MC514A1

MC514A1 - Nouveaux dérivés de l'urée et leur préparation

Info

Publication number: MC514A1
Application number: MC531A
Authority: MC
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1964-01-09
Filing date: 1965-01-07
Publication date: 1965-08-27
Also published as: NL6500020A; OA01244A; GB1088111A; ES307941A1; CH454869A; DK107875C; FR4304M; US3445470A; BE658018A; LU47744A1; FR1441463A; IL22744A; AT263796B

Description

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CAS : 1911

Nouveaux dérivés de l'urée et leur préparation.

Société dite : SANDOZ S.A.

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La présente invention a pour ob^et de nouveaux dérivés de l'urée

répondant à la formule générale I

dans laquelle représente un atome d'hydrogène , le groupe acétyl-amino ou le groupe amino primaire,

ï?2 représente un atome d'halogène ou le groupe méthyle et n est un entier égal à 2 ou à 3,

ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides.

- 2 -

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de l'urée

et de leurs sels, procédé selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale II

H/N^ch2)ii \ (II)

dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale III

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-S0o-N - C (III)

^ I !

R3 z dans laquelle

- ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Z un reste éliminable au cours de la réaction,

- ou bien R-, et Z forment ensemble une seconde liai

ô

son entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, R^' • représente un atome d'hydrogène ou ou le groupe acétylamino et

Rg a la signification indiquée ci-dessus,

on convertit, si on le désire, un éventuel groupe

— acétylamino en groupe amino primaire et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels d'addition d'acides.

Comme reste éliminable Z, présent dans la formule générale III, on peut envisager un groupe

hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe amino ou acétylamino.

On peut donc utiliser, comme corps de départ de formule générale III, par exemple les acides toluène-, chlo-robenzène-, fluorobenzène-, bromobenzène- ou acétylamino-benzène-sulfonyl-carbamiques, leurs chlorures, bromures, esters méthyliques ou éthyliques ainsi que leurs amides (urées) ou acétylamides (acétyl-urées).

Les symboles Z et pouvant former une liaison supplémentaire entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, on peut en outre utiliser, comme corps de départ de formule générale III, des isocyanates de sulfonyle , par exemple les isocyanates de tolyl-, chlorophényl-, fluorophényl-, bromophényl- et acétylamino-phényl-sulfonyle .

Les corps de départ de formule générale II sont : pour n = 2 : le nortropane, que l'on peut également appeler 8-azabicyclo[3-2.1]octane et pour n = 3 ! la granatànine, également nommée 9-azabicyclo [j5.3«l]nonane.

En pratique, le procédé de l'invention est par exemple réalisé de la façon suivante : on fait réagir le 8-azabicyclo[j5.2.1Joctane (nortropane) ou le 9-azabicyclo [3.3.1]nonane (granatanine), corps qui répondent à la formule II, avec un composé répondant à la formule générale III, par exemple le p-toluène- ou le p-chloro-benzène-sul-fonyl-carbamate de méthyle ou d'éthyle dans un

solvant organique anhydre inerte, par exemple dans le benzène absolu ou le toluène absolu, et de la solution ainsi obtenue on chasse le solvant par distillation pendant 2 à 3 heures, tout en ajoutant continuellement du solvant frais en quantité suffisante pour que le volume se maintienne à sa valeur initiale. Le produit final est isolé par des méthodes connues et il est purifié par cristallisation.

Lorsqu'on utilise un isocyanate de sulfonyle comme corps de départ de formule générale III, alors on peut adopter le mode opératoire suivant : à une solution de 11isocyanate de sulfonyle dans un solvant organique anhydre inerte, par exemple à une solution d'isocyanate de p-toluène-, p-chlorobenzène-, p-fluorobenzène-.ou acétylamino-benzène-sulfonyle ——■—-- dans du benzène absolu ou du toluène absolu, on ajoute lentement, à la température ambiante, une solution de nortropane ou de granatanine dans le même solvant. Pour compléter la réaction, on laisse reposer le mélange pendant quelque temps ou on le chauffe modérément, puis on isole et purifie le produit final par des méthodes connues.

Dans le cas où l'on utilise des benzène-suif onyl -urée s comme corps de départ répondant à la for-uiule générale III, on chauffe, à 100-14-0° pendant 1 à 2 heures, de préférence dans un courant d'azote, un mélange

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de la benzène-suifonyl-urée, par exemple de la N -(p-chlorobenzène-sulfonyl)-N -acétyl-urée et du nortropane ou de la granatanine dans du toluène absolu ou du xylène absolu, puis on élimine le solvant et on isole et purifie le produit final de manière connue.

L'invention comprend également la préparation des sels que forment les produits de formule I avec des acides.

La transformation en sels peut se faire de manière connue, par traitement avec des acides minéraux ou organiques. Comme sels préférés, on mentionnera par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, acétates, malonates, fumarates, maléates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates et p-toluène-sulfonates.

Les nouveaux composés, tout en n'ayant qu'une faible toxicité, possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils se signalent, à faible dose, par une action hypoglycémiante prononcée et d'une durée convenable, ainsi que par une bonne tolérance. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-diabétiques administrables par la voie perora-le pour le traitement du diabète sucré.

Les composés peuvent être administrés per os sous forme de comprimés, de dragées, de capsules ou de sirops. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées on traraille ces corps actifs avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharma-cologique. On citera, comme excipients, le phosphate di-calcique, la méthylcellulose, le talc, l'acide stéarique, l'acide sorbique, etc... Les préparations peuvent en outre contenir des cigents de conservation, des éaulcorants et des colorants synthétiques, des produits d'aromatisation appropriés, etc ...

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont données non corrigées.

E2EB5PIE 1 :

8-(p-tolyl~sulfonylcarbamoyl)~8-azabicyclo/ 3.2.1_7octane.

D'une solution de 4,9 g de p-toluène-sulfonyl-carbaraate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 20C ml de benzène absolu on chasse le solvant par distillation à -100° pendant 3 heures, tout en ajoutant du benzène frais de manière à maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol formé au cours de la réaction est éliminé de cette manière. Après quoi on chasse complètement le benzène ps.r distillation sous 15 mm de mercure et on fait cristalliser le résidu solide dans un mélange de benzène et d'é-ther de pétrole. Après recristallisation dans du benzène et du dioxanne, le composé fond à 135-137°•

rpT.v o .

SJJ-I C. •

8~(p-chIorobenzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3*2»

l^-octane,

Ce composé s'obtient, de la manière décrite à l'exemple 1, à partir de 5,3 g de p-chlorobcnzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 200 ml de benzène absolu. Pour le purifier, on recristallise le résidu solide obtenu après évaporation de benzène, deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-180°.

EIIELPL.-, 3 :

8-(3-acétylamino-4—méthyl-benzène-suifonyl-carbamoyl)-8— azabicyclo£~ 3.2.1_7octane.

On chauffe à l'ébullition pendant 4 heures -une suspension de 6,0 g de 3-&cétylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 200 ml de benzène absolu ; il se forme alors un précipité huileux. Après refroidissement à la température ambiante, on élimine le benzène par décantation et on ajoute un peu

- 7 -

d'éthanol au résidu huileux, ce qui provoque la cristallisation du 8- (2-acétylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-car-bamoyl)-8-azabicyclo[3'.2.1]oetane. Son point de fusion est de 229-230°.

5 EXEMPLE 4 :

8-(3-amino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicy-clo[3«2.1]octane.

On prépare ce corps en saponifiant le 8-(3-acé-tylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo 10 [3.2.1]octane avec une solution tri-normale de soude caustique et on l'isole en amenant le mélange réactionnel à un pH de 5,5 au moyen d'acide acétique dilué. Le nouveau composé n'a pas pu être obtenu à l'état cristallisé.

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8-(p-tolyl-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3.2.1__7 octane 4

A une solution de 3,0 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 ml de benzène absolu, on ajoute lentement, tout en agitant, à la température ambiante, une solution de 1,7 S de nortropane dans 40 ml de benzène absolu. On laisse reposer le mélange réaction-nel pendant quelque temps, puis on chasse le benzène par évaporation sous 15 mm de mercure. On recristallise le résidu solide dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, et ensuite dans du benzène et du dioxanne. Le corps obtenu fond à 135-137°*

EXEMPLE 6 :

8-p~chlorobenzène-suifonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo/ 3.2. 1__7-octane.

ii une solution de 2,2 g d'isocyanate de p-chlorobenzène-sulfonyle dans 60 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte en 45 minutes, tout en agitant, 1,1 g de nortropane dans 40 ml de benzène absolu. Pour achever la réaction on chauffe à 80° pendant encore 4 heures tout en continuant d'agiter. Après quoi on élimine le benzène sous 15 mm de mercure. On recristallise le résidu solide obtenu à deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-180°» ES3KPLE 7 :

8-(p-chlorobenzène-sulfonyl-carfcamoyl)-8-azabicyclo/~3.2 1_7-octane.

On chauffe à 130-140° pendant 2 heures, dans un courant d'azote, un mélange de 3?5 S de N -(p-chloro-

- 9 -

benzène-sulfonyl)-N^-acétyl-urée (corps fondant à l60-l6l°, que l'on prépare à partir de la p-chlorobenzène-sulfonyl-urée et de l'anhydride acétique en présence d'acide sul-furique) et 1,4 g de nortropane dans 8 ml de xylène absolu.

5 Après quoi on chasse le xylène par distillation sous 15 mm de mercure et on triture le résidu solide avec de l'eau. On filtre et, après un court séchage, on recristallise la phase solide séparée dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-1800.

10 EXEMPLE 8 :

9-(p-chlorobenzène-sulfonyl-carbamoyl)-9-azabicyclo[3•3•1J-nonane.

D'une solution de 4,3 g de 9"azabicyclo[3.3«l]~ nonane et de 9*1 g de p-chlorobenzène-sulfonyl-carbamate 15 d'éthyle dans 200 ml de benzène absolu, on chasse le solvant par distillation à 100° pendant trois heures, tout en ajoutant du benzène frais de manière à maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol formé au cours de la réaction est éliminé de cette manière. Après quoi, on chasse

20 complètement le benzène par distillation au vide ordinaire et on fait cristalliser le résidu solide cristallin dans de l'éthanol. Après une seconde cristallisation dens l'éthanol, le composé fond à 156-I580.

Claims

RESUME

La présente Invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux,

les dérivés de l'urée

- répondant à la formule générale I

dans laquelle

R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe ace-.

tylamino ou le groupe amino primaire,

représente un atome d'halogène ou le groupe'Tnéthyle et n

désigne l'entier 2 ou 3,

ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides.

2°) Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'urée spécifiés sous 1°, procédé

selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale II

dans laquelle n a la signification indiquée sous 1°, avec un composé répondant à la formule générale III

dans laquelle

— ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Z un reste éliminable au cours de la réaction,

(II)

(III)

- 11 -

- cru bien R-, et Z forment ensemble une seconde liai 5

son entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, R^' représente un atome d'hydrogène ou le groupe acétylamino et

R,2 a signification indiquée sous 1°,

on convertit, si on le désire, un éventuel groupe

-- acétylamino en groupe amino primaire et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels d'addition d'acides.

ORIGINAL

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José CURA U

Conseil en Propriété Industrielle %