MC514A1

MC514A1 - New urea derivatives and their preparation

Info

Publication number: MC514A1
Application number: MC531A
Authority: MC
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1964-01-09
Filing date: 1965-01-07
Publication date: 1965-08-27
Also published as: NL6500020A; OA01244A; GB1088111A; ES307941A1; CH454869A; DK107875C; FR4304M; US3445470A; BE658018A; LU47744A1; FR1441463A; IL22744A; AT263796B

Description

3\.(S.S-1h 3.(S.S-1h

J/Ji 7 J/Ji 7

•> V , Y'~ •> V, Y'~

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CAS : 1911 CASE: 1911

Nouveaux dérivés de l'urée et leur préparation. New urea derivatives and their preparation.

Société dite : SANDOZ S.A. Company known as: SANDOZ S.A.

—O—O—O—O—O—O—O—O—O— —O—O—O—O—O—O—O—O—O—

La présente invention a pour ob^et de nouveaux dérivés de l'urée The present invention relates to new urea derivatives

répondant à la formule générale I corresponding to the general formula I

dans laquelle représente un atome d'hydrogène , le groupe acétyl-amino ou le groupe amino primaire, in which represents a hydrogen atom, the acetyl-amino group, or the primary amino group,

ï?2 représente un atome d'halogène ou le groupe méthyle et n est un entier égal à 2 ou à 3, ï?2 represents a halogen atom or the methyl group and n is an integer equal to 2 or 3,

ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides. as well as the salts that these compounds form by addition with acids.

- 2 - - 2 -

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de l'urée The invention also relates to a process for preparing these new urea derivatives

et de leurs sels, procédé selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale II and their salts, a process by which a compound corresponding to the general formula II is reacted

H/N^ch2)ii \ (II) H/N^ch2)ii \ (II)

dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale III in which n has the meaning indicated above, with a compound corresponding to the general formula III

0 0

M M

-S0o-N - C (III) -S0o-N - C (III)

^ I ! ^ I !

R3 z dans laquelle R3 z in which

- ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Z un reste éliminable au cours de la réaction, - or R^ represents a hydrogen atom and Z a residue that can be eliminated during the reaction,

- ou bien R-, et Z forment ensemble une seconde liai - or R-, and Z together form a second link

ô oh

son entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, R^' • représente un atome d'hydrogène ou ou le groupe acétylamino et its bond between the carbon atom and the nitrogen atom, R^' • represents a hydrogen atom or the acetylamino group and

Rg a la signification indiquée ci-dessus, Rg has the meaning indicated above,

on convertit, si on le désire, un éventuel groupe We can convert, if desired, a possible group

— acétylamino en groupe amino primaire et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels d'addition d'acides. — acetylamino in primary amino group and the resulting compound, which corresponds to formula I, is possibly transformed into one of its acid addition salts.

Comme reste éliminable Z, présent dans la formule générale III, on peut envisager un groupe As an eliminateable remainder Z, present in the general formula III, we can consider a group

hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe amino ou acétylamino. hydroxyl, a lower alkoxy group, a halogen atom, or an amino or acetylamino group.

On peut donc utiliser, comme corps de départ de formule générale III, par exemple les acides toluène-, chlo-robenzène-, fluorobenzène-, bromobenzène- ou acétylamino-benzène-sulfonyl-carbamiques, leurs chlorures, bromures, esters méthyliques ou éthyliques ainsi que leurs amides (urées) ou acétylamides (acétyl-urées). We can therefore use, as starting materials of general formula III, for example toluene-, chlo-robenzene-, fluorobenzene-, bromobenzene- or acetylamino-benzene-sulfonyl-carbamic acids, their chlorides, bromides, methyl or ethyl esters as well as their amides (ureas) or acetylamides (acetylamides).

Les symboles Z et pouvant former une liaison supplémentaire entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, on peut en outre utiliser, comme corps de départ de formule générale III, des isocyanates de sulfonyle , par exemple les isocyanates de tolyl-, chlorophényl-, fluorophényl-, bromophényl- et acétylamino-phényl-sulfonyle . Since the symbols Z and can form an additional bond between the carbon atom and the nitrogen atom, sulfonyl isocyanates can also be used as starting compounds of general formula III, for example tolyl-, chlorophenyl-, fluorophenyl-, bromophenyl- and acetylamino-phenyl-sulfonyl isocyanates.

Les corps de départ de formule générale II sont : pour n = 2 : le nortropane, que l'on peut également appeler 8-azabicyclo[3-2.1]octane et pour n = 3 ! la granatànine, également nommée 9-azabicyclo [j5.3«l]nonane. The starting compounds of general formula II are: for n = 2: nortropane, which can also be called 8-azabicyclo[3-2.1]octane and for n = 3: granatànine, also called 9-azabicyclo[15.3«1]nonane.

En pratique, le procédé de l'invention est par exemple réalisé de la façon suivante : on fait réagir le 8-azabicyclo[j5.2.1Joctane (nortropane) ou le 9-azabicyclo [3.3.1]nonane (granatanine), corps qui répondent à la formule II, avec un composé répondant à la formule générale III, par exemple le p-toluène- ou le p-chloro-benzène-sul-fonyl-carbamate de méthyle ou d'éthyle dans un In practice, the process of the invention is carried out, for example, as follows: 8-azabicyclo[j5.2.1]Joctane (nortropane) or 9-azabicyclo[3.3.1]nonane (granatanine), compounds corresponding to formula II, are reacted with a compound corresponding to general formula III, for example methyl or ethyl p-toluene- or p-chlorobenzene-sulfonylcarbamate in a

solvant organique anhydre inerte, par exemple dans le benzène absolu ou le toluène absolu, et de la solution ainsi obtenue on chasse le solvant par distillation pendant 2 à 3 heures, tout en ajoutant continuellement du solvant frais en quantité suffisante pour que le volume se maintienne à sa valeur initiale. Le produit final est isolé par des méthodes connues et il est purifié par cristallisation. An inert, anhydrous organic solvent, for example absolute benzene or absolute toluene, is used to remove the solvent from the resulting solution by distillation for 2 to 3 hours, while continuously adding fresh solvent in sufficient quantity to maintain the initial volume. The final product is isolated by known methods and purified by crystallization.

Lorsqu'on utilise un isocyanate de sulfonyle comme corps de départ de formule générale III, alors on peut adopter le mode opératoire suivant : à une solution de 11isocyanate de sulfonyle dans un solvant organique anhydre inerte, par exemple à une solution d'isocyanate de p-toluène-, p-chlorobenzène-, p-fluorobenzène-.ou acétylamino-benzène-sulfonyle ——■—-- dans du benzène absolu ou du toluène absolu, on ajoute lentement, à la température ambiante, une solution de nortropane ou de granatanine dans le même solvant. Pour compléter la réaction, on laisse reposer le mélange pendant quelque temps ou on le chauffe modérément, puis on isole et purifie le produit final par des méthodes connues. When using a sulfonyl isocyanate as the starting material with general formula III, the following procedure can be adopted: to a solution of sulfonyl isocyanate in an inert anhydrous organic solvent, for example, a solution of p-toluene-, p-chlorobenzene-, p-fluorobenzene-, or acetylaminobenzene-sulfonyl isocyanate in absolute benzene or absolute toluene, a solution of nortropane or granatanine in the same solvent is slowly added at room temperature. To complete the reaction, the mixture is allowed to stand for a while or moderately heated, and then the final product is isolated and purified by known methods.

Dans le cas où l'on utilise des benzène-suif onyl -urée s comme corps de départ répondant à la for-uiule générale III, on chauffe, à 100-14-0° pendant 1 à 2 heures, de préférence dans un courant d'azote, un mélange In the case where benzene-tallow onyl-urea is used as the starting material corresponding to general formula III, a mixture is heated at 100-140°C for 1 to 2 hours, preferably in a stream of nitrogen.

✓1 ✓1

de la benzène-suifonyl-urée, par exemple de la N -(p-chlorobenzène-sulfonyl)-N -acétyl-urée et du nortropane ou de la granatanine dans du toluène absolu ou du xylène absolu, puis on élimine le solvant et on isole et purifie le produit final de manière connue. benzene-suifonyl-urea, for example N-(p-chlorobenzene-sulfonyl)-N-acetyl-urea and nortropane or granatanine in absolute toluene or absolute xylene, then the solvent is removed and the final product is isolated and purified in a known manner.

L'invention comprend également la préparation des sels que forment les produits de formule I avec des acides. The invention also includes the preparation of the salts formed by the products of formula I with acids.

La transformation en sels peut se faire de manière connue, par traitement avec des acides minéraux ou organiques. Comme sels préférés, on mentionnera par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, acétates, malonates, fumarates, maléates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates et p-toluène-sulfonates. The transformation into salts can be carried out in a known manner, by treatment with mineral or organic acids. Preferred salts include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, acetates, malonates, fumarates, maleates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates, and p-toluenesulfonates.

Les nouveaux composés, tout en n'ayant qu'une faible toxicité, possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils se signalent, à faible dose, par une action hypoglycémiante prononcée et d'une durée convenable, ainsi que par une bonne tolérance. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-diabétiques administrables par la voie perora-le pour le traitement du diabète sucré. These new compounds, while exhibiting low toxicity, possess valuable pharmacodynamic properties. At low doses, they demonstrate a pronounced and lasting hypoglycemic effect, as well as good tolerability. Therefore, they can be used therapeutically as orally administered antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus.

Les composés peuvent être administrés per os sous forme de comprimés, de dragées, de capsules ou de sirops. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées on traraille ces corps actifs avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharma-cologique. On citera, comme excipients, le phosphate di-calcique, la méthylcellulose, le talc, l'acide stéarique, l'acide sorbique, etc... Les préparations peuvent en outre contenir des cigents de conservation, des éaulcorants et des colorants synthétiques, des produits d'aromatisation appropriés, etc ... The compounds can be administered orally in the form of tablets, coated tablets, capsules, or syrups. To prepare suitable drug forms, these active substances are mixed with pharmacologically inert mineral or organic excipients. Examples of excipients include dicalcium phosphate, methylcellulose, talc, stearic acid, sorbic acid, etc. The preparations may also contain preservatives, sweeteners and synthetic colorants, appropriate flavoring agents, etc.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique. It is understood that the present invention does not relate to the bodies described when used in therapy.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont données non corrigées. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures given are uncorrected.

E2EB5PIE 1 : E2EB5PIE 1:

8-(p-tolyl~sulfonylcarbamoyl)~8-azabicyclo/ 3.2.1_7octane. 8-(p-tolyl~sulfonylcarbamoyl)~8-azabicyclo/ 3.2.1_7octane.

D'une solution de 4,9 g de p-toluène-sulfonyl-carbaraate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 20C ml de benzène absolu on chasse le solvant par distillation à -100° pendant 3 heures, tout en ajoutant du benzène frais de manière à maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol formé au cours de la réaction est éliminé de cette manière. Après quoi on chasse complètement le benzène ps.r distillation sous 15 mm de mercure et on fait cristalliser le résidu solide dans un mélange de benzène et d'é-ther de pétrole. Après recristallisation dans du benzène et du dioxanne, le composé fond à 135-137°• From a solution of 4.9 g of ethyl p-toluenesulfonylcarbaraate and 2.2 g of nortropane in 20 mL of absolute benzene, the solvent is driven off by distillation at -100°C for 3 hours, while adding fresh benzene to maintain the initial volume. The ethanol formed during the reaction is removed in this way. Afterward, the benzene is completely driven off by distillation under 15 mm of mercury, and the solid residue is crystallized in a mixture of benzene and petroleum ether. After recrystallization in benzene and dioxane, the compound melts at 135–137°C.

rpT.v o . rpT.v o .

SJJ-I C. • SJJ-I C. •

8~(p-chIorobenzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3*2» 8~(p-chIorobenzene-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3*2»

l^-octane, 1-octane,

Ce composé s'obtient, de la manière décrite à l'exemple 1, à partir de 5,3 g de p-chlorobcnzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 200 ml de benzène absolu. Pour le purifier, on recristallise le résidu solide obtenu après évaporation de benzène, deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-180°. This compound is obtained, as described in Example 1, from 5.3 g of ethyl p-chlorobenzenesulfonylcarbamate and 2.2 g of nortropane in 200 mL of absolute benzene. To purify it, the solid residue obtained after evaporation of benzene is recrystallized twice in a mixture of ethanol and ether. The melting point is 178–180°C.

EIIELPL.-, 3 : EIIELPL.-, 3:

8-(3-acétylamino-4—méthyl-benzène-suifonyl-carbamoyl)-8— azabicyclo£~ 3.2.1_7octane. 8-(3-acetylamino-4-methylbenzenesuifonylcarbamoyl)-8-azabicyclo~ 3.2.1-7octane.

On chauffe à l'ébullition pendant 4 heures -une suspension de 6,0 g de 3-&cétylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et 2,2 g de nortropane dans 200 ml de benzène absolu ; il se forme alors un précipité huileux. Après refroidissement à la température ambiante, on élimine le benzène par décantation et on ajoute un peu A suspension of 6.0 g of ethyl 3-β-cetylamino-4-methylbenzenesulfonylcarbamate and 2.2 g of nortropane in 200 mL of absolute benzene is heated to boiling for 4 hours; an oily precipitate forms. After cooling to room temperature, the benzene is removed by decantation and a small amount of [unclear] is added.

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d'éthanol au résidu huileux, ce qui provoque la cristallisation du 8- (2-acétylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-car-bamoyl)-8-azabicyclo[3'.2.1]oetane. Son point de fusion est de 229-230°. of ethanol to the oily residue, which causes the crystallization of 8-(2-acetylamino-4-methylbenzenesulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo[3'.2.1]oetane. Its melting point is 229-230°.

5 EXEMPLE 4 : 5 EXAMPLE 4:

8-(3-amino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicy-clo[3«2.1]octane. 8-(3-amino-4-methyl-benzene-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicy-clo[3«2.1]octane.

On prépare ce corps en saponifiant le 8-(3-acé-tylamino-4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo 10 [3.2.1]octane avec une solution tri-normale de soude caustique et on l'isole en amenant le mélange réactionnel à un pH de 5,5 au moyen d'acide acétique dilué. Le nouveau composé n'a pas pu être obtenu à l'état cristallisé. This compound is prepared by saponifying 8-(3-acetylamino-4-methylbenzenesulfonylcarbamoyl)-8-azabicyclo 10 [3.2.1]octane with a trinormal solution of caustic soda and is isolated by bringing the reaction mixture to a pH of 5.5 using dilute acetic acid. The new compound could not be obtained in the crystalline state.

/ /

y y

/ /

/ / //

/ /

S S

/ /

y y

/ /

8-(p-tolyl-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3.2.1__7 octane 4 8-(p-tolyl-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo^ 3.2.1__7 octane 4

A une solution de 3,0 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 ml de benzène absolu, on ajoute lentement, tout en agitant, à la température ambiante, une solution de 1,7 S de nortropane dans 40 ml de benzène absolu. On laisse reposer le mélange réaction-nel pendant quelque temps, puis on chasse le benzène par évaporation sous 15 mm de mercure. On recristallise le résidu solide dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, et ensuite dans du benzène et du dioxanne. Le corps obtenu fond à 135-137°* To a solution of 3.0 g of p-toluenesulfonyl isocyanate in 100 mL of absolute benzene, a solution of 1.7 S of nortropane in 40 mL of absolute benzene is slowly added, while stirring, at room temperature. The reaction mixture is allowed to stand for some time, then the benzene is driven off by evaporation under 15 mm of mercury. The solid residue is recrystallized in a mixture of benzene and petroleum ether, and then in benzene and dioxane. The resulting compound melts at 135–137°C.

EXEMPLE 6 : EXAMPLE 6:

8-p~chlorobenzène-suifonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo/ 3.2. 1__7-octane. 8-p~chlorobenzene-sulfonyl-carbamoyl)-8-azabicyclo/ 3.2. 1__7-octane.

ii une solution de 2,2 g d'isocyanate de p-chlorobenzène-sulfonyle dans 60 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte en 45 minutes, tout en agitant, 1,1 g de nortropane dans 40 ml de benzène absolu. Pour achever la réaction on chauffe à 80° pendant encore 4 heures tout en continuant d'agiter. Après quoi on élimine le benzène sous 15 mm de mercure. On recristallise le résidu solide obtenu à deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-180°» ES3KPLE 7 : ii. A solution of 2.2 g of p-chlorobenzenesulfonyl isocyanate in 60 mL of absolute benzene is added dropwise over 45 minutes, while stirring, to 1.1 g of nortropane in 40 mL of absolute benzene. To complete the reaction, the mixture is heated at 80°C for another 4 hours while continuing to stir. The benzene is then removed under 15 mm of mercury. The resulting solid residue is recrystallized twice in a mixture of ethanol and ether. The melting point is 178-180°C. ES3KPLE 7:

8-(p-chlorobenzène-sulfonyl-carfcamoyl)-8-azabicyclo/~3.2 1_7-octane. 8-(p-chlorobenzene-sulfonyl-carfcamoyl)-8-azabicyclo/~3.2 1_7-octane.

On chauffe à 130-140° pendant 2 heures, dans un courant d'azote, un mélange de 3?5 S de N -(p-chloro- A mixture of 3.5 S of N-(p-chloro-

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benzène-sulfonyl)-N^-acétyl-urée (corps fondant à l60-l6l°, que l'on prépare à partir de la p-chlorobenzène-sulfonyl-urée et de l'anhydride acétique en présence d'acide sul-furique) et 1,4 g de nortropane dans 8 ml de xylène absolu. benzenesulfonyl)-N^-acetyl-urea (a melting substance at 160-161°, which is prepared from p-chlorobenzenesulfonyl-urea and acetic anhydride in the presence of sulfuric acid) and 1.4 g of nortropane in 8 ml of absolute xylene.

5 Après quoi on chasse le xylène par distillation sous 15 mm de mercure et on triture le résidu solide avec de l'eau. On filtre et, après un court séchage, on recristallise la phase solide séparée dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le point de fusion est de 178-1800. 5. Next, the xylene is removed by distillation under 15 mm of mercury, and the solid residue is triturated with water. It is filtered and, after brief drying, the separated solid phase is recrystallized in a mixture of ethanol and ether. The melting point is 178–1800°C.

10 EXEMPLE 8 : 10 EXAMPLE 8:

9-(p-chlorobenzène-sulfonyl-carbamoyl)-9-azabicyclo[3•3•1J-nonane. 9-(p-chlorobenzene-sulfonyl-carbamoyl)-9-azabicyclo[3•3•1J-nonane.

D'une solution de 4,3 g de 9"azabicyclo[3.3«l]~ nonane et de 9*1 g de p-chlorobenzène-sulfonyl-carbamate 15 d'éthyle dans 200 ml de benzène absolu, on chasse le solvant par distillation à 100° pendant trois heures, tout en ajoutant du benzène frais de manière à maintenir le volume à sa valeur initiale. L'éthanol formé au cours de la réaction est éliminé de cette manière. Après quoi, on chasse From a solution of 4.3 g of 9-azabicyclo[3.3%]-nonane and 9.1 g of ethyl p-chlorobenzenesulfonylcarbamate in 200 mL of absolute benzene, the solvent is removed by distillation at 100°C for three hours, while adding fresh benzene to maintain the initial volume. The ethanol formed during the reaction is removed in this way. After which, the solvent is removed.

20 complètement le benzène par distillation au vide ordinaire et on fait cristalliser le résidu solide cristallin dans de l'éthanol. Après une seconde cristallisation dens l'éthanol, le composé fond à 156-I580. 20. The benzene is completely distilled under ordinary vacuum, and the crystalline solid residue is crystallized in ethanol. After a second crystallization in ethanol, the compound melts at 156-1580.

Claims

SUMMARY

The present Invention includes, in particular: 1) As new industrial products,

urea derivatives

- corresponding to the general formula I

in which

R^ represents a hydrogen atom, the ace- group.

tylamino, or the primary amino group

represents a halogen atom or the group 'Tnetyl and n'

denotes the integer 2 or 3,

as well as the salts that these compounds form by addition with acids.

2°) A process for preparing the new urea derivatives specified under 1°, process

according to which a compound corresponding to the general formula II is reacted

in which n has the meaning indicated under 1°, with a compound corresponding to the general formula III

in which

— or R^ represents a hydrogen atom and Z a residue that can be eliminated during the reaction,

(II)

(III)

- 11 -

- believed well R-, and Z together form a second link 5

its bond between the carbon atom and the nitrogen atom, R^' represents a hydrogen atom or the acetylamino group and

R,2 has the meaning indicated under 1°,

We can convert, if desired, a possible group

-- acetylamino in primary amino group and the resulting compound, which corresponds to formula I, is possibly transformed into one of its acid addition salts.

ORIGINAL

in

I

P3Q

containing svswvo-s word added rr.GÏ ray-à nul c

José CURA U

Industrial Property Consulting %