MC513A1 - Nouveaux dérivés de la semicarbazide et leur preparation - Google Patents

Description

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CAS : 1910

Nouveaux dérivés de la semicarbazide et leur préparation.

Société dite: SANDOZ S.A.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la semicarbazide répondant à la formule générale I

dans laquelle

R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe métiiyle, éthyle ou acétyle,

n est un nombre entier égal à 2 ou },

ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides.

-o-o-o-o

(I)

2

1910

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces semicarbazides hétérocycliques et de leurs sels, procédé selon lequel on fait réagir une aminé hétéro-cyclique répondant à la formule générale II

dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale III

dans laquelle ou bien R' représente un atome d'hydrogène et Z un reste capable de s'éliminer en réagissant avec un atome d'hydrogène du groupe aminc primaire du composé de formule II, ou bien Z et R' forment ensemble une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, puis on convertit éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels d'addition avec des acides.

peut représenter de l'hydrogène ou un atome d'halogène, comme par exemple le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe méthyle, éthyle ou acétyle.

dans la formule générale III, peut être un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, un halogène, un groupe amino ou un groupe acétylamino.

(II)

(III)

Le symbole R contenu dans la formule générale III

Le reste éliminable Z, éventuellement présent

\

- 3 - 1910

On peut par conséquent utiliser connue corps de départ répondant à la formule générale III : l'acide benzène-suifonyl-carbamiaue, ses halogénures, ses esters allcyliques inférieurs ou son amide (ce dernier étant la benzène-suifonyl-urée), ainsi que les dérivés correspondants portant le substituant R sur le reste ben-zénique. On citera, par exemple, les acides toluène-, étiiyl-benzène-, chloro-benzène—, fluoro—benzène-, bromo—

benzène-

ou acétyl-benzène-suif onyl-carbamiques, leurs chlorures ou bromures, leurs esters méthyliques ou éthyliques, ain si que leurs amides (dérivés de l'urée) ou leurs acétyl-amides (dérivés de 1'acétyl-urée)♦

Lorsque Z et R' forment une seconde liaison entre ' 1 ' atome de carbone et l'atome d'azote les corps de départ de formule III sont des isocyanates de sulfonyle, par exemple des isocyanates de phényl-, de tolyl-, d'éthyl-phényl-, de chloro-phényl-, de fluoro-phényl-, de bromo-phényl- ou d ' acétyl-phényl-sulf onyle.

Les corps de départ de formule générale II son donc, lorsque n est égal à 2, le N-amino-nortropane, autrement nommé

6-amino-8-azabicyclo^_— 3.2.1_/octane, et, lorsque n est égal à 3j la 9-amiiio-granatanine, autrement dit le

9-amino-9-azabicyclo/"~3 »3 « 1__/nonane •

Ces deux composés se préparent à partir des composés nitrosés correspondants, que l'on réduit soit par l'hydrure double de lithium et d1 aluminium dans l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, soit par le l'acide fornique ou l'acide acétique glacial,

_ 4 - 1V-L0

scit par l'amalgame de sodium dans l'eau ou l'éthanol. Le îT-nitroso-nortropane à soumettre à cette réduction est un composé connu, tandis que la N-nitroso-granatanine correspondante, ou 9-nitroeo-9-azabicyclo/~3*3*1_7nonane, n'a encore jamais été décrite jusqu'à présent. On l'obtient en condensant de façon connue le dialdéhyde gluta-riaue, l'acide acétone-di^.arboxylique et le chlorure d'ammonium en présence de carbonate de sodium, en réduisant ensuite la 9-azabicyclo/-3«3«1_7nonane-3-one, isolée du mélange réactionnel et purifiée par recristallisation, avec.un excès d'hydrate d'hydrazine dans le dié-thylène-glycol et en présence d'hydroxyde de sodium, réduction qui conduit au 9-azabicyclo^-3.3."1_7n°^anej puis en nitrosant ce dernier à froid, par des méthodes connues, au moyen du nitrite de sodium en solution aqueuse acidifiée par de l'acide sulfurique.

En pratique, le procédé de l'invention est par exemple réalisé de la façon suivante : on fait réagir le monohydrate du N-amino-nortropane ou le monohydrate de la rT-amino-granatanine (corps que l'on peut aussi appeler respectivement monohydrate du 8-amino-S-azabicyclo/ 3*2. 1_7°ctane et monohydrate du 9-amino-9-azabicyclo/ 3*3*1_/ nonane ; fcrmule II) avec un composé répondant à la formule générale III, par exemple avec le p-toluène- ou le p-chloro-benzène-sulfonyl-carbamate de méthyle ou d'éthy— le, dans un solvant organique anhydre inerte, comme le benzène, le toluène ou le xylène, et on élimine de la solution par distillation, en 2 à 3 heures, le solvant ainsi que l'eau et l'alcool engendré par la réaction, • tout en ajoutant continuellement du solvant frais de \2CJi:.èr-3 à maintenir le volume à sa valeur initiale. Le t final est isolé par des méthodes connues et purr-

Si l'on utilise un isocyanate de sulfonyle comme corps de départ de formule générale III, alors on procède par exemple de la manière suivante : à une solution de 1'isocyanate de sulfonyle dans un solvant organique anhydre inerte, par exemple à une solution d'iso-cyenate de p-toluène-sulfonyle ou d'isocyanate de p-chlo— ro-benzène-sulfonyle dans du benzène absolu ou du toluène absolu, on ajoute lentement, à la température ambiante, une solution de monohydrate de N-amino-nortropane ou de monohydr&te de R-amino-granatanine dans le même solvant. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant quelque temps, ou l'avoir chauffé modérément, cela afin de compléter la réaction, on isole et purifie le produit réactionnel par des méthodes connues. —

Dans le cas où l'on utilise des benzène-suifo— nyl-urées comme corps de départ de formule générale III, un mode opératoire préféré consiste à chauffer à 100-14-0° pendent 1 à 2 heures un mélange d ' une suif onyl-urée, par i v p de R — (p-chloro—benzène-suif onyl)— R -acétyl-urée, et du raonchydrate du N-amino-nortropane ou du mono-hydrate de la N-amino-granatanine, dans du toluène absolu ou du xylène absolu, de préférence sous courant d'azote,

puis à chasser le solvant, à isoler le produit final et à le purifier, cela de façon connue.

L'invention comprend également la préparation des sels d'addition que forment les composés de formule I avec des acides.

La transfornâtion en sels peut se faire de façon connue, par traitement avec des acides minéraux ou organiques. On mentionnera comme sels particulièrement intéressants les chlorhydrates, les broinhydrates, les sulfates, les acétates, les malonates, les fumarates, les

— 6 - xv.lu benzoates et les p-tcluène-sulfonates.

Les nouvelles semicarbazicies hétcrocycliques possèdent, à l'état de bases libres ou de sels, de précieuses propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'elles se signalent, à faible dose, par une action hypogly— cémiante prononcée et de longue durée et par une bonne tolérance. Rapportée à l'activité hypoglycémiante,

l.v.'.r fco%xcité faible. Il convient de mentionner

——• —— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — - — — — — — —

■i P

la N -/~"nortropanyl-(8)_/—N -(p-chloro-benzène-sulfonyl)—

urée et la îT^ -/~9-azabicyc 10/^*3 • 3 • 1_72-onyl-(9)_J7-N^-(p~

cJiloro-benzène—suifonyl)-urée sont des composés particulièrement actifs.

Les nouveaux composés doivent donc trouver des applications en thérapeutique comme antidiabétiques adiai— .nistrables per os pour le traitement du diabète sucré.

Les composés peuvent être administrés par la voie perorale sous forme de comprimés, de dragées, de capsules ou de sirops. Pour préparer des formes médica— monteuses appropriées on travaille les corps actifs, avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. On peut utiliser comme excipients le phosphate dicalcique, la méthyl-cellulose, le talc, l'acide stésrique, l'acide sorbique, etc ... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation appropriés, des édulcorants et des colorants synthétiques, des produits d1aromatisation appropriés, etc ...

Il est bien entendu que la présente invention no concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont données non corrigées.

y\ _ — 2

N -/ nortrcpanyl-(8)_/-N -(p-tolyl-sulfonyl)-urée (ou n'1-/"- 8-azabicyclo/~~ 3.2.1_7-octyl-(8)_7-N^-(p-tolyl—sul— fonyl)-urée).

On soumet une solution de 3j3 g de p-toluène— suifonyl-carbamate d'éthyle et 2,0 g de monohydrate de N-amino-nortropane dans 200 ml de toluène absolu à une distillation à 120-130° pendant 3 heures pour en chasser le solvant que l'on remplace simultanément par du toluène frais de manière à maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol engendré par la réaction ainsi que l'eau sont éliminés de cette manière. Après quoi on chasse complètement le toluène par distillation sous 15 mm de mercure, on reprend le résidu trois fois par de l'éthanol et on évapore à siccité. L'huile obtenue est ensuite recristallisée dans un mélange de dioxanne et d'eau. Le composé fond à 218-220°.

La préparation du N-amino-nortropane utilisé comme corps de départ est décrite dans le paragraphe suivant.

A une suspension de 4,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 210 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, en une heure, tout en refroidissent, une solution de 8,4 g de N-nitroso-nortropane dans 90 ml d'éther absolu. Ensuite on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante, puis on le chauffe à l'ébullition à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement dans le bain de glace on ajoute au mélange réactionnel, avec précaution, 10 ml d'eau, puis 50 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium. On filtre sur terre d'infusoi-res très purifiée, on sépare la phase organique du filtrat

— ^ nn -h <■>-(--al xno TTll

d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on évapore 11éther et on recristallise l'hydrate de N-amino-nortropane, résidu cristallisé,

dans un mélange d'c-ther et d'éther de pétrole. Son point de fusion est de 54~56°. Quant à son chlorhydrate il fond à 240-242°.

23IEi£PL2 2 :

/"I _ o

N -/ nortropanyl-(8)__/-N -(p-chlorobenzène(suifonyl)— urée (ou ^-/"S-azabicyclo/-3.2.1^octyl~(8)_7_î\I■2._(p.-chlorobenzène-sulf onyl)-urée).

On commence par préparer une solution de 1,1 g de p-chlorobenzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 0,6 g de monohydrate de IT-amino-nortropane dans 100 ml de toluène absolu, puis on en chasse lentement le solvant par distillation à 120-130°, pendant 3 heures, tout en ajoutant goutte à goutte du toluène frais de manière à conserver le volume du début. De cette manière, l'éthanol formé lors de la réaction ainsi que l'eau sont éliminés, ^..près quoi on chasse complètement le toluène par distillation sous 15 mm de mercure, on reprend le résidu trois fois dans de l'éthanol et on évapore à siccité. On fait cristalliser l'huile obtenue dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis on recristallise le produit dans un mélange de dioxanne et d'eau. Point de fusion : 212-213°»

^ — — P \ *

N nortropanyl-(8)_/-N -(p-bromobenzène-sulfonyl)-uree

(ou IT^-/ 3-azabicyclo/ 3•2.1_/octyl-(8)_/-N^-(p-bromo— cenzène-sulfonyl)-urée).

On chauffe à 75-80° pendant 12 heures, tout en agitant, une solution de 1,4 g de monohydrate de N—amino-nortropane et ;,1 g de p-bromobenzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle dans 50 ml de benzène absolu : la N1-/""nortropa-

alors à l'état cristallisé. Après refroidissement à la température ambiante on sépare la suifonyl-urée par fil-tration et on la recristallise deux fois dans le dioxanne. Son point de fusion est de 213-215°•

EXEMPLE 4:

1 2

N -[nortropanyl-(3)]-N -(p-tolyl-sulfonyl)-urée

(ou N^-[8-a2abicyclo[3.2.l]octyl-(8)]-N2-(p-

tclyl-suifonyl)-urée).

A une solution de 2,0 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyie dans 60 ml de toluène absolu on ajoute

lentement à la température ambiante, sous agitation, une colution de 1,5 S de monohydrate du ïT-amino-nortropane dans 40 ml de toluène absolu. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant quelque temps, puis on évapore le toluène sous 15 mm de mercure. On reprend le résidu par de l'éthanol et on évapore le solvant. L'huile restante est ensuite recristallisée dans un mélange de dioxanne et

1 — _ p d'eau. La N -/ nortropanyl-(8)_/-N'-(p-tolyl-sulfonyl)-urée obtenue fond à 218-220°.

EXEMPLE 5 :

y\ p

N nortropanyl-CS)^^ -(p-chlorobenzène-sulfonyl)-urée (ou N^-/~8~azabicyclo/~3.2.1_7'octyl-(8)_7-N^-(p-chlorobenzène-sulfonyl)-urée).

A une solution de 2,2 g d'isocyanate de"p-clilorobenzène-sulf onyle dans 60 ml de toluène absolu on ajoute goutte à goutte, en 4-5 minutes, tout en agitant, une solution de 1,5 g de monohydrate de N-amino-nortro-pane dans 30 ml de toluène absolu. Pour achever la réaction on chauffe à 80° pendant encore '6 heures, tout en continuant d'agiter. Après quoi en élimine le toluène sous 15 mm de mercure, on reprend le résidu à deux reprises dans chaque fois 50 211 d'éthanol et on évapore à siccité sous 15 mm de mercure. On fait ensuite cristalliser l'huile restante dans un mélange de dioxanne et d'eau et on recristallise le produit encore une fois dans le mîme mélange de solvants. Son point de fusion est de 212— 213° .

jjXSî -LE 6 î

xi p

N -/ nortropanyl-(3)_7-N —(p-chlorobenzène-sulf onyl)-urée (ou 8-azabicyclo/-3 .2,1_7octyl-(8)_7-N"^-(p—

0I1I orobenzène-sulf onyl ) -ur é e ) .

On chauffe à 130-140° pendant 2 heures, dans un courant d'azote, un mélange de 2,8 g de N -(p-chloro-

p benzène-suifonyl)-N -acétyl-urée (corps fondant à 160-161°, que l'on prépare à partir de la p-chlorobenzène-sulf onyl -urée et de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique) et de 1,5 g de monohydrate de ÏT-amino-nortropane dans 5 ml de xylène absolu. On chasse ensuite le xylène par distillation sous 15 mm de mercure et on traite le résidu deux fois par 50 ml d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 15 mm de mercxire. Après être resté au repos pendant plusieurs heures, le dérivé de l'urée cristallise dans un mélange de dioxanne et d'eau. Son point de fusion est de 212-213° •

ESUTLE 7 :

i^-/""9--azabicycio/~3 «3 .1_7nonyl-(9)__7-N^-(p-tolyl-sulfo-nyl)-urée.

D'une solution de 4,8 g de p-toluène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 3,1 g de monohydrate du 9-ami.no-9-azabicyclo/-3.3•1_7nonane (c'est-à-dire monohydrate de la H-aiiino—grsnatanine) dans 200 ml de toluène absolu on chasse le solvant par distillation à 120-130° pendant 3 heures, tout en ajoutant goutte à goutte du toluène frais afin de maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol engendré par la réaction ainsi que l'eau sont éliminés de cette manière. Après quoi on chasse compléteront le toluène par distillation sous 15 mm de mercure et on reprend le résidu trois fois par de l'éthanol en évaporant à chaque fois à siccité. On fait cristalliser 1'huile obtenue dans un mélange de dioxanne et d'eau. Le composé obtenu fond à 224-225°.

Le 9-amino-9-&zSLhicyclo/—3 .3. 1_7nonane utilisé comme corps de départ se prépare comme décrit ci-dessous, a} Ç—azabicyclo/""3 • 3.1_7nonane-3~one.

On porte à pE 4 une solution de 100,0 g de

dialdéhyde glutarique aqueux à 25 %, 73,0 g de chlorure d1arjffionium et 170,0 g d'acétate de sodium dans 5000 ml d'eau, puis on la laisse reposer pendant 3 jours à la tem-pérature ambiante. Après quoi on alcalinise la solution réactionnelle avec du carbonate de potassium, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec un total de 3000 ml de chloroforme. On sèche les extraits chloroforaiques sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on distille le résidu sous vide poussé : sous 0,1 mm de mercure, la 9-azabicy~ clo/-3*3*1_7nonane-3-one passe entre 120 et 125° et elle cristallise dans le flacon récepteur.

Le picrate de la 9-azabicyclo/~~3«3.1_7aonane-3-one, cristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, fond à 229-230° (avec décomposition).

b) 9-azabicyclo/~3.3.1_7nonane (granatanine).

On chauffe à 100° pendant une heure, sous agitation, un mélange de 14-,0 g de 9-azabicyclo/"~3»3.1_7n.onane-3-one, 12,0 g d'hydroxyde de sodium, 25?3 g d'hydrate d'hydrazine et 182 ml de diéthylène-glycol. On élève en-■suite lentement la température jusqu'à 230°, et ainsi l'eau, l'excès d'hydrate d'hydrazine et le 9-azabicyclo /~~3.3.1_/nonane s'échappent par distillation. On extrait le distillât avec 300 ml d'éther, on sèche l'extrait éthéré global sur sulfate de magnésium et on évapore i'éther. Lorsqu'on fractionne le résidu, le 9-azabicycio /~3.3.1_7nonane distille entre 55 et 56° sous 0,1 mm de mercure, sous forme d'une huile incolore qui cristallise dans le récipient récepteur.

Le carbonate du 9-azabicyclo£~~3•3•1_/nonane, cristallisé dans I'éther, fond à 135-156°*

c) 9-nitroso-9-azabicyclo/ 3•3•1_7nonane.

A une solution de 7,0 S 9—azaoicyclo,/ 3«3*1_/

nonane dans 7 ml d'eau on ajoute lentement, à 10-15°,

tout en agitant et en refroidissant, ml d'acide sul-

furique aqueux à 50 %. Tout en continuant d'agiter à 0-5°, en ajoute ensuite à la solution limpide du sel, en 60 à S;û minutes, une solution glacée de 19,4- g de nitrite de sodium dans 68 ml d'eau. Après quoi on extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther et on lave l'extrait éthéré global avec au total 105 ml d'-une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, ' on chasse I'éther par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans l'éthanol ; le 9-nitroso-9-azabicyclo,/~3«5.1_J7nonane obtenu fond à 134-144°.

d) 9-amino-9-azabicyclo/~3*3.1_7n.onane.

A une suspension de 2,75 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther absolu on ajoute lentement, goutte à goutte, en une heure et demie,

tout en refroidissant à 5-10°, une solution de 5?0 g de 9-nitroso-9-azabicyclo/—3*3.1_7nonane dans 115 ml d'éther absolu. Ensuite on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante, puis on le fait bouillir à reflux pendant encore 2 heures. Le mélange réactionnel, toujours agité, est additionné de 7 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. On introduit ensuite du carbonate de potassium anhydre jusqu'à ce que l'on obtienne une suspension en grains. Après filtration, on extrait la phase solide encore une fois avec 100 ml d'éther. Ayant évaporé 1'éthe sous pression réduite, on recristallise le résidu, c'est-à-dire l'hydrate du 9-2.mino-9-azabicyclo/ 3.3.1_7nonane , dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le corps obtenu fond à 50-52°.

- 14- - 1910

— ""

KSLJrLÏÏ 8 :

-£~ 9-azabicyclo/"~5.3 • 1_7nonyl-(9)_7-N"^-(p-chloro-benzène-sulfonyl)-urée.

On obtient ce composé en opérant comme décrit dans l'exemple précédent à partir de 1,7 S de p-chlorobenzène-sulf onyl-carbamate d'éthyle et 1,0 g de monohydrate de 9-aiiiD-o-9-azabicyclo/~3.3»1_7nonane dans 100 ml de toluène absolu. Recristallisé dans un mélange de dioxanne et d'eau il fond à 223-224°.

E3ZSB.IPLS 9 :

A __ p

ET -/p3-a3abicvclo/~3.3•"l_/nonyl-(9)_/"N -(p-acétylben-zène-sulfonyl)-urée,

- D'une solution de 2,4 g de p-acétyl-benzène-suif onyl-carbamate d'éthyle et 1,3 g de monohydrate de c_amino-9-azabicyclo/~"3.3 • 1_7n.0D-&ne dans 100 ml de benzène absolu on chasse lentement le solvant par distillation à 100° pendant 16 heures, en même temps qu'on ajoute goutte à goutte du benzène frais. L'eau et l'éthanol formé au cours de la réaction sont éliminés de cette manière Après quoi on concentre la solution réactionnelle sous 15 mm de mercure, ce qui provoque la précipitation de la

9~azabicyclo/~3.3 • 1_/nonyl-(9)_/-N^-(p-acétylben-zene-sulfonyl)-urée à l'état cristallise. Après refroidissement, on sépare la suifonyl-urée par filtration et on la recristallise dans du méthanol. Zlle fond à 250—

Claims (1)

1. EXEMPLE 10 :

   N^-tÇ-azabicycloL^Ô. llnonyl-(9) ]-N2-(p-tolyl-sulfonyl)-urée.

   A une solution de 2,0 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 50 ml de toluène absolu on ajoute goutte à goutte en 50 minutes, tout en agitant, 1,6 g de monohydrate du 9-araino-9-asabicyclo[3ô-llnonane dans 20 ml de toluène absolu. Pour achever la réaction on chauffe à 80° pendant encore 5 heures tout en continuant d'agiter. Après quoi on chasse le toluène par distillation sous 15 mm de mercure et on reprend le résidu trois fois par de l'éthanol en évaporant à chaque fois à siccité. On fait cristalliser l'huile obtenue dans un mélange de dioxanne et d'eau et on recristal lise le produit encore une fois dans le même mélange de solvants . Il fond alors à 224-225°.

   RESUME La présente invention comprend notamment: 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les semicarbazides hétérocycliques répondant à la formule générale I

   dans laquelle

   R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.; un groupe méthyle, éthyle ou acétyle et n est un nombre entier égal à 2 ou 5;

   ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec der. acides.

   - 16 -

   1910

   2°) Un procédé de préparation des sernicarbazides hétérocycliques spécifiées sous 1°), procédé selon lequel on fait réagir une araine liétérocycllque répondant à la formule générale II

   dans laquelle n a la signification donnée sous 1°, avec un composé répondant à la formule générale III

   - ou bien R* représente un atome d'hydrogène et Z un reste susceptible d'être éliminé dans la réaction avec un atome d'hydrogène du groupe araino primaire du composé de formule II,

   - ou bien Z et R' forment ensemble une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote et R a la signification indiquée sous l°,puis on convertit éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I donnée sous 1°, en l'un de ses sels d'addition avec des acides.

   (II)

   R' Z

   (III)

   dans laquelle original contenar.i.

   ... n;ct rayé nul

   .. mot ajoute

   José C U R A U.