru culturile de ţesut, iar expresia stabilă a canalului este menţinută cu antibioticele de selecţie adecvate în mediul de cultură. Celulele sunt recoltate pentru testarea pe patch-clampul PatchXpress automatizat (Model 7000A , Molecular Devices, Sunnyvale, CA) prin spălarea de două ori cu soluţie salină echilibrată Hank, tratarea celulelor cu tripsină şi resuspendarea celulelor în mediul de cultură (4-6 x 106 celule în 20 mL). Celulele din suspensie sunt lăsate să se recupereze timp de 10 minute într-un incubator de cultură de ţesut la 37°C într-un aer de 95% umidificat, atmosferă de CO2 de 5%.
Pentru înregistrările electrofiziologice sunt utilizate următoarele soluţii. Soluţia pentru uz extern conţine (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 glucoză, 10 HEPES (pH-ul 7,4 cu NaOH). Soluţia pentru uz intern conţine (mM): 130 Cs aspartat, 5 MgCl2, 10 EGTA, 4 ATP, 0,5 GTP, 10 HEPES, (pH-ul ajustat la 7,2 cu N-metil-D-glucamină).
Dizolvantul este aplicat pe celule naive (n ≥ 2, unde n = numarul de celule), pentru un interval de expunere de 5-10 minute. Fiecare schimb de soluţie se realizează în patru exemplare. La sfârşitul fiecărui experiment se adaugă o concentraţie de saturare a nifedipinei (10 µM) pentru a bloca curentul hCav1.2. Curentul de scurgere se scade digital din înregistrarea totală curentului membranar.
Soluţiile-mamă de test-compus sunt preparate prin adăugarea dimetil sulfoxidului (DMSO) şi depozitate îngheţate. Fiecare stoc de test-compus DMSO este dezintegrat cu ultrasunete (Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT) la temperatura ambiantă timp de cel puţin 20 minute pentru a facilita dizolvarea. Concentraţiile test-compusului se prepară proaspăt zilnic prin diluarea soluţiilor-mamă în soluţia salină fiziologică extracelulară standardizată (vezi mai sus). Procentul maximal de DMSO adăugat cu compusul este de 0,1%. Toate soluţiile de control şi de test-compus sunt plasate într-o placă compusă cu 96 de godeuri căptuşită cu sticlă înainte de încărcarea pe PatchXpress.
Două concentraţii (1,10 µM) de fiecare test-compus sunt aplicate la intervale de cinci (5) minute prin intermediul vârfurilor micropipetelor de polietilenă de unică folosinţă la celulele naive (n ≥ 2, unde n = numărul de celule/concentraţie). Fiecare concentraţie a test-compusului se adaugă la celulă în patru exemplare. Durata totală de expunere la fiecare concentraţie a test-compusului este de 5 minute.
Debutul şi blocul de canale hCav1,2 (α1C/β2/α2δ) în stare staţionară se măsoară cu ajutorul unui model-stimul de voltaj constând dintr-un test-puls de depolarizare (durata, 200 ms; amplitudinea, 10 mV) la intervale de 10 s de la un potenţial de menţinere de -80 mV. curent Peak este măsurată în timpul unei etape de 10 mV .
Atunci când este testat în testul descris mai sus, Compusul II-73 a blocat curentul lent hCav1,2 cu 14%, iar curentul maxim cu 32% la o concentraţie de 1 µM. La concentraţia de 10 µM Compus II-73 a blocat curentul lent hCav1,2 cu 47%, iar curentul maxim cu 79%.
Exemplul 263
Compuşii prezentei invenţii care blocheaza INa lent cardiac poate intermedia, de asemenea, UDB al altor izoforme ale canalelor de Na+, inclusiv izoformele majore ale canalelor de Na+ în fibrele dureroase ale sistemului nervos periferic, Nav1,7 ,i 1,8. Compuşii prezentei invenţii care blochează aceste canale pot fi de asemenea utili în reducerea durerii neuropatice.
În exemple de realizare particulare, un compus va manifesta o selectivitate ridicată pentru activitatea modulatoare a curentului lent de sodiu în comparaţie cu activitatea în unul sau mai multe alte canale ionice. Selectivitatea unui compus poate fi determinată prin determinarea reducerii procentuale în curentul lent de sodiu datorită compusului, aşa cum este măsurată prin testul descris mai sus. Reducerea procentuală într-o altă activitate a canalelor ionice, cum ar fi canalul de potasiu hERG, datorită compusului este determinată aşa cum este descris mai sus. Selectivitatea este determinată prin luarea raportului de (reducere procentuală în curentul lent de sodiu) la (reducere procentuală într-o altă activitate a canalului ionic). Testele efectuate pentru a măsura activităţile în această privinţă trebuie să fie efectuate aşa cum este descris mai sus, cu compusul la o concentraţie de 10 µM (sau la limita superioară de solubilitate, dacă este mai puţin). În exemple de realizare particulare, selectivitatea unui compus al invenţiei va fi de cel puţin 5:1, de exemplu, cel puţin 6:1, cel puţin 7:1, cel puţin 8:1, cel puţin 9:1, cel puţin 10:1, cel puţin 12:1, cel puţin 15:1, cel puţin 20:1, sau cel puţin 25:1, atunci când se compară procentajul reducerii în curentul lent de sodiu comparativ cu procentajul reducerii unuia dintre curenţii maximi de sodiu, curentul canalului de potasiu hERG. Datele de selectivitate pot fi calculate pe baza valorilor prevăzute în Exemplele de mai sus.
Dovezile susţin un rol pentru Nav1.7 tetrodotoxin-senzitiv în patogeneza durerii. În acest test, folosind tehnica patch-clamp a celulelor întregi, efectele compuşilor invenţiei asupra curentului maxim Na+ (INa) hNav1.7 ( hNav1.7+β1 subunităţi) sunt testate aşa cum este descris anterior (Rajamani et al, 2009). Celulele sunt menşinute continuu folosind MEM (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 10% de ser fetal bovin inactivat termic, 1% de penicilină-streptomicină, 600 µg/mL de geneticină (Gibco-Invitrogen), 2 µg/mL de blastocidină (Calbiochem, NJ, SUA) şi sunt incubate la 37°C într-o atmosferă de 5% CO2 în aer. Pentru înregistrarea hNav1.7 lNa, celulele HEK293 sunt superfuzate cu o soluţie extracelulară care conţine (în mM): 140 NaCl, 3 KCl, 10 HEPES, 10 glucoză, 1 MgCl2, 1 CaCl2, pH 7,4 (cu NaOH). Patch-pipetele sunt umplute cu o soluţie de uz intern care conţine (în mM): 140 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES, pH 7,3 (cu CsOH).
Celule întregi INa sunt înregistrate aşa cum este descris anterior (Rajamani et al, 2009), folosind un amplificator Axopatch 200B (Molecular Devices, Sunnyvale, USA). Semnalele sunt filtrate la 5 kHz şi eşantionate la 20 kHz. Patch-pipetele sunt formate folosind sticla de borosilicat (World Precision Instruments, Sarasota, USA) cu ajutorul unui extractor de micropipete (Dagan Corporation, Minneapolis, USA). Potenţialul offset este adus la zero înainte ca pipeta să fie ataşată la celulă şi voltajele nu sunt corectate pentru potenţialul joncţiunii lichide. În toate înregistrările, 75-80 % din compensaţia rezistenţei în serie vor fi atinse, obţinându-se astfel o eroare de voltaj maxim de ~5 mV şi curenţii de scurgere sunt anulaţi prin scăderea P/4. Software-ul pClamp 10.0 (Molecular Devices) va fi utilizat pentru a genera protocoale volotaj-clampului şi pentru a dobândi datele. Potenţialul de membrană este ţinut la -100 sau -120 mV şi celula dializată cu soluţie pipetă timp de 5-7 minute până la înregistrarea curentului, pentru a evita devierile dependente de timp în gating-ul (mecanismul portal) al canalului de Na+ în primele câteva minute după ruptura patch-ului. În toate experimentele, temperatura soluţiilor experimentale va fi menţinută la 20±1°C folosind un controler de temperatură bipolar CL-100 (Warner Instruments, Hamden, USA).
Datele sunt analizate folosind software-ul Clampfit şi Microcal Origin (MicroCal, Northampton, USA).
Atunci când a fost testat în testul descris mai sus, Compusul II-73 a blocat izoeforma canalului de sodiu hNav 1.7 cu IC50 de 5,2 µM la o frecvenţă de 10 Hz. Compusul II-73 a blocat izoeforma canalului de sodiu hNav 1.8 cu o IC50 de >10 µM la o frecvenţă de 10 Hz. La o frecvenţă mai mare de 25 Hz, compusul II-73 a blocat atât izoforma 1,7 hNav, cât şi izoforma hNav 1.8 cu o IC50 de 1,1 şi 1,5 µM respectiv. Inhibarea fie a izoformei hNav1.7, fie a izoformei hNav 1.8 sau inhibarea ambelor canale atunci cand sunt stimulate la aceste frecvenţe susţin utilizarea compuşilor acestei invenţii pentru a reduce durerea neuropatica.
Exemplul 264
Expresia ADNc NaV1.1 uman
Toate experimentele cu NaV1.1 uman sunt efectuate aşa cum este descris (Kahlig, et al., PNAS, 105: . 9799-9804). Pe scurt, expresia hNav1.1 se realizează prin transfecţie tranzitorie utilizând reactivul Qiagen Superfect (5,5 µg de ADN sunt transfectate la un raport de masă de plasmidă de 10:1:1 pentru α1: β1: β2). ADNc β1 şi β2 umani sunt clonaţi în plasmide care conţin genele marker DsRed (DsRed-IRES2-hβ1) sau EGFP (EGFP-IRES2-hβ2) care flanchează un site intern de intrare a ribozomilor (IRES).
Electrofiziologia
Înregistrările voltaj-clamp-ului celulelor întregi sunt folosite pentru a măsura proprietăţile biofizice ale WT şi canalelor NaV1.1 mutante, aşa cum a fost descris anterior (Kahlig, 2008). Pentru înregistrarea hNav1.1 INa, celulele HEK293 sunt superfuzate cu soluţie care conţine (în mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 dextroză, 10 HEPES, cu un pH de 7,35 şi osmolaritate de 310 mOsmol/kg. Soluţia pentru picurare conţine (în mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, cu un pH de 7,35 cu o osmolaritate de 300 mOsmol/kg. Celulele sunt lăsate să se stabilizeze timp de 10 minute după stabilirea configuraţiei celulelor întregi înainte de măsurarea curentului. Rezistenţa succesivă este compensată de 90% pentru a asigura faptul că potenţialul de comandă se află la microsecunde, cu o eroare de voltaj < 2 mV. Curenţii de scurgere sunt scăzuţi prin utilizarea unei proceduri P/4 online şi toţi curenţii sunt filtraţi cu ajutorul unui filtru de frecvenţa joasă Bessel la 5 kHz şi digitalizaţi la 50 kHz.
Pentru studiile dependente de utilizare, celulele sunt stimulate cu succesiuni ale impulsurilor de depolarizare (-10 mV, 5 ms, 300 de impulsuri, 10 şi 25Hz) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Curenţii sunt apoi normalizaţi la curentul maxim înregistrat ca răspuns la primul impuls în fiecare siccesiune a frecvenţelor. Pentru studiile blocului tonic, curenţii maxim şi lent persistenţi sunt evaluaţi ca răspuns la o depolarizare de 200 ms la -10 mV (0,2 Hz), după care urmează substracţia digitală a curenţilor înregistraţi în prezenţa şi absenţa a 0,5 µM de tetrodotoxină (TTX). Curentul de sodiu numit INa lent la periferie este numit INa persistent în SNC. Curentul persistent se calculează în timpul ultimelor 10 ms ale pasului de 200 ms. Analiza datelor se efectuează cu ajutorul software-ului Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, USA), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA USA) şi OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, USA). Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM.
Farmacologia in vitro
O soluţie-mamă de 10 mM de compus cu Formula I se prepară în 0.1 M HCl sau DMSO. O diluţie proaspătă a compusului cu Formula I în soluţie de baie se prepară în fiecare zi experimentală şi pH-ul se reajustează la 7,35 la necesitate. Concentraţia finală a DMSO a fost menţinută la 0,1% în toate soluţiile. Aplicarea directă a soluţiei de perfuzie la celula fixată este realizată folosind Perfusion Pencil system (sistemul-creion de perfuzie) (Automate, Berkeley, CA). Perfuzia directă a celulelor este efectuată prin gravitaţie la o viteză a fluxului de 350 µL/min folosind un vârf de 250 microni. Acest sistem izolează celula fixată într-un flux de perfuzie şi permite schimbul de soluţie completă în decurs de 1 secundă. Celula fixată este perfuzată continuu începând imediat după stabilirea configuraţiei celulelor întregi. Curenţii de control sunt măsuraţi în timpul perfuziei soluţiei de control. Dacă este cazul, curbele de inhibare a concentraţiei sunt în corespundere cu ecuaţia Hill: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], unde IC50 este concentraţia care produce semi-inhibarea, iar k este factorul de înclinare Hill.
Soluţiile care conţin compuşii invenţiei sunt perfuzate timp de trei minute inainte de înregistrările curenţilor pentru a permite blocul echilibrat (tonic)de droguri. Blocul tonic de curent maxim este măsurat de la această condiţie staţionară. Blocul de curent maxim dependent de utilizare este măsurat în timpul numărului de impulsuri de 300 al succesiunii impulsurilor (-10 mV, 5 ms, 300 de impulsuri, 10Hz) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Două stimulări secvenţiale ale succesiunii impulsurilor sunt mediate pentru a obţine trasele medii ale curenţilor pentru fiecare condiţie de înregistrare.
Farmacologia in vivo
Şobolani (masculi) de rasa Sprague Dawley canulaţi prin vena jugulară (250-350 g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) sunt folosiţi pentru a studia penetrarea în creier a compuşilor invenţiei in vivo. Folosirea animalelor este aprobată de către Institutional Animal Care and Use Committee, Gilead Sciences. Trei şobolani per grup sunt infuzaţi intravenos cu compusul invenţiei în soluţie salină la 85,5 µg/kg/min. După 1, 2,5 sau 5 ore animalele sunt sacrificate pentru plasmă şi se colectează creierul, iar concentraţiile compusului invenţiei sunt măsurate prin cromatografia lichidă cuplată cu spectrometria de masă în tandem (LC-MS/MS). Ţesutul cerebral este omogenizat în 1% 2N HCl acidulat cu 5% fluorură de sodiu (omogenatul final este diluat de 3 ori). Plasma şi probele de omogenat cerebral (50 µl) sunt precipitate împreună cu deuteratul D3-Formula I ca un standard intern, amestecate intens şi centrifugate. Supernatantul (50 µL) este transferat şi diluat cu apă (450 µl) înainte de injectare (10 µl). Cromatografia lichidă cu performanţă înaltă a fost realizată utilizând un cromatograf lichid Shimadzu LC-10AD şi o coloană Luna C18(2), 3 µm, 20 x 2,0 mm cu o fază mobilă care constă din apă care conţine 0,1% acid formic (soluţia A) şi acetonitril (soluţia B) efectuată în condiţii izocratice (75% soluţie A, 25% soluţie B; viteza fluxului de 0,300 ml/min). Analizele prin spectrometria de masă se efectuează cu ajutorul unui spectrometru de masă API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA), care funcţionează în regimul ionilor pozitivi cu tranziţia MRM 428,1 > 98. Raporturile între creier şi plasmă sunt calculate pentru fiecare probă ca ng compus / g creier divizate de ng compus / ml plasmă.
Exemplul 265
Expresia ADNc NaV1.2 uman
ADNc de tip sălbatic (WT) transfectat stabil în celule din ovar de hârciog chinezesc (CHO) este utilizat pentru înregistrarea INa. Dacă nu se specifică altfel, toţi reactivii sunt achiziţionaţi de la Sigma-ldrich (St Louis, MO,USA).
Electrofiziologia
Înregistrările voltaj-clamp-ului celulelor întregi sunt folosite pentru a măsura proprietăţile biofizice ale WT. Pe scurt, soluţia pentru picurare conţine (în mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, cu un pH de 7,35 cu o osmolaritate de 300 mOsmol/kg. Soluţia apoasă (de control) conţine (în mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 dextroză, 10 HEPES, cu un pH de 7,35 cu o osmolaritate de 310 mOsmol/kg. Celulele sunt lăsate să se stabilizeze timp de 10 minute după stabilirea configuraţiei celulelor întregi înainte de măsurarea curentului. Rezistenţa succesivă este compensată la 90% pentru a asigura faptul că potenţialul de comandă se află la microsecunde, cu o eroare de voltaj < 2 mV. Curenţii de scurgere sunt scăzuţi prin utilizarea unei proceduri P / 4 online şi toţi curenţii sunt filtraţi cu ajutorul unui filtru de frecvenţa joasă Bessel la 5 kHz şi digitalizaţi la 50 kHz.
Pentru claritate, curenţii-rampă reprezentativi sunt filtraţi în mod autonom cu ajutorul unui filtru de frecvenţa joasă la 50 Hz. Protocoalele specifice ale voltaj-clamp-urilor care evaluează activarea canalelor, inactivarea rapida şi disponibilitatea in timpul stimularii repetitive sunt folosite. Rezultatele sunt prezentate ca media ± SEM.
Blocul tonic de curent maxim este măsurat utilizând folosind un pas de -10 mV (20ms) de la un potenţial de menţinere de -120mV (0.2Hz). Blocul de curent maxim dependent de utilizare este măsurat în timpul numărului de impulsuri de 300 al succesiunii impulsurilor (-10 mV, 5 ms, 300 de impulsuri, 10Hz sau 25 Hz) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Două stimulări secvenţiale ale succesiunii impulsurilor sunt mediate pentru a obţine trasele medii ale curenţilor pentru fiecare condiţie de înregistrare, care apoi sunt utilizate pentru subtracţia şi analiza automată.
Pentru studiile dependente de utilizare, celulele sunt stimulate cu succesiuni ale impulsurilor de depolarizare (-10 mV, 5 ms, 300 de impulsuri, 10 şi 25Hz) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Curenţii sunt apoi normalizaţi la curentul maxim înregistrat ca răspuns la primul impuls în fiecare siccesiune a frecvenţelor. Pentru studiile blocului tonic, curentul maxim este evaluat ca răspuns la o depolarizare de 20 ms la -10 mV (0,2 Hz). Analiza datelor se efectuează cu ajutorul software-ului Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, USA), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA USA) şi OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, USA). Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM.
Farmacologia in vitro
O soluţie-mamă de 10 mM de compus cu Formula I se prepară în 0.1 M HCl sau DMSO. O diluţie proaspătă a compusului cu Formula I în soluţie de baie se prepară în fiecare zi experimentală şi pH-ul se reajustează la 7,35 la necesitate. Concentraţia finală a DMSO a fost menţinută la 0,1% în toate soluţiile. Aplicarea directă a soluţiei de perfuzie la celula fixată este realizată folosind Perfusion Pencil system (sistemul-creion de perfuzie) (Automate, Berkeley, CA). Perfuzia directă a celuleloe este efectuată prin gravitaţie la o viteză a fluxului de 350 µL/min folosind un vârf de 250 microni. Acest sistem izolează celula fixată într-un flux de perfuzie şi permite schimbul de soluţie completă în decurs de 1 secundă. Celula fixată este perfuzată continuu începând imediat după stabilirea configuraţiei celulelor întregi. Curenţii de control sunt măsuraţi în timpul perfuziei soluţiei de control.
Soluţiile sunt perfuzate timp de trei minute inainte de înregistrările curenţilor pentru a permite blocul de droguri echilibrat (tonic). Blocul tonic de curenţi de vârf este măsurat de la această condiţie staţionară. Trei trase secvenţiale ale curentului sunt mediate pentru a obţine un curent mediu pentru fiecare înregistrare. Blocul de curen maxim dependent de utilizare este măsurat în timpul numărului de impulsuri de 300 al succesiunii impulsurilor (-10 mV, 5 ms, 300 de impulsuri, 10Hz) de la un potenţial de menţinere de -120 mV. Două stimulări secvenţiale ale succesiunii impulsurilor sunt mediate pentru a obţine trasele medii ale curenţilor pentru fiecare condiţie de înregistrare, care sunt apoi utilizate pentru subtracţia şi analiza automatizată. Dacă este cazul, curbele de inhibare a concentraţiei sunt în corespundere cu ecuaţia Hill: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], unde IC50 este concentraţia care produce semi-inhibarea, iar k este factorul de înclinare Hill.
Rezultate
Folosind metodele de mai sus, se poate demonstra că compuşii invenţiei sunt selectivi pentru inhibarea curentului lent INa cardiac fără inhibarea curenţilor de vârf şi de frecvenţă joasă ai izoformelor creierului Nav 1.1 şi 1.2. Compuşii invenţiei pot inhiba excitaţia frecvenţei foarte înalte a Nav1.1 şi Nav1.2 sau demonstra blocul voltaj-dependent de Nav1.1 şi Nav 1.2 mutante observată la pacienţii cu epilepsie. In plus compuşii acestei invenţii pot manifesta activitate pentru inhibarea unui grup de canale mutante Nav 1.1 asociate cu sindroamele de epilepsie şi cefalee (migrenă) GEFS+, SMEI şi FHM3 sugerând capacitatea compuşilor invenţiei de a bloca în mod preferenţial curentul persistent anormal crescut purtat de aceste canale mutante.
Atunci când a fost testat în testul descris mai sus pentru izoformele canalelor de sodiu hNav 1.1 şi 1.2 hNav, Compusul II-73 a blocat picul INa izoformei canalului de sodiu hNav 1.1 cu valoarea IC50 de > 100 µM la o frecvenţă de 10 Hz şi picul INa izoformei canalului de sodiu hNav 1.2 cu valoarea IC50 de > 30 µM la aceeaşi frecvenţă. La o frecvenţă mai mare de 25 Hz compusul II-73 a blocat atât izoforma 1.1 hNav, cât şi izoforma hNav 1.2 cu IC50 de 3,4 µM şi, respectiv, 10,1 µM. Inhibarea oricărei izoforme hNav 1.1 şi hNav 1.2 sau inhibarea ambelor canale atunci cand sunt stimulate la aceste frecvenţe susţine utilizarea compuşilor acestei invenţii pentru tratarea pacienţilor cu epilepsie.
Tabelul 3: Rezultatele testului INa lent
No. INa* lent NAV1.1* UDB-10HZ NAV1.2* UDB-10HZ hERG RHEART MAPD90_ATX* II-7 34 0 13 -10 II-10 43 -4 9 II-14 47 16 19 II-17 59 <10 II-22 30 3 15 16 II-42 34 2 12 -27 II-46 25 2 16 II-61 41 9 25 <10 -62 II-73 42 10 19 18 -56 II-75 68 35 52 II-83 31 -2 10 21 II-88 41 -10 -1 26 -69 II-91 54 -9 -3 II-98 39 -1 -8 <10 -50 II-105 45 -17 1 <10 II-110 35 -4 -2 26 II-117 37 -11 -18 <10 II-129 33 8 7 17 -49 II-138 47 21 40 II-143 65 29 44 II-156 48 -23 III-1 33 -1 -3 <10 -47 V-5 49 -18 3 VIII-4 61 5 18 30 -25 VIII-6 38 6 20 <10 -49 X-8 50 -12 -14 <10 XII-1 53 -1 -4 XII-8 36 11 11 -34
* % inhibării la 1 µM
Exemplul 266
Evaluarea segmentului ST indus de ischemie la iepurii anesteziaţi
Acest studiu a fost realizat pentru a determina efectele anti-ischemice ale compuşilor prezentei invenţii într-un model in vivo de iepure.
Metode:
Iepuri (femele) de rasa Noua Zeelandă ( 3,0-4,0 kg) au fost achiziţionate de la Western Oregon Rabbitry. Animalele au fost adăpostite la o ciclu de întuneric şi lumina de 12 ore şi au primit hrană şi apă de laborator standardizate. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Ghidul pentru Îngrijirea şi Folosirea Animalelor de Laborator) publicat de către Consiliul Naţional de Cercetare şi cu protocolul experimental aprobat de Comitetul Instituţional pentru Îngrijirea Animalelor (Institutional Animal Care Committee) al Gilead Sciences, Inc.
Iepurii au fost anesteziaţi prin injectare intramusculară (im) cu ketamină (35 mg/kg) şi xilazină (5 mg/kg). O traheotomie a fost efectuată şi traheea a fost intubată cu un tub endotraheal . Animalul a fost ventilat cu aer de cameră suplimentat cu oxigen, folosind un ventilator de control al presiunii pentru animale (Kent Scientific Corp., Torrington, CT) la o frecvenţă respiratorie de 40 curse/min şi o presiune a inspiraţiei de vârf de 10 mmH2O, care a fost ajustată pentru a menţine gazele sanguine şi pH-ul în intervalul fiziologic (iSTAT clinic analyzer, Heska Corp.; Waukesha , WI). Artera femurală stângă a fost canulată pentru măsurarea presiunii arteriale (PA). Probele de sânge au fost de asemenea retrase din artera femurală. Vena jugulară externă a fost canulată pentru administrarea medicamentului/dizolvantului. Electrozii aciculari au fost inseraţi subcutanat în membre pentru înregistrarea electrocardiogramei (ECG). Inima a fost expusă printr-o incizie în al 4-lea spaţiu intercostal (a patra şi/sau a cincea coaste au fost tăiate pentru o viziune clară chirurgicală). Pieptul a fost deschis şi unei atele pericardice a fost format cu ajutorul a 4 retractoare. Un obturator al arterei coronariene, compus dintr-o ansă executată dintr-un tub PE-10 de 5 cm cu catgut de 6-0 Prolen polipropilenă în el, a fost plasat lejer în jurul arterei descendente anterioare (LAD) la originea ei. Doi electrozi unipolari, executaţi cu sârmă de argint acoperită cu teflon ataşată la un mic petic de hârtie de filtru, au fost fixaţi pe suprafaţa regiunilor ischemice şi normale ale ventriculului stâng pentru a înregistra electrocardiograma epicardică. Electrozi de referinţă au fost amplasaţi în incizia deschisă a gâtului. Temperatura corporală a animalului a fost monitorizată printr-un termometru rectal şi menţinută la temperatura de 37-40°C prin reglarea temperaturii suprafeţei mesei chirurgicale. Ischemia regională (15 min) a fost indusă prin ligarea LAD, urmată de 15 min de reperfuzie cauzată de eliberarea ligaturii. Inima a fost excizată lasfârşitul experimentului şi LAD a fost re-ligată. Zona ischemică a fost vizualizată prin perfuzarea inimii cu 1% de albastru Evans în soluţie salină şi calculată ca un procentaj din greutatea ventricululară totală. Iepurii cu zona ischemică mai puţin de 10% sau mai mare de 25% au fost excluşi din analiză. Animalele au fost repartizate aleatoriu la grupurile de dizolvanţi şi test-compuşi. Test-compuşii au fost dizolvaţi în 5% NMP, 30% PG, 45% PEG 400 şi 20% apă deionizată (dH2O). Test-compusul a fost administrat sub formă de iv bolus de 0,1, 0,2 şi 0,4 mg/kg. După 30 min de la administrarea dozei, inima a fost supusă la 15 min de ischemie, urmată de 15 min de reperfuzie.
Rezultate:
Compusul din Exemplul II-61 doză-dependent a prevenit ischemia indusă de elevarea ST. Aria de sub curbă (ASC) pentru înălţimea segmentului ST a fost redusă ( vs. control) cu 38% şi 88% la concentraţia plasmatică a compusului din Exemplul II-61 de 0,28 şi 0,52 µM. La nivelurile concentraţiei plasmatice studiate, compusul din Exemplul II-61 nu a avut nici un efect semnificativ asupra tensiunii arteriale (TA), ritmului cardiac (RC) şi intervalelor ECG înainte de ischemie. Datele sugerează că compusul din Exemplul II-61 previne disfuncţia electrică miocardică indusă de ischemie într-un mod dependent de doză.
În mod similar, compusul din Exemplul II-73 doză-dependent a prevenit elevarea ST indusă de ischemie. Aria de sub curbă (ASC) pentru înălţimea segmentului ST a fost redusă ( vs. control) cu 55% şi 93% şi respectiv la concentraţia plasmatică a compusului din Exemplul II-73 de 0,25 şi 0,5 µM. La nivelurile concentraţiei plasmatice studiate, compusul din Exemplul II-73 nu a avut nici un efect semnificativ asupra tensiunii arteriale (TA), ritmului cardiac (RC) şi intervalelor ECG înainte de ischemie. Datele sugerează că compusul din Exemplul II-73 previne disfuncţia electrică miocardică indusă de ischemie într-un mod dependent de doză.
1. Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics, vol. 119 (2008), p. 326-339
2. RANEXA, see FDA Approves New Treatment of Chest Pain. FDA News Release, January 31, 2006

Claims (16)

  1. Compus cu formula II:
    în care: m este 0, 1 sau 2; n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5; R2 este -C1-6 alchilenă-R5, -L-R5, -L-C1-6 alchilenă-R5, C1-6 alchilenă-L-R5 sau C1-6 alchilenă-L-C1-6 alchilenă-R5; L este -O-, -S-, -C(O)-, NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- sau -NHC(O)-, cu condiţia că atunci când R2 este -L-R5 sau -L-C1-6 alchilenă-R5, atunci L nu este -O-, -S-, -NHS(O)2- sau -NHC(O)-; fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 opţional substituit cu heteroaril; fiecare R4 este independent hidrogen, deuteriu sau alchil C1-6 opţional substituit cu heteroaril; R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; în care respectivul cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), CN, oxo şi -O-R20; în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, -NO2, alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; şi în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil, aril, heterociclil sau heteroaril sunt opţional substituiţi suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, aril, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 şi -O-R20; fiecare R10 este selectat independent din grupul constând din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20) -C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; în care respectivul alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; R17 este halo, -O-R20 sau alchil C1-6; R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul constând din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, aril, cicloalchil şi heteroaril; şi în care heteroarilul menţionat este opţional substituit în continuare cu alchil C1-4 sau cicloalchil; sau când R20 şi R22 sunt legaţi de un atom de azot comun, R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un inel heterociclic sau heteroarilic care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, aril, heteroaril şi cicloalchil; şi fiecare R26 este selectat independent din grupul constând din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit suplimentar cu de la 1 până la 3 substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3; sau o sare acceptabilă farmaceutic, ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
  2. 2. Compus, conform revendicării 1, în care R2 este -C1-6 alchilenă-R5 sau -C1-6 alchilenă-L-R5.
  3. 3. Compus, conform revendicării 1, în care R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; în care respectivul cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-6, halo, cicloalchil, heterociclil, heteroaril, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN şi -O-R20; în care respectivul alchil C1-6 sau heteroaril sunt opţional substituiţi suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, alchil C1-6 şi aril; şi în care respectivul alchil C1-6 este opţional substituit suplimentar cu unul, doi sau trei atomi de halo.
  4. 4. Compus, conform revendicării 1, în care R2 este
  5. 5. Compus, conform revendicării 1, în care n este 1, 2 sau 3; şi fiecare R10 este selectat independent din grupul constând din halo, -O-R20, -OS(O)2-R20, alchil C1-4 şi cicloalchil; şi în care alchil şi cicloalchil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei atomi de halogen sau -CN; şi R20 este selectat independent din grupul care constă din alchil C1-6, cicloalchil şi aril; şi în care alchil şi aril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei atomi de halogen sau cicloalchil.
  6. 6. Compus, conform revendicării 1, în care n este 1, 2 sau 3; şi fiecare R10 este independent 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metil, 4-metil, 4-etil, 4-izopropil, 4-terţ-butil, 4-difluorometil, 4-trifluorometil, 4-ciclopropil, 4-izobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxil, 4-(2,2,2-trifluoroetil), 4-ciclopropoxi, 4-ciclobutilmetoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fenoxi sau 3-fenoxi.
  7. 7. Compus, conform revendicării 1, în care R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul constând din hidrogen, alchil C1-6 şi heteroaril.
  8. 8. Compus, conform revendicării 1, în care fiecare R3 este independent hidrogen, deuteriu, metil, izopropil sau piridin-2-il-metil; m este 0 sau 1; şi R17 este halo.
  9. 9. Compus, conform revendicării 1, în care compusul este reprezentat prin formula IIB:
    în care: n este 0, 1, 2 sau 3; R2 este C1-6 alchilenă-R5; R5 este cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil; în care respectivul cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-6, alchinil C2-4, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-R20)(R22), -CN, oxo şi-O-R20; şi în care respectivul alchil C1-6 este opţional substituit suplimentar cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; fiecare R10 este selectat independent din grupul constând din halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil; în care respectivul alchil C1-6, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil, aril, heteroaril sau heterociclil sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul constând din halo, -NO2, aril, heterociclil, heteroaril, alchil C1-6, haloalchil C1-3, cicloalchil, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN şi -O-R20; R20 şi R22 sunt în fiecare caz selectaţi independent din grupul constând din hidrogen, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril; şi în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil, heterociclil, aril şi heteroaril sunt opţional substituiţi cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alchil C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3 şi -C(O)-NH2; sau când R20 şi R22 sunt legaţi de un atom de azot comun, R20 şi R22 se pot uni pentru a forma un inel heterociclic sau heteroarilic care este apoi opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alchil C1-4, aralchil, ariloxi, aralchiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R, -CN, alcoxi C1-3, -CF3 şi -OCF3; şi fiecare R26 este selectat independent din grupul constând din hidrogen, alchil C1-4, aril şi cicloalchil; în care alchil C1-4, aril şi cicloalchil poate fi substituit suplimentar cu de la 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupul alcătuit din hidroxil, halo, alcoxi C1-4, -CF3 şi -OCF3; sau o sare acceptabilă farmaceutic, ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
  10. 10. Compus, conform revendicării 1, în care compusul este selectat din grupul constând din: 4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-1); 4-(2-(pirolidin-l-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-3); 4-((5-ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-4); 4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-5); 4-(chinolin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-7); 4-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-10); (S)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-12); (R)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-13); 6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)picolinonitril (II-14); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-15); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-16); 4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-17); 4-(pirazin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-31); 4-((5-metiloxazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-33); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(2-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-35); 4-((5-(piridin-2-il)izoxazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-41); 4-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-42); etil 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)benzoat (II-43); 4-(2-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-44); 4-(3,4-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-45); 4-(2-clorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-47); 4-(2,6-diclorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-48); 4-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-49); 4-(2-(lH-pirazol-l-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-50); 4-(2-(piridin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-54); 4-(2-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-57); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-61); 4-(4-fluorobenzil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-62); 4-((l-metil-lH-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-64); 4-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-65); 4-(piridin-4-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-67); 4-((5-ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-68); 4-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-69); 4-(piridin-3-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-70); 4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-72); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-73); 4-((3-metilpiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-75); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-p-tolil-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-87); 7-(4-clorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-88); 7-(4-izopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-89); 7-(4-etilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (H-91); 7-(4-ciclopropilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-92); (R)-4-(l-(pirimidin-2-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-95); 7-(4-izobutoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-97); 7-(4-terţ-butilfenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-98); 7-(4-ciclopropoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-102); 7-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-104); 7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-105); 7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-106); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-107); 7-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-l10); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-l13); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-l15); 7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-117); l-(4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]oxazepin-7-il)fenil)ciclopentancarbonitril (II-122); 7-(4-etoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-123); 7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-124); 4-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-129); 4-((4-morfolinopirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-133); 4-benzil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-134); 4-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-135); 7-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-136); 4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-137); 4-((4-metilpirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-138); 4-((4-(piperidin-l-il)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-139); 4-((4-(dimetilamino)pirimidin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-140); 4-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-141); 4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-143); 7-(4-(ciclobutilmetoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-144); 7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-145); 7-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-146); 4-((l-(difluorometil)-lH-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-147); 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-4-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-148); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-150); 4-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-151); 4-((l-ciclopentil-lH-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-152); 4-((l-etil-lH-pirazol-3-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-153); 4-((l -metil-1H-imidazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-154); 4-((4-metil-lH-pirazol-l-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-155); 4-((4-cloro-lH-pirazol-l-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-156); 7-(4-(difluorometil)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-157); 7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-158); 7-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-159); 4-((l-metil-lH-pirazol-4-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-160); 4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-162); 7-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-163); 4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-164); 4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-165); 4-benzil-9-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-166); 4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-167); 4-benzil-8-fluoro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-168); 7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-169); 7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-170); 4-(5-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]oxazepin-7-il)fenil trifluorometansulfonat (II-171); 4-((5-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-172); 2,233-tetradeutero-4-(pirimidin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-174); 4-((6-metilpirazin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-175); 4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-176); N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)benzensulfonamidă (II-177); N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)ciclopropansulfonamidă (II-179); 4-((l-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-186); 4-((l-benzil-1H-imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-187); 4-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-189); N-ciclopropil-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)propan-1-sulfonamidă (II-190); N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4(5H)-il)etil)pirimidin-2-carboxamidă (II-192); 7-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-193); 7-(4-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-194) şi 7-(3-fenoxifenil)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepin-5(2H)-onă (II-195); sau o sare acceptabilă farmaceutic, ester, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.
  11. 11. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este selectat din grupul format din compuşii având structura: , , ,
    şi .
  12. 12. Un compus având structura:
    sau un compus având structura: .
  13. 13. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un excipient acceptabil farmaceutic şi o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform oricărei dintre revendicările 1-12 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  14. 14. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1-12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în terapie; preferabil pentru utilizare în tratamentul unei stări de boală la un om care este atenuată prin tratamentul cu un agent capabil să reducă curentul întârziat de sodiu.
  15. 15. Compus pentru utilizare în terapie, conform revendicării 14, în care starea de boală este selectată din grupul constând din aritmii atriale, aritmii ventriculare, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă diastolică, insuficienţă cardiacă sistolică, insuficienţă cardiacă acută, angină stabilă, angină instabilă, angină indusă de efort, boală cardiacă congestivă, ischemie, ischemie recurentă, leziune de reperfuzie, infarct miocardic, sindrom coronarian acut, boală arterială periferică, hipertensiune pulmonară şi claudicaţie intermitentă; sau în care starea de boală este diabet sau neuropatie periferică diabetică; sau în care starea de boală rezultă în una sau mai multe dintre durere neuropatică, epilepsie, migrenă, convulsii sau paralizie.
  16. 16. Metodă de tratament al unei stări de boală la om, în care boala este selectată din una sau mai multe dintre aritmii atriale, aritmii ventriculare, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă diastolică, insuficienţă cardiacă sistolică, insuficienţă cardiacă acută, angină stabilă, angină instabilă, angină indusă de efort, boală cardiacă congestivă, ischemie, ischemie recurentă, leziune de reperfuzie, infarct miocardic, sindrom coronarian acut, boală arterială periferică, hipertensiune pulmonară şi claudicaţie intermitentă, diabet, neuropatie periferică diabetică, durere neuropatică, epilepsie, migrenă, convulsii şi paralizie, care cuprinde administrarea la un om care necesită aceasta a unei doze eficiente terapeutic de un compus conform oricărei dintre revendicările 1-12.
MDA20130095A 2011-07-01 2012-06-29 Derivaţi de benzo[f][1,4]oxazepin-5-one ca modulatori ai canalelor ionice MD4371C1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503980P 2011-07-01 2011-07-01
US201161582160P 2011-12-30 2011-12-30
PCT/US2012/045086 WO2013006485A1 (en) 2011-07-01 2012-06-29 Fused benzoxazepinones as ion channel modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20130095A2 MD20130095A2 (ro) 2014-04-30
MD4371B1 MD4371B1 (ro) 2015-09-30
MD4371C1 true MD4371C1 (ro) 2016-07-31

Family

ID=46513866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20130095A MD4371C1 (ro) 2011-07-01 2012-06-29 Derivaţi de benzo[f][1,4]oxazepin-5-one ca modulatori ai canalelor ionice

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8586732B2 (ro)
EP (6) EP3101013B1 (ro)
JP (2) JP5889407B2 (ro)
KR (2) KR101608927B1 (ro)
CN (2) CN103857659B (ro)
AP (1) AP2013007300A0 (ro)
AR (1) AR086828A1 (ro)
AU (1) AU2012279236B2 (ro)
BR (1) BR112013032361A2 (ro)
CA (1) CA2838223A1 (ro)
CL (1) CL2013003598A1 (ro)
CO (1) CO6821960A2 (ro)
CR (1) CR20130658A (ro)
CY (1) CY1117915T1 (ro)
DK (1) DK2726466T3 (ro)
EA (2) EA027356B1 (ro)
EC (1) ECSP13013083A (ro)
ES (6) ES2790633T3 (ro)
HK (5) HK1225726A1 (ro)
HR (1) HRP20160952T1 (ro)
HU (1) HUE029398T2 (ro)
IL (2) IL230022B (ro)
MD (1) MD4371C1 (ro)
ME (1) ME02546B (ro)
MX (1) MX336810B (ro)
NZ (2) NZ618691A (ro)
PE (1) PE20140690A1 (ro)
PH (1) PH12013502549B1 (ro)
PL (1) PL2726466T3 (ro)
PT (1) PT2726466T (ro)
RS (1) RS55024B1 (ro)
SI (1) SI2726466T1 (ro)
SM (1) SMT201600271B (ro)
TW (4) TW201837023A (ro)
UA (1) UA115529C2 (ro)
UY (1) UY34171A (ro)
WO (1) WO2013006485A1 (ro)
ZA (1) ZA201308981B (ro)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EA025824B1 (ru) * 2009-07-27 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
ES2529119T3 (es) 2010-07-02 2015-02-17 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ro) 2011-07-01 2018-04-28
US9040678B2 (en) 2011-08-05 2015-05-26 Illumina, Inc. Functionalization and purification of molecules by reversible group exchange
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
AU2013203252B2 (en) * 2012-01-27 2015-08-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140329755A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for the treatment of arrhythmias or heart failure
KR20160035060A (ko) 2013-08-01 2016-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 비대성 심근병증을 치료하는 방법
JP2016525580A (ja) * 2013-08-01 2016-08-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｑｔ延長症候群を処置するための化合物および方法
RU2016113156A (ru) * 2013-09-10 2017-10-16 Хромоселл Корпорейшн Модуляторы натриевого канала для лечения боли и диабета
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AU2014364783B2 (en) 2013-12-19 2017-01-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法
TW201613908A (en) * 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator
WO2015153153A1 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients having implantable cardiac devices
KR20190035960A (ko) 2014-09-24 2019-04-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환의 치료 방법
SG11201704738UA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Processes for preparing ask1 inhibitors
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
MX380753B (es) 2015-07-02 2025-04-01 Hoffmann La Roche Lactamas bicíclicas y métodos de uso de las mismas.
US20170007617A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Gilead Sciences Drive Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor
KR102808827B1 (ko) 2016-02-05 2025-05-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제
WO2017205536A2 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
AU2017310526B2 (en) 2016-08-12 2021-08-12 Edwin J. Iwanowicz Protein kinase regulators
US20180064726A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-Substituted Oxazepin Compounds
EP3526219B1 (en) 2016-10-17 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
DK3552017T3 (da) 2016-12-09 2022-05-16 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, der er anvendelige som ripk1-inhibitorer
US20200085838A1 (en) * 2017-05-16 2020-03-19 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of treating epilepsy and neurodevelopmental disorders
MY200328A (en) 2017-05-17 2023-12-20 Denali Therapeutics Inc Kinase inhibitors and uses thereof
TWI795440B (zh) 2017-09-15 2023-03-11 美商佛瑪治療公司 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫─咪唑並喹啉化合物
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
US11649218B2 (en) 2018-03-09 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same
MX2023013508A (es) 2018-06-29 2023-12-13 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de la proteina de union a creb (cbp).
EP3870173A4 (en) 2018-10-24 2022-06-22 Vanderbilt University WDR5 INHIBITORS AND MODULATORS
KR102172595B1 (ko) 2018-12-19 2020-11-02 인하대학교 산학협력단 벤조옥사제핀 유도체 화합물을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
AR118362A1 (es) 2019-03-15 2021-09-29 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la proteína de unión al elemento de respuesta a amp cíclico (creb)
CN109879830A (zh) * 2019-03-27 2019-06-14 安徽师范大学 一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法
US20220242849A1 (en) * 2019-06-04 2022-08-04 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
IL305119A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd Tyk2 inhibitors and uses thereof
TW202246232A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide
CN118556044A (zh) * 2022-01-29 2024-08-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4495119A4 (en) 2022-03-16 2025-06-25 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF
PE20251873A1 (es) * 2022-04-22 2025-07-22 Teijin Pharma Ltd Derivado de oxazepina

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107930A2 (en) * 1982-09-30 1984-05-09 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
RO96410A2 (ro) * 1987-02-16 1989-02-28 Institutul Politehnic,Iasi,Ro Derivatii de 1,4 benzexezopinona si procedeu pentru prepararea lor
US4812565A (en) * 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
WO2008106077A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives

Family Cites Families (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867618A (en) 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (ro) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
JPS5675428A (en) 1979-11-21 1981-06-22 Ayanori Takabe Hypoglycemic agent containing procainamide hydrochloride
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
JPH061779B2 (ja) 1987-07-31 1994-01-05 田中電子工業株式会社 半導体装置の製造方法
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
JP2001526643A (ja) 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
WO1998054135A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
DE69802204T2 (de) 1997-09-08 2002-04-18 Unilever N.V., Rotterdam Verfahren zur verbesserung der enzymeaktivität
SK10922000A3 (sk) 1998-01-21 2001-03-12 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolopyridazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1054877A1 (en) * 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
IL137720A0 (en) 1998-02-18 2001-10-31 Neurosearch As Compounds and their use as positive ampa receptor modulators
CA2334836A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
EP1123297A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
MXPA01010176A (es) 1999-04-09 2002-03-27 Meiji Seika Kaisha Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen.
US6627651B1 (en) 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
US6121916A (en) 1999-07-16 2000-09-19 Eaton-Vorad Technologies, L.L.C. Method and apparatus for recognizing stationary objects with a moving side-looking radar
WO2001016263A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
AU6935700A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
CA2382119A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
EP1206517A1 (en) 1999-08-27 2002-05-22 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
WO2001016110A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
TR200200471T2 (tr) 1999-08-27 2002-05-21 The Procter & Gamble Company Kararlı formülasyon komponentleri, bunların kullanıldığı terkipler ve çamaşır yıkama metodları
JP2003508587A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定性増強配合成分、これを用いた組成物および洗濯方法
IL135092A0 (en) 2000-03-15 2001-05-20 Kidron Agrochem Ltd A composition for the control of pests
JP2003533525A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
EP1306373B1 (en) 2000-08-01 2007-05-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2004521079A (ja) 2000-08-29 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
WO2002051441A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
KR20030080087A (ko) 2001-03-09 2003-10-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항염증제로서의 트리아졸로피리딘
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2291538T3 (es) 2001-11-13 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de nk1.
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
JP2006504665A (ja) 2002-08-13 2006-02-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアザイソキノリン誘導体
BR0313384A (pt) 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inibidores de metaloproteinases de matriz
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
JPWO2004026292A1 (ja) 2002-09-20 2006-01-12 株式会社ツムラ 鎮咳薬
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037192A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Identification of antimycobacterial targets and the inhibition thereof as a treatment for infectious diseases
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
CN1764460A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 科泰克斯药品公司 由于睡眠剥夺和应激引起的认知下降的治疗方法
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
CN100384856C (zh) 2003-04-17 2008-04-30 麦克公司 趋化因子受体活性调节剂杂环基环戊基四氢异喹啉和杂环基环戊基四氢吡啶并吡啶
MXPA05010174A (es) 2003-04-25 2005-11-08 Lundbeck & Co As H Derivados de indol e indolina sustituidos.
WO2004101509A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2004260624A1 (en) 2003-07-21 2005-02-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients
KR20060118398A (ko) 2003-08-05 2006-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 억제제로서의 축합 피라미딘 화합물
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
BRPI0417674A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Pfizer Prod Inc método para tratar a inflamação aguda em animais, com inibidores de quinase map p38
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
US7572783B2 (en) * 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
WO2006031676A2 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
JP2006203875A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 受信装置
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
EP1874753A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CA2960117C (en) 2005-05-17 2018-01-30 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 antagonists for the treatment of eye disorders
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006138549A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Wyeth Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
WO2007038138A2 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2623026A1 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
WO2007047604A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AU2006316627A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
WO2007061696A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
CN101330914A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 爱尔康公司 使用alk5调节剂控制眼内压
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
JP5528699B2 (ja) * 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
CN101500575A (zh) 2006-06-12 2009-08-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶
US20080011523A1 (en) 2006-06-29 2008-01-17 Packard Thomas G Rotor energy augmented vehicle
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN101541783B (zh) 2006-06-30 2014-10-01 苏尼西斯制药有限公司 吡啶酮基pdk1抑制剂
WO2008007661A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic heterocyclic compound and use thereof
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2068869A4 (en) 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
AR063527A1 (es) 2006-10-23 2009-01-28 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de alk y c-met
SI2343286T1 (sl) 2006-10-28 2015-05-29 Methylgene Inc. Derivati dibenzo(b,f)(1,4) oksazepina kot inhibitorji histonske deacetilaze
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
US20080153840A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Luiz Belardinelli Reduction of cardiovascular symptoms
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
AR065081A1 (es) 2007-01-29 2009-05-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica
WO2008108445A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
CN101657198A (zh) * 2007-04-12 2010-02-24 Cv医药有限公司 增强胰岛素分泌的雷诺嗪
WO2008128086A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
CN101848896A (zh) 2007-09-12 2010-09-29 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8293763B2 (en) 2007-12-19 2012-10-23 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
EP2231669A1 (en) 2008-01-09 2010-09-29 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0908428A2 (pt) 2008-02-06 2015-12-08 Gilead Sciences Inc uso de ranozalina para tratar a dor.
RU2010137862A (ru) 2008-02-13 2012-03-20 ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP) Производное бициклоамина
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009137462A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
CN102089297A (zh) 2008-06-06 2011-06-08 雅培制药有限公司 新的1,2,4-噁二唑化合物和其使用方法
US8569298B2 (en) 2008-06-17 2013-10-29 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
WO2010018686A1 (ja) 2008-08-12 2010-02-18 日本曹達株式会社 含窒素ヘテロ環誘導体および農園芸用殺菌剤
CN102186812A (zh) 2008-08-18 2011-09-14 宇部兴产株式会社 制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物及其氟化的化合物的方法
US20100056536A1 (en) 2008-09-04 2010-03-04 Charles Antzelevitch Method of treating atrial fibrillation
WO2010053757A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US20100113514A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010056527A2 (en) * 2008-10-30 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010056865A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
WO2010068461A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
CN102307871A (zh) 2008-12-08 2012-01-04 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的异吲哚啉酮和相关的类似物
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
WO2010118208A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Exelixis, Inc. Benzoxazepin-4- (5h) -yl derivatives and their use to treat cancer
EA025824B1 (ru) 2009-07-27 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
RS53164B (sr) 2009-09-28 2014-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Jedinjenja benzoksazepin pi3k inhibitora i njihovo korišćenje u lečenju raka
WO2011042920A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Decode Genetics Ehf Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
ES2529119T3 (es) 2010-07-02 2015-02-17 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
WO2012019071A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012019076A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012037105A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
WO2012038813A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
EP2643316A2 (en) * 2010-11-24 2013-10-02 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
JP6001635B2 (ja) 2011-03-21 2016-10-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＰＩ３Ｋｐ１１０δに選択的なベンゾオキサゼピン化合物及び使用方法
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
US8753674B2 (en) 2011-06-03 2014-06-17 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
NO3175985T3 (ro) 2011-07-01 2018-04-28
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
JP2014531454A (ja) 2011-09-21 2014-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド グルカゴン分泌を減少させるナトリウムチャネルブロッカー
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2013203252B2 (en) 2012-01-27 2015-08-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
BR112014000049A2 (pt) 2012-03-27 2017-02-07 Bayer Ip Gmbh pirrolotriazinas substituídas com hidroximelilarilo e sua utilização
ES2805341T3 (es) 2012-06-13 2021-02-11 Acesion Pharma Aps Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
TW201613908A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107930A2 (en) * 1982-09-30 1984-05-09 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
US4812565A (en) * 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
RO96410A2 (ro) * 1987-02-16 1989-02-28 Institutul Politehnic,Iasi,Ro Derivatii de 1,4 benzexezopinona si procedeu pentru prepararea lor
WO2008106077A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics, vol. 119 (2008), p. 326-339 *
RANEXA, see FDA Approves New Treatment of Chest Pain. FDA News Release, January 31, 2006 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ618691A (en) 2016-05-27
AU2012279236B2 (en) 2015-05-14
HRP20160952T1 (hr) 2016-10-07
MX2013014846A (es) 2014-03-31
ES2792864T3 (es) 2020-11-12
DK2726466T3 (en) 2016-09-05
EP3085696A1 (en) 2016-10-26
US20140135317A1 (en) 2014-05-15
US20160347744A1 (en) 2016-12-01
US8697863B2 (en) 2014-04-15
MX336810B (es) 2016-02-03
EP2726466A1 (en) 2014-05-07
EP3101013A1 (en) 2016-12-07
AU2012279236A1 (en) 2013-04-04
HUE029398T2 (en) 2017-02-28
EA201790417A2 (ru) 2017-07-31
EP3098218B1 (en) 2020-03-25
PE20140690A1 (es) 2014-06-19
EP3101013B1 (en) 2020-10-21
CN103857659B (zh) 2017-02-15
CA2838223A1 (en) 2013-01-10
US9676760B2 (en) 2017-06-13
AP2013007300A0 (en) 2013-12-31
US20160096846A1 (en) 2016-04-07
ES2790633T3 (es) 2020-10-28
JP2014522847A (ja) 2014-09-08
JP6273250B2 (ja) 2018-01-31
ME02546B (me) 2017-02-20
US8586732B2 (en) 2013-11-19
IL230022A0 (en) 2014-03-06
EP3088395A1 (en) 2016-11-02
US20130184255A1 (en) 2013-07-18
CL2013003598A1 (es) 2014-07-11
KR101608927B1 (ko) 2016-04-04
MD4371B1 (ro) 2015-09-30
US9598435B2 (en) 2017-03-21
UA115529C2 (uk) 2017-11-27
TW201712000A (zh) 2017-04-01
PH12013502549A1 (en) 2014-02-10
WO2013006485A1 (en) 2013-01-10
ES2842433T3 (es) 2021-07-14
PL2726466T3 (pl) 2017-07-31
AR086828A1 (es) 2014-01-22
SI2726466T1 (sl) 2016-07-29
US9193694B2 (en) 2015-11-24
HK1225724A1 (en) 2017-09-15
EP3098218A1 (en) 2016-11-30
EP3088395B1 (en) 2020-03-25
HK1225725A1 (en) 2017-09-15
CO6821960A2 (es) 2013-12-31
BR112013032361A2 (pt) 2016-09-06
EA027356B1 (ru) 2017-07-31
US20130012492A1 (en) 2013-01-10
PH12013502549B1 (en) 2019-02-06
TWI478908B (zh) 2015-04-01
CN106995415A (zh) 2017-08-01
EP3085694A1 (en) 2016-10-26
EP3085696B1 (en) 2020-03-04
HK1225726A1 (en) 2017-09-15
TW201531466A (zh) 2015-08-16
CR20130658A (es) 2014-04-15
TW201305120A (zh) 2013-02-01
RS55024B1 (sr) 2016-11-30
UY34171A (es) 2013-01-31
ES2797128T3 (es) 2020-12-01
JP5889407B2 (ja) 2016-03-22
HK1226061A1 (en) 2017-09-22
NZ716245A (en) 2017-07-28
HK1226060A1 (en) 2017-09-22
TW201837023A (zh) 2018-10-16
TWI622583B (zh) 2018-05-01
PT2726466T (pt) 2016-07-28
MD20130095A2 (ro) 2014-04-30
EP3085694B1 (en) 2020-03-25
EA201391639A1 (ru) 2014-06-30
EA201790417A3 (ru) 2017-11-30
ECSP13013083A (es) 2014-01-31
ZA201308981B (en) 2016-02-24
IL230022B (en) 2018-11-29
KR20160040734A (ko) 2016-04-14
HK1196602A1 (zh) 2014-12-19
EP2726466B1 (en) 2016-05-25
CN103857659A (zh) 2014-06-11
JP2016041768A (ja) 2016-03-31
KR20140033413A (ko) 2014-03-18
TWI549944B (zh) 2016-09-21
IL256779A (en) 2018-03-29
ES2792866T3 (es) 2020-11-12
ES2583415T3 (es) 2016-09-20
CY1117915T1 (el) 2017-05-17
SMT201600271B (it) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9598435B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
HK1236927A1 (en) Fused benzoxazepinones as ion channel modulators
HK1196602B (en) Fused benzoxazepinones as ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees