MC1287A1

MC1287A1 - Derives de cyclohexadiene

Info

Publication number: MC1287A1
Application number: MC791407A
Authority: MC
Inventors: P Muller; R Urban; R Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-11
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1980-07-22
Also published as: ZA795301B; EP0012801A1; NO147273B; CS213395B2; ES493544A0; PT70302A; CA1130318A; IE791930L; JPS5553248A; IL58391A0; NO793267L; ATE817T1; BR7906487A; NO147273C; US4269788A; ES493543A0; CU35135A; ES8106128A1; IE48847B1; FI792998A7

Description

1

La présente invention concerne des dérivés de cyclohexa-diène, à savoir ceux qui répondent à la formule générale

10

1 2

ou R represente un hydrogéné ou un mëthyle, R un hydrogène, un

3 4

méthyle ou un éthyle, R un mëthyle ou un éthyle, et R un hydro-

1 4

15 gène ou un méthyle, où au moins l'un des radicaux R et R représente un hydrogène, (y compris les antipodes optiquement actifs de ces composés présentant un atome de carbone asymétrique),

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

L'invention a pour objet les nouveaux dérivés de cyclo-20 hexadiène de formule générale I, y compris leurs antipodes optiques et sels d'addition d'acides, la préparation de ces composés ainsi que les préparations pharmaceutiques contenant ces composés, la préparation de ces préparationsfainsi que l'application de ces composés ou de préparations pharmaceutiques contenant ces 25 composés â la lutte contre la douleur.

Selon l'invention, on peut préparer les dérivés de cyclo-hexadiêne de formule générale I et leurs sels d,'addition d'acides, de la façon suivante :

a)On fait réagir du diphênyle en présence de lithium ou de calcium 30 et d'ammoniac avec un composé de formule générale d2.

Il

35

(éventuellement sous la forme d'un antipode optique et/ou d'un sel d'addition d'acide) où r\ R2, R^ et R^ ont la signification mentionnée et X représente un groupe séparable, ou b)0n fait réagir un composé de formule générale

III

10

1 4

ou R et R ont la signification mentionnée, dans des conditions réductrices avec une aminé de formule générale

.R2

IV

15

2 3

où R et R ont la signification mentionnée, ou c) On fait réagir un composé de formule générale

20

V

25

30

1 4

ou R et R ont la signification mentionnée et où X représente un groupe séparable,

avec une aminé de formule IV, ou d) On alcoyle de façon correspondante un composé de formule générale

r 1

3

12 4 .

ou R , R et R ont la signification mentionnee, ou e) On réduit un composé de formule générale

5

10

VII

2 3 4

où R , R et R ont la signification mentionnée puis, si on le désire, on résoud le racëmate obtenu en ses antipodes optiquement actifs et on transforme éventuellement un 15 produit obtenu en un sel d'addition d'acide.

vention s'effectue en pratique dans un solvant comme l'éther, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme ou le dioxanne, et à une température comprise entre -80° et -30°C. Comme groupe sépa-20 rable X il faut mentionner par exemple le brome, l'iode, le mésy-le ou le tosyle, et en particulier le chlore.

vention s'effectue de préférence en présence d'un solvant, par exemple d'un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol et 25 1'isopropanol, et à une température comprise entre -10° et-50°C. Comme réducteurs il faut mentionner les borohydrures, comme le cyanoborohydrure de sodium ou le borohydrure de -sodium.

vention s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte,

30 comme par exemple le toluène, le benzène, le xylène, le monoglyme ou le diglyme, et à une température comprise entre 120 et 180°C. La réaction s'effectue de préférence sous pression, par exemple 10 à 40 atm. Comme groupe séparable X, il faut mentionner, parmi ceux qui sont cités ci-dessus, en particulier le mésyle.

35 La N-alcoylation selon la variante d) du procédé de l'invention peut s'effectuer par exemple avec un agent alcoylant, comme un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. Par

La réaction selon la variante a) du procédé selon l'in-

La réaction selon la variante b) du procédé selon 1'in-

La réaction selon la variante c) du procédé selon l'in-

4

ailleurs, 11alcoylation peut également s'effectuer de façon réductrice, par exemple avec du formaldéhyde et de l'acide formi-que, ou par acylation et réduction, par exemple avec de l'hydrure de lithiumaluminium.

5 Pour la préparation de composés de formule générale I

avec R1 = hydrogène selon la variante e) du procédé de l'invention, il faut mentionner comme réducteurs des hydrures complexes très réactifs, comme l'hydrure de lithiumaluminium et le DIBAH. La réduction s'effectue de préférence en présence d'un solvant 10 organique inerte, comme l'éther, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme ou le toluène, ainsi qu'à une température comprise entre 0 et 100°C.

Les composés de formule générale II utilisés comme produits de départ sont - dans la mesure où ils sont racémiques et 15 non chiraux - connus ou peuvent être préparés par analogie avec la préparation de représentants connus.

On peut obtenir les sels, par exemple les chlorhydrates, de composés de formule II optiquement actifs, par exemple en faisant réagir des alcools optiquement actifs de formule générale 20 d2

VIII

1 4

25 où R à R ont la signification mentionnée,

sous la forme d'un sel, p.ex. du chlorhydrate, dans le chlorure de méthylène avec du chlorure de thionyle.

Les alcools de formule VIII optiquement actifs sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec la préparation 30 de représentants connus.

On peut obtenir les composés de départ de formule générale III avec R1 = H par oxydation d'un composé de formule générale

35

5

10

15

IX

où R a la signification mentionnée.

L'oxydation peut s'effectuer au moyen d'un complexe trioxyde de soufre-pyridine dans le DMSO.

On peut obtenir les composés de départ de formule générale V avec R* = H en réduisant un ester de formule x ;coor ;20 ;25 ;30 ;35 ;où R est le même que ci-dessus et où R représente un alcoyle inférieur, en un alcool de formule IX et en estërifiant ce dernier. ;On peut obtenir les composés de formule X en faisant réagir du diphényle en présence de lithium ou de calcium et d'ammoniac avec un ester de l'acide chloracétique de formule générale . ;R ;I ;Cl - CH - COOR XI ;4 ;ou R represente un alcoyle inférieur et où R a la signification mentionnée. ;On peut obtenir les composés de départ de formule III avec R1 = méthyle à partir des composés de départ de formule III avec R = H, p.ex. en traitant ces derniers avec de l'iodure ou du bromure de méthylmagnésium et en oxydant les composés de formule XII formés h ;r^N 3 ^ ;h3cs ^oh ;XI ;où R est le même que ci-dessus, ;avec un complexe trioxyde de soufre-pyridine dans le DMSO en composé de départ de formule III avec R3" = méthyle. Les alcools de formule générale XII peuvent être estérifiés en composés de départ de formule générale V avec R1 = méthyle. ;Les aminés de départ de formule générale IV sont connues. ;On peut obtenir les aminés de départ de formule généra- ;H en faisant réagir du diphényle en présence de lithium ou de calcium et d'ammoniac avec un composé de formule générale . ;R ;Cl - Lh - CN XIII ;et en réduisant le nitrile de formule générale XIV obtenu le VI avec R1 = R2 ;XIV ;où R est le même que ci-dessus, ;p .ex. avec de l'hydrure de lithiumaluminium. ;On peut également préparer les aminés de formule VI ;2 ;avec R = H en faisant réagir un composé de formule V avec de ;2 ;l'ammoniac. On peut obtenir les aminés de formule VI avec R = méthyle ou éthyle par réaction d'un composé de formule V avec de la monométhyl- ou de la monoéthylamine. ;On peut obtenir les amides de départ de formule générale VII par ex. en faisant réagir du diphényle en présence de lithium ou de calcium et d'ammoniac avec un amide de formule générale . ;* R

I

Cl - CH - CO - NR2R3 XV

2 3 4

où R , R et R ont la signification mentionnée.

Les produits finals de formule I se présentant sous forme de racêmates peuvent être dédoublés en leurs antipodes par 10 des procédés classiques, p. ex. par dédoublement de racémate avec des acides optiquement actifs.

On peut transformer les composés de formule I par traitement avec des acides inorganiques ou organiques en les sels correspondants, parmi lesquels sont particulièrement intéressants 15 les sels pharmaceutiquement compatibles. Comme exemples d'acides qui forment des sels physiologiquement compatibles, il faut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide tartri-que, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide ascorbique, 20 l'acide formique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide méthane-, benzène- et p-toluène-sulfonique, etc.

Les composés selon l'invention sont - comme on l'a prouvé dans les tests connus de "Writhing" ou du "Kaolin" - actifs comme analgésiques. Leur puissance est un peu inférieure à celle 25 de la codéine et du propoxyphène mais supérieure à celle de l'ami-nophénazone et de l'acide acétyl-salicylique. Par comparaison avec la codéine et le propoxyphène, les composés selon l'invention se caractérisent cependant par des effets secondaires indésirables plus faibles, en particulier une toxicomanie plus faible 30 ou inexistante. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés dans la lutte contre les douleurs. Les doses administrées peuvent varier dans un large intervalle et doivent naturellement être adaptées dans chaque cas aux circonstances individuelles. En général, en cas d'administration orale, la 35 dose unitaire de 100-300 mg et la dose quotidienne de 400-1200 mg devraient être appropriées.

Sont particulièrement intéressants les composés de

o formule I où

a) R1 = R4 = H et R2 = R3 = CH^ (N,N-diméthvl-l-phényl-2,5-cyclo-hexadiène-l-éthylamine)

b) R1 = R4 = H et R2 = R3 = C2H,- (N ,N-diéthyl-l-phényl-2,5-cyclo-5 hexadiêne-l-éthylamine)

c) R1 = CH3, R4 = H et R2 = R3 = CH3 (oc-N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine)

le composé nommé en a) présentant un intérêt tout particulier.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés 10 comme médicaments, p.ex. sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p.ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure ou molle , de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut 15 cependant s'effectuer également par voie rectale, p.ex. sous forme de suppositoires, par voie locale ou per-cutanée, p.ex.

sous forme d'onguents, de crèmes, de gelées, de solutions, ou par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables.

Pour préparer des comprimés, comprimés enrobés, dragées 20 et capsules de gélatine dure, on peut traiter les composés selon l'invention avec des excipients inorganiques ou organiques phar-maceutiquement inertes. Comme excipients de ce genre on peut utiliser par ex. pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine molle le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, 25 l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme excipients p.ex. les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc ? selon les caractères de la substance active, les excipients ne sont cepen-30 dant pas nécessaires dans les capsules de gélatine molle.

Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme excipients p .ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

Pour les solutions injectables on peut utiliser comme 35 excipients p .ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc.

Pour les suppositoires et les formes d'application locale ou percutanée, on peut utiliser comme excipients p-ex. les

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huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de 5 stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des agents adoucissants, des colorants, des arômes, des sels destinés à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits d'enduction ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles.

10 Dans les exemples suivants, les températures sont don nées en degrés Celsius.

Exemple 1

On verse en agitant 15,4 g (0,1 Mole) de diphényle dans 300 ml d'éther absolu à -3 3° dans 600 ml d'ammoniac sec condensé. 15 On introduit alors 1,53 g (0,22 Mole) de fil de lithium (en morceaux d'environ 2 cm de long ; dégraissés avec du cyclohexane) pendant 15 min, puis on agite pendant 1 h. On verse ensuite rapidement goutte à goutte une solution de 23, 7 g (0,22 Mole) de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine dans 100 ml d'éther absolu. On 20 agite ensuite pendant 20 min., puis on purifie comme suit :

On introduit 11,8 g (0,22 Mole) de chlorure d'ammonium solide, puis on distille complètement l'ammoniac. On ajoute ensuite 200 ml d'eau distillée et on sépare les phases. On amène la phase aqueuse à un pH supérieur à 12 avec de l'hydroxyde de sodium 25 et on extrait 2 fois avec 200 ml d'éther. On réunit les phases organiques et on extrait 2 fois avec 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On amène à nouveau les extraits chlorhydriques à un pH supérieur à 12 et on extrait 2 fois avec 200 ml d'éther.

On sèche les extraits d'éther avec du chlorure de sodium et avec 30 du sulfate de sodium, on filtre et on concentre.

On obtient une huile, qui donne après avoir 2 fois distillé dans un tube à boules (89-91°/0,02 Torr) la N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine.

On transforme ce produit avec de l'acide maléique de 35 manière habituelle (en utilisant de l'acétone comme solvant) en maléate et on le recristallise à partir de 1'acétone/éther. On sèche le maléate de N,N-diméthyl-l-phénvl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine (1:1) pendant 3 h à la température ambiante sous un vide poussé ; il a un Pf de 130-132°.

IU

Exemple 2

A 300 ml d'ammoniac sec condensé on ajoute 23,1 g (150 mMoles) de diphényle dans 200 ml d'éther, puis on ajoute à -40° 2,1 g (300 mMoles) de fil de lithium (en morceaux d'env. 2cm de 5 long, dégraissés avec du cyclohexane) pendant 15 min. On maintient ensuite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température d'ébullition (env. -33°). On ajoute ensuite rapidement en plusieurs fois à env. -70° 7,2 g (50 mMoles) de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine. On chauffe à nouveau le mélange 10 réactionnel à la température d'ébullition et on le maintient pendant 1/2 h à cette température. Après avoir ajouté ensuite du chlorure d'ammonium, après avoir distillé l'ammoniac et purifié avec de l'eau on obtient un produit huileux. Après purification par chromatographie sur une quantité 20 fois supérieure de gel 15 de silice (éluant chlorure de méthylène/méthanol : 10/1) on transforme, comme il est dit dans l'exemple 1, la N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine en le (1:1)-maléate.

Exemple 3

Dans 600 ml d'ammoniac condensé sec on verse à env. 20 -33° tout en agitant 46,1 g (0,3 Mole) de diphényle dans 400 ml d'éther absolu. On ajoute ensuite à -60° 4,2 g (0,6 Mole) de fil de lithium (morceaux d'env. 2 cm de longueur, dégraissés avec du cyclohexane) pendant 15 min. On maintient le mélange réactionnel pendant 2 h à la température d'ébullition. On refroidit ensuite 25 à environ -70°, puis on ajoute en plusieurs fois pendant 10 min 15,8 g (0,1 Mole) de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-l-triméthyl-éthylamine racémique. On chauffe à nouveau à la température d'ébullition (en . -33°) et on agite à cette température pendant 2 h. On ajoute ensuite 32 g (0,6 Mole) de chlorure d'ammonium et 30 on distille l'ammoniac. On purifie ensuite avec de l'eau : on lave à l'eau la solution éthérée. On amène la phase aqueuse à un pH supérieur à 12 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait encore 2 fois avec de l'éther. On réunit les phases éther et on les extrait 2 fois avec de l'acide chlorhydrique 35 aqueux 2N. On rend à nouveau alcalins les extraits acides et on les extrait avec de l'éther. On sèche les phases éther, on filtre et on concentre. On obtient un produit huileux, qui donne sur une

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quantité 20 fois supérieure de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/mëthanol (10:1) comme solvant la a, N,N-trimé-thyl-l-phényl-2, 5-cyclohexadiène-l-éthylaruine. On dissout ce produit dans l'éther et on le transforme avec de l'acide chlorhydri-5 que en chlorhydrate, que l'on recristallise à partir du chlorure de méthylène/éther. Le produit a un point de fusion de 158-159°. Exemple 4

A 600 ml d'ammoniac sec condensé on ajoute à env. -33°

tout en agitant 15,4 g (0,1 Mole) de diphényle dans 300 ml d'éther 10 absolu. On ajoute ensuite 1,7 2 g (0,25 Mole) de fil de lithium

(morceux d'environ 2 cm de long ; dégraissés avec du cyclohexane). On agite ensuite epndant 1 h. On ajoute ensuite une solution de 24,3 g (0,2 Mole) de l-diméthylamino-2-chloropropane dans 100 ml d'éther absolu. On agite pendant 20 min, puis on purifie de la 15 manière décrite dans l'exemple 1. La chromatographie de l'extrait contenant les aminés sur 500 g d'oxyde d'aluminium (activité II) avec du chlorure de méthylène donne la 0? N,N-triméthvl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine que l'on transforme en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique ëthanolique et que l'on recristal-20 lise à partir de 1'isopropanol. Le produit a un P^ de 204-205°. Exemple 5

Dans 3 60 ml d'ammoniac sec condensé on verse goutte à goutte à env. -33° tout en agitant 28 g (0,18 Mole) de diphényle dans 300 ml d'éther absolu. On refroidit à environ -50°, puis on 25 ajoute 2,5 g (0,36 Mole) de fil de lithium (morceaux d'env. 2 cm de long ; dégraissés avec du cyclohexane) pendant 10 min. On agite ensuite pendant 2 h à la température d'ébullition (env. -33° C). On ajoute ensuite en plusieurs fois pendant env. 3 min à env. -50° 9,4 g (0,06 Mole) de chlorhydrate de (S)-2-chloro-N,N,1-30 . triméthyléthylamine. On agite epndant 2 h à env. -33° puis on purifie. Après addition de chlorure d'ammonium, distillation de l'ammoniac puis purification avec de l'eau et chromatographie par analogie avec l'exemple 3 on obtient la (S)-a^N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-ëthylamine que l'on transforme de ma-35 nière habituelle en maléate. Le produit présente après cristallisation à partir de l'éther un P^ de 87-90°.

On obtient le produit de départ, le chlorhydrate de (S)-2-chloro-N,N,1-triméthyl-éthylamine de la façon suivante :

S

12

On dissout 12,4 g (0,09 Mole) de chlorhydrate de (S)-2-(dimêthylamino)-1-propanol dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte en refroidissant avec de la glace pendant 1/2 h 25,3 ml (0,32 Mole) de chlorure de thionyle. On 5 agite pendant 3 h à la température ambiante puis on concentre sous vide jusqu'à siccité. On recristallise le résidu cristallin ainsi obtenu à partir du chlorure de méthylène/éther. Le chlorhydrate de (s)-2-chloro-N,N,1-triméthyl-ëthylamine obtenu a un Pf de 98-102°.

10 De la même façon, on obtient le chlorhydrate de (R)-2-

chloro~N,N,1-triméthyl-éthylamine à partir du chlorhydrate de (R)-2-(diméthylamino)-1-propanol.

De manière analogue a ce qui a été dit ci-dessus, on obtient à partir du chlorhydrate de (R)-2-chloro-N,N,1-triméthyl-15 éthylamine et du diphényle le maléate de (R)-a,N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine.

Exemple 6

Dans 600 ml d'ammoniac sec condensé, on verse à -33° 15,4 g (0,1 Mole) de diphényle dans 300 ml d'éther absolu tout en 20 agitant. On introduit alors à -70° 1,67 g (0,24 Mole) de fil de lithium (coupé en morceaux d'environ 2 cm de long ; dégraissé avec du cyclohexane) tout en agitant pendant 15 min. On agite ensuite pendant 1 h à -33°. On introduit alors à -70° 26,0 g (0,24 Mole) d'ester méthylique de l'acide chloracétique (fraîche-25 ment distillé) dans 100 ml d'éther absolu dans env. 30 min, et la couleur rouge sombre du mélange réactionnel vire au jaune. On introduit ensuite 13,0 g (0,24 Mol) de chlorure 'd'ammonium et on distille l'ammoniac. On ajoute 200 ml d'eau distillée, puis on sépare les phases. On lave la phase éther avec de l'acide chlorhy-30 drique aqueux 2 N et avec une solution aqueuse 2 N de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite les phases aqueuses avec de l'éther et on sèche les phases éther réunies avec du chlorure de sodium et avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre complètement. On distille du résidu 1,5 g sous 0,03 mm Hg. La fraction 35 passant à 89° contient l'ester méthylique de l'acide l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétique.

Dans une solution de 11,4 g (0,3 Mol) d'hydrure de

lithiumaluminium dans 1150 ml d'éther absolu on verse goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 68,5 g (0,3 Mol) d'ester méthylique de l'acide l-phënyl-2,5-cyclohexadiène-l-acétique dans 250 ml d'éther absolu. On agite pendant 1 h. On ajoute ensuite 5 avec précaution 50 ml d'éthanol puis 50 ml d'eau. On filtre puis on lave avec de l'éther. On sépare les phases et on concentre les solutions d'éther réunies jusqu'à siccité. On obtient un liquide cristallisant que l'on recristallise à partir du benzène/hexane. Le l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol obtenu présente un 10 de 58-59°.

On dissout 10 g (0,05 Mole) de ce produit dans 70 ml de DMSO sec. On ajoute 44 ml de triéthylamine. On verse ensuite goutte à goutte 24 g (0,15 Mole) de complexe trioxyde de soufre-pyridine dans 100 ml de diméthyl-sulfoxyde sec en refroidissant 15 à 0°. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante, on purifie comme suit : On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on extrait 2 fois avec de l'éther. On lave les phases éthérées avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3 N, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche, on filtre et on concentre. On obtient un 20 produit huileux, que l'on chromatographie sur 200 g de gel de silice avec de l'éther de pétrole/ëther (3/1). On obtient le l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétaldéhyde sous le forme d'un produit huileux.

On dispose 2,4 g (0,1 Mole) de tournure de magnésium et 25 on verse goutte à goutte 14,2 g (0,1 Mole) d'iodure de méthyle dans 15 ml d'éther absolu. On chauffe au reflux pendant 1 h, on refroidit et on filtre sur de la laine de verre. On verse goutte à goutte le filtrat dans une solution de 13 g (0,065 Mole) de l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétaldéhyde dans 50 ml d'éther 30 absolu. Après avoir chauffé au reflux pendant 3 h, on purifie comme suit : on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium environ 2 N et on l'extrait en agitant. On extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'éther. On lave à l'eau les phases organiques réunies, on sèche avec du sulfate de sodium, on filtre et on 35 concentre. On chromatographie le produit brut sur 260 g de gel de silice avec de l'éther de pétrole/éther (1/1). On obtient 1 ' a-méthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol sous le forme d'un produit huileux.

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On dissout 1 g (0,0047 Mole) de ce produit dans 10 ml de diméthylsulfoxyde sec. On ajoute 3,9 ml (0,028 Mole) de triéthy-lamine. On verse ensuite goutte à goutte en refroidissant avec de la glace 2,3 g (0,0145 Mole) de complexe trioxyde de soufre-5 pyridine dans 7 ml de diméthylsulfoxyde sec. Après avoir agité pendant 4 h à la température ambiante, on purifie comme suit : on verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on extrait 2 fois avec de l'éther. On lave les phases éther avec de l'acide chlo-rhydrique aqueux 3 N, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on 10 sèche, on filtre et on concentre. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec de l'éther de pétrole/éther (1/1). On obtient la (l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-2-propanone sous la forme d'un produit huileux incolore.

Dans 50 ml de méthanol, 10 ml (0,15 Mole) de diméthyla-15 mine et 1 g de tamis moléculaire 3A on verse goutte à goutte à environ -5° 10 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 5 N puis à 0° une solution de 5,3 g (0,025 Mol) de (l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl) -2-propanone dans 20 ml de méthanol. On ajoute ensuite à 0° 1,1 g (0,0175 Mole) de cyanoborohydrure de sodium, et on 20 agite pendant 4 jours à la température ambiante. On purifie le mélange réactionnel comme suit : On ajoute au mélange réactionnel de l'éther et de l':eau glacée, puis on sépare les phases. On extrait la phase éther avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On rend alcalins les extraits acides avec de l'ammoniac concentré 25 et on extrait avec de l'éther. On filtre les phases éther réunies et on concentre. On obtient la cc,N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine brute, que l'on dissout dans l'éther, que l'on transforme en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique et que l'on recristallise à partir du chlorure de méthylène/éther. 30 Le point de fusion et le point de fusion à l'épreuve de mélange du produit ainsi obtenu correspondent avec ceux du produit obtenu selon l'exemple 3.

Exemple 7

On verse goutte à goutte 18,6 g (0,162 Mole) de chlorure 35 de l'acide méthanesulfonique en agitant et en refroidissant avec de la glace dans une solution de 27 g (0,135 Mole) de 1-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol dans 270 ml de pyridine absolue. Après

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avoir agité pendant 3 h à la température ambiante, on ajoute environ 250 ml d'eau. On filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on sèche. On recristallise le produit brut à partir du benzène/hexane, et on obtient le 2-(l-phényl-2,5-cyclohexa-5 dién-l-yl)-éthylester de l'acide mêthanesulfonique sous forme de cristaux incolores de P^ 64-65°.

On dissout 100 g de ce produit dans 600 ml de toluène. A - 10° on ajoute 70 ml (environ 3 équivalents) de diméthylamine condensée, puis on chauffe le mélange réactionnel à 150° pendant 10 16 h dans un récipient sous pression. On purifie comme suit : on lave la solution de toluène avec de l'eau et on la concentre complètement. On dissout à nouveau l'huile résultant dans le benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On rend la phase aqueuse à nouveau alcaline avec de l'ammoniac 15 concentré et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits d'éther réunis, on sèche avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient la N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexa-dién-l-éthylamine, brute que l'on transforme de manière habituelle en ( 1:1)-maléate.

20 Exemple 8

En procédant de manière analogue à l'exemple 7 on fait réagir du 2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-éthylester de l'acide mêthanesulfonique avec de la méthylamine. On transforme le produit brut obtenu de manière habituelle en le chlorhydrate, que 25 l'on recristallise à partir de 1'isopropanol. On obtient le chlorhydrate de N-méthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine de Pf 172-173°.

Exemple 9

On dissout 87 g (0,31 Mole) de 2-( l-phényl-2,5-cyclohe-30 _ xadién-l-yl)-éthylester de l'acide mêthanesulfonique dans 600 ml de toluène. On ajoute 95 ml (env. 3 équivalents) de diéthylamine, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 16 h à 150°dans un récipient sous pression. La purification s'effectue comme il est dit dans la seconde partie de l'exemple 7. On obtient la N,N-35 diéthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine brute, que l'on dissout dans l'éther et que l'on transforme en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique. Après recristallisation à partir du

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chlorure de méthylène/éther on obtient le chlorhydrate de 134-136° .

Exemple 10

Dans 600 ml d'ammoniac condensé, distillé sur du 5 sodium, on verse goutte à goutte en agitant à -33° sous argon 15,4 g (0,1 Mole) de diphényle dans 130 ml d'éther absolu. On refroidit ensuite à -70°, puis on introduit 2 g (0,288 Mole) de fil de lithium (morceaux d'env. 2 cm de long ; dégraissés avec du cyclohexane) pendant 15 min. On agite pendant 1 h à -70°, puis 10 on verse goutte à goutte 26,3 ml (0,3 Mole) d'ester méthylique de l'acide 2-chloropropionique fraîchement distillé dans 40 ml d'éther absolu pendant 35 min. Après la fin de l'addition on ajoute immédiatement 13,4 g (0,25 Mole) de chlorure d'ammonium solide. Après distillation de l'ammoniac, on verse goutte à gout-15 te 170 ml d'eau, puis on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le produit brut obtenu sur 1,3 kg de gel de silice avec de l'éther/ 20 éther de pétrole (1/2). On obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)propionique sous la forme d'un produit huileux.

On dispose 0,76 g (20 mMoles) d'hydrure de lithiumaluminium dans 20 ml d'éther absolu. On verse là-dessus goutte à gout-25 te 2,42 g {10 mMoles) d'ester méthylique de l'acide 2-(1-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-propionique dans 20 ml d'éther absolu.

Après avoir agité pendant 5 h à la température ambiante on purifie comme suit : on mélange le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'eau, on filtre, puis on sépare la phase 30 organique de la phase aqueuse. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On chromatographie le produit brut obtenu sur 80 g de gel de silice avec de 1'éther/éther de pétrole (1/2), et on obtient le 0-méthyl-l-phënyl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol huileux.

35 On dissout 5 g (0,023 Mole) du produit ci-dessus dans

150 ml de DMSO sec et on mélange avec 18,8 ml de triéthylamine. On verse là-dessus, goutte à goutte, à la température ambiante, 11,4 g (0,072 Mole) de complexe trioxyde de soufre-pyridine dans 100 ml

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de diméthylsulfoxyde. Au bout de 2 h de réaction à la température ambiante, on purifie comme suit : On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. On lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, on 5 lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche avec du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient le j3-méthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétaldéhyde sous la forme d'un produit huileux.

10 lamine et une spatule de tamis moléculaire 3A, on verse goutte à goutte à 0° 2,8 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 11,2 N. On verse ensuite goutte à goutte à 0° 3,3 g (0,0155 Mole) de ]8-méthyl-l-phënyl-2,5-cyclohexadiène-l-acétaldéhyde dans un peu de méthanol, puis on ajoute 0,51 g (0,081 Mole) de cyanoborohydrure de sodium. 15 On agite le mélange réactionnel pendant 4 jours à la température ambiante, puis on purifie comme suit : on mélange le mélange réactionnel avec de l'éther et du bicarbonate et on l'extrait en agitant. On extrait la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend l'extrait acide à nouveau alcalin avec de l'ammo-20 niac concentré et on l'extrait dans l'éther. On sèche les phases organiques réunies, on filtre et on concentre complètement. On chromatographie le produit brut obtenu avec de 1'éther/triéthyla-mine (10/1) sur gel de silice, puis on dissout le produit obtenu dans l'éther et on le transforme en chlorhydrate par traitement 25 avec de l'acide chlorhydrique. Après recristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther on obtient le chlorydrate de 0,N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine de Pf 198-199°.

Exemple 11

30 Dans 1,2 1 d'ammoniac sec condensé on verse goutte à

goutte une solution de 30,8 g (0,2 Mole) de diphényle dans 600 ml d'éther absolu. On ajoute ensuite en plusieurs fois 3,47 g (0,5 Mole) de fil de lithium (en morceaux d'env. 2 cm de long ; dégraissés avec du cyclohexane), puis on agite pendant 1 h. On verse 35 ensuite goutte à goutte 73,3 g (0,49 Mole) de N,N-diéthyl-chlor -

acétamide dans 200 ml d'éther absolu. Au bout d'1/4 h supplémentaire de réaction on purifie comme suit : on mélange le mélange

Dans 50 ml de méthanol, 6,2 ml (0,096 Mole) de diméthy

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réactionnel avec 26,2 g (0,49 Mole) de chlorure d'ammonium, puis on distille l'ammoniac. Après avoir ajouté de l'eau on sépare les phases, et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution de carbonate de sodium 2 N 5 dans l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à siccité. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur Alox et on distille (Pg^ 150-152° ; 0,4 mm Hg). Le N,N-diéthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétamide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. 10 Dans une solution éthérëe de 27 g (0,1 Mole) de N,N-

diéthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétamide on verse goutte à goutte 7,6 g (0,2 Mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans l'éther absolu. Après avoir agité pendant 1 h on ajoute 15 ml d'éthanol puis 15 ml d'eau. On sépare la solution éthérée par décantation 15 et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend à

nouveau alcalin l'extrait acide et on l'extrait avec de l'éther. On sèche et on concentre les phases éthérëes. On distille l'huile obtenue (P^ 107-110° ; 0,1 mm Hg) . Le chlorhydrate de N,N-dié-thyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine préparé de manière 20 habituelle présente après cristallisation à partir de l'isopropa-nol/éther et de l'ëthanol absolu/éther un P^ de 133-134°.

Exemple 12

On dissout 8 g (0,037 Mole) de a-méthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol dans 50 ml de pyridine, puis on verse 25 goutte à goutte à 0-5° 6,4 g (0,049 Mole) de chlorure de mésyle.

Après avoir agité pendant 2 h à la température ambiante on purifie comme suit : on mélange le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On lave la phase éther avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, puis on la lave à neutralité, on 30 sèche et on concentre. On chromatographie le produit brut obtenu sur 100 g de gel de silice avec de 1'ëther/éther de pétrole (1/1). On obtient un produit huileux, qui cristallise à froid. Après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane on obtient le l-méthyl-2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-éthylester de 35 l'acide mêthanesulfonique de P^ 51-53°.

Dans 1,5 g (5,15 mMoles) de l-méthyl-2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-éthylester de l'acide mêthanesulfonique dans

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5 ml de toluène on verse à -10° 1,1 ml (env. 3 équivalents) de diméthylamine condensée. On maintient ensuite le mélange réactionnel dans un récipient sous pression pendant 16 h à 150°. On refroidit ensuite et on purifie comme suit : on lave la phase 5 toluène avec de l'eau, on concentre, on mélange avec de l'éther et avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3 N et on extrait en secouant. On rend basique l'extrait aqueux avec de l'ammoniac concentré et on l'extrait à nouveau avec de l'éther. On obtient un résidu huileux, que l'on chromatographie sur une plaque de couche 10 épaisse avec du chlorure de méthylène/méthanol (10/1). On obtient la a,N,N-triméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine que l'on transforme de manière habituelle en son chlorhydrate.

Exemple 13

On dissout 23 g (0,1 Mole) d'ester méthylique de l'acide 15 l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétique dans 250 ml de tétrahydro-furanne sec et on refroidit à environ -10°. On ajoute ensuite 1 g de l8-couronne-6-éther, 19 g (0,17 Mole) de tert-butylate de potassium et 28 ml (0,45 Mole) d'iodure de méthyle. On agite pendant la nuit à -10° et on purifie comme suit : on verse le mélange 20 réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. On lave les phases organiques avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre entièrement. On filtre l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice. Le produit ainsi obtenu (ester méthylique de l'acide 2-(l-phényl-2,5-cyclo-25 hexadién-l-yl)-propionique est utilisé dans l'étape suivante sans plus de purification.

On dispose 3 g (0,079 Mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans 100 ml d'éther sec et on y ajoute goutte à goutte 18,9 g du produit obtenu selon le procédé indiqué ci-dessus dans 80 ml d'é-30 ther. Au bout de 2 h de réaction à la température ambiante, on purifie comme suit : on décompose l'excès d'hydrure de lithiumaluminium avec de l'alcool puis avec de l'eau. Après filtra-tion on sépare les phases et on lave la phase éther avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. 35 On obtient une huile claire, que l'on chromatographie avec de l'éther de pétrole/éther (1/1) sur gel de silice. On obtient le 0-méthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthanol sous la forme d'un produit huileux.

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On dissout 15 g (70 mMoles) du produit ci-dessus dans 200 ml de pyridine, puis on verse goutte à goutte 8,8 ml (113 mMoles) de chlorure de l'acide mêthanesulfonique. Après avoir agité pendant 6 h à la température ambiante, on purifie comme 5 suit : on mélange le mélange réactionnel avec de l'éther et on le lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, à nouveau avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice avec de l'éther de pétrole/éther 10 (1/2) et on obtient le 2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-propylester de l'acide mêthanesulfonique huileux.

On dissout 9,4 g (32,2 mMoles) de ce produit dans 8 ml de toluène. A -10° on ajoute 4,1 ml (env. 3 équ.) de méthylamine condensée. On maintient ensuite le mélange réactionnel dans un 15 récipient sous pression pendant 24 h à 150°. On mélange ensuite à nouveau avec 8,2 ml de méthylamine et on maintient le mélange réactionnel pendant encore 24 h à 150°. On concentre ensuite le mélange réactionnel, on le mélange avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique 3N et on l'extrait en secouant. Après filtration 20 des cristaux précipités, on rend la phase aqueuse à nouveau alcaline et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On traite également la fraction cristalline avec du chlorure de méthylène et de la lessive de soude aqueuse. On lave les phases de chlorure de méthylène réunies avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche 25 avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le produit huileux obtenu avec du chlorure de méthylène/ méthanol (10/1) sur 120 g d'Alox (neutre). On obtient la j3-N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine. Le chlorhydrate préparé de manière habituelle présente un P^ supérieur à 250°. 30 Exemple 14

On dispose sous argon à -33° 600 ml d'ammoniac distillé sur sodium. On verse ensuite goutte à goutte 15,4 g (0,1 Mole) de diphényle dans 130 ml d'éther tout en agitant. Après avoir refroidi à -70°, on ajoute 2 g de fil de lithium (coupé en morceaux 35 d'environ 2 cm ; dégraissés avec du cyclohexane) pendant 10 min. Après avoir agité pendant 1 h à -70°, on verse goutte à goutte 18,6 g (0,25 Mole) de chloracétonitrile fraîchement distillé dans

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45 ml d'éther absolu pendant 45 min. On ajoute ensuite immédiatement 13,4 g (0,25 Mole) de chlorure d'ammonium solide, puis on distille l'ammoniac. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase 5 organique avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, on sèche, on filtre et on concentre. On chromatographie le produit brut sur 1 kg de gel de silice avec de 1'éther/éther de pétrole (1/2). On obtient le l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétonitrile pur. 10 On dispose 0,68 g (5,1 mmoles) de trichlorure d'aluminium et 0,24 g (6,3 mMoles) d'hydrure de lithiumaluminium dans 8 ml d'éther absolu. Tout en agitant, on verse goutte à goutte 1 g (5,1 mMoles) de l-phényl-2,5-cvclohexadiène-l-acétonitrile dans 5 ml d'éther absolu. Après avoir agité pendant 2 h à la tempéra-15 ture ambiante, on purifie comme suit : On mélange le mélange réactionnel avec 1 ml d'eau et 25 ml de lessive de soude aqueuse 3N, on filtre puis on lave avec de l'éther. Après séparation des phases, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le 20 produit brut obtenu sur 50 g d'Alox (neutre), et on élue avec de l'éther tout d'abord l'extrait puis, avec du chlorure de méthy-lène/méthanol (10/1) le produit final. On obtient la 1-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine sous la forme de produit huileux. On transforme une partie de ce produit de manière habituelle en 25 chlorhydrate, qui présente après recristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther un P^ de 170-172°.

On dispose 4 g (17 mMoles) de chlorhydrate de 1-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine dans 100 ml de méthanol absolu. Après avoir ajouté 3,3 g (6,5 éq.) de p-formaldéhyde, 1 g (env. 30. 1 éq.) de cyanoborohydrure de sodium et 5 g de tamis moléculaire 3A on agite pendant la nuit à la température ambiante puis on purifie comme suit: On verse le mélange réactionnel sur de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, on agite pendant 10 min, on rend basique avec de l'ammoniac concentrée, on extrait avec de l'acétate 35 d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. On obtient un produit huileux que l'on chromatographie avec du chlorure de méthylène/méthanol (10/1) sur 80 g de gel de

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silice. On transforme l'huile jaune obtenue (N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine) de manière habituelle pour donner le (1:1)-maléate, qui présente un P^ de 129-131°. Exemple 15

5 Dans 6,4 g (8,6 éq.) de diméthylamine et 5 g de tamis moléculaire 3A dans 50 ml de méthanol absolu, on verse goutte à goutte à 0° 6,6 ml d'acidechlorhydrique méthalonique 5N (2 éq.) puis 3,3 g (16,6 mMoles) de l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-acétal-déhyde dans 10 ml de méthanol absolu. Après avoir ajouté 0,75 g 10 (0,72 éq.) de cyanoborohydrure de sodium on agite pendant 5

jours à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec un mélange de glace et d'eau et avec de l'éther et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On rend basiques les extraits d'acide chlorhydrique avec de l'ammoniaque con-15 centrée puis on extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche la phase éther avec du sulfate de sodium, on filtre, on fait évaporer et on chromatographie sur Alox neutre. On transforme la N,N-dimëthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine de manière habituelle pour donner le (1:1)-maléate qui présente un P^ de 12 8-20 130°.

Exemple 16

Dans 11,5 ml (env. 6 éq.) de méthylamine et 10 g de tamis moléculaire 3A dans 200 ml de méthanol absolu on verse goutte à goutte à 0° 17,8 ml d'acide chlorhydrique mëthanolique 5 N (2 éq.) 25 puis 9,4 g (44 mMoles) de (l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-2-propanone dans un peu de méthanol. Après avoir ajouté 1,95 g (0,75 éq.) de cyanoborohydrure de sodium, on agite pendant 5.jours à la température ambiante. On purifie le mélange réactionnel comme suit : On le mélange avec un mélange d'eau et de glace at avec de 30 l'éther et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On rend basique les extraits d'acide chlorhydrique avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche la phase éther avec du sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On chromatographie le produit brut obtenu avec du 35 chlorure de méthylène/mëthanol (10/1) sur gel de silice. On obtient la a-N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine sous la forme d'un produit huileux. On transforme ce dernier de

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manière habituelle en son chlorhydrate, qui après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther présente un de 155-158°.

Exemple 17

5 Dans 5,3 g (env. 8 éq.) d'éthylamine et 10 g de tamis moléculaire 3A dans 100 ml de méthanol absolu on verse à 0° 5,6 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 5 N (2 éq.) puis 3 g (14,1 mMoles) de peu de méthanol absolu. On ajoute ensuite 0,63 g (0,7 éq.) de 10 cyanoborohydrure de sodium et on agite pendant 5 jours à la température ambiante. On purifie de manière entièrement analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 16. On chromatographie le produit brut avec du chlorure de méthylène/méthanol (10/1) sur gel de silice. On obtient la a-méthyl-N-ëthyl-l-phényl-2,5-cyclohe-15 xadiène-l-éthylamine sous la forme d'un produit huileux. On transforme ce produit de manière habituelle en son chlorhydrate, qui après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther présente un Pf de 151-153°.

Exemple 18

20 On dissout 1,5 g (6,2 mMoles) de a-méthyl-N-éthyl-1-

phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine dans un mélange de 10 ml d'anhydride de l'acide acétique et de 8 ml de pyridine et on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. On agite ensuite pendant 2 h avec une solution aqueuse 2N de bicar-25 bonate de potassium puis on extrait avec de l'éther. On lave la phase éther avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué puis avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le produit brut obtenu avec de l'éther sur gel de silice. On obtient le N-éthyl-30 N-[l-méthyl-2-(l-phényl-2,5-cyclohexydién-l-yl)-éthyl]-acétamide sous la forme d'un produit huileux.

On dispose 0,2 66 g (7 mMoles) d'hydrure de lithiumaluminium dans 10 ml de tëtrahydrofuranne. Après avoir ajouté 1 g (3,5 mMoles) de N-éthyl-N-[l-méthyl-2-(l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-35 yl)-éthyl]-acétamide dans 10 ml de tëtrahydrofuranne, on agite pendant 7 h à la température ambiante. On décompose ensuite l'excès d'hydrure de lithiumaluminium en ajoutant de l'acétate d'éthyle

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et de l'eau. On filtre le mélange réactionnel, puis on le lave avec de l'éther. Après séparation des phases, on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre complètement. On chromatographie le produit brut sur 60 g d'Alox 5 neutre avec de l'acétate d'éthyle. On obtient la a-méthyl-N,N-diéthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine sous la forme d'un produit huileux. On transforme ce dernier de manière habituelle en son chlorhydrate, qui après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther présente un de 172-174°. 10 Exemple 19

On dissout 8 g (27,4 mMoles) de 2-(l-phényl-2,5-cycloha-xadién-l-yl)-propylester de l'acide mêthanesulfonique dans 10 ml de toluène. A -10° on ajoute 8,4 ml (env. 3 éq.) de diéthylamine condensée. On maintient ensuite le mélange réactionnel dans un 15 récipient sous pression pendant 25 h à 150°.Après refroidissement on lave la phase toluène avec de l'eau, on concentre, on mélange avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique aqueux 3N et on extrait en agitant. On rend basique la phase aqueuse avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait à nouveau avec de l'éther. 20 On sèche les phases éther réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre complètement. On obtient un produit huileux, que l'on chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10/1). On obtient la 0-méthyl-N,N-diethyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiëne-l-ëthylamine sous la forme d'un produit 25 huileux. On transforme ce produit de manière habituelle en son chlorhydrate, qui après recristallisation à partir de l'éthanol/ éther présente un P^ de 132-137°.

Exemple 20

Dans 2 7,5 ml (env. 6 éq.) de diéthylamine et 10 g de tamis 30 moléculaire 3A dans 200 ml de méthanol on verse à 0° 17,6 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 5 N (2 éq.) puis 9,4 g (44 mMoles) de (l-phényl-2,5-cyclohexadién-l-yl)-2-propanone dans un peu de méthanol puis 1,95 g (0,7 éq.) de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 5 jours à la tem-35 pérature ambiante, puis on purifie de manière entièrement analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 16. On obtient un résidu huileux que l'on chromatographie avec de l'acétate d'éthyle/triéthy-

25

lamine (15/1) sur une plaque de couche épaisse de gel de silice. On racle deux produits et on élue avec du chlorure de méthylène/ méthanol (4/1). Le produit, de Rf 0,32, est constitué de a-méthyl. N-ëthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine. L'autre produit 5 (Rf 0,54) correspond au produit final désiré, à savoir la a-méthyl-N,N-diéthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine. On transforme ce dernier de manière habituelle en son chlorhydrate et on le recristallise à partir du chlorure de méthylène/éther. Le point de fusion et le point de fusion à l'épreuve de mélange 10 correspondent à ceux du produit obtenu selon l'exemple 18.

Exemple 21

Dans 600 ml d'ammoniac distille sur du sodium on verse goutte à goutte à -33° sous argon 46 g (0,3 Mole) de diphényle dans 400 ml d'éther. Après refroidissement à -50° on ajoute 12 g 15 (0,3 Mole) de calcium granulé pendant 15 min. La solution devient vert-jaune puis rouge sombre à noir. On l'agite pendant 2 h à -33° puis on refroidit à -70°. On ajoute au mélange réactionnel pendant 5 min 14,4 g (0,11 Mole) de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine. Après avoir agité pendant 2 h à -33° on 20 refroidit à nouveau à -70°, puis on ajoute 32 g (0,6 Mole) de chlorure d'ammonium. On distille l'ammoniac pendant la nuit. On mélange le mélange réactionnel avec 400 ml d'eau puis on le rend fortement basique en ajoutant de la lessive de soude aqueuse à 28%. Après filtration on sépare les phases, et on extrait la 25 phase organique avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On rend à nouveau basique l'extrait acide aqueux avec de la lessive de soude et on extrait avec de l'éther. On sèche la phase éther avec du sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à siccitë. On obtient un produit huileux, que l'on chromatographie avec du 30. chlorure de méthylène/méthanol (10/1) sur 200-g de gel de silice. On transforme la N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthy-lamine pure obtenue de manière habituelle en son (1:1)-maléate. Le maléate ainsi obtenu fond à 128-130°.

Les exemples suivants illustrent des formulations galéni-

35 ques.

Exemple A

Capsule de gélatine molle :

a) Composition

26

10

15

30

Maléate de N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine 100,0 mg

Lactose crist. 102,0 mg

Amidon de maïs blanc 45,0 mg

Talc 10,4 mg

Stéarate de magnésium 2,6 mg

260,0 mg b) Préparation :

On mélange la substance active avec l'amidon de maïs, le talc et le stéarate de magnésium, on tamise le mélange, on le mélange avec le lactose, on mélange et on tamise à nouveau. On répartit le mélange pulvérulent dans des capsules de taille 1. Exemple B Comprimés :

a) Composition

Maléate de N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine 300,0 mg

Lactose crist. 75,0 mg

Amidon de maïs blanc 60,0 mg

2o R

Primojel 12,0 mg

Stéarate de magnésium 3,0 mg

450,0 mg b) Préparation :

25 On mélange la substance active avec le lactose et une partie de l'amidon de maïs, on traite le mélange avec un empois d'amidon de maïs et d'eau, on granule, on sèche 'et on tamise. On mélange le granulé avec le Primojel et le stéarate de magnésium et on comprime en comprimés à 450 mg.

h

27

10

15

20

25

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de cyclohexadiène de formule générale

1 2

ou R represente un hydrogène ou un méthyle, R un hydrogène, un

3 4

methyle ou un éthyle, R un méthyle ou un éthyle, et R un hydro-

1 4

gene ou un méthyle, où au moins l'un des radicaux R et R représente un hydrogène, (y compris les antipodes optiquement actifs de ces composés présentant un atome de carbone asymétrique), ainsi que leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) On fait réagir du diphényle en présence de lithium ou de calcium et d'ammoniac avec un composé de formule générale

R2

-n<£3

II

(éventuellement sous la forme crun antipode optique et/ou d'un sel d'addition d'acide) où R1, R2, R3 et R4 ont la signification mentionnée et X représente un groupe séparable, ou b) On fait réagir un composé de formule générale

30

35

III

1 4

ou R et R ont la signification mentionnée, dans des conditions réductrices avec une aminé de formule générale

28

HN

R

R~

IV

2 3

ou R et R ont la signification mentionnée, ou c) On fait réagir un composé de formule générale

V

1 4

ou R et R ont la signification mentionnee et ou X represente un groupe séparable,

avec une aminé de formule IV, ou d) On alcoyle de façon correspondante un composé de formule générale

,2

VI

12 4

ou R , R et R ont la signification mentionnée, ou e) On réduit un composé de formule générale

29

10

15

20

25

30

VI

2 3 4

ou R , R et R ont la signification mentionnée,

puis, si on le désire, on résoud le racémate obtenu en ses antipodes optiquement actifs et on transforme éventuellement un produit obtenu en un sel d'addition d'acide.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de N,N-diméthyl-l-phényl-2,5-cyclohexadiène-l-éthylamine ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce corps,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante et qu'on transforme éventuellement une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé de préparation de médicaments, en particulier de médicaments destinés à être appliqués comme analgésiques, caractérisé en ce qu'on amène sous une forme de préparation galé-nique un dérivé de cyclohexadiêne de la formule générale I donnée ci-dessus, y compris les antipodes optiquement actifs de ces composés présentant un atome de carbone asymétrique, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces corps.

ORIGINal en

3 o . pages

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José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 26"', Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

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